ドネペジルを含有する固形製剤の製造方法
【課題】本発明の課題は、熱又は光の影響による変色が抑制されたドネペジルを含有する固形製剤の製造方法を提供することである。
【解決手段】本発明者らは、結晶セルロースを含まないドネペジル塩酸塩の顆粒を作成した後、結晶セルロースと他の添加剤を混合し、その混合物を打錠することによって得られた錠剤は、着色料や他の安定化剤を使用することなく、熱や光の影響による変色が抑制され、主薬の含有量も安定に維持されることを見出し、本発明を完成させた。
【解決手段】本発明者らは、結晶セルロースを含まないドネペジル塩酸塩の顆粒を作成した後、結晶セルロースと他の添加剤を混合し、その混合物を打錠することによって得られた錠剤は、着色料や他の安定化剤を使用することなく、熱や光の影響による変色が抑制され、主薬の含有量も安定に維持されることを見出し、本発明を完成させた。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ドネペジルと結晶セルロースを含有する固形製剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー型認知症の治療薬として知られるドネペジル塩酸塩は、日本においては、錠剤、細粒剤、口腔内崩壊錠、ゼリー剤などの多種類の経口用製剤が市販されている。しかしながら、後述する通り、ドネペジル塩酸塩を含む製剤は、光や温度などの影響を受けて変質しやすいことが知られており、製剤の流通過程や保管時に注意を要する。特に製剤が変色すると、たとえ薬効には影響を及ぼさない変化であったとしても、患者の服用意欲を削ぎ、コンプライアンスの悪化につながる恐れがある。このような問題を解決するために、様々な技術が研究されてきた。
【０００３】
特許文献１には、有機酸を含むドネペジル溶液が、有機酸を含まないものよりも、光に対して安定であったこと、すなわち主剤含量の低下と外観の変化が抑制されたことが開示されている。しかしながら、同文献中に挙げられた有機酸の種類の中には、光の影響によって外観に明らかな変化が生じたものも見受けられる。また、同文献では、熱安定性については言及されていなかったが、後に公開された特許文献２には、有機酸であるクエン酸を添加したドネペジルの錠剤は熱安定性においては、分解物を増加させたという記載があり、有機酸の添加という方法では光安定性は向上したとしても、熱安定性を担保することは出来ないようである。逆に、この特許文献２には、熱安定性における分解物についてしか検討しておらず、光に対する安定性や外観の変化については言及していない。
【０００４】
一般的に、製剤の経時的な変色を解決する方法としては、特許文献１のように安定化剤を配合する方法の他に、着色料を配合させる方法（特許文献３）や、製剤表面を被覆する方法（特許文献４）などがあるが、いずれも光に対する変色の抑制効果のみで、熱に対する変色の抑制効果には言及しておらず、ドネペジルを含有する固形製剤に応用した例も知られていない。また、このような方法を用いるには、使用する物質が主薬や他の添加剤に及ぼす影響を検討しなければないという手間があり、また製剤表面を被覆するための製造工程や装置が必要となるなどの問題がある。
【０００５】
以上の通り、ドネペジルを含有する固形製剤に関しては、光及び熱による変色を同時に抑制する簡便な解決方法は知られていなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開平１１−１０６３５３号公報
【特許文献２】特表２００８−５２５３１３号公報
【特許文献３】特開２００８−２７３８７０号公報
【特許文献４】特開２００７−２２９３８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、熱又は光の影響による変色が抑制されたドネペジルを含有する固形製剤の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一般に、錠剤を製造する場合、前処理として主薬に賦形剤や結合剤などの添加剤を加えて造粒し、流動性及び圧密性が良好で、適度な可塑性と粒度を持った顆粒にすることで、圧縮成形しやすくなることが知られている。また、その際汎用される賦形剤の一つとして結晶セルロースがあり、これは、圧縮成形性、崩壊性、造粒性に優れるという特徴から、錠剤及びカプセル剤の製造工程において主薬や他の添加剤とともに湿式造粒されることが多い。本発明者らは、ドネペジル塩酸塩の錠剤を製造するに当たり、あらかじめドネペジル塩酸塩と結晶セルロースを乾燥した状態で混合し、両者が接触しても特に問題がないことを確認していたにも関わらず、常法によりドネペジル塩酸塩と結晶セルロースをともに湿式造粒して得た錠剤が、熱又は光によって著しく変色することを発見した。
【０００９】
本発明者らは、鋭意検討を行った結果、結晶セルロースを含まないドネペジル塩酸塩の顆粒を作成した後、結晶セルロースと他の添加剤を混合し、その混合物を打錠することによって得られた錠剤は、着色料や他の安定化剤を使用することなく、熱や光の影響による変色が抑制され、主薬の含有量も安定に維持されることを見出し、本発明を完成させた。
【００１０】
すなわち、本発明の特徴は以下のとおりである。
〔１〕ドネペジルと結晶セルロースを含有する固形製剤の製造方法であって、
（ａ）ドネペジルを含み結晶セルロースは含まない顆粒を製造する工程、
を含む製造方法。
〔２〕ドネペジルと結晶セルロースを含有する固形製剤の製造方法であって、
（ａ）ドネペジルを含み結晶セルロースは含まない顆粒を製造する工程、
（ｂ）（ａ）で得られた顆粒に、結晶セルロースを混合する工程、
を含む製造方法。
〔３〕ドネペジルと結晶セルロースを含有する固形製剤の製造方法であって、
（ａ）ドネペジルを含み結晶セルロースは含まない顆粒を製造する工程、
（ｂ）（ａ）で得られた顆粒に、結晶セルロースを混合する工程、
（ｃ）（ｂ）で得られた混合物を打錠する工程、
を含む製造方法。
〔４〕ドネペジルと結晶セルロースを含有する固形製剤の製造方法であって、
（ａ）ドネペジルを含み結晶セルロースは含まない顆粒を製造する工程、
（ｂ）（ａ）で得られた顆粒に、結晶セルロースを混合する工程、
（ｃ）（ｂ）で得られた混合物を打錠する工程、
（ｄ）（ｃ）で得られた錠剤をコーティングする工程、
を含む製造方法。
〔５〕〔１〕乃至〔４〕に記載の方法によって得られる固形製剤。
〔６〕ドネペジルと結晶セルロースを含有する固形製剤であって、
（ａ）ドネペジルを含み結晶セルロースは含まない顆粒と、
（ｂ）結晶セルロース、
との混合物を含む固形製剤。
〔７〕固形製剤が錠剤である、〔６〕に記載の固形製剤。
〔８〕固形製剤がコーティング錠である、〔６〕に記載の固形製剤。
