ドライパウダー吸入器製剤
ｄｐｉ製剤は、ベクロメタゾンの溶媒和物を含み、賦形剤およびキャリアーを実質的に含まない。溶媒和物粒子は０．５〜１０ミクロンの大きさであり、超音波の存在下でのステロイドの結晶化によって得られる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ステロイドのドライパウダー吸入器製剤に関し、特に、ベクロメタゾンのドライパウダー吸入器製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
エアロゾルを介した肺へのステロイド送達が周知であり、喘息、気道疾患および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含む多くの疾患の治療に用いられている。製剤は、通常、ドライパウダー吸入器（ｄｐｉ）、定量吸入器（ｍｄｉ）、および、それほどではないが、ネブライザーを介して投与される。
【０００３】
推奨粒子の大きさが６０〜９０ミクロンのラクトース粒子と共に、２〜５ミクロンの大きさの範囲内のジプロピオン酸ベクロメタゾン粒子を含む、ベクロメタゾンのｄｐｉ製剤が知られている。この製剤は、一見したところ適切な粒径および含量均一性データで、ベクロメタゾンの投与に首尾よく用いられている。しかし、満足のいく含量均一性データを得るために、ラクトースおよび活性物を非常に慎重に混ぜなければならない。さらに、National Digestive Diseases Information Clearing Houseによると、推定３０００〜５０００万人のアメリカ人（アメリカ合衆国の人口の約２５％）がラクトース不耐性であり、ラクトースを含む製剤に対して副作用を起こし得る。
【０００４】
これらの製剤のさらなる不都合な点は、患者への送達点でのベクロメタゾンの有効投与量が、製剤に含まれる有効投与量よりもかなり低いことであり、送達中に生成物の若干の損失が生じることが認識されている。この損失は、製剤に含まれる活性物の量で相殺され、これは、容認できると見なされている解決策である。それでもやはり、この損失を減らすことが所望される。いくらかの損失は、ある程度制御不能であるので、投与の信頼性に影響を及ぼすからである。
【０００５】
国際公開第０２／０８９９４２号には、超音波の存在下で結晶化が起こる、小結晶の調製方法が記載されている。国際公開第２００４／０７３８２７号は、ｍｄｉおよびｄｐｉでの使用のためのエアロゾル製剤の調製を記載しており、そこでも活性成分の結晶化中に超音波を用いている。国際公開第２０１０／００７４４７号は、固体物質の結晶性を高めるプロセスを記載し、このプロセスをｄｐｉ製剤用の粒子を調製するために用いることを記載している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、代替の、好ましくは改良された、ベクロメタゾンのｄｐｉ製剤およびその製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
したがって、本発明は、ベクロメタゾン溶媒和物から実質的になる、ｄｐｉ製剤を提供する。ベクロメタゾン溶媒和物は、好ましくは超音波の存在下での結晶化によって得られる。
【０００８】
本発明の１つの実施形態では、ベクロメタゾン溶媒和物は、（ｉ）溶媒中に溶解されたベクロメタゾンを含む液滴の（ｉｉ）ベクロメタゾンの非溶媒中の懸濁液を形成させる工程、および超音波をこれらの液滴に当てて、結晶化したベクロメタゾン粒子を形成させる工程によって得られる。
【０００９】
本発明の１つの実施形態では、ベクロメタゾン溶媒和物は、溶媒中のベクロメタゾンの溶液を乾燥してベクロメタゾンの固形、好ましくは実質的に非晶質の粒子を得、次いで、これをベクロメタゾンの非溶媒と接触させ、超音波に当てて、結晶化したベクロメタゾン粒子を形成させることによって得られる。その溶液は液滴の形態であり得る。乾燥は、急速沈殿、フリーズドライ、凍結乾燥、超臨界溶媒急速膨張、噴霧乾燥、またはそれらの混合によって実行され得る。
【発明の効果】
【００１０】
したがって、本発明は、キャリアーまたは賦形剤を実質的に用いることなしに、そのような製剤を調製することを可能にし、キャリアー不耐性に関連した問題を回避し、含量均一性データの提供の必要性を回避する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
溶媒和物の形成に用いるのに適した非溶媒としては、水および炭素数５〜７の炭化水素が挙げられる。炭素数５〜７の炭化水素は、典型的には非環式、直鎖または分岐であり、本発明の１つの好ましい実施形態では、炭素数５〜７の炭化水素はヘプタンである。１つの特定の実施形態では、ヘプタンはｎ−ヘプタンである。
【００１２】
本発明の好ましい製剤は、直径０．５〜１０ミクロン、より好ましくは０．５〜５ミクロンのベクロメタゾン溶媒和物粒子を含む。さらに、かなりの割合が患者の肺に達するように、かなりの割合の生成物が、これらの規定した大きさの範囲内にあることが好ましい。好ましくは少なくとも７５％（数基準）、より好ましくは少なくとも９０％（数基準）の溶媒和物粒子が、規定した大きさの範囲内にある。溶媒和物の粒度分布が、Ｘ１０が０．１ミクロン以上、Ｘ５０が５ミクロン以下およびＸ９０が１０ミクロン以下の範囲内であることがさらに好ましく、より好ましくは、Ｘ１０が０．５ミクロン以上、Ｘ５０が３ミクロン以下およびＸ９０が７ミクロン以下の範囲内であり、本発明の１つの特定の実施形態では、粒度分布が、Ｘ１０が０．５ミクロン以上、Ｘ５０が３ミクロン以下およびＸ９０が５ミクロン以下の範囲内である。
【００１３】
本明細書で使用される粒径または粒子の直径は、たとえばＩＳＯ規格１３３２０−１に記載されるような、レーザー回折に基づく方法によって、適切に決定され得る。Malvern社のMastersizer 2000ＴＭなどのレーザー回折粒径測定装置が使用され得る。
【００１４】
本発明の製剤の使用では、典型的には、活性物の投与量の少なくとも８０％（質量基準）が患者に送達され、好ましくは少なくとも８５％（質量基準）、およびより好ましくは、活性物の投与量の少なくとも９０％（質量基準）が患者に送達される。本発明の１つの特定の実施形態では、活性物の投与量の少なくとも９５％（質量基準）が患者に送達され、本発明のさらなる実施形態では、活性物の投与量の少なくとも９７％（質量基準）が患者に送達され得る。本発明のよりさらなる実施形態では、活性物の投与量の９８％（質量基準）までが患者に送達され得る。本発明の代替の実施形態では、活性物の投与量の９９％（質量基準）までまたは１００％（質量基準）までが患者に送達され得る。
【００１５】
本発明を用いると、ＳＥＭイメージングによって視覚的に均質な形態を有するベクロメタゾン溶媒和物粒子が得られ、略平滑な表面および丸い縁取りによって特徴付けられる。
【００１６】
本発明の製剤では、ベクロメタゾンは、製剤の９０質量％以上を構成し得、キャリアーまたは賦形剤は、製剤の１０質量％までを構成し得る。製剤の９５質量％以上がベクロメタゾンであり、製剤の５質量％までがキャリアーまたは賦形剤であることが好ましい。本発明の特に好ましい１つの特定の実施態様では、製剤の９８質量％以上がベクロメタゾンであり、製剤の２質量％までがキャリアーまたは賦形剤である。さらなる実施形態では、ベクロメタゾンは製剤の少なくとも９９％（質量基準）を構成する。本発明の１つの特定の実施形態では、ベクロメタゾンは製剤の１００％（質量基準）を構成する。
【００１７】
典型的には、本発明のｄｐｉ製剤は、ベクロメタゾンから本質的になり、好ましい製剤は、キャリアーおよび賦形剤を実質的に含まない。本発明の好ましい製剤は、ベクロメタゾンを実質的に含み、どのさらなる成分も僅少量で存在する。
【００１８】
