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ナトリウムチャネル遮断薬としてのアリール置換ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾール
説明

ナトリウムチャネル遮断薬としてのアリール置換ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾール

【課題】 治療のための化合物を提供すること
【解決手段】 本発明は、式(I)を有する化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、プロドラッグまたは溶媒和物に関し、ここで、HetおよびR〜Rは、本明細書中で規定されている。本発明はまた、包括的および限局的虚血に続いた神経細胞の損失の処置に、神経変性疾患(例えば、筋萎縮性側索硬化症(ALS))の処置または予防に、急性および慢性の痛みの両方の痛みの処置、予防または改善に、抗耳鳴り剤として、抗痙攣薬として、抗躁うつ剤として、局所麻酔薬として、抗不整脈薬として、および糖尿病性神経障害の処置または予防に、式Iの化合物を使用することに関する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
(発明の背景)
(発明の分野)
本発明は、医薬品化学の分野である。特に、本発明は、アリール置換ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾールに関し、また、これらの化合物が抗痙攣薬であってナトリウム(Na)チャネルの遮断薬として作用するという発見に関する。
【背景技術】
【0002】
(関連した背景技術)
数種類の治療上有用な薬剤は、局所麻酔薬(例えば、リドカインおよびブピバカイン)、抗不整脈薬(例えば、プロパフェノンおよびアミオクラロン(amioclarone))、および抗痙攣薬(例えば、ラモトリジン(lamotrigine)、フェニトインおよびカルバマゼピン)を含めて、Naチャネル活性を遮断または調節することにより、一般的な作用機構を共有することが明らかになっている(Catterall,W.A.,Trends Pharmacol.Sci.8:57〜65(1987年))。これらの薬剤の各々は、Naイオンの急速な流入を妨害することにより作用すると考えられている。
【0003】
最近では、他のNaチャネル遮断薬(例えば、BW619C89およびリファリジン(lifarizine))が、包括的(global)および限局的(focal)虚血の動物モデルにおいて、神経保護性であることが明らかになっており、現在、臨床試験中である(Grahamら、J.Pharmacol.Exp.Ther.269:854〜859(1994年);Brownら、British J.Pharmacol.115:1425〜1432(1995年))。
【0004】
Naチャネル遮断薬の神経保護活性は、興奮毒性アミノ酸神経伝達物質の放出を阻害することにより虚血中に細胞外のグルタミン酸塩の濃度を低くする際のそれらの有効性に帰因している。研究により、グルタミン酸レセプタアンタゴニストとは異なり、Naチャネル遮断薬は、哺乳動物の白質に対する低酸素性損傷を防止することが明らかとなる(Stysら、J.Neurosci.12:430〜439(1992年))。それゆえ、これらは、ある種の脳卒中または神経細胞外傷(この場合、白質路に対する損傷が目立っている)を処置するのに有利であり得る。
【0005】
Naチャネル遮断薬の臨床用途の他の例には、リルゾール(riluzole)がある。この薬剤は、ALSに罹った患者のサブセットにおいて、生存を長くすることが明らかとなっており(Bensimら、New Engl.J.Med.330:585〜591(1994年))、引き続いて、ALSの処置について、FDAに認可された。上述の臨床用途に加えて、カルバマゼピン、リドカインおよびフェニトインは、時には、例えば、三叉神経痛、糖尿病性神経障害および他の形態の神経損傷に由来の神経障害性の痛みを処置するのに使用され(Taylor and Meldrum,Trends Pharmacol.Sci.16:309〜316(1995年))、また、カルバマゼピンおよびラモトリジン(lamotrigine)は、躁うつ病の処置に使用されている(Denicottら、J.Clin.Psychiatry 55:70〜76(1994年))。さらに、慢性の痛みと耳鳴りとの間の多くの類似性に基づいて(Moller,A.R.Am.J.Otol.18:577〜585(1997年);Tonndorf,J.Hear.Res.28:271〜275(1987年))、耳鳴りは、慢性の痛みの感覚の1形態と見なされるべきであることが提案されている(Simpson,J.J.and Davies,E.W.Tip.20;12〜18(1999年))。実際、リグノカインおよびカルバマゼピンは、耳鳴りを処置するのに有効であることが明らかとなっている(Majumdar,B.ら、Clin.Otolaryngol.8:175〜180(1983年);Donaldson,I.Larygol.Otol.95:947〜951(1981年))。
【0006】
神経毒を特異的に結合する電位感受性Naチャネルには、少なくとも5個〜6個の部位が存在することが立証されている(Catteall,W.A.,Science 242:50〜61(1988年))。研究により、さらに、作用がNaチャネルで媒介される治療上の抗不整脈薬、抗痙攣薬および局所麻酔薬は、そのNaチャネルの細胞内側と相互作用することにより、また、神経毒レセプタ部位2との相互作用をアロステリックに阻害することにより、それらの作用を働かせる(Catterall,W.A.,Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.10:15〜43(1980年))。
【0007】
Cocco,M.T.;Maccioni,A.;Plumitallo,A.;Farmaco編、Sci.;40:1985年;272〜284は、以下の2種の化合物を記述している:
【0008】
【化11】

他のアリール置換複素環は、抗真菌剤として、Stefancich,G.ら、Arch.Pharm.(Weinheim Ger.)323:273〜280(1990年)で記述されている。これらの化合物は、Appendix Aで記述されている。
【0009】
式Iの化合物は、従来、哺乳動物におけるナトリウムチャネルの遮断に応答性の障害を処置するのには使用されていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0010】
【非特許文献1】Catterall,W.A.,Trends Pharmacol.Sci.8:57〜65(1987年)
【非特許文献2】Grahamら、J.Pharmacol.Exp.Ther.269:854〜859(1994年)
【非特許文献3】Brownら、British J.Pharmacol.115:1425〜1432(1995年)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0011】
(発明の要旨)
本発明は、式Iにより表わされるアリール置換ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾールが、ナトリウム(Na)チャネル遮断薬として作用するという発見に関する。
【課題を解決するための手段】
【0012】
本発明は、本明細書中で記述した式Iの化合物の有効量を投与することにより、ナトリウムチャネルの過剰な活性を罹っている哺乳動物においてこのナトリウムチャネルの遮断に応答性の障害を処置することに関する。
【0013】
本発明のさらなる局面は、包括的および限局的虚血に続いた神経細胞の損失を処置し、予防しまたは改善する方法;痛み(急性および慢性の痛み、および神経障害性の痛みを含めて)を処置し、予防しまたは改善する方法;痙攣および神経変性状態を処置し、予防しまたは改善する方法;躁うつ病を処置し、予防しまたは改善する方法;局所麻酔薬、抗不整脈薬として使用する方法;および耳鳴りを処置する方法を、このような処置を必要としている哺乳動物に式Iの化合物を投与することにより提供することにある。
【0014】
本発明の別の局面は、ナトリウムチャネルの遮断薬として、式Iの化合物を使用することに関する。
【0015】
本発明はまた、包括的および限局的虚血に続いた神経細胞の損失の処置に、および神経変性状態(例えば、筋萎縮性側索硬化症(ALS))の処置または予防に、耳鳴りの処置に、抗躁うつ剤として、局所麻酔薬として、抗不整脈薬として、抗痙攣薬として、糖尿病性神経障害の処置または予防に、および痛み(急性および慢性の痛みの両方および偏頭痛を含めて)の処置に、式Iの化合物を使用することに関する。
【0016】
本発明のさらなる局面は、ナトリウムイオンチャネルの遮断に応答性の疾患を処置するのに有用な薬学的組成物を提供することにあり、この組成物は、1種またはそれ以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤との混合物中にて、式Iの化合物の有効量を含有する。
【0017】
本発明で有用な化合物の多くは、従来、報告されていなかった。それゆえ、本発明はまた、式Iの新規なアリール置換ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾールに関する。
【0018】
さらに、本発明は、式IのHおよび14C放射標識化合物およびナトリウムチャネル上のそれらの結合部位に対する放射性リガンドとしてのそれらの使用に関する。
【発明の効果】
【0019】
本発明の追加実施形態および利点は、以下の詳細な説明で述べられており、また、一部は、この説明から明らかとなるか、または本発明を実施することにより、習得され得る。本発明の実施形態および利点は、添付の請求の範囲で特に指摘された要素および組合せによって、実現され達成される。
【0020】
前述の一般的な説明および以下の詳細な説明の両方は、代表的かつ説明的なものにすぎず、特許請求された本発明を限定するものではないことが理解できるはずである。
【発明を実施するための形態】
【0021】
(発明の詳細な説明)
本発明は、式Iのアリール置換ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾールがNaチャネルの遮断薬として作用するという発見から生じる。この発見を考慮して、式Iの化合物は、ナトリウムイオンチャネルの遮断薬に応答性の疾患を処置するのに有用である。
【0022】
本発明のこの局面で有用な化合物は、式Iで表わされるアリール置換ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾールまたはそれらの薬学的に受容可能な塩、プロドラッグまたは溶媒和物である:
【0023】
【化12】