〔９〕ドネペジルと結晶セルロースを含有する固形製剤の変色を抑制する方法であって、ドネペジルと結晶セルロースをともに湿式造粒しない方法。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の製造方法によって得られる固形製剤は、着色料や他の安定化剤を使用することなく、熱又は光の影響による変色が抑制され、主薬であるドネペジルの含有量も安定に維持される。また、本発明の製造方法によって得られる錠剤は、錠剤硬度と崩壊性が共に良好である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明における固形製剤とは、錠剤、散剤、顆粒剤、丸剤などを含むが、特に望ましいのは錠剤である。錠剤の種類については、特に限定はなく、素錠、コーティング錠、口腔内崩壊錠、口腔内速溶錠、チュアブル錠などが含まれる。
【００１３】
本発明におけるドネペジルは、好ましくはドネペジル塩酸塩である。固形製剤中に含有されるドネペジルの含有量は、製剤重量の０．２％から３０％であることが好ましい。
【００１４】
本発明における結晶セルロースは、その種類やグレードについて特に限定はされない。例えば、旭化成ケミカルズ（株）製のセオラス（登録商標）であれば、粉体グレードの、ＰＨ−１０１、ＰＨ−１０２、ＵＦ−７０２、ＵＦ−７１１、ＰＨ−３０１、ＰＨ−３０２、ＰＨ−Ｆ２０ＪＰ、ＫＧ−８０２、ＫＧ−１０００が挙げられる。特にＰＨ−１０１が好適である。また、最終的に製造する製剤が顆粒剤や散剤である場合、結晶セルロースは、常法により造粒したものや、あるいは市販されている顆粒状のものを用いて良い。固形製剤中に含有される結晶セルロースの含有量は、製剤重量の３％から７０％であることが好ましく、５％から５０％であることがより好ましい。
【００１５】
本発明における固形製剤には、結晶セルロース以外にも、必要に応じて、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、界面活性剤、甘味剤、矯味剤、香料、着色料等の添加剤を含有することができる。また、本発明における固形製剤にはコーティング錠を含むが、その場合のコーティング皮膜の構成成分は、腸溶性ポリマー、胃溶性ポリマー、水溶性ポリマー、水不溶性ポリマー、可塑剤、界面活性剤、防湿剤、艶出し剤、滑沢剤、着色料等を必要に応じ適宜組み合わせて使用すればよい。
【００１６】
具体的には、
トウモロコシデンプンなどのデンプン類、乳糖、白糖、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、ソルビトール、マルチトール、クエン酸カルシウム、リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、無水リン酸水素カルシウム等の賦形剤；
ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポビドン、マクロゴール、カルメロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、デキストリン、プルラン、トラガント、アルギン酸ナトリウム、アルファー化デンプン等の結合剤；
クロスポビドン、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム等の崩壊剤；
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油等の滑沢剤；
グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール等の界面活性剤；
アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、アセスルファムカリウム、スクラロース、ソルビトール、白糖、ブドウ糖、マルチトール等の甘味剤；
クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸、ＤＬ−リンゴ酸、グリシン、ＤＬ−アラニン等の矯味剤；
ストロベリー、レモン、レモンライム、オレンジ、ｌ−メントール、ハッカ油等の香料；
黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、酸化チタン、食用タール色素、天然色素等の着色料；
セルロースアセテートフタレート、ヒプロメロースフタレート、ヒプロメロースアセテートサクシネート、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ等の腸溶性ポリマー；
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ等の胃溶性ポリマー；
ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒプロメロース等の水溶性ポリマー；
エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー等の水不溶性ポリマー；
マクロゴール、クエン酸トリエチル、セタノール等の可塑剤；
精製セラック、白色セラック等の防湿剤；
カルナウバロウ等の艶出し剤；
等が挙げられる。
【００１７】
（工程（ａ）について）
本発明では、工程（ａ）として、ドネペジルを含み結晶セルロースは含まない顆粒を製造する工程を含むが、この顆粒は、次に示す手順で製造する。
【００１８】
まず、ドネペジルと結晶セルロース以外の必要な添加剤、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤などを、混合し、練合造粒法や撹拌造粒法により造粒を行う。この操作は、混合機、練合造粒機、撹拌造粒機などを用いて行うことができるが、特に、混合から造粒終了まで一貫して行える撹拌造粒機を用いるのが望ましい。使用する装置は、慣用されるもので良く、具体的には、ハイスピードミキサー（商品名、深江パウテック（株）製）、バーチカルグラニュレーター（商品名、（株）パウレック製）などの高速撹拌造粒装置が挙げられる。造粒に使用する造粒液は、精製水であることが望ましいが、必要に応じて、エタノールなどのアルコール類を含んでも良く、あるいは、結合剤を溶解したものを用いても良い。
【００１９】
造粒の終了後、造粒物を乾燥させる。この乾燥工程は、通常、２０〜８０℃程度の温度で行うのが、好ましい。乾燥工程で用いる機器としては、特に限定はされず、棚式乾燥機、転動流動層装置、流動層造粒乾燥機等が選択され得る。
【００２０】
その後必要に応じ、乾燥させた造粒物を破砕装置や整粒装置、篩などによって整粒することにより、工程（ａ）の顆粒を製造することが出来る。
【００２１】
（工程（ｂ）について）
本発明では、工程（ｂ）として、（ａ）で得られた顆粒に、結晶セルロースを混合する工程を含む。この混合は、慣用されている方法で行えば良く、例えばＶ型混合機等を用いて行われる。このとき必要に応じて、結晶セルロース以外の添加剤、例えば滑沢剤、界面活性剤、甘味剤、矯味剤、香料、着色料等を添加して混合する。
【００２２】
（工程（ｃ）について）
本発明では、工程（ｂ）で得られた混合物を打錠することにより、錠剤を製造することが出来る。打錠工程で使用する装置としては、慣用されるものであれば特に制限はなく、例えばロータリー打錠機、単発打錠機などが挙げられる。
【００２３】
（工程（ｄ）について）
