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トリアゾロベンゾジアゼピン及びバゾプレシンアンタゴニストとしてのそれらの使用
説明

トリアゾロベンゾジアゼピン及びバゾプレシンアンタゴニストとしてのそれらの使用

以下の化学式(I):


{式中:
Rは、H、C1−6アルキル、SO、SONR、又はCORを示し;
及びRは、各々C1−6アルキルを示し;及び
環Aは、フェニル環又はピリジニル環を示す}
を有する化合物又は医薬として認容されるそれらの誘導体は、不安神経症、心臓血管疾患(狭心症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む。)、月経困難症(原発性、及び続発性)、子宮内膜症、嘔吐(乗り物酔いを含む。)、子宮内発育遅延、炎症(関節リウマチを含む。)、中間痛、子癇前症、早漏、早産(早期陣痛)、レイノー病の治療に有効である。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、治療に有効な新規化合物、及びそれらの製造方法に関する。かかる化合物、当該化合物を含む組成物の製造において使用された中間体、及びそれらの使用にも関する。
【背景技術】
【0002】
本発明の化合物は、医薬特性の有するとして見出された。それらは、攻撃性、例えば、アルツハイマー病、拒食症、不安神経症、不安障害、喘息、アテローム動脈硬化症、自閉症、心臓血管疾患(狭心症、アテローム動脈硬化症、高血圧症、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む。)、白内障、中枢神経系疾患、脳血管虚血、肝硬変、認識力障害、クッシング病、うつ病、真性糖尿病、月経困難症(原発性、及び続発性)、嘔吐(乗り物酔いを防ぐ)、子宮内膜症、消化器疾患、緑内障、婦人性疾患、心疾患、子宮内発育遅延、炎症(関節リウマチを含む。)、虚血、虚血性心疾患、肺腫瘍、排尿障害、中間痛、新生物、腎臓毒性, インスリン非依存性糖尿病、肥満症、強迫障害、高眼圧症、子癇前症、早漏、早産(早期陣痛)、肺疾患、レイノー病、腎臓病、腎不全, 男性又は女性の性機能障害、敗血性ショック、睡眠障害、脊髄損傷、血栓症、尿生殖道感染又は尿石症を治療するために使用され得る。
【0003】
特に着目するのは、不安神経症、心臓血管疾患(狭心症、アテローム動脈硬化症、高血圧症、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む。)、月経困難症(原発性、及び続発性)、子宮内膜症、嘔吐(乗り物酔いを含む。)、子宮内発育遅延、炎症(関節リウマチを含む。)、中間痛、子癇前症、早漏、早産(早期陣痛)、及びレイノー病の疾患又は障害である。
【0004】
特に、本発明の化合物は、バソプレシン・アンタゴニスト活性を示し、そして月経困難症(原発性、及び続発性)の治療において使用され得る。
【0005】
月経障害の領域において、非常に満たされていないニ−ズがあり、それは、月経のある全女性の90%以下がある程度の影響を受けると見積もられる。女性の42%以下は、生理痛により仕事又は他の活動を休み、結果として、米国において一年で約6億時間の労働時間が喪失すると見積もられる(生産性の喪失において約20億ドルと見積もられる。)。
【0006】
下腹部における生理痛は、子宮筋層機能亢進により引き起こされ、子宮の血流を低減させる。これらの病態生理学的変化は、背中及び足に放散される下腹部の痛みを結果として生ずる。このことは、女性を不快な気分にし、頭痛を有し、そして不眠に苦しませ得る。この症状は、いわゆる月経困難症であり、そして原発性又は続発性の月経困難症のいずれかとして分けられ得る。
【0007】
原発性月経困難症は、当該状態を引き起こす異常が同定されない際に診断される。これは、女性人口の50%以下に及ぶ。子宮内膜症、骨盤感染症(PID)、子宮筋腫又は癌の如き内在する婦人科疾患が存在するところでは、続発性月経困難症が診断されるだろう。続発性月経困難症は、月経困難症に苦しむ女性の役25%のみに診断される。月経困難症は、月経過多と連動して生じ得、婦人科外来の照会患者の約12%を占める。
【0008】
現在ところ、原発性月経困難症に苦しむ女性は、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)又は経口避妊薬により治療される。続発性月経困難症の場合、内在する婦人科疾患を治療するためには外科手術が実施され得る。
【0009】
月経困難症に苦しむ女性は、月経周期と同時に健康な女性に観察されるよりも多い循環バソプレシン値を有する。子宮のバソプレシン受容体でのバソプレシンの薬理的作用の阻害は、月経困難症を防ぎ得る.
【発明の開示】
【0010】
本発明に関して、以下の化学式(I):
【化1】

{式中:
Rは、H、C1−6アルキル、SO、SONR、又はCORを示し;
及びRは、それぞれ、C1−6アルキルを示し;及び
環Aは、フェニル環又はピリジニル環を示す。}
を有する化合物又はそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物、エステル又はアミドを提供する。
【0011】
示されたものを除く必須の数の炭素原子を含むアルキル基は、非分岐鎖又は分岐鎖となり得る。例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、i−ブチル基、sec−ブチル基、及びt−ブチル基である。
【発明を実施するための最良の形態】
【0012】
好ましい態様
上記化学式(I)の化合物の定義の好ましい態様は、以下の通り:
(i)RがC1−6アルキルである、化合物(I)の化合物;
(ii)Rがメチル基である、態様(i)の化合物;
(iii)RがHである、化合物(I)の化合物;
(iv)RがSOである、化合物(I)の化合物;
(v)RがCORである、化合物(I)の化合物;
(vi)RがSONRである、化合物(I)の化合物;
(vii)Rがメチルである、態様(iv)〜(vi)のいずれか一態様の化合物;
(viii)Rがメチルである、態様(vi)の化合物;
(xi)環Aがフェニルである、態様(i)〜(viii)のいずれか一態様の化合物;
(x)環Aがピリジニルである、態様(i)〜(viii)のいずれか一態様の化合物、である。
【0013】
本発明の好ましい化合物は、
8−クロロ−1−(4−ピリジン−2−イルピペリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン;
8−クロロ−5−メチル−1−(4−ピリジン−2−イルピペリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン;
8−クロロ−5−(メチルスルホニル)−1−(4−ピリジン−2−イルピペリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン;
8−クロロ−5−メチル−1−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン;
8−クロロ−1−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン;
8−クロロ−5−(メチルスルホニル)−1−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン;
5−アセチル−8−クロロ−1−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン;及び
8−クロロ−N,N−ジメチル−1−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−スルホンアミド、
である。
【0014】
化学式(I)の化合物の医薬として許容される塩は、それらの酸付加塩、及び塩基塩を含む。
【0015】
好適な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成される。例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸、重炭酸塩/炭酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシレート、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロホスフェイト、ヒベンズ酸塩、ヒドロクロライド/クロライド、ヒドロブロマイド/ブロマイド、ヒドロヨウ化物/ヨウ化物、イセチオン酸塩、D−及びL−ラクトース、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシラート、メチル硫酸塩、ナフチレート、2−ナプシレート、二コチネート、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミテート、パルモエイト、ホスフェイト、ヒドロゲンホスフェイト、ジヒドロゲンホスフェイト、サッカラート、ステアラート、スクシネート、硫酸塩、D−及びL−タルトラート、トシレート及びトリフルオロ酢酸塩である。特に好適な塩は、本発明の化合物のベシル酸誘導体である。好適な塩基塩は、塩基から形成され、非毒性塩を形成する。例えば、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオ−ルアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、及び亜鉛の塩を含む。
【0016】
好適な塩に関して、Stahl and Wermuth,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use,Wiley−VCH,Weinheim,Germany(2002)を参照のこと。
【0017】
化学式(I)の化合物の医薬として許容される塩は、必要に応じて、化学式(I)の化合物の溶液と、所望の酸又は塩基を混合することにより、容易に製造され得る。当該塩は、溶液から沈殿し得、そしてろ過により回収され、又は当該溶液の蒸発により回収され得る。当該塩における電離度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化に変化し得る。
【0018】
本発明の化合物は、非溶媒和及び溶媒和形態の両方において存在し得る。本明細書中に使用される用語「溶媒和物」は、本発明の化合物及び1又は複数の医薬として許容される溶媒分子であって、例えばエタノールを含む分子複合体を記載する。用語「水和物」は、前記溶媒が水であるときに使用される。
【0019】
例えば、クラスレート、薬物−宿主包含複合体であって、ここで前記溶媒和物と対照的に、当該薬物及び宿主が化学量論的又は非化学量論的量において存在するような複合体は、本発明の範囲内に含まれる。化学量論的又は非化学量論的量において存在し得る複数の有機及び/又は無機成分を含む薬物の複合体もまた含まれる。得られた複合体は、イオン化、部分的にイオン化、非イオン化され得る。かかる複合体に関して、Haleblian (August 1975)によるJ Pharm Sci, 64(8),1269−1288を参照のこと。
【0020】
以下の全ての化学式(I)の化合物、及び医薬として許容される誘導体への言及は、それらの塩、溶媒和物、及び複合体への言及、並びにそれらの塩の溶媒和物及び複合体への言及を含む。
【0021】
本発明の化合物は、上記のような化学式(I)の化合物、下記のようなそれらの多形体、プロドラッグ、及び異性体(光学異性体、幾何異性体、及び互変異性体を含む。)を含む。
【0022】
化学式(I)の化合物のいわゆる「プロドラッグ」もまた、本発明の範囲内である。それ故、それ自体に薬理活性がほとんどないか又は全くない化学式(I)の化合物のある誘導体は、体内に又は体表面に投与されたとき、所望の活性、例えば、加水分解を有する化学式(I)の化合物に転換される。かかる誘導体は、「プロドラッグ」として言及される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報については、「Pro−drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14,ACS Symposium Series(T Higuchi and W Stella)and”Bioreversible Carriers in Drug Design”,Pergamon Press,1987(ed.E B Roche,American Pharmaceutical Association)を参照のこと。
【0023】
本発明に関するプロドラッグは、例えば、化学式(I)の化合物中に存在する好適な官能基を当業者により「プロ部分」として知られる一定の部分と置き換えることにより製造される。当該プロ部分について、例えば、H Bundgaardによる”Design of Prodrugs”(Elsevier, 1985)を参照のこと。
【0024】
最終的に、化学式(I)の一定の化合物は、それ自体で、化学式(I)の他の化合物のプロドラッグとして作用し得る。
【0025】
生体内で形成された際の化学式(I)の化合物の代謝体もまた本発明の範囲内である。
【0026】
1又は複数の不斉炭素原子を含む化学式(I)の化合物には、複数の立体異性体が存在する。化学式(I)の化合物がアルケニル又はアルケニレン基を含むとき、シス/トランス(又はZ/E)幾何異性体が可能であり、及び当該化合物が、例えばケト又はオキシム基又は芳香族部分を含むとき、互変異性{互変異性(tautomerism)}が生じ得る。単一化合物は一以上の異性型を示し得るということになる。
【0027】
異性、及びそれらの1又は複数の混合物の複数の型を示す化合物を含む化学式(I)の化合物の全ての立体異性体、幾何異性体、及び互変異性形は、本発明の範囲に含まれる。対イオンが場合により活性化した際の酸付加塩又は塩基塩、例えばD−乳酸塩又はL−リジン、あるいはDL−タルトラート又はDL−アルギニンの如きラセミ化合物もまた含まれる。
【0028】
シス/トランス異性体は、分別結晶及びクロマトグラフィーの如き、当業者によく知られる慣習的な技術により分離され得る。
【0029】
個々のエナンチオマーの製造/単離のための慣習的な技術は、例えばキラルHPLCを使用して、好適な光学的に純粋な前駆体のキラル合成又はラセミ化合物(あるいは塩又は誘導体のラセミ化合物)の分解を含む。
【0030】
あるいは、当該ラセミ化合物(ラセミ化合物の前駆体)は、好適な光学活性化合物と反応させられ得、当該光学活性化合物とは、例えば、アルコール、あるいは化学式(I)の化合物が酸性又は塩基性の部分を含むとき、酒石酸又は1−フェニルエチルアミンの如き酸又は塩基である。得られたジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー及び/又は分別結晶により分離され得、そして、当該ジアステレオマーの1つ又は両方は、当業者によく知られる方法により対応する純エナンチオマーに転換された。
【0031】
本発明のキラル化合物(及びそれらのキラル前駆体)は、炭化水素、典型的にはヘプタン又はヘキサンであって、0〜50%のイソプロパノール、典型的には2〜20%、及び0〜5%のアルキルアミン、典型的には0.1%のジエチルアミンからなる移動相を有する非対称樹脂に関するクロマトグラフィー、典型的にはHPLCを使用し、鏡像異性的に豊富な形態において入手され得る。当該溶出濃度は、豊富な混合体を提供する。
【0032】
立体異性集合体は、当業者によく知られる慣習的な技術により分離され得る。例えば、E L Elielによる“Stereochemistry of Organic Compounds”(Wiley,New York,1994)を参照のこと。
【0033】
本発明は、化学式(I)の化合物の全ての医薬として許容される同位体変化も含む、ここで当該同位体変化は、1又は複数の原子が同じ原子番号を有する原子により置き換えられるが、原子量又は質量数が、通常天然に見られるものと相違するものである。
【0034】
本発明の化合物中の含有物として好適な同位元素の例は、例えば、H及びHの如き水素、11C、13C、及び14Cの如き炭素、13N、15Nの如き窒素、15O、17O、及び18Oの如き酸素、32Pの如きリン、35Sの如き硫黄、18Fの如きフッ素、123I及び125Iの如きヨウ素、及び36Clの如き塩素である。
【0035】
化学式(I)のある同位体標識した化合物、例えば放射性を組み入れるもの、は、薬物及び/又は物質の組織分布試験において有用である。当該放射性同位体のトリチウム、すなわち、H、及び炭素14、すなわち14Cは、組み入れの容易さ及び検出手段の準備の観点において、この目的として特に有用である。
【0036】
デュートリウム、すなわちHの如きより重い同位体による置換は、代謝の安定性、例えば、生体内の半減期の増大又は低減された用量の要求から生ずる治療上の有利さを提供し、そしてそれ故当該デュートリウムは様々な環境において好まれる。
【0037】
11C、18F、15O、及び13Nの如き、陽電子放射同位体による置換は、基質の受容体占有を試験するためのポジトロン放出断層撮影法(PET)試験において有用となり得る。
【0038】
化学式(I)の同位体標識された化合物は、通常、当業者により知られた慣習的方法により製造され、又は以前に使用された非標識試薬の代わりに好適な同位体標識された試薬を使用する、添付の「実施例」及び「製造」に記載のものと類似の方法により製造された。
【0039】
本発明に関する医薬として許容される溶媒和物は、その結晶体の溶媒が同位体置換された場合を含み、例えば、DO、d−アセトン、及びd−DMSOである。
【0040】
本発明に関して、化学式(I)の化合物の製造方法であって、以下のステップ:
以下の化学式(II)
【化2】