ここで、
Xは、O、S、NR、CH、NRC(O)またはC(O)NRの1種であり、ここで、Rは、水素またはC〜C10アルキルである;
Hetは、以下からなる群から選択されるヘテロアリールである:
【0024】
【化13】

は、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、C(O)R10、CHC(O)R10、S(O)R10およびSO10からなる群から選択される;
およびRは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シアノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される;
、R、RおよびRは、独立して水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、アシルアミノ、アミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドおよびアルキルチオールからなる群から選択される;
10は、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OR11、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、ジアルキルアミノアルケニル、シクロアルキル、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニルおよびシクロアルキルアルキルアミノからなる群から選択される;
11は、水素、必要に応じて置換されたアルキル、およびアルカリ金属からなる群から選択される。
【0025】
それゆえ、本発明は、包括的および限局的虚血に続いた神経細胞の損失を処置し、予防しまたは改善する方法;痛み(急性および慢性の痛み、および神経障害性の痛みを含めて)を処置し、予防しまたは改善する方法;痙攣および神経変性状態を処置し、予防しまたは改善する方法;躁鬱病を処置し、予防しまたは改善する方法;局所麻酔薬、抗不整脈薬として使用する方法;および耳鳴りを処置する方法を、このような処置を必要としている哺乳動物に式Iの化合物を投与することにより提供することに関する。
【0026】
本発明はまた、上記式Iを有する新規化合物に関するが、但し:
1)Hetが(ii)でありXがOのとき、R10は、アルキルでも、アラルキルでも、アリールでもOR11でもない;
2)Hetが(i)または(ii)のとき、Xは、NRではない;
3)Hetが(iii)のとき、Xは、CHではない;
4)Hetが(iii)でありXがOのとき、R10は、OR11ではない。
【0027】
必要に応じて置換された基上の任意の置換基には、他に定義されていなければ、得られる化合物が安定である限り、上で言及したハロ基、ハロ(C1〜6)アルキル基、アリール基、ピリミジン基、シクロアルキル基、C1〜6アルキル基、C2〜6アルケニル基、C2〜6アルキニル基、アリール(C1〜6)アルキル基、アリール(C2〜6)アルケニル基、アリール(C2〜6)アルキニル基、シクロアルキル(C1〜6)アルキル基、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル基、アミノ(C1〜6)アルキル基、カルボキシ(C1〜6)アルキル基、アルコキシ(C1〜6)アルキル基、ニトロ基、アミノ基、ウレイド基、シアノ基、C1〜6アシルアミノ基、ヒドロキシ基、チオール基、C1〜6アシルオキシ基、アジド基、C1〜6アルコキシ基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、カルバモイルオキシ基、C1〜6アルキルスルホニルアミノ基、C1〜6アシル基およびC1〜6アルキルチオール基が挙げられる。好ましい任意の置換基には、以下が挙げられる:ハロ、ハロ(C1〜6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、アミノ(C1〜6)アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アミノカルボニル、カルバモイルオキシ、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、C1〜6アシルおよびアミノ。
【0028】
好ましくは、Rは、必要に応じてハロゲン、ヒドロキシ、カルバモイルオキシ、C1〜6アシル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、アリール、好ましくは、フェニル、またはアミノカルボニルによって置換されたアルキル;C(O)R10;CHC(O)R10;あるいはSO10からなる群から選択され、ここで、R10は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、OR11、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6)アルキルアミノ、C2〜6アルケニルアミノ、複素環およびモノ−およびジ−(C1〜6)アルキルアミノアルケニルからなる群から選択され、ここで、R11は、上で定義したとおりである。
【0029】
好ましくは、R10は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、OR11、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6)アルキルアミノ、C2〜6アルケニルアミノ、モノ−およびジ−(C1〜6)アルキルアミノ(C2〜6)アルケニル、N−モルホリニル、N−ピロリジニルおよびN−ピペラジニルからなる群から選択され、これらの全ては、必要に応じて、置換され得、ここで、R11は、上で定義したとおりである。
【0030】
好ましくは、RおよびRは、独立して、水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アミノ(C〜C)アルキル、アミノ、シアノ、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキルチオ、C〜Cアルキルスルフィニル、ヒドロキシ(C〜C)アルキル、アルコキシ(C〜C)アルキル、カルボキシ(C〜C)アルキル、アミノカルボニル、C〜Cアルキルアミノカルボニル、C〜C10アリールアミノカルボニル、C〜C10アリール(C〜C)アルキルアミノカルボニル、C〜Cアルキルカルボニルアミノ、C〜C10アリールカルボニルアミノおよびC〜C10アリール(C〜C)カルボニルアミノ、より好ましくは、水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ、アミノ(C〜C)アルキル、C〜Cアルキルチオおよびアミノカルボニルからなる群から選択される。
【0031】
〜R基は、それぞれ、R基が結合するアリール環上に任意の位置で存在するであろう水素原子に位置をとる。
【0032】
好ましくは、R、R、RおよびRは、独立して、水素、ハロ(好ましくは、クロロまたはフルオロ)、ハロ(C〜C)アルキル、C〜Cアルキル、ヒドロキシ(C〜C)アルキル、アミノ(C〜C)アルキル、カルボキシ(C〜C)アルキル、アルコキシ(C〜C)アルキル、ニトロ、アミノ、C〜Cアシルアミノ、アミド、ヒドロキシ、チオール、C〜Cアシルオキシ、C〜Cアルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドおよびC〜Cアルキルチオールからなる群から選択される。
【0033】
式Iの範囲内に入る好ましい化合物の一群には、RがC(O)R10またはSO10であり、ここで、R10が上で定義されたとおりである化合物、より好ましくは、アミノまたはC1〜6アルキルである化合物が挙げられる。この群の化合物では、Xは、より好ましくは、OまたはS、最も好ましくは、Oである。
【0034】
この群では、RおよびRがそれぞれ水素であり、RおよびRが共にHであり、そしてRおよびRが、水素、ハロ、ハロ(C〜C)アルキル、C〜Cアルキル、ヒドロキシ(C〜C)アルキル、アミノ(C〜C)アルキル、カルボキシ(C〜C)アルキル、アルコキシ(C〜C)アルキル、ニトロ、アミノ、C〜Cアシルアミノ、アミド、ヒドロキシ、チオール、C〜Cアシルオキシ、C〜Cアルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドおよびC〜Cアルキルチオールからなる群から選択される化合物が、特に好ましい。
【0035】
他の群の好ましい化合物には、式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩、プロドラッグまたは溶媒和物が挙げられる:
【0036】
【化14】

ここで、
Xは、OまたはS、好ましくは、Oである;
Hetは、以下からなる群から選択されるヘテロアリール、好ましくは、(i)または(iii)である:
【0037】
【化15】