本発明では、工程（ｃ）で得られた錠剤にコーティングを施すことにより、コーティング錠を製造することが出来る。適当なコーティングを施すことにより、外観を良くしたり、苦味や臭いをマスキングしたりすることが可能である。また、吸湿や光を防ぐ皮膜によって、より主薬を安定化することや、適当な溶解性を持った物質でコーティングすることによって、主薬が徐々に溶出する徐放製剤とすることが可能である。
【００２４】
コーティング工程に用いる機器は特に限定されず、通常用いられる流動層造粒機、転動流動層造粒機、遠心転動造粒コーティング装置、複合型造粒コーティング装置等を使用すればよい。
【００２５】
以下、本発明を参考例、実施例、試験例により詳細に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
【００２６】
（参考例）
次の手順でドネペジル塩酸塩と各種添加剤との接触試験を行った。ドネペジル塩酸塩、及び各種添加剤を重量比１：１の割合で秤取し乳鉢にて混合した。ここで用いた各種添加剤は、結晶セルロース、乳糖、トウモロコシデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸、ヒプロメロースである。これらの混合物のサンプルと、添加剤を含まないドネペジル塩酸塩原薬のみのサンプルを、２５℃５０％ＲＨの環境下にて褐色ガラス瓶に入れて栓をし、６０℃の環境下で保管した。その２週間後、４週間後に、各サンプルの性状を目視でイニシャルと比較したところ、いずれのサンプルも性状に変化は見られなかった。
【実施例１】
【００２７】
高速撹拌造粒機（ハイスピードミキサー、ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ、深江パウテック（株）製）にて、ドネペジル塩酸塩５．０ｇ、乳糖水和物８６．３ｇ、トウモロコシデンプン１３．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１．２ｇを混合して精製水で練合造粒した。これを１６号篩で篩過し得られた造粒物をミニジェットオーブンで乾燥させ、２２号篩で整粒し、最後に結晶セルロース１９．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．５ｇを混合して打錠前粉末を得た。本粉末を単発打錠機にて打錠圧約７００ｋｇで打錠し、１錠あたり１２５．０ｍｇの錠剤を作成した。得られた錠剤は、硬度が３．８ｋｇ、崩壊時間が０．８分であった。なお、硬度は、シュロイニゲル硬度計（Ｄｒ．Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ Ｐｈａｒｍａｔｒｏｎ ＡＧ）を用いて測定し、崩壊時間は、試験液として精製水を用いて第十五改正日本薬局方崩壊試験法に則って測定した。以後記載する硬度、崩壊時間も同じである。
【実施例２】
【００２８】
高速撹拌造粒機（ハイスピードミキサー、ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ、深江パウテック（株）製）にて、ドネペジル塩酸塩１０．０ｇ、乳糖水和物１７２．６ｇ、トウモロコシデンプン２６．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース２．４ｇを混合して精製水で練合造粒した。これを１６号篩で篩過し得られた造粒物をミニジェットオーブンで乾燥させ、２２号篩で整粒し、最後に結晶セルロース３８．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム１．０ｇを混合して打錠前粉末を得た。本粉末を単発打錠機にて打錠圧約７００ｋｇで打錠し、１錠あたり２５０．０ｍｇの錠剤を作成した。得られた錠剤は、硬度が４．４ｋｇ、崩壊時間が１．２分であった。
【００２９】
（比較例１）
高速撹拌造粒機（ハイスピードミキサー、ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ、深江パウテック（株）製）にて、ドネペジル塩酸塩５．０ｇ、乳糖水和物８６．３ｇ、トウモロコシデンプン１３．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１．２ｇ、結晶セルロース１９．０ｇを混合して精製水で練合造粒した。これを１６号篩で篩過し得られた造粒物をミニジェットオーブンで乾燥させ、２２号篩で整粒し、最後にステアリン酸マグネシウム０．５ｇを混合して打錠前粉末を得た。本粉末を単発打錠機にて打錠圧約７００ｋｇで打錠し、１錠あたり１２５．０ｍｇの錠剤を作成した。得られた錠剤は、硬度が３．６ｋｇ、崩壊時間が１．４分であった。
【００３０】
（比較例２）
高速撹拌造粒機（ハイスピードミキサー、ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ、深江パウテック（株）製）にて、ドネペジル塩酸塩１０．０ｇ、乳糖水和物１７２．６ｇ、トウモロコシデンプン２６．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース２．４ｇ、結晶セルロース３８．０ｇを混合して精製水で練合造粒した。これを１６号篩で篩過し得られた造粒物をミニジェットオーブンで乾燥させ、２２号篩で整粒し、最後にステアリン酸マグネシウム１．０ｇを混合して打錠前粉末を得た。本粉末を単発打錠機にて打錠圧約７００ｋｇで打錠し、１錠あたり２５０．０ｍｇの錠剤を作成した。得られた錠剤は、硬度が３．３ｋｇ、崩壊時間が１．１分であった。
【００３１】
表１に示した通り、実施例１と比較例１、実施例２と比較例２は、それぞれ同じ成分からなる錠剤であるが、実施例１と実施例２は、結晶セルロースを造粒後に混合しているのに対し、比較例１と比較例２は、結晶セルロースを造粒時に混合している。
【００３２】
【表１】
【００３３】
（試験例１）
実施例１、実施例２、比較例１、比較例２で作成した錠剤各１０錠を、２５℃５０％ＲＨの環境下にて褐色ガラス瓶（６号）に入れて栓をし、６０℃の環境下で保管した。その２週間後、４週間後に、錠剤の色調を目視で観察し、さらに、イニシャルに対する色調変化を、分光式色差計（ＳＥ−２０００、日本電色工業（株）製）により測定した。その結果を表２に示す。ここで括弧内の数値はイニシャルに対する色差ΔＥを表す。
【００３４】
【表２】
【００３５】
以上の結果より、本発明によって製造した実施例１及び実施例２の錠剤では、比較例１及び比較例２の錠剤と比べて、高温条件下における変色が著しく抑制されていた。なお、実施例２の錠剤を、６０℃の環境下で２週間保管したものについて、ドネペジル塩酸塩の含量を、ＨＰＬＣにて定量したところ、イニシャルに対して９９．５％以上保たれていることが確認された。
【００３６】
（試験例２）
実施例２、比較例２で作成した錠剤各１０錠を、シャーレに設置し、２５℃５０％ＲＨ、常時２０００ｌｕｘの光が照射された環境下で保管した。その４週間後に、錠剤の色調を目視で観察し、さらに、イニシャルに対する色調変化を、分光式色差計（ＳＥ−２０００、日本電色工業（株）製）により測定した。その結果を表３に示す。ここで括弧内の数値はイニシャルに対する色差ΔＥを表す。
