ドーパミンＤ３受容体の調節に応答する障害の治療に好適なアミノエチル芳香族化合物
【課題】より選択性の高いドーパミンＤ３受容体リガンドとして作用する化合物の提供。
【解決手段】式（Ｉ）の芳香族化合物およびその化合物の生理的に耐容される酸付加塩。
（式中、Ａｒは、フェニルまたは芳香族５もしくは６員Ｃ−結合ヘテロ芳香族基であり；Ｘは、ＮまたはＣＨであり；Ｅは、ＣＲ６Ｒ７またはＮＲ３であり；Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルなどであり；Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルなど、またはＲ１ａおよびＲ２が一体となって（ＣＨ２）ｎであるかＲ１ａおよびＲ２ａが一体となって（ＣＨ２）ｎであり[ここでｎは２〜４]；Ｒ２およびＲ２ａは互いに独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであるか、Ｒ２ａおよびＲ２が一体となって（ＣＨ２）ｍであり[ここでｍは１〜５]、Ｒ６、Ｒ７は互いに独立に、Ｈ、フッ素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルなどである。）
【解決手段】式（Ｉ）の芳香族化合物およびその化合物の生理的に耐容される酸付加塩。
（式中、Ａｒは、フェニルまたは芳香族５もしくは６員Ｃ−結合ヘテロ芳香族基であり；Ｘは、ＮまたはＣＨであり；Ｅは、ＣＲ６Ｒ７またはＮＲ３であり；Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルなどであり；Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルなど、またはＲ１ａおよびＲ２が一体となって（ＣＨ２）ｎであるかＲ１ａおよびＲ２ａが一体となって（ＣＨ２）ｎであり[ここでｎは２〜４]；Ｒ２およびＲ２ａは互いに独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであるか、Ｒ２ａおよびＲ２が一体となって（ＣＨ２）ｍであり[ここでｍは１〜５]、Ｒ６、Ｒ７は互いに独立に、Ｈ、フッ素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルなどである。）
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉのアミノエチル芳香族化合物およびこれら化合物の生理的に耐容される酸付加塩。
【化１】
［式中、
Ａｒは、フェニルまたは芳香族５もしくは６員Ｃ−結合ヘテロ芳香族基であり；Ａｒは１個の基Ｒａを有することができ、Ａｒは１もしくは２個の基Ｒｂを有することもでき；
Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＣＯＯＨ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、ＯＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシおよび３〜７員複素環基からなる群から選択され；最後の５個の言及した基はハロゲン、シアノ、ＯＨ、オキソ、ＣＮおよび基Ｒａから選択される１、２、３または４個の基を有することができ；
Ｒｂは互いに独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＨ、メチル、メトキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択され；
存在する場合、フェニルの２個の隣接する炭素原子に結合している基Ｒａおよび１個の基Ｒｂが、５もしくは６員の複素環または炭素環を形成していても良く、この環は前記フェニル環に縮合しており、未置換であるか、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニルから選択される１、２もしくは３個の基を有することができ；
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｅは、ＣＲ６Ｒ７またはＮＲ３であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルメチル、Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルメチル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、ホルミルまたはＣ１〜Ｃ３−アルキルカルボニルであり；
Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルメチル、Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルメチル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−アルケニルであり、またはＲ１ａおよびＲ２が一体となって（ＣＨ２）ｎであり、ｎは２、３または４であり、またはＲ１ａおよびＲ２ａが一体となって（ＣＨ２）ｎであり、ｎは２、３または４であり；
Ｒ２、Ｒ２ａは互いに独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであるか、または
Ｒ２ａおよびＲ２が一体となって（ＣＨ２）ｍであり、ｍは１、２、３、４または５であり；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５は互いに独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ３−アルキルから選択され；
Ｒ６、Ｒ７は互いに独立に、Ｈ、フッ素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルから選択され、またはＲ６とＲ７が一体となって部分（ＣＨ２）ｐを形成しており、ｐは２、３、４または５であり；
ただし、Ｒ１がＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、Ｒ２＝Ｒ２ａがＨであり、ＥがＮＨであり、ＸがＣＨであり、Ａｒが置換フェニルである場合、Ａｒは少なくとも１種類の置換基Ｒａを有し、この置換基は直鎖Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＳＣＨ３またはＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３とは異なる。］
【請求項２】
