説明

ドーパミン及びセロトニン神経伝達のモジュレーターとしての新規なジ置換フェニルピペリジン

本発明は,CNSの疾病に対する治療効果を有する化合物,特に,新規な4−(オルト,メタジ置換フェニル)−1−アルキルピペリジンに関する。


(式中,R,R,Rは上記で定義した意味を表す)。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は,新規なドーパミン神経伝達のモジュレーター,より詳しくは,新規な4−(オルト,メタジ置換フェニル)−1−アルキルピペリジン及びピペラジン,及びそれらの使用に関する。
【背景技術】
【0002】
ドーパミンは,脳の中の神経伝達物質である。1950年代に成されたこの発見以来,脳の中でのドーパミンの機能は集中的に調査された。現在まで,ドーパミンが,運動,認識,知覚,感情及び自律な機能(例えば食欲,体温,睡眠の調節)を含む脳の機能のいくつかの観点において不可欠であることはかなり確立されている。従って,ドーパミン作動性の機能の調節は,脳機能に影響する広範囲の疾病の治療において有益かもしれない。実際,中枢のドーパミン受容体に直接又は間接的に作用する薬は,神経学的及び精神医学的疾病,例えばパーキンソン病と精神分裂病の治療において一般に使用される。しかしながら,現在利用可能なドーパミン作動性の医薬は深刻な副作用を有し得る。例えば,ドーパミンアンタゴニストは運動性副作用(錐体路外の副作用;EPS)及び精神性副作用(例えば無快感症,不快及び認識の悪化)の両方を引き起こすことが知られており,ドーパミン作動性のアゴニストは運動障害及び精神病を引き起こすことが知られている(グッドマンおよびギルマンの治療学の薬理学的な基礎,第9版,マッグロウヒル,米国(Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed./McGraw-Hill, USA.)第18章,407頁〜416頁,第22章,509頁〜512頁,515頁〜516頁)。ドーパミン作動性の医薬の有効性を改善し,かつ副作用を縮小するために多くの研究者によって採用されたアプローチは,特定のドーパミン受容体サブタイプへの選択性又は局所選択性を備えた,新規なドーパミン受容体リガンドを開発することである。脳のドーパミン系を介して作用する別のクラスの化合物は,ドーパミン作動性スタビライザーであり,それらは,神経学的及び精神医学的疾病の両方の治療において有用であることが示された(エー. エケスボ(A. Ekesbo)博士 学位論文,ウプサラ大学,スウェーデン:ドーパミン作用性退化の機能的な結果;ドーパミン作用性システムの新規な安定剤を使用した臨床および実験的な研究: エケスボ他,(−)-OSU6162は,パーキンソン病のサルのモデルにおけるレボドーパ誘発運動障害を阻害する ニューロレポート(Neuroreport),8,2567,1997年; テドロフ(Tedroff)他,(−)-ハンチントン舞踏病患者におけるOSU6162の後の運動機能の長期持続的な改善 神経学(Neurology) 22; 53:1605-6 1999年;ゲフベルト オー(Gefvert O.)他,(−)-OSU6162は単一の投与の後で抗精神病性効果の急速な開始を誘発する。二重盲式プラセボ対照予備的研究。スカンジナビア精神薬理学学会,第41回年次総会,コペンハーゲン,デンマーク,北欧の精神医学ジャーナル(Copenhagen Denmark Nordic Journal of Psychiatry),54/2 93-94,2000年4月:カールソン(Carlsson)他 薬学,毒物学年次論評(Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.),41, 237, 2001;カールソン他 現代医化学,11,267,2004年)。
【0003】
ドーパミン−セロトニンシステムスタビライザー,並びに部分的なDA D2受容体アゴニストと呼ばれてきた別のドーパミン作動性の化合物は,近年市場に出てきた抗精神病化合物アリピプラゾール(aripiprazole)である(Burris et al, Pharm. Exp. Ther, vol. 302, 381, 2002.)。さらにドーパミン作動性スタビライザーと呼ばれる化合物が国際特許公開WO01/46145号,国際特許公開WO01/46146号,ペテルソン(Pettersson)他 ACR16の開発。ドーパミン作用性安定剤の新規なクラス。神経科学学会 第32回年次総会,要約2002,第28巻 第1部1028,オーランド(米国)2002年,及び,ナイバーグ(Nyberg)他 新規なドーパミン安定剤ACR16の有効性及び耐性 精神分裂症患者のランダム化されたプラセボ対照アドオン方式研究 統合失調症の第12回隔年冬季ワークショップ,2004年2月7日〜2月13日,ダヴォス(スイス)に記載されている。
【0004】
国際特許公開WO01/46145号,国際特許公開WO01/46146号及びペテルソン他(2002年)に記載されているようなドーパミン作動性スタビライザーに特有の,典型的な薬学的効果は,次のように要約することができる;1)哺乳類の脳の上行ドーパミン作動性プロジェクション(ascending dopaminergic projections)の末端領域のドーパミンのターンオーバーの増加;2)他の点では未治療のラットにおける,無い,又は弱い行動効果;及び3)ラットにおける精神刺激薬又は精神異常作用性の化合物によって引き起こされる行動効果の阻止。本発明において,これはドーパミン作動性スタビライザープロフィールと呼ばれる。
【0005】
本発明は,症状がドーパミン作動性の機能によって影響され得るCNS(中枢神経系)疾病を患う哺乳動物の治療であって,ドーパミン作動性スタビライザープロフィールを有する新しいタイプの化合物の一定量を前記哺乳動物に投与することを含む治療の分野に関する。
【0006】
先行技術の記載
置換された4−フェニル−N−アルキルピペリジンのクラスに属する化合物が既に報告されている。これらの化合物中,いくつかはCNSにおいて不活性であり,いくつかはセロトニン作動性又はセロトニン作動性/ドーパミン作動性の混合された薬学的プロフィールを示し,いくつかはドーパミン受容体への高い親和性を有する完全な又は部分的なドーパミン受容体アゴニスト又はドーパミン受容体アンタゴニストである。
【0007】
コスタル(Costall)他 European J. Pharm. 31,94,(1975年)及びミューショー(Mewshaw)他 生物有機医化学会報 8,295,(1998年)は,置換された4−フェニルピペラジンであり,そのうちの殆どは2−,3−又は4−ヒドロキシフェニル置換されており,DAオートレセプターアゴニスト(autoreceptor agonist)性を有する化合物を報告する。フラー アール.ダブリュー.(Fuller R. W.) 他, J. Pharmacol. Exp. Therapeut. 218, 636,(1981年)は,報告されているところによると,セロトニンアゴニストとして作用し,セロトニンの再取り込みを阻害する置換されたピペラジン(例えば,1−(m−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン)を開示する。1−(p−クロロフェノール)−ピペラジンによるラットの脳における5−ヒドロキシインドール酢酸濃度に対する比較効果がフラー アール.ダブリュー.他, Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 29, 201,(1980年)により開示されている。フラー アール.ダブリュー.他, Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 17, 551,(1977年)は,1−(p−クロロフェノール)−ピペラジンによるラットの脳中の3,4−ジヒドロキシフェニル酢酸濃度に対する比較効果を開示する。
【0008】
ボイサー ジェイ.(Boissier J.)他 Chem Abstr. 61: 10691cは,ジ置換ピペラジンを開示する。これらの化合物は,抗アドレナリン剤,抗高血圧剤,バルビツール酸塩の増強剤及びCNSの鎮静剤であることが報告されている。
【0009】
多数の異なって置換されたピペラジンが,5−HT1A受容体におけるリガンドとして公表された(例えば,グレモン アール.エー.(Glennon R.A.)他 J. Med. Chem., 31, 1968,(1988年),モクロス,ジェイ.(Mokrosz, J.)他 Arch. Pharm. (Weinheirn) 328, 143-148 (1995年), 及び ファン.スティーン ビージェイ.(van Steen BJ.), J. Med. Chem., 36, 2751,(1993年), デュカト エム.−エル.(Dukat M. -L.), J. Med. Chem., 39, 4017, (1996年))
【0010】
英国特許第2027703号は,鎮痛剤及び向精神薬としての置換されたフェニルピペラジンを開示する。英国特許第1560271号はパラ置換されたメタトリフルオロメチルフェニルピペラジン,及びCNS疾病及び心血管疾病におけるそれらの治療的使用を示す。米国特許第4202898号は,不安及びうつ病の治療のための置換されたフェニルピペラジンを示す。米国特許第3326916号は,不安及び関連する精神医学的症状の治療のための異なるN−アルキル置換4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジンを開示する。国際特許公開WO9811068号は,不安,うつ病,精神分裂病,強迫観念,パーキンソン病,遅発性ジスキネジア,吐き気及び胃腸管疾病において使用される,選択的なドーパミンD4リガンドとしての置換されたピペラジンを開示する。
【0011】
多くの4−フェニルピペラジン誘導体が知られている。欧州特許第0369887号は,不安の治療のための置換された4−(メタ−トリフルオロメチルフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを開示する。国際特許公開WO00/03713号は,置換された1−メチル−4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンの使用による,精神分裂病及び他のドーパミン系機能障害の治療のための方法を開示する。
【0012】
米国特許第4415736号は,合成中間体として4−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−メチル−4−ピペリジノールを開示する。
【0013】
グレノン(Glennon)他(米国特許第6,057,371号)は,アリール環が未置換であるか又はモノ置換されたアリールピペリジンを含むアリールアミンを投与することを含むシグマ受容体関連CNS疾病の治療方法を請求する。これらの化合物は,シグマ受容体に関して高い結合親和性を示す。国際特許公開WO91/095954号は,用語「高い親和性」がウェーバー(Weber)他 Proc. Natl. Acad. Sci. (米国) 83: 8784-8788)に記載されたH−DTGに対する分析において100nM未満のIC50を示す化合物を意味する意図であると述べている。特に,国際特許公開WO91/095954号は,「ある種のフェニルアルキルアミン,アミノテトラリン,ピペラジン,ピペリジン及び関連する誘導体がシグマ受容体への高い結合性を有し,PCP及びDA受容体に対しては予想外に低い結合性を有する」という発見に関連する組成物を開示している(11頁,第33〜36行を参照)。
【0014】
国際特許公開WO91/095954号及び国際特許公開WO93/00313号はいずれも,化合物がシグマ受容体に対して高い親和性を持っていることを必要とし,化合物がシグマ受容体親和性が無い状態で薬学的に活性であることを開示していない。さらに,精神分裂症患者におけるシグマ受容体リガンドの性質を調査する臨床研究は,抗精神病活性の証拠を生じておらず,他のCNS疾病における活性も示していない。最も広範囲に研究された選択的なシグマ受容体アンタゴニストの二つであるBW234U(リムカゾール)及びBMY14802はいずれも,精神分裂症患者における臨床研究に失敗した(ボリソン(Borison)他, 1991年, Psychopharmacol Bull 27(2): 103-106; グウィルツ(Gewirtz)他,1994年, 神経精神薬理学(Neuropsychopharmacology) 10:37-40)。
【0015】
さらに,式II(国際特許公開WO01/46145号)及び式III(国際特許公開WO01/46146号)の化合物がドーパミン作動性スタビライザー特性を有することが知られている。
式II


式III

【0016】
式II中;
Xは,特にCHであり,RはOSOCF,OSOCH,SOR,SO,COR,CN,NO,CONHR,CF(但しXはCH又はCである),F,Cl,Br,I(Rは下記で定義されるものを表す)から成る群より選択され;
は,C−Cアルキル,アリル,CHSCH,CHCHOCH,CHCHCHF,CHCF3,3,3,3−トリフルオロプロピル,4,4,4−トリフルオロブチル,又は(CH)−R(Rは下記で定義されるものを表す)から成る群より選択され;
は,C−Cアルキル,CF又はN(Rから成る群より選択され;
は,C−Cシクロアルキル,2−テトラヒドロフラン,3−テトラヒドロフランから成る群より選択される。
【0017】
式III中;
Xは,特にCHであり,RはOSOCF,OSOCH,SOR,SO,COR,CN,NO,CONHR,CF,F,Cl,Br,I(Rは下記で定義されるものを表す),3−チオフェン,2−チオフェン,3−フラン,2−フランから成る群より選択され;
はF,Cl,Br,I,CN,CF,CH,OCH,OH,NHから成る群より選択され;
及びRは,独立してH又はC−Cアルキルであり,
は,C−Cアルキル,アリル,CHSCH,CHCHOCH,CHCHCHF,CHCF,3,3,3−トリフルオロプロピル,4,4,4−トリフルオロブチル,又は(CH)−Rから成る群より選択され;
は,C−Cシクロアルキル,2−テトラヒドロフラン,3−テトラヒドロフランから成る群より選択され;
はC−Cアルキル,CF又はN(Rから成る群より選択される。
【0018】
しかしながら,国際特許公開WO01/46145号(式II)は,アリール環のモノ−置換を開示しているだけであり,オルト置換は例証していない。国際特許公開WO01/46146号は,アリール環の2,3−ジ置換を開示しておらず,別の置換パターン(例えば4−位がハロゲンである3,4−ジ置換)は,本発明で開示される2,3−ジ置換ほど有力ではないことが理解され得る。
【0019】
発明の要約
本発明の目的は,新規な薬学的に活性な化合物,特にドーパミン作動性スタビライザー及びセロトニン神経伝達としての効果が増加したCNS中の疾病の治療に有用な化合物を提供することにある。
【0020】
本発明の物質は,ラットの試験により,脳中のドーパミン作動系に優先的に作用することが見出された。それらは,ドーパミンアンタゴニストの特徴を有する,脳における生化学的指標に対する効果を有する。しかしながら,本発明による物質は,広い投与量範囲にわたって自発的な移動に対する抑制効果が全くないか,又は非常に限られている。さらに,特にベースラインロコモーター活性が低い場合には,本発明の物質はわずかな行動活性化しか引き起こさない。しかしながら,本発明の物質は,精神刺激薬と精神異常発現薬によって引き起こされる行動活性化を阻止する。本発明の化合物は,皮質領域を含む様々な脳領域におけるセロトニンレベルを増加させることが可能である。
【0021】
発明の詳細な説明
本発明は,遊離塩基又はその薬学的に許容され得る塩の形態の新規な4−(オルト,メタジ置換フェニル)−1−アルキルピペリジン,該化合物を含有する医薬組成物,及び治療における該化合物の使用に関する。
【0022】
特に,本発明は式1の化合物及びそれらの薬学的に許容され得る塩に関する:


(式中,Rは,CN,−OCF,−OCHF,−SCF,−SCHF,−CF,F,Cl,−CH及び−OCHから成る群より選択され;
は,F,Cl,Br及びCHから成る群より選択され;
は,炭素数1〜3のアルキル及びアリルから成る群より選択され
但し,RがCN又はCFである場合,Rが炭素数1〜2のアルキルのみであり得る。
【0023】
ここで使用される限り,用語「炭素数1〜3のアルキル」は,1〜3個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。様々な炭素部分は以下のように定義される:アルキルはメチル,エチル及びn−プロピルのような脂肪族炭化水素基を意味する。「アリル」は,−CHCH=CHを意味する。
【0024】
そのような化合物のアリール環上に二つの置換基を含むこと(一つは2位,他は3位)は,ドーパミン神経伝達の調節におけるそれらの効果を増加させる。これらの2,3−ジ置換化合物の効果が,モノ置換又は3,4−ジ置換化合物と比較して予想外に増加することは,表1及び表3に示されている。
【0025】
表1:試験化合物の全身投与後のラット線条体におけるDOPAC(3,4−ジヒドロキシフェニル酢酸)の増加に対して評価されたED50値。
【表1】



*ED50評価において,最大の効果は,コントロールの350〜400%に限定された。**ED50評価において,最大の効果は,コントロールの200%に定められた。***N.d.決定されなかった;化合物が100μmol/kgの投与の後に十分な高いDOPACレベルに達しなかったので,ED50値を計算することができなかった。
【0026】
本発明の目的は,治療用に新しい化合物を供給すること,より詳しくは,ヒトの脳を含む哺乳類の脳の中のドーパミン作動系の調節のための化合物を提供することにある。
【0027】
本発明の別の目的は,経口投与後に治療的効果を有する化合物を提供することにある。
【0028】
第一の実施態様において,本発明は,4−(オルト,メタジ置換フェニル)−1−アルキルピペリジン及びその薬学的に許容され得る塩に関する:


(式中,R,R,Rは上記で定義した意味を表す)。
【0029】
この化合物群において,Rは好ましくは,CN,CF,F及びClから成る群より選択される。より好ましくは,Rは,F,Cl及びCFから成る群より選択される。
【0030】
一つの実施態様において,Rは,F及びClから成る群より選択される。別の実施態様においては,Rは,メチル,エチル及びn−プロピルから成る群より選択される(但しRはCFでもCNでもない)。本発明の特に好ましい化合物は,RがFであり,Rがエチル及びn−プロピルから成る群より選択される化合物である。
【0031】
好適な構造は以下の通りである。
4−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)−1−プロピルピペリジン
1−エチル−4−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン
1−アリル−4−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン
4−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−プロピルピペリジン
4−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−エチルピペリジン
1−アリル−4−(2,3−ジフルオロフェニル)ピペリジン
4−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−1−プロピルピペリジン
4−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−1−エチルピペリジン
1−アリル−4−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)ピペリジン
1−エチル−4−[2−メチル−3−(トリフロロメチル)フェニル]ピペリジン
1−エチル−4−[2−フルオロ−3−(トリフロロメチル)フェニル]ピペリジン
4−[2−クロロ−3−(トリフロロメチル)フェニル]−1−エチルピペリジン
4−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−1−プロピルピペリジン
4−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−1−エチルピペリジン
1−アリル−4−(3−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジン
4−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−プロピルピペリジン
4−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−エチルピペリジン
1−アリル−4−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)ピペリジン
4−(2,3−ジクロロフェニル)−1−プロピルピペリジン
4−(2,3−ジクロロフェニル)−1−エチルピペリジン
1−アリル−4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペリジン
4−[3−(ジフルオロメトキシ)−2−メチルフェニル]−1−プロピルピペリジン
4−[3−(ジフルオロメトキシ)−2−メチルフェニル]−1−エチルピペリジン
1−アリル−4−[3−(ジフルオロメトキシ)−2−メチルフェニル]ピペリジン
4−[3−(ジフルオロメトキシ)−2−フルオロフェニル]−1−プロピルピペリジン
4−[3−(ジフルオロメトキシ)−2−フルオロフェニル]−1−エチルピペリジン
1−アリル−4−[3−(ジフルオロメトキシ)−2−フルオロフェニル]ピペリジン
4−[2−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−プロピルピペリジン
4−[2−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−エチルピペリジン
1−アリル−4−[2−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン
4−[2−メチル−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1−プロピルピペリジン
1−エチル−4−[2−メチル−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン
1−アリル−4−[2−メチル−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン
4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1−プロピルピペリジン
1−エチル−4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン
1−アリル−4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン
4−[2−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1−プロピルピペリジン
4−[2−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1−エチルピペリジン
1−アリル−4−[2−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン
3−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−メチルベンゾニトリル
3−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−フルオロベンゾニトリル
2−クロロ−3−(1−エチルピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル
4−[2−フルオロ−3−(トリフロロメチル)フェニル]−1−メチルピペリジン
2−クロロ−3−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル
4−[2−クロロ−3−(トリフロロメチル)フェニル]−1−メチルピペリジン
2−フルオロ−3−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル
【0032】
最も好適な構造は以下の通りである。
4−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−プロピルピペリジン
4−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−エチルピペリジン
1−アリル−4−(2,3−ジフルオロフェニル)ピペリジン
4−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−1−プロピルピペリジン
4−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−1−エチルピペリジン
1−アリル−4−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)ピペリジン
4−[2−クロロ−3−(トリフロロメチル)フェニル]−1−エチルピペリジン
4−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−プロピルピペリジン
4−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−エチルピペリジン
1−アリル−4−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)ピペリジン
4−(2,3−ジクロロフェニル)−1−プロピルピペリジン
4−(2,3−ジクロロフェニル)−1−エチルピペリジン
1−アリル−4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペリジン
4−[3−(ジフルオロメトキシ)−2−フルオロフェニル]−1−プロピルピペリジン
4−[3−(ジフルオロメトキシ)−2−フルオロフェニル]−1−エチルピペリジン
1−アリル−4−[3−(ジフルオロメトキシ)−2−フルオロフェニル]ピペリジン
4−[2−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−プロピルピペリジン
4−[2−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−エチルピペリジン
1−アリル−4−[2−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン
4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1−プロピルピペリジン
1−エチル−4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン
1−アリル−4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン
4−[2−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1−プロピルピペリジン
4−[2−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1−エチルピペリジン
1−アリル−4−[2−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン
3−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−フルオロベンゾニトリル
2−クロロ−3−(1−エチルピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル
4−[2−フルオロ−3−(トリフロロメチル)フェニル]−1−メチルピペリジン
2−クロロ−3−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル
4−[2−クロロ−3−(トリフロロメチル)フェニル]−1−メチルピペリジン
2−フルオロ−3−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル
【0033】
本発明は,さらに,式1の化合物の合成において使用される中間体化合物に関する。そのような中間体化合物の一つは下記の構造を有する:


(式中,R,R,Rは上記で定義した意味を表す)。
【0034】
この構造において,Rは,好ましくは−CN,−OCF,−OCHF,−SCF,−SCHF,−CF,F,Cl,−CH及び−OCHから成る群より選択される。より好ましくは,Rは,F,Cl及びCFから成る群より選択される。さらに,Rは,好ましくはF及びClから成る群より選択される。有利な中間体化合物は,Rがn−プロピル及びエチルから成る群より選択される化合物である。最も有利な中間体化合物は,RがFであり,Rがn−プロピル及びエチルから成る群より選択される化合物である。
【0035】
式1の化合物の合成における別の中間体は,下記式を有する;


(式中,R及びRは上記で定義した意味を表す)。
【0036】
有利な中間体化合物は,Rが,CN,−OCF,−OCHF,−SCF,−SCHF,−CF,F,Cl,−CH及び−OCHから成る群より選択される化合物である。別の有利な中間体化合物は,Rが,CF,F及びClから成る群より選択される化合物である。さらに,Rは,F及びClから成る群より選択され得る。
【0037】
本発明は,さらに,CNSの障害の治療用の医薬品組成物の製造のための式1の化合物の使用に関する。本発明はCNSの障害を患うヒトを含む哺乳動物に治療有効量の式1の化合物を投与することにより,該障害を治療する方法に関する。本発明はさらに,ここに挙げた全ての障害を患うヒトを含む哺乳動物に治療有効量の式1の化合物を投与することにより,該障害を治療する方法に関する。
【0038】
本発明の化合物はドーパミンを調節する特性を有し,該化合物及びその医薬組成物のいずれも,精神医学的及び神経学的疾病を含む多数のCNSの疾病の治療に有用である。特に,該化合物及びそれらの医薬組成物は,ドーパミン作動系が直接又は間接の原因により機能しないCNS疾病の治療に使用され得る。
【0039】
本発明による化合物及び組成物は,精神分裂病及び精神分裂症的障害及び両極性障害,並びに薬により引き起こされた精神病を含む全ての型の精神病を改善するために使用することができる。医原性の,及び医原性でない精神病及び幻覚症も治療され得る。
【0040】
気分及び不安障害,うつ病及び強迫疾病も,本発明による化合物及び組成物で治療され得る。
【0041】
ドーパミン作動系に対する調節する効果を有する化合物を,運動及び認識の機能を改善するために,並びに年齢に関連する情緒障害,神経組織変成(例えば痴呆,及び年齢に関連する認識の悪化)及び発達障害(例えば,自閉症スペクトル疾病,ADHD,脳性麻痺,ジルドゥラトゥーレット症候群)の治療に,並びに脳損傷の後に使用してもよい。そのような脳損傷は,精神的外傷,炎症,感染,新生物,血管,低酸素症又は代謝の原因によって,又は外因性の化学品(ここで,外因性の化学品は,乱用物質,医薬化合物,環境の毒素から成る群より選択される)に対する中毒反応によって引き起こされ得る。
【0042】
本発明による化合物及び医薬組成物は,通常は幼時,幼年期又は青春期に最初に診断される行動障害,並びに衝動制御障害に使用してもよい。
【0043】
さらに,それらは,物質乱用障害並びに食物の誤用によって特徴づけられる疾病の治療に使用することができる。それらは,さらに,睡眠障害,性的疾病,食欲異常,肥満症,並びに頭痛及び筋緊張の増加によって特徴づけられる症状における他の痛みから成る群より選択される症状の治療に有用である。
【0044】
神経学の表示には,パーキンソン病及び関連するパーキンソン病症候群,運動障害(L−DOPAが引き起こす運動障害を含む)及び失調症における精神性及び運動性の機能を改善するための該化合物及びそれらの医薬組成物の使用が含まれる。さらに,それらは異なる起源のチック及び振戦を改善するために使用されてもよい。さらに,それらは筋緊張の増加によって特徴づけられる症状の痛みを取り除くために使用されてもよい。
【0045】
さらに,それらは,ハンチントン舞踏病,その他の運動障害及び薬によって引き起こされる運動障害の治療に使用することができる。レストレスレッグス症候群及び関連する疾病,並びにナルコレプシーも,本発明により含まれる化合物で治療され得る。
【0046】
本発明による化合物及びそれらの医薬組成物は,アルツハイマー病,又は関連する痴呆障害の治療のために使用することができる。
【0047】
本発明による化合物は,改善された性能を有するドーパミン作動性スタビライザープロフィールを示すことが明らかになった。それらは,ドーパミンアンタゴニストの特徴的な性質,例えばドーパミン代謝物質の濃度の増加を生じることにより,脳中の生化学的指標に対する効果を有する。
【0048】
本発明の化合物は広い投与量範囲にわたって,自発的な移動に対する影響が全くないか,又は限られている(表2)。
【0049】
表2 投薬を受けたことがないラットにおけるロコモーター活性に対する本発明の化合物の効果。動物は,薬の投与直後に運動性メーターに置かれ,ロコモーター活性が60分間記録された(カウント数/60分±SEM)。
【表2】

【0050】
他方では,これらの好ましい物質は,直接又は間接のドーパミン作用性アゴニスト,即ちd−アンフェタミン及び同族体によって引き起こされる活性の増加を減少し(表3),比較例よりも効果が高いことが見出された。
【0051】
表3 アンフェタミン誘発性過剰移動(ampehtamine-induced hyper-locomotion)の減少に対する本発明の化合物の効果。先行技術からの比較実施例も含まれている。方法及び統計計算については,添付の試験を参照。
【表3】

