説明

トリテルペンであるサポニン、その合成法および使用

本発明は、トリテルペングリコシドサポニン由来のアジュバント、その合成、それへの中間体、およびそれらの使用に関する。QS−7は、QS−21(すなわち、抗癌および抗ウイルスワクチンにおいて現在好まれるアジュバントである、関連するサポニン)よりも有意に低毒性である強力な免疫アジュバントである。長々とした単離および精製プロトコルによって、QS−7の臨床的な開発が妨げられてきた。前臨床および臨床評価のための、QS−7およびQS−21類似体の入手性を非常に容易にする、新規の半合成方法を提供する。この方法では、QS−7、QS−21、および関連する類似体を合成するために、加水分解されたプロサポゲニン混合物を使用する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Iの化合物または医薬として許容されるその塩:
【化166】

(式中、
Yに直接的に結合する糖質ドメインが、フコシルでない;かつ、すべてのR基が水素である場合、または少なくとも4つのR基がメチルである場合、Y−Zは−OHでも−OMeでもない;かつ、該化合物が次のものではない:
【化170】

【化171】

という条件で、
【化167】

は、単結合または二重結合であり;
Wは、Me、−CHO、
【化168】

、−CHOR、または−C(O)Rであり;
Vは、水素または−ORであり;
Yは、CH、−O−、−NR−、または−NH−であり;
Zは、水素;アシル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択される環式もしくは非環式の任意選択で置換された部分である;またはZは、糖質を含み;
の各存在は独立に、水素;アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバミン酸エステル、および炭酸エステルからなる群から選択される酸素保護基であり;
は、−OH、−OR;またはエステル、アミド、およびヒドラジドからなる群から選択されるカルボキシル保護基であり;
は、
【化169】

であり;
x’の各存在は独立に、6〜10員のアリール、C1〜6脂肪族;または窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有するC1〜6ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基である;あるいは
2つのRx’が共に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜7員の複素環を形成し;
Rの各存在は独立に、水素;アシル、アリールアルキル、6〜10員のアリール、C1〜12脂肪族、または窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有するC1〜12ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基;である;あるいは
同じ窒素原子上の2つのRが、窒素と共に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の複素環を形成する)。
【請求項2】
Zが、アシル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択される環式もしくは非環式の任意選択で置換された部分;または
【化172】

の構造を有する糖質ドメインであり、
式中、
の各存在は、R、または
【化173】

の構造を有する糖質ドメインであり、
式中、
a、b、およびcの各存在は、独立に0、1、または2であり;
dは、1〜5の整数であり、ここでは、角括弧でくくられたd構造が、フラノースまたはピラノース部分を表し、かつbとcの合計が1または2であるという条件で、角括弧でくくられた各d構造は、同じでも異なってもよく;
は、水素;アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバミン酸エステル、および炭酸エステルからなる群から選択される酸素保護基;あるいはアシル、C1〜10脂肪族、C1〜6ヘテロ脂肪族、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロシクリルからなる群から選択される任意選択で置換された部分;であり;
、R、R、およびRの各存在は独立に、水素、ハロゲン、OH、OR、OR、NR、NHCOR;あるいはアシル、C1〜10脂肪族、C1〜6ヘテロ脂肪族、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基;であり;
は、水素、ハロゲン、OH、OR、OC(O)R、OC(O)OR、OC(O)NHR、OC(O)NRR、OC(O)SR、NHC(O)R、NRC(O)R、NHC(O)OR、NHC(O)NHR、NHC(O)NRR、N(R、NHR、NRR、N;またはC1〜10脂肪族、C1〜6ヘテロ脂肪族、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基;であり;
は、Rがメチルでないという条件で、水素、ハロゲン、CHOR;またはアシル、C1〜10脂肪族、C1〜6ヘテロ脂肪族、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロシクリルからなる群から選択される任意選択で置換された基;であり;
は、
【化174】

(式中、Xは、−O−または−NR−である);あるいは
T−Rであり、式中、
Tは、共有結合、あるいは、飽和または不飽和の二価の直鎖または分枝状C1〜26脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖である;かつ
は、水素、ハロゲン、−OR、−OR、−OR、−SR、−NR、−NC(O)OR;またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、C1〜6脂肪族、6〜10員のアリール、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基;である;あるいは、
同じ窒素原子上の2つのRが、窒素と共に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の複素環を形成する、
請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
Zが、次の構造:
【化175】