は、C(O)R10、CHC(O)R10またはSO10であり、ここで、R10は、アミノ、アルキル、N−モルホリニル、N−ピロリジニルまたはN−ピペラジニル(より好ましくは、アミノ)であり、それらの全ては、必要に応じて、置換できる。Rは、好ましくは、C(O)R10であり、ここで、R10は、アミノ、C〜Cアルキル、または複素環(例えば、N−モルホリニル、N−ピロリジニルおよびN−ピペラジニル)である。
【0038】
およびRは、独立して、水素、C〜Cアルキル、C〜CアルキルチオまたはC〜Cアルキルスルフィニルであり、RおよびRは、好ましくは、水素である;RおよびRは、上で定義したとおりであり、好ましくは、水素である;そしてRおよびRは、別個に、水素、ハロ、ハロ(C〜C)アルキル、C〜Cアルキル、ヒドロキシ(C〜C)アルキル、アミノ(C〜C)アルキル、カルボキシ(C〜C)アルキル、アルコキシ(C〜C)アルキル、ニトロ、アミノ、C〜Cアシルアミノ、アミド、ヒドロキシ、チオール、C〜Cアシルオキシ、C〜Cアルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドおよびC〜Cアルキルチオールからなる群から選択される;
ただし、
1)Hetが(ii)でありXがOのとき、R10は、アルキル、アラルキル、アリールまたはOR11ではない;そして
2)Hetが(iii)でありXがOのとき、R10は、OR11ではない。
【0039】
本発明のこの方法で使用され得る代表的な好ましい化合物には、以下が挙げられるが、これらに限定されない:
1−[4−(4−ニトロフェノキシ)フェニル]−1H−[1,2,4]トリアゾール;
1−[4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]−3−メチルピラゾール;
3−メチル−1−(4−フェノキシフェニル)ピラゾール;
1−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
1−[4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−[4−(4−ニトロフェノキシ)フェニル]−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボキサミド;および
1−[4−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド。
【0040】
本発明で使用され得る代表的な好ましい化合物の他の群には、1−[4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]−5−メチルピラゾール、1−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、および4−(4−フルオロフェノキシ)フェニルピラゾールが挙げられる。
【0041】
有用なアリール基には、C6〜14アリール、特に、C6〜10アリールがある。典型的なC6〜14アリール基には、フェニル基、ナフチル基、フェナンスリル基、アントラシル基、インデニル基、アズレニル基、ビフェニル基、ビフェニレニル基およびフルオレニル基が挙げられる。
【0042】
有用なシクロアルキル基には、C3〜8シクロアルキルがある。典型的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
【0043】
本明細書中で使用される「ヘテロアリール」との用語は、5個〜14個の環原子を有し;環状アレイに共有された6個、10個または14個のπ電子を有し、炭素原子および1個、2個または3個の酸素、窒素またはイオウヘテロ原子を含有する基を意味する(ここで、ヘテロアリール基の例には、以下がある:チエニル基、ベンゾ[b]チエニル基、ナフト[2,3−b]チエニル基、チアンスレニル基、フリル基、ベンゾフリル基、ピラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾキサゾニル基、クロメニル基、キサンテニル基、フェノキサチイニル基、2H−ピロリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリジニル基、イソインドリル基、3H−インドリル基、インドリル基、インダゾリル基、プリニル基、4H−キノリジニル基、イソキノリル基、キノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、4aH−カルバゾリル基、カルバゾリル基、β−カルボリニル基、フェナントリジニル基、アクリジニル基、ピリミジニル基、フェナントロリニル基、フェナジニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、フェノチアジニル基、イソキサゾリル基、フラザニル基およびフェノキサジニル基)。
【0044】
有用なハロ基またはハロゲン基には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
【0045】
有用なアルキル基には、直鎖および分枝C1〜10アルキル基、さらに好ましくは、C1〜6アルキル基が挙げられる。典型的なC1〜10アルキル基には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、第二級ブチル基、第三級ブチル基、3−ペンチル基、ヘキシル基およびオクチル基が挙げられる。また、本発明の化合物のベンゼン環上の2個の隣接位置で置換されたトリメチレン基も、考慮される。
【0046】
有用なアルケニル基には、C2〜6アルケニル基、好ましくは、C2〜4アルケニルがある。典型的なC2〜4アルケニル基には、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニルおよび第二級ブテニルが挙げられる。
【0047】
有用なアルキニル基には、C2〜6アルキニル基、好ましくは、C2〜4アルキニルがある。典型的なC2〜4アルキニル基には、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基および2−ブチニル基が挙げられる。
【0048】
有用なアリールアルキル基には、上記C6〜14アリール基のいずれかで置換された上記C1〜10アルキル基のいずれかが挙げられる。有用な値には、ベンジル、フェネチルおよびナフチルメチルが挙げられる。
【0049】
有用なアリールアルケニル基には、上記C6〜14アリール基のいずれかで置換された上記C2〜4アルケニル基のいずれかが挙げられる。
【0050】
有用なアリールアルキニル基には、上記C6〜14アリール基のいずれかで置換された上記C2〜4アルキニル基のいずれかが挙げられる。有用な値には、フェニルエチニルおよびフェニルプロピニルが挙げられる。
【0051】
有用なヘテロアリールアルキル基には、上記ヘテロアリール基のいずれかで置換された上記C1〜10アルキル基のいずれかが挙げられる。
【0052】
有用なヘテロアリールアルケニル基には、上記ヘテロアリール基のいずれかで置換された上記C2〜4アルケニル基のいずれかが挙げられる。
【0053】
有用なヘテロアリールアルキニル基には、上記ヘテロアリール基のいずれかで置換された上記C2〜4アルキニル基のいずれかが挙げられる。
【0054】
有用なシクロアルキルアルキル基には、上記シクロアルキル基のいずれかで置換された上記C1〜10アルキル基のいずれかが挙げられる。
【0055】
有用なハロアルキル基には、1個またはそれ以上のフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子で置換されたC1〜10アルキル基(例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、1,1−ジフルオロエチル基およびトリクロロメチル基)が挙げられる。
【0056】
有用なヒドロキシアルキル基には、ヒドロキシで置換されたC1〜10アルキル基(例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基およびヒドロキシブチル基)が挙げられる。
【0057】
有用なアルコキシ基には、上記C1〜10アルキル基の1個で置換された酸素が挙げられる。
【0058】
有用なアルキルチオ基には、上記C1〜10アルキル基の1個で置換されたイオウが挙げられる。
【0059】
有用なアシルアミノ基には、アミノ窒素に結合した任意のC1〜6アシル(アルカノイル)(例えば、アセトアミド基、プロピオンアミド基、ブタノイルアミド基、ペンタノイルアミド基、ヘキサノイルアミド基だけでなく、アリール置換C2〜6置換アシル基)がある。
【0060】
有用なアシルオキシ基には、オキシ(−O−)基に結合した任意のC1〜6アシル(アルカノイル)(例えば、アセトキシ、プロピオノイルオキシ、ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシなど)がある。
【0061】
複素環との用語は、本明細書中にて、飽和または部分飽和で3〜7員の単環式または7〜10員の二環式の環系を意味するように使用され、これは、炭素原子および1個〜4個のヘテロ原子(これは、別個に、O、NおよびSからなる群から選択される)からなり、ここで、この窒素ヘテロ原子およびイオウヘテロ原子は、必要に応じて、酸化でき、この窒素は、必要に応じて、四級化でき、これには、上で定義した任意の複素環がベンゼン環に縮合した任意に二環式基が含まれ、ここで、この複素環は、得られる化合物が安定であるなら、炭素または窒素原子上で置換できる。例には、ピロリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ベンゾジアゼピンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【0062】
有用なヘテロシクロアルキル基には、上記複素環基のいずれかで置換された上記C1〜10アルキル基のいずれかが挙げられる。
【0063】
有用なアルキルアミノ基およびジアルキルアミノ基には、−NHR20および−NR2021があり、ここで、R20およびR21は、C1〜10アルキル基である。
【0064】
アミノカルボニル基には、−C(O)NHがある。
【0065】
有用なアルキルアミノカルボニル基には、−NHR20および−NR2021で置換されたカルボニル基があり、ここで、R20およびR21は、上で定義したC1〜10アルキル基である。
【0066】
有用なアルキルチオール基には、−SH基で置換された上記C1〜10アルキル基のいずれかが挙げられる。
【0067】
有用なアルキルスルフィニル基には、スルフィニル(−SO−)に結合された上記C1〜10アルキル基のいずれかが挙げられる。
【0068】
有用なアルキルスルホニル基には、スルホニル(−SO−)に結合された上記C1〜10アルキル基のいずれかが挙げられる。
【0069】
カルバモイルオキシ基は、−O−C(O)−NHである。
【0070】
カルボキシ基は、−COOHである。
【0071】
アジド基は、−Nである。
【0072】
ウレイド基は、−NH−C(O)−NHである。
【0073】
アミノ基は、−NHである。
【0074】
アミド基は、官能基として−NHC(O)−を有する有機ラジカルである。
【0075】
本明細書中で開示された発明は、開示化合物の全ての薬学的に受容可能な塩を包含することを意味している。これらの薬学的に受容可能な塩には、金属塩(例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など);アルカリ土類金属(例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩など);有機アミン塩(例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピロリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’−ジベンジルエチレンアミン塩など);無機酸塩(例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など);有機酸塩(例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩など);スルホン酸塩(例えば、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩など);アミノ酸塩(例えば、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など)が挙げられるが、これらに限定されない。
【0076】
本明細書中で開示された発明はまた、開示化合物のプロドラッグを包含することを意味している。プロドラッグは、インビボで活性親薬剤を放出する任意の共有結合担体であると考えられている。プロドラッグの例には、ヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルとしてR〜R11を有する式Iのエステルまたはアミドが挙げられ、これらは、このような化合物を無水物(例えば、無水コハク酸)と反応させることにより、調製され得る。
【0077】
本明細書中で開示された発明はまた、開示化合物のインビボ代謝生成物を包含することを意味している。このような生成物は、例えば、主に酵素プロセスに起因する、投与した化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから得られ得る。従って、本発明は、その代謝生成物を生じるのに十分な時間にわたって本発明の化合物を哺乳動物と接触させる工程を包含するプロセスにより生成される化合物を含む。このような生成物は、典型的には、本発明の放射標識化合物を調製すること、それを、検出可能な用量で、非経口的に、動物(例えば、ラット、マウス、モルモット、サルまたはヒト)に投与すること、代謝が起こるのに十分な時間にわたって放置すること、および尿、血液または他の生物試料から、その転化生成物を単離することにより、同定される。
【0078】
本明細書中で開示された発明はまた、1個またはそれ以上の原子を異なる原子量または質量数を有する原子で置き換えることにより、同位体標識した開示化合物を包含することを意味している。これらの開示化合物に取り込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体(例えば、それぞれ、H、H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18Fおよび36Cl)が挙げられる。
【0079】
本明細書で開示された化合物の一部は、1個またはそれ以上の非対称中心を含有し得、それゆえ、鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性形状を生じ得る。本発明はまた、それらのラセミ混合物、混合物の分割形状だけでなく、当業者に周知の方法に従って分離され得る個々の鏡像異性体を包含することを意味している。本明細書中で記述された化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何学的対称中心を含むとき、他に特定されていなければ、それは、EおよびZの両方の幾何異性体を含むと解釈される。全ての互変異性体もまた、本発明に包含されると解釈される。
【0080】
本明細書中で使用する「立体異性体」との用語は、それらの原子の配向のみが空間的に異なる個々の分子の全ての異性体に対する一般用語である。それは、鏡像異性体、および1個より多いキラル中心を有するが互いに鏡像ではない化合物の異性体(ジアステレオマー)を含む。
【0081】
「キラル中心」との用語は、4個の異なる基が結合した炭素原子を意味する。
【0082】
「鏡像異性体」または「鏡像異性」との用語は、その鏡像で重ね合わせることができない(それゆえ、光学的に活性な)分子を意味し、ここで、この鏡像異性体は、偏光の平面を一方向で回転し、また、その鏡像は、偏光の平面を反対方向で回転する。
【0083】
「ラセミ」との用語とは、同じ部の鏡像異性体の混合物であり、これは、光学的に不活性である。
【0084】
「分割」との用語は、分子の2つの鏡像異性形状のうちの1つの分離または濃縮または枯渇を意味する。「鏡像異性過剰」との語句は、存在している1つの鏡像異性体がその鏡像分子よりも高い濃度である混合物を意味する。
【0085】
式Iの化合物は、ナトリウム(Na)チャネルの遮断薬であるので、ナトリウムイオンの流入で媒介される多くの疾患および病気は、これらの化合物を使用して、処置できる。従って、本発明は、発作、包括的および限局的虚血、CNS外傷、低血糖症および手術、脊髄の外傷に付随した神経細胞の損失を処置し、予防しまたは改善する方法だけでなく、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病を含めた神経変性疾患を処置しまたは改善する方法、不安、痙攣、緑内障、偏頭痛および筋痙攣を処置しまたは改善する方法に関する。式Iの化合物はまた、抗耳鳴り薬として、抗躁うつ薬として、局所麻酔薬として、および抗不整脈薬としてだけでなく、痛み(手術の痛み、慢性の痛みおよび神経障害性の痛みを含めて)を予防または改善するのに有用である。各場合において、本発明の方法には、このような処置を必要としている動物に、本発明のナトリウム遮断薬またはそれらの薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグの有効量を投与する必要がある。
【0086】
本発明はまた、ナトリウムチャネルの遮断に応答性の疾患に罹っている動物において、その疾患を処置する方法に関する。本発明の方法で使用するアリール置換ヘテロアリール化合物の特に好ましい実施形態は、先に定義した式Iにより、表わされる。
【0087】
本発明の化合物は、当業者に公知の方法を使用して、調製され得る。
【0088】
式Iのピラゾールの合成は、スキーム1および2で示したようにして、調製できる。そのボロン酸カップリングは、Lam,Y.S.ら、Tetrahedron Lett.39:2941〜2944(1998年)の手順を使用して、達成した。
【0089】
【化16】