本発明の適切なｄｐｉ製剤は、ベクロメタゾン１５〜３００ｍｃｇの個別化投与量を含み得、好ましくは、個別化投与量は２０〜２００ｍｃｇの範囲内である。本発明の好ましい製剤は、ベクロメタゾン約２５ｍｃｇの個別化投与量を含み、本発明の他の実施形態では、製剤はベクロメタゾン約５０ｍｃｇの個別化投与量を含み、本発明のよりさらなる実施形態では、製剤はベクロメタゾン約１２５ｍｃｇの個別化投与量を含む。あるいは、本発明のｄｐｉ製剤はベクロメタゾン約３７．５ｍｃｇの個別化投与量を含み得、本発明の他の実施形態では、製剤はベクロメタゾン約７５ｍｃｇの個別化投与量を含み、本発明のよりさらなる実施形態では、製剤はベクロメタゾン約１８７．５ｍｃｇの個別化投与量を含む。
【００１９】
本発明はまた、ベクロメタゾン溶媒和物のｄｐｉ製剤を調製する方法を提供し、この方法は、（ｉ）超音波の存在下でベクロメタゾン溶媒和物粒子を結晶化させる工程、および（ｉｉ）結晶化した粒子をＤＰＩ製剤に調剤する工程を含む。
【００２０】
本発明の１つの実施形態では、本方法は、（ｉ）溶媒中に溶解されたベクロメタゾンを含む液滴の（ｉｉ）ベクロメタゾンの非溶媒中の懸濁液を形成させる工程、および超音波をこれらの液滴に当てて、結晶化したベクロメタゾン溶媒和物粒子を形成させる工程を含む。
【００２１】
ベクロメタゾンは、溶媒中のステロイドの溶液を形成し、この溶液の液滴のステロイドの非溶媒中の懸濁液を形成し、そして超音波をこの液滴に当てることによって、適切に結晶化される。懸濁した液滴中のステロイドは、主にまたは完全にベクロメタゾンであり得るが、結晶化して略球状型の粒子を形成する。より具体的には、ベクロメタゾンは、ステロイドを溶媒に溶解させ、溶液の液滴を形成し（例えばこの溶液からエアロゾルを生成することによって）、この液滴のステロイドの非溶媒中の分散系を形成し、そしてこの液滴を超音波に曝露して、ステロイドの結晶化を開始するまたは結晶化を生じさせることによって、結晶化される。
【００２２】
本発明の代替の実施形態では、上記方法は、溶媒中のベクロメタゾンの溶液を乾燥して、固形、好ましくは実質的に非晶質の粒子を得、次いで、ベクロメタゾンの非溶媒と接触させ、超音波に当てて、結晶化したベクロメタゾン粒子を形成させる工程を含む。その溶液は液滴の形態であり得る。乾燥は、急速沈殿、フリーズドライ、凍結乾燥、超臨界溶媒急速膨張、噴霧乾燥、またはそれらの混合によって実行され得る。
【００２３】
液滴は、電気流体力学的噴霧、高圧を用いる噴霧、噴霧ノズル、ネブライザー、圧電トランスデューサーもしくは超音波トランスデューサーなどのトランスデューサー、または他のエアロゾルジェネレーターによって、調製され得る。
【００２４】
結晶性ステロイド溶媒和物の所望の粒径を得るために、液滴の大きさおよび溶媒中のステロイドの量が、変更および制御される。プロセスは、ある程度は経験に基づく。これは、同様の条件下で操作しても系が異なれば、異なる最終粒径がもたらされるからである。しかし、液滴は通常、ミクロンサイズであり、たとえば１〜１００ミクロン、好ましくは３〜３０ミクロンの範囲の大きさで、０．５〜１０ミクロンの範囲の大きさの結晶を生成する。
【００２５】
より略球状の結晶を得るために、溶媒の液滴は、高い割合のステロイドを含むことが好ましい。溶媒は、エアロゾル内の溶媒液滴から蒸発し、この蒸発は、液滴がベクロメタゾンの非溶媒中に集められる、またはベクロメタゾンの非溶媒と組み合わせられる場合に、この液滴が、液滴の少なくとも８０質量％、より好ましくは少なくとも９０質量％、より好ましくは少なくとも９５質量％のステロイドを含むように、制御および最適化され得る。
【００２６】
非溶媒と接触する前に液滴を乾燥に供する本発明の実施形態では、乾燥した粒子は、通常、ミクロンサイズであり、例えば、１０ミクロンまでの範囲、好ましくは０．１〜１０ミクロンで、０．５〜１０ミクロンの範囲の大きさの結晶を生成する。乾燥条件および次の超音波処理の操作で、所定の特性を有する結晶が形成される。そのような特性には、粒子形態、表面自由エネルギー、粒度分布、所望の多形、および単離された粒子の点では、流動性、減少した静電気、ならびに結合性／接着性の特性が含まれ得る。
【００２７】
したがって、液滴中の生成物の割合（％）および液滴の大きさを含む、多くのパラメーターの変動によって、最終的な結晶粒子径は、０．５〜１０ミクロン、好ましくは０．５〜５ミクロンの範囲内の粒子が得られるように制御され得る。溶媒和物の粒度分布は、Ｘ１０が０．１ミクロン以上、Ｘ５０が５ミクロン以下およびＸ９０が１０ミクロン以下の範囲内であることがさらに好ましく、より好ましくは、Ｘ１０が０．５ミクロン以上、Ｘ５０が３ミクロン以下およびＸ９０が７ミクロン以下の範囲内であり、本発明の１つの特定の実施形態では、粒度分布が、Ｘ１０が０．５ミクロン以上、Ｘ５０が３ミクロン以下およびＸ９０が５ミクロン以下の範囲内である。
【００２８】
ベクロメタゾンに適した溶媒は、アルコールおよびケトン、特に低分子量のケトン、アルコールおよびハロゲン化アルカンであり、特定の例は、アセトン、エタノール、メタノールおよびジクロロメタンである。本発明の好ましい実施形態では、溶媒はメタノールであるか、または含む。
【００２９】
非溶媒は、ステロイドを非常に少ない量で、好ましくは０．１％（ｗ／ｗ）以下で溶解する。非溶媒は、溶媒と混和性であってもよく、液滴の懸濁の安定性を補助するために、乳化剤または他の薬剤が加えられてもよい。適した非溶媒としては、炭素数５〜７の炭化水素が挙げられ、これは、非環式、直鎖または分岐であり得る。好ましい非溶媒はヘプタンであり、本発明の１つの特定の実施形態では、ヘプタンはｎ−ヘプタンである。本発明の方法の使用のために、さらなる好ましい非溶媒は水である。
【００３０】
超音波をステロイドに当てることによって、結晶化が生じる、または結晶化が開始される。結晶化はまた、超音波を溶媒和物に当てることによって、生じる、または開始される。超音波は、連続的に、またはパルスのように断続的に、当てられ得る。超音波は、懸濁液内に挿入されるプローブのような種々の装置を用いて、当てられ得る。
【００３１】
周波数および振幅は変動し得るが、２０ｋＨｚ〜５ＭＨｚの周波数を有する超音波の存在下で、ベクロメタゾンは結晶化され得る。それとは別に、超音波は０．２Ｗ／ｃｍ２以上、または０．３Ｗ／ｃｍ２以上の強度を有し得る。
【００３２】
本発明の実施形態では、１６ｋＨｚ〜１ＭＨｚの超音波の周波数が用いられ得る。
【００３３】
本発明の方法は、典型的には、溶媒和物粒子を乾燥する工程をさらに含む。適した乾燥方法としては、噴霧乾燥および超臨界ＣＯ２による乾燥が挙げられる。本発明の好ましい実施形態では、上記粒子が噴霧乾燥によって乾燥される。
【００３４】
本発明の１つの特定の実施形態は、ベクロメタゾンのｄｐｉ製剤を調製する方法を提供し、この方法は、
（ａ）（ｉ）溶媒中に溶解したベクロメタゾンを含む液滴の（ｉｉ）ｎ−ヘプタンまたは水中の懸濁液を形成させる工程、
（ｂ）超音波を上記液滴に当てて、０．５〜５ミクロンの結晶化したベクロメタゾン粒子を形成する工程、
（ｃ）噴霧乾燥によって上記粒子を乾燥する工程、および
（ｄ）患者に投与するのに適切な賦形剤非含有ｄｐｉ剤形に、上記乾燥した粒子を封入する工程を含む。
【００３５】
本発明のさらなる１つの特定の実施形態は、ベクロメタゾンのｄｐｉ製剤を調製する方法を提供し、この方法は、
（ａ）溶媒中にベクロメタゾンの溶液を形成させる工程、
（ｂ）上記溶液を、急速沈殿、フリーズドライ、凍結乾燥、超臨界溶媒急速膨張、噴霧乾燥、またはそれらの混合からなる群より選択されるプロセスに供する工程であって、ベクロメタゾンが実質的に乾燥した固形の物質に変換される、工程、
（ｃ）必要に応じて、工程（ｂ）のプロセスの液体または気体成分から、ベクロメタゾンを単離する工程、
（ｄ）工程（ｂ）または（ｃ）からのベクロメタゾンをｎ−ヘプタンまたは水で処理する工程、
（ｅ）工程（ｄ）のｎ−ヘプタンまたは水と接触させる時に超音波をベクロメタゾンに当てて、０．５〜５ミクロンの結晶化したベクロメタゾン粒子を形成させる工程、
（ｆ）噴霧乾燥によって上記粒子を乾燥する工程、および
（ｇ）患者に投与するのに適切な賦形剤非含有ｄｐｉ剤形に、上記乾燥した粒子を封入する工程を含む。
【００３６】
本方法のさらなる１つの特定の実施形態では、上記溶媒はメタノールを含む。
【００３７】