Ａｒがフェニルであり、または環員としての１個の窒素原子および環員としての互いに独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２または３個の別のヘテロ原子を有する芳香族５員もしくは６員Ｃ−結合ヘテロ芳香族基であり；Ａｒは、Ｃ２〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ＮＲ４Ｒ５、１−アジリジニル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イルまたはピペリジン−１−イル（最後の４個の言及した基はフッ素化されていても良い。）、フェニル基および環員としての１個の窒素原子および互いに独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２または３個の別のヘテロ原子を有する芳香族５員もしくは６員Ｃ−結合ヘテロ芳香族基（最後の２個の言及した基はハロゲンおよび前記基Ｒａから選択される１、２、３または４個の基を有することができる。）からなる群から選択される１個の基Ｒａを有し；Ａｒは、互いに独立にハロゲン、シアノ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される１個もしくは２個の別の基Ｒｂを有することができ；Ｒ４、Ｒ５が互いに独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３−アルキルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ３−アルキルから選択され；
ただし、Ｒ２＝Ｒ２ａ＝Ｈ、Ｅ＝ＮＨ、Ｘ＝ＣＨおよびＡｒ＝置換フェニルである場合、Ａｒは２級Ｃ３〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ２〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ２〜Ｃ６−アルコキシ、ＮＲ４Ｒ５、１−アジリジニル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イルまたはピペリジン−１−イル（最後の４個（ｆｏｒ）の言及した基はフッ素化されていても良い。）、フェニル基および環員としての１個の窒素原子および互いに独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２または３個の別のヘテロ原子を有する芳香族５員もしくは６員Ｃ−結合ヘテロ芳香族基（最後の２個の言及した基はハロゲンおよび前記基Ｒａから選択される１、２、３または４個の基を有することができる。）から選択される少なくとも１種類の置換基Ｒａを有する請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒが下記式Ｒａ′の１個の基Ｒａを有する請求項１または２に記載の化合物。
【化２】
［式中、
Ｙは、Ｎ、ＣＨまたはＣＦであり；
Ｒａ１およびＲａ２は互いに独立に、Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ２−アルキルから選択され、ただしＹがＣＨまたはＣＦである場合には、基Ｒａ１またはＲａ２のうちの一方が水素またはフッ素であることもできるか、または
Ｒａ１およびＲａ２が一体となって基（ＣＨ２）ｍを形成しており、この式において水素原子のうちの１個もしくは２個がフッ素、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２−アルキルまたはＣ１〜Ｃ２−アルコキシによって置き換わっていても良く、一つのＣＨ２部分がＯ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２またはＮ−Ｒｃによって置き換わっていても良く、Ｒｃは水素またはＣ１〜Ｃ２−アルキルであり、ｍは２、３、４、５または６である。］
【請求項４】
基Ｒａ′が、イソプロピル、（Ｒ）−１−フルオロエチル、（Ｓ）−１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、（Ｒ）−１−フルオロプロピル、（Ｓ）−１−フルオロプロピル、２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、１，１−ジフルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、１−フルオロシクロプロピルおよび２−フルオロシクロプロピルから選択される請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
基Ｒａ′が、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、４−（１，１−ジオキソ）チオモルホリニル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、２−メチルアゼチジン−１−イル、（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル、（Ｒ）−２−メチルアゼチジン−１−イル、３−フルオロアゼチジン−１−イル、３−メトキシアゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、（Ｓ）−ピロリジン−２−イル、（Ｒ）−ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、（Ｓ）−ピロリジン−３−イル、（Ｒ）−ピロリジン−３−イル、２−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−フルオロピロリジン−１−イル、３−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル、２，２−ジフルオロピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、２−メチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル、３−メチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−メチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル、（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル、（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル、２，２−ジメチルピロリジン−１−イル、３，３−ジメチルピロリジン−１−イル、２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、２−メチルピペリジン−１−イル、（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イルおよび（Ｒ）−２−メチルピペリジン−１−イルから選択される請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