【００３７】
【表３】
【００３８】
以上の結果より、本発明によって製造した実施例２の錠剤では、比較例２の錠剤と比べて、光による変色が著しく抑制されていた。なお、実施例２の錠剤を、２０００ｌｕｘの光が照射された環境下で４週間保管したものについて、ドネペジル塩酸塩の含量を、ＨＰＬＣにて定量したところ、イニシャルに対して９９．５％以上保たれていることが確認された。
【実施例３】
【００３９】
高速撹拌造粒機（ハイスピードミキサー、ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ、深江パウテック（株）製）にて、ドネペジル塩酸塩１０．０ｇ、乳糖水和物１２８．４ｇ、トウモロコシデンプン５６．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース５．６ｇを混合して精製水で練合造粒した。これを１６号篩で篩過し得られた造粒物をミニジェットオーブンで乾燥させ、２２号篩で整粒し、最後に、結晶セルロース６８．８ｇ、ステアリン酸マグネシウム１．２ｇを混合して打錠前粉末を得た。本粉末を単発打錠機にて打錠圧約８００ｋｇで打錠し、１錠あたり２７０．０ｍｇの錠剤を作成した。得られた錠剤は、硬度が１０．８ｋｇ、崩壊時間が１．１分であった。
【００４０】
得られた錠剤１０錠を、２５℃５０％ＲＨの環境下にて褐色ガラス瓶（６号）に入れて栓をし、６０℃の環境下で保管した。また別途、得られた錠剤１０錠を、シャーレに設置し、２５℃５０％ＲＨ、常時２０００ｌｕｘの光が照射された環境下で保管した。４週間後、各錠剤の色調を目視で観察した。
【００４１】
その結果、６０℃で保管したもの、２０００ｌｕｘで常時照射したもの、いずれもイニシャルの色調である白色のままであった。
【００４２】
（比較例３）
高速撹拌造粒機（ハイスピードミキサー、ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ、深江パウテック（株）製）にて、ドネペジル塩酸塩１０．０ｇ、乳糖水和物１２８．４ｇ、トウモロコシデンプン５６．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース５．６ｇを混合して精製水で練合造粒した。これを１６号篩で篩過し得られた造粒物をミニジェットオーブンで乾燥させ、２２号篩で整粒し、最後に、崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２２．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム１．２ｇを混合して打錠前粉末を得た。本粉末を単発打錠機にて打錠圧約４００ｋｇで打錠し、１錠あたり２２３．２ｍｇの錠剤を作成した。
【００４３】
得られた錠剤の崩壊時間は、０．８分と良好であったが、硬度については、１．８ｋｇと非常に脆いものだった。
【００４４】
（比較例４）
高速撹拌造粒機（ハイスピードミキサー、ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ、深江パウテック（株）製）にて、ドネペジル塩酸塩１０．０ｇ、乳糖水和物１２８．４ｇ、トウモロコシデンプン５６．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース５．６ｇを混合して精製水で練合造粒した。これを１６号篩で篩過し得られた造粒物をミニジェットオーブンで乾燥させ、２２号篩で整粒し、最後に、崩壊剤としてクロスポピドン１０．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム１．２ｇを混合して打錠前粉末を得た。本粉末を単発打錠機にて打錠圧約４００ｋｇで打錠し、１錠あたり２１１．７ｍｇの錠剤を作成した。
【００４５】
得られた錠剤は、崩壊時間が４分３０秒と遅かった。
【００４６】
比較例３、比較例４は、結晶セルロースを使用しない例であるが、それぞれの崩壊剤の量や、打錠圧を調節するだけでは、硬度、崩壊時間をともに満足する錠剤を得ることが出来なかった。
【実施例４】
【００４７】
ヒプロメロース２９．０ｇ、マクロゴール６０００ ３．０ｇ、タルク３．０ｇ、酸化チタン６．０ｇを精製水２６１．０ｇに溶解・分散させ、フィルムコーティング液を調製した。このフィルムコーティング液を、実施例１で作成した錠剤に、コーティング機（ハイコーターラボ、ＨＣ−ＬＡＢＯ、フロイント産業（株）製）を用いてコーティングし、１錠あたり１２９．０ｍｇのフィルムコート錠を得た。
【００４８】
得られたフィルムコート錠１０錠を、２５℃５０％ＲＨの環境下にて褐色ガラス瓶（６号）に入れて栓をし、６０℃の環境下で保管した。また別途、得られたフィルムコート錠１０錠を、シャーレに設置し、２５℃５０％ＲＨ、常時２０００ｌｕｘの光が照射された環境下で保管した。４週間後、各錠剤の色調を目視で観察した。
【００４９】
その結果、６０℃で保管したもの、２０００ｌｕｘで常時照射したもの、いずれもイニシャルの色調である白色のままであった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ドネペジルと結晶セルロースを含有する固形製剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー型認知症の治療薬として知られるドネペジル塩酸塩は、日本においては、錠剤、細粒剤、口腔内崩壊錠、ゼリー剤などの多種類の経口用製剤が市販されている。しかしながら、後述する通り、ドネペジル塩酸塩を含む製剤は、光や温度などの影響を受けて変質しやすいことが知られており、製剤の流通過程や保管時に注意を要する。特に製剤が変色すると、たとえ薬効には影響を及ぼさない変化であったとしても、患者の服用意欲を削ぎ、コンプライアンスの悪化につながる恐れがある。このような問題を解決するために、様々な技術が研究されてきた。
【０００３】
特許文献１には、有機酸を含むドネペジル溶液が、有機酸を含まないものよりも、光に対して安定であったこと、すなわち主剤含量の低下と外観の変化が抑制されたことが開示されている。しかしながら、同文献中に挙げられた有機酸の種類の中には、光の影響によって外観に明らかな変化が生じたものも見受けられる。また、同文献では、熱安定性については言及されていなかったが、後に公開された特許文献２には、有機酸であるクエン酸を添加したドネペジルの錠剤は熱安定性においては、分解物を増加させたという記載があり、有機酸の添加という方法では光安定性は向上したとしても、熱安定性を担保することは出来ないようである。逆に、この特許文献２には、熱安定性における分解物についてしか検討しておらず、光に対する安定性や外観の変化については言及していない。
【０００４】
