説明

ドーパミンD3受容体の調節に応答する障害の治療に好適な複素環化合物

本発明は、式(I)の化合物およびそれの生理的に耐容される酸付加塩に関するものであり、式中において、nは0、1または2であり;GはCHまたはCHRであり;RはH、C〜C−アルキル、C〜C−シクロアルキルによって置換されたC〜C−アルキル、C〜C−ヒドロキシアルキル、フッ素化C〜C−アルキル、C〜C−シクロアルキル、フッ素化C〜C−シクロアルキル、C〜C−アルケニル、フッ素化C〜C−アルケニル、ホルミル、アセチルまたはプロピオニルであり;R、RおよびRは互いに独立に、H、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり;Aはフェニレン、ピリジレン、ピリミジレン、ピラジニレン、ピリダニジレンまたはチオフェニレンであり、それらはハロゲン、メチル、メトキシおよびCFから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;EはNRまたはCHであり、RはHまたはC〜C−アルキルであり;Arはフェニル、環員としてN、OおよびSから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を有する5もしくは6員ヘテロ芳香族基ならびに飽和もしくは不飽和5もしくは6員炭素環もしくは複素環に縮合したフェニル環からなる群から選択される環状基であり、前記複素環は環員としてN、OおよびSから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子および/またはそれぞれ独立にNRから選択される1、2もしくは3ヘテロ原子含有基を有しており、RはH、C〜C−アルキル、フッ素化C〜C−アルキル、C〜C−アルキルカルボニルもしくはフッ素化C〜C−アルキルカルボニルであり、前記環状基Arは1、2もしくは3個の置換基Rを有することができ、その可変要素Rは請求項および説明に示した意味を有している。本発明はさらに、ドーパミンD受容体リガンドによる治療に感受性である医学的障害の治療のための医薬組成物を製造する上での式Iの化合物またはそれの製薬上許容される塩の使用に関するものでもある。



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【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記式Iの化合物および該化合物の生理的に耐容される酸付加塩。
【化1】

[式中、
nは、0、1または2であり;
Gは、CHまたはCHRであり;
は、H、C〜C−アルキル、C〜C−シクロアルキルによって置換されたC〜C−アルキル、C〜C−ヒドロキシアルキル、フッ素化C〜C−アルキル、C〜C−シクロアルキル、フッ素化C〜C−シクロアルキル、C〜C−アルケニル、フッ素化C〜C−アルケニル、ホルミル、アセチルまたはプロピオニルであり;
、RおよびRは互いに独立に、H、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり;
Aは、フェニレン、ピリジレン、ピリミジレン、ピラニジレン、ピリダニジレンまたはチオフェニレンであり、それらはハロゲン、メチル、メトキシおよびCFから選択される1以上の置換基によって置換されていても良く;
Eは、NRまたはCHであり、ここでRは、HまたはC〜C−アルキルであり;
Arは、フェニル、環員としてN、OおよびSから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を有する5もしくは6員ヘテロ芳香族基ならびに飽和もしくは不飽和5もしくは6員炭素環もしくは複素環に縮合したフェニル環からなる群から選択される環状基であり、ここで前記複素環は、環員としてN、OおよびSから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子および/またはそれぞれ独立にNRから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子含有基を有し、ここでRは、H、C〜C−アルキル、フッ素化C〜C−アルキル、C〜C−アルキルカルボニルまたはフッ素化C〜C−アルキルカルボニルであり、ならびにここで前記環状基Arは1、2もしくは3個の置換基Rを有することができ;
は、ハロゲン、C〜C−アルキル、フッ素化C〜C−アルキル、C〜C−ヒドロキシアルキル、C〜C−アルコキシ−C〜C−アルキル、C〜C−アルケニル、フッ素化C〜C−アルケニル、C〜C−シクロアルキル、フッ素化C〜C−シクロアルキル、C〜C−アルコキシ、C〜C−ヒドロキシアルコキシ、C〜C−アルコキシ−C〜C−アルコキシ、フッ素化C〜C−アルコキシ、C〜C−アルキルチオ、フッ素化C〜C−アルキルチオ、C〜C−アルキルスルフィニル、フッ素化C〜C−アルキルスルフィニル、C〜C−アルキルスルホニル、フッ素化C〜C−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジルオキシ、フェノキシ(前記3個の最後に言及された基における前記フェニル基は、未置換であることができるか、またはC〜C−アルキル、フッ素化C〜C−アルキルおよびハロゲンから選択される1から3個の置換基を有することができる。)、CN、ニトロ、C〜C−アルキルカルボニル、フッ素化C〜C−アルキルカルボニル、C〜C−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化C〜C−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ、NH−C(O)−NR、NR、NR−C〜C−アルキレン、O−NR(RおよびRは互いに独立に、H、C〜C−アルキル、フッ素化C〜C−アルキルまたはC〜C−アルコキシであるか、またはNとともに4、5もしくは6員飽和または不飽和環を形成していてもよい。)、または環員としてN、OおよびSから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子および/またはNR(RはRについて示した意味のいずれかを有する。)、SO、SOおよびCOから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子含有基を有する飽和もしくは不飽和3〜7員複素環であり、ここで前記複素環は、ヒドロキシ、ハロゲン、C〜C−アルキル、フッ素化C〜C−アルキルおよびC〜C−アルコキシから選択される1、2もしくは3個の置換基を有することができる。]
【請求項2】
請求項1に記載の化合物。
【化2】