前記基Ｒａが１、２、３または４個のフッ素原子を有する請求項２または３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒが、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２およびＯＣＨ２Ｆから選択される１個の基Ｒａを有する請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒが１個の基Ｒａを有しており、Ｒａは環員としてＯ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香族基から選択され、環員として１、２または３個の窒素原子をさらに有していても良く、前記５員もしくは６員ヘテロ芳香族基は、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニルから選択される１、２または３個の置換基を有することができる請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒが、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される１個のヘテロ芳香族基Ｒａを有しており；前記ヘテロ芳香族基は、未置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシから選択される１〜３個の置換基を有することができる請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒがフェニルである請求項１から９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒが、フェニル環の４位に基Ｒａを有するフェニルである請求項１から１０のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
ＸがＣＨである請求項１から１１のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
ＸがＮである請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、ｎ−プロピル、フッ素化Ｃ２〜Ｃ３−アルキルまたは１−プロペン−３−イルである請求項１から１３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１ａが水素である請求項１から１４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２ａが水素である請求項１から１５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２ａおよびＲ２の両方が水素である請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
前記基Ｒ２ａおよびＲ２のうちの一方が水素であり、他方がメチルである請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１ａがｎ−プロピルまたは１−プロペン−３−イルである請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が水素であり、Ｒ２ａおよびＲ１ａが一体となって（ＣＨ２）ｎであり、ｎが３または４である請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
少なくとも１種類の生理的に許容される担体または補助物質と場合により一緒に、請求項１から２０のうちのいずれか１項に記載の式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩の少なくとも１種類を含む医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１から２１のうちのいずれか１項に記載の式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩の少なくとも１種類の有効量を、処置を必要とする被験者に投与する段階を有する、ドーパミンＤ３受容体リガンドによる治療に感受性の医学的障害の治療方法。
【請求項２３】
前記医学的障害が、中枢神経系の疾患である請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
ドーパミンＤ３受容体リガンドによる治療に感受性の医学的障害の治療のための医薬組成物を製造する上での請求項１から２３のうちのいずれか１項に記載の式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩の使用。
【請求項２５】
前記医学的障害が、中枢神経系の疾患である請求項２４に記載の使用。
【請求項１】
下記式Ｉのアミノエチル芳香族化合物およびこれら化合物の生理的に耐容される酸付加塩。
【化１】
［式中、
Ａｒは、フェニルまたは芳香族５もしくは６員Ｃ−結合ヘテロ芳香族基であり；Ａｒは１個の基Ｒａを有することができ、Ａｒは１もしくは２個の基Ｒｂを有することもでき；
Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＣＯＯＨ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、ＯＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシおよび３〜７員複素環基からなる群から選択され；最後の５個の言及した基はハロゲン、シアノ、ＯＨ、オキソ、ＣＮおよび基Ｒａから選択される１、２、３または４個の基を有することができ；
Ｒｂは互いに独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＨ、メチル、メトキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択され；
存在する場合、フェニルの２個の隣接する炭素原子に結合している基Ｒａおよび１個の基Ｒｂが、５もしくは６員の複素環または炭素環を形成していても良く、この環は前記フェニル環に縮合しており、未置換であるか、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニルから選択される１、２もしくは３個の基を有することができ；
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｅは、ＣＲ６Ｒ７またはＮＲ３であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルメチル、Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルメチル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、ホルミルまたはＣ１〜Ｃ３−アルキルカルボニルであり；
Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルメチル、Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルメチル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−アルケニルであり、またはＲ１ａおよびＲ２が一体となって（ＣＨ２）ｎであり、ｎは２、３または４であり、またはＲ１ａおよびＲ２ａが一体となって（ＣＨ２）ｎであり、ｎは２、３または４であり；
Ｒ２、Ｒ２ａは互いに独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであるか、または
Ｒ２ａおよびＲ２が一体となって（ＣＨ２）ｍであり、ｍは１、２、３、４または５であり；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５は互いに独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ３−アルキルから選択され；