を有する糖質ドメインである請求項2に記載の化合物。
【請求項4】
の各存在が独立に、水素、または次の構造:
【化176】

を有する糖質ドメインである請求項3に記載の化合物。
【請求項5】
の各存在が独立に、以下からなる群から選択される請求項4に記載の化合物:
【化177】

(式中、
およびRが独立に、水素;アシル、C1〜10脂肪族、C1〜6ヘテロ脂肪族、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロシクリルからなる群から選択される任意選択で置換された基;である)。
【請求項6】
が、N、OC(O)R、OC(O)NHR、NHC(O)R、NRC(O)R、NHC(O)OR、またはNHC(O)NHRである請求項3に記載の化合物。
【請求項7】
がNである請求項3に記載の化合物。
【請求項8】
がOC(O)Rである請求項3に記載の化合物。
【請求項9】
がNHC(O)Rである請求項3に記載の化合物。
【請求項10】
がメチルである請求項6、7、8、または9に記載の化合物。
【請求項11】

【化178】

である請求項6、7、8、または9に記載の化合物。
【請求項12】
Rが水素であり、R1’
【化179】

である請求項11に記載の化合物。
【請求項13】
が−T−Rである請求項9に記載の化合物。
【請求項14】
Tが、共有結合、あるいは、1または2単位の−O−を含む飽和または不飽和の二価の直鎖または分枝状C1〜26脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖である請求項13に記載の化合物。
【請求項15】
−T−が、
【化180】

から選択される請求項14に記載の化合物。
【請求項16】
が、水素、ハロゲン、−OR、OR、−OR;あるいは、アシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、C1〜6脂肪族、6〜10員のアリール、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基;である請求項13に記載の化合物。
【請求項17】
が、水素、メチル、または
【化181】

から選択される請求項16に記載の化合物。
【請求項18】
、R、およびRの各々が独立に、任意選択で置換されたC1〜10脂肪族基である請求項5に記載の化合物。
【請求項19】
およびRの各々が独立に、メチルである請求項18に記載の化合物。
【請求項20】
、R、およびRの各々が独立に、CHORである請求項18に記載の化合物。
【請求項21】
、R、およびRのうちの1つまたは複数が、CHOHである請求項18に記載の化合物。
【請求項22】
、R、およびRの各々が、CHOHである請求項18に記載の化合物。
【請求項23】
の各存在が独立に、メチルエーテル、エチルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、および炭酸エステルからなる群から選択される酸素保護基である請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項24】
各Rが独立に、ベンジルまたは−SiRである請求項23に記載の化合物。
【請求項25】
糖環上の隣接する炭素原子に結合した2つのRが共に、環状アセタールまたはケタール保護基を形成する請求項23に記載の化合物。
【請求項26】
すべてのRが、水素である請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項27】
がカルボキシル保護基である請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項28】
がベンジルである請求項27に記載の化合物。
【請求項29】
が水素である請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項30】

【化182】

である請求項1に記載の化合物。
【請求項31】

【化183】

である請求項1に記載の化合物。
【請求項32】
Wが−CHOである請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項33】
Vが−OHである請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項34】
Vが水素である請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項35】
Yが−O−である請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項36】
該化合物が式II:
【化184】

である請求項1に記載の化合物。
【請求項37】
次の式II−bの化合物、または医薬として許容されるその塩:
【化185】

(式中、
【化186】

は、単結合または二重結合であり;
Wは、Me、−CHO、
【化187】

、−CHOR、または−C(O)Rであり;
Vは、水素または−ORであり;
の各存在は独立に、水素;アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバミン酸エステル、および炭酸エステルからなる群から選択される酸素保護基であり;
は、−OH、−OR;またはエステル、アミド、およびヒドラジドからなる群から選択されるカルボキシル保護基であり;
は、
【化188】

であり;
x’の各存在は独立に、6〜10員のアリール、C1〜6脂肪族;または窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有するC1〜6ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基である;あるいは
2つのRx’が、共に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜7員の複素環を形成し;
Rの各存在は独立に、水素;アシル、アリールアルキル、6〜10員のアリール、C1〜12脂肪族、または窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有するC1〜12ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基;である;あるいは
同じ窒素原子上の2つのRが、窒素と共に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の複素環を形成し;
の各存在は、R、または次の構造を有する糖質ドメインであり、
【化189】