[式中、
は、H、C〜C−シクロアルキルによって置換されていても良いC〜C−アルキル、フッ素化C〜C−アルキル、C〜C−シクロアルキル、フッ素化C〜C−シクロアルキル、C〜C−アルケニル、フッ素化C〜C−アルケニル、ホルミル、アセチルまたはプロピオニルであり;および
Arは、フェニル、環員としてN、OおよびSから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を有する5もしくは6員ヘテロ芳香族基および飽和もしくは不飽和5もしくは6員炭素環もしくは複素環に縮合したフェニル環からなる群から選択される環状基であり、ここで前記複素環は環員としてN、OおよびSから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を有し、およびここで前記環状基はハロゲン、C〜C−アルキル、フッ素化C〜C−アルキル、C〜C−シクロアルキル、フッ素化C〜C−シクロアルキル、C〜C−アルコキシ、フッ素化C〜C−アルコキシ、CN、アセチル、カルボキシ、NR、NR−C〜C−アルキレン(RおよびRは互いに独立に、H、C〜C−アルキルもしくはフッ素化C〜C−アルキルであるか、またはNとともに4、5もしくは6員飽和もしくは不飽和環および環員としてN、OおよびSから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を有する飽和もしくは不飽和5もしくは6員複素環を形成していても良い。)、からなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基Rを有することができる。]
【請求項3】
nが0または1である請求項1または2の一項に記載の化合物。
【請求項4】
が、水素、メチル、エチル、n−プロピル、2−フルオロエチル、3−フルオロプロピル、3−ヒドロキシプロピル、シクロ−プロピルメチルまたはアリルである請求項1から3のいずれかに記載の化合物。
【請求項5】
がn−プロピルまたはアリルである請求項4に記載の化合物。
【請求項6】
、RおよびRがHである請求項1から5のいずれかに記載の化合物。
【請求項7】
Aがフェニレン、ピリジレンまたはピリミジレンである請求項1から6のいずれかに記載の化合物。
【請求項8】
EがNHである請求項1から7のいずれかに記載の化合物。
【請求項9】
Arが、請求項1に定義されるように置換されていても良いフェニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリルまたはインダニルである請求項1から8のいずれかに記載の化合物。
【請求項10】
Arが請求項2に定義されるように置換されていても良いフェニル、チエニル、ピリジル、ベンゾフラニルまたはインダニルである請求項9に記載の化合物。
【請求項11】
Arが、ハロゲン、C〜C−アルキル、フッ素化C〜C−アルキル、C〜C−アルコキシ、フッ素化C〜C−アルコキシ、C〜C−アルケニル、フッ素化C〜C−アルケニル、CHN(CH、NR(RおよびRは互いに独立に、H、C〜C−アルキルまたはフッ素化C〜C−アルキルである。)、C〜C−シクロアルキル(ハロゲン、アセチルまたはカルボキシルによって置換されていても良い)からなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基を有するフェニルであるか、またはArが、ハロゲン、C〜C−アルキルもしくはC〜C−アルケニルによって置換されていても良いチエニル、ピリジル、ベンゾフラニルまたはインダニルである請求項9または10に記載の化合物。
【請求項12】
Arが下記式Ra′の1個の基Rを有する請求項1から11のいずれかに記載の化合物。
【化3】

