ドーパミン作動性ニューロンの神経突起成長および生存を促進するための方法
本発明は、一般的には、ドーパミン作動性ニューロンの再生、成長、および生存を促進するための方法に関する。この方法には、上記ドーパミン作動性ニューロンを、Ｓｐ３５アンタゴニストを含む組成物の有効量と、接触させる工程が、含まれる。加えて、本発明は、一般的には、ドーパミン作動性ニューロンの変性または死が関係している様々な疾患、障害、あるいは損傷を、Ｓｐ３５アンタゴニストの投与によって処置する方法に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ドーパミン作動性ニューロンの再生、成長、または生存を促進するための方法であって、前記ドーパミン作動性ニューロンを、以下：
（ｉ）可溶性Ｓｐ３５ポリペプチド；
（ｉｉ）Ｓｐ３５抗体またはその免疫特異的断片；
（ｉｉｉ）Ｓｐ３５アンタゴニストポリヌクレオチド；
（ｉｖ）Ｓｐ３５アプタマー；および
（ｖ）２つ以上の前記Ｓｐ３５アンタゴニストの組み合わせ
からなる群より選択されるＳｐ３５アンタゴニストを含む組成物の有効量と接触させる工程が含まれる、方法。
【請求項２】
哺乳動物においてドーパミン作動性ニューロンの再生、成長、または生存を促進するための方法であって、その必要がある哺乳動物に対して、以下：
（ｉ）可溶性Ｓｐ３５ポリペプチド；
（ｉｉ）Ｓｐ３５抗体またはその断片；
（ｉｉｉ）Ｓｐ３５アンタゴニストポリヌクレオチド、および
（ｉｖ）Ｓｐ３５アプタマー；ならびに、
（ｖ）２つ以上の前記Ｓｐ３５アンタゴニストの組み合わせ
からなる群より選択されるＳｐ３５アンタゴニストを含む組成物の有効量を投与する工程が含まれる、方法。
【請求項３】
前記哺乳動物が、ドーパミン作動性ニューロンの変性が関係している疾患、障害、または損傷に罹患している、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記疾患、障害、または損傷が、パーキンソン病（ＰＤ）、多系統萎縮症、線条体黒質変性症、オリーブ橋小脳萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、パーキンソン病様の特徴を有している運動神経疾患、レヴィー小体認知症、進行性核上麻痺、皮質をベースとする神経節の変性、前頭側頭認知症、パーキンソニズムを伴うアルツハイマー病、ウィルソン病、ハレルフォルデン・スパッツ病、チェディアック・東症候群、ＳＣＡ−３脊髄小脳失調、Ｘ連鎖ジストニア・パーキンソニズム（ＤＹＴ３）、ハンチントン病（ウェストファール変異体）、プリオン病、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、脳血管性パーキンソニズム、脳性小児麻痺、繰り返し起こる頭部外傷、脳炎後のパーキンソン病、神経梅毒、および統合失調症からなる群より選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記疾患、障害、または損傷がパーキンソン病（ＰＤ）である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記Ｓｐ３５アンタゴニストに可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドが含まれる、請求項１から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドに、以下：
（ｉ）Ｓｐ３５ Ｉｇドメイン、またはその断片、変異体、もしくは誘導体、
（ｉｉ）Ｓｐ３５ ＬＲＲドメイン、またはその断片、変異体、もしくは誘導体、
（ｉｉｉ）Ｓｐ３５細胞質ドメイン、またはその断片、変異体、もしくは誘導体、
（ｉｖ）Ｓｐ３５膜貫通ドメイン、またはその断片、変異体、もしくは誘導体、
（ｖ）ＬＲＲドメインに対してＣ末端側にあるＳｐ３５塩基性領域、またはその断片、変異体、もしくは誘導体、ならびに、
（ｖｉ）（ｉ）から（ｖ）の上記Ｓｐ３５ドメイン、またはその断片、変異体、もしくは誘導体の少なくとも２つの組み合わせ
からなる群より選択されるＳｐ３５領域が含まれる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドには以下：
（ｉ）Ｓｐ３５ Ｉｇドメイン、
（ｉｉ）Ｓｐ３５ ＬＲＲドメイン、
（ｉｉｉ）Ｓｐ３５細胞質ドメイン、
（ｉｖ）Ｓｐ３５膜貫通ドメイン、
（ｖ）ＬＲＲドメインに対してＣ末端側にあるＳｐ３５塩基性領域、および
（ｖｉ）（ｉ）から（ｖ）の上記Ｓｐ３５ドメインの少なくとも２つの組み合わせ
からなる群より選択されるＳｐ３５領域が欠失している、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドにはＳｐ３５膜貫通ドメインとＳｐ３５細胞質ドメインが欠失している、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドに、
（ｉ）Ｓｐ３５ ＬＲＲドメイン、またはその断片、変異体、もしくは誘導体、
（ｉｉ）ＬＲＲドメインに対してＣ末端側にあるＳｐ３５塩基性領域、またはその断片、変異体、もしくは誘導体、および
（ｉｉｉ）Ｓｐ３５免疫グロブリン（Ｉｇ）ドメイン、またはその断片、変異体、もしくは誘導体