式中、
a、b、およびcの各存在は、独立に0、1、または2であり;
dは、1〜5の整数であり、ここでは、角括弧でくくられたd構造が、フラノースまたはピラノース部分を表し、かつbとcの合計が1または2であるという条件で、角括弧でくくられた各d構造は、同じでも異なってもよく;
は、水素;アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバミン酸エステル、および炭酸エステルからなる群から選択される酸素保護基;あるいはアシル、C1〜10脂肪族、C1〜6ヘテロ脂肪族、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロシクリルからなる群から選択される任意選択で置換された部分;であり;
、R、R、およびRの各存在は独立に、水素、ハロゲン、OH、OR、OR、NR、NHCOR;あるいはアシル、C1〜10脂肪族、C1〜6ヘテロ脂肪族、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基;であり;
は、Rがメチルでないという条件で、水素、ハロゲン、CHOR;またはアシル、C1〜10脂肪族、C1〜6ヘテロ脂肪族、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロシクリルからなる群から選択される任意選択で置換された基;であり;
は、
【化190】

(式中、Xは、−O−または−NR−である);あるいは
T−Rであり、式中、
Tは、共有結合、あるいは、飽和または不飽和の二価の直鎖または分枝状C1〜26脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖である;かつ
は、水素、ハロゲン、−OR、−OR、−OR、−SR、−NR、−NC(O)OR;またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、C1〜6脂肪族、6〜10員のアリール、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基;である;あるいは、
同じ窒素原子上の2つのRが、窒素と共に、
窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の複素環を形成する)。
【請求項38】
以下から選択される化合物:
【化191】