の化合物を酸触媒と反応させる、
を含み、ここで式中の環A及びRは上記の定義通りである前記方法も提供する。
【0041】
本発明に関して、化学式(I)の化合物の製造方法であって、以下のステップ:
以下の化学式(II):
【化3】

の化合物を酸触媒と反応させ;
その後、以下の化学式(IV):
【化4】

のハロゲン化合物(IV)とカップリングさせる、
を含み、ここで式中の環A及びRは上記の定義通りである前記方法も提供する。
【0042】
本発明に関して、化学式(I)の化合物の製造方法であって、以下のステップ:
以下の化学式(III):
【化5】

の化合物を、以下の:
【化6】

のアルデヒド又はケトン(V)と反応させる、
を含み、ここで式中の環A及びRは上記の定義通りである前記方法も提供する。
【0043】
本発明に関して、化学式(I)の化合物の製造方法であって、以下のステップ:
以下の化学式(XVII):
【化7】

の化合物を、以下の化学式(IX):
【化8】

の化合物(IX)と反応させる、
を含み、ここで式中の環A及びRは上記の定義通りである前記方法も提供する。
【0044】
本発明に関して、化学式(I)の化合物の製造方法であって、以下のステップ:
以下の化学式(XVIII):
【化9】

の化合物を、以下の化学式(IX):
【化10】

の化合物(IX)と反応させる、
を含み、ここで式中の環A及びRは上記の定義通りである前記方法も提供する。
【0045】
本発明に関して、化学式(I)の化合物の製造方法であって、以下のステップ:
以下の化学式(XVIII):
【化11】

の化合物を、脱保護し;
その後、得られた生成物の塩基と共の結晶化;
を含み、ここで式中の環A、R、Prot、及びLGは上記の定義通りである前記方法も提供する。
【0046】
別段の定めのない限り、
WSCDIは、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロライドを意味し;
DCCは、N,N’−ジクロロヘキシルカルボジイミドを意味し;
HOATは、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾールを意味し;
HOBTは、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドレートを意味し;
PyBOP(登録商標)は、ベンゾトリアゾル−1−イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイトを意味し;
PyBrOP(登録商標)は、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイトを意味し;
HBTUは、O−ベンゾトリアゾル−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイトを意味し;
ムカイヤマ試薬(Mukaiyama’s reagent)は、2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨウ化物を意味し;
KHMDSは、カリウムビス(トリメチルシリル)アミドを意味し;
ヒューニッヒ塩基は、N−エチルジイソプロピルアミンを意味し;
EtNは、トリエチルアミンを意味し;
【0047】
HMDSは、ヘキサメチルジシラザンを意味し;
Dbaは、ジベンジリデンアセトンを意味し;
Bocは、terf−ブトキシカルボニルを意味し;
CBzは、ベンジルオキシカルボニルを意味し;
p−TSAは、p−トルエンスルホン酸を意味し;
TBAFは、テトラ−ブチルアンモニウムフルオリドを意味し;
TBDMSClは、tert−ブチルジメチルクロロシランを意味し;
TMSClは、クロロトリメチルシランを意味し;
MsClは、メタンスルホニルクロライドを意味し;
NaBH(OAc)は、ソジウムトリアセトキシボロハイドライドを意味し;
【0048】
MeOHはメタノールを意味し、EtOHはエタノールを意味し、及びEtOAcは酢酸エチルを意味し、EtOはジエチルエーテルを意味し;
THFはテトラヒドロフランを意味し、及びDCMはジクロロメタンを意味し、DMFはN,N−ジメチルホルムアミドを意味し;
MeOTsはメチル4−メチルベンゼンスルホネート
AcOHは酢酸を意味し、TFAはトリフルオロ酢酸を意味し;
Meはメチルを意味し、Etはエチルを意味し;
Clはクロロを意味し;及び
OHはヒドロキシを意味する。
【0049】
以下のスキームは、化学式(I)の化合物の製造を示し、ここで環A及びRは、別段の定めのない限り上記の通りである。
【0050】
【化12】

【0051】
ステップ(a):オキサジアゾール(II)を酸性触媒下で反応させ、化学式(I)の化合物を得る。典型的に、当該反応は、当該出発材料を、p−TSA、トリフルオロ酢酸又は塩化マグネシウムの如きルイス酸触媒の如き好適な酸触媒と共に、50〜150℃の如き高温まで1〜48時間、加熱することにより、場合により、キシレン、トルエン又はテトラヒドロフランの如き溶媒を使用して、実施される。
【0052】
あるいは、化学式(I)の化合物を、スキーム1.2に従い製造し得る。
【0053】
【化13】

【0054】
化合物(IV)として使用されるのに好適な化合物は、商業的に入手可能であり、又は文献中に知られている。
【0055】
ステップ(b):アミン(III)と化合物(IV)の反応は、標準的方法により実施され得る。
【0056】
R=SO又はSONRのとき、典型的に、カップリングは以下の:
(i)好適な溶媒中、スルファミル/スルホニルクロライド(IV)及び過剰の酸受容体を有するアミン(III)、
を使用して始められる。
【0057】
アシル化:R=COR、Z=Cl
(i)過剰の酸塩化物(IV)(in situで製造されたもの。)、1eqのアミン(III)、場合により、DCM又はTHF中において、過剰なEtN、ヒューニッヒ塩基又はNMMの如き3°アミンと一緒、1〜24時間加熱なし。好ましい条件は:アミン(V)について、0℃で45分間で、DCM中のETNにおける1.2eqのRCOClである、あるいは
(ii)アミン(III)は、無水(RCO)Oと、場合により、DCM又はTHF中のEtN、ヒューニッヒ塩基又はNMMの如き過剰な3°アミンと処理され得、1〜24時間加熱され得る。好ましい条件は:0℃で2時間、アミン(III)、1.2eqの無水(RCO)O、ジクロロメタン中1.5eqのEtNである。
【0058】
アルキル化:R=アルキル(場合により置換される。)Z=ハロゲン(好ましくはB又はI)
化合物(III)のアルキル化は、好適な第3アミン(NMM、ETN又はヒュ−ニッヒ塩基)の存在下、好適なアルキル化剤、RZ、あるいは、好適な溶媒(MeCN、DMF)中のアルカリ金属塩基(KCO、CsCO)との反応により、場合により30℃〜120℃で加熱しながら、実施され得る。好ましい条件は:アミン(III)、MeCN中の1.5eqのMel、2.0eqのK2CO3、室温で2時間である。
【0059】
あるいは、R=アルキルであるとき、化合物(I)は、下記のスキ−ム1.3に示される経路により製造され得る。
【0060】
【化14】

【0061】
化合物(V)として使用されるのに好適な化合物は、商業的に入手可能であり、文献において知られている。
【0062】
ステップ(c):アミン(III)を、ソジウムトリアセトキシボロハイドライド又はソジウムシアノボロハイドライドの如き還元剤の存在下、過剰な好適なアルデヒド/ケトンと反応させ、化学式(I)の化合物を得る。この反応は、以下の:
(i)当該出発材料を、ジクロロメタンの如き好適な溶媒中、20℃〜80℃の如き温度で、1〜48時間撹拌する、又は
(ii)1〜18時間、ジクロロエタン又はエタノールの如き好適な溶媒中で、50℃〜100℃の如き温度で、チタニウムテトラクロライド又はチタニウムテトライソプロポキシドの如きルイス酸触媒と共に、アミン(III)と過剰な化合物(V)を加熱する、
により実施される。
【0063】
化合物(II)としての使用に好適な化合物は、文献中において知られ、以下のスキ−ム1.4において示されるように製造される。
【0064】
【化15】

