ビアリール置換ピリジン、ピリミジンおよびピラジン化合物が、疼痛治療において有用なナトリウムチャンネル遮断薬である。医薬組成物は、単独または１以上の治療活性化合物との組合せでの有効量の本発明の化合物ならびに製薬上許容される担体を含む。例えば急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、癲癇、過敏性大腸症候群、抑鬱、不安、多発性硬化症および双極性障害などのナトリウムチャンネル活性に関連するかその活性が原因である状態の治療方法は、単独または１以上の他の治療活性化合物との組合せでの有効量の本発明の化合物を投与する段階を有する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一連のビアリール置換６員複素環化合物に関する。詳細には本発明は、慢性および神経障害性疼痛の治療において有用なナトリウムチャンネル遮断薬であるビアリール置換６−員ピリジン、ピリミジンおよびピラジン化合物に関するものである。本発明の化合物は、例えば癲癇、躁鬱病、双極性障害、不安、抑鬱および糖尿病性神経障害などの中枢神経系（ＣＮＳ）障害などの他の状態の治療においても有用である。
【背景技術】
【０００２】
電圧依存性イオンチャンネルにより、電気的に励起可能な細胞は活動電位を発生および伝搬させることができることから、これらのイオンチャンネルは、神経機能および筋肉機能において非常に重要である。ナトリウムチャンネルは、活動電位の上昇相を構成して電圧依存性のカルシウムおよびカリウムチャンネルを活性化させる急速な脱分極に介在することで特殊な役割を果たす。電圧依存性ナトリウムチャンネルは、多重遺伝子族を代表するものである。現在までに、９種類のナトリウムチャンネルサブタイプがクローニングされ、機能的に発現されている［Clare, J. J., Tate, S. N., Nobbs, M. & Romanos, M. A. Voltage-gated sodium channels as therapeutic targets. Drug Discovery Today 5, 506-520 (2000)］。それらは筋肉および神経組織を通じて異なった発現を行い、独特な生物物理的特性を示す。全ての電圧依存性ナトリウムチャンネルは、他のイオンと比較したナトリウムの高度の選択性およびそれの電圧依存性ゲート制御を特徴とする［Catterall, W. A. Structure and function of voltage-gated sodium and calcium channels. Current Opinion in Neurobiology 1, 5-13 (1991)］。負または過分極化の膜電位では、ナトリウムチャンネルは閉じる。膜の脱分極後には、ナトリウムチャンネルは急速に開き、そして失活する。ナトリウムチャンネルは開放状態でのみ電流を通し、一旦失活すると、休止状態に戻らなければならなくなり、膜過分極によって支持されてから、再度開くことができる。ナトリウムチャンネルサブタイプが異なると、それらが活動および失活する電圧範囲ならびにそれの活動および失活動力学が変わる。
【０００３】
ナトリウムチャンネルは、神経毒類、抗不整脈薬および局所麻酔薬などの多様な多くの薬物の標的となっている［Clare, J. J., Tate, S. N., Nobbs, M. & Romanos, M. A. Voltage-gated sodium channels as therapeutic targets. Drug Discovery Today 5, 506-520 (2000)］。ナトリウムチャンネル二次構造におけるいくつかの領域が、それら遮断薬との相互作用に関与しており、ほとんどが高度に保存されている。実際、今日までに知られているほとんどのナトリウムチャンネル遮断薬が、全てのチャンネルサブタイプと同様の効力で相互作用する。そうではあっても、癲癇（例：ラモトリジン、フェニトインおよびカルバマゼピン）およびある種の心不整脈（例：リグノカイン、トカイニドおよびメキシレチン）の治療における治療選択性および十分な治療ウィンドウを有するナトリウムチャンネル遮断薬を製造することが可能となった。
【０００４】
神経における電圧依存性Ｎａ^＋チャンネルは神経障害性疼痛で非常に重要な役割を果たすことが知られている。末梢神経系が傷つくと、最初の傷害が治った後に長く続く神経障害性疼痛を生じる場合が多い。神経障害性疼痛の例には、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経症、慢性腰痛、幻肢痛、癌および化学療法によって生じる疼痛、慢性骨盤痛、複合局所疼痛症候群および関連する神経痛などがあるが、これらに限定されるものではない。ヒト患者ならびに神経障害性疼痛の動物モデルでは、一次求心性感覚神経への損傷によって神経腫形成および自発的発動ならびに通常は無害な刺激に応答する活動誘発を生じる可能性があることが明らかになっている［Carter, G. T. and B. S. Galer, Advances in the management of neuropathic pain. Physical Medicine and Rehabilitation Clinics of North America, 2001.12 (2): p. 447-459］。通常は鎮静している感覚神経の異所性活動は、神経障害性疼痛の発生および維持に寄与すると考えられる。神経障害性疼痛は、傷害された神経におけるナトリウムチャンネル活動の亢進に関連すると仮定されている［Baker, M. D. and J. N. Wood, Involvement of Na channels in pain pathways. TRENDS in Pharmacological Sciences, 2001.22 (1) : p. 27-31］。
【０００５】
実際には、末梢神経傷害のラットモデルで、傷害された神経での異所性活動は、疼痛の行動的徴候に相当する。そのモデルでは、ナトリウムチャンネル遮断薬および局所麻酔薬リドカインの静脈投与で、全般的な挙動および運動機能に影響しない濃度でその異所性活動を抑制し、触覚異痛を改善することができる［Mao, J. and L. L. Chen, Systemic lidocaine for neuropathic pain relief. Pain, 2000.87: p. 7-17］。これらの有効濃度は、ヒトにおいて臨床的に効力があることが示された濃度と同様であった［Tanelian, D. L. and W. G. Brose, Neuropathic pain can be relieved by drugs that are use-dependent sodium channel blockers: lidocaine, carbamazepine and mexiletine. Anesthesiology, 1991.74 (5): p. 949-951］。プラシーボ対照試験では、リドカインの連続的注入によって、末梢神経損傷患者での疼痛点数が低下し、別の試験では、静脈投与リドカインによって、ヘルペス後神経痛（ＰＨＮ）に関連する疼痛強度が低下した［Mao, J. and L. L. Chen, Systemic lidocaine for neuropathic pain relief. Pain, 2000.87: p. 7-17. Anger, T., et al., Medicinal chemistry of neuronal voltage-gated sodium channel blockers. Journal of Medicinal Chemistry, 2001.44 (2): p. 115-137］。皮膚貼付薬の形態で投与されるリドカインであるリドダーム（Lidoderm；登録商標）が、現在ＰＨＮに関してＦＤＡによって承認されている唯一の治療法である［Devers, A. and B. S. Galer, Topical lidocaine patch relieves a variety of neuropathic pain conditions : an open-label study. Clinical Journal of Pain, 2000.16 (3): p. 205-208］。
【０００６】
神経障害性疼痛に加えて、ナトリウムチャンネル遮断薬は癲癇および心不整脈の治療において臨床的用途を有する。動物モデルからの最近の証拠から、ナトリウムチャンネル遮断薬が卒中または神経外傷によって引き起こされる虚血状態下および多発性硬化症（ＭＳ）患者での神経保護にも有用となり得ることが示唆される［Clare, J. J. et. al. And Anger, T. et. al.］。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
国際特許公開ＷＯ ００／５７８７７には、アリール置換ピラゾール類、イミダゾール類、オキサゾール類、チアゾール類およびピロール類ならびにそれらのナトリウムチャンネル遮断薬としての使用が記載されている。国際特許公開ＷＯ ０１／６８６１２には、アリール置換ピリジン類、ピリミジン類、ピラジン類およびトリアジン類ならびにそれらのナトリウムチャンネル遮断薬としての使用が記載されている。国際特許公開ＷＯ ９９／３２４６２には、ＣＮＳ障害治療のためのトリアジン化合物が記載されている。しかしながら、現在知られている化合物と比較して副作用が少なく効力が高い、神経ナトリウムチャンネルを遮断して治療効果を有する新規な化合物および組成物がなおも必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、慢性および神経障害性疼痛の治療において有用なナトリウムチャンネル遮断薬であるビアリール置換６員ピリジン、ピリミジンおよびピラジン化合物に関するものである。本発明の化合物は、不安、抑鬱、癲癇、躁鬱病および双極性障害などのＣＮＳ障害のような他の状態の治療においても有用である。本発明は、単独または１以上の治療活性化合物と組み合わせた本発明の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
本発明はさらに、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛などのナトリウムチャンネル活性に関連しているかそれによって生じる状態ならびに不安、抑鬱、癲癇、躁鬱病および双極性障害など（それらに限定されるものではない）のＣＮＳの障害の治療方法をも包含するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明に記載の化合物は、下記式（Ｉ）または（ＩＩ）によって表されるか、あるいはそれの製薬上許容される塩である。
【００１１】
【化３６】