【0052】
このように,本発明の化合物は改善された効果(表1及び表3参照)で,ドーパミン作動性スタビライザープロフィール(表1〜表3参照)を示す。非常に広範囲のCNS機能へのドーパミンの関与及びドーパミン系に作用する現在利用可能な医薬の臨床的欠点を考えると,本発明で提示された新規なクラスのドーパミン作動性のモジュレーターは,効果についても副作用についても,CNSの機能障害に関連するいくつかの疾病の治療において現在知られているドーパミン作動性の化合物より優れていることが証明され得る。
【0053】
本発明の化合物はラットにおいて15%以上の経口生物学的利用能を示すことが推測されていた。
【0054】
従って,これらの化合物は,経口投与される医薬品の製造に適している。先行技術には,脳中のドーパミン系に対する改善された効果を有するドーパミンスタビライザープロフィールを有する化合物(表1〜表3)を得る方法についての示唆はない。
【0055】
薬物学
CNSにおけるドーパミン作動性の神経伝達が精神医学的及び神経学的疾病において妨げられる証拠が利用可能である。多くの例において,例えば精神分裂病,パーキンソン病,ハンチントン舞踏病,両極性障害及び痴呆において,ドーパミン受容体に対する拮抗作用又は競合作用に基づく薬物療法は有用であるが最適ではない。近年,効能を改善し,副作用を減少する目的で,ドーパミン受容体サブタイプ(Dl,D2,D3,D4,D5)に対する新規かつ選択的な化合物を見出すことに多くの努力がなされた。
【0056】
本発明は,ドーパミン系との相互作用に基づいた新規な治療学のための別の原理を提示する。本発明は,それらの主な特徴として,脳中のドーパミン作動系に対する安定効果を有する化合物を提供する。さらに,それらは,様々な脳領域,好ましくは前頭皮質におけるセロトニンレベルを増加させる性質も有する。
【0057】
本発明で使用される動物モデルの記載
本発明の化合物は,ドーパミンD受容体のアンタゴニストに類似する脳神経化学効果(即ち,脳の皮質,線条体及び辺縁領域におけるドーパミン代謝物質DOPACの投与量依存的増加)を有する。本発明の化合物は,自発的な移動に対する抑制効果が全くないか,ほんの制限された程度である。ある条件の下では,それらは行動活性化を引き起こすことができる。行動活性化は制限されており,直接又は間接のドーパミン受容体アゴニストによって引き起こされた活動の顕著な増加に達しない。しかしながら,好ましい物質は,間接的なドーパミン作動性のアゴニストであるd−アンフェタミンによって引き起こされた活動の増加を減少させる。d−アンフェタミンによる治療の後の活動の増加はドーパミン過多のスタンダードモデルである(表3)。このモデルでは,ロコモーター活性の大きな増加を生じるのに十分に高い投与量でのd−アンフェタミンの全身投与によって,ドーパミン作動性の神経伝達が増加させられる。この活動過多に拮抗する化合物の能力はドーパミン作動性スタビライザープロフィールの一部である反ドーパミン作動性の特性を反映する。さらに,d−アンフェタミンの拮抗作用が引き起こす活動過多は,抗精神病活性の活動の標準分析として使用される(精神薬理学(Psychopharmacology)4th Generation of progress 68章,793頁〜795頁参照)。本発明の化合物は,公知のドーパミンアンタゴニストと比較してより高い効果を有することが見出された。
【0058】
抗精神病活性の別の動物モデルは,グルタミン酸塩アンタゴニストMK−801の投与に基づく。グルタミン酸塩アンタゴニスト(即ちNMDAアンタゴニスト)は,ヒトに精神病を引き起こすことができ(精神薬理学, 4th Generation of progress 101章, 1205頁及び1207頁参照),動物に行動異常を引き起こすことができる。従って,薬が精神分裂病及び精神病の状態に影響するという能力は,実験的に引き起こされた低グルタミン酸塩状態に基づいた行動モデルを使用して測定することができる。この研究では,NMDAアンタゴニストMK−801(0.7mg/kg腹腔内投与)を,ラットが異常な極度に活動的な行動を示す低グルタミン酸塩状態を作るために使用した。本発明の化合物は,MK−801によって引き起こされた行動異常を投与量依存的に逆行させる(表4を参照)。
【0059】
脳のドーパミン作動系が他の伝達系と強く相互作用することは知られている(精神薬理学, 4th Generation of progress, 101章,1208頁〜1209頁)。そのような相互作用により,グルタミン酸塩アンタゴニストMK−801によって引き起こされた行動異常がドーパミン作動性の伝達の変化をベースとするものでも,それによって引き起こされるものでもないにも拘わらず,これに対してドーパミン作動性スタビライザーが強力な効果を有することを説明することができる。
【0060】
表4 MK−801前処理ラットにおけるロコモーター活性に対する本発明の化合物の効果(90分前に試験化合物0.7mg/kg腹腔内投与)。これらの動物を,試験化合物投与直後に運動性メーターに置き,ロコモーター活性を投与30分後及び60分後に記録した(カウント数/30分±SEM)。
【表4】

【0061】
皮質領域におけるセロトニンレベルに対する効果
5−ヒドロキシトリプタミン(5−HT,セロトニン)は,1950年代に脳で検出された。過去数十年にわたり,研究は,脳のモノアミンがうつ病の病因に関与することを立証してきた。初期の証拠は,カテコールアミン系における機能障害を重要視していたが,より最近の証拠は,うつ病の神経的基礎の説明の中で「セロトニン仮説」が最も広く認められるところまで,セロトニン作動性のメカニズムの関与を立証してきた(ダーサン(Dursun), ブラックバーン(Blackburn)他 2001年)。
【0062】
証拠は,セロトニンを含むモノアミンの活性がうつ病において減少することを提案する。全ての有効な薬物療法剤,並びに他の形式のうつ病の治療は,モノアミンの伝達機能を変化させる(オーウェンス(Owens) 2004年)。現在,うつ病の治療が,セロトニン作動系の活性の増加により,うつ状態を取り除くことを示唆する証拠の系統がいくつかある(カールソン, フクス(Fuxe)他 1968年; ラピン(Lapin)及びオクセンクラグ(Oxenkrug) 1969年; エルフウェーギ(Elhwuegi) 2004年)。セロトニン選択性の再取り込み抑制剤(SSRI)は最も広く処方されている抗うつ薬である。その再取り込みを減少させることにより優先的にセロトニン活性を増加させる薬がうつ病の治療に有効であるという発見は,気分の調節におけるセロトニンの重要性を立証すべき最も強力な証拠である(フラー 1995年; ダーサン, ブラックバーン他 2001年)。
【0063】
マイクロ透析技術(アンガーステッド(Ungerstedt), エレーラ−マースキッツ(Herrera-Marschitz)他 1982年)は,よく確立された,神経伝達物質の細胞外のレベルを測定するための技術である(アンガーステッド 1991年)。マイクロ透析技術を,モノアミン伝達物質に対する薬の影響を測定するために使用した。添付のグラフ(図1〜4)は,確立されている抗うつ薬の一つ(チタロプラム(citalopram)),並びに本発明が請求する三つの化合物(実施例3,5及び6)についての,皮質中の5−HTに対する効果を示す。確立している抗うつ薬及び本発明の新規な化合物の両方について,皮質の5−HTの増加が見られた。従って,我々は,本発明での実施例3,実施例5及び実施例6が抗うつ薬であると主張する。
【0064】
略語のリスト:
NA:ノルエピネフリン,NM:ノルメタネフリン,DA:ドーパミン,3−MT:3−メトキシチラミン;5−HT:セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)。
【0065】
図1 チタロプラム 5mg/kg s.c.(皮下注射) 皮質
チタロプラムを時間0で注入する(s.c.)。グラフ中に示された値は,ベースライン値に対するコントロールのパーセントを表す。マイクロ透析を,眠らずに自由に移動するラットについて実施した。エラー−バー=SEM
【0066】
図2 実施例3,50μmol/kg s.c. pf.皮質アミンn:1−2
実施例3を時間0で注入する(s.c.)。グラフの中で描かれた値は,ベースライン値に対するコントロールのパーセントを表す。マイクロ透析を,眠らずに自由に移動するラットについて実施した。エラーバー=SEM
【0067】
図3 実施例5,50μmol/kg s.c. pf.皮質アミンn:1−2
実施例5を時間0で注入する(s.c.)。グラフの中で描かれた値は,ベースライン値に対するコントロールのパーセントを表す。マイクロ透析を,眠らずに自由に移動するラットについて実施した。エラーバー=SEM
【0068】
図4 実施例6,50μmol/kg s.c. pf.皮質アミンn:1−2
実施例6を時間0で注入する(s.c.)。グラフの中で描かれた値は,ベースライン値に対するコントロールのパーセントを表す。マイクロ透析を,眠らずに自由に移動するラットについて実施した。エラーバー=SEM
【0069】
マイクロ透析によって測定されるように,いくつかの抗うつ薬は皮質の中で,ノルエピネフリン及びドーパミン対5−HTの細胞外レベルに優勢な効果がある。
【0070】
抗うつ薬の臨床的に有効なクラス全てに共通の特性は皮質中のドーパミン及びノルエピネフリンのレベルの上昇である(タンダ(Tanda), カーボニ(Carboni)他 1994年; ミラン(Millan), ルジューヌ(Lejeune) 他 2000年)。臨床的に有効な抗うつ薬であるミルタザピン(mirtazapine)(レメロン)は,皮質中のノルエピネフリン及びドーパミンの細胞外レベルを主に増加させることが示された(デボート(Devoto), フロール(Flore)他 2004年の図5参照)。我々は,本発明で請求される化合物(実施例3,5及び6)が皮質における5−HTの上昇により抗うつ剤として機能することを主張する。本発明において請求項に属する化合物が,皮質中のドーパミン及びノルエピネフリンのレベルも上げるので,これらが抗うつ薬として機能するという我々の発明をさらに強固なものとする(図2〜図4,本発明の実施例3,5及び6を参照)。
【0071】
図5 レメロン10mg/kg s.c. 皮質
レメロンを時間0で注入する(s.c.)。グラフ中に示された値は,ベースライン値に対するコントロールのパーセントを表す。マイクロ透析を,眠らずに自由に移動するラットについて行った。エラーバー=SEM
【0072】
参考文献:
カールソン,エー (Carlsson, A.),ケー.フクス(K. Fuxe)及びユー.アンガーステッド(U. Ungerstedt)(1968年)。「中央5−ヒドロキシトリプタミンニューロン上のイミプラミンの効果」J Pharm Pharmacol 20(2): 150-1
ダーサン,エス.エム.(Dursun, S. M.),アール.ブラックバーン(R. Blackburn)及びエス.ピー.カッチャー(S. P. Kutcher)(2001年)「うつ病のセロトニン作動性仮説に対する試験方法:シナプスの隙間を架橋する」Med Hypotheses 56(2): 235-43
エルフウェーギ,エイ.エス.(Elhwuegi, A. S.)(2004年)「中央モノアミン及び主なうつ病におけるそれらの役割」Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 28(3):435-51
フラー,アール.ダブリュー.(Fuller, R. W. )(1995年)「セロトニン捕捉阻害薬:臨床治療の及び実験室での調査における使用」Prog Drug Res 45: 167-204.
ラピン,アイ.ピー.(Lapin, I. P.)及びジー.エフ.オクセンクラグ(G. F. Oxenkrug)(1969年)。「感情調製薬効果の可能な決定要素としての中央セロトニン作動性処理の強化」Lancet 1(7586): 132-6
オーウェンス.エム.ジェイ.(Owens. M. J.)(2004年)「抗うつ薬の選択性:うつ病のモノアミン仮説から選択的セロトニン再取り込み阻害薬革命以降迄」J Clin Psychiatry 65 Suppl 4: 5-10
アンダーステッド,ユー(Ungerstedt, U.)(1991年)「動物及びヒトの研究のための微小透析原則及び用途」J. Int. Med. 230: 365-373
アンダーステッド,ユー.,エム.エレーラ−マースキッツ (M. Herrera-Marschitz),ユー.ジャングネリス (U. Jungnelius),エル スターレ (L Stahle),ユー.トスマン (U. Tossman)及びティー.ゼッターストーム (T. Zetterstrom)(1982年)行動記録及び脳の透析を結びつけた研究に反映されたドーパミンシナプスメカニズム,ドーパミン研究の進歩 エム.コークサ (M. Kohksa) オックスフォード,パーガノンプレス(Perganon Press)37: 219-231
デボート,ピー.(Devoto, P.),ジー.フロール (G. Flore),エル ピラ (L Pira),ジー.ロング (G. Longu)及びジー.エル.ゲッサ (G. L. Gessa )(2004年)「中間の前頭葉前部及び後頭部皮質におけるドーパミンのミルトラザピン誘発性共放出及びノルアドレナリン作動性ニューロンからのノルアドレナリン」Eur J Pharmacol 487(1-3): 105-11
ミラン,エム.ジェイ.(Millan, M. J.),エフ.ルジューヌ (F. Lejeune)及びエー.ゴバート(A. Gobert)(2000年)「前頭皮質におけるセロトニン作動性,ドーパミン作用性及びノルアドレナリン作動性の伝達の相互の自己受容体及びヘテロ受容体制御:抗うつ作用薬の作用への関連」J Psychopharmacol 14(2): 114-38
タンダ,ジー.(Tanda, G.),イー.カーボニ (E. Carboni),アール.フロウ (R. Frau)及びジー.ジ キアラ (G. Di Chiara)(1994年)「前頭葉前部皮質の細胞外ドーパミンの増加:抗うつポテンシャルを有する薬品の特徴?」Psychopharmacology (Berl) 115(1-2): 285-8
【0073】
ドーパミン作動性スタビライザーの治療的使用
請求された発明は,主な特徴として,脳の中のドーパミン作動系に対する安定効果を有する化合物を提供する。これらの化合物は,症状がドーパミン作動性機能によって影響され得るCNS疾病を治療するのに有用である。この主張を支持するものとして,下記の参考文献を参照されたい:
* 精神分裂病と精神病を支持するものとして,出願人は,精神薬理学 4th Generation of progress 26章,295頁〜301頁;を引用する;
*パーキンソン病(精神薬理学 4th Generation of progress 26章,295頁,1479章〜1482章);
*不安障害(精神薬理学 4th Generation of progress 21章,227頁及び237頁,111章,1317頁〜1318頁及び1320頁);
*気分障害(精神薬理学 4th Generation of progress 80章,921頁〜928頁)及び
*物質乱用(精神薬理学 4th Generation of progress 25章,283頁及び292頁,66章,759頁〜760頁,147章,1725頁(ナイゼル(Nisell)他," ラットの側坐核における浸透性ニコチン誘発性ドーパミン遊離(Systemic Nicotine-Induced Dopamine Release)は,腹側被蓋領域のニコチンレセプタにより調整される;シナプス(1994年)16:36〜44も参照).149章,1745頁〜1747頁及び1751頁〜1752頁)。優先的にヒトによって濫用される薬品は,自由に移動するラットの中脳辺縁系のシナプスドーパミン濃度を増大する,ジ・キアーラ他 Proc Natl Acad Sci(米国)85,5274,1938)。連想的学習の障害としての薬物中毒。側坐核,シェル/拡張扁桃体ドーパミンの役割 Ann N. Y. Acad Sci 877, 461, 1999年。
【0074】
これらの参考文献に示されるように,請求された症状は,ドーパミン作動性の神経伝達に関係のある疾病として,当該分野で認識される。
【0075】
さらに,ドーパミン作動性の神経伝達との薬理学的相互作用は,いくつかのCNS疾病の治療において有用であると広く考えられているが,それらはドーパミン作動性の神経伝達の乱れにより直接引き起こされるとは一般に考えられていない。例えば,ハンチントン舞踏病及び他の運動障害の症状は,運動機能におけるドーパミンの改良によるドーパミン作動性薬で治療することができる(精神薬理学 4th Generation of progress,26章,295頁〜301頁参照)。同様に,認識の障害(精神薬理学 4th Generation of progress 25章,292頁,120章,1417及び1420頁,123章,1447頁及び1452頁及び1455頁〜1457頁参照)自閉症(精神薬理学 4th Generation of progress 142章,1653頁及び1661頁参照),注意欠陥多動障害(精神薬理学 4th Generation of progress 141章,1643頁及び1649頁〜1650頁参照),性的疾病(精神薬理学 4th Generation of progress 65章,743頁〜746頁及び22章,245頁及び254頁参照)及び食欲異常(精神薬理学 4th Generation of progress 137章,1600頁,138章,1609頁〜1610頁及び1612頁参照)は,ドーパミン作動性伝達と相互作用する薬剤により治療されるかもしれない。従って,上記の参考文献は,本発明の化合物がそのような疾病の治療において有用であろうという議論を支持する。
【0076】
調製方法
本発明の化合物は,スキーム1〜3で以下に概説されるように製造され得る。しかしながら,本発明はこれらの方法に限定されない。本発明の化合物は,先行技術に構造上関連する化合物について記載されているように製造してもよい。この反応は標準の方法1,2によって実行することができ,又は実施例に記載されたように実施することもできる。本願に記載された方法のための出発物質は公知であるか,又は商業的に入手し得る化合物から従来法によって容易に製造され得る。
【0077】
当該分野の技術者は,本発明の化合物を別の方法,又,場合によってはより便利な方法によって製造するために,前記の個々の生産工程を,異なる順序で実施してもよく,及び/又は個々の反応を全ルートにおいて異なる段階で実施してもよい(即ち,異なる中間体を化学的に転化して,特定の反応により前記に関連するものとする)。
スキーム1