式Iのトリアゾールは、市販の4−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェノールを使用して、スキーム3で示したようにして、調製できる(ランカスター合成)。
【0090】
(スキーム3)
【0091】
【化17】

本発明はまた、式IのHおよび14C放射標識化合物、およびナトリウムチャネルでのそれらの結合部位に対する放射性リガンドとしてそれらを使用することに関する。例えば、本発明の標識化合物の1つの用途には、特異的レセプタ結合の特性付けがある。本発明の標識化合物の他の用途には、構造−活性の関係を評価するための動物試験の代替物がある。このレセプタアッセイは、式Iの標識化合物の固定濃度および競合アッセイにおける試験化合物の増加濃度で、実行される。
【0092】
式Iのトリチウム化化合物は、例えば、トリチウムを使った触媒脱ハロゲン化により、式Iの化合物にトリチウムを導入することにより、調製できる。この方法は、適切な触媒(例えば、Pd/C)の存在下で、塩基の存在下または非存在下にて、式Iの化合物の適切にハロゲン置換した前駆体をトリチウムガスと反応させる工程を包含する。トリチウム化化合物を調製する他の適切な方法は、Filer,Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences,Vol.1,Labeled Compounds(Part A),Chapter 6に見出される。14C標識化合物は、14C炭素を有する出発物質を使用することにより、調製できる。
【0093】
本発明の化合物は、解離した海馬神経細胞におけるナトリウムチャネル遮断薬活性についての電気生理学的アッセイにより、評価できる。これらの化合物はまた、ラットの前脳膜および[H]BTX−Bを使用して、神経細胞の電位依存性ナトリウムチャネルに結合することについて、アッセイできる。
【0094】
ナトリウムチャネルは、種々の組織で発現される大きい膜貫通タンパク質である。それらは、電位感受性チャネルであり、多くの興奮性細胞(筋肉細胞、神経細胞および心細胞を含む)において、活動電位に付随した分極に応答するNa透過性の急速な増加の原因となっている。
【0095】
本発明の1局面は、特定のNaチャネル遮断薬として本明細書中で記述された化合物の作用機構の発見にある。この機構の発見に基づいて、これらの化合物は、限局的または包括的虚血による神経細胞の損失を処置しまたは予防する際に、また、ALS、不安および癲癇を含めた神経変性疾患を処置または予防する際に有用であると考えられている。それらはまた、神経障害性の痛み、手術の痛み、慢性の痛みおよび耳鳴りを処置し、予防しまたは改善する際に、有効であると予想されている。これらの化合物はまた、抗不整脈薬、麻酔薬および抗躁うつ薬として有用であると予想されている。
【0096】
本発明は、電位感受性ナトリウムチャネルの遮断薬である式Iの化合物に関する。本発明によれば、好ましいナトリウムチャネル遮断特性を有する化合物は、本明細書で記述した電気生理学的アッセイにおいて、約100μM以下のIC50を示す。好ましくは、本発明の化合物は、10μM以下のIC50を示す。最も好ましくは、本発明の化合物は、約1.0μM以下のIC50を示す。本発明の置換ヘテロアリール化合物は、以下の電気生理学的アッセイおよび結合アッセイにより、それらのNaチャネル遮断活性について、試験され得る。
【0097】
(電気生理学的アッセイ)
細胞の調製:NaチャネルのrBIIAイソ型を安定に発現するHEK−293(NaIIA−B2)細胞株を、室内で確立する。これらの細胞を、以前に記述されたように、標準技術を使用して培養する(Verdoorn,T.Aら、Neuron 4:919〜928(1990))。電気生理学のために、細胞を、集密培養物からの再播種の日に、約10細胞/皿の密度で、ポリ−D−リシンを予め被覆したCellware 35mmペトリ皿(BIOCOAT,Becton Dickinson)上にプレートする。本発明者の経験から、平板培養の2〜3日後、記録に適切であることが分かっている。
【0098】
電位感受性Na電流のパッチ−クランプ記録:Axopatch 200A増幅器(Axon Instruments,Foster City,CA)を使って、通常のパッチ−クランプ技術(Hamillら、Pfluegers Arch.391:85〜100(1981))を使用して、全細胞電位−クランプ記録を行う。この記録チャンバを、約1mL/分の速度で、その外液(150mM NaCl、5.4mM KCl、1.8mM CaCl、1mM MgCl、10mM HEPES、10Mmグルコース、NaOHでpH 7.4に調節した、約320mmol/kgの重量モル浸透圧濃度)を使って、継続的に灌流する。厚壁毛細管(WPI,Sarasota,Fl)から、記録ピペットを引き出し、先端熱加工した。これらのピペットの抵抗は、以下(mM)を含有する内液で満たしたとき、1〜3MΩの範囲である:130のCsF、20のNaCl、2のMgCl、10のEGTA、10のHEPES(CsOHでpHを7.4に調節した、約310mmol/kgの重量モル浸透圧濃度)。流れパイプの直線アレイを通って、薬剤および介在洗い流し(intervening wash−outs)を適用する(Drummond Microcaps,2μL、64mm長)。化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解して、30mMストック溶液を作製し、これを、引き続いて、この外液に希釈して、0.1〜100μMの最終濃度を得る。最高濃度(1%)では、DMSOは、Na電流のサイズを僅かに阻害するにすぎない。電流を、室温(22〜25℃)で記録し、活性8−ポールBesselフィルター(Frequency Devices,Haverhill,MA)を使って、3kHzで濾過し、10〜50μsの間隔でデジタル化し、そしてPclamp6/Clampexソフトウェア(Axon Instruments)を備えたDigidata 1200アナログ/デジタルインターフェースを使用して、保存する。直列抵抗は、必要なとき、約75%だけキャンセルする。
【0099】
これらの化合物のNaチャネルの阻害の効力および動力学を評価するために、以下の電位パルスプロトコルを使用する(図1)。
【0100】
【化18】