【0065】
化合物(VIII)としての使用に好適な化合物は、文献中において知られ、例えばベンゾニトリル又はニトロベンゼンの還元といった標準的手順を使用して製造され得る。
【0066】
ステップ(d):化合物(VII)を過剰な化合物(VIII)と反応させて、化合物(II)を得る、場合によりトリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基又はNMM又はプロトン受容体としての炭酸カリウムの如き過剰な塩基の存在下で、場合によりTHF、トルエン又はDMFの如き高沸点溶剤中の触媒(例えばNal)の存在下で、50℃〜100℃の温度で、1〜48時間、反応させる。
【0067】
化合物(VII)としての使用に好適な化合物は、文献中において知られ、以下のスキ−ム1.5において示されるように製造される。
【0068】
【化16】

【0069】
化合物(X)は、商業的に入手可能であり、文献中において知られる。
【0070】
ステップ(e):ヒドラジド(IX)と化合物(X)の反応は、標準的方法により実施され得る。
【0071】
カップリングは、以下の:
(i)好適な溶媒中の過剰な酸受容体と一緒のアシルクロライド(X)及びヒドラジド(IX);又は
(ii)場合により、触媒存在下、好適な溶媒中の過剰な酸受容体と一緒の酸(X)と慣習的なカップリング剤及びヒドラジド(IX)、
のいずれかを使用して実施され得る。
【0072】
典型的に、当該条件は、以下の:
(i)酸塩化物(X)(in situで製造されたもの)、過剰なヒドラジド(IX)であって、場合により、DCM又はTHF中のETN、ヒューニッヒ塩基又はNMMの如き過剰な3°アミンと一緒であり、1〜24時間の加熱なし;又は
(ii)酸(X)、WSCDI/DCC及びHOBT/HOAT、過剰なヒドラジド(IX)であって、THF、DCM又はTHF中の過剰なNMM、ETN、ヒュ−ニッヒ塩基と一緒であり、室温で4〜48時間;又は
(iii)酸(X)、PYBOP(登録商標)/PyBrOP(登録商標)/ムカイヤマ試薬、過剰なヒドラジド(IX)であって、THF、DCM又はTHF中の過剰なNMM、ETN、ヒューニッヒ塩基と一緒であり、室温で4〜24時間、である。
【0073】
ステップ(f):化合物(XI)の環化反応は、高温で18時間以下、好適な脱水条件下で実施される。典型的には、ポリリン酸、オキシ塩化リン、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(triflic anhydride)の如き脱水剤が、20〜120℃で、5分〜12時間使用され得る。場合により、当該反応は、ピリジンの如き塩基、並びにジクロロメタン及びアセトニトリルの如き好適な溶媒の存在下で実施される。あるいは、オキサジアゾール(VIII)は、Rigo et.al.Synth.Commun.16(13),1665,1986の方法に従い準備され得る。
【0074】
化合物(IX)としての使用に好適な化合物は、文献中に知られ、スキーム1.6に示されるように製造され得る。
【0075】
【化17】

【0076】
化合物(XII)及び(XIIa)は、いずれも商業的に入手可能であり、文献中に知られ、標準的手順で製造され得る。
【0077】
ステップ(g):アミン(XII)及び保護ヒドラジン(XIIa)(ここで、protは典型的にはBocである。)は結合され得、化合物(XIII)を得る、ここで当該反応は、典型的に、1〜48時間、イソプロピルアルコール又はTHFの如き高沸点溶媒中での加熱により実施される。次いで、「plot」は、ステップ(h)に記載の標準的方法を使用して除去され、(IX)を得る。
【0078】
ステップ(h):化学式(XIII)の化合物の脱保護は、T.W.Greene and P.Wutzによる“Protecting Groups in Organic Synthesis”に記載の標準的手順により実施される。「Plot」がBOCであるときの好ましい条件は、過剰な4MのHCl/ジオキサン、ジオキサン中に室温で2時間ある。
【0079】
化合物(IX)への他の経路は、以下のスキーム7に示される。
【0080】
【化18】

【0081】
ステップ(g):エステル(XIV)は、高温で、メタノールの如き好適な溶媒中でヒドラジンと反応し得、ヒドラジン(IX)を得る。
【0082】
あるいは、化学式(I)の化合物は、以下のスキーム1.8に従い製造され得る。
【0083】
【化19】

【0084】
R=Hのとき、
ステップ(i):化学式(XVI)の化合物は、慣習的アミドカップリング剤、場合により好適な溶剤中の過剰な酸受容体と一緒に、アミノ酸(XV)の分子内カップリングにより製造され得る。典型的には、NMM、ETN、ヒューニッヒ塩基の如き過剰な3°アミンと一緒にアミノ酸(XV)、WSCDI/DCC、及びHOBT/HOAT、室温で4〜48時間。
【0085】
=C−Cアルキルのとき:
ステップ(i):化学式(XVI)の化合物は、アミノエステル(XV)の塩基触媒された環化反応により製造され、典型的には、室温で又はそれ未満で、1〜5時間実施される。典型的には、ポタシウムtert−ブトキシド、ソジウムエトキシド又はイソプロピルマグネシウムクロライドの如き塩基は、20℃で又はそれ未満で、テトラヒドロフラン又はエタノールの如き好適な溶媒中、1〜5時間使用される。
【0086】
ステップ(j):チオアミド形成
好適なチオン化剤(例えばローソン試薬、P10)を使用するアミド(XVI)のチオン化、及び場合により、NaCOの如き塩基の存在下、THFの如き好適な溶媒中において、0℃〜室温で、化合物(XVII)を提供する。
【0087】
ステップ(k):チオイミダート形成
THF又はエーテルの如き好適な溶媒中、KOBU又はLDAの如き強塩基とのチオアミド(XVII)の処理、その後、Mel、Me p−トシレートの如き好適なメチル化剤により形成されるアニオンのクエンチは、チオイミダート(XVIII)を提供する。
【0088】
ステップ(l):トリアゾール形成
チオイミダ−ト(XVIII)は、好適な溶媒、典型的にはエタノール中、高温で、ヒドラジン(IX)で処理され、化学式(I)の化合物を提供する、場合により、TFA又はp−TSAの如き触媒作用を及ぼされた酸の存在下である。
【0089】
ステップ(m)
チオアミド(XVII)は、好適な溶媒、典型的にはn−ブタン−1−オル中、高温で、ヒドラジン(IX)と処理され、化学式(I)の化合物を提供する、場合により、TFA又はp−TSAの如き触媒作用を及ぼされた酸の存在下である。
【0090】
化学式(I)の化合物は、以下のスキ−ム1.9に従い択一的に製造され得る。
【0091】
【化20】