本発明のよりさらなる１つの特定の実施形態は、ベクロメタゾンのｄｐｉ製剤を調製する方法を提供し、この方法は、
（ａ）（ｉ）溶媒中に溶解したベクロメタゾンを含む液滴の（ｉｉ）ｎ−ヘプタンまたは水中の懸濁液を形成させる工程、
（ｂ）超音波を上記液滴に当てて、Ｘ１０が０．５ミクロン以上、Ｘ５０が３ミクロン以下およびＸ９０が５ミクロン以下の範囲内の粒度分布を有する結晶化したベクロメタゾンを形成させるための工程、
（ｃ）噴霧乾燥によって上記粒子を乾燥する工程、および
患者に投与するのに適切な賦形剤非含有ｄｐｉ剤形に、上記乾燥した粒子を封入する工程を含む。
【００３８】
本発明のなおさらなる１つの特定の実施形態は、ベクロメタゾンのｄｐｉ製剤を調製する方法を提供し、この方法は、
（ａ）溶媒中にベクロメタゾンの溶液を形成させる工程、
（ｂ）上記溶液を、急速沈殿、フリーズドライ、凍結乾燥、超臨界溶媒急速膨張、噴霧乾燥、またはそれらの混合からなる群より選択されるプロセスに供する工程であって、ベクロメタゾンが実質的に乾燥した固形の物質に変換される、工程、
（ｃ）必要に応じて、工程（ｂ）のプロセスの液体または気体成分から、ベクロメタゾンを単離する工程、
（ｄ）工程（ｂ）または（ｃ）からのベクロメタゾンをｎ−ヘプタンまたは水で処理する工程、
（ｅ）工程（ｄ）のｎ−ヘプタンまたは水と接触させる時に超音波をベクロメタゾンに当てて、Ｘ１０が０．５ミクロン以上、Ｘ５０が３ミクロン以下およびＸ９０が５ミクロン以下の範囲内の粒度分布を有する結晶化したベクロメタゾン粒子を形成させる工程、
（ｆ）噴霧乾燥によって上記粒子を乾燥する工程、および
（ｇ）患者に投与するのに適切な賦形剤非含有ｄｐｉ剤形に、上記乾燥した粒子を封入する工程を含む。
【００３９】
本明細書中でベクロメタゾンという場合、その適切かつ利用可能な形態のいずれかの薬物物質をいい、その塩および他の誘導体を含み、例えばジプロピオン酸ベクロメタゾンおよび吉草酸ベクロメタゾンなどがあるが、これらに限定されない。
【実施例】
【００４０】
（実施例１）
超音波処理を用いてベクロメタゾンを結晶化させた。手短に言えば、この方法は、薬物溶液を形成した後、それを噴霧し、噴霧乾燥によって制御しながら溶媒を蒸発させ、実質的に非晶質の粒子を生じ、次いで、これをベクロメタゾンの非溶媒と接触させ、超音波に当てて、結晶化ベクロメタゾン粒子を含む生成物スラリーを形成させることを含んだ。次いで、噴霧乾燥または超臨界二酸化炭素乾燥によって、生成物スラリーを固型単離物にした。この方法はProsonix Ltd.（英国、オックスフォード）により実行され、この方法のさらなる詳細は、国際公開第２０１０／００７４４７号に記載の通りである。
【００４１】
超音波の存在下での結晶化によって得たベクロメタゾン水和物
プロトコール：
投入：６ｇの無水ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）
３％（ｗ／ｖ）の無水ＢＤＰのメタノール溶液を水中に噴霧し、噴霧乾燥およびソノプロセスを施した
温度：０℃
粒子を噴霧乾燥によって単離した
噴霧乾燥による単離後の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）およびＴＧＡは、高度に結晶性のＢＤＰ水和物を示した。
【００４２】
ＳＥＭは、平滑な表面および均質な形態の粒子を示した。乾燥下でのSympatec社ＰＳＤ分析は、粒度分布が充分に吸入範囲内にあることを確認した。
【００４３】
表１は、乾燥下でのSympatec社ＰＳＤ分析の結果を示す。
【００４４】
【表１】
【００４５】
長期貯蔵に及ぼす湿度の影響を評価するために、処理したＢＤＰ水和物を２０％の相対湿度（ＲＨ）に４８時間曝露した。
【００４６】
処理したＢＤＰ水和物のＤＶＳマスプロットは、貯蔵中、試料が最初、部分脱水による顕著な重量損失を経験したことを示した。試料は、約１，５００分後、定常状態に達した。試料からの水分損失は、噴霧乾燥後の試料中に残存する自由水の損失を反映しているようである。これは、この乾燥技術が通常、１００％の効率ではないからである。
【００４７】
これらの結果は、ＢＤＰが非常に低い水分含量の水和物を形成し、長期貯蔵にて安定性を保つことが見込まれることを示す。
【００４８】
貯蔵後に回収した試料を、ＤＳＣ、ＴＧＡ、ＰＳＤおよびＳＥＭで分析した。
【００４９】
貯蔵した試料のＤＳＣトレースは、試料の湿度処理後の熱挙動における変動を示さなかった。水和した試料は、長期貯蔵にて無水ＢＤＰよりも高い安定性を示した。
【００５０】
ＰＳＤは、粒径の有意な変動を示さず、ＳＥＭ分析は、貯蔵前の試料と同じ形態を示した。
【００５１】
表２は、貯蔵後試料の乾燥下でのSympatec社ＰＳＤ分析の結果を示す。
【００５２】
【表２】
【００５３】
（実施例２）
超音波処理を用いてベクロメタゾンを結晶化させる。手短に言えば、この方法は、薬物溶液を形成した後、それを噴霧し、制御しながら溶媒を蒸発させ、非溶媒を含む容器内にこの予備濃縮した粘性液滴を回収し、そして超音波力で核生成を介して結晶化すること、を含む。次いで、噴霧乾燥または超臨界二酸化炭素乾燥によって、生成物スラリーを固型単離物にする。この方法のさらなる詳細は、国際公開第２００４／０７３８２７号に記載の通りである。
【００５４】
超音波の存在下での結晶化によって得たベクロメタゾン水和物
プロトコール：
投入：６ｇの無水ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）
３％（ｗ／ｖ）の無水ＢＤＰのメタノール溶液を水中に噴霧し、ソノプロセスを施す
温度：０℃
粒子を噴霧乾燥によって単離する
【００５５】
（実施例３）
ｎ−ヘプタンを用いた超音波の存在下での結晶化（実施例１に従う）
プロトコール：
投入：６ｇの無水ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）
３％（ｗ／ｖ）の無水ＢＤＰのメタノール溶液をｎ−ヘプタン中に噴霧し、噴霧乾燥およびソノプロセスを施した
温度：０℃
粒子を噴霧乾燥によって単離した
【００５６】
噴霧乾燥による単離後の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）およびＴＧＡは、単離した物質がｎ−ヘプタン溶媒和物であり高度に結晶性があることを確認した。
【００５７】
ＳＥＭは、平滑な表面およびはっきりとした小石様形態の非常に均質な粒子を示した。乾燥下でのSympatec社ＰＳＤ分析は、粒度分布が非常に有望であり吸入範囲内にあることを確認した。
【００５８】
表３は、乾燥下でのSympatec社ＰＳＤ分析の結果を示す。
【００５９】
【表３】
【００６０】
長期貯蔵に及ぼす湿度の影響を評価するために、処理したＢＤＰヘプタンを２０％の相対湿度（ＲＨ）に４８時間曝露した。
【００６１】
処理したＢＤＰヘプタンのＤＶＳマスプロットは、上記物質が質量の変化の点で充分な安定性を維持したことを示した。
【００６２】
貯蔵後に回収した試料を、ＤＳＣ、ＴＧＡ、ＰＳＤおよびＳＥＭで分析した。
【００６３】
貯蔵した試料のＤＳＣトレースは、試料の湿度処理後の熱挙動における変動を示さなかった。
【００６４】
ＰＳＤは、粒径の有意な変動を示さず、ＳＥＭ分析は、貯蔵前の試料と同じ形態を示した。
【００６５】
表４は、貯蔵後試料の乾燥下でのSympatec社ＰＳＤ分析の結果を示す。
【００６６】
【表４】
【００６７】
（実施例４）
ｎ−ヘプタンを用いた超音波の存在下での結晶化（実施例２に従う）
プロトコール：
投入：６ｇの無水ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）
３％（ｗ／ｖ）の無水ＢＤＰのメタノール溶液をｎ−ヘプタン中に噴霧し、ソノプロセスを施す
温度：０℃
粒子を噴霧乾燥によって単離する
【００６８】
（実施例５）
ベクロメタゾン製剤
国際公開第２００４／０７３８２７号に記載されるように、ベクロメタゾンを溶媒に溶解して、次いでベクロメタゾン溶液の非溶媒中の懸濁液を形成し、そして超音波を当てて、ベクロメタゾンを結晶化させることによって、ベクロメタゾンのＤＰＩ製剤を調製する。