図1.電位パルスプロトコル。A.IV−曲線。C.定常状態不活性化。B.リプライミング動力学。D.結合の時間経過。
【0101】
電流−電位関係(IV曲線)であるプロトコルAは、最大内向きNa電流が達成される電位を記録するのに使用する。この電位は、この試験全体にわたって、試験電位Vとして使用する。その定常状態不活性化(またはアベイラビリティ)曲線であるプロトコルCは、Naチャネルのほぼ完全な(95%以上)不活性化が起こる電位になるように、使用される;それは、この実験全体にわたって、コンディショニング前パルス用電位Vとして、働く。プロトコルBは、これらのチャネルが過分極電位で不活性化からどれだけ速く回復するかを記録する。これにより、化合物が不活性化Naチャネルに結合する動力学の測定で使用される過分極ギャップの持続時間を調整することが可能となる(プロトコルD)。制御条件下にてリプライムするチャネルは、速い(最初の5〜10msで、90%以上の回復)。薬剤が、このリプライムプロセスを実質的に遅延する場合、このインヒビターが不活性化チャネルに結合する動力学、ならびにその定常状態親和性(kおよびK)を正確に測定することが可能となる(プロトコルD)。k値を概算するために、前パルス持続時間を変えつつ、連続試行におけるピーク電流の低下を、前パルス持続時間の関数としてプロットし、その時定数(τ)は、単一指数適合(mono−exponential fit)で測定する。次いで、アンタゴニスト濃度の関数として1/τをプロットすることにより、これらのアンタゴニストの巨視的な結合速度を計算することが可能となる。K値を決定するために、定常状態で部分応答(fractional responses)により測定された部分阻害曲線は、ロジスティック等式にフィッティングされる:
I/Icontrol=1/(1+([アンタゴニスト]/K) 式2
ここで、Icontrolは、アンタゴニストが存在しないときの最大Na電流であり、[アンタゴニスト]は、その薬剤濃度であり、Kは、最大半減阻害を生じるアンタゴニストの濃度であり、そしてpは、傾き因子である。
【0102】
(インビトロ結合アッセイ)
このNaチャネルの部位1または部位2のいずれかを変調する本発明の化合物の能力は、それぞれ、Yasushi,J.Biol.Chem.261:6149〜6152(1986)およびCreveling,Mol.Pharmacol.23:350〜358(1983)で詳細に記述された手順に従って、決定する。Naチャネルタンパク質の原料として、ラットの前脳膜を使用する。これらの結合アッセイは、それぞれ、部位1および部位2に対する放射性リガンドとして、[H]サキシトキシンおよび[H]バトラコトキシンを使って、37℃で、60分間にわたって、130μMコリンクロライド中で行う。
【0103】
(インビボ薬理学)
本発明の化合物は、マウスにおける多数の抗痙攣試験(最大電気ショック発作試験(MES)を含む)を使用して、i.v.、p.o.またはi.p.注射の後、インビボ抗痙攣活性について試験し得る。最大電気ショック発作は、Ugo Basile ECT装置(Model 7801)を使用して、電流(50mA、60パルス/秒、0.8msecパルス幅、1秒の持続時間、D.C.マウス;99mA、125パルス/秒、0.8msecパルス幅、2秒の持続時間、D.C.ラット)を適用することにより、15〜20gの間の重量のNSAマウスおよび200〜225gの間の重量のSDラットで、誘発する。マウスを、それらの背面の緩んだ皮膚を握ることにより拘束し、2個の核膜に対して、生理食塩水で被覆した角膜電極を軽く当てる。ラットは、ベンチトップ上で自由に運動させ、イヤクリップ電極を使用する。電流を適用し、強直性の後肢伸筋応答の発生について、30秒までの期間にわたって、観察する。強直性の発作は、身体の平面から90度を超える後肢の伸長として、定義される。結果は、計数的様式で処理する。
【0104】
これらの化合物は、Hunskaar,S.,O.B.FasmerおよびK.Hole,J.Neurosci.Methods 14:69〜76(1985)で記述されたホルマリンモデルで、抗侵害受容活性について試験され得る。全ての実験では、オスSwiss Webster NIHマウス(20〜30g;Harlan,San Diego,CA)を使用する。実験日には、食物を取り除く。その環境に適応させるために、マウスを、少なくとも1時間にわたって、プレキシガラス瓶に入れる。この適応期間に続いて、マウスを計量し、i.p.またはp.o.で投与した対象化合物または適切な容量のビヒクル(10%のTween−80)のいずれかを与える。このi.p.投薬の15分後、およびp.o.投薬の30分後、マウスの右後足の背面に、ホルマリン(生理食塩水中の5%ホルムアルデヒド溶液20μL)を注射する。マウスを、このプレキシガラス瓶に移し、そして注射した足を舐めるか咬むのに費やした時間量をモニターする。舐め咬む期間は、このホルマリンの注射後、1時間にわたって、5分間隔で記録する。全て実験は、日光が照っている間、日除けを付けた様式で行う。そのホルマリン応答の初期段階は、0〜5分間の間の舐め/咬みとして測定し、また、その後期段階は、15〜50分間で測定する。ビヒクル群と薬剤処理群との間の差は、分散の一方向分析(ANOVA)により、分析する。≦0.5のP値が有意であると考えられている。ホルマリンで誘発した足舐め行動の急性第二段階を阻止する活動があると、これらの化合物は、急性の痛みおよび慢性の痛みに対して有効であると考えられる。
【0105】
これらの化合物は、末梢神経障害のChungモデルにおいて、慢性の痛みを処置する可能性(抗異痛活性および抗痛覚過敏活性)について、試験され得る。200〜225gの間の重量のオスSDラットに、ハロタン(空気70%および酸素30%の混合物中で1〜3%)で麻酔し、それらの体温を、麻酔中にて、恒温ブランケットを使用することにより、制御する。次いで、そのL5およびL6レベルで、2cmの背部正中切開部を付け、その脊椎傍筋群を、両側に後退させる。次いで、L5およびL6神経を露出させ、単離し、そして6−0絹縫合で固く結紮する。ネガティブコントロールとして、対側L5およびL6脊髄神経を露出して、擬装手術を実行する。
【0106】
触覚異痛症:ラットを、ワイヤメッシュ床付きの高架試験カゴに移し、5〜10分間にわたって、順応させる。その後足の足底面に、一連のSemmes−Weinsteinモノフィラメントを適用して、この動物の退行閾値を決定する。使用した第一フィラメントは、9.1グラムの湾曲重量(0.96 log値)を有し、それが退行応答を誘発するかどうかを調べるために、5回まで適用する。この動物が退行応答を有する場合、一連のフィラメント中の次に計量のフィラメントを5回まで適用して、それが応答を誘発できるか否かを決定する。応答がなくなるまで、次の軽量フィラメントを使って、この手順を繰り返し、応答を誘発した最軽量フィラメントを記録する。この動物が最初の9.1gmsフィラメントで退行応答を有さない場合、フィラメントが応答を誘発するまで、重量を増した次のフィラメントを適用し、次いで、このフィラメントを記録する。各動物について、各時間点で、3回の測定を行い、平均退行閾値の定量を得る。試験は、薬剤投与前、および薬剤投与の1、2、4および24時間後に、実行する。触覚異痛症および機械的触覚過敏試験は、同時に行う。
【0107】
機械的触覚過敏:ラットを、ワイヤメッシュ床付きの高架試験カゴに移し、5〜10分間にわたって、順応させる。その後足の背面に、僅かに鈍い針を触れさせて、皮膚に突き通すことなく、皮膚に陥凹を形成させる。この針をコントロールの足に適用すると、典型的には、迅速な尻込み反応が生じ、これは、ストップウォッチで時間を計るには短すぎるが、大体、0.5秒の退行時間である。神経障害性の動物の手術した側の足は、鈍い針に対して、過大な退行応答を示す。カットオフ時間として、10秒の最大退行時間を使用する。これらの動物の両足に対する退行時間は、適用の間の5分間の回復時間と共に、各時点で、3回測定する。この3つの尺度は、各時点に対する平均退行時間を生じるのに使用する。触覚異痛症および機械的触覚過敏試験は、同時に行う。
【0108】
これらの化合物は、Buchanら(Stroke,Suppl.148〜152(1993))およびSheardownら(Eur.J.Pharmacol.236:347〜353(1993))およびGrahamら(J.Pharmacol.Exp.Therap.276:1〜4(1996))で記述された手順に従って、ラットまたはスナネズミで生じた限局的および包括的虚血後のそれらの神経保護活性について試験され得る。
【0109】
これらの化合物は、Wrathallら(Exp.Neurology 137:119〜126(1996))およびIwasaki ら(J.Neuro Sci.134:21〜25(1995))で記述された手順に従って、外傷性の脊髄傷害後のそれらの神経保護活性について試験され得る。
【0110】
本発明の範囲内の組成物には、本発明の化合物がその意図した目的を達成するのに効果的な量が含有されている全ての組成物が挙げられる。個々の必要性は変わるものの、各成分の有効量の最適範囲の決定は、当業者の範囲内である。典型的には、これらの化合物は、0.0025〜50mg/kgの用量で、または癲癇、神経変性疾患、知覚麻痺、不整脈、躁うつ病および痛みを処置する哺乳動物の体重のうち、1日あたり、それらの薬学的に受容可能な塩の有効量で、経口的に、哺乳動物(例えば、ヒト)に投与され得る。筋肉内注射には、この用量は、一般に、その経口用量の約半分である。
【0111】
包括的および限局的虚血、脳および脊髄の外傷、低酸素症、低血糖症、癲癇重積(status epilepsy)および手術におけるニューロン損失を処置または予防する方法では、この化合物は、約0.025〜約10mg/kgの用量で、静脈注射により、投与できる。
【0112】
その単位経口用量は、約0.01〜約50mg、好ましくは、約0.1〜約10mgのこの化合物を含有し得る。この単位用量は、1個またはそれ以上の錠剤(各々は、約0.1〜約10mg、好都合には、約0.25〜50mgのこの化合物またはその溶媒和物を含有する)として、毎日、1回またはそれ以上、投与され得る。
【0113】
この化合物を粗化学物質として投与することに加えて、本発明の化合物は、適当な薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的調製物の一部として投与され得、このキャリアは、賦形剤および補助剤(これらは、これらの化合物の製薬的に使用できる製剤への加工を促進する)を含有する。好ましくは、これらの製剤(特に、経口的に投与でき、好ましい投与型に使用できる製剤、例えば、錠剤、糖衣錠およびカプセル)、また、直腸投与できる製剤(例えば、座薬)だけでなく、注射または経口的に投与するのに適当な溶液は、その賦形剤と共に、約0.01〜99%、好ましくは、約0.25〜75%の活性化合物を含有する。
【0114】
また、本発明の範囲内には、本発明の化合物の非毒性の薬学的に受容可能な塩が含まれる。酸付加塩は、本発明の特定のヘテロアリール化合物の溶液を薬学的に受容可能な非毒性酸(例えば、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸など)の溶液と混合することにより、形成される。塩基性塩は、本発明のヘテロアリール化合物を薬学的に受容可能な非毒性塩基(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなど)の溶液と混合することにより、形成される。
【0115】
本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物の有益な効果を享受し得る任意の動物に投与され得る。このような動物のうち、第一のものには、哺乳動物(例えば、ヒト)があるが、本発明は、そのように限定するとは解釈されない。
【0116】
本発明の薬学的組成物は、それらの使用目的を達成する任意の手段により、投与され得る。例えば、投与は、非経口経路、皮下経路、静脈内経路、筋肉内経路、腹腔内経路、経皮経路または舌下経路により、なされ得る。あるいは、または同時に、投与は、経口経路により、なされ得る。投与される投薬量は、レシピエントの年齢、健康および体重、併用する処置の種類(もしあれば)、処置の頻度、および望ましい効果の性質に依存している。
【0117】
本発明の薬学的調製物は、例えば、通常の混合、顆粒化、糖衣錠作製、溶解または凍結乾燥プロセスによって、それ自体公知の様式で、製造される。それゆえ、経口用途のための薬学的調製物は、これらの活性化合物を固体賦形剤と配合すること、必要に応じて、得られた混合物を粉砕すること、および適当な補助剤(もし望ましいか必要なら)を添加した後、その顆粒混合物を処理して、錠剤または糖衣錠コアを得ることにより、得ることができる。
【0118】
適当な賦形剤には、特に、充填剤(例えば、糖類(例えば、ラクトースまたはスクロース)、マンニトールまたはソルビトール、セルロース製剤および/またはリン酸カルシウム(例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム))だけでなく、結合剤(例えば、デンプンのり(例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、イモデンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび/またはポリビニルピロリドンを使用して))がある。もし望ましいなら、崩壊剤(例えば、上記デンプン、また、カルボキシメチル−デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸またはその塩(例えば、アルギン酸ナトリウム))が添加され得る。補助剤には、特に、流動調節剤および潤滑剤(例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩(例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム)および/またはポリエチレングリコール)がある。糖衣錠コアは、適当な被覆を備えており、これは、もし望ましいなら、胃液に耐性がある。この目的のために、濃縮した糖溶液が使用され得、これは、必要に応じて、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび/または二酸化チタン、ラッカー溶液および適当な有機溶媒または溶媒混合物を含有し得る。胃液に耐性がある被覆を作成するために、適当なセルロース製剤(例えば、アセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート)の溶液が使用される。例えば、識別のために、または活性化合物用量の組合せを特性付けるために、これらの錠剤または糖衣錠被覆には、染料または顔料が添加され得る。
【0119】
経口的に使用できる他の薬学的調製物には、ゼラチンから製造したプッシュ−フィット(push−fit)カプセルだけでなく、ゼラチンおよび可塑剤(例えば、グリセロールまたはソルビトール)から製造した軟質密封カプセルが挙げられる。このプッシュ−フィットカプセルは、充填剤(例えば、ラクトース)、結合剤(例えば、デンプン)および/または潤滑剤(例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム)および必要に応じて安定剤と混合され得る顆粒の形状で、これらの活性化合物を含有できる。軟質カプセルでは、これらの活性化合物は、好ましくは、適当な液体(例えば、脂肪油または流動パラフィン)に溶解または懸濁される。それに加えて、安定剤が添加され得る。
【0120】
直腸使用できる可能性がある薬学的調製物には、例えば、座薬が挙げられ、これは、座薬ベースと1種またはそれ以上の活性化合物との組合せからなる。適当な座薬ベースには、例えば、天然または合成のトリグリセリド、またはパラフィン炭化水素がある。それに加えて、直腸カプセル(これは、この活性化合物とベースとの組合せからなる)中で、ゼラチンを使用することも可能である。可能性があるベース材料には、例えば、液状トリグリセリド、ポリエチレングリコールまたはパラフィン炭化水素が挙げられる。
【0121】
非経口投与に適当な処方物には、これらの活性化合物の水溶性形状での水溶液、例えば、水溶性塩およびアルカリ溶液が挙げられる。それに加えて、適当な油性注射懸濁液としての活性化合物の懸濁液が、投与され得る。適当な親油性溶媒またはビヒクルには、脂肪油(例えば、ゴマ油)または合成脂肪酸エステル(例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドまたはポリエチレングリコール−400(本発明の化合物は、PEG−400に溶解性である))が挙げられる。水性注射懸濁液は、その懸濁液の粘度を高める物質を含有し得、これらには、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび/またはデキストランが挙げられる。必要に応じて、この懸濁液はまた、安定剤を含有し得る。
【実施例】
【0122】
以下の実施例は、本発明の方法および組成物を例示するが、限定しない。臨床療法で通常遭遇する種々の条件およびパラメータの他の適当な改良および適合のうち、当業者に明らかなものは、本発明の精神および範囲内である。
【0123】
(1−[4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]−3−メチルピラゾール)
a).4−(4−フルオロフェノキシ)フェニルヒドラジン塩酸塩。微粉状4−フルオロ−4’−アミノジフェニルエーテル(2.00g、9.84mmol)の水10ml懸濁液を、氷浴中で冷却し、そして添加漏斗を経由して、19.4mLの濃塩酸を滴下した。得られた混合物を、アセトン−氷浴中にて、−5℃まで冷却し、この反応系に、その温度を−5℃と0℃の間に留めるような速度で、亜硝酸ナトリウム(結晶性;0.714g、10.3mmol)の冷水8mL溶液を添加した。SnCl−2HO(6.66g、29.5mmol)の濃HCl溶液を、−20℃で、その温度を−10℃より低く維持しつつ、この反応混合物を少しずつ添加して処理した。直ちに、灰色のpptが形成され、得られた混合物を、−20℃で、90分間攪拌した。その固形分を濾過により単離し、そして冷EtOH(2×10mL)で洗浄した、その粗ヒドラジン(2.36g)を、精製することなく、引き続いて使用した。
【0124】
b).1−[4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]−3−メチルピラゾール。ヒドラジン(500mg、2.05mmol)の1:1 EtOH/水5.5mL懸濁液を、90%アセチルアセトアルデヒドジメチルアセタール300μL(299mg、2.03mmol)で処理し、得られた混合物を、ヒートガンで、2分間暖めた。この反応系を冷却させ、そしてヘキサン(4×10mL)で抽出した。プールした有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(NaSO)、そして濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10%EtOAc/ヘキサン)にかけると、白色固形物(融点80〜81℃)として、表題化合物134mg(24%)が得られた。
【0125】
【数1】