【0092】
ステップ(n):化学式(XIX)の化合物は、室温で約24時間、THFの如き好適な高沸点溶媒中、1eqのTBDMSCI、1.1eqのイミダゾールを使用して、好適な保護基(例えば、tert−ブチルシリル基)で保護される。
【0093】
ステップ(o):化合物(XX)を、チオホスゲンと反応させ、化合物(XXI)を得る、場合により、室温で約24時間、THF、トルエン又はDMFの如き好適な溶媒中である。
【0094】
ステップ(p):チオアミドの形成
室温で、1〜72時間の室温で、EtOHの如き好適な溶媒中、イソチオシアナート(XXI)とアミン(XXII)の処理は、チオアミド(XXIII)を提供する。好ましい条件:室温で48時間、EtOH中、1eqの化合物(XXII)、1eqのイソチオシアナート。
【0095】
ステップ(q):このチオイミダート形成は、ステップ(k)に記載のように実施される。好ましい条件:室温で約15分間、THF中、1eqの化合物(XXIII)、1eqのKOBu、1eqのMeOTs。
【0096】
ステップ(r):チオイミダート(XXIV)を、ヒドラジド(XXV)と処理し(その対応する保護されたアミノエステルをステップ(h)に記載されるようなヒドラジンと処理することにより容易に合成される。)、化学式(XXVI)の化合物を提供する。好まれる条件は:触媒のAcOHの存在下、120℃で、n−ブタン−1−オル中、1eqのチオイミダート(XXIV)、1.85eqのヒドラジン(XXV)である。
【0097】
ステップ(s):THFの如き好適な触媒中、室温で、約30分間の化合物(XXVI)とTBAFの処理は、化学式(XXVII)の化合物を提供する。
【0098】
ステップ(t):0℃〜25℃で、5〜120分間、ジクロロメタンの如き好適な溶媒中、ヒューニッヒ塩基又はピリジンの如き好適な塩基の存在下、化合物(XVII)とMsCl又はTsClとの処理により、化合物(XVII)は(XVIII)に転換される。好ましい条件は:0℃で30分間、ジクロロメタン中、1eqの化合物(XVII)、1.5eqのヒュ−ニッヒ塩基、1.2eqのMsCl又はTsClである。
【0099】
ステップ(u):ジオキサン又はDCMの如き好適な溶媒中、HCl又はTFAの如き酸と共に、2〜24時間、30〜50℃の如き高温に加熱することにより、化学式(XXVIII)の化合物は最初に脱保護される。次いで、化学式(I)の化合物を得るための環化反応は、含水ジオキサンの如き好適な溶媒中、EtN又はNaCOの如き塩基と処理することにより達成される。
【0100】
化合物(XV)としての使用に好適な化合物は、文献中に記載され、標準的手順を使用して提供され得る、例えば、C.Apfel et.al.,J.Med.Chem.44(12),1847−1852,2001,CP.Lang et.al.,W02002008228,F.lshikawa,J.Med.Chem.28(10),1387−93,1985、又は、Uskokovic,M.et.al.Journal of Organic Chemistry(1,965),30(9) 3111−14を参照のこと。
【0101】
感受性の高い官能基は化学式(I)の化合物の合成の間、保護及び脱保護される必要があることは、当業者に明らかであろう。これは、慣習的技術により達成され、例えば、T W Greene and P G M Wuts,John Wiley and Sons Inc,1991による”Protective Groups in Organic Synthesis”に記載される。
【0102】
本発明の化合物は、動物における薬理活性を有するので、有用である。特に、攻撃性、アルツハイマー病、拒食症、不安神経症、不安神経症障害、喘息、アテローム動脈硬化症、自閉症、心臓血管疾患(狭心症、アテローム動脈硬化症、高血圧症、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む。)、白内障、中枢神経系疾患、脳血管虚血、肝硬変、認識力障害、クッシング病、うつ病、真性糖尿病、月経困難症(原発性、及び続発性)、嘔吐(乗り物酔いを含む。)、子宮内膜症、消化器疾患、緑内障、婦人性疾患、心疾患、子宮内発育遅延、炎症(関節リウマチを含む。)、虚血、虚血性、疾患、肺腫瘍、排尿障害、中間痛、新生物、腎臓毒性、インスリン非依存性糖尿病、肥満症、強迫障害、高眼圧症、子癇前症、早漏、早産(早期陣痛)、肺疾患、レイノー病、腎臓病、腎不全、男性又は女性の性機能障害、敗血性ショック、睡眠障害、脊髄損傷、血栓症、尿生殖道感染又は尿石症、睡眠障害、脊髄損傷、血栓症、泌尿生殖器感染症, 尿石症を含む多くの症状の治療において有用である。特に着目するものは、月経困難症(原発性又は続発性)であり、より特には原発性月経困難症である。
【0103】
それ故、本発明の他の態様において、不安神経症、心臓血管疾患(狭心症、アテローム動脈硬化症、高血圧症、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む。)、月経困難症(原発性、及び続発性)、子宮内膜症、嘔吐(乗り物酔いを含む。)、子宮内発育遅延、炎症(関節リウマチを含む。)、中間痛、子癇前症、早漏、早産(早期陣痛)又はレイノー病に苦しむ患者に対して、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む月経困難症の治療方法を提供する。
【0104】
不安神経症、心臓血管疾患(狭心症、アテローム動脈硬化症、高血圧症、心不全、浮腫、高ナトリウム血症)、月経困難症(原発性、及び続発性)、子宮内膜症、嘔吐(乗り物酔いを含む。)、子宮内発育遅延、炎症(関節リウマチを含む。)、中間痛、子癇前症、早漏、早産(早期陣痛)又はレイノー病であって、特に月経困難症の治療のための薬物としての当該化合物の使用、及び当該治療用薬物の製造における本発明の化合物の使用も提供される。
【0105】
医薬としての使用を意図する本発明の化合物は、結晶質又は非晶質製品として投与され得る。それらは、例えば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、又は蒸発乾燥の如き方法により、固形の詰め物、粉末又はフィルムとして入手され得る。マイクロ波又は高周波乾燥は、この目的のために使用され得る。
【0106】
それらは、単独で又は1又は複数の他の薬物との組み合わせで(又はそれらの他の組み合わせとして)投与され得る。例えば、本発明の化合物は、経口避妊薬との組み合わせで投与され得る。あるいは、それらはPDE5阻害剤との組み合わせで投与され得る。それらは、NO供与体との組み合わせで投与され得る。あるいは、それらは、L−アルギニンとの組み合わせで又はアルギネート塩として投与され得る。本発明の化合物はCOX阻害剤との組み合わせでも使用され得る。
【0107】
一般的に、それらは、1又は複数の医薬として許容される賦形剤と結合する製剤として投与され得る。本明細書中の用語「賦形剤」は、本発明の化合物以外の原料を記載するために使用される。賦形剤の選択は、大体において、特定の投与形態、溶解性及び安定性に関する賦形剤の効果、及び剤形の種類の如き要因に依存するだろう。
【0108】
本発明の化合物のデリバリーに適する医薬組成物、及びそれらの製造方法は、当業者に容易に明らかとなるだろう。かかる組成物、及びそれらの製造法は、例えば、”Remington’s Pharmaceutical Sciences”,第19版(Mack Publishing Company,1995)に見つかるだろう。
【0109】
それ故、本発明の他の態様において、医薬として許容されるアジュバント、希釈剤又は担体との混合剤中の化学式(I)の化合物を含む医薬製剤を提供する。
【0110】
本発明の化合物は、経口投与され得る。経口投与は、当該化合物が胃腸管に入るように嚥下することを含み、あるいは、口腔又は舌下投与は、当該化合物が口から直接血流に入ることにより用いられ得る。
【0111】
経口投与に好適な製剤は、タブレット、粒子を含むカプセル、液体又は粉末、錠剤(液体入りを含む。)、チューズ、多粒子及びナノ粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム(ムコ粘着剤)、胚珠、スプレー、及び液体製剤の如き固形性剤を含む。
【0112】
液体製剤は、懸濁液、溶液、シロップ剤、及びエリキシリル剤を含む。かかる製剤は、ソフト又はハードカプセル中の充填剤として使用され得、そして典型的には、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロ−ス又は好適な油、及び1又は複数の乳化剤及び/又は懸濁化剤の如き担体を含む。液体製剤は、例えば粉末(sachet)からの、固体の再構成によってもまた製造され得る。
【0113】
本発明の化合物は、Liang and ChenによるTherapeutic Patents,H(6),981−986(2001)における鑑定に記載されるものの如き速溶性の素早い崩壊剤形においても使用され得る。
【0114】
タブレット剤形について、用量に依存して、当該薬物は、当該剤形の1重量%〜80重量%、より典型的には、当該剤形の5重量%〜60重量%で構成され得る。当該薬物に加えて、タブレットは通常、崩壊剤を含む。崩壊剤の例は、ソジウムスターチグリコラート、ソジウムカルボキシメチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロ−スナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、でんぷん、あらかじめゼラチン化されたでんぷん、及びナトリウムアルギナートを含む。一般的に、当該崩壊剤は、当該剤形の1重量%から25重量%、好ましくは5重量%〜20重量%を含むだろう。
【0115】
結合剤は、一般的に、タブレット製剤に結合特性を与える。好適な結合剤は、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然及び合成ゴム、ポリビニルピロリドン、あらかじめゼラチン化されたでんぷん、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。タブレットは、ラクトース(一水和物、噴霧乾燥された一水和物、無水物など)、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロ−ス、でんぷん、及び 二塩基性カルシウムホスフェイト二水和物の如き賦形剤も含む。
【0116】
タブレットは、場合により、ソジウムラウリルスルファート、及びポリソルベイト80の如き界面活性剤、並びにシリコン二酸化物、及び滑石の如き流動促進剤も含む。存在するときには、界面活性剤は、当該タブレットの0.2重量%〜5重量%を含み得、流動促進剤は、当該タブレットの0.2重量%〜1重量%を含み得る。
【0117】
タブレットは、一般的に、マグネシウムステアラート、カルシウムステアラート、亜鉛ステアラート、ナトリウムステアリルフマル酸塩、及びマグネシウムステアラートとナトリウムラウリル硫酸塩の混合物の如き滑剤を含む。滑剤は、一般的に、当該タブレットの0.25重量%〜10重量%、好ましくは0.5重量%〜3重量%を含み得る。
【0118】
他の可能性のある構成要素は、抗酸化剤、着色料、香料、保存料、及び風味マスキング剤を含む。
【0119】
例示的なタブレットは、約80%以下の薬物、10重量%〜約90%の結合剤、約0%〜約85重量%の希釈剤、2重量%〜約10重量%の崩壊剤、及び約0.25重量%〜約10重量%の滑剤を含む。
【0120】
タブレット混合物は、直接的又はローラーにより、タブレットを形成するために圧縮され得る。タブレット混合物又は混合物の一部は、タブレットになる前に、択一的に、湿潤、乾燥又は融解粒状の状態とされ、融解凝集され、あるいは押し出され得る。当該最終製剤は、1又は複数の層を含み得、被膜され得又は被膜されない;カプセル化されることさえある。
【0121】
タブレットの形成は、H.Lieberman and L.Lachman,Marcel Dekker,N.Y.,N.Y.,1980(ISBN 0−8247−6918−X)による”Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,Vol.1”において議論される。
【0122】
経口投与の固形製剤は、即時放出、及び/又は調節放出するために配合され得る。調節放出製剤は、遅延、持続、パルス、制御、標的、及びプログラム放出を含む。
【0123】
本発明のための好適な調節放出製剤は、米国特許第6,106,864号に記載される。高エネルギー分散並びに浸透性の及び被膜された粒子の如き他の好適な放出技術の詳細は、Verma et al.,Pharmaceutical Technology On−line,25(2),1−14(2001)に見られる。制御放出を達成するためのチューイングガムの使用は、国際特許公開第00/35298号に見られる。
【0124】
本発明の化合物は、血流、筋肉内又は内部器官にも直接的に投与され得る。非経口投与の好適な手段は、静脈内、動脈、腹腔内、髄腔内、心室内、尿道内, 胸骨内、頭蓋内、筋肉内、及び皮下を含む。非経口投与のための好適な装置は、針(極微針を含む。)、注射器、無針注射器、及び注入技術を含む。
【0125】
非経口製剤は、典型的に、塩、炭水化物、及び緩衝剤(好ましくは、3〜9のpHで)の如き賦形剤を含む水溶液である、しかし、いくつかの適用について、それらは、滅菌、非水溶液として又は乾燥体として、より好適に配合され、滅菌、非発熱の如き好適な担体と連結して使用され得る。
【0126】
凍結乾燥の如き滅菌条件下の非経口製剤の製造は、当業者によく知られた標準的製薬技術を使用して、容易に達成し得る。
【0127】
非経口溶液の製造において使用される化学式(I)の化合物の溶解度は、高エネルギー噴霧乾燥分散(WO 01/47495を参照のこと。)の使用の如き好適な方法により及び/又は、溶解度増進剤の使用の如き好適な製剤技術の使用により増大され得る。
【0128】
非経口投与のための製剤は、即時及び/又は調節放出のために配合され得る。調節放出製剤は、遅延、持続、パルス、制御、標的、及びプログラム放出を含む。それ故、本発明の化合物は、活性化合物の調節投与を提供する埋め込み型持続性薬剤としての投与のための固体、半固体又はチキソトロピック液として配合され得る。かかる製剤の例は、薬物被膜ステント及びPGLAマイクロスフィアを含む。
【0129】
本発明の化合物は、皮膚に又は経皮のいずれかで皮膚又は粘膜にも局所的に投与され得る。この目的のための典型的製剤は、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、粉剤、包帯剤、発泡剤、フィルム、皮膚パッチ、ウエハー、移植片、スポンジ、ファイバー、包帯、及びマイクロエマルジョンを含む。リポソ−ムもまた使用され得る。典型的な担体は、アルコール、水、ミネラルオイル、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、及びプロピレングリコールを含む。浸透促進剤は、本願明細書中に組み入れられ、例えばFinnin 及びMorgan(October 1999)によるJ.Pharm.ScL,88(10),955−958を参照する。
【0130】
局所性投与の他の手段は、イオントフォレシス、エレクトロポレーション、超音波(フォノフォレシス)、ソノフォレシス、及び極微針又は無針(例えばPowderject(登録商標)、Bioject(登録商標)など)注入によるデリバリーを含む。
【0131】
局所性投与のための製剤は、即時及び/又は調節放出となるように配合され得る。調節放出製剤は、遅延、持続、パルス、制御、標的、及びプログラム放出を含む。
【0132】
本発明の化合物は、鼻腔内又は吸入によっても、典型的には、乾燥粉末吸入器からの、乾燥粉末形状(例えばラクトースとの乾式混合における混合物単独で、又は、例えばホスファチジルコリンの如きリン脂質と混合された混合成分粒子のいずれか)において、あるいは1,1,1,2−テトラフルオロエタン又は1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパンの如き好適な推進剤の使用を伴い又は伴わず、圧力をかけられた容器、ポンプ、スプレー、霧吹き(好ましくは、細かい霧を製造するために電気流体力学を使用する霧吹き)又は噴霧器からのエアロゾルスプレーとして、投与され得る。鼻腔内の使用について、当該粉末は、キトサン又はシクロデキストリンの如き生体接着剤を含み得る。
【0133】
圧力をかけられた容器、ポンプ、スプレー、霧吹き又は噴霧器は、例えばエタノール、水性エタノール、又は活性成分の分散、溶解又は拡張放出のための好適な代替剤、溶剤としての推進剤、及び場合により、ソルビタントリオレート、オレイン酸又はオリゴ乳酸の如き界面活性剤を含む本発明の化合物の溶液又は懸濁液を含む。
【0134】
懸濁製剤の乾燥粉末の使用の前に、当該薬物製品は、吸入によるデリバリーに好適なサイズ(典型的には5ミクロン未満)まで微粉にされる。これは、スパイラルジェット製粉、流動層ジェット製粉、ナノ粒子を形成するための超臨界流体方法、高圧均質化又は噴霧乾燥の如き適切な細かく砕く方法により達成される。
【0135】
吸入器(inhalar)又は吸入器(insufflator)内の使用のためのカプセル(例えば、ゼラチン又はHPMCからなる。)、ブリスター、及びカートリッジは、本発明の化合物の粉末混合物を含むために配合され得る、ここで好適な粉末ベースは、例えば、ラクトース又はでんぷんであり、性能調整剤は、例えば、l−ロイシン、マンニトール又はマグネシウムステアレートである。当該ラクト−スは、無水又は一水和物の形態であって、好ましくは後者である。他の好適な賦形剤は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、及びトレハロースである。
【0136】