が含まれている、請求項６から９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドに、Ｓｐ３５ ＬＲＲドメインの少なくとも一部が含まれているが、Ｓｐ３５ Ｉｇドメイン、Ｓｐ３５塩基性領域、Ｓｐ３５膜貫通ドメイン、およびＳｐ３５細胞質ドメインが欠失している、請求項８または請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドに、以下：
【化１】
【化２】
【化３】
（ｃｘｘｉ）任意の前記ポリペプチド断片の変異体または誘導体、および
（ｃｘｘｉｉ）任意の前記ポリペプチド断片またはその変異体もしくは誘導体の少なくとも２つの組み合わせ
からなる群より選択されるポリペプチド断片が含まれている、請求項１から１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドに、配列番号２のアミノ酸残基３４〜５３２、または配列番号２のアミノ酸残基３６〜５３２が含まれている、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドに、Ｓｐ３５ Ｉｇドメイン、またはその断片、変異体、もしくは誘導体が含まれている、請求項６〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドに、配列番号２のアミノ酸４１７〜４９３が含まれている、請求項６に記載の方法。
【請求項１６】
前記可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドに、Ｓｐ３５以外の部分がさらに含まれている、請求項６から１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記Ｓｐ３５以外の部分が、前記可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドに融合させられたポリペプチドである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記Ｓｐ３５以外の部分が、抗体Ｉｇ部分、血清アルブミン部分、標的化部分、レポーター部分、および精製を容易にする部分からなる群より選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記Ｓｐ３５以外の部分が抗体Ｉｇ部分である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記抗体Ｉｇ部分がヒンジ部分およびＦｃ部分である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドがポリマーに結合させられている、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
前記ポリマーが、ポリアルキレングリコール、糖ポリマー、およびポリペプチドからなる群より選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ポリマーがポリアルキレングリコールである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記ポリアルキレングリコールがポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドが１個、２個、３個、または４個のポリマーに結合させられている、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記ポリマーの分子量の合計が、５，０００Ｄａから１００，０００Ｄａまでである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記Ｓｐ３５アンタゴニストに、Ｓｐ３５抗体またはその断片が含まれる、請求項１から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記Ｓｐ３５抗体またはその断片が、以下：
【化４】
（ｘｖｉｉ）任意の前記ポリペプチド断片の変異体または誘導体；および
（ｘｖｉｉｉ）任意の前記ポリペプチド断片またはそれらの変異体もしくは誘導体の２つ以上の組み合わせ
からなる群より選択されるポリペプチド断片から本質的に構成されるエピトープに特異的に結合する、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記Ｓｐ３５アンタゴニストにＳｐ３５アンタゴニストポリヌクレオチドが含まれる、請求項１から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記Ｓｐ３５アンタゴニストポリヌクレオチドが、以下：
（ｉ）アンチセンスポリヌクレオチド；
（ｉｉ）リボザイム；
（ｉｉｉ）低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）；および
（ｉｖ）低分子ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）
からなる群より選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記Ｓｐ３５アンタゴニストポリヌクレオチドが、Ｓｐ３５ ｍＲＮＡのコード部分に相補的な少なくとも１０塩基を含むアンチセンスポリヌクレオチドである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記Ｓｐ３５アンタゴニストポリヌクレオチドがリボザイムである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記Ｓｐ３５アンタゴニストポリヌクレオチドがｓｉＲＮＡである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