(1−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドおよび1−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)
a).3−エトキシカルボニル−1−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾールおよび5−エトキシカルボニル−1−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾール。4−フェノキシフェニルボロン酸(1.70g、7.85mmol)、3−ピラゾールカルボン酸エチル(0.55g、3.92mmol)、酢酸銅(II)(1.1g、5.89mmol)および4Åモレキュラーシーブ(使用前に、粉末化し、200℃で2時間加熱した)の無水THF(30mL)懸濁液に、ピリジン0.6mLを添加した。この反応系を、室温で、2日間にわたって、空気に晒して攪拌し、次いで、濾過し、その濾液を乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(15% EtOAc/ヘキサンで溶出する)により精製して、5−エトキシカルボニル−1−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾール(Rf=0.6、55mg、4.6%)および3−エトキシカルボニル−1−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾール(Rf=0.5、125mg、10.3%)を得た。
【0126】
b).1−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド。アンモニアの2N MeOH溶液5mL中の3−エトキシカルボニル−1−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾール(120mg、0.39mmol)を、室温で、4日間攪拌した。TLCにより、反応が不完全であることが明らかとなり、その溶液を封管に移し、70℃で一晩加熱した。この反応系を濃縮し、そして分取TLC(50% EtOAc/ヘキサンで溶出する)で精製して、1−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(Rf=0.26、56mg、52%)(融点165〜167℃)を得た。
【0127】
【数2】