細かい霧を製造するために電気流体力学を使用する霧吹き中の使用において好適な溶液製剤は、一作動につき1μg〜20mgの本発明の化合物を含み得、及び当該作動量は、1μl〜100μlの範囲を変化し得る。典型的な製剤は、化学式(I)の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール及び塩化ナトリウムを含み得る。プロピレングリコールの代わりに使用され得る択一的溶媒は、グリセロール、及びポリエチレングリコールを含む。
【0137】
メントール、及びレボメントールの如き好適な香味料、あるいはサッカリン又はサッカリンソジウムの如き甘味料は、吸入/鼻腔内投与を意図された本発明のこれらの製剤に添加され得る。
【0138】
吸入/鼻腔内投与のための製剤は、例えば、ポリ−DL−ラクチック−グリコール酸共重合体(PGLA)を使用して即時及び/又は調節放出とするために配合され得る。調節放出製剤は、遅延、持続、パルス、制御、標的、及びプログラム放出を含む。
【0139】
本発明の化合物は、例えば、坐薬、ペッサリー又は浣腸剤の形態で、直腸的又は経膣的に投与され得る。ココアバターは、伝統的な坐薬ベースであるが、しかし適用に従って様々な代替物が使用され得る。
【0140】
直腸的/経膣的投与のための製剤は、即時、及び/又は調節放出とするために配合され得る。調節放出製剤は、遅延、持続、パルス、制御、標的、及びプログラム放出を含む。
【0141】
本発明の化合物は、典型的には、等浸透圧のpH調整された無菌食塩水中の微粉末化溶液又は懸濁液の滴の形態で、目又は耳にも直接的に投与され得る。眼球及び耳の投与に好適な他の製剤は、軟膏、生体分解性(例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン)及び非生体分解性(例えば、シリコーン)の移植片、ウエハー、レンズ、及び微粒子、あるいは、ニオソーム又はリポソームの如き小胞システムを含む。架橋されたポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸の如きポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、又はメチルセルロースの如きセルロースポリマー、あるいはゼラチンゴムの如きヘテロポリサッカリドポリマーは、ベンザルコニウムクロライドの如き保存料と共に組み入れられうる。かかる製剤は、イオントフォレシスによってもデリバリ−され得る。
【0142】
目/耳の投与のための製剤は、即時、及び/又は調節放出のために配合され得る。調節放出製剤は、遅延、持続、パルス、制御、標的、及びプログラム放出を含む。
【0143】
本発明の化合物は、投与の上記態様のいずれかにおける使用のための溶解度、溶出速度、風味マスキング、生物学的利用能、及び/又は安定性を改良するために、シクロデキストリン又はポリエチレングリコール含有ポリマーの如き可溶性高分子成分と混合され得る。
【0144】
薬物シクロデキストリン複合体は、例えば、大抵の剤形及び投与経路として一般的に有用であることが見出される。含有物及び非含有物の両方が使用され得る。当該薬物との直接的錯体形成に代わるものとして、当該シクロデキストリンが、補助的添加剤、すなわち担体、希釈剤又は可溶化剤として使用され得る。これらの目的のために一般的に使用される大抵のものは、アルファ−、ベータ−、及びガンマ−シクロデキストリンであり、例えば、国際特許公開第WO91/11172号、同第WO94/02518号、及び同第WO98/55148号に見られる。
【0145】
例えば特定の疾患又は症状を治療することを目的として、活性化合物の組み合わせを投与することが望まれるので、複数の医薬組成物であって少なくとも1つが本発明の化合物を含む当該複数の組成物が、便利なことに、当該組成物の併用投与に好適なキットの形状において混合され得ることは本発明の範囲内である。
【0146】
それ故、本発明のキットは、複数の別々の医薬組成物であって、少なくとも1つが本発明の化学式(I)の化合物を含むもの、及び容器、分割ボトル又は分割ホイルパケットの如き前記組成物を保持するための手段を含む。かかるキットの例は、タブレット、カプセルなどをパッケージするために使用されるよく知られたブリスターパックである。
【0147】
本発明のキットは、経口及び非経口の如き異なる剤形を投与すること、異なる投与間隔で別個の組成物を投与すること、又は互いに滴定することに特に好適である。規則等の順守のために、当該キットは、典型的に、投与の説明書を含み、いわゆる記憶補助を提供する。
【0148】
人間の対象に投与するために、本発明の化合物の総1日量は、典型的に、投与モードに依存して、体重の約0.01〜約15mg/kgの範囲となる。当該総1日量は、単回投与又は1日中の分割投与で投与され得る。これらの用量は、約65kg〜70kgの体重を有する平均的人間対象に基づく。医師は、幼児及び高齢者の如きこの範囲外の体重の対象に対する用量を容易に決定し得るだろう。
【0149】
本明細書中に使用される用語「治療する」及び「治療」は、一時的に又は永続的に症状を軽減する、原因を除去すること、あるいは症状の発生を防ぐ又は遅らせることを意味する。当該用語「治療」は、原発性及び/又は続発性月経困難症に関連する症状及び障害の原因の軽減、除去(一時的又は永続的の両方)又は予防を含む。
【0150】
本発明の化合物は、以下に示されるスクリ−ニングにより試験され得る。
【0151】
1.0 V1Aフィルター結合アッセイ
1.1 膜画分
受容体結合アッセイを、ヒトV1A受容体を安定的に発現するCHO細胞(CHO−hV1A)から提供された細胞膜上で実施した。当該CHO−hV1A細胞系は、ライセンス契約の下、Marc Thibonnier,Dept.of Medicine,Case Western Reserve University School of Medicine,Cleveland,Ohioから提供された。CHO−hV1A細胞を、10%のウシ胎仔血清、2mMのL−グルタミン、15mMのHEPES、及び400μg/mlのG418が追加されたDMEM/Hams F12栄養混合物中、5%COを伴った湿気のある環境において37℃で、規定通り維持した。細胞ペレットの大量調整のために、付着性CHO−hV1A細胞を、10%のウシ胎仔血清、2mMのL−グルタミン、及び15mMのHEPESが追加されたDMEM/Hams F12栄養混合物の培地を含む850cmのローラーボトルの90〜100%の密集度まで育てた。密集(コンフルエント)CHO−hV1A細胞を、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で洗浄し、氷冷PBS中に集菌し、そして1000rpmで遠心した。細胞ペレットを使用まで−80℃で保存した。細胞ペレットを氷上で溶かし、50mMのTris−HCl、pH7.4、5mMのMgClからなる膜画分緩衝液中で均質化し、プロテアーゼ阻害剤カクテル(Roche)を追加した。当該細胞ホモジネ−トを、1000rpmで、10分間、4℃で遠心し、上清を除去し、氷上に保存した。残留ペレットを均質化し、前述同様、遠心した。上清を集め、25000×g、30分間、4℃で遠心した。当該ペレットを、50mMのTris−HCl、pH7.4、5mMのMgCl、及び20%のグリセロールからなる凍結緩衝液中に再懸濁し、そして使用まで−80℃で少量ずつ保存した。蛋白質濃度を、Bradford試薬及び基準としてBSAを使用して決定した。
【0152】
1.2 V1Aフィルター結合
蛋白質の直線性、その後飽和結合試験を、膜の新たな各バッチに関して実施した。膜濃度を、曲線の直線部分で特異的結合を与えるように選択した。次いで、飽和結合試験を、[H]−アルギニンバソプレシン、[H]−AVP(0.05nM〜100nM)の様々な濃度を使用して行い、K及びBmaxを測定した。
【0153】
化合物を、CHO−hV1A膜への[H]−AVPの結合に関する効果について試験した(H−AVP;比放射能65.5Ci/mmol;NEN Life Sciences)。化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)中に溶解し、50mMのTris−HCl pH7.4、5mMのMgCl、及び0.05%BSAを含むアッセイ緩衝液を有する10%のDMSOの実用的な濃度に希釈した。25μlの化合物及び25μlの[H]−AVP、(膜バッチについて測定されたKで又はK未満での最終濃度、典型的には0.5nM〜0.6nM)を、96ウェル丸底ポリプロピレンプレートに添加した。当該結合反応を、200μlの膜の添加により開始し、当該プレートを、室温で60分間、緩やかに振った。当該反応を、ペプチドの付着を予防するために0.5%のポリエチレンイミン中にあらかじめ浸された96ウェルGF/B UniFilter Plateを介して、Filtermate Cell Harvester(Packard Instruments)を使用する急速ろ過により終えた。当該ろ過器を50mMのTris−HCl pH7.4、及び5mMのMgClを含む1mlの氷冷洗浄バッファーで3回洗浄した。当該プレートを乾燥させ、50μlのMicroscint−0(Packard instruments)を、各ウェルに添加した。当該プレートを、密封し、TopCount Microplate Scintillation Counter(Packard Instruments)上でカウントした。非特異的結合(NSB)を、1μMの非標識d(CH)5Tyr(Me)AVP([β−メルカプト−β,β−シクロペンタメチレンプロピオニル,0−Me−Tyr,Arg]−バソプレシン)(βMCPVP)(Sigma)を使用して測定した。放射性リガンドの結合データを、最少値を0%とする4つのパラメータロジスティック方程式を使用して分析した。傾きを自由に適合し、有効曲線として−0.75と−1.25の間に収めた。特異的結合を、平均総cpmから平均NSBcpmを引くことにより計算した。試験化合物について、受容体に結合するリガンドの量を、%結合=(サンプルcpm−平均NSBcpm)/特異的結合cpm×100として表示した。当該%結合を、試験化合物の濃度に対してプロットし、シグモイド曲線を適合させた。阻害解離定数(K)を、Cheng−Prusoff方程式:K=IC50/(1+[L]/K)を使用して計算した、ここで、[L]はウェル内に存在するリガンドの濃度であり、及びKはスキャッチャードプロット分析から得られた放射性リガンドの解離定数である。
【0154】
2.0 V1Aの機能分析:FLIPR(蛍光イメ−ジングプレートリーダー)(分子素子)によるAVP/V1A−R媒介Ca2+可動化の阻害
細胞内カルシウム放出を、CHO−hV1A細胞において、FLIPRを使用して測定した、ここで当該FLIPRは受容体活性化に続くカルシウムの速やかな検出を可能とする。当該CHO−hV1A細胞系は、ライセンス契約下、Marc Thibonnier,Dept.of Medicine,Case Western Reserve University School of Medicine,Cleveland,Ohioより提供された。CHO−hV1A細胞を、規定通り37℃で、10%のウシ胎仔血清、2mMのL−グルタミン、15mMのHEPES、及び400μg/mlのG418が追加されたDMEM/Hams F12栄養混合物中、5%COを伴った湿気のある環境において37℃で維持した。当該アッセイの前の午後に、細胞を、きれいな底を有する黒い滅菌96ウェルプレートの1ウェルにつき20,000細胞の密度でまき、各ウェルの底からの細胞検査及び蛍光測定を可能とした。Dulbeccoリン酸緩衝生理食塩水(DPBS)及び2.5mMのプロベネシドを含む洗浄バッファー、4μMのFluo−3−AM(DMSO及びpuronic酸)、[[分子プローブ(Molecular Probes)]、及び2.5mMのプロベネシドを含む細胞培養液からなるローディングダイを、アッセイの日に新たに製造した。
【0155】
化合物を、DMSOに溶解し、1%DMSOを含むDPBS、0.1%BSA、及び2.5mMのプロベネシドからなるアッセイバッファー中に希釈した。当該細胞を、5%CO2を伴う湿気のある環境に、37℃で、1時間、1ウェルあたり100μlのローディングダイと一緒に、インキュベートした。当該ダイを載せた後、当該細胞を、Denleyプレート洗浄器(ウォッシャー)を使用して、100μlの洗浄バッファーにて3回洗浄した。100μlの洗浄バッファーを各ウェル内に残した。FLIPRを使用して細胞内蛍光発光を測定した。蛍光発光の読み取りを、2s間隔で入手し、30s後に試験化合物の50μlが添加された。次いで、2s間隔の追加の155回の測定を実施し、いずれかの化合物のアゴニスト活性を検出した。アルギニンバソプレシン(AVP)の50μlを、次いで、添加し、最終アッセイ量は200μlだった。
【0156】
さらに蛍光発光の読み取りを1s間隔で120sに渡り回実施した。応答を蛍光強度(FI)の頂点として測定した。薬理的特性について、定常的FIを、各蛍光応答から差し引いた。AVPの用量反応カーブについて、各応答を、その列内のAVPの最も高い濃度に対する応答の%として表示した。IC50の測定について、各応答を、AVPに対する応答の%として表示した。IC50値を、Cheng−Prusoff方程式を使用して、修正されたK値に転換した、ここで当該方程式は、アゴニスト濃度[A]、アゴニストEC50、及び傾き:K=IC50/(2+[A]/A501/n−1であって、[A]がAVPの濃度であり、A50が用量反応曲線からのAVPのEC50であり、n=AVP用量反応曲線の傾きである、を考慮に入れた。
【0157】
本発明の化合物は、より強力な有効性を有し、より長時間作用し、広範囲の活性を有し、より安定的であり、より少ない副作用を有し又はより選択的であり、又は先行技術の化合物よりも有用な特性を有し得る。
【0158】
それ故、本発明は、以下を提供する:
(i)化学式(I)の化合物又は医薬として許容されるそれらの誘導体;
(ii)化学式(I)の化合物又は医薬として許容されるそれらの誘導体の製造方法;
(iii)医薬として許容される賦形剤、希釈剤又は担体と一緒に、化学式(I)の化合物又は医薬として許容されるそれらの誘導体を含む医薬製剤;
(iv)薬剤としての使用のための、化学式(I)の化合物又は医薬として許容されるそれらの誘導体又はそれらの組成物;
【0159】
(v)攻撃性、アルツハイマー病、拒食症、不安神経症、不安神経症障害、喘息、アテローム動脈硬化症、自閉症、心臓血管疾患(狭心症、アテローム動脈硬化症、高血圧症、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む)、白内障、中枢神経系疾患、脳血管虚血、肝硬変、認識力障害、クッシング病、うつ病、真性糖尿病、月経困難症(原発性、及び続発性)、嘔吐(乗り物酔いを含む)、子宮内膜症、消化器疾患、緑内障、婦人性疾患、心疾患、子宮内発育遅延、炎症(関節リウマチを含む)、虚血、虚血性心疾患、肺腫瘍、排尿障害、中間痛、新生物、腎臓毒性、インシュリン非依存性糖尿病、肥満症、強迫障害、高眼圧症、子癇前症、早漏、早産(早期陣痛)、肺疾患、レイノー病、腎臓病、腎不全、男性又は女性の性機能障害、敗血性ショック、睡眠障害、脊髄損傷、血栓症、尿生殖道感染又は尿石症の治療用薬剤の製造ための、化学式(I)の化合物又は医薬として許容されるそれらの誘導体又はそれらの組成物の使用;
【0160】
(vi)前記疾患又は障害が、不安神経症、心臓血管疾患(狭心症、アテローム動脈硬化症、高血圧症、心不全、浮腫、ナトリウム過剰血症を含む)、月経困難症(原発性、及び続発性)、子宮内膜症、嘔吐(乗り物酔いを含む)、子宮内発育遅延、炎症(関節リウマチを含む)、中間痛、子癇前症、早漏、早産(早期陣痛)又はレイノー病である(v)に記載の使用;
(vii)前記疾患又は障害が月経困難症(原発性、及び続発性)である(v)に記載の使用;
【0161】
(viii)攻撃性、アルツハイマー病、拒食症、不安神経症、不安神経症障害、喘息、アテローム動脈硬化症、自閉症、心臓血管疾患(狭心症、アテローム動脈硬化症、高血圧症、心不全、浮腫、ナトリウム過剰血症を含む)、白内障、中枢神経系疾患、脳血管虚血、肝硬変、認識力障害、クッシング病、うつ病、真性糖尿病、月経困難症(原発性、及び続発性)、嘔吐(乗り物酔いを含む)、子宮内膜症、消化器疾患、緑内障、婦人性疾患、心疾患、子宮内発育遅延、炎症(関節リウマチを含む)、虚血、虚血性心疾患、肺腫瘍、排尿障害、中間痛、新生物、腎臓毒性、インスリン非依存性糖尿病、肥満症、強迫障害、高眼圧症、子癇前症、早漏、早産(早期陣痛)、肺疾患、レイノー病、腎臓病、腎不全、男性又は女性の性機能障害、敗血性ショック、睡眠障害、脊髄損傷、血栓症、尿生殖道感染又は尿石症の治療のための哺乳類の治療方法であって、化学式(I)の化合物又は医薬として許容されるそれらの誘導体又はそれらの組成物の有効量により当該哺乳類を治療することを含む前記方法;
【0162】
(ix)前記疾患又は障害が、不安神経症、心臓血管疾患(狭心症、アテローム動脈硬化症、高血圧症、心不全、浮腫、ナトリウム過剰血症を含む)、月経困難症(原発性、及び続発性)、子宮内膜症、嘔吐(乗り物酔いを含む)、子宮内発育遅延、炎症(関節リウマチを含む)、中間痛、子癇前症、早漏、早産(早期陣痛)又はレイノー病である、(vii)に記載の方法;
(x)前記疾患又は障害が、月経困難症 (原発性、及び続発性)である、(vii)に記載の方法;
【0163】
(xi)月経困難症(原発性及び/又は続発性)を治療するための、化学式(I)の化合物と経口避妊薬との組み合わせの使用;
(xii)月経困難症(原発性及び/又は続発性)を治療するための、化学式(I)の化合物とPDE阻害剤との組み合わせの使用;
【0164】
(xiii)月経困難症(原発性及び/又は続発性)を治療するための、化学式(I)の化合物とNO供与体との組み合わせの使用;
(xiii)月経困難症(原発性及び/又は続発性)を治療するための、化学式(I)の化合物とL−アルギニンとの組み合わせの使用;
(xiii)月経困難症(原発性及び/又は続発性)を治療するための、化学式(I)の化合物とCOX阻害剤との組み合わせの使用。
【実施例】
【0165】
本発明は、以下の調整及び実施例により例証される。
【0166】
調整1:tert−ブチル4−ピリジン−2−イルピペリジン−1−カルボキシレート
【化21】