スキーム2


スキーム3

【0078】
スキーム1〜3の置換基は以下のとおりである:Zは脱離基であり,GはR又はRに転化することができる基であり,GはR又はRに転化することができる基であり,Aはアルキル基,水素又は保護基である。X,R,R及びRは上記で定義した意味を表す。
【0079】
参考文献
1.総合的な有機変態:官能基調製の案内 リチャード シー. ラロック(Richard C. Larock)1999年10月22日Wiley-VCH, ISBN:0471190314
2.マーチの先進的有機化学(March's Advanced Organic Chemistry):反作用,メカニズム及び構造(第5版)。ミカエル ビー.スミス(Michael B. Smith),ジェリー・マーチ(Jerry March),2001年1月15日Wiley-Interscience, ISBN:0471585890
【0080】
ここに使用される用語「患者」は,本発明による治療を必要とする個体を意味する。
【0081】
ここに使用される用語「治療」は,疾病又は症状を治癒又は緩解させるための治療と,疾病又は症状の進行を防ぐための治療の両方を意味する。治療は,急性又は慢性の両方の方法で行い得る。
【0082】
ここに提示された全ての化学式又は名称は,ステレオ及び光学異性体,ラセミ体及びそれらの任意の比率での混合物を含む意味を表す。当該分野の技術者によく知られた標準的な方法,例えば,クロマトグラフィー又は分別結晶によって,種々の異性体を得ることができる。例えば,シス/トランス混合物は,立体選択的合成により,個々の立体異性体へ分離することができる。エナンチオマー又はジアステレオマーは,例えば分別結晶,分割又はHPLCによってそれらの混合物を分離することによって単離され得る。もしくは,キラルの試薬による誘導体化により分離を行うことができる。立体異性体は,立体化学的に純粋な出発物質から立体化学的完全性の損失を起こさないであろう条件下での立体選択的合成によって製造され得る。全ての立体異性体は本発明の範囲に含まれる。
【0083】
本発明の化合物は標準的な方法によって任意の純度で単離することができ,精製は,蒸留,再結晶及びクロマトグラフィーのような当該分野の技術者に知られている慣用の手段により達成し得る。
【0084】
本発明は,本発明の化合物を含む医薬組成物及びCNS疾病の治療におけるそれらの使用に関する。本発明による化合物の非毒性の薬学的に許容され得る酸性の付加塩類を形成するために,有機的及び無機酸の両方を使用することができる。本発明の化合物の適する酸性付加塩類は,トルエンスルホネート,メタンスルホネート,フマル酸エステル,塩酸塩,臭化水素酸塩,ヨウ化水素酸塩,硝酸塩,酢酸塩,乳酸塩,クエン酸塩,酸性クエン酸塩,酒石酸塩,酸性酒石酸塩,脂肪族,脂環式,芳香族もしくは複素環式カルボキシレート,琥珀酸塩,マレイン酸エステル,フマル酸エステル,グルコン酸塩,グリコレート,サッカレート,アスコビル酸塩,酢酸塩,プロピオン酸エステル,安息香酸塩,ピルビン酸塩,パモエート[即ち,1,1’−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ3−ナフトエート)],リン酸塩,過リン酸塩,硫酸塩又は重硫酸塩のような薬学的に許容され得る塩類により生じるものを含む。これらの塩類は,当該分野で既知の方法によって容易に製造される。本発明の化合物は,溶媒和された形態,並びに溶媒和されていない形態,例えば水和された形態で存在し得ると理解されるべきである。
【0085】
本発明による化合物を含む医薬組成物は,さらに医薬品製剤の生産又は製剤の投与を促進するために使用される物質を含んでもよい。そのような物質は当該分野の技術者によく知られており,例えば薬学的に許容され得る助剤,担体及び保存料であり得る。
【0086】
臨床において,本発明による化合物は,通常は,活性成分を,遊離塩基として,又は塩酸塩,乳酸塩,酢酸塩又はスルファミン酸塩のような薬学的に許容され得る非毒性の酸性の付加塩として,薬学的に許容され得る担体と共に含む医薬品製剤の形態で,経口投与,直腸投与,経鼻投与,注射により投与されるであろう。担体は固体,半固体又は液体の調製物であり得る。通常,活性物質は,製剤の重量の0.1〜99重量%,より詳しくは注射のための製剤については0.5〜20重量%,経口投与に適する製剤については0.2〜50重量%を構成するであろう。
【0087】
本発明による化合物を含有する経口投与用の投与単位形態の医薬組成物を製造するには,選択された化合物を固体の賦形剤,例えばラクトース,ショ糖,ソルビトール,マンニトール,バレイショデンプン,コーンスターチ又はアミロペクチンのようなデンプン,セルロース誘導体,ゼラチン又はポリビニルピロリジンのようなバインダー,ステアリン酸マグネシウム,ステアリン酸カルシウム,ポリエチレングリコール,ろう,パラフィンのような潤滑剤等と混合し,錠剤に圧縮することができる。コーティングした錠剤が要求される場合は,芯材(上記のように製造された)を,例えばアラビアゴム,ゼラチン,タルク,二酸化チタン等を含み得る濃縮ショ糖溶液でコーティングしてもよい。もしくは,錠剤を,易揮発性の有機溶媒又は有機溶媒混合物に溶解した当該分野の技術者に知られているポリマーでコーティングすることもできる。異なる活性化合物又は異なる量の活性化合物を含有する錠剤を容易に識別するために,これらのコーティングに着色剤を添加してもよい。
【0088】
ソフトゼラチンカプセルの製造については,活性物質を,例えば植物油又はポリエチレングリコールと混合し得る。硬ゼラチンカプセルは,錠剤のために挙げた賦形剤,例えばラクトース,ショ糖,ソルビトール,マンニトール,デンプン(例えば,バレイショデンプン,コーンスターチ又はアミロペクチン),セルロース誘導体又はゼラチンのいずれかを使用した活性物質の顆粒を含み得る。さらに,液体又は半固体状の医薬を硬ゼラチンカプセルへ充填することもできる。
【0089】
経口投与に適する錠剤及びカプセルの配合例を下記に示す:

【0090】
直腸投与用の投与単位は溶液又は懸濁液であるか,又は中性脂肪基材との混合物として活性物質を含む坐薬の形態,又は植物油又はパラフィン油との混合物として活性物質を含むゼラチン直腸用カプセルであることができる。経口投与用の液体の製剤は,シロップ又は懸濁液,例えば,ここに記載した活性物質を約0.2重量%から約20重量%まで含み,残部がショ糖とエタノール,水,グリセリン及びプロピレングリコールの混合物である溶液の形態であり得る。所望により,そのような液体製剤は,当該分野の技術者に知られている着色剤,香料,サッカリン及び増粘剤又は他の賦形剤としてのカルボキシメチルセルロースを含み得る。
【0091】
注入による腸管外の適用用溶液は,好ましくは0.5重量%から約10重量%の濃度の,活性物質の水溶性の薬学的に許容され得る塩の水溶液として製造することができる。これらの溶液はさらに,安定化剤及び/又は緩衝剤を含んでいてもよく,また便利なように様々な投与単位アンプルとして提供されてもよい。治療される患者への使用及び投与は,当該分野の技術者に容易に明らかになるであろう。
【0092】
鼻腔内投与又は吸入による投与については,本発明の化合物は,溶液,乾燥粉末又は懸濁液の形態で運ばれる得る。投与は,使用に際し,患者によって絞られるかポンピングされるポンプスプレー容器を介して,又は適当な噴射剤,例えばジクロロジフルオロメタン,トリクロロフルオロメタン,ジクロロテトラフルオロエタン,二酸化炭素,他の適切なガスを使用する圧力容器又はネビュライザーからのエアゾルスプレーの提供により行われ得る。本発明の化合物は,担体物質(例えばショ糖エステル)と組み合わせた微粉末パウダーとして又はミクロスフィアとして,乾燥パウダー吸入器によって投与されてもよい。吸入器,ポンプスプレー又はエアゾルスプレーは,単回投与でも多数回投与でもよい。投与は,秤量された量の活性化合物を運ぶバルブにより制御され得る。
【0093】
本発明の化合物は,制御された放出製剤として投与されてもよい。望ましい期間,一定の薬学的活性を維持するために,化合物は要求された速度で放出される。そのような剤型は,予め決められた期間,身体に薬の供給を提供し,これにより従来の非制御製剤よりも長い期間,治療範囲の医薬レベルを維持する。本発明の化合物は,活性物質の放出が標的化される制御放出配合で配合してもよい。例えば,化合物の放出は,製剤のpH感度によって,消化器系の特定の領域に制限され得る。このような配合は,当該分野の技術者によく知られている。
【0094】
治療される疾病及び患者及び投与経路に依存して,本発明の組成物は種々の投与量で投与され得る。投与は,さらに被吸収性と投与頻度及び投与経路の関係に依存するであろう。そのような投与単位は,1日に1回,2回又は3回以上投与されてもよい。本発明の化合物は1日当たり体重1kg当たり0.01mgから500mgの投与量で患者に投与することができるが,治療すべき患者の体重,性別及び症状,治療すべき疾病の状態及び選択された特定の投与経路により変化させることが必要であろう。しかしながら,1日当たり体重1kg当たり0.1mgから10mgの範囲にある投与レベル,及び1回又は分割された投与が,ヒトの疾病の治療のためのに最も望ましいであろう。もしくは,投与レベルは,本発明の化合物の血清濃度が,0.1nM〜10μMとなるレベルである。
【0095】
本発明は,以下の実施例においてさらに説明されるが,これにより本発明の範囲が制限されることは全く意図されていない。
【0096】
実施例1:1−エチル−4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン
製造例8による:4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン(0.70g,2.66mmol),アセトニトリル(4ml),炭酸カリウム(0.92g,6.65mmol),1−ヨードエタン(0.275ml,2.93mmol)。収量:0.7g。MSm/z(相対強度,70eV)291(M+,14),290(10),277(15),276(bp),193(8)。
【0097】
実施例2:4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1−プロピルピペリジン
メタノール(30ml)中の4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1−プロピル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(0.55g,1.8mmol),炭素上のパラジウム(0.09g),塩酸(0.5ml,濃縮(conc))の混合物を,水素下,50psiで15時間水素化した。反応混合物をセライトパッドにより濾過した。また,濾液を濃縮し,蒸発乾固して,粗生成物0.55gを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(イソオクタン/酢酸エチル,1:1)により精製して,標記化合物0.22g(40%)を得た。このアミンを塩酸塩に転化し,エタノール/ジエチルエーテルから再結晶した:融点221〜222℃。MSm/z(相対強度,70eV)305(M+,3),277(14),276(bp),233(6),193(8)。
【0098】
実施例3:4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−エチルピペリジン
実施例2による製造:1−エチル−4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(3.1g,11.3mmol),炭素上のパラジウム(0.3g),塩酸(1.5ml,濃縮),メタノール(30ml)。収量:2.3g(74%)。このアミンを塩酸塩に転化し,エタノール/ジエチルエーテルから再結晶した:融点235〜237℃。MSm/z(相対強度,70eV)275(M+,12),261(16),260(bp),177(10),84(13)。
【0099】
実施例4:3−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−フルオロベンゾニトリル
乾燥したN,N−ジメチルホルムアミド(4ml)中の3−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−フルオロベンズアミド(0.46g,1.83mmol)の溶液に,新たに蒸留したホスホリル三塩化物(0.42ml,4.57mmol)を添加し,反応混合物を1時間撹拌した。この溶液を氷上に注ぎ,炭酸ナトリウム水溶液(10%,50ml)を添加して塩基性とした。酢酸エチル(50ml)を添加し,相を分離した。水相を酢酸エチル(2×50ml)で抽出し,合わせた有機相を乾燥し(MgSO4),減圧下で蒸発させて油状物質を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール,1:1)により精製して,標記化合物を得た:0.32g(75%)。このアミンをシュウ酸塩に転化し,エタノール/ジエチルエーテルから再結晶した:融点156〜158℃。MSm/z(相対強度,70eV)232(M+,12),218(14),217(bp),147(10),134(13)。
【0100】
実施例5:4−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−プロピルピペリジン
実施例2による製造:4−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−プロピル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(3.35g,14.1mmol),メタノール(30ml),炭素上のパラジウム(0.8g)及び塩酸(1.5ml,濃縮)。収量:1.29g(38%)。このアミンを塩酸塩に転化し,エタノール/ジエチルエーテルから再結晶した:融点237〜238℃。MSm/z(相対強度,70eV)239(M+,4),211(13),210(bp),127(20),70(38)。
【0101】
実施例6:4−(2,3−ジクロロフェニル)−1−プロピルピペリジン
メタノール(30ml)中の4−(2,3−ジクロロフェニル)−1−プロピル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(0.4g,1.48mmol),酸化白金(0.05g)及び塩酸(0.1ml,濃縮)の混合物を,水素ガス下,50psiで1時間水素化した。反応混合物をセライトパッドにより濾過し,濾液を濃縮し,蒸発乾固して,塩酸塩としての標記化合物0.4g(87%)を得た。エタノール/ジエチルエーテルからの再結晶:融点265〜267℃。MSm/z(相対強度,70eV)271(M+,4),243(66),242(bp),164(9),115(17)。
【0102】
実施例7:4−(2,3−ジクロロフェニル)−1−メエチルピペリジン
4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペリジン(20mg,0.064mmol),1,2−ジクロロエタン(1ml),氷酢酸(4mg,0.064mmol),パラホルムアルデヒド(2mg,0.066mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(20mg,0.092mmol)の混合物を,室温で,15時間撹拌した。MSm/z(相対強度,70eV)244(M+,68),243(54),242(bp),208(61),115(29)。
【0103】
実施例8:4−(2,3−ジクロロフェニル)−1−エチルピペリジン
アセトニトリル(2ml)中の4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペリジン(10mg)の溶液に,炭酸カリウム(10mg)及び1−ヨードエタン(5mg)を添加し,この混合物をマイクロ波照射下の封管中,400秒間140℃に加熱した。MSm/z(相対強度,70eV)258(M+,11),257(18),256(14),244(66),242(bp)。
【0104】
実施例9:4−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−メチルピペリジン
アセトニトリル(10ml)中の4−(2,3−ジフルオロフェニル)ピペリジン(0.2g,1.01mmol)の溶液に,炭酸カリウム(0.28g,2.0mmol)及び1−ヨードメタン(0.06ml,1.0mmol)を添加し,この混合物を室温で1時間撹拌した。MSm/z(相対強度,70eV)211(M+,78),210(bp),2140(8),127(12),97(11)。
【0105】
実施例10:4−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−エチルピペリジン
アセトニトリル(4ml)中の4−(2,3−ジフルオロフェニル)ピペリジン(0.41g,2.08mmol)の溶液に,炭酸カリウム(0.57g,4.16mmol)及び1−ヨードエタン(0.163ml,2.12mmol)を添加し,この混合物をマイクロ波照射下の封管中,1200秒間120℃に加熱した。水(50ml)を添加し,この混合物を酢酸エチル(3×40ml)で抽出した。合わせた有機相を,乾燥し(MgSO),ろ過し,蒸発乾固した。油状の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール,1:1)により精製し,標記化合物(0.31g)を得た。MSm/z(相対強度,70eV)225(M+,20),224(14),211(13),210(bp),127(8)。
【0106】
実施例11:4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−メチルピペリジン
実施例2による製造:4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(0.59g,2.28mmol),メタノール(30ml),炭素上のパラジウム(0.07g)及び塩酸(0.1ml,濃縮)。収量:0.43g。このアミンを塩酸塩に転化し,エタノール/ジエチルエーテルから再結晶した:融点260〜261℃。MSm/z(相対強度,70eV)261(M+,69),260(bp),242(9),97(12),70(37)。
【0107】
実施例13:4−[3−(ジフルオロメトキシ)−2−フルオロフェニル]−1−エチルピペリジン
イソプロパノール(5ml)中の3−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−フルオロフェノール(0.43g,1.9mmol)及び水酸化ナトリウム水溶液(30%,5ml)の溶液に,ライナーを通してクロロジフルオロメタンガスを1分間添加した。この混合物を65℃に加熱し,クロロジフフルオロメタンの通気をさらに30分間続けた。水(50ml)を添加し,この混合物を酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相を,乾燥し(MgSO),ろ過し,蒸発乾固した。MSm/z(相対強度,70eV)273(M+,14),272(13),259(12),258(bp),84(13)。
【0108】
上記の実施例で使用される中間体の合成を,下記の製造例に記載する。
【0109】
製造例1:4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
製造例4による製造:第三ブチル4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(8.5g,23.4mmol),ポリ燐酸(30ml)。収量:4.2g。MSm/z(相対強度,70eV)245(M+,bp),244(52),177(45),147(99),82(96)。
【0110】
製造例2:4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン
実施例2による製造:4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(4.2g,17.1mmol),メタノール(20ml),炭素上のパラジウム(0.42g)及び塩酸(0.2ml,濃縮)。収量:1.8g。MSm/z(相対強度,70eV)247(M+,22),190(8),177(5),169(7),56(bp)。
【0111】
製造例3:4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1−プロピルピペリジン−4−オール
−78℃で,窒素下,乾燥したテトラヒドロフラン(30ml)中の1−フルオロ−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(1.22g,6.77mmol)の溶液に,リチウムジイソプロピルアミド(ヘキサン3.0ml中の2.5M,7.45mmol)を滴下した。この混合物を1時間撹拌した後,乾燥したテトラヒドロフラン(20ml)中の新しく蒸留して得た4−プロピル−1−ピペリドン(0.96g,6.77mmol)の溶液を滴下した。生じた混合物を,−78℃で30分間撹拌し,続いて室温にした。水(100ml)を添加し,この混合物を酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO),ろ過し,蒸発乾固した。油状の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール,1:1)により精製し,標記化合物(0.83g)を得た。MSm/z(相対強度,70eV)321(M+,5),293(14),292(bp),274(25),207(10)。
【0112】
製造例4:4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1−プロピル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1−プロピルピペリジン−4−オール(0.83g,2.6mmol)及びポリ燐酸(10ml)の混合物を,100℃で2時間で加熱した。この混合物を氷上に注ぎ,5Mの水酸化ナトリウムで塩基性にした。この混合物を酢酸エチル(3×100ml)で抽出し,合わせた有機相を乾燥し(MgSO),ろ過し,蒸発乾固して,標記化合物(0.62g)を得た。MSm/z(相対強度,70eV)303(M+,24),275(14),274(bp),147(7),133(6)。
【0113】
製造例5:4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−エチルピペリジン−4−オール
窒素下,−78℃で,乾燥したテトラヒドロフラン(50ml)中の3−ブロモ−2−フルオロベンゾトリフルオライド(5.0g,20.6mmol)の溶液に,n−ブチルリチウム(ヘキサン9.0ml中の2.5M,22.5mmol)を滴下した。この混合物を1時間撹拌した後,乾燥したテトラヒドロフラン(30ml)中の新しく蒸留して得た4−エチル−1−ピペリドン(2.6g,20.6mmol)の溶液を滴下した。生じた混合物を,−78℃で30分間撹拌し,続いて,室温にした。水(100ml)を添加し,この混合物を酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO),ろ過し,蒸発乾固した。油状の残留物を,フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール,1:1)により精製し,標記化合物を得た。収量:4.0g。MSm/z(相対強度,70eV)291(M+,18),277(15),276(bp),258(37),191(27)。
【0114】
製造例6:4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
製造例4による製造:4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−エチルピペリジン−4−オール(3.3g,11.3mmol),塩酸(10ml,濃縮)。収量:3.1g。MSm/z(相対強度,70eV)273(M+,65),272(32),258(bp),147(24),110(22)。
【0115】
製造例7:3−ブロモ−2−フルオロ安息香酸
−78℃で,窒素下,乾燥したテトラヒドロフラン(50ml)中の1−ブロモ−2−フルオロベンゼン(6.0g,34.3mmol)の溶液に,リチウムジイソプロピルアミド(ヘキサン18.8ml中の2.5M,37.7mmol)を添加した。この混合物を50分間撹拌し,続いて,砕いた固体二酸化炭素上に注いだ。反応混合物を室温にし,炭酸ナトリウム水溶液(10%,50ml)を添加した。水相を,最初にジエチルエーテル(2×100ml)で洗浄し,次に,塩酸水溶液の添加により酸性にした。酸性にされた水相を,酢酸エチル(2×50ml)で抽出し,合わせた有機相を乾燥し(MgSO),蒸発乾固して,標記化合物(4.24g)を得た。
【0116】
製造例8:3−ブロモ−2−フルオロベンズアミド
乾燥したテトラヒドロフラン(200ml)中の3−ブロモ−2−フルオロ安息香酸(3.77g,17.2mmol)の溶液に,トリエチルアミン(4.77ml,34.4mmol)及び塩化チオニル(1.69ml,21.5mmol)を添加した。この反応混合物を1時間撹拌し,続いて,メタノール中のアンモニア(10ml,飽和)で急冷した。さらに1時間撹拌した後,この混合物を蒸発させ,粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/イソオクタン1:1)により精製して,標記化合物(1.76g)を得た。MSm/z(相対強度,70eV)219(M+,26),217(M+,26),203(62),201(70),94(bp)。
【0117】
製造例9:2−フルオロ−3−ピリジン−4−イルベンズアミド
窒素下,トルエン/エタノール(1:1,60ml)中の3−ブロモ−2−フルオロベンズアミド(1.2g,5.5mmol),1−ピリジル−4−ホウ酸(0.74g,6.05mmol)及び炭酸ナトリウム(0.98g,12.0mmol)の混合物に,パラジウムテトラキス(0.57g,10mol%)を添加した。この混合物を還流下で48時間加熱し,室温に冷却し,その後,水(50ml)及び酢酸エチル(100ml)を添加した。有機相を分離し,水相を酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。合わせた有機相を,乾燥に蒸発し,塩酸水溶液(10%,50ml)に溶解した。この溶液をジエチルエーテル(2×40ml)で洗浄し,水酸化ナトリウム(2M)で塩基性とし,酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO),蒸発乾固して,標記化合物(0.47g)を得た。MSm/z(相対強度,70eV)216(M+,76),200(bp),172(20),145(18),125(19)。
【0118】
製造例10:3−(1−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−2−フルオロベンズアミド
純粋な2−フルオロ−3−ピリジン−4−イル−ベンズアミド(0.94g,4.34mmol)に,1−ヨードエタン(3ml)を添加し,得られた混合物を,100℃で2時間加熱した。過剰の1−ヨードプロパンを減圧下で蒸発させて,エタノール(40ml)を添加した。この混合物を−20℃に冷却し,水素化ホウ素ナトリウム(1.25g,34.8mmol)を分割して添加した。生じた混合物を1時間撹拌した後,炭酸ナトリウム水溶液(10%,50ml)を添加した。水相を酢酸エチル(3×100ml)で抽出し,合わせた有機相を乾燥し(MgSO),ろ過し,蒸発乾固した。残留物を,フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール,1:1)により精製し,標記化合物(0.75g)を得た。MSm/z(相対強度,70eV)248(M+,bp),247(37),233(99),146(22),110(41)。
【0119】
製造例11:3−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−フルオロベンズアミド
実施例2による製造:3−(1−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン―4−イル)−2−フルオロベンズアミド(0.75g,3.0mmol),メタノール(20ml),炭素上のパラジウム(0.2g)及び塩酸(0.2ml,濃縮)。収量:0.57g。MSm/z(相対強度,70eV)250(M+,48),249(26),236(34),235(bp),109(30)。
【0120】
製造例12:4−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−プロピルピペリジン−4−オール
製造例5による製造:1−ブロモ−2,3−ジフルオロベンゼン(5.0g,25.9mmol),乾燥したジエチルエーテル(100ml),n−ブチルリチウム(ヘキサン11.4ml中の2.5M,28.5mmol),4−プロピル−1−ピペリドン(3.65g,25.9mmol)。収量:6.43g。MSm/z(相対強度,70eV)255(M+,4),226(bp),208(32),141(17),127(16)。
【0121】
製造例13:4−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−プロピル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
製造例4による製造:4−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−プロピルピペリジン−4−オール(6.43g,25.2mmol),トリフルオロ酢酸(40ml)。収量:3.35g。MSm/z(相対強度,70eV)237(M+,26),209(14),208(bp),151(20),127(23)。
【0122】
製造例14:4−(2,3−ジクロロフェニル)ピリジン
製造例9による製造:1−ブロモ−2,3−ジクロロベンゼン(1.5g,6.6mmol),トルエン(30ml),エタノール(30ml),1−ピリジル−4−ホウ酸(1.0g),炭酸ナトリウム(1.4g),パラジウムテトラキス(0.45g)。収量:1.0g。MSm/z(相対強度,70eV)225(M+,69),223(M+,bp),188(27),153(33),126(30)。
【0123】
製造例15:4−(2,3−ジクロロフェニル)−1−プロピル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
製造例10による製造:4−(2,3−ジクロロフェニル)ピリジン(1.0g,4.46mmol),1−ヨードプロパン(6ml),エタノール(60ml),水素化ホウ素ナトリウム(1.5g,44mmol)(60ml)。収量:0.45g。MSm/z(相対強度,70eV)271(M+,16),269(M+,28),242(62),240(bp),127(11)。
【0124】
製造例16:第三ブチル4−(2,3−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート
実施例1による:1−ブロモ−2,3−ジクロロベンゼン(1.0g、4.4mmol)、テトラヒドロフラン(40ml)、n−ブチルリチウム(ヘキサン1.9ml中の2.5M、4.8mmol)、4−boc−1−ピペリドン(0.9g、4.4mmol)。収量:0.7g。MSm/z(相対強度,70eV)347(M+,1)、345(M+,2)、273(17)、271(24)、57(bp)。
【0125】
製造例17:
実施例4による:第三ブチル4−(2,3−ジクロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(3.0g,8.7mmol),フルオロ酢酸(30ml)。収量:0.88g。MSm/z(相対強度,70eV)229(63),228(M+,36),227(bp),163(53),82(85)。
【0126】
製造例18:4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペリジン
メタノール(30ml)中の4−(2,3−ジクロロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(0.49g,2.15mmol),酸化白金(0.11g)及び塩酸(0.1ml,濃縮)の混合物を,水素ガス下,50psiで1時間,水素化した。この反応混合物をセライトパッドにより濾過し,濾液を濃縮し,蒸発乾固した。炭酸ナトリウム水溶液(10%,50ml)を添加した。水相を酢酸エチル(3×30ml)で抽出し,合わせた有機相を乾燥し(MgSO),ろ過し,蒸発乾固した。収量:0.17g。MSm/z(相対強度,70eV)230(M+,22),229(24),228(35),196(30),194(bp)。
【0127】
製造例19:第三ブチル4−(2,3−ジフルオロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート
製造例5による製造:1−ブロモ−2,3−ジフルオロベンゼン(4.6g,23.8mmol),テトラヒドロフラン(50ml),n−ブチルリチウム(ヘキサン10.5ml中の2.5M,26.25mmol),4−boc−1−ピペリドン(4.98g,24.0mmol))。収量:7.48g。MSm/z(相対強度,70eV)313(M+,2),239(36),195(22),141(22),57(bp)。
【0128】
製造例20:4−(2,3−ジフルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
トルエン(50ml)中の第三ブチル−4−(2,3−ジフルオロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(7.48g,23.9mmol)の溶液に,硫酸(18M,1.33ml,23.9mmol)を添加し,この混合物をディーンスターク水分離器(Dean-Stark water separator)下で還流させた。この混合物を氷上に注ぎ,水酸化ナトリウム水溶液(15%)で塩基性にした。この混合物を酢酸エチル(3×50ml)で抽出し,合わせた有機相を乾燥し(MgSO),ろ過し,蒸発乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH)により精製し,標記化合物(2.5g)を得た,。MSm/z(相対強度,70eV)195(M+,bp),194(42),166(30),151(33),127(35)。
【0129】
製造例21:4−(2,3−ジフルオロフェニル)ピペリジン
イソプロパノール(50ml)中の4−(2,3−ジフルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(2.4g,12.3mmol),活性炭上のパラジウム(0.5g)及びギ酸(2.4ml)の混合物を,水素ガス下,50psiで6時間水素化した。反応混合物をセライトパッドにより濾過し,濾液を濃縮し,蒸発乾固した。炭酸ナトリウム水溶液(10%,50ml)を添加し,水相を酢酸エチルで抽出し(3×60ml),合わせた有機相を乾燥し(MgSO),濾過紙,蒸発乾固した。収量:2.11g。MSm/z(相対強度,70eV)197(M+,bp),196(53),140(11),127(10),114(6)。
【0130】
製造例22:4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−メチルピペリジン−4−オール
製造例5による製造:3−ブロモ−2−フルオロベンゾトリフルオライド(1.38g,5.68mmol),テトラヒドロフラン(50ml),n−ブチルリチウム(ヘキサン2.3ml中の2.5M,5.68mmol),4−エチル−1−ピペリドン(0.68ml,5.68mmol)。収量:1.25g。MSm/z(相対強度,70eV)277(M+,bp),276(64),260(21),259(72),258(54)。
【0131】
製造例23:4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
ポリ燐酸(4ml)中の4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−メチルピペリジン−4−オール(1.2g,4.33mmol)の溶液を,100℃で2時間加熱した。この混合物を氷上に注ぎ,水酸化ナトリウム水溶液(15%)で塩基性にした。この混合物を酢酸エチル(3×50ml)で抽出し,合わせた有機相を乾燥し(MgSO),ろ過し,蒸発乾固した。残留物を,フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール,1:1)により精製し,標記化合物(0.59g)を得た。MSm/z(相対強度,70eV)259(M+,bp),258(66),147(74),146(27),96(52)。
【0132】
製造例24:第三ブチル4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート
製造例5による製造:1−フルオロ−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(10g,55.5mmol),乾燥したテトラヒドロフラン(30ml),リチウムジイソプロピルアミド(ヘキサン31ml中の2M,62mmol)及び4−boc−1−ピペリドン(13.3g,66.6mmol)。収量:11.5g。MSm/z(相対強度,70eV)379(M+,1),306(7),305(14),261(10),57(bp)。
【0133】
製造例25:4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
製造例4による製造:第三ブチル4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(11.5g,30.3mmol),ポリ燐酸(15ml)。収量:3.33g。MSm/z(相対強度,70eV)261(M+,bp),232(17),193(24),147(64),82(86)。
【0134】
製造例26:4−[2−フルオロ−3−フェニル](トリフルオロメトキシ)ピペリジン
実施例2による製造:4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(3.33g,12.7mmol),炭素上のパラジウム(0.35g),塩酸(0.5ml,濃縮),メタノール(30ml)。収量:2.68g。MSm/z(相対強度,70eV)263(M+,39),262(27),206(8),178(7),56(bp)。
【0135】
製造例27:1−(ベンジルオキシ)−3−ブロモ−2−フルオロベンゼン
アセトン(25ml)中の3−ブロモ−2−フルオロフェノール(1.8g,9.42mmol)の溶液に,炭酸ナトリウム(2.55g,20mmol)を添加し,この混合物を5分間撹拌した。臭化ベンジル(1.2ml,10.3mmol)を添加し,この反応混合物を還流下で20時間加熱した。水(50ml)及び酢酸エチル(50ml)を添加し,相を分離した。水相を酢酸エチル(2×50ml)で抽出し,合わせた有機相を乾燥し(MgSO),減圧下で蒸発させて,油状物質を得た。残留物を,フラッシュカラムクロマトグラフィー(イソオクタン/酢酸エチル,5:1)により精製し,標記化合物(2.8g)を得た。MSm/z(相対強度,70eV)282(M+,2),280(M+,2),163(2),161(2),91(bp)。
【0136】
製造例28:4−[3−(ベンジルオキシ)−2−フルオロフェニル]−1−エチルピペリジン−4−オール
製造例5による製造:1−(ベンジルオキシ)−3−ブロモ−2−フルオロベンゼン(2.8g,9.96mmol),乾燥したジエチルエーテル(100ml),n−ブチルリチウム(ヘキサン5.2ml中の2.5M,9.9mmol),4−エチル−1−ピペリドン(1.5ml,10.9mmol)。収量:2.1g。MSm/z(相対強度,70eV)329(M+,30),314(56),296(20),238(59),91(bp)。
【0137】
製造例29:3−(1−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−2−フルオロフェノール
製造例4による製造:4−[3−(ベンジルオキシ)―2−フルオロフェニル]−1−エチルピペリジン−4−オール(1.9g,5.77mmol),トリフルオロ酢酸(5ml)。収量:1.1g。MSm/z(相対強度,70eV)221(M+,bp),220(43),206(95),163(10),110(14)。
【0138】
製造例30:3−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−フルオロフェノール
実施例2による製造:3−(1−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン―4−イル)−2−フルオロフェノール(1.1g,4.97mmol),メタノール(20ml),炭素上のパラジウム(0.26g)及び塩酸(0.2ml,濃縮)。収量:1.1g。MSm/z(相対強度,70eV)223(M+,32),222(17),209(13),208(bp),84(20)。
【0139】
製造例31:第三ブチル4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート
製造例5による製造:1−ブロモ−2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン(8.0g,32.9mmol),乾燥したジエチルエーテル(100ml),n−ブチルリチウム(ヘキサン13ml中の2.5M,32.9mmol),4−boc−1−ピペリドン(7.8g,39.5mmol)。収量:8.5g。MSm/z(相対強度,70eV)363(M+,2),289(44),245(28),191(23),57(bp)。
【0140】
本発明による化合物の評価のために,下記の試験を用いた。
【0141】
生体内試験:行動
行動活性化を,オムニテックディジスキャン(Omnitech Digiscan)アナライザー及びディジタルインターフェースボード(NB DIO-24,ナショナルインストゥルメンツ(National Instruments)米国)を備えたアップルのマッキントッシュコンピューターに接続された8つのディジスキャン(Digiscan)活動モニター(RXYZM(16)TAO,オムニテックエレクトロニクス(Omnitech Electronics),コロンブス,オハイオ州,米国)を使用して測定した。各活動モニターはフォトビームセンサーを備えた正方形の金属フレーム(W×L=40cm×40cm)から成る。行動活性化の測定中,ラットを透明なアクリルのかご(W×L×H 40×40×30cm)に入れ,続いて活動モニターに配置した。各活動モニターは,赤外線フォトビームセンサーを三列を備え,各列は16のセンサーから成る。2列は,かごの床の前面及び側面に沿って90°の角度で置かれた。また,第三の列は垂直の活動を測定するために床から10cm上に置かれた。フォトビームセンサーは2.5cm間隔で置かれた。各活動モニターは,弱いハウス光(house light)及びファンを含む同一の音と光を減少させた箱に備え付けた。
【0142】
コンピューターソフトウェアはオブジェクトオリエンテッドプログラミング(object oriented programming)(LabVIEW(登録商標),ナショナルインストゥルメンツ,オースティン,テキサス州,米国)を使用して書かれた。
【0143】
毎時,動物の位置(水平方向の重心及び垂直の活動)を示す各活動モニターからの行動データを,25Hzのサンプリング頻度で記録し,オーダーメードで作られたLABView(登録商標)アプリケーションを用いて集積した。各記録セッションからのデータは保存され,移動距離に関して分析された。個々の行動記録セッションは,試験化合物の注入後,約4分に開始し,60分間続けた。同様の行動記録方法を,投薬をしたことのないラット及び薬物前処理ラットについて行った。d−アンフェタミン前処理ラットには,活動モニターの記録セッションの10分前に,1.5mg/kgの腹腔内投与が行われた。MK−801前処理ラットには,活動モニターの記録セッションの90分前に,0.7mg/kgの腹腔内投与が行われた。結果は,任意の長さ単位で,カウント数/60分,又はカウント数/30分で表した。統計比較は対照群に対するスチューデントt検定を用いて行った。MK−801又はアンフェタミン前処理動物において,各々MK801又はd−アンフェタミンコントロールに対して,統計的比較を行った。
【0144】
アンフェタミン誘発性過剰移動の減少に対するED50値は,曲線の当てはめによって計算される。ほとんどの化合物については,1回の実験で,16のアンフェタミン前処理動物をベースとして,0,11,33及び100μmol/kgの投与範囲の皮下注射で,別の実験の補足的な投与を用いて,評価した。計算は,1時間の測定の最後の45分間の移動距離に基づく。距離はアンフェタミンコントロールに標準化され,最小平方最小化によって,“End-(End-Control)/(1+(dose/ED50)Slope)”関数に当てはめる。4つのパラメーターを,ED50>0,0.5<Slope<3,End>Controlの0%の制限に当てはめる。パラメーターについての信頼度を評価するために,当てはめは,ランダムに,各測定値について均一に分散した2乗されたウェート(0〜1)で100回繰り返される。示されたED50範囲は,これらの値の95%をカバーする。
【0145】
生体内試験:神経化学
行動活動セッションの後,ラットを断頭し,それらの脳を速やかに取り出し,氷冷したペトリ皿に置いた。各ラットの周辺の前脳部,線条体,前頭皮質,及び残りの半球状の部分を解剖し,冷凍した。続いて,各脳部分を,モノアミン及びそれらの代謝物質の含有量に関して解析した。
【0146】
脳組織ホモジネート中の,モノアミン伝達物質(NA(ノルアドレナリン),DA(ドーパミン),5−HT(セロトニン))並びにそれらのアミン(NM)(ノルメタネフリン),3−MT(3−メトキシチアミン)及び酸(DOPAC(3,4−ジヒドロキシフェニル酢酸),5−HIAA(5−ヒドロキシインドール酢酸),HVA(ホモバニリン酸))代謝物を,HPLC分離及び電気化学的検知によって測定する。
【0147】
分析法は,アミン又は酸について特化された2つのクロマトグラフィー分離に基づく。2つのクロマトグラフィー系は,10ポートバルブ及び同時注入のための2つのサンプルループを備えた共通の自動注入器を二つの系上に共有する。いずれの系も,逆相カラム(LunaC18(2),dp3μm,50*2mmi.d.,フェノメネックス(Phenomenex))を備えており,電気化学的検知はガラス様のカーボン電極(MF-1000,バイオナリティカルシステムインコーポレーション(Bioanalytical Systems, Inc.))上の2つの電位で行われる。カラム流は,検知セル又は廃液口へT連結を介して通る。これは,廃液口又は検出器口のいずれかを閉鎖する2つの電磁弁によって行われる。クロマトグラフィーの前面が検知器に達するのを防ぐことによって,より良い検知条件が達成される。酸系用の水性移動相(0.4ml/分)は,クエン酸14mM,クエン酸ナトリウム10mM,MeOH15%(v/v)及びEDTA0.1mMを含む。Ag/AgCl参照電極に対する検知電位は0.45及び0.60Vである。アミン系のための水性イオン対移動相(0.5ml/分)は,クエン酸5mM,クエン酸ナトリウム10mM,MeOH9%(v/v),MeCN10.5v/v%の,デカンスルホン酸0.45mM及びEDTA0.1mMを含む。Ag/AgCl参照電極に対する検知電位は0.45及び0.65Vである。
【0148】
線条体におけるDOPACの増加に対するED50値は曲線の当てはめによって計算される。ほとんどの化合物について,評価は,1回の実験で,20匹の動物をベースとして,0,3.7,11,33及び100μmol/kgの皮下注射の投与範囲にわたって行う。DOPACレベルはコントロールに対して標準化され,最小平方最小化(least square minimization)によって関数“End−(End−Control)/(1+(dose/ED50Slope)”に当てはめる。4つのパラメーターは下記の制限に当てはめる:ED50>0,0.5<Slope<3,350<End<400又はEnd=controlの200%(表1を参照)。パラメーターに対する信頼度を評価するために,当てはめは,各測定値について,ランダムに均一に分散した平方ウェート(0〜1)で100回繰り返される。示されたED50範囲は,これらの値の95%をカバーする。
【0149】
マイクロ透析
220〜320gの雄のSprague-Dawleyラットを,実験の全体にわたって使用した。実験の前に,動物をグループで収容し,各かご中の5匹の動物に,水と食物へのフリーアクセスを許した。動物は,到着後,手術又は実験に使用する前,少なくとも1週間収容された。各ラットは,マイクロ透析のために一度だけ使用された。
【0150】
我々は,I型プローブ(サンチャゴ(Santiago)及びウェスターインク(Westerink),1990年)の修正版(ウォータース(Waters),ロフバーグ(Lofberg)他,1994年)を使用する。我々が使用する透析膜はAN69ポリアクリロニトリル/ナトリウムメタリルスルホネート共重合体(HOSPAL;o.d./i.d.310/220μm:ガンブロ(Gambro),ルンド(Lund),スウェーデン)である。背側の線条体において,我々は,透析膜の3mmの露出した長さを有し,前頭皮質内で対応する長さが2.5mmであるプローブを使用する。ラットは,イソフルラン吸入麻酔下で手術され,Kopf定位固定装置へ載せられた。座標は前頂部に関して計算された;背側の線条体AP+1,ML±2.6,DV−6.3;Pf皮質,AP+3.2,8°ML±1.2,DV−4.0(パキシノス(Paxinos)及びワトソン(Watson),1986年による)。透析プローブは定位固定のガイダンスの下,バーホールに配置され,ホスファチン歯科用セメントで接合された。
【0151】
ラットを,透析実験の前48時間に,かごに個々に収容し,それらが手術から回復することを可能にし,かつ,下記の実験中の麻酔薬との薬理相互作用の危険度を最小限にした。この期間,ラットは食物と水に対してフリーアクセスを許された。実験のその日に,ラットはスイベル(swivel)を介してマイクロ灌流ポンプに接続され,それらがその制限内で所望により移動することができるかごに移された。灌流培地は,モグハダム(Moghaddam)及びバニー(Bunney),(1989年)による,NaCl;140mmol/l,CaCl;1.2mmol/l,KCl;3.0mmol/l,MgCl;1.0mmol/lとアスコルビン酸;0.04mmol/lを含むリンゲル溶液であった。ポンプは,2μl/分の灌流速度にセットされ,40μlのサンプルを20分ごとに集めた。
【0152】
各サンプル30μlをクロマトグラフに注入した。10−ポート注射器(Valco C10W)上,一連の2つのサンプルループ(2μlと20μl)を用い,各脳透析物サンプルが,両方のループに同時にロードされる。バルブが主要部に注入するように切り替えられると,20μlのサンプルが,ドーパミン(DA),ノルエピネフリン(NA),ノルメタンフリン(NM),3−メトキシチラミン(3−MT)及びセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン,5−HT)測定(大きなループ)用の逆相イオンペアシステムに導入される。一方,少量のフラクション(小さなループからの2μl)は,酸性モノアミン代謝物質3,4−ジ−ヒドロキシフェニル酢酸(DOPAC),ホモバニリン酸(HVA)及び5−ヒドロキシインドール酢酸(5−HIAA)のクロマトグラフィー用の逆相カラムに導入される。2つのEC検知器によって生じた電流はディジタルデータに変換され,PC上でChromelionソフトウェア(ディオネックス(Dionex),サニーヴァル(Sunnyvale),カリフォルニア)を使用して評価される。方法サンプルターンオーバー時間は4.5分であり,2つの並列の実験がシステム上で同時に正常に分析された。実験後,ラットを灌流ポンプから分離し,断頭した。それらの脳を速やかに取り出し,プローブ局在化の次の検査のためにNeo-fix溶液(ケボ−ラブ(Kebo-Lab),スウェーデン)に固定した。イェーテボリ(Goteborg),(スウェーデン)の動物倫理委員会は,これらの実験中で適用された手続きを承認した。
【0153】
モグハダム,ビー(Moghaddam, B.) 及びビー.エス.バニー(B. S. Bunney)(1989年)。「微小透析灌流溶液のイオン化合物が薬理学的反応及び線条体のドーパミンの基礎流出を変える」J. Neurochem. 53: 652-654
パキノス,ジー.(Paxinos, G.)及びシー.ワトソン(C. Watson)(1986年)。「ラットの脳の定位配位」ニューヨーク(アカデミック・プレス)
サンチァゴ,エム.(Santiago, M.)及びビー.エイチ.シー.ウェスターインク(B. H. C. Westerink)(1990年)「異なるタイプの脳内微小透析プローブにより記録されるドーパミンの生体内遊離の性質決定」Naunyn- Schmiedeberg 's Arch. Pharmacol. 342: 407-414
ウェータース,エヌ(Waters, N.),エル ロフトバーグ(L Lofberg,),エス. ハズマ-スウェソン(S. Haadsma-Svensson),ケー.スウェソン(K. Svensson),シー.ソネッソン(C. Sonesson)及びエー.カールソン(A. Carlsson)(1994年)「ドーパミン放出,生体内レセプタ変位及び挙動に関するに関するドーパミンD2及びD3受容体アンタゴニストの異なる効果」J Neural Transm Gen Sect 98(1): 39-55
【0154】
生体内試験:経口生物学的利用能
実験は,動脈及び静脈のカテーテルの注入の24時間後に実行される。試験化合物は1つのグループ当たりn=3で,経口投与により12.5μmol/kgで,又は,静脈のカテーテルを使用して静脈内投与により5μmol/kgで投与される。そして,試験化合物の投与後,6時間,3,9,27,60,120,180,240,300,及び360分に,動脈血サンプルを採取する。経口投与の生物学的利用能は,各ラットについて静脈内投与後に得られたAUC(曲線の下の面積)に対する経口投与後に得られたAUCの比率として計算された。パラメーターAUCは下記によって計算された:AUC:log/linear Trapezoidal法により計算された,時間0から最後の濃度測定(Clast.)までの血しょう濃度対時間曲線の下の面積。
【0155】
試験化合物のレベルは,液体クロマトグラフィー質量分析(LC−MS)(ヒューレットパッカード1100MSDシリーズ)によって測定される。LC−MSモジュールは1/4ポンプシステム,真空デガッサー,サーモスタット付きのオートサンプラー,サーモスタット付きカラムコンパートメント,ダイオード配列検知器及びAPI−ES噴霧室を含む。データ処理はHP ChemStation rev.A.06.03システムで実行した。器具セッティング:MSDモード:選択イオンモニタリング(SIM)MSD極性:Positiveガス温度:350℃,乾燥ガス:13.0リットル/分,ネビュライザー・ガス:50psig,キャピラリー電圧:5000V,フラグメンター(Fragmentor)電圧:70V,分析カラム:20℃のZorbax eclipse XDB-C8(4.6*150mm,5μm)。移動相は酢酸(0.03%)(溶媒A)及びアセトニトリル(溶媒B)であった。移動相の流速は,0.8ml/分であった。溶出は,4.5分間,溶媒Bの均一濃度(isocratic)12%から開始して,4.5分間かけて60%に線形的に増加させた。
【0156】
抽出処理:血しょうサンプル(0,25〜0.5ml)を,1mlまで水で希釈し,60pmol(100μl)の内部標準(−)−OSU6241を添加した。pHをNaCO飽和溶液25μlの添加により11に調節した。混合後,サンプルを20分間振とうすることにより4mlのジクロロメタンで抽出した。有機相を遠心分離した後,より小さな管に移し,窒素流下で蒸発乾固した。その後,残留物をLC−MS分析(10μl注入)のために,120μlの移動相(酢酸(0,03%):アセトニトリル=95:5)に溶解した。各実施例について選択的なイオン(MH)を追跡し,(−)−OSU6241(3−[3−(エチルスルホニル)フェニル]−1−プロピルピペリジン)についてMH+296を追跡した。1〜500pmolの範囲にわたる標準曲線は,ブランクの血しょうサンプルに適当な量の試験化合物を添加することにより作成する。
【0157】
生体外試験:ラット肝臓ミクロソームにおける代謝安定性
ラット肝臓ミクロソームを,フォーリン(Forlin) (1980年) Tox Appl Pharm. 54(3) 420-430に記載された方法に,小さな修正を加え,単離した。(例えばホモジネーションの前に0.15MのKClを含む0.1mNa/K*POバッファー,pH7.4(バッファー1)を肝臓1g当たり3mL添加し,ホモジネートを15分ではなく20分間遠心分離にかけ,上澄みを105.000gではなく100.000gの超遠心分離にかけ,超遠心分離からのペレットを,肝臓1g当たり1mLのバッファー1中の20%v/v87%グリセリンに再懸濁した。
【0158】
1μlの,水で希釈された0.2又は1mM被検物質,及び10μlの20mg/mLのラット肝臓ミクロソームを,149μl,37℃のバッファー1と混合し,反応を,40μlの4.1mg/mLのNADPHの添加によって始めた。加熱ブロック(LAB-LINE,MULTI-BLOKヒーター又は700rpmのlab4you,TS-100 サーモシェーカー(Thermo shaker))中,37℃で0分又は15分のインキュベーションの後,100μlの純粋なアセトニトリルの添加によって反応を止めた。その後,タンパク質の沈殿を,4℃,10.000gで10分間の遠心分離(Heraeus,Biofuge fresco)の後にペレットを廃棄することにより除去した。試験化合物を,移動相(勾配)として0.03%の蟻酸及びアセトニトリルを用いるZorbax SB−C18カラム(2.1*150mm,5μm)を備えたHPLC−MS(ヒューレットパッカード1100MSDシリーズ)を使用して,又は移動相(勾配)として0.03%の酢酸及びアセトニトリル(勾配)を用いるZorbax Eclipse XDB−C18(3*75mm,3.5μm)を使用して,分析した。15分間のターンオーバーを,15分後に除去された試験化合物として計算し,0分レベルの百分率で,即ち,100*[0分の試験化合物濃度−15分の濃度]/0分の濃度で表した。
【0159】
フォーリン(Forlin)(1980年)に記載されるように,肝臓ミクロソームの調製を行った。肝臓ミクロソームとのインキュベーションのためのプロトコルは,クレプシ エ ストレッサー(Crespi et Stresser)(2000年),及びレンウィック(Renwick)他(2001年)で参照される。
【0160】
参考文献
クレスピ シー エル(Crespi C L)及びディーエム ストレッサー(DM Stressser)(2000年)。薬物に基づいた代謝のための蛍光分析によるスクリーニング−薬物相互作用 J. Pharm. Tox. Meth. 44.325-331
フローリン エル.(1980年)Clophen A50の効果,異なる年令及び性別のニジマス(salmo gairdneri)の3-メチルコラントレン (methylcholantrene),プレグネノロン-16aq-カルボニトリル及び肝ミクロソームシトクロムP-450に依存するmonooxygenaserシステムのフェノバルビタール(Phenobarbitai) Tox Appl Pharm.54(3) 420-430
レンウィック,アーベー(Renwick, AB)他(2001年)ヒト肝臓CYPイソフォームによる2,5−ビス(トリフルオロメチル)−7−ベンジルオキシ−4−トリフルオロメチルクマリンの代謝:CYP3A4への選択性の証拠 Xenobiotica 31(4):187-204
【図面の簡単な説明】
【0161】
記載無し。
【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】