前記Ｓｐ３５アンタゴニストポリヌクレオチドがｓｈＲＮＡである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
前記ｓｈＲＮＡに、ヌクレオチド配列：
【化５】
（配列番号１３）が含まれている、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記Ｓｐ３５アンタゴニストがボーラス注射または長期間にわたる注入によって投与される、請求項１から３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記Ｓｐ３５アンタゴニストが中枢神経系に直接投与される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
請求項１から３７のいずれか１項に記載の方法であって：（ａ）前記ドーパミン作動性ニューロンの中に、発現制御配列に対する動作可能な連結によって前記Ｓｐ３５アンタゴニストをコードするポリヌクレオチドを導入する工程、および（ｂ）前記Ｓｐ３５アンタゴニストを発現させる工程が含まれる、方法。
【請求項３９】
前記ポリヌクレオチドが、以下：
（ａ）トランスフェクション；
（ｂ）エレクトロポレーション；
（ｃ）形質導入；および
（ｄ）直接のマイクロインジェクション
からなる群より選択される方法によって前記ドーパミン作動性ニューロンの中に導入される、請求項３８または３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
請求項２から３７のいずれか１項に記載の方法であって：（ａ）前記哺乳動物に対して、発現制御配列に対する動作可能な連結によって前記Ｓｐ３５アンタゴニストをコードするポリヌクレオチドを投与する工程、および（ｂ）前記Ｓｐ３５アンタゴニストを発現させる工程が含まれる、方法。
【請求項４１】
前記ポリヌクレオチドが前記ポリヌクレオチドを発現することができる培養された宿主細胞に投与される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記ポリヌクレオチドが発現ベクターとして投与される、請求項３８から４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記発現ベクターがウイルスベクターである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記ポリヌクレオチドが、前記哺乳動物に、神経系の疾患、障害、または損傷の部位に、あるいはその付近に導入される、請求項３８から４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記培養された宿主細胞が、（ａ）レシピエント宿主細胞を、請求項４０に記載のポリヌクレオチド、または請求項４２もしくは請求項４３に記載のベクターで形質転換またはトランスフェクトする工程、および（ｂ）前記形質転換またはトランスフェクトされた宿主細胞を培養する工程が含まれる方法によって作成される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４６】
前記宿主細胞が処置される哺乳動物に由来する、請求項４１から４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
前記Ｓｐ３５アンタゴニストが、神経系の疾患、障害、もしくは損傷の部位またはその付近でのドーパミン作動性ニューロンの再生、成長、あるいは生存の阻害を少なくするために十分な量で発現させられる、請求項１から４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
前記ウイルスベクターが、アデノウイルスベクター、アルファウイルスベクター、エンテロウイルスベクター、ペスチウイルスベクター、レンチウイルスベクター、バキュロウイルスベクター、ヘルペスウイルスベクター、パポバウイルスベクター、パルボウイルス、およびポックスウイルスベクターからなる群より選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４９】
前記ヘルペスウイルスベクターが、単純ヘルペスウイルスベクターおよびエプスタイン・バーウイルスベクターからなる群より選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記ポックスウイルスベクターがワクシニアウイルスベクターである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
前記レンチウイルスベクターがｐＬＬ３．７である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５２】
前記パルボウイルスベクターがアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５３】
前記ベクターが、局所投与、眼内投与、非経口投与、髄腔内投与、硬膜下投与、および皮下投与からなる群より選択される経路によって投与される、請求項４３、または４８から５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
ドーパミン作動性ニューロンの中でのＥＧＦＲとＳｐ３５の相互作用を阻害するための方法であって、前記ドーパミン作動性ニューロンを、以下：