式中、
ＨＥＴ−１は、下記の複素環：
【００１２】
【化３７】

のいずれかであり；
ＨＥＴ−２は、下記の複素環：
【００１３】
【化３８】

のいずれかであり；
Ｒ^１は、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４−アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４−アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルキル−［Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル］（これらのいずれも、Ｆ、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、Ｓ（Ｏ）_０−２−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、Ｏ−ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｎ（Ｒ^ａ）ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、ＣＯＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｎ（Ｒ^ａ）ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペラジニルという置換基のうちの１以上で場合によっては置換されていても良い）；
（ｃ）−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｏ−Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルまたは−Ｓ−Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル（これらのいずれも、Ｆ、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、Ｓ（Ｏ）_０−２−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、Ｏ−ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｎ（Ｒ^ａ）ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、ＣＯＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｎ（Ｒ^ａ）ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペラジニルという置換基のいずれか１以上で場合によっては置換されていても良い）；
（ｄ）−Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキル−Ｃ_１〜Ｃ_４−パーフルオロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキル−Ｃ_１〜Ｃ_４−パーフルオロアルキル；
（ｅ）−ＯＨ；
（ｆ）−Ｏ−アリールまたは−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル−アリール［アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり；いずれのアリールも、ｉ］Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ］−ＣＮ、ｉｉｉ］−ＮＯ_２、ｉｖ］−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ^ａ）、ｖ］−ＯＲ^ａ、ｖｉ］−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ｖｉｉ］−Ｃ_０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲ^ａ、ｖｉｉｉ］−（Ｃ_０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲ^ａ、ｉｘ］−（Ｃ_０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）ｘ］−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^ａ、ｘｉ］−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、ｘｉｉ］−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ａ、ｘｉｉｉ］−Ｃ_１−１０−アルキルおよびｘｉｖ］−Ｃ_１−１０アルキル（前記アルキル炭素のうちの１以上が、−ＮＲ^ａ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）−、−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ−Ｃによって置き換わっていても良い）から選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されていても良い］；
（ｇ）−ＯＣＯＮ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）または−ＯＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）；
（ｈ）−ＳＨまたは−ＳＣＯＮ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）；
（ｉ）ＮＯ_２；
（ｊ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｎ（ＣＯＲ^ａ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（ＳＯ_２Ｒ^ａ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）ＣＯＮ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）ＣＯＮＨ_２、−Ｎ（ＯＲ^ａ）ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）ＣＯＮ（Ｒ^ａ）_２または−Ｎ（Ｒ^ａ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ａ）_２；
（ｋ）−ＣＨ（ＯＲ^ａ）Ｒ^ａ、−Ｃ（ＯＲ^ｂ）ＣＦ_３、−ＣＨ（ＮＨＲ^ｂ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ_３、−ＳＯＣＨ_３、−ＳＯ_２ＣＨ_３、−Ｎ（Ｒ^ａ）ＳＯ_２Ｒ^ａ、ＣＯＯＲ^ａ、ＣＮ、ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＣＯＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＣＨ_２Ｏ−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ａ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、−ＣＲ^ａ＝Ｎ−ＯＲ^ａ、ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、ＣＯＮＲ^ａ、ＣＯＮＨＲ^ａ；
（ｌ）−ＣＯＮＲ^ａ（ＣＨ_２）_０−２Ｃ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）（ＣＨ_２）_０−２−ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ；
（ｍ）テトラゾリル、テトラゾリノニル、トリアゾリル、トリアゾリノニル、イミダゾリル、イミドゾロニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピラゾロニル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはフェニル［これらのいずれも、ｉ］Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ］−ＣＮ、ｉｉｉ］−ＮＯ_２、ｉｖ］−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、ｖ］Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、ｖｉ］−Ｏ−Ｒ^ａ、ｖｉｉ］−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ｖｉｉｉ］−Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキル−ＣＯ−ＯＲ^ａ、ｉｘ］−（Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲ^ａ、ｘ］−（Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキル）−ＣＯ−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ｘｉ］−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^ａ、ｘｉｉ］−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、ｘｉｉｉ］−ＮＨＳＯ_２Ｒ^ａ、ｘｉｖ］−Ｃ_１〜Ｃ_４−パーフルオロアルキルおよびｘｖ］−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_４−パーフルオロアルキルから選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されていても良い］；
（ｎ）−Ｃ（Ｒ^ａ）＝Ｃ（Ｒ^ｂ）−ＣＯＯＲ^ａまたは−Ｃ（Ｒ^ａ）＝Ｃ（Ｒ^ｂ）−ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ；
（ｏ）
【００１４】
【化３９】