一般的に、製剤の経時的な変色を解決する方法としては、特許文献１のように安定化剤を配合する方法の他に、着色料を配合させる方法（特許文献３）や、製剤表面を被覆する方法（特許文献４）などがあるが、いずれも光に対する変色の抑制効果のみで、熱に対する変色の抑制効果には言及しておらず、ドネペジルを含有する固形製剤に応用した例も知られていない。また、このような方法を用いるには、使用する物質が主薬や他の添加剤に及ぼす影響を検討しなければないという手間があり、また製剤表面を被覆するための製造工程や装置が必要となるなどの問題がある。
【０００５】
以上の通り、ドネペジルを含有する固形製剤に関しては、光及び熱による変色を同時に抑制する簡便な解決方法は知られていなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開平１１−１０６３５３号公報
【特許文献２】特表２００８−５２５３１３号公報
【特許文献３】特開２００８−２７３８７０号公報
【特許文献４】特開２００７−２２９３８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、熱又は光の影響による変色が抑制されたドネペジルを含有する固形製剤の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一般に、錠剤を製造する場合、前処理として主薬に賦形剤や結合剤などの添加剤を加えて造粒し、流動性及び圧密性が良好で、適度な可塑性と粒度を持った顆粒にすることで、圧縮成形しやすくなることが知られている。また、その際汎用される賦形剤の一つとして結晶セルロースがあり、これは、圧縮成形性、崩壊性、造粒性に優れるという特徴から、錠剤及びカプセル剤の製造工程において主薬や他の添加剤とともに湿式造粒されることが多い。本発明者らは、ドネペジル塩酸塩の錠剤を製造するに当たり、あらかじめドネペジル塩酸塩と結晶セルロースを乾燥した状態で混合し、両者が接触しても特に問題がないことを確認していたにも関わらず、常法によりドネペジル塩酸塩と結晶セルロースをともに湿式造粒して得た錠剤が、熱又は光によって著しく変色することを発見した。
【０００９】
本発明者らは、鋭意検討を行った結果、結晶セルロースを含まないドネペジル塩酸塩の顆粒を作成した後、結晶セルロースと他の添加剤を混合し、その混合物を打錠することによって得られた錠剤は、着色料や他の安定化剤を使用することなく、熱や光の影響による変色が抑制され、主薬の含有量も安定に維持されることを見出し、本発明を完成させた。
【００１０】
すなわち、本発明の特徴は以下のとおりである。
〔１〕ドネペジルと結晶セルロースを含有する固形製剤の製造方法であって、
（ａ）ドネペジルを含み結晶セルロースは含まない顆粒を製造する工程、
を含む製造方法。
〔２〕ドネペジルと結晶セルロースを含有する固形製剤の製造方法であって、
（ａ）ドネペジルを含み結晶セルロースは含まない顆粒を製造する工程、
（ｂ）（ａ）で得られた顆粒に、結晶セルロースを混合する工程、
を含む製造方法。
〔３〕ドネペジルと結晶セルロースを含有する固形製剤の製造方法であって、
（ａ）ドネペジルを含み結晶セルロースは含まない顆粒を製造する工程、
（ｂ）（ａ）で得られた顆粒に、結晶セルロースを混合する工程、
（ｃ）（ｂ）で得られた混合物を打錠する工程、
を含む製造方法。
〔４〕ドネペジルと結晶セルロースを含有する固形製剤の製造方法であって、
（ａ）ドネペジルを含み結晶セルロースは含まない顆粒を製造する工程、
（ｂ）（ａ）で得られた顆粒に、結晶セルロースを混合する工程、
（ｃ）（ｂ）で得られた混合物を打錠する工程、
（ｄ）（ｃ）で得られた錠剤をコーティングする工程、
を含む製造方法。
〔５〕〔１〕乃至〔４〕に記載の方法によって得られる固形製剤。
〔６〕ドネペジルと結晶セルロースを含有する固形製剤であって、
（ａ）ドネペジルを含み結晶セルロースは含まない顆粒と、
（ｂ）結晶セルロース、
との混合物を含む固形製剤。
〔７〕固形製剤が錠剤である、〔６〕に記載の固形製剤。
〔８〕固形製剤がコーティング錠である、〔６〕に記載の固形製剤。
〔９〕ドネペジルと結晶セルロースを含有する固形製剤の変色を抑制する方法であって、ドネペジルと結晶セルロースをともに湿式造粒しない方法。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の製造方法によって得られる固形製剤は、着色料や他の安定化剤を使用することなく、熱又は光の影響による変色が抑制され、主薬であるドネペジルの含有量も安定に維持される。また、本発明の製造方法によって得られる錠剤は、錠剤硬度と崩壊性が共に良好である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明における固形製剤とは、錠剤、散剤、顆粒剤、丸剤などを含むが、特に望ましいのは錠剤である。錠剤の種類については、特に限定はなく、素錠、コーティング錠、口腔内崩壊錠、口腔内速溶錠、チュアブル錠などが含まれる。
【００１３】
本発明におけるドネペジルは、好ましくはドネペジル塩酸塩である。固形製剤中に含有されるドネペジルの含有量は、製剤重量の０．２％から３０％であることが好ましい。
【００１４】
本発明における結晶セルロースは、その種類やグレードについて特に限定はされない。例えば、旭化成ケミカルズ（株）製のセオラス（登録商標）であれば、粉体グレードの、ＰＨ−１０１、ＰＨ−１０２、ＵＦ−７０２、ＵＦ−７１１、ＰＨ−３０１、ＰＨ−３０２、ＰＨ−Ｆ２０ＪＰ、ＫＧ−８０２、ＫＧ−１０００が挙げられる。特にＰＨ−１０１が好適である。また、最終的に製造する製剤が顆粒剤や散剤である場合、結晶セルロースは、常法により造粒したものや、あるいは市販されている顆粒状のものを用いて良い。固形製剤中に含有される結晶セルロースの含有量は、製剤重量の３％から７０％であることが好ましく、５％から５０％であることがより好ましい。
【００１５】
本発明における固形製剤には、結晶セルロース以外にも、必要に応じて、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、界面活性剤、甘味剤、矯味剤、香料、着色料等の添加剤を含有することができる。また、本発明における固形製剤にはコーティング錠を含むが、その場合のコーティング皮膜の構成成分は、腸溶性ポリマー、胃溶性ポリマー、水溶性ポリマー、水不溶性ポリマー、可塑剤、界面活性剤、防湿剤、艶出し剤、滑沢剤、着色料等を必要に応じ適宜組み合わせて使用すればよい。
【００１６】
具体的には、
トウモロコシデンプンなどのデンプン類、乳糖、白糖、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、ソルビトール、マルチトール、クエン酸カルシウム、リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、無水リン酸水素カルシウム等の賦形剤；
ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポビドン、マクロゴール、カルメロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、デキストリン、プルラン、トラガント、アルギン酸ナトリウム、アルファー化デンプン等の結合剤；