【化192】

【化193】

【化194】

【化195−1】

【化195−2】

【化195−3】

【化196】

【化197】

【化198】


【請求項39】
請求項1から38のいずれか一項に記載の化合物と、医薬として許容される賦形剤とを含む薬剤組成物。
【請求項40】
免疫学的に有効な量の抗原をさらに含む請求項39に記載の薬剤組成物。
【請求項41】
a)細菌性、ウイルス性、原虫性、または腫瘍関連の1種または複数の抗原と、
b)請求項1から38に記載の1種または複数の化合物と
を含むワクチン。
【請求項42】
前記1種または複数の抗原が細菌性抗原である請求項41に記載のワクチン。
【請求項43】
前記細菌性抗原が、Helicobacter pylori、Chlamydia pneumoniae、Chlamydia trachomatis、Ureaplasma urealyticum、Mycoplasma pneumoniae、Staphylococcus spp.、Staphylococcus aureus、Streptococcus spp.、Streptococcus pyogenes、Streptococcus pneumoniae、Streptococcus viridans、Enterococcus faecalis、Neisseria meningitidis、Neisseria gonorrhoeae、Bacillus anthracis、Salmonella spp.、Salmonella typhi、Vibrio cholera、Pasteurella pestis、Pseudomonas aeruginosa、Campylobacter spp.、Campylobacter jejuni、Clostridium spp.、Clostridium difficile、Mycobacterium spp.、Mycobacterium tuberculosis、Treponema spp.、Borrelia spp.、Borrelia burgdorferi、Leptospria spp.、Hemophilus ducreyi、Corynebacterium diphtheria、Bordetella pertussis、Bordetella parapertussis、Bordetella bronchiseptica、hemophilus influenza、Escherichia coli、Shigella spp.、Erlichia spp.、Rickettsia spp.、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される細菌に関連する抗原である請求項40のワクチン。
【請求項44】
前記1種または複数の抗原が、ウイルス関連の抗原である請求項41に記載のワクチン。
【請求項45】
前記ウイルス関連の抗原が、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、ムンプスウイルス、アデノウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、エプスタイン‐バーウイルス、ライノウイルス、ポリオウイルス、コクスサッキーウイルス、エコーウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、水痘−帯状疱疹ウイルス、ヘルペスウイルス、単純ヘルペスウイルス、パルボウイルス、サイトメガロウイルス、肝炎ウイルス、ヒトパピローマウイルス、アルファウイルス、フラビウイルス、ブニヤウイルス、狂犬病ウイルス、アレナウイルス、フィロウイルス、HIV 1、HIV 2、HTLV−1、HTLV−II、FeLV、ウシLV、FeIV、イヌジステンパーウイルス、イヌ感染性肝炎ウイルス、ネコカリシウイルス、ネコ鼻腔気管炎ウイルス、TGEウイルス、口蹄疫ウイルス、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるウイルス関連の抗原である請求項44に記載のワクチン。
【請求項46】
前記1種または複数の抗原が、死滅させた腫瘍細胞およびその溶解産物、MAGE−1、MAGE−3、およびそれらのペプチド断片);ヒト絨毛性ゴナドトロピンおよびそのペプチド断片;癌胎児性抗原およびそのペプチド断片、αフェトプロテインおよびそのペプチド断片;膵臓癌胎児性抗原およびそのペプチド断片;MUC−1およびそのペプチド断片、CA 125、CA 15−3、CA 19−9、CA 549、CA 195およびそれらのペプチド断片;前立腺特異抗原およびそのペプチド断片;前立腺特異的膜抗原およびそのペプチド断片;扁平上皮癌抗原およびそのペプチド断片;卵巣癌抗原およびそのペプチド断片;膵臓癌関連抗原およびそのペプチド断片;Her1/neuおよびそのペプチド断片;gp−100およびそのペプチド断片;変異型K−rasタンパク質およびそのペプチド断片;変異型p53およびそのペプチド断片;切断型上皮細胞成長因子受容体、キメラタンパク質p210BCR−ABL、KH−1、N3、GM1、GM2、Gb3、GD2、GD3、Globo−H、STn、Tn、Lewis、Lewis、TF;およびそれらの混合物からなる群から選択される腫瘍関連抗原である請求項41に記載のワクチン。
【請求項47】
前記1種または複数の抗原が、医薬として許容される賦形剤と非共有結合的に会合される請求項41に記載のワクチン。
【請求項48】
前記1種または複数の抗原が、医薬として許容される賦形剤に共有結合的に結合される請求項41に記載のワクチン。
【請求項49】
抗原に対する免疫反応を強化する方法であって、前記抗原に対する被験体の免疫反応を強化するのに有効な量で、請求項41のワクチンを前記被験体に投与することを含む方法。
【請求項50】
被験体にワクチン接種をする方法であって、前記被験体に請求項41のワクチンを投与することを含む方法。
【請求項51】
前記被験体がヒトである請求項49または50に記載の方法。
【請求項52】
前記ワクチンが経口投与される請求項50に記載の方法。
【請求項53】
前記ワクチンが筋肉内投与される請求項50に記載の方法。
【請求項54】
前記ワクチンが皮下投与される請求項50に記載の方法。
【請求項55】
前記投与される化合物の量が10〜1000μgである請求項50に記載の方法。
【請求項56】
前記投与される化合物の量が500〜1000μgである請求項50に記載の方法。
【請求項57】
前記投与される化合物の量が100〜500μgである請求項50に記載の方法。
【請求項58】
前記投与される化合物の量が50〜250μgである請求項50に記載の方法。
【請求項59】
前記投与される化合物の量が50〜500μgである請求項50に記載の方法。
【請求項60】
前記投与される化合物の量が250〜500μgである請求項50に記載の方法。
【請求項61】
請求項39または40に記載の医薬組成物と投与のための指示書とを含むキット。
【請求項62】
処方情報をさらに含む請求項61に記載のキット。
【請求項63】
投与のための装置をさらに含む請求項61に記載のキット。
【請求項64】
前記キットが多回投与量の薬剤組成物を含む請求項61に記載のキット。
【請求項65】
次のステップを含む方法:
(a)次の式IV−aのプロサポゲニンの混合物を提供するステップ:
【化199】

(式中、
【化200】

は、単結合または二重結合であり;
Y’は、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、OR、OR、OH、NR、NHR、NH、SR、またはNRORであり;
Wは、Me、−CHO、
【化201】

、−CHOR、または−C(O)Rであり;
Vは、水素または−ORであり;
は、−OH;またはエステル、アミド、およびヒドラジドからなる群から選択されるカルボキシル保護基であり;
s1は、
【化202】