（ｐ）ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イルまたは４−置換ピペラジン−１−イル［これらのいずれも、ｉ］−ＣＮ、ｉｉ］−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ^ａ）、ｉｉｉ］Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、ｉｖ］−ＯＲ^ａ、ｖ］−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ｖｉ］−Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキル−ＣＯ−ＯＲ^ａ、ｖｉｉ］−（Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲ^ａ、ｖｉｉｉ］−（Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキル）−ＣＯＮ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、ｉｘ］−ＳＲ^ａ、ｘ］−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^ａ、ｘｉ］−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、ｘｉｉ］−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ａ、ｘｉｉｉ］−Ｃ_１〜Ｃ_４−パーフルオロアルキルおよびｘｉｖ］−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_４−パーフルオロアルキルから選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されていても良い］
であり
Ｒ^ａは、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル［下記の置換基：Ｆ、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、Ｓ（Ｏ）_０−２−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、−ＯＣＯＮＨ_２、−ＯＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＯＣＯＮ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＯＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＯＣＯＮ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−アリール）、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−アリール）、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−アリール）、ＮＨＣＯＮＨ_２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−アリール）、−ＮＨＣＯＮ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、ＮＨＣＯＮ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−アリール）、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−アリール）、ＣＯＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル）、、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−アリール）、ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、ＮＨＳＯ_２ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペラジニルの１以上によって場合によっては置換されていても良い］；
（ｃ）Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキル−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−パーフルオロアルキル；または
（ｄ）−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル−アリール［アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり；そのいずれのアリールも、ｉ］Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ］−ＣＮ、ｉｉｉ］−ＮＯ_２、ｉｖ］−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、ｖ］−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル）、ｖｉ］−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル）、ｖｉｉ］−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびｖｉｉｉ］−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルから選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されていても良く；前記アルキル炭素の１以上が−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ≡Ｃ−によって置き換わっていても良い］であり；
Ｒ^ｂは、
（ａ）Ｈ；または
（ｂ）Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル［下記の置換基：Ｆ、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、Ｓ（Ｏ）_０−２−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、−ＯＣＯＮＨ_２、−ＯＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、ＮＨ_２、ＮＨ、ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、ＮＨＣＯＮＨ_２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＮＨＣＯＮ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、ＣＯＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル）、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ピリジル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、ＣＯＮＨ_２または（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）ＣＯＮＨ_２の１以上によって場合によっては置換されていても良い］
であり；
あるいはＲ^ａおよびＲ^ｂがそれらが結合しているＮと一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を場合によっては含んでいても良い５または６員環を形成していても良く、前記環はｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ_２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ^ａ）、ｖ）−ＯＲ^ａ、ｖｉ）−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ｖｉｉ）−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル−ＣＯ−ＯＲ^ａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲ^ａ、ｉｘ）（Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、ｘ）−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^ａ、ｘｉ）−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、ｘｉｉ）−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ａ、ｘｉｉｉ）−Ｃ_１−１０アルキルおよびｘｉｖ）−Ｏ−から選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されていても良く；
Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立に、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたは−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル；
（ｃ）−Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキル−Ｃ_１〜Ｃ_４−パーフルオロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキル−Ｃ_１〜Ｃ_４−パーフルオロアルキル；あるいは
（ｄ）ＣＮ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＮＯ_２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル）ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＣＯＯＲ^ａ、Ｎ（Ｒ^ａ）ＣＯＲ^ａまたはＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ
であり；
Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立に、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル、−Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニルまたは−Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル［これらのいずれも、下記の置換基：Ｆ、ＣＦ_３、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、−Ｎ（Ｒ^ａ）ＣＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ＣＯＯＲ^ｂ、ＣＯＮ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）またはフェニルの１以上によって場合によっては置換されていても良い］；
（ｃ）−Ｏ−Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル、−Ｏ−アリールまたは−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル−アリール［アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり；そのいずれのアリールも、ｉ］Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ］−ＣＮ、ｉｉｉ］−ＮＯ_２、ｉｖ］−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ^ａ）、ｖ］−ＯＲ^ａ、ｖｉ］−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ｖｉｉ］−Ｃ_０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲ^ａ、ｖｉｉｉ］−（Ｃ_０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲ^ａ、ｉｘ］−（Ｃ_０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、ｘ］−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^ａ、ｘｉ］−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、ｘｉｉ］−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ａ、ｘｉｉｉ］−Ｃ_１−１０アルキルおよびｘｉｖ］−Ｃ_１−１０アルキル［前記アルキル炭素の１以上が−ＮＲ^ａ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）−、−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ≡Ｃ−によって置き換わっていても良い］から選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されていても良い］；
（ｄ）−Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキル−Ｃ_１〜Ｃ_４−パーフルオロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキル−Ｃ_１〜Ｃ_４−パーフルオロアルキル；あるいは
（ｅ）ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＯＮ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル）ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ，−ＯＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、ＣＯＯＲ^ｂ、ＣＯＮ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）またはアリール［アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり；いずれのアリールも、ｉ］Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ］−ＣＮ、ｉｉｉ］−ＮＯ_２、ｉｖ］−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ^ａ）、ｖ］−ＯＲ^ａ、ｖｉ］−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ｖｉｉ］−Ｃ_０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲ^ａ、ｖｉｉｉ］−（Ｃ_０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲ^ａ、ｉｘ］−（Ｃ_０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、ｘ］−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^ａ、ｘｉ］−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、ｘｉｉ］−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ａ、ｘｉｉｉ］−Ｃ_１−１０アルキルおよびｘｉｖ］−Ｃ_１−１０アルキルから選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されていても良く；前記アルキル炭素のうちの１以上が、−ＮＲ^ａ、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）−、−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ≡Ｃによって置き換わっていても良い］
であり；
Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立に、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４−アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４−アルキニルまたはＣ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル［これらのいずれも、下記の置換基：Ｆ、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ＯＣＯＮ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＣＯＯＲ^ａ、ＣＮ、ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｎ（Ｒ^ａ）ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｎ（Ｒ^ａ）ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｓ（Ｏ）_０−２（Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペラジニルの１以上で場合によっては置換されていても良い］；
（ｃ）−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｏ−Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルまたは−Ｓ−Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル［これらはいずれも、下記の置換基：Ｆ、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル）、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル）_２、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル）_２、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル）、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペラジニルの１以上によって場合によっては置換されていても良い］；
（ｄ）−Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキル−Ｃ_１〜Ｃ_４−パーフルオロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキル−Ｃ_１〜Ｃ_４−パーフルオロアルキル；
（ｅ）−Ｏ−アリールまたは−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル−アリール［アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり；いずれのアリールも、ｉ］Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ］−ＣＮ、ｉｉｉ］−ＮＯ_２、ｉｖ］−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ^ａ）、ｖ］−ＯＲ^ａ、ｖｉ］−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ｖｉｉ］−Ｃ_０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲ^ａ、ｖｉｉｉ］−（Ｃ_０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲ^ａ、ｉｘ］−（Ｃ_０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、ｘ］−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^ａ、ｘｉ］−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、ｘｉｉ］−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ａ、ｘｉｉｉ］−Ｃ_１−１０アルキルおよびｘｉｖ］−Ｃ_１−１０アルキルから選択される１〜３個の置換基で場合によっては場合によっては置換されていても良く；前記アルキル炭素の１以上が、−ＮＲ^ａ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）−、−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ≡Ｃによって置き換わっていても良い］；
（ｆ）ＣＮ、Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、ＮＯ_２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＯＣＯＮ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、−ＯＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、ＣＯＯＲ^ｂ、ＣＯＮ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）Ｎ（Ｒ^ａ）ＣＯＮ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、−Ｎ（Ｒ^ａ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、−Ｃ（ＯＲ^ｂ）Ｒ^ａ、−Ｃ（ＯＲ^ａ）ＣＦ_３、−Ｃ（ＮＨＲ^ａ）ＣＦ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ_３、−ＳＯＣＨ_３、−ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−６−アルキル）、−ＮＨＳＯ_２−アリール、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、−ＣＨ_２ＯＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｂ）−ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、−ＣＲ_ａ＝Ｎ−ＯＲ_ａ、ＣＨ＝ＣＨまたはアリール［アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり；いずれのアリールも、ｉ］Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ］−ＣＮ、ｉｉｉ］−ＮＯ_２、ｉｖ］−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ^ａ）、ｖ］−ＯＲ^ａ、ｖｉ］−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ｖｉｉ］−Ｃ_０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲ^ａ、ｖｉｉｉ］−（Ｃ_０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲ^ａ、ｉｘ］−（Ｃ_０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、ｘ］−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^ａ、ｘｉ］−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、ｘｉｉ］−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ａ、ｘｉｉｉ］−Ｃ_１−１０アルキルおよびｘｉｖ］−Ｃ_１−１０アルキルから選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されていても良く；前記アルキル炭素の１以上が、−ＮＲ^ａ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）−、−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ≡Ｃによって置き換わっていても良い］
であり；あるいは
Ｒ^６およびＲ^７が隣接炭素原子上に存在する場合、Ｒ^６およびＲ^７がそれらの結合しているベンゼン環と一体となって、ナフチル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキザリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンズイミダゾリルから選択される二環式芳香環を形成していても良く；それらの環のいずれも、ｉ）ハロゲン、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ_２、ｉｖ）−ＣＨＯ、ｖ）−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ｖｉ）−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）（Ｃ_０−４アルキル）、ｖｉｉ）−Ｃ_０−４アルキル−ＣＯ−Ｏ（Ｃ_０−４アルキル）、ｖｉｉｉ）−（Ｃ_０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ（Ｃ_０−４アルキル）、ｉｘ）−（Ｃ_０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）（Ｃ_０−４アルキル）、ｘ）−Ｓ（Ｃ_０−４アルキル）、ｘｉ）−Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、ｘｉｉ）−ＳＯ_２（Ｃ_０−４アルキル）、ｘｉｉｉ）−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）（Ｃ_０−４アルキル）、ｘｉｖ）−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_０−４アルキル）（Ｃ_０−４アルキル）、ｘｖ）−Ｃ_１−１０アルキルおよびｘｖｉ）−Ｃ_１−１０アルキルから選択される１〜４個の独立の置換基で場合によっては置換されていても良く；前記炭素の１以上が、−Ｎ（Ｃ_０−６アルキル）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ_０−６アルキル）−、−Ｎ（Ｃ_０−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ_０−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ_０−６アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ≡Ｃ−によって置き換わっていても良い。
【００１５】
１態様において本発明は、化学式（Ｉ）によって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【００１６】
この１態様の１実施形態において本発明は、
ＨＥＴ−１が
【００１７】
【化４０】

である化学式（Ｉ）によって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【００１８】
この１態様の別の実施形態では本発明は、
ＨＥＴ−１が
【００１９】
【化４１】

である化学式（Ｉ）によって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【００２０】
この１態様の別の実施形態では本発明は、
ＨＥＴ−１が
【００２１】
【化４２】

である化学式（Ｉ）によって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【００２２】
この１態様のさらに別の実施形態では本発明は、
ＨＥＴ−１が
【００２３】
【化４３】

である化学式（Ｉ）によって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【００２４】
この１態様のさらに別の実施形態では本発明は、
ＨＥＴ−１が
【００２５】
【化４４】

である化学式（Ｉ）によって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【００２６】
この１態様のさらに別の実施形態では本発明は、
ＨＥＴ−１が
【００２７】
【化４５】

である化学式（Ｉ）によって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【００２８】
この１態様のさらに別の実施形態では本発明は、
ＨＥＴ−１が
【００２９】
【化４６】

である化学式（Ｉ）によって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【００３０】
この１態様のさらに別の実施形態では本発明は、
ＨＥＴ−１が
【００３１】
【化４７】

である化学式（Ｉ）によって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【００３２】
この１態様のさらに別の実施形態では本発明は、
Ｒ^６がＨ以外であり、オルト位で結合している化学式（Ｉ）によって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【００３３】
第２の態様において本発明は、化学式（ＩＩ）によって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【００３４】
この第２の態様の１実施形態において本発明は、
ＨＥＴ−２が
【００３５】
【化４８】

である化学式（ＩＩ）によって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【００３６】
この第２の態様の別の実施形態において本発明は、
ＨＥＴ−２が
【００３７】
【化４９】

である化学式（ＩＩ）によって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【００３８】
この第２の態様のさらに別の実施形態において本発明は、
ＨＥＴ−２が
【００３９】
【化５０】

である化学式（ＩＩ）によって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【００４０】
この第２の態様のさらに別の実施形態において本発明は、
ＨＥＴ−１が
【００４１】
【化５１】

である化学式（ＩＩ）によって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【００４２】
この第２の態様のさらに別の実施形態において本発明は、
ＨＥＴ−１が
【００４３】
【化５２】

である式（ＩＩ）によって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【００４４】
この第２の態様のさらに別の実施形態において本発明は、
ＨＥＴ−１が
【００４５】
【化５３】

である式（ＩＩ）によって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【００４６】
この第２の態様のさらに別の実施形態において本発明は、
ＨＥＴ−１が
【００４７】
【化５４】

である式（ＩＩ）によって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【００４８】
この第２の態様のさらに別の実施形態において本発明は、
ＨＥＴ−１が
【００４９】
【化５５】

である式（ＩＩ）によって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【００５０】
この第２の態様のさらに別の実施形態において本発明は、
ＨＥＴ−１が
【００５１】
【化５６】

である式（ＩＩ）によって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【００５２】
この第２の態様のさらに別の実施形態において本発明は、
ＨＥＴ−１が
【００５３】
【化５７】

である式（Ｉ）によって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【００５４】
この第２の態様のさらに別の実施形態において本発明は、
ＨＥＴ−１が
【００５５】
【化５８】