クロスポビドン、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム等の崩壊剤；
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油等の滑沢剤；
グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール等の界面活性剤；
アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、アセスルファムカリウム、スクラロース、ソルビトール、白糖、ブドウ糖、マルチトール等の甘味剤；
クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸、ＤＬ−リンゴ酸、グリシン、ＤＬ−アラニン等の矯味剤；
ストロベリー、レモン、レモンライム、オレンジ、ｌ−メントール、ハッカ油等の香料；
黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、酸化チタン、食用タール色素、天然色素等の着色料；
セルロースアセテートフタレート、ヒプロメロースフタレート、ヒプロメロースアセテートサクシネート、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ等の腸溶性ポリマー；
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ等の胃溶性ポリマー；
ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒプロメロース等の水溶性ポリマー；
エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー等の水不溶性ポリマー；
マクロゴール、クエン酸トリエチル、セタノール等の可塑剤；
精製セラック、白色セラック等の防湿剤；
カルナウバロウ等の艶出し剤；
等が挙げられる。
【００１７】
（工程（ａ）について）
本発明では、工程（ａ）として、ドネペジルを含み結晶セルロースは含まない顆粒を製造する工程を含むが、この顆粒は、次に示す手順で製造する。
【００１８】
まず、ドネペジルと結晶セルロース以外の必要な添加剤、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤などを、混合し、練合造粒法や撹拌造粒法により造粒を行う。この操作は、混合機、練合造粒機、撹拌造粒機などを用いて行うことができるが、特に、混合から造粒終了まで一貫して行える撹拌造粒機を用いるのが望ましい。使用する装置は、慣用されるもので良く、具体的には、ハイスピードミキサー（商品名、深江パウテック（株）製）、バーチカルグラニュレーター（商品名、（株）パウレック製）などの高速撹拌造粒装置が挙げられる。造粒に使用する造粒液は、精製水であることが望ましいが、必要に応じて、エタノールなどのアルコール類を含んでも良く、あるいは、結合剤を溶解したものを用いても良い。
【００１９】
造粒の終了後、造粒物を乾燥させる。この乾燥工程は、通常、２０〜８０℃程度の温度で行うのが、好ましい。乾燥工程で用いる機器としては、特に限定はされず、棚式乾燥機、転動流動層装置、流動層造粒乾燥機等が選択され得る。
【００２０】
その後必要に応じ、乾燥させた造粒物を破砕装置や整粒装置、篩などによって整粒することにより、工程（ａ）の顆粒を製造することが出来る。
【００２１】
（工程（ｂ）について）
本発明では、工程（ｂ）として、（ａ）で得られた顆粒に、結晶セルロースを混合する工程を含む。この混合は、慣用されている方法で行えば良く、例えばＶ型混合機等を用いて行われる。このとき必要に応じて、結晶セルロース以外の添加剤、例えば滑沢剤、界面活性剤、甘味剤、矯味剤、香料、着色料等を添加して混合する。
【００２２】
（工程（ｃ）について）
本発明では、工程（ｂ）で得られた混合物を打錠することにより、錠剤を製造することが出来る。打錠工程で使用する装置としては、慣用されるものであれば特に制限はなく、例えばロータリー打錠機、単発打錠機などが挙げられる。
【００２３】
（工程（ｄ）について）
本発明では、工程（ｃ）で得られた錠剤にコーティングを施すことにより、コーティング錠を製造することが出来る。適当なコーティングを施すことにより、外観を良くしたり、苦味や臭いをマスキングしたりすることが可能である。また、吸湿や光を防ぐ皮膜によって、より主薬を安定化することや、適当な溶解性を持った物質でコーティングすることによって、主薬が徐々に溶出する徐放製剤とすることが可能である。
【００２４】
コーティング工程に用いる機器は特に限定されず、通常用いられる流動層造粒機、転動流動層造粒機、遠心転動造粒コーティング装置、複合型造粒コーティング装置等を使用すればよい。
【００２５】
以下、本発明を参考例、実施例、試験例により詳細に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
【００２６】
（参考例）
次の手順でドネペジル塩酸塩と各種添加剤との接触試験を行った。ドネペジル塩酸塩、及び各種添加剤を重量比１：１の割合で秤取し乳鉢にて混合した。ここで用いた各種添加剤は、結晶セルロース、乳糖、トウモロコシデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸、ヒプロメロースである。これらの混合物のサンプルと、添加剤を含まないドネペジル塩酸塩原薬のみのサンプルを、２５℃５０％ＲＨの環境下にて褐色ガラス瓶に入れて栓をし、６０℃の環境下で保管した。その２週間後、４週間後に、各サンプルの性状を目視でイニシャルと比較したところ、いずれのサンプルも性状に変化は見られなかった。
【実施例１】
【００２７】
高速撹拌造粒機（ハイスピードミキサー、ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ、深江パウテック（株）製）にて、ドネペジル塩酸塩５．０ｇ、乳糖水和物８６．３ｇ、トウモロコシデンプン１３．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１．２ｇを混合して精製水で練合造粒した。これを１６号篩で篩過し得られた造粒物をミニジェットオーブンで乾燥させ、２２号篩で整粒し、最後に結晶セルロース１９．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．５ｇを混合して打錠前粉末を得た。本粉末を単発打錠機にて打錠圧約７００ｋｇで打錠し、１錠あたり１２５．０ｍｇの錠剤を作成した。得られた錠剤は、硬度が３．８ｋｇ、崩壊時間が０．８分であった。なお、硬度は、シュロイニゲル硬度計（Ｄｒ．Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ Ｐｈａｒｍａｔｒｏｎ ＡＧ）を用いて測定し、崩壊時間は、試験液として精製水を用いて第十五改正日本薬局方崩壊試験法に則って測定した。以後記載する硬度、崩壊時間も同じである。