であり;
x’の各存在は独立に、6〜10員のアリール、C1〜6脂肪族;または窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有するC1〜6ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基;である;あるいは
2つのRx’が、共に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜7員の複素環を形成し;
Rの各存在は独立に、水素;アシル、アリールアルキル、6〜10員のアリール、C1〜12脂肪族、または窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有するC1〜12ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基;であり;
の各存在は独立に、水素;またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、および炭酸エステルからなる群から選択される酸素保護基である);
(b)次の式IVのプロサポゲニンの混合物を形成するのに適切な条件下で、式IV−aの前記化合物を処理するステップ:
【化203−1】

(式中、
少なくとも1つのR基が水素でないという条件で、
【化203−2】

、R、Y’、V、およびWの各々は、式IV−aの化合物について定義した通りであり、
の各存在は独立に、水素;またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、および炭酸エステルからなる群から選択される酸素保護基であり;
は、
【化204】

である);および
(c)適切な物理的手段によって前記化合物IVを得るステップ。
【請求項66】
前記プロサポゲニンの混合物が、化合物AおよびB:
【化205】

を含む請求項65に記載の方法。
【請求項67】
式IV−aの化合物が化合物Aである請求項66に記載の方法。
【請求項68】
式IVの化合物が、
【化206】

【化207】

である請求項66に記載の方法。
【請求項69】
各Rが独立に、トリアルキルシリルまたはアリールアルキルである請求項65に記載の方法。
【請求項70】
が−SiEtまたはベンジルである請求項69に記載の方法。
【請求項71】
WがCHOである請求項65に記載の方法。
【請求項72】
Vが、式IV−aの化合物についてOH、式IVの化合物についてORである請求項65に記載の方法。
【請求項73】
前記適切な物理的手段がクロマトグラフィーである請求項65に記載の方法。
【請求項74】
次のステップを含む方法:
(a)次の式IVの化合物を提供するステップ:
【化208】

(式中、
少なくとも1種のR基が水素でない;かつ
すべてのR基が水素である場合、または少なくとも4つのR基がメチルである場合、Y’が−OHでも−OMeでもない;かつ
式IVの化合物が
【化212】

でもない;という条件で、
【化209】

は、単結合または二重結合であり;
Y’は、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、OR、OR、OH、NR、NHR、NH、SR、またはNRORであり;
Wは、Me、−CHO、
【化210】

、−CHOR、または−C(O)Rであり;
Vは、水素または−ORであり;
は、−OH;またはエステル、アミド、およびヒドラジドからなる群から選択されるカルボキシル保護基であり;
は、
【化211】

であり;
x’の各存在は独立に、6〜10員のアリール、C1〜6脂肪族;または窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有するC1〜6ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基である;あるいは
2つのRx’が、共に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜7員の複素環を形成し;
Rの各存在は独立に、水素;アシル、アリールアルキル、6〜10員のアリール、C1〜12脂肪族、または窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有するC1〜12ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基;であり;
の各存在は独立に、水素;またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、および炭酸エステルからなる群から選択される酸素保護基である);
(b)式IVの前記化合物を、下の式Vの化合物と共に適切な条件下で処理して、式Iの化合物:
【化217−1】

(式中、
【化217−2】

、R、R、R、Z、V、およびWの各々は、式IVまたはVの化合物について定義された通りであり、Yは、CH、−O−、−NR−、または−NH−である)
を与えるステップ:
【化213】

(式中、
Zは、アシル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択される環式または非環式の任意選択で置換された部分である;または、Zは、次の構造:
【化214】