【0167】
亜鉛粉末(10.50g、160.60mmol)を、2Mの塩酸(25mL)に添加し、そして得られた懸濁液を20分間撹拌した。次いで、ろ過し、そして、水(10mL)、エタノール(10mL)、ジエチルエーテル(10mL)で洗浄し、真空オ−ブン内で24時間乾燥した。当該乾燥された亜鉛を、N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中に懸濁し、そして1,2−ジブロモエタン(277μL、3.21mmol)を添加した。得られた懸濁液を、65℃まで5分間温め、次いで室温まで冷ましておき、その後、トリメチルシリルクロライド(406μL、3.2mmol)を添加した。当該反応物を、室温で45分間撹拌し、次いで、N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中のtertブチル4−ヨ−ドピペリジン−1−カルボキシレート(Synlett,4,379,1998)(10g,32.1mmol)及びヒドロキノン(177mg、0.05mmol)をゆっくり添加し、その後、150℃に30分間加温した。次いで、N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の2−ブロモピリジン(3.06mL、32.10mmol)を添加し、その後、Pd(dba)(1.44グラム、1.57mmol)の5mol%、10mol%のP−(2−フリル)(747mg、3.22mmol)を添加し、そして当該反応物を65℃で24時間加熱した。
【0168】
当該反応混合物を、Celite(登録商標)を介してろ過し、そして水(500mL)で希釈した。次いで、ジエチルエーテル(2×250ml)で抽出した。当該有機層を、ブラインと混合及び洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空で濃縮し粗残留物を得た。溶出剤としてジエチルエーテル:ペンタン(50:50〜100:0)を使用するシリカゲルに関するカラムクロマトグラフィーによる精製により、黄色油のような生成物、1.9g(23%)を得た。
【0169】
【化22】