Ｒ６、Ｒ７は互いに独立に、Ｈ、フッ素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルから選択され、またはＲ６とＲ７が一体となって部分（ＣＨ２）ｐを形成しており、ｐは２、３、４または５であり；
ただし、Ｒ１がＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、Ｒ２＝Ｒ２ａがＨであり、ＥがＮＨであり、ＸがＣＨであり、Ａｒが置換フェニルである場合、Ａｒは少なくとも１種類の置換基Ｒａを有し、この置換基は直鎖Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＳＣＨ３またはＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３とは異なる。］
【請求項２】
Ａｒがフェニルであり、または環員としての１個の窒素原子および環員としての互いに独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２または３個の別のヘテロ原子を有する芳香族５員もしくは６員Ｃ−結合ヘテロ芳香族基であり；Ａｒは、Ｃ２〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ＮＲ４Ｒ５、１−アジリジニル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イルまたはピペリジン−１−イル（最後の４個の言及した基はフッ素化されていても良い。）、フェニル基および環員としての１個の窒素原子および互いに独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２または３個の別のヘテロ原子を有する芳香族５員もしくは６員Ｃ−結合ヘテロ芳香族基（最後の２個の言及した基はハロゲンおよび前記基Ｒａから選択される１、２、３または４個の基を有することができる。）からなる群から選択される１個の基Ｒａを有し；Ａｒは、互いに独立にハロゲン、シアノ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される１個もしくは２個の別の基Ｒｂを有することができ；Ｒ４、Ｒ５が互いに独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３−アルキルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ３−アルキルから選択され；
ただし、Ｒ２＝Ｒ２ａ＝Ｈ、Ｅ＝ＮＨ、Ｘ＝ＣＨおよびＡｒ＝置換フェニルである場合、Ａｒは２級Ｃ３〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ２〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ２〜Ｃ６−アルコキシ、ＮＲ４Ｒ５、１−アジリジニル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イルまたはピペリジン−１−イル（最後の４個（ｆｏｒ）の言及した基はフッ素化されていても良い。）、フェニル基および環員としての１個の窒素原子および互いに独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２または３個の別のヘテロ原子を有する芳香族５員もしくは６員Ｃ−結合ヘテロ芳香族基（最後の２個の言及した基はハロゲンおよび前記基Ｒａから選択される１、２、３または４個の基を有することができる。）から選択される少なくとも１種類の置換基Ｒａを有する請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒが下記式Ｒａ′の１個の基Ｒａを有する請求項１または２に記載の化合物。
【化２】
［式中、
Ｙは、Ｎ、ＣＨまたはＣＦであり；
Ｒａ１およびＲａ２は互いに独立に、Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ２−アルキルから選択され、ただしＹがＣＨまたはＣＦである場合には、基Ｒａ１またはＲａ２のうちの一方が水素またはフッ素であることもできるか、または
Ｒａ１およびＲａ２が一体となって基（ＣＨ２）ｍを形成しており、この式において水素原子のうちの１個もしくは２個がフッ素、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２−アルキルまたはＣ１〜Ｃ２−アルコキシによって置き換わっていても良く、一つのＣＨ２部分がＯ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２またはＮ−Ｒｃによって置き換わっていても良く、Ｒｃは水素またはＣ１〜Ｃ２−アルキルであり、ｍは２、３、４、５または６である。］
【請求項４】
基Ｒａ′が、イソプロピル、（Ｒ）−１−フルオロエチル、（Ｓ）−１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、（Ｒ）−１−フルオロプロピル、（Ｓ）−１−フルオロプロピル、２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、１，１−ジフルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、１−フルオロシクロプロピルおよび２−フルオロシクロプロピルから選択される請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
基Ｒａ′が、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、４−（１，１−ジオキソ）チオモルホリニル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、２−メチルアゼチジン−１−イル、（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル、（Ｒ）−２−メチルアゼチジン−１−イル、３−フルオロアゼチジン−１−イル、３−メトキシアゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、（Ｓ）−ピロリジン−２−イル、（Ｒ）−ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、（Ｓ）−ピロリジン−３−イル、（Ｒ）−ピロリジン−３−イル、２−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−フルオロピロリジン−１−イル、３−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル、２，２−ジフルオロピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、２−メチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル、３−メチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−メチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル、（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル、（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル、２，２−ジメチルピロリジン−１−イル、３，３−ジメチルピロリジン−１−イル、２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、２−メチルピペリジン−１−イル、（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イルおよび（Ｒ）−２−メチルピペリジン−１−イルから選択される請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