5−エトキシカルボニル−1−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾール(50mg、0.16mmol)を使って出発して、上記方法により、1−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(25mg、55%)(融点142〜144℃)を得た。
【0128】
【数3】

(1−[4−(4−ニトロフェノキシ)フェニル]−1H−[1,2,4]トリアゾール)
DMF中の1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(0.17mL、1.6mmol)、4−{[1,2,4]トリアゾール−1−イル}フェノール(0.26g、1.58mmol)および炭酸カリウム(1.69g、12.2mmol)の混合物を、一晩還流した。この反応系を室温まで冷却し、次いで、水と酢酸エチルとの間で分配した。その水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水酸化ナトリウム水溶液(2N)、水(2回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させて、黄色固形物を得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル;1:1のヘキサン/酢酸エチル)で精製し、クロロホルム/ヘキサンから再結晶すると、黄色固形物(融点131〜132℃)として、表題化合物165mg(37%)を得た。
【0129】
【数4】

(本発明の化合物の抗痙攣活性)
本発明の化合物が最大電気ショック誘発発作(MES)を阻止する性能を、先に記述したように決定する。
【0130】
本発明の化合物を、試験手順の30分前に、マウスに、p.o.投与する。この化合物は、好ましくは、10mg/kgより低いED50(動物50%の保護を与える用量)で、MESに対して保護を示す。
【0131】
1−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドの抗痙攣薬としての活性、MES、i.v.、0.7mg/kgのED50。1−[−4(4−ニトロフェノキシ)フェニル]−1H−[1,2,4]トリアゾール、MES、p.o.、6.6mg/kgのED50。1−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、MES、i.v.、10.0mg/kgのED50
【0132】
(ナトリウムチャネル遮断薬としての本発明の化合物の活性)
本発明の化合物を、上記電気生理学的アッセイおよび結合アッセイで試験すると、NaチャネルのrBIIAイソ型を安定に発現するHEK−293細胞で記録した電位ゲートナトリウム電流の用量依存性阻害を生じる。Na電流に対する好ましい化合物の遮断効果は、その保持電流に非常に敏感であり、このことは、これらの化合物が、それらの不活性化状態にて、電位感受性Naチャネルに結合し、それらの静止状態にて、Naチャネルに向かう弱い効力を有することを示している(Ragsdaleら、Mol.Pharmacol.40:756〜765(1991);Kuo and Bean,Mol.Pharmacol.46:716〜725(1994))。不活性化したナトリウムチャネルに好ましい化合物の見かけアンタゴニスト解離定数(K)は、400nM未満である。1−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドをナトリウムチャネルのrBIIAイソ型で試験したところ、0.35μMのKiを有していた。
【0133】
今ここで、本発明を詳細に記述したが、本発明またはその任意の実施形態の範囲に影響を与えることなく、広範かつ等価な範囲の条件、処方および他のパラメータ内で、同じことが実行できることは、当業者に理解できる。本明細書中で引用された全ての特許および刊行物の内容は、それらの全体が、本明細書中で参考として完全に援用されている。
【産業上の利用可能性】
【0134】
本発明の好ましい実施形態においては、例えば、以下が提供される。
(項1) 式Iを有する化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、プロドラッグまたは溶媒和物であって:
【化1】

ここで、
Xは、O、S、NR、CH、NRC(O)またはC(O)NRの1種であり、ここで、Rは、水素またはC〜C10アルキルであり;
Hetは、以下からなる群から選択されるヘテロアリールであり:
【化2】