（ｉ）可溶性Ｓｐ３５ポリペプチド；
（ｉｉ）Ｓｐ３５抗体またはその断片；
（ｉｉｉ）Ｓｐ３５アンタゴニストポリヌクレオチド；
（ｉｖ）Ｓｐ３５アンタゴニストアプタマー；および
（ｖ）２つ以上の前記Ｓｐ３５アンタゴニストの組み合わせ
からなる群より選択されるＳｐ３５アンタゴニストを含む組成物の有効量と接触させる工程が含まれる、方法。
【請求項５５】
ドーパミン作動性ニューロンの中でのＡｋｔリン酸化を増加させるための方法であって、前記ドーパミンニューロンを、以下：
（ｉ）可溶性Ｓｐ３５ポリペプチド；
（ｉｉ）Ｓｐ３５抗体またはその断片；
（ｉｉｉ）Ｓｐ３５アンタゴニストポリヌクレオチド；
（ｉｖ）Ｓｐ３５アンタゴニストアプタマー；および
（ｖ）２つ以上の前記Ｓｐ３５アンタゴニストの組み合わせ
からなる群より選択されるＳｐ３５アンタゴニストを含む組成物の有効量と接触させる工程が含まれる、方法。
【請求項５６】
ドーパミン作動性ニューロンの中でのＥＧＦＲの発現を増大させるための方法であって、前記ドーパミン作動性ニューロンを、以下：
（ｉ）可溶性Ｓｐ３５ポリペプチド；
（ｉｉ）Ｓｐ３５抗体またはその断片；
（ｉｉｉ）Ｓｐ３５アンタゴニストポリヌクレオチド；
（ｉｖ）Ｓｐ３５アンタゴニストアプタマー；および
（ｖ）２つ以上の前記Ｓｐ３５アンタゴニストの組み合わせ
からなる群より選択されるＳｐ３５アンタゴニストを含む組成物の有効量と接触させる工程が含まれる、方法。
【請求項１】
ドーパミン作動性ニューロンの再生、成長、または生存を促進するための方法であって、前記ドーパミン作動性ニューロンを、以下：
（ｉ）可溶性Ｓｐ３５ポリペプチド；
（ｉｉ）Ｓｐ３５抗体またはその免疫特異的断片；
（ｉｉｉ）Ｓｐ３５アンタゴニストポリヌクレオチド；
（ｉｖ）Ｓｐ３５アプタマー；および
（ｖ）２つ以上の前記Ｓｐ３５アンタゴニストの組み合わせ
からなる群より選択されるＳｐ３５アンタゴニストを含む組成物の有効量と接触させる工程が含まれる、方法。
【請求項２】
哺乳動物においてドーパミン作動性ニューロンの再生、成長、または生存を促進するための方法であって、その必要がある哺乳動物に対して、以下：
（ｉ）可溶性Ｓｐ３５ポリペプチド；
（ｉｉ）Ｓｐ３５抗体またはその断片；
（ｉｉｉ）Ｓｐ３５アンタゴニストポリヌクレオチド、および
（ｉｖ）Ｓｐ３５アプタマー；ならびに、
（ｖ）２つ以上の前記Ｓｐ３５アンタゴニストの組み合わせ
からなる群より選択されるＳｐ３５アンタゴニストを含む組成物の有効量を投与する工程が含まれる、方法。
【請求項３】
前記哺乳動物が、ドーパミン作動性ニューロンの変性が関係している疾患、障害、または損傷に罹患している、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記疾患、障害、または損傷が、パーキンソン病（ＰＤ）、多系統萎縮症、線条体黒質変性症、オリーブ橋小脳萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、パーキンソン病様の特徴を有している運動神経疾患、レヴィー小体認知症、進行性核上麻痺、皮質をベースとする神経節の変性、前頭側頭認知症、パーキンソニズムを伴うアルツハイマー病、ウィルソン病、ハレルフォルデン・スパッツ病、チェディアック・東症候群、ＳＣＡ−３脊髄小脳失調、Ｘ連鎖ジストニア・パーキンソニズム（ＤＹＴ３）、ハンチントン病（ウェストファール変異体）、プリオン病、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、脳血管性パーキンソニズム、脳性小児麻痺、繰り返し起こる頭部外傷、脳炎後のパーキンソン病、神経梅毒、および統合失調症からなる群より選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記疾患、障害、または損傷がパーキンソン病（ＰＤ）である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記Ｓｐ３５アンタゴニストに可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドが含まれる、請求項１から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドに、以下：
（ｉ）Ｓｐ３５ Ｉｇドメイン、またはその断片、変異体、もしくは誘導体、
（ｉｉ）Ｓｐ３５ ＬＲＲドメイン、またはその断片、変異体、もしくは誘導体、
（ｉｉｉ）Ｓｐ３５細胞質ドメイン、またはその断片、変異体、もしくは誘導体、
（ｉｖ）Ｓｐ３５膜貫通ドメイン、またはその断片、変異体、もしくは誘導体、
（ｖ）ＬＲＲドメインに対してＣ末端側にあるＳｐ３５塩基性領域、またはその断片、変異体、もしくは誘導体、ならびに、
（ｖｉ）（ｉ）から（ｖ）の上記Ｓｐ３５ドメイン、またはその断片、変異体、もしくは誘導体の少なくとも２つの組み合わせ
からなる群より選択されるＳｐ３５領域が含まれる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドには以下：
（ｉ）Ｓｐ３５ Ｉｇドメイン、
（ｉｉ）Ｓｐ３５ ＬＲＲドメイン、
（ｉｉｉ）Ｓｐ３５細胞質ドメイン、
（ｉｖ）Ｓｐ３５膜貫通ドメイン、
（ｖ）ＬＲＲドメインに対してＣ末端側にあるＳｐ３５塩基性領域、および
（ｖｉ）（ｉ）から（ｖ）の上記Ｓｐ３５ドメインの少なくとも２つの組み合わせ