である式（ＩＩ）によって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【００５６】
この第２の態様のさらに別の実施形態において本発明は、
ＨＥＴ−２が
【００５７】
【化５９】

である式（ＩＩ）によって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【００５８】
この第２の態様のさらに別の実施形態において本発明は、
ＨＥＴ−２が
【００５９】
【化６０】

である式（ＩＩ）によって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【００６０】
この第２の態様のさらに別の実施形態において本発明は、
ＨＥＴ−２が
【００６１】
【化６１】

である式（ＩＩ）によって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【００６２】
この第２の態様のさらに別の実施形態において本発明は、
ＨＥＴ−２が
【００６３】
【化６２】

である式（ＩＩ）によって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【００６４】
この第２の態様のさらに別の実施形態において本発明は、
ＨＥＴ−２が
【００６５】
【化６３】

である式（ＩＩ）によって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【００６６】
第３の態様において本発明は、
ＨＥＴ−１が
【００６７】
【化６４】

であり；
ＨＥＴ−２が
【００６８】
【化６５】

である式（ＩＩ）によって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【００６９】
第４の態様において本発明は、
ＨＥＴ−１が
【００７０】
【化６６】

であり；
ＨＥＴ−２が
【００７１】
【化６７】

である式（ＩＩ）によって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【００７２】
第５の態様において本発明は、
ＨＥＴ−１が
【００７３】
【化６８】