【００６９】
実質的に２〜３ミクロンの範囲内の大きさの結晶化ベクロメタゾンの粒径を得るように、流量および超音波出力を含む操作パラメーターを変更する。
【００７０】
得られたベクロメタゾン溶媒和物を照射による最終殺菌に供し、以下の個別化投与量に処方される最終ＤＰＩ製剤を生成する：
【００７１】
１
ベクロメタゾン ２５ｍｃｇ
２
ベクロメタゾン ５０ｍｃｇ
３
ベクロメタゾン １２５ｍｃｇ
４
ベクロメタゾン ３７．５ｍｃｇ
５
ベクロメタゾン ７５ｍｃｇ
６
ベクロメタゾン １８７．５ｍｃｇ
【００７２】
（実施例６）
ベクロメタゾン製剤
国際公開第２０１０／００７４４７号に記載されるように、ベクロメタゾンを溶媒に溶解して、制御条件下で、噴霧乾燥によって溶媒を蒸発させ、実質的に非晶質の粒子を得て、次いで、これをベクロメタゾンの非溶媒と接触させ、超音波に当てて、ベクロメタゾンを結晶化することによって、ベクロメタゾンのＤＰＩ製剤を調製する。
【００７３】
実質的に２〜３ミクロンの範囲内の大きさの結晶化ベクロメタゾンの粒径を得るように、流量および超音波出力を含む操作パラメーターを変更する。
【００７４】
得られたベクロメタゾン溶媒和物を照射による最終殺菌に供し、以下の個別化投与量に処方される最終ＤＰＩ製剤を生成する：
【００７５】
１
ベクロメタゾン ２５ｍｃｇ
２
ベクロメタゾン ５０ｍｃｇ
３
ベクロメタゾン １２５ｍｃｇ
４
ベクロメタゾン ３７．５ｍｃｇ
５
ベクロメタゾン ７５ｍｃｇ
６
ベクロメタゾン １８７．５ｍｃｇ
【００７６】
したがって、本発明は、ベクロメタゾン含有ｄｐｉ製剤、およびその製造方法を提供する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ステロイドのドライパウダー吸入器製剤に関し、特に、ベクロメタゾンのドライパウダー吸入器製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
エアロゾルを介した肺へのステロイド送達が周知であり、喘息、気道疾患および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含む多くの疾患の治療に用いられている。製剤は、通常、ドライパウダー吸入器（ｄｐｉ）、定量吸入器（ｍｄｉ）、および、それほどではないが、ネブライザーを介して投与される。
【０００３】
推奨粒子の大きさが６０〜９０ミクロンのラクトース粒子と共に、２〜５ミクロンの大きさの範囲内のジプロピオン酸ベクロメタゾン粒子を含む、ベクロメタゾンのｄｐｉ製剤が知られている。この製剤は、一見したところ適切な粒径および含量均一性データで、ベクロメタゾンの投与に首尾よく用いられている。しかし、満足のいく含量均一性データを得るために、ラクトースおよび活性物を非常に慎重に混ぜなければならない。さらに、National Digestive Diseases Information Clearing Houseによると、推定３０００〜５０００万人のアメリカ人（アメリカ合衆国の人口の約２５％）がラクトース不耐性であり、ラクトースを含む製剤に対して副作用を起こし得る。
【０００４】
これらの製剤のさらなる不都合な点は、患者への送達点でのベクロメタゾンの有効投与量が、製剤に含まれる有効投与量よりもかなり低いことであり、送達中に生成物の若干の損失が生じることが認識されている。この損失は、製剤に含まれる活性物の量で相殺され、これは、容認できると見なされている解決策である。それでもやはり、この損失を減らすことが所望される。いくらかの損失は、ある程度制御不能であるので、投与の信頼性に影響を及ぼすからである。
【０００５】
国際公開第０２／０８９９４２号には、超音波の存在下で結晶化が起こる、小結晶の調製方法が記載されている。国際公開第２００４／０７３８２７号は、ｍｄｉおよびｄｐｉでの使用のためのエアロゾル製剤の調製を記載しており、そこでも活性成分の結晶化中に超音波を用いている。国際公開第２０１０／００７４４７号は、固体物質の結晶性を高めるプロセスを記載し、このプロセスをｄｐｉ製剤用の粒子を調製するために用いることを記載している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、代替の、好ましくは改良された、ベクロメタゾンのｄｐｉ製剤およびその製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
したがって、本発明は、ベクロメタゾン溶媒和物から実質的になる、ｄｐｉ製剤を提供する。ベクロメタゾン溶媒和物は、好ましくは超音波の存在下での結晶化によって得られる。
【０００８】
本発明の１つの実施形態では、ベクロメタゾン溶媒和物は、（ｉ）溶媒中に溶解されたベクロメタゾンを含む液滴の（ｉｉ）ベクロメタゾンの非溶媒中の懸濁液を形成させる工程、および超音波をこれらの液滴に当てて、結晶化したベクロメタゾン粒子を形成させる工程によって得られる。
【０００９】
本発明の１つの実施形態では、ベクロメタゾン溶媒和物は、溶媒中のベクロメタゾンの溶液を乾燥してベクロメタゾンの固形、好ましくは実質的に非晶質の粒子を得、次いで、これをベクロメタゾンの非溶媒と接触させ、超音波に当てて、結晶化したベクロメタゾン粒子を形成させることによって得られる。その溶液は液滴の形態であり得る。乾燥は、急速沈殿、フリーズドライ、凍結乾燥、超臨界溶媒急速膨張、噴霧乾燥、またはそれらの混合によって実行され得る。
【発明の効果】
【００１０】
したがって、本発明は、キャリアーまたは賦形剤を実質的に用いることなしに、そのような製剤を調製することを可能にし、キャリアー不耐性に関連した問題を回避し、含量均一性データの提供の必要性を回避する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
溶媒和物の形成に用いるのに適した非溶媒としては、水および炭素数５〜７の炭化水素が挙げられる。炭素数５〜７の炭化水素は、典型的には非環式、直鎖または分岐であり、本発明の１つの好ましい実施形態では、炭素数５〜７の炭化水素はヘプタンである。１つの特定の実施形態では、ヘプタンはｎ−ヘプタンである。
【００１２】
本発明の好ましい製剤は、直径０．５〜１０ミクロン、より好ましくは０．５〜５ミクロンのベクロメタゾン溶媒和物粒子を含む。さらに、かなりの割合が患者の肺に達するように、かなりの割合の生成物が、これらの規定した大きさの範囲内にあることが好ましい。好ましくは少なくとも７５％（数基準）、より好ましくは少なくとも９０％（数基準）の溶媒和物粒子が、規定した大きさの範囲内にある。溶媒和物の粒度分布が、Ｘ１０が０．１ミクロン以上、Ｘ５０が５ミクロン以下およびＸ９０が１０ミクロン以下の範囲内であることがさらに好ましく、より好ましくは、Ｘ１０が０．５ミクロン以上、Ｘ５０が３ミクロン以下およびＸ９０が７ミクロン以下の範囲内であり、本発明の１つの特定の実施形態では、粒度分布が、Ｘ１０が０．５ミクロン以上、Ｘ５０が３ミクロン以下およびＸ９０が５ミクロン以下の範囲内である。
【００１３】
本明細書で使用される粒径または粒子の直径は、たとえばＩＳＯ規格１３３２０−１に記載されるような、レーザー回折に基づく方法によって、適切に決定され得る。Malvern社のMastersizer 2000ＴＭなどのレーザー回折粒径測定装置が使用され得る。
【００１４】
本発明の製剤の使用では、典型的には、活性物の投与量の少なくとも８０％（質量基準）が患者に送達され、好ましくは少なくとも８５％（質量基準）、およびより好ましくは、活性物の投与量の少なくとも９０％（質量基準）が患者に送達される。本発明の１つの特定の実施形態では、活性物の投与量の少なくとも９５％（質量基準）が患者に送達され、本発明のさらなる実施形態では、活性物の投与量の少なくとも９７％（質量基準）が患者に送達され得る。本発明のよりさらなる実施形態では、活性物の投与量の９８％（質量基準）までが患者に送達され得る。本発明の代替の実施形態では、活性物の投与量の９９％（質量基準）までまたは１００％（質量基準）までが患者に送達され得る。