からなる群より選択されるＳｐ３５領域が欠失している、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドにはＳｐ３５膜貫通ドメインとＳｐ３５細胞質ドメインが欠失している、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドに、
（ｉ）Ｓｐ３５ ＬＲＲドメイン、またはその断片、変異体、もしくは誘導体、
（ｉｉ）ＬＲＲドメインに対してＣ末端側にあるＳｐ３５塩基性領域、またはその断片、変異体、もしくは誘導体、および
（ｉｉｉ）Ｓｐ３５免疫グロブリン（Ｉｇ）ドメイン、またはその断片、変異体、もしくは誘導体
が含まれている、請求項６から９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドに、Ｓｐ３５ ＬＲＲドメインの少なくとも一部が含まれているが、Ｓｐ３５ Ｉｇドメイン、Ｓｐ３５塩基性領域、Ｓｐ３５膜貫通ドメイン、およびＳｐ３５細胞質ドメインが欠失している、請求項８または請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドに、以下：
【化１】
【化２】
【化３】
（ｃｘｘｉ）任意の前記ポリペプチド断片の変異体または誘導体、および
（ｃｘｘｉｉ）任意の前記ポリペプチド断片またはその変異体もしくは誘導体の少なくとも２つの組み合わせ
からなる群より選択されるポリペプチド断片が含まれている、請求項１から１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドに、配列番号２のアミノ酸残基３４〜５３２、または配列番号２のアミノ酸残基３６〜５３２が含まれている、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドに、Ｓｐ３５ Ｉｇドメイン、またはその断片、変異体、もしくは誘導体が含まれている、請求項６〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドに、配列番号２のアミノ酸４１７〜４９３が含まれている、請求項６に記載の方法。
【請求項１６】
前記可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドに、Ｓｐ３５以外の部分がさらに含まれている、請求項６から１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記Ｓｐ３５以外の部分が、前記可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドに融合させられたポリペプチドである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記Ｓｐ３５以外の部分が、抗体Ｉｇ部分、血清アルブミン部分、標的化部分、レポーター部分、および精製を容易にする部分からなる群より選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記Ｓｐ３５以外の部分が抗体Ｉｇ部分である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記抗体Ｉｇ部分がヒンジ部分およびＦｃ部分である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドがポリマーに結合させられている、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
前記ポリマーが、ポリアルキレングリコール、糖ポリマー、およびポリペプチドからなる群より選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ポリマーがポリアルキレングリコールである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記ポリアルキレングリコールがポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記可溶性Ｓｐ３５ポリペプチドが１個、２個、３個、または４個のポリマーに結合させられている、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記ポリマーの分子量の合計が、５，０００Ｄａから１００，０００Ｄａまでである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記Ｓｐ３５アンタゴニストに、Ｓｐ３５抗体またはその断片が含まれる、請求項１から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記Ｓｐ３５抗体またはその断片が、以下：
【化４】
（ｘｖｉｉ）任意の前記ポリペプチド断片の変異体または誘導体；および
（ｘｖｉｉｉ）任意の前記ポリペプチド断片またはそれらの変異体もしくは誘導体の２つ以上の組み合わせ
からなる群より選択されるポリペプチド断片から本質的に構成されるエピトープに特異的に結合する、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記Ｓｐ３５アンタゴニストにＳｐ３５アンタゴニストポリヌクレオチドが含まれる、請求項１から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記Ｓｐ３５アンタゴニストポリヌクレオチドが、以下：
（ｉ）アンチセンスポリヌクレオチド；
（ｉｉ）リボザイム；