であり；
ＨＥＴ−２が
【００７４】
【化６９】

である式（ＩＩ）によって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【００７５】
本明細書で使用される場合、「アルキル」ならびにアルコキシ、アルカノイル、アルケニルおよびアルキニルなどの接頭語「アルク」を有する他の基は、直鎖または分岐あるいはそれらの組合せであることができる炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルなどがある。「アルケニル」、「アルキニル」などの用語には、少なくとも１個の不飽和Ｃ−Ｃ結合を有する炭素鎖が含まれる。
【００７６】
「シクロアルキル」という用語は、ヘテロ原子を含まない炭素環を意味し、単環式、二環式および三環式の飽和炭素環ならびに縮合環系などがある。そのような縮合環系は、ベンゼン環などの部分もしくは完全不飽和である１個の環を有することで、ベンゾ縮合炭素環などの縮合環を形成していることができる。シクロアルキルには、スピロ縮合環系などの縮合環系も含まれる。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、インデニル、フルオレニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンなどがある。同様に、「シクロアルケニル」とは、ヘテロ原子を持たず、少なくとも１個の非芳香族Ｃ−Ｃ二重結合を有する炭素環を意味し、単環式、二環式および三環式の部分飽和炭素環、ならびにベンゾ縮合シクロアルケン類などがある。シクロアルケニルの例には、シクロヘキセニルおよびインデニルなどがある。
【００７７】
「アリール」という用語には、１個の環または縮合して一体となった複数の環である芳香族置換基などがあるが、それに限定されるものではない。複数の環で形成される場合、構成する環の少なくとも１個が芳香族である。別段で具体的に断りがない限り、「アリール」という用語にはヘテロアリールも含まれ、従って炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなる安定な５〜７員の単環式および安定な９〜１０員の縮合二環式複素環系であって、前記窒素および硫黄ヘテロ原子が酸化されていても良く、前記窒素ヘテロ原子が４級化されていても良いものが含まれる。好適なアリール基には、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルおよびオキサジアゾリルなどがある。
【００７８】
具体的に別段の断りがない限り、「シクロアルキルオキシ」という用語は、短いＣ_１−２アルキルによってオキシ連結原子に連結されたシクロアルキル基を含む。
【００７９】
「Ｃ_０−６アルキル」という用語は、６、５、４、３、２、１または０個の炭素原子を有するアルキルを含む。炭素原子を持たないアルキルとは、そのアルキルが末端基である場合には水素原子置換基であり、そのアルキルが架橋基である場合には直接結合である。
【００８０】
具体的に別段の断りがない限り、「ヘテロ」という用語は、１以上のＯ、ＳまたはＮ原子を含む。例えば、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールには、環に１以上のＯ、ＳまたはＮ原子を、そのような原子の混合物を含めて有する環系が含まれる。ヘテロ原子は、環炭素原子に置き換わっている。そこで例えば、複素環Ｃ_５アルキルとは、４〜０個の炭素原子を有する５員環である。ヘテロアリールの例には、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノキザリニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルなどがある。ヘテロシクロアルキルの例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オンおよびチオモルホリニルなどがある。
【００８１】
「ヘテロＣ_０−４アルキル」という用語は、３、２、１または０個の炭素原子を有するヘテロアルキルを意味する。しかしながら、少なくとも１個のヘテロ原子が存在しなければならない。そこで例として、炭素原子を持たないが１個のＮ原子を有するヘテロＣ_０−４アルキルは、架橋基である場合は−ＮＨ−となり、末端基である場合は−ＮＨ_２となると考えられる。ＯまたはＳヘテロ原子についても、同様の架橋基または末端基は明らかである。
【００８２】
具体的に別段の断りがない限り、「アミン」という用語は、１級、２級および３級アミンを含む。
【００８３】
具体的に別段の断りがない限り、「カルボニル」という用語は、そのカルボニルが末端である場合にはＣ_０−６アルキル置換基を含む。
【００８４】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子を含む。
【００８５】
「場合によっては置換されていても良い」という用語は、置換および未置換の両方を含むものである。従って例えば、置換されていても良いアリールとは、ペンタフルオロフェニル環またはフェニル環を表すことができると考えられる。さらに、例えばアルキルアリールなどの置換されていても良い複数の部分は、そのアルキル基およびアリール基が置換されていても良いことを意味するものである。複数の部分の一つのみが置換されていても良い場合、それは具体的に、「アルキルアリールであって、前記アリールがハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていても良いもの」などと称される。
【００８６】
本明細書に記載の化合物は１以上の二重結合を有しても良いことから、シス／トランス異性体ならびに他の立体配座異性体を生じる場合がある。本発明は、具体的に別段の断りがない限り、そのような可能な異性体全てならびにそのような異性体の混合物を含むものである。
【００８７】
本明細書に記載の化合物は、１以上の不斉中心を有することができることから、ジアステレオ異性体および光学異性体を生じる場合がある。本発明は、そのような可能な全てのジアステレオ異性体ならびにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分割エナンチオマー、全ての可能な幾何異性体ならびにそれらの製薬上許容される塩を含むものである。上記化学式は、ある位置での確定的な立体化学を示さずに表示されている。本発明は、上記化学式の全ての立体異性体およびそれの製薬上許容される塩を含むものである。さらに、立体異性体の混合物ならびに単離された具体的な立体異性体も含まれる。そのような化合物を製造するのに用いられる合成手順の途上において、あるいは当業者には公知のラセミ化法もしくはエピマー化法を用いる場合に、そのような方法の生成物は、立体異性体の混合物である場合がある。
【００８８】
「製薬上許容される塩」という用語は、製薬上許容される無毒性の塩基または酸から製造される塩を指す。本発明の化合物が酸性である場合、それの相当する塩は簡便には、無機塩基および有機塩基などの製薬上許容される無毒性塩基から製造することができる。そのような無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二および第一銅）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二および第一マンガン）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩などがある。製薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、１級、２級および３級アミン類、ならびに環状アミンおよび天然および合成置換アミン類などの置換アミン類の塩などがある。塩を形成することができる他の製薬上許容される有機無毒性塩基にはイオン交換樹脂などがあり、それには例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−メチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトロメタミンなどがある。
【００８９】
本発明の化合物が塩基性である場合、それの相当する塩は簡便には、無機酸および有機酸などの製薬上許容される無毒性酸から製造することができる。そのような酸には例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などがある。
【００９０】
本発明の医薬組成物は、有効成分としての式ＩまたはＩＩによって表される化合物（またはそれの製薬上許容される塩）、製薬上許容される担体および適宜に１以上の別の治療薬もしくは補助剤を含む。そのような別の治療薬には、例えば、ｉ）オピエート作働薬もしくは拮抗薬、ｉｉ）カルシウムチャンネル拮抗薬、ｉｉｉ）５ＨＴ受容体作働薬もしくは拮抗薬、ｉｖ）ナトリウムチャンネル拮抗薬、ｖ）ＮＭＤＡ受容体作働薬もしくは拮抗薬、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害薬、ｖｉｉ）ＮＫ１拮抗薬、ｖｉｉｉ）非ステロイド系抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）、ｉｘ）選択的セロトニン再取り込み阻害薬（「ＳＳＲＲ」）および／または選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬（「ＳＳＮＲＩ」）、ｘ）三環系抗鬱薬、ｘｉ）ノルエピネフリン調節剤、ｘｉｉ）リチウム、ｘｉｉｉ）バルプロエートおよびｘｉｖ）ニューロンティン（ガバペンチン）などがある。その組成物には、経口、直腸、局所および非経口（皮下、筋肉および静脈など）投与に好適な組成物などがある。ただし、所定の場合で最も好適な経路は、特定の宿主、ならびにその有効成分が投与される状態の性質および重度によって決まるものである。前記医薬組成物は簡便には、単位製剤で提供することができ、製薬業界で公知のいずれかの方法によって製造することができる。
【００９１】
本発明の化合物および組成物は、慢性、内臓性、炎症性および神経障害性の疼痛症候群の治療において有用である。それらは、外傷性神経損傷、神経圧迫、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛および糖尿病性神経症から生じる疼痛の治療において有用である。本発明の化合物および組成物は、慢性腰痛、幻肢痛、慢性骨盤痛、神経腫痛、複合局所疼痛症候群、慢性関節痛および関連する神経痛、ならびに癌、化学療法、ＨＩＶおよびＨＩＶ治療誘発神経症に関連する疼痛の治療においても有用である。本発明の化合物は、局所麻酔薬としても利用可能である。
【００９２】
本発明の化合物は、過敏性腸症候群および関連する障害ならびにクローン病の治療において有用である。
【００９３】
本発明の化合物は、癲癇ならびに部分および全身強直発作の治療における臨床用途を有する。それは、卒中もしくは神経外傷によって引き起こされる虚血状態下での神経保護ならびに多発性硬化症の治療においても有用である。本発明の化合物は、不整頻脈の治療において有用である。さらに本発明の化合物は、抑鬱もしくはより詳細には単発発作性もしくは再発性の主要な抑鬱障害および気分変調障害のような抑鬱障害または双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害および循環病のような双極性障害などの気分障害；広場恐怖症を伴うまたは伴わないパニック障害、パニック障害歴のない広場恐怖症、特異的恐怖症（例：特異的動物恐怖症、対人恐怖症）、強迫性障害、外傷後ストレス障害および急性ストレス障害などのストレス障害ならびに全般性不安障害などの不安障害のような精神神経障害の治療において有用である。
【００９４】
抑鬱または不安の治療の場合、本発明の化合物は、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ類）、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ類）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害薬（ＲＩＭＡ類）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ類）、α−アドレナリン受容体拮抗薬、異型性抗鬱薬、ベンゾジアゼピン類、５−ＨＴ_１Ａ作働薬もしくは拮抗薬、特には５−ＨＴ_１Ａ部分作働薬、ニューロキニン−１受容体拮抗薬、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬ならびにそれらの製薬上許容される塩などの他の抗鬱薬または抗不安薬と組み合わせて用いることができることは明らかであろう。
【００９５】
さらに、本発明の化合物を予防的に有効な用量レベルで投与して、上記の状態および障害を予防したり、ナトリウムチャンネル活性に関連する他の状態および障害を予防することが可能であることは明らかである。
【００９６】
局所使用には、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、液剤または懸濁液を用いることができる。口内洗剤および含嗽剤も、本発明に関しての局所使用の範囲に含まれる。
【００９７】
炎症性および神経障害性疼痛の治療では、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１４０ｍｇ／ｋｇ／日、あるいは約０．５ｍｇ〜約７ｇ／患者／日の用量レベルが有用である。例えば炎症性疼痛は、化合物約０．０１ｍｇ〜約７５ｍｇ／ｋｇ／日または約０．５ｍｇ〜約３．５ｇ／患者／日の投与によって効果的に治療することができる。神経障害性疼痛は、化合物約０．０１ｍｇ〜約１２５ｍｇ／ｋｇ／日または約０．５ｍｇ〜約５．５ｇ／患者／日の投与によって効果的に治療することができる。
【００９８】
担体材料と組み合わせて単一製剤を製造することができる有効成分の量は、治療対象の宿主および特定の投与形態に応じて変わるものである。例えば、ヒトへの経口投与用の製剤は簡便には、適切かつ簡便な量の担体材料（組成物全体の約５〜約９５％で変動し得る）と配合して有効成分約０．５ｍｇ〜約５ｇを含むことができる。単位制剤は通常、有効成分を約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ含むものであり、代表的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇである。
【００９９】
しかしながら、特定の患者における具体的な用量レベルは、各種要素によって決まることは明らかである。そのような患者関連の要素には、患者の年齢、体重、全身の健康、性別および食事などがある。他の要素には、投与の時刻および経路、排泄速度、併用薬剤および治療を受ける疾患の重度などがある。
【０１００】
実際、式ＩまたはＩＩによって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩は、従来の医薬配合法に従って、医薬担体との直接混合で有効成分として組み合わせることができる。担体は、例えば経口または非経口（静脈投与など）などの投与に望ましい剤型に応じて、多様な形態を取ることができる。そこで本発明の医薬組成物は、それぞれ所定量の有効成分を含むカプセル、カシェ剤または錠剤などの経口投与に好適な別個の単位として提供することができる。さらに前記組成物は、粉剤として、粒剤として、液剤として、水系液体中の懸濁液として、非水系液として、水中油型乳濁液として、あるいは油中水型乳濁液として提供することができる。上記の一般的な製剤に加えて、式ＩまたはＩＩによって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩は、徐放手段および／または投与機器によって投与することもできる。前記組成物は、いずれかの製薬方法によって製造することができる。通常、そのような方法には、１以上の必要な成分を構成する担体と有効成分を組み合わせる段階がある。通常、前記組成物は、有効成分を液体担体もしくは微粉砕固体担体またはその両方と均一かつ十分に混合することで製造される。次に簡便には、取得物を所望の形状に成形することができる。
【０１０１】
そこで、本発明の医薬組成物は、製薬上許容される担体および式ＩまたはＩＩの化合物もしくは製薬上許容される塩を含むことができる。式ＩまたはＩＩの化合物またはそれの製薬上許容される塩は、１以上の治療活性な化合物と組み合わせて、医薬組成物中に含めることもできる。
【０１０２】
使用される医薬担体は、例えば固体、液体または気体であることができる。固体担体の例には、乳糖、石膏、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸などがある。液体担体の例としては、糖シロップ、落花生油、オリーブ油および水がある。気体担体の例には、二酸化炭素および窒素などがある。
【０１０３】
経口製剤用の組成物を製造する場合、簡便な医薬媒体を用いることができる。例えば、水、グリコール類、油類、アルコール類、香味剤、保存剤、着色剤などを用いて、懸濁液、エリキシル剤および液剤などの経口液体製剤を形成することができる。一方、デンプン類、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤および崩壊剤などの担体を用いて、粉剤、カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤を形成することができる。投与が容易であることから、錠剤およびカプセルが、固体医薬担体を用いる好ましい経口単位製剤である。適宜に、錠剤を標準的な水系もしくは非水系法によってコーティングすることができる。
【０１０４】
本発明の組成物を含む錠剤は、適宜に１以上の補助製剤または補助剤とともに圧縮または成形することで製造することができる。圧縮錠は、好適な機械で、適宜に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合して、粉末もしくは顆粒などの自由に流動する形の有効成分を圧縮することで製造することができる。すりこみ錠は、好適な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することで製造することができる。望ましくは各錠剤には、有効成分約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇを含有させ、各カシェ剤またはカプセルには、有効成分約０．１〜約５００ｍｇを含有させる。そこで、錠剤、カシェ剤またはカプセルは簡便には、有効成分０．１ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは５００ｍｇを含み、１日１回、２回または３回で１個もしくは２個の錠剤、カシェ剤またはカプセルを服用する。
【０１０５】
非経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、活性化合物の水中の溶液または懸濁液として製造することができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなどの好適な界面活性剤を含有させることができる。グリセリン、液体ポリエチレングリコール類および油中のそれらの混合物中で、分散液を製造することもできる。さらに保存剤を含有させて、微生物の有害な増殖を防止することができる。
【０１０６】
注射用途に好適な本発明の医薬組成物には、無菌の水系液剤または分散液などがある。さらに前記組成物は、無菌注射液剤もしくは分散液などの即時調製用の無菌粉剤の形態であることができる。いずれの場合も、最終的な注射形態は無菌であるべきであり、容易に注射できるような有効な流動性を有するものでなければならない。前記医薬組成物は、製造および保存の条件下で安定でなければならない。そこで、細菌および真菌などの微生物の汚染活動に対して防腐しなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、多価アルコール（例：グリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油およびそれらの好適な混合物を含む溶媒または分散媒体であることができる。
【０１０７】
本発明の医薬組成物は、例えばエアロゾル、クリーム、軟膏、ローションおよび散粉剤などの局所使用に好適な形態であることができる。さらに前記組成物は、経皮機器での使用に好適な形態であることができる。それらの製剤は、式ＩまたはＩＩによって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩を用いて、従来の処理方法によって製造することができる。例として、約５重量％〜約１０重量％の前記化合物とともに親水性材料および水を混合することで所望の粘度のクリームまたは軟膏を製造することで、クリームや軟膏の調製を行う。
【０１０８】
本発明の医薬組成物は、例えば混合物が単位用量坐剤を形成する場合のように、担体が固体である直腸投与に好適な形態であることができる。好適な担体には、カカオバターおよび当業界で一般的に使用される他の材料などがある。坐剤は簡便には、軟化もしくは溶融させた担体と前記組成物を混合し、次に鋳型で冷却および成型することで形成することができる。
【０１０９】
上記の担体成分に加えて、上記の医薬製剤は適宜に、希釈剤、緩衝剤、香味剤、結合剤、表面活性剤、増粘剤、潤滑剤および保存剤（酸化防止剤など）などの１以上の別の担体成分を含むことができる。さらに、他の補助剤を含有させて、所期の被投与者の血液と等張の製剤とすることができる。式ＩまたはＩＩによって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩を含む組成物は、粉末または液体濃縮物の形態で製造することもできる。
【０１１０】
本発明の化合物および医薬組成物は、ナトリウムチャンを遮断することが認められている。従って本発明の１態様は、有効量の本発明の化合物を投与することによる、例えば急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、炎症性疼痛および神経傷害性疼痛などの神経ナトリウムチャンネルの遮断によって改善され得る病気の哺乳動物における治療である。「哺乳動物」という用語は、ヒトならびに例えばイヌ、ネコ、ウマ、ブタおよびウシなどの他の動物を含む。従って、ヒト以外の哺乳動物の治療とは、上記の病気に相当するヒト以外の哺乳動物での臨床的病気の治療を指すことは明らかである。
【０１１１】
さらに前述のように、本発明の化合物は１以上の治療活性化合物と併用することができる。特に、本発明の化合物は、有利には、ｉ）オピエート作働薬もしくは拮抗薬、ｉｉ）カルシウムチャンネル拮抗薬、ｉｉｉ）５ＨＴ受容体作働薬もしくは拮抗薬、ｉｖ）ナトリウムチャンネル拮抗薬、ｖ）Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体作働薬もしくは拮抗薬、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害薬、ｖｉｉ）ニューロキニン受容体１（ＮＫ１）拮抗薬、ｖｉｉｉ）非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ｉｘ）選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）および／または選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＳＮＲＩ）、ｘ）三環系抗鬱薬、ｘｉ）ノルエピネフリン調節剤、ｘｉｉ）リチウム、ｘｉｉｉ）バルプロエートおよびｘｉｖ）ニューロンティン（ガバペンチン）と併用することができる。
【０１１２】
本明細書で使用される略称は、下記の表に示した意味を有する。下記の表にない略称は、具体的に別段の断りがない限り、それについて一般的に使用される意味を有するものである。
【０１１３】
【表１２】