前記基Ｒａが１、２、３または４個のフッ素原子を有する請求項２または３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒが、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２およびＯＣＨ２Ｆから選択される１個の基Ｒａを有する請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒが１個の基Ｒａを有しており、Ｒａは環員としてＯ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香族基から選択され、環員として１、２または３個の窒素原子をさらに有していても良く、前記５員もしくは６員ヘテロ芳香族基は、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニルから選択される１、２または３個の置換基を有することができる請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒが、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される１個のヘテロ芳香族基Ｒａを有しており；前記ヘテロ芳香族基は、未置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシから選択される１〜３個の置換基を有することができる請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒがフェニルである請求項１から９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒが、フェニル環の４位に基Ｒａを有するフェニルである請求項１から１０のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
ＸがＣＨである請求項１から１１のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
ＸがＮである請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、ｎ−プロピル、フッ素化Ｃ２〜Ｃ３−アルキルまたは１−プロペン−３−イルである請求項１から１３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１ａが水素である請求項１から１４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２ａが水素である請求項１から１５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２ａおよびＲ２の両方が水素である請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
前記基Ｒ２ａおよびＲ２のうちの一方が水素であり、他方がメチルである請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１ａがｎ−プロピルまたは１−プロペン−３−イルである請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が水素であり、Ｒ２ａおよびＲ１ａが一体となって（ＣＨ２）ｎであり、ｎが３または４である請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
少なくとも１種類の生理的に許容される担体または補助物質と場合により一緒に、請求項１から２０のうちのいずれか１項に記載の式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩の少なくとも１種類を含む医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１から２１のうちのいずれか１項に記載の式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩の少なくとも１種類の有効量を、処置を必要とする被験者に投与する段階を有する、ドーパミンＤ３受容体リガンドによる治療に感受性の医学的障害の治療方法。
【請求項２３】
前記医学的障害が、中枢神経系の疾患である請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
ドーパミンＤ３受容体リガンドによる治療に感受性の医学的障害の治療のための医薬組成物を製造する上での請求項１から２３のうちのいずれか１項に記載の式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩の使用。
【請求項２５】
前記医学的障害が、中枢神経系の疾患である請求項２４に記載の使用。
【公開番号】特開２０１２−６９４６（Ｐ２０１２−６９４６Ａ）
【公開日】平成２４年１月１２日（２０１２．１．１２）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１１−１６８７３５（Ｐ２０１１−１６８７３５）
【出願日】平成２３年８月１日（２０１１．８．１）
【分割の表示】特願２００７−５３６１０６（Ｐ２００７−５３６１０６）の分割
【原出願日】平成１７年１０月１４日（２００５．１０．１４）
【出願人】（５０２１０４２２８）アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー (89)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年１月１２日（２０１２．１．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−１６８７３５（Ｐ２０１１−１６８７３５）
【出願日】平成２３年８月１日（２０１１．８．１）
【分割の表示】特願２００７−５３６１０６（Ｐ２００７−５３６１０６）の分割
【原出願日】平成１７年１０月１４日（２００５．１０．１４）
【出願人】（５０２１０４２２８）アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー (89)
【Ｆターム（参考）】
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