【００１５】
本発明を用いると、ＳＥＭイメージングによって視覚的に均質な形態を有するベクロメタゾン溶媒和物粒子が得られ、略平滑な表面および丸い縁取りによって特徴付けられる。
【００１６】
本発明の製剤では、ベクロメタゾンは、製剤の９０質量％以上を構成し得、キャリアーまたは賦形剤は、製剤の１０質量％までを構成し得る。製剤の９５質量％以上がベクロメタゾンであり、製剤の５質量％までがキャリアーまたは賦形剤であることが好ましい。本発明の特に好ましい１つの特定の実施態様では、製剤の９８質量％以上がベクロメタゾンであり、製剤の２質量％までがキャリアーまたは賦形剤である。さらなる実施形態では、ベクロメタゾンは製剤の少なくとも９９％（質量基準）を構成する。本発明の１つの特定の実施形態では、ベクロメタゾンは製剤の１００％（質量基準）を構成する。
【００１７】
典型的には、本発明のｄｐｉ製剤は、ベクロメタゾンから本質的になり、好ましい製剤は、キャリアーおよび賦形剤を実質的に含まない。本発明の好ましい製剤は、ベクロメタゾンを実質的に含み、どのさらなる成分も僅少量で存在する。
【００１８】
本発明の適切なｄｐｉ製剤は、ベクロメタゾン１５〜３００ｍｃｇの個別化投与量を含み得、好ましくは、個別化投与量は２０〜２００ｍｃｇの範囲内である。本発明の好ましい製剤は、ベクロメタゾン約２５ｍｃｇの個別化投与量を含み、本発明の他の実施形態では、製剤はベクロメタゾン約５０ｍｃｇの個別化投与量を含み、本発明のよりさらなる実施形態では、製剤はベクロメタゾン約１２５ｍｃｇの個別化投与量を含む。あるいは、本発明のｄｐｉ製剤はベクロメタゾン約３７．５ｍｃｇの個別化投与量を含み得、本発明の他の実施形態では、製剤はベクロメタゾン約７５ｍｃｇの個別化投与量を含み、本発明のよりさらなる実施形態では、製剤はベクロメタゾン約１８７．５ｍｃｇの個別化投与量を含む。
【００１９】
本発明はまた、ベクロメタゾン溶媒和物のｄｐｉ製剤を調製する方法を提供し、この方法は、（ｉ）超音波の存在下でベクロメタゾン溶媒和物粒子を結晶化させる工程、および（ｉｉ）結晶化した粒子をＤＰＩ製剤に調剤する工程を含む。
【００２０】
本発明の１つの実施形態では、本方法は、（ｉ）溶媒中に溶解されたベクロメタゾンを含む液滴の（ｉｉ）ベクロメタゾンの非溶媒中の懸濁液を形成させる工程、および超音波をこれらの液滴に当てて、結晶化したベクロメタゾン溶媒和物粒子を形成させる工程を含む。
【００２１】
ベクロメタゾンは、溶媒中のステロイドの溶液を形成し、この溶液の液滴のステロイドの非溶媒中の懸濁液を形成し、そして超音波をこの液滴に当てることによって、適切に結晶化される。懸濁した液滴中のステロイドは、主にまたは完全にベクロメタゾンであり得るが、結晶化して略球状型の粒子を形成する。より具体的には、ベクロメタゾンは、ステロイドを溶媒に溶解させ、溶液の液滴を形成し（例えばこの溶液からエアロゾルを生成することによって）、この液滴のステロイドの非溶媒中の分散系を形成し、そしてこの液滴を超音波に曝露して、ステロイドの結晶化を開始するまたは結晶化を生じさせることによって、結晶化される。
【００２２】
本発明の代替の実施形態では、上記方法は、溶媒中のベクロメタゾンの溶液を乾燥して、固形、好ましくは実質的に非晶質の粒子を得、次いで、ベクロメタゾンの非溶媒と接触させ、超音波に当てて、結晶化したベクロメタゾン粒子を形成させる工程を含む。その溶液は液滴の形態であり得る。乾燥は、急速沈殿、フリーズドライ、凍結乾燥、超臨界溶媒急速膨張、噴霧乾燥、またはそれらの混合によって実行され得る。
【００２３】
液滴は、電気流体力学的噴霧、高圧を用いる噴霧、噴霧ノズル、ネブライザー、圧電トランスデューサーもしくは超音波トランスデューサーなどのトランスデューサー、または他のエアロゾルジェネレーターによって、調製され得る。
【００２４】
結晶性ステロイド溶媒和物の所望の粒径を得るために、液滴の大きさおよび溶媒中のステロイドの量が、変更および制御される。プロセスは、ある程度は経験に基づく。これは、同様の条件下で操作しても系が異なれば、異なる最終粒径がもたらされるからである。しかし、液滴は通常、ミクロンサイズであり、たとえば１〜１００ミクロン、好ましくは３〜３０ミクロンの範囲の大きさで、０．５〜１０ミクロンの範囲の大きさの結晶を生成する。
【００２５】
より略球状の結晶を得るために、溶媒の液滴は、高い割合のステロイドを含むことが好ましい。溶媒は、エアロゾル内の溶媒液滴から蒸発し、この蒸発は、液滴がベクロメタゾンの非溶媒中に集められる、またはベクロメタゾンの非溶媒と組み合わせられる場合に、この液滴が、液滴の少なくとも８０質量％、より好ましくは少なくとも９０質量％、より好ましくは少なくとも９５質量％のステロイドを含むように、制御および最適化され得る。
【００２６】
非溶媒と接触する前に液滴を乾燥に供する本発明の実施形態では、乾燥した粒子は、通常、ミクロンサイズであり、例えば、１０ミクロンまでの範囲、好ましくは０．１〜１０ミクロンで、０．５〜１０ミクロンの範囲の大きさの結晶を生成する。乾燥条件および次の超音波処理の操作で、所定の特性を有する結晶が形成される。そのような特性には、粒子形態、表面自由エネルギー、粒度分布、所望の多形、および単離された粒子の点では、流動性、減少した静電気、ならびに結合性／接着性の特性が含まれ得る。
【００２７】
したがって、液滴中の生成物の割合（％）および液滴の大きさを含む、多くのパラメーターの変動によって、最終的な結晶粒子径は、０．５〜１０ミクロン、好ましくは０．５〜５ミクロンの範囲内の粒子が得られるように制御され得る。溶媒和物の粒度分布は、Ｘ１０が０．１ミクロン以上、Ｘ５０が５ミクロン以下およびＸ９０が１０ミクロン以下の範囲内であることがさらに好ましく、より好ましくは、Ｘ１０が０．５ミクロン以上、Ｘ５０が３ミクロン以下およびＸ９０が７ミクロン以下の範囲内であり、本発明の１つの特定の実施形態では、粒度分布が、Ｘ１０が０．５ミクロン以上、Ｘ５０が３ミクロン以下およびＸ９０が５ミクロン以下の範囲内である。
【００２８】
ベクロメタゾンに適した溶媒は、アルコールおよびケトン、特に低分子量のケトン、アルコールおよびハロゲン化アルカンであり、特定の例は、アセトン、エタノール、メタノールおよびジクロロメタンである。本発明の好ましい実施形態では、溶媒はメタノールであるか、または含む。
【００２９】
非溶媒は、ステロイドを非常に少ない量で、好ましくは０．１％（ｗ／ｗ）以下で溶解する。非溶媒は、溶媒と混和性であってもよく、液滴の懸濁の安定性を補助するために、乳化剤または他の薬剤が加えられてもよい。適した非溶媒としては、炭素数５〜７の炭化水素が挙げられ、これは、非環式、直鎖または分岐であり得る。好ましい非溶媒はヘプタンであり、本発明の１つの特定の実施形態では、ヘプタンはｎ−ヘプタンである。本発明の方法の使用のために、さらなる好ましい非溶媒は水である。
【００３０】
超音波をステロイドに当てることによって、結晶化が生じる、または結晶化が開始される。結晶化はまた、超音波を溶媒和物に当てることによって、生じる、または開始される。超音波は、連続的に、またはパルスのように断続的に、当てられ得る。超音波は、懸濁液内に挿入されるプローブのような種々の装置を用いて、当てられ得る。
【００３１】
周波数および振幅は変動し得るが、２０ｋＨｚ〜５ＭＨｚの周波数を有する超音波の存在下で、ベクロメタゾンは結晶化され得る。それとは別に、超音波は０．２Ｗ／ｃｍ２以上、または０．３Ｗ／ｃｍ２以上の強度を有し得る。
【００３２】
本発明の実施形態では、１６ｋＨｚ〜１ＭＨｚの超音波の周波数が用いられ得る。
【００３３】
本発明の方法は、典型的には、溶媒和物粒子を乾燥する工程をさらに含む。適した乾燥方法としては、噴霧乾燥および超臨界ＣＯ２による乾燥が挙げられる。本発明の好ましい実施形態では、上記粒子が噴霧乾燥によって乾燥される。
【００３４】
本発明の１つの特定の実施形態は、ベクロメタゾンのｄｐｉ製剤を調製する方法を提供し、この方法は、
（ａ）（ｉ）溶媒中に溶解したベクロメタゾンを含む液滴の（ｉｉ）ｎ−ヘプタンまたは水中の懸濁液を形成させる工程、