を有する糖質ドメインを含み、
式中、
の各存在は、R、または次の構造:
【化215】

を有する糖質ドメインであり、
式中、
a、b、およびcの各存在は、独立に0、1、または2であり;
dは、1〜5の整数であり、ここでは、角括弧でくくられたd構造が、フラノースまたはピラノース部分を表し、かつbとcの合計が1または2であるという条件で、角括弧でくくられた各d構造は、同じでも異なってもよく;
は、水素;アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバミン酸エステル、および炭酸エステルからなる群から選択される酸素保護基;あるいはアシル、C1〜10脂肪族、C1〜6ヘテロ脂肪族、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロシクリルからなる群から選択される任意選択で置換された部分;であり;
、R、R、およびRの各存在は独立に、水素、ハロゲン、OH、OR、OR、NR、NHCOR;あるいはアシル、C1〜10脂肪族、C1〜6ヘテロ脂肪族、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基;であり;
は、水素、ハロゲン、OH、OR、OC(O)R、OC(O)OR、OC(O)NHR、OC(O)NRR、OC(O)SR、NHC(O)R、NRC(O)R、NHC(O)OR、NHC(O)NHR、NHC(O)NRR、N(R、NHR、NRR、N;またはC1〜10脂肪族、C1〜6ヘテロ脂肪族、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基;であり;
は、水素、ハロゲン、CHOR;またはアシル、C1〜10脂肪族、C1〜6ヘテロ脂肪族、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール;窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロシクリルからなる群から選択される任意選択で置換された基;であり;
は、
【化216】

(式中、Xは、−O−または−NR−である);あるいは
T−Rであり、式中、
Tは、共有結合、あるいは、飽和または不飽和の二価の直鎖または分枝状C1〜26脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖である;かつ
は、水素、ハロゲン、−OR、−OR、−OR、−SR、−NR、−NC(O)OR;またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、C1〜6脂肪族、6〜10員のアリール、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基;である;あるいは、
同じ窒素原子上の2つのRが、窒素と共に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の複素環を形成し;
の各存在は、式IVの化合物について定義された通りであり;
LGは、ハロゲン、アルコキシ、スルホニルオキシ、任意選択で置換されたアルキルスルホニル、任意選択で置換されたアルケニルスルホニル、任意選択で置換されたアリールスルホニル、およびジアゾニウム部分からなる群から選択される適切な脱離基;または適切なグリコシド供与脱離基である)。
【請求項75】
式Vの化合物が次の式VIの化合物である請求項74に記載の方法:
【化218】

(式中、
の各存在は、R、または次の構造:
【化219】

を有する糖質ドメインであり、
式中、
a、b、およびcの各存在は、独立に0、1、または2であり;
dは、1〜5の整数であり、ここでは、角括弧でくくられたd構造が、フラノースまたはピラノース部分を表し、かつbとcの合計が1または2であるという条件で、角括弧でくくられた各d構造は、同じでも異なってもよく;
は、水素;アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバミン酸エステル、および炭酸エステルからなる群から選択される酸素保護基;あるいはアシル、C1〜10脂肪族、C1〜6ヘテロ脂肪族、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロシクリルからなる群から選択される任意選択で置換された部分;であり;
、R、R、およびRの各存在は独立に、水素、ハロゲン、OH、OR、OR、NR、NHCOR;あるいはアシル、C1〜10脂肪族、C1〜6ヘテロ脂肪族、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基;であり;
は、水素、ハロゲン、OH、OR、OC(O)R、OC(O)OR、OC(O)NHR、OC(O)NRR、OC(O)SR、NHC(O)R、NRC(O)R、NHC(O)OR、NHC(O)NHR、NHC(O)NRR、N(R、NHR、NRR、N;またはC1〜10脂肪族、C1〜6ヘテロ脂肪族、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基;であり;
は、水素、ハロゲン、CHOR;またはアシル、C1〜10脂肪族、C1〜6ヘテロ脂肪族、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロシクリルからなる群から選択される任意選択で置換された基;であり;
は、
【化220】

(式中、Xは、−O−または−NR−である);あるいは
T−Rであり、式中、
Tは、共有結合、あるいは、飽和または不飽和の二価の直鎖または分枝状C1〜26脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖である;かつ
は、水素、ハロゲン、−OR、−OR、−OR、−SR、−NR、−NC(O)OR;またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、C1〜6脂肪族、6〜10員のアリール、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基;である;あるいは、
同じ窒素原子上の2つのRが、窒素と共に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の複素環を形成し;
Rの各存在は独立に、水素;アシル、アリールアルキル、6〜10員のアリール、C1〜6脂肪族、または窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有するC1〜6ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基;である;あるいは
同じ窒素原子上の2つのRが、共に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の複素環を形成し;
LGは、グリコシド供与脱離基である)。
【請求項76】
化合物が、以下の式VI−1、VI−2、VI−3、VI−4、VI−5、VI−6、VI−7、またはVI−8のものである請求項75に記載の方法:
【化221】