【０１１４】
【表１３】

【０１１５】
下記のin vitroおよびin vivoアッセイを、本発明の化合物の生理活性の評価に用いた。
【０１１６】
化合物評価（in vitroアッセイ）
ナトリウムチャンネル阻害薬の確認は、ナトリウムイオンが作働薬変性チャンネルを透過した時に細胞脱分極を引き起こすナトリウムチャンネルの能力に基づいたものである。阻害薬の非存在下では、作働薬変性チャンネルのナトリウムイオンに対する曝露によって、細胞脱分極が起こる。ナトリウムチャンネル阻害薬は、作働薬変性ナトリウムチャンネルを通るナトリウムイオンの運動によって引き起こされる細胞脱分極を防止する。膜電位の変化を、供与体であるクマリン（ＣＣ_２ＤＭＰＥ）および受容体であるオキサノール（ＤｉＳＢＡＣ_２（３））という２種類の化合物を用いる電圧感受性蛍光共鳴エネルギー伝達（ＦＲＥＴ）色素対を用いて測定することができる。オキサノールは親油性アニオンであり、膜電位に従って膜を横切って分布する。ナトリウムチャンネル作働薬の存在下であるが、ナトリウムの非存在下では、細胞内部は外部に対して負であり、オキサノールが膜の表面側単分子層で蓄積し、クマリンの励起によってＦＲＥＴが起こる。ナトリウムを加えることで膜の脱分極が起こり、それによって細胞の内側へのオキサノールの再分布が生じて、結果的にＦＲＥＴが減少する。そうして、膜脱分極後には、比の変化（供与体／受容体）が大きくなる。ナトリウムチャンネル阻害薬の存在下では、細胞脱分極は起こらないことから、オキサノールの分布およびおよびＦＲＥＴは未変化のままである。
【０１１７】
ＰＮ１ナトリウムチャンネルで安定にトランスフェクションされた細胞（ＨＥＫ−ＰＮ１）を、細胞約１４００００個／ウェルの密度でポリリジンコーティング９６ウェルプレートで増殖させた。培地を吸引し、細胞をＰＢＳ緩衝液で洗浄し、１０μＭ ＣＣ_２−ＤＭＰＥ／０．０２％プルロン酸（pluronic acid）１００μＬとともにインキュベートした。２５℃で４５分間インキュベートした後、培地を除去し、細胞を緩衝液で２回洗浄した。細胞を２０μＭベラトリジン、２０ｎＭブレベトキシン−３および被験サンプルを含むＤｉＳＢＡＣ_２（３）／ＴＭＡ緩衝液１００μＬとともにインキュベートした。暗所にて２５℃で４５分間インキュベートした後、プレートをＶＩＰＲ装置に入れ、ＣＣ_２−ＤＭＰＥおよびＤｉＳＢＡＣ_２（３）の両方の蛍光発光を１０秒間記録した。この時点で生理食塩水緩衝液１００μＬをウェルに加えて、ナトリウム依存性細胞脱分極を確認し、両方の色素の蛍光発光をさらに２０秒間記録した。生理食塩水緩衝液を加える前では、ＣＣ_２−ＤＭＰＥ／ＤｉＳＢＡＣ_２（３）の比は１である。阻害薬の非存在下では、生理食塩水緩衝液を添加した後の比は＞１．５である。ナトリウムチャンネルが公知の標準化合物または被験化合物のいずれかによって完全に阻害されると、その比は１のままである。従って、蛍光比における濃度依存性の変化をモニタリングすることで、ナトリウムチャンネル阻害薬の活性を力価測定することができる。
【０１１８】
電気生理学的アッセイ（in vitroアッセイ）
細胞調製：ＰＮ１ナトリウムチャンネルサブタイプを安定に発現するＨＥＫ−２９３細胞系を社内で得た。細胞を、０．５ｍｇ／ｍＬのＧ４１８、５０単位／ｍＬのペニシリン／ストレプトマイシンおよび１ｍＬ熱失活ウシ胎仔血清１ｍＬとともに、ＭＥＭ増殖培地（Gibco）にて３７℃および１０％ＣＯ_２で培養した。電気生理的記録を行うため、細胞をポリ−Ｄ−リジンでコーティングした３５ｍｍ皿で平板培養した。
【０１１９】
全細胞記録：ＰＮ１ナトリウムチャンネルサブタイプを安定に発現するＨＥＫ−２９３を、ＥＰＣ−９増幅器およびパルス（Pulse）ソフトウェア（HEKA Electronics, Lamprecht, Germany）を用いる全細胞電圧クランプ（Hamill et. al., Pfluegers Archives 391: 85-100 (1981)）によって調べた。実験は室温で行った。電極を抵抗が２〜４ＭΩとなるまで先端熱加工した。直列抵抗補償によって電圧誤差を低減し、ＥＰＣ−９の内臓回路機構を用いて容量アーチファクトを相殺した。データは５０ｋＨｚで取得し、７〜１０ｋＨｚでフィルター処理した。浴溶液は、４０ｍＭ ＮａＣｌ、１２０ｍＭ ＮＭＤＧＣｌ、１ｍＭ ＫＣｌ、２．７ｍＭ ＣａＣｌ_２、０．５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１０ｍＭ ＮＭＤＧＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４からなり、内部（ピペット）溶液は１１０ｍＭメタンスルホン酸Ｃｓ、５ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭ ＣｓＣｌ、１０ｍＭ ＣｓＦ、１０ｍＭ ＢＡＰＴＡ（四Ｃｓ塩）、１０ｍＭ ＣｓＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４を含むものとした。
【０１２０】
下記のプロトコールを用いて、チャンネルの休止状態および失活状態における化合物の定常状態アフィニティ（それぞれ、Ｋ_ｒおよびＫ_ｉ）を計算した。
【０１２１】
１）保持電位−９０ｍＶから脱分極電圧−６０ｍＶ〜＋５０ｍＶまでの８ｍｓの試験パルスを用いて、電流−電圧関係（ＩＶ曲線）を得た。ＩＶ曲線のピーク近くの電圧（代表的には−１０または０ｍＶ）を、実験の残りを通じて試験パルス電圧として用いた。
【０１２２】
２）−１２０ｍＶ〜−１０ｍＶの範囲の電位までの１０ｓコンディショニングパルス後の８ｍｓ試験パルス時に活性化した電流を測定することで、定常状態失活（利用能）曲線を得た。
【０１２３】
３）チャンネルの２０〜５０％が失活している保持電位で化合物を加え、２秒間の間隔での８ｍｓの試験パルス中にナトリウムチャンネルの遮断をモニタリングした。
【０１２４】
４）化合物が平衡となった後、化合物存在下での定常状態失活の電圧依存性を、上記のプロトコール２）に従って測定した。チャンネルの休止状態を遮断する化合物は、全ての保持電位からの試験パルス時に誘発される電流を低下させるが、主として失活状態を遮断する化合物は定常状態失活曲線の中央点をシフトさせる。負の保持電位での最大電流（Ｉ_ｍａｘ）および対照および化合物存在下での定常状態失活曲線（□Ｖ）の中央点における差を用いて、下記の式によってＫ_ｒおよびＫ_ｉを計算した。
【０１２５】
【数１】