（ｂ）超音波を上記液滴に当てて、０．５〜５ミクロンの結晶化したベクロメタゾン粒子を形成する工程、
（ｃ）噴霧乾燥によって上記粒子を乾燥する工程、および
（ｄ）患者に投与するのに適切な賦形剤非含有ｄｐｉ剤形に、上記乾燥した粒子を封入する工程を含む。
【００３５】
本発明のさらなる１つの特定の実施形態は、ベクロメタゾンのｄｐｉ製剤を調製する方法を提供し、この方法は、
（ａ）溶媒中にベクロメタゾンの溶液を形成させる工程、
（ｂ）上記溶液を、急速沈殿、フリーズドライ、凍結乾燥、超臨界溶媒急速膨張、噴霧乾燥、またはそれらの混合からなる群より選択されるプロセスに供する工程であって、ベクロメタゾンが実質的に乾燥した固形の物質に変換される、工程、
（ｃ）必要に応じて、工程（ｂ）のプロセスの液体または気体成分から、ベクロメタゾンを単離する工程、
（ｄ）工程（ｂ）または（ｃ）からのベクロメタゾンをｎ−ヘプタンまたは水で処理する工程、
（ｅ）工程（ｄ）のｎ−ヘプタンまたは水と接触させる時に超音波をベクロメタゾンに当てて、０．５〜５ミクロンの結晶化したベクロメタゾン粒子を形成させる工程、
（ｆ）噴霧乾燥によって上記粒子を乾燥する工程、および
（ｇ）患者に投与するのに適切な賦形剤非含有ｄｐｉ剤形に、上記乾燥した粒子を封入する工程を含む。
【００３６】
本方法のさらなる１つの特定の実施形態では、上記溶媒はメタノールを含む。
【００３７】
本発明のよりさらなる１つの特定の実施形態は、ベクロメタゾンのｄｐｉ製剤を調製する方法を提供し、この方法は、
（ａ）（ｉ）溶媒中に溶解したベクロメタゾンを含む液滴の（ｉｉ）ｎ−ヘプタンまたは水中の懸濁液を形成させる工程、
（ｂ）超音波を上記液滴に当てて、Ｘ１０が０．５ミクロン以上、Ｘ５０が３ミクロン以下およびＸ９０が５ミクロン以下の範囲内の粒度分布を有する結晶化したベクロメタゾンを形成させるための工程、
（ｃ）噴霧乾燥によって上記粒子を乾燥する工程、および
患者に投与するのに適切な賦形剤非含有ｄｐｉ剤形に、上記乾燥した粒子を封入する工程を含む。
【００３８】
本発明のなおさらなる１つの特定の実施形態は、ベクロメタゾンのｄｐｉ製剤を調製する方法を提供し、この方法は、
（ａ）溶媒中にベクロメタゾンの溶液を形成させる工程、
（ｂ）上記溶液を、急速沈殿、フリーズドライ、凍結乾燥、超臨界溶媒急速膨張、噴霧乾燥、またはそれらの混合からなる群より選択されるプロセスに供する工程であって、ベクロメタゾンが実質的に乾燥した固形の物質に変換される、工程、
（ｃ）必要に応じて、工程（ｂ）のプロセスの液体または気体成分から、ベクロメタゾンを単離する工程、
（ｄ）工程（ｂ）または（ｃ）からのベクロメタゾンをｎ−ヘプタンまたは水で処理する工程、
（ｅ）工程（ｄ）のｎ−ヘプタンまたは水と接触させる時に超音波をベクロメタゾンに当てて、Ｘ１０が０．５ミクロン以上、Ｘ５０が３ミクロン以下およびＸ９０が５ミクロン以下の範囲内の粒度分布を有する結晶化したベクロメタゾン粒子を形成させる工程、
（ｆ）噴霧乾燥によって上記粒子を乾燥する工程、および
（ｇ）患者に投与するのに適切な賦形剤非含有ｄｐｉ剤形に、上記乾燥した粒子を封入する工程を含む。
【００３９】
本明細書中でベクロメタゾンという場合、その適切かつ利用可能な形態のいずれかの薬物物質をいい、その塩および他の誘導体を含み、例えばジプロピオン酸ベクロメタゾンおよび吉草酸ベクロメタゾンなどがあるが、これらに限定されない。
【実施例】
【００４０】
（実施例１）
超音波処理を用いてベクロメタゾンを結晶化させた。手短に言えば、この方法は、薬物溶液を形成した後、それを噴霧し、噴霧乾燥によって制御しながら溶媒を蒸発させ、実質的に非晶質の粒子を生じ、次いで、これをベクロメタゾンの非溶媒と接触させ、超音波に当てて、結晶化ベクロメタゾン粒子を含む生成物スラリーを形成させることを含んだ。次いで、噴霧乾燥または超臨界二酸化炭素乾燥によって、生成物スラリーを固型単離物にした。この方法はProsonix Ltd.（英国、オックスフォード）により実行され、この方法のさらなる詳細は、国際公開第２０１０／００７４４７号に記載の通りである。
【００４１】
超音波の存在下での結晶化によって得たベクロメタゾン水和物
プロトコール：
投入：６ｇの無水ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）
３％（ｗ／ｖ）の無水ＢＤＰのメタノール溶液を水中に噴霧し、噴霧乾燥およびソノプロセスを施した
温度：０℃
粒子を噴霧乾燥によって単離した
噴霧乾燥による単離後の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）およびＴＧＡは、高度に結晶性のＢＤＰ水和物を示した。
【００４２】
ＳＥＭは、平滑な表面および均質な形態の粒子を示した。乾燥下でのSympatec社ＰＳＤ分析は、粒度分布が充分に吸入範囲内にあることを確認した。
【００４３】
表１は、乾燥下でのSympatec社ＰＳＤ分析の結果を示す。
【００４４】
【表１】
【００４５】
長期貯蔵に及ぼす湿度の影響を評価するために、処理したＢＤＰ水和物を２０％の相対湿度（ＲＨ）に４８時間曝露した。
【００４６】
処理したＢＤＰ水和物のＤＶＳマスプロットは、貯蔵中、試料が最初、部分脱水による顕著な重量損失を経験したことを示した。試料は、約１，５００分後、定常状態に達した。試料からの水分損失は、噴霧乾燥後の試料中に残存する自由水の損失を反映しているようである。これは、この乾燥技術が通常、１００％の効率ではないからである。
【００４７】
これらの結果は、ＢＤＰが非常に低い水分含量の水和物を形成し、長期貯蔵にて安定性を保つことが見込まれることを示す。
【００４８】
貯蔵後に回収した試料を、ＤＳＣ、ＴＧＡ、ＰＳＤおよびＳＥＭで分析した。
【００４９】
貯蔵した試料のＤＳＣトレースは、試料の湿度処理後の熱挙動における変動を示さなかった。水和した試料は、長期貯蔵にて無水ＢＤＰよりも高い安定性を示した。
【００５０】
ＰＳＤは、粒径の有意な変動を示さず、ＳＥＭ分析は、貯蔵前の試料と同じ形態を示した。
【００５１】
表２は、貯蔵後試料の乾燥下でのSympatec社ＰＳＤ分析の結果を示す。
【００５２】
【表２】
【００５３】
（実施例２）
超音波処理を用いてベクロメタゾンを結晶化させる。手短に言えば、この方法は、薬物溶液を形成した後、それを噴霧し、制御しながら溶媒を蒸発させ、非溶媒を含む容器内にこの予備濃縮した粘性液滴を回収し、そして超音波力で核生成を介して結晶化すること、を含む。次いで、噴霧乾燥または超臨界二酸化炭素乾燥によって、生成物スラリーを固型単離物にする。この方法のさらなる詳細は、国際公開第２００４／０７３８２７号に記載の通りである。
【００５４】
超音波の存在下での結晶化によって得たベクロメタゾン水和物
プロトコール：
投入：６ｇの無水ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）
３％（ｗ／ｖ）の無水ＢＤＰのメタノール溶液を水中に噴霧し、ソノプロセスを施す
温度：０℃
粒子を噴霧乾燥によって単離する
【００５５】
（実施例３）
ｎ−ヘプタンを用いた超音波の存在下での結晶化（実施例１に従う）
プロトコール：
投入：６ｇの無水ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）
３％（ｗ／ｖ）の無水ＢＤＰのメタノール溶液をｎ−ヘプタン中に噴霧し、噴霧乾燥およびソノプロセスを施した
温度：０℃
粒子を噴霧乾燥によって単離した
【００５６】
噴霧乾燥による単離後の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）およびＴＧＡは、単離した物質がｎ−ヘプタン溶媒和物であり高度に結晶性があることを確認した。
【００５７】
ＳＥＭは、平滑な表面およびはっきりとした小石様形態の非常に均質な粒子を示した。乾燥下でのSympatec社ＰＳＤ分析は、粒度分布が非常に有望であり吸入範囲内にあることを確認した。
【００５８】
表３は、乾燥下でのSympatec社ＰＳＤ分析の結果を示す。