【0170】
調整2:2−ピペリジン4−イルピリジン
【化23】

【0171】
ジオキサン(20mL)中の調整1からの化合物(2.04g、7.79mmol)の撹拌溶液に、4MのHCl/ジオキサン溶液(10mL)を添加し、そして、当該反応物を、室温で27時間撹拌したままにした。次いで、メタノール(10mL)を添加し、その後、4MのHCl/ジオキサン溶液(5mL)を加え、そして、当該反応物をさらに3時間撹拌した。当該溶媒を真空で除去し、そして、得られた黄色粉末をエチル酢酸塩と共にひいて粉にした。次いで、当該残留物を、ジクロロメタン(10mL)中に懸濁し、そして、アンモニア希溶液を添加した。相に分離し、そして、当該水相をジクロロメタンで抽出した。当該混合された有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空で濃縮し、栗色油のような表題の生成物、1.27g(100%)を得た。
【0172】
【化24】

【0173】
調整3:2−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−クロロアニリン
【化25】

【0174】
テトラヒドロフラン(50mL)中の2−アミノ−5−クロロフェニルメタノールの撹拌溶液(11.1g、70.4mmol)に、イミダゾール(5.27g、77.5mmol)を添加し、その後、tert−ブチルジメチルクロロシラン(10.62g、70.4mmol)を注意深く添加した。当該反応混合物を24時間撹拌した。ついで、イミダゾール(528mg、7.75mmol)及びtert−ブチルジメチルクロロシラン(1.06g、7.03mmol)を添加した。1時間後、当該固形物をろ過して除き、そして、ジエチルエーテルで洗浄(2×20mL)し、そして、ろ液を、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空で濃縮し、茶色油のような生成物、18.83g(98%)を得た。
【0175】
【化26】

【0176】
調整4:tert−ブチル[(5−クロロ−2−イソチオシアナトベンジル)オキシ]ジメチルシラン
【化27】

【0177】
ジクロロメタン(500mL)中の、調整3からのアニリン溶液(85.9g、316mmol)に、トリエチルアミン(76.5mL、549mmol)を添加し、そして、全溶液を−6℃まで冷却した。次いで、チオホスゲン(23.3mL、305.8mmol)を、2.5時間超かけて滴下した。当該添加の完了後、当該溶液を水(450mL)で洗浄し、次いでブライン(100mL)で洗浄した。当該有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空で濃縮し、粗残留物を得た。溶出剤としてペンタンを使用するシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーによる精製により、黄色油のような生成物、81.9g(83%)を得た。
【0178】
【化28】

【0179】
調整5:N−[2−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−クロロフェニル]−4−ピリジン−2−イルピペリジン−1−カルボチオアミド
【0180】
【化29】

【0181】
エタノール(30mL)中の調整2からの化合物(1.39g、8.57mmol)の撹拌溶液に、調整4からの化合物(2.69g、8.57mmol)を添加し、当該混合物を66時間撹拌した。当該溶媒を真空で除去し、粗残留物を得た。そして、当該粗残留物を、ジクロロメタンを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで、溶出剤としてエチル酢酸塩を使用し、所望の生成物、3.35g(82%)を得た。
【0182】
【化30】

【0183】
調整6:N−[2−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−クロロフェニル]−4−ピリジン−2−イルピペリジン−1−カルビミドチオ酸(carbimidothioic acid)
【化31】

【0184】
テトラヒドロフラン(20mL)中の調整5からの化合物(3.32g、6.97mmol)の溶液に、ポタシュ−ムtert−ブトキシド(862mg、7.68mmol)を添加した。10分後、メチルp−トルエンスルホナート(1.30g、6.97mmol)を添加した。さらに10分後、TLC分析により出発材料が残留していることが示され、それ故、追加のメチルp−トルエンスルホナート(119mg、0.64mmol)を添加し、当該反応物をさらに5分間撹拌した。当該溶媒を真空で除去し、そして、当該残留物を、ジクロロメタン(50mL)と水(50mL)とに分配した。当該有機層を分離し、当該溶媒を真空下で除去し、そして、当該残留物をジクロロメタンと共沸混合し、定量的産生における油のような生成物を得た。
【0185】
【化32】

【0186】
調整7:tert−ブチル 2−ヒドラジノ−2−オキソエチルカルバマート
【化33】

【0187】
メチル(tert−ブチルオキシカルボニル)グリシナート(8.54g,45.1mmol)の撹拌溶液に、ヒドラジンヒドラート(4.4mL、90.5mmol)を添加し、当該反応物を還流下で16時間加熱した。当該溶媒を、真空で除去し、そして、当該残留物を、ジクロロメタン(100mL)と水(100mL)とに分配した。相に分離し、当該水相を低容量に真空で蒸発させ、5%のジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。当該有機抽出物を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして、真空で濃縮し、白色結晶性固体の生成物、5.27g(62%)を得た。
【0188】
【化34】

【0189】
調整8:tert−ブチル{[4−[2−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−クロロフェニル]−5−(4−ピリジン−2−イルピペリジン−1−イル)4H−1,2,4−トリアゾル−3−イル]メチル}カルバマート
【化35】

【0190】
テトラヒドロフラン(10mL)中の調整6からの化合物(3.42g、6.97mmol)の撹拌溶液に、調整7の化合物(2.62g、14.0mmol)の化合物を添加し、その後、トリフルオロ酢酸(0.28mL、3.63mmol)を添加し、そして、当該溶液を24時間還流した。当該反応物を、アンモミア希溶液(20mL)で塩基性化し、次いで、ジクロロメタン(50mL)を添加した。相に分離した。当該有機相を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥し、そして真空で濃縮した。粗残留物を、エチルアセテ−トを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで、溶出剤としてジクロロメタン:メタノール(95:5)により、白色の泡のような所望の生成物、1.44g(34%)を得た。
【0191】
【化36】

【0192】
調整9:tert−ブチル{[4−[4−クロロ−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−5−(4−ピリジン−2−イルピペリジン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イル]メチル}カルバマート
【化37】

【0193】
テトラヒドロフラン(50mL)中の調整8からの化合物(1.42g、2.32mmol)の氷冷溶液に、テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド(646mg、2.31mmol)を添加した。40分後、飽和ソジウムヒドロゲンカルボナートの溶液(20mL)を添加し、当該反応物を、さらに30分間撹拌した。相に分離し、そして当該有機相をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空で濃縮し、粗残留物を得た。ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(90:10:1)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物、929mg(80%)を得た。
【0194】
【化38】

【0195】
調整10:2−[3−{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}−5−(4−ピリジン−2−イルピペリジン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−4−イル]−5−クロロベンジル メタンスルホナート
【化39】

【0196】
ジクロロメタン(50mL)中の調整9からの化合物(1.89g、3.79mmol)の撹拌溶液に、0℃で、トリエチルアミン(792μL、5.68mmol)を添加し、その後、メタンスルホニルクロライド(352μL、4.54mmol)を添加した。撹拌の30分間の後、第2部分のトリエチルアミン(792μL、5.68mmol)、そしてメタンスルホニルクロライド(352μL、4.54mmol)を添加した。さらに15分後、当該反応液を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。当該溶液を真空で濃縮し、粗残留物を得た。そして、溶出剤としてジクロロメタン:メタノール(95:5)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の泡のような生成物、660mg(30%)を得た。
【0197】
【化40】

【0198】
調整11:エチルN−(tert−ブトキシカルボニル)−N−メチルグリシナート
【化41】

【0199】
ジクロロメタン(100mL)中のエチルN−メチルグリシナート(10g、65.1mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(9.1mL、65.3mmol)を添加した(そして、白色沈殿の形成を生じた。)。当該溶液をろ過した。当該ろ液に、ジ−tert−ブチルジカルビナート(14.08g、64.5mmol)を添加し、そして、当該反応混合物を66時間撹拌した。ついで、当該反応物を、水で(2×100mL)、ブラインで(50mL)洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。真空内の濃縮により、油のような生成物、14.51g(100%)を得た。
【0200】
【化42】

【0201】
調整12:ヒドラジノカルボニルメチル−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化43】

【0202】
エタノール(100mL)中の調整11からの化合物(14.5g、65.1mmol)の撹拌溶液に、ヒドラジンヒドラート(3.20mL、65.2mmol)を添加し、そして、当該混合物を還流しながら24時間加熱した。この時間の後、ヒドラジンヒドラートの第2部(3.20mL、65.2mmol)を添加し、そして、当該混合物を還流しながらさらに24時間加熱した。当該溶媒を、真空で蒸発させ、粗残留物を得た。これを、ジエチルエーテルと水とに分配した。相に分離し、そして当該水相を、ジクロロメタンで抽出した。当該有機抽出物を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空で濃縮し、白色固形物のような生成物、10.44g(79%)を得た。
【0203】
【化44】

【0204】
調整13:N−[2−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−クロロフェニル]−4−フェニルピペリジン−1−カルボチオアミド
【化45】

【0205】
ジエチルエーテル中の調整4からの化合物(2g、6.37mmol)の溶液に、4−フェニルピペリジン(957mg、6.37mmol)を添加し、そして、当該混合物を66時間撹拌した。4−フェニルピペリジン(63mg、0.42mmol)を添加し、そして当該反応物をさらに30分間撹拌した。当該溶媒を真空で除去し、そして、当該残留物を、ジクロロメタンと共沸させ、泡のような生成物、2.91g(98%)を得た。
【0206】
【化46】

【0207】
調整14:N−[2−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−クロロフェニル]−4−フェニルピペリジン−1−カルビミドチオ酸(carbimidothioic acid)
【化47】

【0208】
テトラヒドロフラン(40mL)中の調整13からの化合物(2.88g、6.06mmol)の撹拌溶液に、ポタシュ−ムtert−ブトキシド(692mg、6.17mmol)を添加した。10分後、メチルp−トルエンスルホナート(1.15g、6.2mmol)を添加し、そして、得られた混合物をさらに24時間撹拌した。当該溶媒を真空で除去し、そして、残留物を、ジクロロメタン(50mL)及び水(50mL)に分配した。当該有機相をブライン(25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮し、粗残留物を溶出剤としてペンタン:酢酸エチル(95:5)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、油のような純生成物、2.87g(97%)を得た。
【0209】
【化48】

【0210】
調整15:tert−ブチル{[4−[2−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−クロロフェニル]−5−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イル]メチル}メチルカルバマート
【化49】

【0211】
n−ブチルアルコール(20mL)中の調整14からの化合物(2.75g、5.62mmol)及び調整12からの化合物(1.16g、5.72mmol)の撹拌溶液に、酢酸(0.5mL、8.73mmol)を添加し、当該反応混合物を、120℃で14時間加熱した。次いで、さらにヒドラジド(558mg、2.74mmol)を添加した。さらに1.5時間後、当該反応物を冷却し、そして、当該溶媒を真空で除去し、粗残留物を得た。酢酸エチル、次いで、ジクロロメタン:メタノール(95:5)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる精製により、黄色油のような生成物、2.23g(63%)を得た。
【化50】

【0212】
調整16:tert−ブチル{[4−[4−クロロ−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−5−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イル]メチル}メチルカルバマート
【化51】

【0213】
0℃でテトラヒドロフラン(50mL)中の調整15からの化合物(2.23g、3.50mmol)の撹拌溶液に、テトラ−n−ブチルアンモニウム フルオリド トリヒドラート(1.14g、3.60mmol)を添加し、そして、当該反応物を、0℃で2時間、撹拌した。当該反応物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20mL)で希釈し、撹拌を10分間続けた。相を分離し、当該水相を酢酸エチルを使用して抽出した。当該有機抽出物を、硫酸マグネシウムで混合、乾燥し、そして、真空で濃縮し、粗残留物を得た。溶出剤としてジクロロメタン:メタノール(95:5)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる精製により、白色の泡のような生成物、1.17g(64%)を得た。
【0214】
【化52】

【0215】
調整17:2−[3−{[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]メチル}−5−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−4−イル]−5−クロロベンジルメタンスルホナート
【化53】

【0216】
ジクロロメタン(50mL)中の調整16からの化合物(1.15g、2.25mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(376μl、2.70mmol)を添加した。当該溶液を、0℃まで冷却し、メタンスルホニルクロライド(174μl、2.25mmol)を添加し、そして、当該反応物を1.5時間撹拌した。次いで、当該反応物を、20℃まで温め、トリエチルアミン(376μl、2.70mmol)及びメタンスルホニルクロライド(174μl、2.25mmol)を添加した。さらに1.5時間後、当該反応物を水で洗浄し(2×20ml)、次いで、ブラインで洗浄し(20ml)、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして、真空で乾燥した。溶出剤としてジクロロメタン:メタノール(95:5)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる精製により、白色の泡のような生成物、911mg(69%)を得た。
【0217】
【化54】