【特許請求の範囲】
【請求項1】
式1の化合物及びそれらの薬学的に許容され得る塩:



(式中,Rは,CN,−OCF,−OCHF,−SCF,−SCHF,−CF,F,Cl,−CH及び−OCHから成る群より選択され;
は,F,Cl,Br及びCHから成る群より選択され;
は,炭素数1〜3のアルキル及びアリルから成る群より選択され
但し,RがCN又はCFである場合,RがC−Cのアルキルのみを表し得る)。
【請求項2】
が,CN,CF,Cl及びFから成る群より選択される請求項1記載の化合物。
【請求項3】
が,F,Cl及びCFから成る群より選択される請求項1又は2記載の化合物。
【請求項4】
が,F及びClから成る群より選択される請求項1〜3いずれかに記載の化合物。
【請求項5】
がFであり,Rがn−プロピル及びエチルから成る群より選択される請求項1〜4いずれかに記載の化合物。
【請求項6】
下記から成る群から選択される請求項1記載の化合物。
4−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)−1−プロピルピペリジン
1−エチル−4−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン
1−アリル−4−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン
4−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−プロピルピペリジン
4−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−エチルピペリジン
1−アリル−4−(2,3−ジフルオロフェニル)ピペリジン
4−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−1−プロピルピペリジン
4−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−1−エチルピペリジン
1−アリル−4−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)ピペリジン
1−エチル−4−[2−メチル−3−(トリフロロメチル)フェニル]ピペリジン
1−エチル−4−[2−フルオロ−3−(トリフロロメチル)フェニル]ピペリジン
4−[2−クロロ−3−(トリフロロメチル)フェニル]−1−エチルピペリジン
4−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−1−プロピルピペリジン
4−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−1−エチルピペリジン
1−アリル−4−(3−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジン
4−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−プロピルピペリジン
4−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−エチルピペリジン
1−アリル−4−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)ピペリジン
4−(2,3−ジクロロフェニル)−1−プロピルピペリジン
4−(2,3−ジクロロフェニル)−1−エチルピペリジン
1−アリル−4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペリジン
4−[3−(ジフルオロメトキシ)−2−メチルフェニル]−1−プロピルピペリジン
4−[3−(ジフルオロメトキシ)−2−メチルフェニル]−1−エチルピペリジン
1−アリル−4−[3−(ジフルオロメトキシ)−2−メチルフェニル]ピペリジン
4−[3−(ジフルオロメトキシ)−2−フルオロフェニル]−1−プロピルピペリジン
4−[3−(ジフルオロメトキシ)−2−フルオロフェニル]−1−エチルピペリジン
1−アリル−4−[3−(ジフルオロメトキシ)−2−フルオロフェニル]ピペリジン
4−[2−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−プロピルピペリジン
4−[2−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−エチルピペリジン
1−アリル−4−[2−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン
4−[2−メチル−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1−プロピルピペリジン
1−エチル−4−[2−メチル−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン
1−アリル−4−[2−メチル−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン
4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1−プロピルピペリジン
1−エチル−4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン
1−アリル−4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン
4−[2−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1−プロピルピペリジン
4−[2−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1−エチルピペリジン
1−アリル−4−[2−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン
3−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−メチルベンゾニトリル
3−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−フルオロベンゾニトリル
2−クロロ−3−(1−エチルピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル
4−[2−フルオロ−3−(トリフロロメチル)フェニル]−1−メチルピペリジン
2−クロロ−3−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル
4−[2−クロロ−3−(トリフロロメチル)フェニル]−1−メチルピペリジン
2−フルオロ−3−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル
【請求項7】
下記から成る群から選択される請求項1記載の化合物。
4−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−プロピルピペリジン
4−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−エチルピペリジン
1−アリル−4−(2,3−ジフルオロフェニル)ピペリジン
4−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−1−プロピルピペリジン
4−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−1−エチルピペリジン
1−アリル−4−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)ピペリジン
4−[2−クロロ−3−(トリフロロメチル)フェニル]−1−エチルピペリジン
4−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−プロピルピペリジン
4−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−エチルピペリジン
1−アリル−4−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)ピペリジン
4−(2,3−ジクロロフェニル)−1−プロピルピペリジン
4−(2,3−ジクロロフェニル)−1−エチルピペリジン
1−アリル−4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペリジン
4−[3−(ジフルオロメトキシ)−2−フルオロフェニル]−1−プロピルピペリジン
4−[3−(ジフルオロメトキシ)−2−フルオロフェニル]−1−エチルピペリジン
1−アリル−4−[3−(ジフルオロメトキシ)−2−フルオロフェニル]ピペリジン
4−[2−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−プロピルピペリジン
4−[2−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−エチルピペリジン
1−アリル−4−[2−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン
4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1−プロピルピペリジン
1−エチル−4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン
1−アリル−4−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン
4−[2−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1−プロピルピペリジン
4−[2−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1−エチルピペリジン
1−アリル−4−[2−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン
3−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−フルオロベンゾニトリル
2−クロロ−3−(1−エチルピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル
4−[2−フルオロ−3−(トリフロロメチル)フェニル]−1−メチルピペリジン
2−クロロ−3−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル
4−[2−クロロ−3−(トリフロロメチル)フェニル]−1−メチルピペリジン
2−フルオロ−3−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル
【請求項8】
次式で表される中間体化合物:


(式中,R,R,Rは上記で定義した意味を表す)。
【請求項9】
が,CN,−OCF,−OCHF,−SCF,−SCHF,−CF,F,Cl,−CH及び−OCHから成る群より選択される請求項8記載の中間体化合物。
【請求項10】
が,CF,F及びClから成る群より選択される請求項8又は9記載の中間体化合物。
【請求項11】
が,F及びClから成る群より選択される請求項8〜10いずれかに記載の中間体化合物。
【請求項12】
がn−プロピル及びエチルから成る群より選択される請求項8〜11いずれかに記載の中間体化合物。
【請求項13】
がFであり,Rがn−プロピル及びエチルから成る群より選択される請求項8〜12いずれかに記載の中間体化合物。
【請求項14】
次式で表される中間体:


(式中,R及びRは上記で定義した意味を表す)。
【請求項15】
が,−CN,−OCF,−OCHF,−SCF,−SCHF,−CF,F,Cl,−CH及び−OCHから成る群より選択される請求項14記載の中間体化合物。
【請求項16】
が,CF,F及びClから成る群より選択される請求項14又は15記載の中間体化合物。
【請求項17】
が,F及びClから成る群より選択される請求項14〜16いずれかに記載の中間体化合物。
【請求項18】
CNSの障害の治療用の薬学的に活性な製剤の製造のための式1の化合物又は薬学的に許容され得るその塩の使用:



(式中,Rは,CN,−OCF,−OCHF,−SCF,−SCHF,−CF,F,Cl,−CH及び−OCHから成る群より選択され;
は,F,Cl,Br及びCHから成る群より選択され;
は,C−Cのアルキル及びアリルから成る群より選択され
但し,RがCN又はCFである場合,RがC−Cのアルキルのみを表し得る)。
【請求項19】
が,CN,CF,Cl及びFから成る群より選択される請求項18記載の使用。
【請求項20】
が,CF,F及びClから成る群より選択される請求項18又は19記載の使用。
【請求項21】
が,F及びClから成る群より選択される請求項18〜20いずれかに記載の使用。
【請求項22】
がn−プロピル及びエチルから成る群より選択される請求項18〜21いずれかに記載の使用。
【請求項23】
がFであり,Rがn−プロピル及びエチルから成る群より選択される請求項18〜22いずれかに記載の使用。
【請求項24】
がFであり,RがFであり,Rがn−プロピル及びエチルから成る群より選択される請求項18〜23いずれかに記載の使用。
【請求項25】
請求項1〜7いずれかに記載の化合物及び1種類又はそれ以上の薬学的に許容され得る担体又は希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項26】
CNSにおける障害の治療のための請求項25記載の医薬組成物。
【請求項27】
パーキンソン病,パーキンソニズム,運動障害(L−DOPAが引き起こす運動障害を含む),失調症,チック,振戦及びハンチントン舞踏病から成る群より選択される運動障害の治療のための請求項25記載の医薬組成物。
【請求項28】
医原性及び医原性でない精神病及び幻覚症から成る群より選択される症状の治療のための請求項25記載の医薬組成物。
【請求項29】
精神分裂病及び精神分裂症的障害及び両極性障害から成る群より選択される症状の治療のための請求項25記載の医薬組成物。
【請求項30】
気分及び不安障害,うつ病及び強迫神経症から成る群より選択される症状の治療のための請求項25記載の医薬組成物。
【請求項31】
自閉症スペクトル疾病,ADHD,脳性麻痺,ジルドゥラトゥーレット症候群から選択される神経発達性疾病,及び痴呆及び年齢に関連する認識の悪化から成る群より選択される神経組織変性障害の治療のための請求項25記載の医薬組成物。
【請求項32】
睡眠障害,性的疾病,食欲異常,肥満症,及び頭痛,及び増加した筋肉調子によって特徴づけられる症状の他の痛みから成る群より選択される症状の治療のための請求項25記載の医薬組成物。
【請求項33】
精神的外傷,炎症,感染,新生物,血管,低酸素症又は代謝の原因によって引き起こされる脳損傷,又は外因性の化学品(ここで,外因性の化学品は,乱用物質,医薬化合物,環境毒素から成る群から選択される)に対する中毒反応によって引き起こされる脳損傷の後の運動機能,認識機能及び関連する感情の乱れを改善するための請求項25記載の医薬組成物。
【請求項34】
物質乱用に関連する障害の治療のための請求項25記載の医薬組成物。
【請求項35】
アルツハイマー病,又は関連する痴呆疾病の治療のための請求項25記載の医薬組成物。
【請求項36】
治療有効量の請求項1〜7いずれかに記載の化合物を,CNSの障害を患うヒトを含むほ乳類に投与することを含むCNSの障害の治療方法。
【請求項37】
請求項26〜35の1又はそれ以上に記載の障害を治療するための請求項36記載の方法。

【公表番号】特表2008−501749(P2008−501749A)
【公表日】平成20年1月24日(2008.1.24)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2007−526289(P2007−526289)
【出願日】平成17年6月8日(2005.6.8)
【国際出願番号】PCT/EP2005/006154
【国際公開番号】WO2005/121088
【国際公開日】平成17年12月22日(2005.12.22)
【出願人】(506407165)ニューロサーチ スウェーデン アクチボラゲット (5)
【Fターム(参考)】