【００５９】
【表３】
【００６０】
長期貯蔵に及ぼす湿度の影響を評価するために、処理したＢＤＰヘプタンを２０％の相対湿度（ＲＨ）に４８時間曝露した。
【００６１】
処理したＢＤＰヘプタンのＤＶＳマスプロットは、上記物質が質量の変化の点で充分な安定性を維持したことを示した。
【００６２】
貯蔵後に回収した試料を、ＤＳＣ、ＴＧＡ、ＰＳＤおよびＳＥＭで分析した。
【００６３】
貯蔵した試料のＤＳＣトレースは、試料の湿度処理後の熱挙動における変動を示さなかった。
【００６４】
ＰＳＤは、粒径の有意な変動を示さず、ＳＥＭ分析は、貯蔵前の試料と同じ形態を示した。
【００６５】
表４は、貯蔵後試料の乾燥下でのSympatec社ＰＳＤ分析の結果を示す。
【００６６】
【表４】
【００６７】
（実施例４）
ｎ−ヘプタンを用いた超音波の存在下での結晶化（実施例２に従う）
プロトコール：
投入：６ｇの無水ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）
３％（ｗ／ｖ）の無水ＢＤＰのメタノール溶液をｎ−ヘプタン中に噴霧し、ソノプロセスを施す
温度：０℃
粒子を噴霧乾燥によって単離する
【００６８】
（実施例５）
ベクロメタゾン製剤
国際公開第２００４／０７３８２７号に記載されるように、ベクロメタゾンを溶媒に溶解して、次いでベクロメタゾン溶液の非溶媒中の懸濁液を形成し、そして超音波を当てて、ベクロメタゾンを結晶化させることによって、ベクロメタゾンのＤＰＩ製剤を調製する。
【００６９】
実質的に２〜３ミクロンの範囲内の大きさの結晶化ベクロメタゾンの粒径を得るように、流量および超音波出力を含む操作パラメーターを変更する。
【００７０】
得られたベクロメタゾン溶媒和物を照射による最終殺菌に供し、以下の個別化投与量に処方される最終ＤＰＩ製剤を生成する：
【００７１】
１
ベクロメタゾン ２５ｍｃｇ
２
ベクロメタゾン ５０ｍｃｇ
３
ベクロメタゾン １２５ｍｃｇ
４
ベクロメタゾン ３７．５ｍｃｇ
５
ベクロメタゾン ７５ｍｃｇ
６
ベクロメタゾン １８７．５ｍｃｇ
【００７２】
（実施例６）
ベクロメタゾン製剤
国際公開第２０１０／００７４４７号に記載されるように、ベクロメタゾンを溶媒に溶解して、制御条件下で、噴霧乾燥によって溶媒を蒸発させ、実質的に非晶質の粒子を得て、次いで、これをベクロメタゾンの非溶媒と接触させ、超音波に当てて、ベクロメタゾンを結晶化することによって、ベクロメタゾンのＤＰＩ製剤を調製する。
【００７３】
実質的に２〜３ミクロンの範囲内の大きさの結晶化ベクロメタゾンの粒径を得るように、流量および超音波出力を含む操作パラメーターを変更する。
【００７４】
得られたベクロメタゾン溶媒和物を照射による最終殺菌に供し、以下の個別化投与量に処方される最終ＤＰＩ製剤を生成する：
【００７５】
１
ベクロメタゾン ２５ｍｃｇ
２
ベクロメタゾン ５０ｍｃｇ
３
ベクロメタゾン １２５ｍｃｇ
４
ベクロメタゾン ３７．５ｍｃｇ
５
ベクロメタゾン ７５ｍｃｇ
６
ベクロメタゾン １８７．５ｍｃｇ
【００７６】
したがって、本発明は、ベクロメタゾン含有ｄｐｉ製剤、およびその製造方法を提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベクロメタゾン溶媒和物から実質的になる、ｄｐｉ製剤。
【請求項２】
前記ベクロメタゾン溶媒和物が、超音波の存在下での結晶化によって得られる、請求項１に記載のｄｐｉ製剤。
【請求項３】
前記ベクロメタゾン溶媒和物が、（ｉ）溶媒中に溶解したベクロメタゾンを含む液滴の（ｉｉ）ベクロメタゾンの非溶媒中の懸濁液を形成させ、超音波を該液滴に当てて、結晶化したベクロメタゾン粒子を形成させることによって得られる、請求項１または２に記載のｄｐｉ製剤。
【請求項４】
前記非溶媒が水である、請求項３に記載のｄｐｉ製剤。
【請求項５】
前記非溶媒が炭素数５〜７の炭化水素である、請求項３に記載のｄｐｉ製剤。
【請求項６】
前記炭素数５〜７の炭化水素が非環式、直鎖または分岐である、請求項５に記載のｄｐｉ製剤。
【請求項７】
前記炭素数５〜７の炭化水素が、ヘプタンである、請求項６に記載のｄｐｉ製剤。
【請求項８】
前記ヘプタンが、ｎ−ヘプタンである、請求項７に記載のｄｐｉ製剤。
【請求項９】
直径０．５〜１０ミクロンのベクロメタゾン溶媒和物粒子を含む、請求項１から８のいずれかに記載のｄｐｉ製剤。
【請求項１０】
粒度分布が、Ｘ１０が０．１ミクロン以上、Ｘ５０が５ミクロン以下およびＸ９０が１０ミクロン以下の範囲内である、請求項９に記載のｄｐｉ製剤。
【請求項１１】
前記粒度分布が、Ｘ１０が０．５ミクロン以上、Ｘ５０が３ミクロン以下およびＸ９０が７ミクロン以下の範囲内である、請求項１０に記載のｄｐｉ製剤。
【請求項１２】
前記粒度分布が、Ｘ１０が０．５ミクロン以上、Ｘ５０が３ミクロン以下およびＸ９０が５ミクロン以下の範囲内である、請求項１１に記載のｄｐｉ製剤。
【請求項１３】
略平滑な表面および丸い縁取りの、ＳＥＭイメージングによって視覚的に均質な形態を有するベクロメタゾン粒子を含む、請求項１から１２のいずれかに記載のｄｐｉ製剤。
【請求項１４】
前記製剤の９０質量％以上がベクロメタゾンであり、前記製剤の１０質量％までがキャリアーまたは賦形剤である、請求項１から１３のいずれかに記載のｄｐｉ製剤。
【請求項１５】
前記製剤の９５質量％以上がベクロメタゾンであり、前記製剤の５質量％までがキャリアーまたは賦形剤である、請求項１４に記載のｄｐｉ製剤。
【請求項１６】
前記製剤の９８質量％以上がベクロメタゾンであり、前記製剤の２質量％までがキャリアーまたは賦形剤である、請求項１５に記載のｄｐｉ製剤。
【請求項１７】
前記製剤が、ベクロメタゾンから本質的になる、請求項１から１６のいずれかに記載のｄｐｉ製剤。
【請求項１８】
前記製剤が、キャリアーおよび賦形剤を実質的に含まない、請求項１から１６のいずれかに記載のｄｐｉ製剤。
【請求項１９】
請求項１から１８のいずれかに記載のベクロメタゾン溶媒和物のｄｐｉ製剤を調製する方法であって、（ｉ）超音波の存在下で、ベクロメタゾン溶媒和物粒子を結晶化させる工程、および（ｉｉ）該結晶化した粒子をｄｐｉ製剤に調剤する工程を含む、方法。
【請求項２０】
（ｉ）溶媒中に溶解したベクロメタゾンを含む液滴の（ｉｉ）ベクロメタゾンの非溶媒中の懸濁液を形成させる工程、および超音波を該液滴に当てて、結晶化したベクロメタゾン溶媒和物粒子を形成させる工程を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記非溶媒が水である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記非溶媒が炭素数５〜７の炭化水素である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記炭素数５〜７の炭化水素が非環式、直鎖または分岐である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記炭素数５〜７の炭化水素が、ヘプタンである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記ヘプタンが、ｎ−ヘプタンである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記結晶化したステロイド粒子を乾燥する工程をさらに含む、請求項２０から２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
前記粒子が噴霧乾燥によって乾燥される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
ベクロメタゾンのｄｐｉ製剤を調製する方法であって、
（ｅ）（ｉ）溶媒中に溶解したベクロメタゾンを含む液滴の（ｉｉ）ｎ−ヘプタンまたは水中の懸濁液を形成する工程、
（ｆ）超音波を該液滴に当てて、０．５〜５ミクロンの結晶化したベクロメタゾン粒子を形成させる工程、
（ｇ）噴霧乾燥によって該粒子を乾燥する工程、および