【0218】
調整18及び調整19:tert−ブチル{[4−[2−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−クロロフェニル]−5−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イル]メチル}カルバマート
【化55】

【0219】
tert−ブチル{[4−[4−クロロ−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−5−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イル]メチル}カルバマート
【化56】

【0220】
テトラヒドロフラン(100mL)中の調整14からの化合物(6.4g、13.08mmol)の撹拌溶液に、化合物7からの化合物(4.58g、24.2mmol)及びトリフルオロ酢酸(1mL、12.98mmol)を添加した。当該反応混合物を、還流しながら16時間加熱した。次いで、当該反応物を、20℃まで冷却し、そして、0.88アンモニア溶液(20mL)を添加し、そして、当該混合物を激しく撹拌した。相を分離し、そして、当該水相をジクロロメタン(100mL)で抽出した。当該有機抽出物を、混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして、真空で濃縮し、粗残留物を得た。酢酸エチル、次いで、ジクロロメタン:メタノール(95:5)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる精製により、調整18の所望の生成物、2.70g(34%)を得た。
【0221】
【化57】

【0222】
さらなる溶出により、調整19の化合物、2.7g(34%)を回収した。
【化58】

【0223】
調整20:2−[3−{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}−5−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−4−イル]−5−クロロベンジルメタンスルホナート
【化59】

【0224】
ジクロロメタン(100mL)中の調整19からの化合物(3.47g、6.89mmol)の溶液に、トリエチルアミン(1.44mL、10.33mmol)を添加した。当該溶液を、0℃まで冷却し、そして、ジクロロメタン(5mL)中のメタンスルホン酸無水物(1.44g、8.24mmol)を添加した。当該反応物を30分間撹拌した。当該反応物を、水で希釈し、相を分離し、そして、当該有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして、真空で濃縮し、生成物、3.74g(94%)を得た。
【0225】
【化60】

【0226】
実施例1:8−クロロ−1−(4−ピリジン−2−イルピペリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン
【化61】

【0227】
ジオキサン(30mL)中の調整10からの化合物(650mg、1.13mmol)の撹拌溶液に、4MのHCl/ジオキサン(5mL)を添加した。当該反応混合物を、24時間、室温で撹拌し、そして、当該溶媒を真空で蒸発させた。得られた白色固形物を、アンモニウム溶液と酢酸エチルとの間に分配した。相を分離し、そして、当該水相を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。当該有機抽出物を、ブライン(20mL)で混合及び洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして、真空で濃縮した。溶出剤としてジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(95:5:0.5)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる精製により、白色結晶性固体、752mg(59%)を得た。
【0228】
【化62】

【0229】
実施例2:8−クロロ−5−メチル−1−(4−ピリジン−2−イルピペリジン−1−イル)5,6−ジヒドロ−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン
【化63】

【0230】
ジクロロメタン(3mL)中の実施例1からの化合物(100mg、0.26mmol)の撹拌溶液に、ホルムアルデヒド(37%水溶液、142μL、1.75mmol)を添加し、その後、ソジウムトリアセトキシボロヒドライド(55mg、0.26mmol)を添加した。当該溶液を、室温で5時間撹拌し、次いで、ソジウムトリアセトキシボロヒドライド(20mg、0.09mmol)を添加した。10分後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、そして、当該混合物を5分間激しく撹拌した。相を分離し、当該有機相を真空で蒸発させ、粗残留物を得て、酢酸エチル、次いで、ジエチルエーテルで2度共沸し、白色固体のような所望の生成物、63mg(61%)を得た。
【0231】
【化64】

【0232】
実施例3:8−クロロ−5−(メチルスルホニル)−1−(4−ピリジン−2−イルピペリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン
【化65】

【0233】
ジクロロメタン(3mL)中の実施例1からの化合物(100mg、0.26mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(54.4μL、0.39mmol)を、室温で添加した。当該溶液を0℃まで冷却し、そしてメタンスルホニルクロライド(24μl、0.31mmol)を添加した。当該反応物を、さらに45分間撹拌した。次いで、当該反応混合物を、水(5mL)で希釈し、5分間、激しく撹拌した。相を分離し、当該有機相を真空で濃縮し、粗残留物を得て、酢酸エチルで共沸し、結晶性固体のような生成物、78mg(65%)を得た。
【化66】

【0234】
実施例4:8−クロロ−5−メチル−1−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン
【化67】

【0235】
ジオキサン(20mL)中の調整17からの化合物(911mg、1.54mmol)の撹拌溶液に、4Mの塩酸/ジオキサン(10mL)を添加した。当該反応混合物を、室温で2時間撹拌し、そしてジオキサン(20mL)を添加した。次いで、当該混合物を、氷浴(アイスバス)内で冷却し、トリエチルアミンを使用してpH9に調整した。次いで、50℃で24時間加熱した。当該溶媒を真空で除去し、粗残留物を得て、水中に懸濁し、酢酸エチルで抽出(2×10mL)した。当該有機抽出物を、ブライン(20mL)で混合し洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。溶出剤として酢酸エチル及び次いでジクロロメタン:メタノール(95:5)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる精製により、白色結晶性固体のような所望の生成物、343mg(57%)を得た。
【0236】
【化68】

【0237】
実施例5:8−クロロ−1−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン
【化69】

【0238】
ジオキサン(50mL)中の調整20からの化合物(3.74g、6.49mmol)の撹拌溶液に、4MのHCl/ジオキサン(26mL)を添加し、反応物を、室温で24時間撹拌した。当該溶媒を真空で除去し、残留物をジクロロメタンと2Mのソジウムヒドロキシドとに分配した。相を分離し、当該有機相を、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、黄色ゴムを得た。当該粗残留物をテトラヒドロフラン(100mL)中に再懸濁し、トリエチルアミン(2.72mL、9.76mmol)を添加し、そして、当該溶液を、20時間、還流しながら加熱した。当該溶媒を真空で除去し、そして、残留物を、水と酢酸エチルとに分配した。相を分離し、そして、当該水相を、2Mのソジウムヒドロキシド溶液で塩基性化し、そして、ジクロロメタンで抽出した。当該有機抽出物を、ブラインで混合及び洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして、真空で濃縮し、粗残留物を得た。酢酸エチル及び次いでジクロロメタン/メタノール/0.8アンモニア(90:10:1)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物、670mg(27%)を得た。
【0239】
【化70】

【0240】
実施例6:8−クロロ−5−(メチルスルホニル)−1−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン
【化71】

【0241】
ジクロロメタン(5mL)中の実施例5からの化合物(200mg、0.53mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(110μL、0.79mmol)を添加した。当該反応物を0℃まで冷却し、そして、メタンスルホニルクロライド(48.9μL、0.63mmol)を添加した。当該溶液を、室温で1時間撹拌し、そして、水(5mL)で希釈した。相を分離し、そして当該有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして、真空で濃縮し、そして酢酸エチルで共沸し、白色結晶性固体のような生成物、196mg(76%)を得た。
【0242】
【化72】

【0243】
実施例7:5−アセチル−8−クロロ−1−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン
【化73】

【0244】
ジクロロメタン(5mL)中の実施例5からの化合物(200mg、0.53mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(110μL、0.79mmol)を添加した。当該溶液を、0℃まで冷却し、そして、無水酢酸(59.6μL、0.63mmol)を添加した。次いで、当該反応混合物を1時間撹拌し、その後、水(10mL)で希釈し、そして相を分離した。当該有機相をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空で濃縮した。当該残留物を、酢酸エチルで共沸し、白色結晶性固体のような生成物、206mg(93%)を得た。
【0245】
【化74】

【0246】
実施例8:8−クロロ−N,N−ジメチル−1−(4−フェニルピペリジン−1−イル)−4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−スルホンアミド
【化75】

【0247】
ジクロロメタン(20mL)中の実施例5(270mg、0.71mmol)からの化合物の撹拌溶液に、トリエチルアミン(118.8μL、0.86mmol)、その後、ジメチルスルファモイルクロライド(84μL、0.78mmol)を添加し、当該反応混合物を16時間撹拌した。次いで、ジメチルスルファモイルクロライド(84μL、0.78mmol)を添加し、そして、当該反応物をさらに72時間撹拌した。当該反応物を水(20mL)で希釈し、そして相を分離した。当該有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして、真空で濃縮し、粗残留物を得た。溶出剤として酢酸エチル及び次いでジクロロメタン:メタノール(95:5)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる精製により、白色結晶性固体のような生成物、217mg(63%)を得た。
【0248】
【化76】

【0249】
実施例9:
上記例証された化合物の全ては、上記のようなスクリーニング1.0(V1Aフィルター結合アッセイ)において試験されたとき、30nM未満のKi値を示した。特異的化合物の例を、表2に示す。
【0250】
【表1】


【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下の化学式(I):
【化1】

{式中:
Rは、H、C1−6アルキル、SO、SONR、又はCORを示し;
及びRは、それぞれ、C1−6アルキルを示し;及び
環Aは、フェニル環又はピリジニル環を示す。}
を有する化合物又はそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物、エステル又はアミド。
【請求項2】
がメチルを示す、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
がメチルを示す、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項4】
環Aがフェニル基を示す、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項5】
環Aがピリジニル基を示す、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項6】
薬剤としての、請求項1から5のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項7】
不安神経症、心臓血管疾患(狭心症、アテローム動脈硬化症、高血圧症、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む。)、月経困難症、(原発性、及び続発性)、子宮内膜症、嘔吐(乗り物酔いを含む。)、子宮内発育遅延、炎症(関節リウマチを含む。)、中間痛、子癇前症、早漏、早産(早期陣痛)又はレイノー病の治療方法であって、かかる障害に苦しむ患者に、治療有効量の請求項1から5のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、前記治療方法。
【請求項8】
前記障害が月経困難症(原発性又は続発性)である、請求項7に記載の方法。
【請求項9】
不安神経症、心臓血管疾患(狭心症、アテローム動脈硬化症、高血圧症、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む。)、月経困難症(原発性、及び続発性)、子宮内膜症、嘔吐(乗り物酔いを含む。)、子宮内発育遅延、炎症(関節リウマチを含む。)、中間痛、子癇前症、早漏、早産(早期陣痛)又はレイノー病の治療のための薬剤の製造における、請求項1から5のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項10】
月経困難症(原発性又は続発性)の治療のための請求項9に記載の使用。
【請求項11】
医薬として許容される賦形剤、希釈剤又は担体と一緒の、請求項1から5のいずれか1項に記載の化合物を含む薬剤。

【公表番号】特表2008−510789(P2008−510789A)
【公表日】平成20年4月10日(2008.4.10)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2007−529032(P2007−529032)
【出願日】平成17年8月12日(2005.8.12)
【国際出願番号】PCT/IB2005/002711
【国際公開番号】WO2006/021882
【国際公開日】平成18年3月2日(2006.3.2)
【出願人】(593141953)ファイザー・インク (302)
【Fターム(参考)】