【０１２６】
化合物が休止状態に影響しなかった場合、Ｋ_ｉは下記式を用いて計算した。
【０１２７】
【数２】

【０１２８】
ラットホルマリン足試験（in vivoアッセイ）
５０μＬホルマリン注射（５％）によって喚起される行動的応答を阻害する能力について、化合物を評価した。雄スプレーグドーリーラット（Charles River、２００〜２５０ｇ）の左後足に金属バンドを取り付け、各ラットをプラスチック製円筒（直径１５ｃｍ）内で６０分間にわたりバンドに馴致させた。ホルマリン負荷の前（局所）または後（全身）のいずれかで、ラットに媒体または被験化合物を投与した。局所投与の場合、化合物はエタノール、ＰＥＧ４００および生理食塩水の１：４：５媒体（ＥＰＥＧＳ）で調製して、左後足の背側表面に皮下注射し、５分後にホルマリンを注射した。全身投与の場合、化合物は、ＥＰＥＧＳ媒体またはＴｗｅｅｎ８０（１０％）／無菌水（９０％）媒体のいずれかで調製し、静脈注射（ホルマリンから１５分後に横尾静脈から）または経口投与（ホルマリンの６０分前）によって投与した。自動侵害受容分析装置（UCSD Anesthesiology Research, San Diego, CA）を用いて６０分間にわたり連続的に、ひるみ動作の数をカウントした。対応のないｔ検定で早期（０〜１０分）または後期（１１〜６０分）で検出された総ひるみ動作を比較することで、統計的有意差を求めた。
【０１２９】
ラットＣＦＡモデルを用いたin vivoアッセイ
左後足の足底表面に完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ：ヒト型結核菌、シグマ（Sigma）；オイル／生理食塩水（１：１）乳濁液に懸濁；マイコバクテリウム０．５ｍｇ／ｍＬ）０．２ｍＬを注射することで、片側炎症を誘発した。この用量のＣＦＡによって、有意な後足の腫れが生じたが、動物は実験の経過全体にわたり、正常な身づくろい行動および体重増加を示した。ランダール−セリット試験、反復測定ＡＮＯＶＡとそれに続くダネットのポストホック試験を用いて、組織損傷の３日後に機械的痛覚過敏を評価した。
【０１３０】
ＳＮＬ：機械的異痛症（in vivoアッセイ）
神経損傷前および神経損傷から２週間後に、上下パラダイムを用いる較正フォンフレイフィラメントで触覚胃痛症を評価した。針金メッシュの床を有するプラスチック製ケージに動物を入れ、各試験セッションに先だって１５分間馴致させた。５０％応答閾値を求めるため、８秒間にわたり、あるいは引き込み応答が生じるまで、中央足底表面にフォンフレイフィラメント（０．４〜２８．８ｇの強度範囲にわたる）を当てた。陽性応答後、刺激を徐々に弱くして試験を行った。刺激に対する応答がなかった場合は、徐々に強くなる刺激を行った。初期閾値交差後、試験セッション当たり刺激提供回数４回／動物で、この手順を繰り返した。被験化合物の経口投与から１時間および２時間後に、機械的感受性を評価した。
【０１３１】
本発明に記載の化合物は、上記のin vitroアッセイで約＜０．１μＭ〜＜約５０μＭのナトリウムチャンネル遮断活性を示した。有利には、これらのin vitroアッセイで前記化合物は＜５μＭのナトリウムチャンネル遮断活性を示す。より有利には、これらのin vitroアッセイで前記化合物は＜１μＭのナトリウムチャンネル遮断活性を示す。さらに有利には、これらのin vitroアッセイで前記化合物は＜０．５μＭのナトリウムチャンネル遮断活性を示す。さらに有利には、これらのin vitroアッセイで前記化合物は＜０．１μＭのナトリウムチャンネル遮断活性を示す。
【０１３２】
本発明の化合物は、下記に提供される一般図式ならびに実施例で提供されるに従って製造することができる。下記の図式および実施例は、本発明の範囲を説明するものであるが、それを限定するものではない。
【０１３３】
別段の具体的な断りがない限り、実験手順は以下の条件で行った。操作はいずれも室温もしくは環境温度、すなわち１８〜２５℃の範囲の温度で行った。溶媒留去は、６０℃以下の浴温で、ロータリーエバポレータを用いて減圧下（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）にて行った。反応の経過は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって追跡し、反応時間は例示のみを目的として示してある。融点は未補正であり、「ｄ」は分解を示す。示した融点は、記載の方法に従って製造された材料について得たものである。一部の製造においては、多形によって、異なる融点を有する材料が単離される場合がある。全ての最終生成物の構造および純度は、ＴＬＣ、質量スペクトル分析、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル測定または微量分析データのうち１以上の方法によって確認したものである。収率が記載されている場合、それは例示のみを目的としたものである。ＮＭＲデータがある場合、そのデータは、指定の溶媒を用いて３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚで測定した、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するｐｐｍで与えられる主要な特徴的プロトンについてのデルタ（δ）値の形で示してある。シグナルの形状に関して使用される従来の略称は、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（広い）などである。さらに、「Ａｒ」は芳香環のシグナルを表す。化学記号はその通常の意味を有する。以下の略称も用いた；ｖ（容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。
【０１３４】
合成方法
本発明の化合物は、以下の方法に従って製造することができる。置換基は、別段の定義がある場合を除き、上記各式の場合と同じである。
【０１３５】
本発明の新規化合物は、当業者には公知の技術（例えば、Advanced Organic Chemistry, March, 4th Ed., John Wiley and Sons, New York, NY, 1992; Advanced Organic Chemistry, Carey and Sundberg, Vol. A and B, 3^rd Ed., Plenum Press, Inc., New York, NY, 1990; Protective groups in Organic Synthesis, Green and Wuts, 2^nd Ed., John Wiley and Sons, New York, NY, 1991; Comprehensive Organic Transformations, Larock, VCH Publishers, Inc., New York, NY, 1988; Handbook of Heterocyclic Chemistry, Katritzky and Pozharskii, 2^nd Ed., Pergamon, New York, NY, 2000ならびにそれらに引用の参考文献）を用いて容易に合成することができる。本発明の化合物のための原料は、商業的入手先（例えば、Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI); Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO); Lancaster Synthesis (Windham, N. H.) ; Ryan Scientific (Columbia, S. C.) ; Maybridge (Cornwall, UK) ; Matrix Scientific (Columbia, S. C.) ; Arcos, (Pittsburgh, PA) and Trans World Chemicals (Rockville, MD)など）から容易に入手可能な化学的前駆体の標準的な合成変換を用いて製造することができる。
【０１３６】
前記化合物の合成に関して本明細書に記載の手順では、保護基操作の１以上の段階ならびに再結晶、蒸留、カラム クロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー （ＴＬＣ）、ラジアル クロマトグラフィーおよび高圧クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）などの各種精製段階が行われる場合がある。生成物は、プロトンおよびカーボン−１３核磁気共鳴（^１Ｈおよび^１３Ｃ ＮＭＲ）、赤外線および紫外線スペクトル測定（ＩＲおよびＵＶ）、Ｘ線結晶測定、元素分析ならびにＨＰＬＣ−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）などの化学業界において公知の各種方法を用いて特性決定することができる。保護基操作、精製、構造同定および定量の方法は、化学合成の当業者には公知のものである。
【０１３７】
直下に示した式によって表される本発明のピリジン化合物は、図式１に示した方法に従って製造することができる。
【０１３８】
【化７０】

【０１３９】
適切に置換されたアリールボロン酸１の存在下に、適切なブロモ、ヨードピリジンまたはトリフルオロメタンスルホン酸（トリフレート）誘導体２の触媒交差カップリング反応（スズキ反応）を行って［Huff, B. et al., Org. Synth. 75: 53-60 (1997); Goodson, F. E. et al. Org. Synth. 75: 61-68 (1997)］、３を得ることができ、それについて次に、４との第２回目のスズキ反応を行って、ビアリールピリジン化合物５を得ることができる。５におけるＲ５がメチル基である場合（Ｒ_５＝Ｍｅ）、それを記載の方法に従って温和な条件下で酸化して、カルボン酸６を得ることができる。酸６は、カルボニル−ジ−イミダゾール（ＣＤＩ）などの適切なカルボン酸活性化剤の存在下に適切なアミンＲ^９−ＮＨ−Ｒ^１０を用いて、アミド７に変換することができる。別法として、市販の６−ブロモ−ピコリン酸の適切なエステルまたはアミド誘導体を７の合成で用いることができる。適切に置換されたピリジン誘導体を用いて同様の手順の反応を用いることで、７の位置異性体も製造することができる。
【０１４０】
【化７１】