（ｈ）患者に投与するのに適切な賦形剤非含有ｄｐｉ剤形に、該乾燥した粒子を封入する工程
を含む、方法。
【請求項２９】
前記溶媒が、メタノールを含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
ベクロメタゾンのｄｐｉ製剤を調製する方法であって、
（ｄ）（ｉ）溶媒中に溶解したベクロメタゾンを含む液滴の（ｉｉ）ｎ−ヘプタンまたは水中の懸濁液を形成させる工程、
（ｅ）超音波を該液滴に当てて、Ｘ１０が０．５ミクロン以上、Ｘ５０が３ミクロン以下およびＸ９０が５ミクロン以下の範囲内の粒度分布を有する結晶化したベクロメタゾンを形成する工程、
（ｆ）噴霧乾燥によって該粒子を乾燥する工程、および
患者に投与するのに適切な賦形剤非含有ｄｐｉ剤形に、該乾燥した粒子を封入する工程
を含む、方法。
【請求項１】
ベクロメタゾン溶媒和物から実質的になる、ｄｐｉ製剤。
【請求項２】
前記ベクロメタゾン溶媒和物が、超音波の存在下での結晶化によって得られる、請求項１に記載のｄｐｉ製剤。
【請求項３】
前記ベクロメタゾン溶媒和物が、（ｉ）溶媒中に溶解したベクロメタゾンを含む液滴の（ｉｉ）ベクロメタゾンの非溶媒中の懸濁液を形成させ、超音波を該液滴に当てて、結晶化したベクロメタゾン粒子を形成させることによって得られる、請求項１または２に記載のｄｐｉ製剤。
【請求項４】
前記非溶媒が水である、請求項３に記載のｄｐｉ製剤。
【請求項５】
前記非溶媒が炭素数５〜７の炭化水素である、請求項３に記載のｄｐｉ製剤。
【請求項６】
前記炭素数５〜７の炭化水素が非環式、直鎖または分岐である、請求項５に記載のｄｐｉ製剤。
【請求項７】
前記炭素数５〜７の炭化水素が、ヘプタンである、請求項６に記載のｄｐｉ製剤。
【請求項８】
前記ヘプタンが、ｎ−ヘプタンである、請求項７に記載のｄｐｉ製剤。
【請求項９】
直径０．５〜１０ミクロンのベクロメタゾン溶媒和物粒子を含む、請求項１から８のいずれかに記載のｄｐｉ製剤。
【請求項１０】
粒度分布が、Ｘ１０が０．１ミクロン以上、Ｘ５０が５ミクロン以下およびＸ９０が１０ミクロン以下の範囲内である、請求項９に記載のｄｐｉ製剤。
【請求項１１】
前記粒度分布が、Ｘ１０が０．５ミクロン以上、Ｘ５０が３ミクロン以下およびＸ９０が７ミクロン以下の範囲内である、請求項１０に記載のｄｐｉ製剤。
【請求項１２】
前記粒度分布が、Ｘ１０が０．５ミクロン以上、Ｘ５０が３ミクロン以下およびＸ９０が５ミクロン以下の範囲内である、請求項１１に記載のｄｐｉ製剤。
【請求項１３】
略平滑な表面および丸い縁取りの、ＳＥＭイメージングによって視覚的に均質な形態を有するベクロメタゾン粒子を含む、請求項１から１２のいずれかに記載のｄｐｉ製剤。
【請求項１４】
前記製剤の９０質量％以上がベクロメタゾンであり、前記製剤の１０質量％までがキャリアーまたは賦形剤である、請求項１から１３のいずれかに記載のｄｐｉ製剤。
【請求項１５】
前記製剤の９５質量％以上がベクロメタゾンであり、前記製剤の５質量％までがキャリアーまたは賦形剤である、請求項１４に記載のｄｐｉ製剤。
【請求項１６】
前記製剤の９８質量％以上がベクロメタゾンであり、前記製剤の２質量％までがキャリアーまたは賦形剤である、請求項１５に記載のｄｐｉ製剤。
【請求項１７】
前記製剤が、ベクロメタゾンから本質的になる、請求項１から１６のいずれかに記載のｄｐｉ製剤。
【請求項１８】
前記製剤が、キャリアーおよび賦形剤を実質的に含まない、請求項１から１６のいずれかに記載のｄｐｉ製剤。
【請求項１９】
請求項１から１８のいずれかに記載のベクロメタゾン溶媒和物のｄｐｉ製剤を調製する方法であって、（ｉ）超音波の存在下で、ベクロメタゾン溶媒和物粒子を結晶化させる工程、および（ｉｉ）該結晶化した粒子をｄｐｉ製剤に調剤する工程を含む、方法。
【請求項２０】
（ｉ）溶媒中に溶解したベクロメタゾンを含む液滴の（ｉｉ）ベクロメタゾンの非溶媒中の懸濁液を形成させる工程、および超音波を該液滴に当てて、結晶化したベクロメタゾン溶媒和物粒子を形成させる工程を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記非溶媒が水である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記非溶媒が炭素数５〜７の炭化水素である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記炭素数５〜７の炭化水素が非環式、直鎖または分岐である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記炭素数５〜７の炭化水素が、ヘプタンである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記ヘプタンが、ｎ−ヘプタンである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記結晶化したステロイド粒子を乾燥する工程をさらに含む、請求項２０から２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
前記粒子が噴霧乾燥によって乾燥される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
ベクロメタゾンのｄｐｉ製剤を調製する方法であって、
（ｅ）（ｉ）溶媒中に溶解したベクロメタゾンを含む液滴の（ｉｉ）ｎ−ヘプタンまたは水中の懸濁液を形成する工程、
（ｆ）超音波を該液滴に当てて、０．５〜５ミクロンの結晶化したベクロメタゾン粒子を形成させる工程、
（ｇ）噴霧乾燥によって該粒子を乾燥する工程、および
（ｈ）患者に投与するのに適切な賦形剤非含有ｄｐｉ剤形に、該乾燥した粒子を封入する工程
を含む、方法。
【請求項２９】
前記溶媒が、メタノールを含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
ベクロメタゾンのｄｐｉ製剤を調製する方法であって、
（ｄ）（ｉ）溶媒中に溶解したベクロメタゾンを含む液滴の（ｉｉ）ｎ−ヘプタンまたは水中の懸濁液を形成させる工程、
（ｅ）超音波を該液滴に当てて、Ｘ１０が０．５ミクロン以上、Ｘ５０が３ミクロン以下およびＸ９０が５ミクロン以下の範囲内の粒度分布を有する結晶化したベクロメタゾンを形成する工程、
（ｆ）噴霧乾燥によって該粒子を乾燥する工程、および
患者に投与するのに適切な賦形剤非含有ｄｐｉ剤形に、該乾燥した粒子を封入する工程
を含む、方法。
【公表番号】特表２０１３−５０１７６０（Ｐ２０１３−５０１７６０Ａ）
【公表日】平成２５年１月１７日（２０１３．１．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２４２４８（Ｐ２０１２−５２４２４８）
【出願日】平成２２年８月１６日（２０１０．８．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６１９１５
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０１８５３１
【国際公開日】平成２３年２月１７日（２０１１．２．１７）
【出願人】（５０３１８３４５５）ブレス リミテッド (11)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年１月１７日（２０１３．１．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年８月１６日（２０１０．８．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６１９１５
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０１８５３１
【国際公開日】平成２３年２月１７日（２０１１．２．１７）
【出願人】（５０３１８３４５５）ブレス リミテッド (11)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]