（ｉｉｉ）低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）；および
（ｉｖ）低分子ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）
からなる群より選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記Ｓｐ３５アンタゴニストポリヌクレオチドが、Ｓｐ３５ ｍＲＮＡのコード部分に相補的な少なくとも１０塩基を含むアンチセンスポリヌクレオチドである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記Ｓｐ３５アンタゴニストポリヌクレオチドがリボザイムである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記Ｓｐ３５アンタゴニストポリヌクレオチドがｓｉＲＮＡである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
前記Ｓｐ３５アンタゴニストポリヌクレオチドがｓｈＲＮＡである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
前記ｓｈＲＮＡに、ヌクレオチド配列：
【化５】
（配列番号１３）が含まれている、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記Ｓｐ３５アンタゴニストがボーラス注射または長期間にわたる注入によって投与される、請求項１から３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記Ｓｐ３５アンタゴニストが中枢神経系に直接投与される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
請求項１から３７のいずれか１項に記載の方法であって：（ａ）前記ドーパミン作動性ニューロンの中に、発現制御配列に対する動作可能な連結によって前記Ｓｐ３５アンタゴニストをコードするポリヌクレオチドを導入する工程、および（ｂ）前記Ｓｐ３５アンタゴニストを発現させる工程が含まれる、方法。
【請求項３９】
前記ポリヌクレオチドが、以下：
（ａ）トランスフェクション；
（ｂ）エレクトロポレーション；
（ｃ）形質導入；および
（ｄ）直接のマイクロインジェクション
からなる群より選択される方法によって前記ドーパミン作動性ニューロンの中に導入される、請求項３８または３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
請求項２から３７のいずれか１項に記載の方法であって：（ａ）前記哺乳動物に対して、発現制御配列に対する動作可能な連結によって前記Ｓｐ３５アンタゴニストをコードするポリヌクレオチドを投与する工程、および（ｂ）前記Ｓｐ３５アンタゴニストを発現させる工程が含まれる、方法。
【請求項４１】
前記ポリヌクレオチドが前記ポリヌクレオチドを発現することができる培養された宿主細胞に投与される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記ポリヌクレオチドが発現ベクターとして投与される、請求項３８から４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記発現ベクターがウイルスベクターである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記ポリヌクレオチドが、前記哺乳動物に、神経系の疾患、障害、または損傷の部位に、あるいはその付近に導入される、請求項３８から４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記培養された宿主細胞が、（ａ）レシピエント宿主細胞を、請求項４０に記載のポリヌクレオチド、または請求項４２もしくは請求項４３に記載のベクターで形質転換またはトランスフェクトする工程、および（ｂ）前記形質転換またはトランスフェクトされた宿主細胞を培養する工程が含まれる方法によって作成される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４６】
前記宿主細胞が処置される哺乳動物に由来する、請求項４１から４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
前記Ｓｐ３５アンタゴニストが、神経系の疾患、障害、もしくは損傷の部位またはその付近でのドーパミン作動性ニューロンの再生、成長、あるいは生存の阻害を少なくするために十分な量で発現させられる、請求項１から４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
前記ウイルスベクターが、アデノウイルスベクター、アルファウイルスベクター、エンテロウイルスベクター、ペスチウイルスベクター、レンチウイルスベクター、バキュロウイルスベクター、ヘルペスウイルスベクター、パポバウイルスベクター、パルボウイルス、およびポックスウイルスベクターからなる群より選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４９】
前記ヘルペスウイルスベクターが、単純ヘルペスウイルスベクターおよびエプスタイン・バーウイルスベクターからなる群より選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記ポックスウイルスベクターがワクシニアウイルスベクターである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