[式中、
Yは、N、CHまたはCFであり;
a1およびRa2は互いに独立に、C〜C−アルキル、フッ素化C〜C−アルキルおよびC〜C−アルキルから選択され;ただし、YがCHまたはCFである場合、基Ra1またはRa2のうちの一方が水素もしくはフッ素であることもでき、または
a1およびRa2が一体となって基(CHを形成しており、その場合に水素原子のうちの1個もしくは2個がフッ素、ヒドロキシ、C〜C−アルキルもしくはC〜C−アルコキシによって置き換わっていても良く、1個のCH部分がO、S、SO、SOもしくはNRによって置き換わっていても良く、RはHもしくはC〜C−アルキルであり、およびmは2、3、4、5もしくは6である。]
【請求項13】
前記基Ra′が、イソプロピル、(R)−1−フルオロエチル、(S)−1−フルオロエチル、2−フルオロエチル、1,1−ジフルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、(R)−1−フルオロプロピル、(S)−1−フルオロプロピル、2−フルオロプロピル、3−フルオロプロピル、1,1−ジフルオロプロピル、2,2−ジフルオロプロピル、3,3−ジフルオロプロピル、3,3,3−トリフルオロプロピル、(R)−2−フルオロ−1−メチルエチル、(S)−2−フルオロ−1−メチルエチル、(R)−2,2−ジフルオロ−1−メチルエチル、(S)−2,2−ジフルオロ−1−メチルエチル、(R)−1,2−ジフルオロ−1−メチルエチル、(S)−1,2−ジフルオロ−1−メチルエチル、(R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル、(S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル、2−フルオロ−1−(フルオロメチル)エチル、1−(ジフルオロメチル)−2,2−ジフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、1−フルオロシクロプロピル、2−フルオロシクロプロピル、(S)−2,2−ジフルオロシクロプロピルおよび(R)−2,2−ジフルオロシクロプロピルから選択される請求項11に記載の化合物。
【請求項14】
基Ra′が1、2、3もしくは4個のフッ素原子を有する請求項12または13のいずれかに記載の化合物。
【請求項15】
Arが、フェニル環の4位に基Rを有するフェニルである請求項1から14のいずれかに記載の化合物。
【請求項16】
基Aを有する炭素原子での絶対立体配置が(S)である請求項1から15のいずれかに記載の化合物。
【請求項17】
Arが、アゼチジニル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、オキソ−オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1−オキソチオモルホリニル、1,1−ジオキソチオモルホリニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、チアジアゾリルおよびテトラゾリルから選択される5もしくは6員複素環基によって置換されたフェニルであり、ここで前記複素環基が未置換または、ハロゲン、C〜C−アルキル、フッ素化C〜C−アルキル、C〜C−アルコキシおよびヒドロキシから選択される1から3個の置換基を有することができる請求項1、3から9、15または16に記載の化合物。
【請求項18】
Arが、アゼチジニル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、オキソ−オキサゾリジニル、モルホリニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびチアジアゾリルから選択される5もしくは6員複素環基によって置換されたフェニルであり、ここで前記複素環基が、未置換または、ハロゲンおよびC〜C−アルキルから選択される1から3個の置換基を有することができる請求項17に記載の化合物。
【請求項19】
少なくとも1種類の生理的に許容される担体または補助物質と組み合わせても良い、少なくとも1種類の請求項1から18のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項20】
ドーパミンD受容体リガンドによる治療に感受性の医学的障害の治療の方法であって、少なくとも1種類の請求項1から18のいずれかに記載の化合物の有効量を、処置を必要とする被験者に投与する段階を有する、前記方法。
【請求項21】
医学的障害が、中枢神経系の疾患である請求項20に記載の方法。
【請求項22】
ドーパミンD受容体リガンドによる治療に感受性の医学的障害の治療のための医薬組成物を製造する上での請求項1から18のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項23】
医学的障害が、中枢神経系の疾患である請求項22に記載の使用。

【公表番号】特表2008−516918(P2008−516918A)
【公表日】平成20年5月22日(2008.5.22)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2007−536111(P2007−536111)
【出願日】平成17年10月14日(2005.10.14)
【国際出願番号】PCT/EP2005/011106
【国際公開番号】WO2006/040182
【国際公開日】平成18年4月20日(2006.4.20)
【出願人】(502104228)アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー (89)
【Fターム(参考)】