【実施例２】
【００２８】
高速撹拌造粒機（ハイスピードミキサー、ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ、深江パウテック（株）製）にて、ドネペジル塩酸塩１０．０ｇ、乳糖水和物１７２．６ｇ、トウモロコシデンプン２６．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース２．４ｇを混合して精製水で練合造粒した。これを１６号篩で篩過し得られた造粒物をミニジェットオーブンで乾燥させ、２２号篩で整粒し、最後に結晶セルロース３８．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム１．０ｇを混合して打錠前粉末を得た。本粉末を単発打錠機にて打錠圧約７００ｋｇで打錠し、１錠あたり２５０．０ｍｇの錠剤を作成した。得られた錠剤は、硬度が４．４ｋｇ、崩壊時間が１．２分であった。
【００２９】
（比較例１）
高速撹拌造粒機（ハイスピードミキサー、ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ、深江パウテック（株）製）にて、ドネペジル塩酸塩５．０ｇ、乳糖水和物８６．３ｇ、トウモロコシデンプン１３．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１．２ｇ、結晶セルロース１９．０ｇを混合して精製水で練合造粒した。これを１６号篩で篩過し得られた造粒物をミニジェットオーブンで乾燥させ、２２号篩で整粒し、最後にステアリン酸マグネシウム０．５ｇを混合して打錠前粉末を得た。本粉末を単発打錠機にて打錠圧約７００ｋｇで打錠し、１錠あたり１２５．０ｍｇの錠剤を作成した。得られた錠剤は、硬度が３．６ｋｇ、崩壊時間が１．４分であった。
【００３０】
（比較例２）
高速撹拌造粒機（ハイスピードミキサー、ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ、深江パウテック（株）製）にて、ドネペジル塩酸塩１０．０ｇ、乳糖水和物１７２．６ｇ、トウモロコシデンプン２６．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース２．４ｇ、結晶セルロース３８．０ｇを混合して精製水で練合造粒した。これを１６号篩で篩過し得られた造粒物をミニジェットオーブンで乾燥させ、２２号篩で整粒し、最後にステアリン酸マグネシウム１．０ｇを混合して打錠前粉末を得た。本粉末を単発打錠機にて打錠圧約７００ｋｇで打錠し、１錠あたり２５０．０ｍｇの錠剤を作成した。得られた錠剤は、硬度が３．３ｋｇ、崩壊時間が１．１分であった。
【００３１】
表１に示した通り、実施例１と比較例１、実施例２と比較例２は、それぞれ同じ成分からなる錠剤であるが、実施例１と実施例２は、結晶セルロースを造粒後に混合しているのに対し、比較例１と比較例２は、結晶セルロースを造粒時に混合している。
【００３２】
【表１】
【００３３】
（試験例１）
実施例１、実施例２、比較例１、比較例２で作成した錠剤各１０錠を、２５℃５０％ＲＨの環境下にて褐色ガラス瓶（６号）に入れて栓をし、６０℃の環境下で保管した。その２週間後、４週間後に、錠剤の色調を目視で観察し、さらに、イニシャルに対する色調変化を、分光式色差計（ＳＥ−２０００、日本電色工業（株）製）により測定した。その結果を表２に示す。ここで括弧内の数値はイニシャルに対する色差ΔＥを表す。
【００３４】
【表２】
【００３５】
以上の結果より、本発明によって製造した実施例１及び実施例２の錠剤では、比較例１及び比較例２の錠剤と比べて、高温条件下における変色が著しく抑制されていた。なお、実施例２の錠剤を、６０℃の環境下で２週間保管したものについて、ドネペジル塩酸塩の含量を、ＨＰＬＣにて定量したところ、イニシャルに対して９９．５％以上保たれていることが確認された。
【００３６】
（試験例２）
実施例２、比較例２で作成した錠剤各１０錠を、シャーレに設置し、２５℃５０％ＲＨ、常時２０００ｌｕｘの光が照射された環境下で保管した。その４週間後に、錠剤の色調を目視で観察し、さらに、イニシャルに対する色調変化を、分光式色差計（ＳＥ−２０００、日本電色工業（株）製）により測定した。その結果を表３に示す。ここで括弧内の数値はイニシャルに対する色差ΔＥを表す。
【００３７】
【表３】
【００３８】
以上の結果より、本発明によって製造した実施例２の錠剤では、比較例２の錠剤と比べて、光による変色が著しく抑制されていた。なお、実施例２の錠剤を、２０００ｌｕｘの光が照射された環境下で４週間保管したものについて、ドネペジル塩酸塩の含量を、ＨＰＬＣにて定量したところ、イニシャルに対して９９．５％以上保たれていることが確認された。
【実施例３】
【００３９】
高速撹拌造粒機（ハイスピードミキサー、ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ、深江パウテック（株）製）にて、ドネペジル塩酸塩１０．０ｇ、乳糖水和物１２８．４ｇ、トウモロコシデンプン５６．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース５．６ｇを混合して精製水で練合造粒した。これを１６号篩で篩過し得られた造粒物をミニジェットオーブンで乾燥させ、２２号篩で整粒し、最後に、結晶セルロース６８．８ｇ、ステアリン酸マグネシウム１．２ｇを混合して打錠前粉末を得た。本粉末を単発打錠機にて打錠圧約８００ｋｇで打錠し、１錠あたり２７０．０ｍｇの錠剤を作成した。得られた錠剤は、硬度が１０．８ｋｇ、崩壊時間が１．１分であった。
【００４０】
得られた錠剤１０錠を、２５℃５０％ＲＨの環境下にて褐色ガラス瓶（６号）に入れて栓をし、６０℃の環境下で保管した。また別途、得られた錠剤１０錠を、シャーレに設置し、２５℃５０％ＲＨ、常時２０００ｌｕｘの光が照射された環境下で保管した。４週間後、各錠剤の色調を目視で観察した。
【００４１】
その結果、６０℃で保管したもの、２０００ｌｕｘで常時照射したもの、いずれもイニシャルの色調である白色のままであった。
【００４２】
（比較例３）
高速撹拌造粒機（ハイスピードミキサー、ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ、深江パウテック（株）製）にて、ドネペジル塩酸塩１０．０ｇ、乳糖水和物１２８．４ｇ、トウモロコシデンプン５６．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース５．６ｇを混合して精製水で練合造粒した。これを１６号篩で篩過し得られた造粒物をミニジェットオーブンで乾燥させ、２２号篩で整粒し、最後に、崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２２．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム１．２ｇを混合して打錠前粉末を得た。本粉末を単発打錠機にて打錠圧約４００ｋｇで打錠し、１錠あたり２２３．２ｍｇの錠剤を作成した。