は、水素、必要に応じて置換されたアルキル、ヘテロアリール、C(O)R10、CHC(O)R10、S(O)R10およびSO10からなる群から選択され、該ヘテロアリールは、必要に応じて、ハロ、ハロ(C1〜6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、アミノ(C1〜6)アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アミノカルボニル、カルバモイルオキシ、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、C1〜6アシルおよびアミノからなる群から独立して選択される1個以上の基で置換されており;
およびRは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シアノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択され;
、R、RおよびRは、独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、アシルアミノ、アミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドおよびアルキルチオールからなる群から選択され;
10は、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OR11、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、ジアルキルアミノアルケニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、アリール、アラルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニルおよびシクロアルキルアルキルアミノからなる群から選択され;
11は、水素、必要に応じて置換されたアルキル、およびアルカリ金属からなる群から選択され;
ただし、
1)Hetが(ii)でありかつXがOの場合、R10は、アルキル、アラルキル、アリールまたはOR11ではなく;
2)Hetが(i)または(ii)の場合、XはNRではなく;
3)Hetが(iii)のとき、XはCHではなく;
4)Hetが(iii)でありかつXがOの場合、R10は、OR11ではなく;そして
5)Hetが(i)の場合、Xは、NRC(O)ではない、
化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、プロドラッグまたは溶媒和物。
(項2) Rが、ハロゲン、ヒドロキシ、カルバモイルオキシ、C1〜6アシル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、アリール、好ましくはフェニル、またはアミノカルボニルで必要に応じて置換されたアルキル;C(O)R10;CHC(O)R10;またはSO10からなる群から選択され、ここで、R10が、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、OR11、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6)アルキルアミノ、C2〜6アルケニルアミノ、複素環ならびにモノ−およびジ−(C1〜6)アルキルアミノアルケニルからなる群から選択され、そしてR11が、水素、必要に応じて置換されたアルキル、およびアルカリ金属からなる群から選択される、上記項1に記載の化合物。
(項3) R10が、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、OR10、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6)アルキルアミノ、C2〜6アルケニルアミノ、ジ(C1〜6)アルキルアミノ(C2〜6)アルケニル、N−モルホリニル、N−ピロリジニルおよびN−ピペラジニルからなる群から選択される、上記項2に記載の化合物。
(項4) RおよびRが、独立して、水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、アミノ(C〜C)アルキル、アミノ、C〜Cアルキルチオ、シアノ、C〜Cアルキルスルフィニル、ヒドロキシ(C〜C)アルキル、C〜Cアルコキシ、アミノカルボニル、C〜Cアルキルアミノカルボニル、C〜C10アリールアミノカルボニル、C〜C10アリール(C〜C)アルキルアミノカルボニル、C〜Cアルキルカルボニルアミノ、C〜C10アリールカルボニルアミノおよびC〜C10アリール(C〜C)アルキルカルボニルアミノからなる群から選択される、上記項3に記載の化合物。
(項5) RおよびRが、独立して、水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ、アミノ(C〜C)アルキル、C〜Cアルキルチオおよびアミノカルボニルからなる群から選択される、上記項3に記載の化合物。
(項6) R、R、RおよびRが、独立して、水素、ハロ、ハロ(C〜C)アルキル、C〜Cアルキル、ヒドロキシ(C〜C)アルキル、アミノ(C〜C)アルキル、カルボキシ(C〜C)アルキル、アルコキシ(C〜C)アルキル、ニトロ、アミノ、C〜Cアシルアミノ、アミド、ヒドロキシ、チオール、C〜Cアシルオキシ、C〜Cアルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドおよびC〜Cアルキルチオールからなる群から選択される、上記項1に記載の化合物。
(項7) RまたはRが、C(O)R10またはSO10である、上記項1に記載の化合物。
(項8) R10が、アミノまたはC〜Cアルキルである、上記項7に記載の化合物。
(項9) Xが、OまたはSである、上記項8に記載の化合物。
(項10) RおよびRが、それぞれ水素であり;
およびRが、共にHであり;そして
およびRが、水素、ハロ、ハロ(C〜C)アルキル、C〜Cアルキル、ヒドロキシ(C〜C)アルキル、アミノ(C〜C)アルキル、カルボキシ(C〜C)アルキル、アルコキシ(C〜C)アルキル、ニトロ、アミノ、C〜Cアシルアミノ、アミド、ヒドロキシ、チオール、C〜Cアシルオキシ、C〜Cアルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドおよびC〜Cアルキルチオールからなる群から選択される、上記項9に記載の化合物。
(項11) Hetが、(i)である、上記項10に記載の化合物。
(項12) Hetが、(ii)である、上記項10に記載の化合物。
(項13) Hetが、(iii)である、上記項10に記載の化合物。
(項14) Hetが、(iv)である、上記項10に記載の化合物。
(項15) Hetが、(i)、(ii)、(iii)または(iv)であり;
が、C(O)R10、CHC(O)R10またはSO10であり;
Xが、OまたはSであり;
10が、アミノ、必要に応じて置換されたC〜Cアルキル、または複素環であり、該複素環が、N−モルホリニル、N−ピロリジニルおよびN−ピペラジニルからなる群から選択され;
およびRが、独立して、水素、C〜Cアルキル、C〜CアルキルチオまたはC〜Cアルキルスルフィニルであり;
およびRが、上で定義したとおりであり、そして好ましくは水素であり;そして
およびRが、独立して、水素、ハロ、ハロ(C〜C)アルキル、C〜Cアルキル、ヒドロキシ(C〜C)アルキル、アミノ(C〜C)アルキル、カルボキシ(C〜C)アルキル、アルコキシ(C〜C)アルキル、ニトロ、アミノ、C〜Cアシルアミノ、アミド、ヒドロキシ、チオール、C〜Cアシルオキシ、C〜Cアルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドおよびC〜Cアルキルチオールからなる群から選択される、
上記項1に記載の化合物。
(項16) 式Iの化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、プロドラッグまたは溶媒和物であって:
【化3】

ここで、
Xは、OまたはSであり;
Hetは、以下からなる群から選択されるヘテロアリールであり:
【化4】

は、C(O)R10、CHC(O)R10またはSO10であり、ここで、R10は、アミノ、アルキル、N−モルホリニル、N−ピロリジニルまたはN−ピペラジニルであり、それらの全ては、必要に応じて置換され得;
およびRは、独立して、水素、C〜Cアルキル、C〜CアルキルチオまたはC〜Cアルキルスルフィニルであり;
、R、RおよびRは、独立して、水素、ハロ、ハロ(C〜C)アルキル、C〜Cアルキル、ヒドロキシ(C〜C)アルキル、アミノ(C〜C)アルキル、カルボキシ(C〜C)アルキル、アルコキシ(C〜C)アルキル、ニトロ、アミノ、C〜Cアシルアミノ、アミド、ヒドロキシ、チオール、C〜Cアシルオキシ、C〜Cアルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドおよびC〜Cアルキルチオールからなる群から選択され;
ただし、
1)Hetが(ii)でありかつXがOの場合、R10は、アルキル、アラルキル、アリールまたはOR11ではなく;そして
2)Hetが(iii)でありかつXがOの場合、R10は、OR11ではない、
化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、プロドラッグまたは溶媒和物。
(項17) 上記項1〜16のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含有する、薬学的組成物。
(項18) ナトリウムチャネルの遮断に応答性の疾患に罹っている哺乳動物において該疾患を処置する方法であって、該方法は、このような処置を必要としている哺乳動物に、式Iの化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、プロドラッグまたは溶媒和物の有効量を投与する工程を包含し:
【化5】

Xは、O、S、NR、CH、NRC(O)またはC(O)NRの1種であり、ここで、Rは、水素またはC〜C10アルキルであり;
Hetは、以下からなる群から選択されるヘテロアリールであり:
【化6】

は、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、C(O)R10、CHC(O)R10、S(O)R10およびSO10からなる群から選択され;
およびRは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シアノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択され;
、R、RおよびRは、独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、アシルアミノ、アミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドおよびアルキルチオールからなる群から選択され;
10は、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OR11、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、ジアルキルアミノアルケニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、アリール、アラルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニルおよびシクロアルキルアルキルアミノからなる群から選択され;
11は、水素、必要に応じて置換されたアルキル、およびアルカリ金属からなる群から選択される、
方法。
(項19) 包括的および限局的虚血に続く神経細胞の損失を処置、予防、または改善;神経変性状態の処置、予防または改善;痛みまたは耳鳴りの処置、予防または改善;躁うつ病の処置、予防または改善;局所麻酔の提供;または不整脈の処置、あるいは痙攣の処置のための方法であって、該方法は、このような処置を必要としている哺乳動物に、式Iの化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、プロドラッグまたは溶媒和物の有効量を投与する工程を包含し:
【化7】

ここで、
Xは、O、S、NR、CH、NRC(O)またはC(O)NRの1種であり、ここで、Rは、水素またはC〜C10アルキルであり;
Hetは、以下からなる群から選択されるヘテロアリールであり:
【化8】

は、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、C(O)R10、CHC(O)R10、S(O)R10およびSO10からなる群から選択され;
およびRは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シアノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択され;
、R、RおよびRは、独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、アシルアミノ、アミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドおよびアルキルチオールからなる群から選択され;
10は、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OR11、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、ジアルキルアミノアルケニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、アリール、アラルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニルおよびシクロアルキルアルキルアミノからなる群から選択され;
11は、水素、必要に応じて置換されたアルキル、およびアルカリ金属からなる群から選択される、
方法。
(項20) 前記方法が、痛みを処置、予防または改善するための方法であり、該痛みが、神経障害性の痛み、手術の痛みまたは慢性の痛みのうちの1つである、上記項19に記載の方法。
(項21) 動物被験体における発作活動を改善または予防する方法であって、該方法は、このような処置を必要としている哺乳動物に、上記項1〜16のいずれかに記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
(項22) 式Iの化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、プロドラッグまたは溶媒和物であって:
【化9】

ここで、
Xは、OまたはS、好ましくは、Oであり;
Hetは、以下からなる群から選択されるヘテロアリールであり:
【化10】

は、C(O)R10であり、ここで、R10は、アミノ、N−モルホリニル、N−ピロリジニルまたはN−ピペラジニルであり、それらの全ては、必要に応じて、置換され得;
およびRは、独立して、水素、C〜Cアルキル、C〜CアルキルチオまたはC〜Cアルキルスルフィニルであり;
、R、RおよびRは、独立して、水素、ハロ、ハロ(C〜C)アルキル、C〜Cアルキル、ヒドロキシ(C〜C)アルキル、アミノ(C〜C)アルキル、カルボキシ(C〜C)アルキル、アルコキシ(C〜C)アルキル、ニトロ、アミノ、C〜Cアシルアミノ、アミド、ヒドロキシ、チオール、C〜Cアシルオキシ、C〜Cアルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドおよびC〜Cアルキルチオールからなる群から選択される、
化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、プロドラッグまたは溶媒和物。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
本願明細書に記載の発明

【公開番号】特開2012−193194(P2012−193194A)
【公開日】平成24年10月11日(2012.10.11)
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願2012−153718(P2012−153718)
【出願日】平成24年7月9日(2012.7.9)
【分割の表示】特願2001−570627(P2001−570627)の分割
【原出願日】平成13年3月22日(2001.3.22)
【出願人】(500361375)ユーロ−セルティック エス. ア. (8)
【Fターム(参考)】