【化222】

(式中、
は、水素、ハロゲン、OH、OR、OC(O)R、OC(O)OR、OC(O)NHR、OC(O)NRR、OC(O)SR、NHC(O)R、NRC(O)R、NHC(O)OR、NHC(O)NHR、NHC(O)NRR、N(R、NHR、NRR、N;またはC1〜10脂肪族、C1〜6ヘテロ脂肪族、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基;であり;
は、水素、ハロゲン、CHOR;またはアシル、C1〜10脂肪族、C1〜6ヘテロ脂肪族、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロシクリルからなる群から選択される任意選択で置換された基;であり;
は、
【化223】

(式中、Xは、−O−または−NR−である);あるいは
T−Rであり、式中、
Tは、共有結合、あるいは、飽和または不飽和の二価の直鎖または分枝状C1〜26脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖である;かつ
は、水素、ハロゲン、−OR、−OR、−OR、−SR、−NR、−NC(O)OR;あるいはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、C1〜6脂肪族、6〜10員のアリール、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基;である;あるいは、
同じ窒素原子上の2つのRが、窒素と共に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の複素環を形成し;
の各存在は独立に、水素;アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバミン酸エステル、および炭酸エステルからなる群から選択される酸素保護基であり;
は、−OH、−OR;またはエステル、アミド、およびヒドラジドからなる群から選択されるカルボキシル保護基であり;
Rの各存在は独立に、水素;アシル、アリールアルキル、6〜10員のアリール、C1〜12脂肪族、または窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有するC1〜12ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基;である;あるいは
同じ窒素原子上の2つのRが、窒素と共に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の複素環を形成し;
LGは、グリコシド供与脱離基である)。
【請求項77】
式VIの化合物が、
【化224】

【化225】

から選択される請求項75に記載の方法。
【請求項78】
式IVの化合物が、式IV−b:
【化226】

のものである請求項74に記載の方法。
【請求項79】
式IVの化合物が、
【化227】

である請求項74に記載の方法。
【請求項80】
式Iの化合物が式I−a:
【化228】

である請求項74に記載の方法。
【請求項81】
式IVの化合物:
【化229】

(式中、
すべてのR基が水素である場合、または少なくとも4つのR基がメチルである場合、Y’は−OHでも−OMeでもなく;かつ、化合物は、以下のうちの1つではない
【化233】

【化234】

;という条件で、
【化230】

は、単結合または二重結合であり;
Y’は、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、OR、OR、OH、NR、NR、NHR、NH、SR、またはNRORであり;
Wは、Me、−CHO、
【化231】

、−CHOR、または−C(O)Rであり;
Vは、水素または−ORであり;
は、−OH;またはエステル、アミド、およびヒドラジドからなる群から選択されるカルボキシル保護基であり;
は、
【化232】

であり;
x’の各存在は独立に、6〜10員のアリール、C1〜6脂肪族;または窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有するC1〜6ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基である;あるいは
2つのRx’が、共に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜7員の複素環を形成し;
Rの各存在は独立に、水素;アシル、アリールアルキル、6〜10員のアリール、C1〜12脂肪族、または窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有するC1〜12ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基;であり;
少なくとも1種のRが酸素保護基である;かつ、Y’が、−OH、−OMe、または−Oアリルである場合、少なくとも7つのR基は、シリルエーテルである;かつ、多くとも4つのR基が、同時にメチル基であり得る;という条件で、
の各存在は独立に、水素または酸素保護基である)。

【図1A】
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【図1B】
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【図6】
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【図7】
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【図8】
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【図9】
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【図10】
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【図11】
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【図12】
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【図13】
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【図14】
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【図15】
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【図2】
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【図3】
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【図4】
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【図5】
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【公表番号】特表2011−516566(P2011−516566A)
【公表日】平成23年5月26日(2011.5.26)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−504157(P2011−504157)
【出願日】平成21年4月8日(2009.4.8)
【国際出願番号】PCT/US2009/039954
【国際公開番号】WO2009/126737
【国際公開日】平成21年10月15日(2009.10.15)
【出願人】(399026731)スローン − ケタリング・インスティテュート・フォー・キャンサー・リサーチ (15)
【Fターム(参考)】