前記レンチウイルスベクターがｐＬＬ３．７である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５２】
前記パルボウイルスベクターがアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５３】
前記ベクターが、局所投与、眼内投与、非経口投与、髄腔内投与、硬膜下投与、および皮下投与からなる群より選択される経路によって投与される、請求項４３、または４８から５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
ドーパミン作動性ニューロンの中でのＥＧＦＲとＳｐ３５の相互作用を阻害するための方法であって、前記ドーパミン作動性ニューロンを、以下：
（ｉ）可溶性Ｓｐ３５ポリペプチド；
（ｉｉ）Ｓｐ３５抗体またはその断片；
（ｉｉｉ）Ｓｐ３５アンタゴニストポリヌクレオチド；
（ｉｖ）Ｓｐ３５アンタゴニストアプタマー；および
（ｖ）２つ以上の前記Ｓｐ３５アンタゴニストの組み合わせ
からなる群より選択されるＳｐ３５アンタゴニストを含む組成物の有効量と接触させる工程が含まれる、方法。
【請求項５５】
ドーパミン作動性ニューロンの中でのＡｋｔリン酸化を増加させるための方法であって、前記ドーパミンニューロンを、以下：
（ｉ）可溶性Ｓｐ３５ポリペプチド；
（ｉｉ）Ｓｐ３５抗体またはその断片；
（ｉｉｉ）Ｓｐ３５アンタゴニストポリヌクレオチド；
（ｉｖ）Ｓｐ３５アンタゴニストアプタマー；および
（ｖ）２つ以上の前記Ｓｐ３５アンタゴニストの組み合わせ
からなる群より選択されるＳｐ３５アンタゴニストを含む組成物の有効量と接触させる工程が含まれる、方法。
【請求項５６】
ドーパミン作動性ニューロンの中でのＥＧＦＲの発現を増大させるための方法であって、前記ドーパミン作動性ニューロンを、以下：
（ｉ）可溶性Ｓｐ３５ポリペプチド；
（ｉｉ）Ｓｐ３５抗体またはその断片；
（ｉｉｉ）Ｓｐ３５アンタゴニストポリヌクレオチド；
（ｉｖ）Ｓｐ３５アンタゴニストアプタマー；および
（ｖ）２つ以上の前記Ｓｐ３５アンタゴニストの組み合わせ
からなる群より選択されるＳｐ３５アンタゴニストを含む組成物の有効量と接触させる工程が含まれる、方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図６Ｃ】
【図６Ｄ】
【図６Ｅ】
【図６Ｆ】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図７Ｃ】
【図７Ｄ】
【図７Ｅ】
【図７Ｆ】
【図７Ｇ】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３Ａ】
【図１３Ｂ】
【図１４】
【図１５Ａ】
【図１５Ｂ】
【図１５Ｃ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図６Ｃ】
【図６Ｄ】
【図６Ｅ】
【図６Ｆ】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図７Ｃ】
【図７Ｄ】
【図７Ｅ】
【図７Ｆ】
【図７Ｇ】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３Ａ】
【図１３Ｂ】
【図１４】
【図１５Ａ】
【図１５Ｂ】
【図１５Ｃ】
【公表番号】特表２００９−５１７３４０（Ｐ２００９−５１７３４０Ａ）
【公表日】平成２１年４月３０日（２００９．４．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３９０６８（Ｐ２００８−５３９０６８）
【出願日】平成１８年１１月３日（２００６．１１．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４２９９０
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０５６１６１
【国際公開日】平成１９年５月１８日（２００７．５．１８）
【出願人】（５９２２２１５２８）バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド (224)
【出願人】（５０８１３５５８５）ザ マックリーン ホスピタル コーポレイション (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年４月３０日（２００９．４．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１１月３日（２００６．１１．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４２９９０
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０５６１６１
【国際公開日】平成１９年５月１８日（２００７．５．１８）
【出願人】（５９２２２１５２８）バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド (224)
【出願人】（５０８１３５５８５）ザ マックリーン ホスピタル コーポレイション (1)
【Ｆターム（参考）】
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