【００４３】
得られた錠剤の崩壊時間は、０．８分と良好であったが、硬度については、１．８ｋｇと非常に脆いものだった。
【００４４】
（比較例４）
高速撹拌造粒機（ハイスピードミキサー、ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ、深江パウテック（株）製）にて、ドネペジル塩酸塩１０．０ｇ、乳糖水和物１２８．４ｇ、トウモロコシデンプン５６．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース５．６ｇを混合して精製水で練合造粒した。これを１６号篩で篩過し得られた造粒物をミニジェットオーブンで乾燥させ、２２号篩で整粒し、最後に、崩壊剤としてクロスポピドン１０．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム１．２ｇを混合して打錠前粉末を得た。本粉末を単発打錠機にて打錠圧約４００ｋｇで打錠し、１錠あたり２１１．７ｍｇの錠剤を作成した。
【００４５】
得られた錠剤は、崩壊時間が４分３０秒と遅かった。
【００４６】
比較例３、比較例４は、結晶セルロースを使用しない例であるが、それぞれの崩壊剤の量や、打錠圧を調節するだけでは、硬度、崩壊時間をともに満足する錠剤を得ることが出来なかった。
【実施例４】
【００４７】
ヒプロメロース２９．０ｇ、マクロゴール６０００ ３．０ｇ、タルク３．０ｇ、酸化チタン６．０ｇを精製水２６１．０ｇに溶解・分散させ、フィルムコーティング液を調製した。このフィルムコーティング液を、実施例１で作成した錠剤に、コーティング機（ハイコーターラボ、ＨＣ−ＬＡＢＯ、フロイント産業（株）製）を用いてコーティングし、１錠あたり１２９．０ｍｇのフィルムコート錠を得た。
【００４８】
得られたフィルムコート錠１０錠を、２５℃５０％ＲＨの環境下にて褐色ガラス瓶（６号）に入れて栓をし、６０℃の環境下で保管した。また別途、得られたフィルムコート錠１０錠を、シャーレに設置し、２５℃５０％ＲＨ、常時２０００ｌｕｘの光が照射された環境下で保管した。４週間後、各錠剤の色調を目視で観察した。
【００４９】
その結果、６０℃で保管したもの、２０００ｌｕｘで常時照射したもの、いずれもイニシャルの色調である白色のままであった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ドネペジルと結晶セルロースを含有する固形製剤の製造方法であって、
（ａ）ドネペジルを含み結晶セルロースは含まない顆粒を製造する工程、
を含む製造方法。
【請求項２】
ドネペジルと結晶セルロースを含有する固形製剤の製造方法であって、
（ａ）ドネペジルを含み結晶セルロースは含まない顆粒を製造する工程、
（ｂ）（ａ）で得られた顆粒に、結晶セルロースを混合する工程、
を含む製造方法。
【請求項３】
ドネペジルと結晶セルロースを含有する固形製剤の製造方法であって、
（ａ）ドネペジルを含み結晶セルロースは含まない顆粒を製造する工程、
（ｂ）（ａ）で得られた顆粒に、結晶セルロースを混合する工程、
（ｃ）（ｂ）で得られた混合物を打錠する工程、
を含む製造方法。
【請求項４】
ドネペジルと結晶セルロースを含有する固形製剤の製造方法であって、
（ａ）ドネペジルを含み結晶セルロースは含まない顆粒を製造する工程、
（ｂ）（ａ）で得られた顆粒に、結晶セルロースを混合する工程、
（ｃ）（ｂ）で得られた混合物を打錠する工程、
（ｄ）（ｃ）で得られた錠剤をコーティングする工程、
を含む製造方法。
【請求項５】
請求項１乃至４に記載の方法によって得られる固形製剤。
【請求項６】
ドネペジルと結晶セルロースを含有する固形製剤であって、
（ａ）ドネペジルを含み結晶セルロースは含まない顆粒と、
（ｂ）結晶セルロース、
との混合物を含む固形製剤。
【請求項７】
固形製剤が錠剤である、請求項６に記載の固形製剤。
【請求項８】
固形製剤がコーティング錠である、請求項６に記載の固形製剤。
【請求項９】
ドネペジルと結晶セルロースを含有する固形製剤の変色を抑制する方法であって、ドネペジルと結晶セルロースをともに湿式造粒しない方法。
【請求項１】
ドネペジルと結晶セルロースを含有する固形製剤の製造方法であって、
（ａ）ドネペジルを含み結晶セルロースは含まない顆粒を製造する工程、
を含む製造方法。
【請求項２】
ドネペジルと結晶セルロースを含有する固形製剤の製造方法であって、
（ａ）ドネペジルを含み結晶セルロースは含まない顆粒を製造する工程、
（ｂ）（ａ）で得られた顆粒に、結晶セルロースを混合する工程、
を含む製造方法。
【請求項３】
ドネペジルと結晶セルロースを含有する固形製剤の製造方法であって、
（ａ）ドネペジルを含み結晶セルロースは含まない顆粒を製造する工程、
（ｂ）（ａ）で得られた顆粒に、結晶セルロースを混合する工程、
（ｃ）（ｂ）で得られた混合物を打錠する工程、
を含む製造方法。
【請求項４】
ドネペジルと結晶セルロースを含有する固形製剤の製造方法であって、
（ａ）ドネペジルを含み結晶セルロースは含まない顆粒を製造する工程、
（ｂ）（ａ）で得られた顆粒に、結晶セルロースを混合する工程、
（ｃ）（ｂ）で得られた混合物を打錠する工程、
（ｄ）（ｃ）で得られた錠剤をコーティングする工程、
を含む製造方法。
【請求項５】
請求項１乃至４に記載の方法によって得られる固形製剤。
【請求項６】
ドネペジルと結晶セルロースを含有する固形製剤であって、
（ａ）ドネペジルを含み結晶セルロースは含まない顆粒と、
（ｂ）結晶セルロース、
との混合物を含む固形製剤。
【請求項７】
固形製剤が錠剤である、請求項６に記載の固形製剤。
【請求項８】
固形製剤がコーティング錠である、請求項６に記載の固形製剤。
【請求項９】
ドネペジルと結晶セルロースを含有する固形製剤の変色を抑制する方法であって、ドネペジルと結晶セルロースをともに湿式造粒しない方法。
【公開番号】特開２０１１−２１３６０６（Ｐ２０１１−２１３６０６Ａ）
【公開日】平成２３年１０月２７日（２０１１．１０．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−８０７８７（Ｐ２０１０−８０７８７）
【出願日】平成２２年３月３１日（２０１０．３．３１）
【出願人】（０００２０９０４９）沢井製薬株式会社 (24)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年１０月２７日（２０１１．１０．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年３月３１日（２０１０．３．３１）
【出願人】（０００２０９０４９）沢井製薬株式会社 (24)
【Ｆターム（参考）】
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