【０１４１】
本発明のピリジン化合物を製造する上での別の手法では、ボロン酸４を８の適切に置換されたブロモ、ヨードまたはトリフレート誘導体とカップリングさせてビフェニル９を得ることができ、それを次に記載の条件下で相当するボロン酸エステル１０に変換することができる。次に、適切なアリールまたはヘテロアリール化合物２をＰｄ触媒交差カップリング反応条件下でカップリングさせて、５を得ることができる。
【０１４２】
直下に示した式によって表される本発明の化合物は、図式３に示した方法に従って製造することができる。
【０１４３】
【化７２】

【０１４４】
適切なアリールハライドまたはアリールトリフレート１１を、Ｐｄ触媒交差カップリング反応（スズキ反応）条件下で適切なボロン酸１２と反応させて、ケトン１３を得ることができる。そのケトンを中間体１４に変換することができ、それを次に、ドマガラらの報告（Domagala, J. M. et al., J. Heterocyclic Chem. 26: 1147-1158 (1989)）およびフィッシャーの報告（Fischer, G. W., J. Heterocyclic Chem. 26: 1147-1158 (1989)）に記載の方法を用いて所望のピリミジン誘導体１５に変換することができる。メチルピリミジン１５（Ｒ^１＝ＣＨ_３の場合）は、サカモトらの報告（Sakamoto, T. et al., Chem Pharm. Bull. 28: 571- 577 (1980)）に記載の条件を用いてＳｅＯ_２で酸化して、相当するカルボン酸１６を得ることができ、それを次に記載の方法に従ってアミド１７を含む適切な類縁体とすることができると考えられる。
【０１４５】
あるいは、前記ビアリールピリミジン１５は、図式４に示した方法に従って、ピリミジン２０と適切なアリールボロン酸２１との間でのＰｄ触媒交差カップリング反応によっても合成することができる。各種アリールボロン酸が市販されているか、あるいはそれらは、それを有機リチウム誘導体［Baldwin, J. E. et al., Tetrahedron Lett. 39: 707-710 (1998)］またはグリニャル試薬に変換し、次にホウ酸トリアルキルで処理することで［Li, J. J. et al., J. Med. Chem, 38: 4570-4578 (1995) and Piettre, S. R. et al., J. Med Chem. 40: 4208-4221 (1997)］、相当するアリールブロマイドまたはヨージドから簡便に製造することができる。これらのＰｄ触媒カップリング反応において、アリールボロン酸エステルをアリールボロン酸に対する代替物として用いることもできる［Giroux, A. et. al., Tetrahedron Lett., 38: 3841 (1997)］。前記ボロン酸化合物は、ムラタらの報告（Murata, M. et. al, J. Org. Chem. 65: 164-168 (2000)）に記載の方法を用いてアリールブロマイド、ヨージドおよびトリフルオロメタンスルホネートから容易に製造することができる。
【０１４６】
【化７３】

【０１４７】
直下に示した式によって表される本発明の化合物は、図式５に示した方法に従って、ビフェニルニトリル２２から製造することができる。
【０１４８】
【化７４】

【０１４９】
ニトリル２２は、ボロン酸４と適切に置換されたベンゾニトリル２１とのＰｄ触媒カップリングから製造することができる。次にニトリル２２は、記載の方法によってアミジン２３に変換することができる。２３の適切なβ−ケトアルデヒド誘導体（２４）との反応によって、所望のピリミジン２５を得ることができる。次に、記載の方法によってＲ^１置換基を操作して、カルボン酸２６および相当するアミド２７を得ることができる。
【０１５０】
【化７５】

【０１５１】
あるいは、図式６によれば、２８などのβ−ジケトンのアミジン２３との反応によっても、４，６−ジ置換ピリミジン２９（Ｒ^２＝Ｈ）を得ることができる。同様に、適切なβ−ケトエステル３０を２３と反応させることでピリミドン３１を合成することができる（図式６）。ピリミドン３１は、容易に相当するクロロ誘導体３２に変換することができる。３２におけるクロロ基を適切な求核試薬に置き換えることで、一連の３２の類縁体を得ることができ、それをさらに操作することができる。
【０１５２】
直下に示した式によって表される本発明のピラジン化合物は、図式７に示した方法に従って製造することができる。
【０１５３】
【化７６】


【０１５４】
３４から得られたジカルボニル化合物３５を、適切な溶媒中、適切なα−アミノカルボキサミド３６と反応させて、ピラジノン３７および３８の位置異性体混合物を得ることができ、それを分離し、３９、４０および４１などの適切なピラジン誘導体に変換することができる。
【０１５５】
直下に示した式によって表される本発明のピラジン化合物は、図式８に示した方法によっても製造することができる。
【０１５６】
【化７７】

【０１５７】
適切な溶媒は、反応物のうちの一つまたは全てを少なくとも部分的に溶解し、反応物や生成物と好ましくない相互作用を行わないものである。好適な溶媒は、芳香族炭化水素（例：トルエン、キシレン）、ハロゲン化溶媒（例：塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン類）、エーテル類（例：ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジグライム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アニソール）、ニトリル類（例：アセトニトリル、プロピオニトリル）、ケトン類（例：２−ブタノン、ジチル（dithyl）ケトン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルケトン）、アルコール類（例：メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）および水である。２種類以上の溶媒の混合物を用いることもできる。好適な塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムおよび水素化カルシウムなどのアルカリ金属水素化物およびアルカリ土類金属水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミドおよびカリウムアミドなどのアルカリ金属アミド；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩およびアルカリ土類金属炭酸塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびマグネシウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドおよびアルカリ土類金属アルコキシド；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウムなどのアルカリ金属アルキル、アルキルマグネシウムハライド類、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、コリジン類、ルチジン類および４−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基；およびＤＢＵおよびＤＡＢＣＯなどの二環式アミン類である。
【０１５８】
前述のように、経口製剤用の組成物を製造するに当たり、通常の医薬媒体を用いることができる。例えば、懸濁液、エリキシル材および液剤などの経口液体製剤の場合には、水、グリコール類、オイル類、アルコール類、香味剤、保存剤、着色剤などを用いることができる。あるいは粉剤、カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤の場合、デンプン類、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を含ませることができる。投与が容易であることから、錠剤およびカプセルが、固体医薬担体を用いる最も有利な経口単位製剤を代表するものである。望ましくは錠剤は、標準的な水系または非水系法によってコーティングすることができる。上記の一般的な製剤に加えて、本発明の化合物および組成物の投与においては、徐放手段および／または送達機器を用いることもできる。
【０１５９】
適切であれば、当業者には利用可能な標準低な官能基変換技術を用いて、上記の図式に記載の化合物に存在する官能基をさらに操作することで、本発明に記載の望ましい化合物を得ることが可能であることは明らかである。
【０１６０】
当業者には明らかである他の変形態様または修正は、本発明の範囲および内容に包含される。本発明は、添付の特許請求の範囲に記載のもの以外には、限定されるものではない。
【０１６１】
（実施例１）
【０１６２】
【化７８】

【０１６３】
段階１：下記化合物の製造
【０１６４】
【化７９】

【０１６５】
攪拌バー、冷却管およびセプタムを取り付けた１００ｍＬ丸底フラスコにＮ_２を流し、２−ブロモ−６−メチルピリジン（１．５０ｇ）、トルエン（３６ｍＬ）、脱イオン水（１８ｍＬ）およびエタノール（１８ｍＬ）を入れた。３−ブロモフェニルボロン酸（１．８４ｇ）を混合物に加え、次に炭酸ナトリウム（１．８５ｇ）を加えた。最後に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５０８ｇ）を溶液に一気に加え、反応液を還流した。２時間後、反応液を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層についてＥｔＯＡｃで２回目の抽出を行った。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗取得物を、５％から８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な所望のブロモ化合物を得た。
【０１６６】
ＭＳ：ｍ／ｅ２４９／２５１（Ｍ＋１）^＋。
【０１６７】
段階２：下記化合物の製造
【０１６８】
【化８０】

【０１６９】
攪拌バー、冷却管およびセプタムを取り付けた２５ｍＬ丸底フラスコにＮ_２を流し、上記段階１からのブロモ化合物（０．４５５ｇ）、トルエン（６ｍＬ）、脱イオン水（３ｍＬ）およびエタノール（３ｍＬ）を加えた。２−クロロフェニルボロン酸（５７２ｍｇ）を加え、次に炭酸ナトリウム（０．３８８ｇ）を加えた。得られた溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１０６ｇ）を一気に加えた。反応液を２時間還流し、冷却して室温とした。混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層についてＥｔＯＡｃで２回目の抽出を行った。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。そうして得られた粗取得物を、８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のビフェニルピリジンを得た。ＭＳ：ｍ／ｅ２８０（Ｍ＋１）^＋。
【０１７０】
（実施例２）
【０１７１】
【化８１】

【０１７２】
実施例１の段階２からのメチルピリジル化合物（０．４７５ｇ）および脱水ピリジン（７ｍＬ）の溶液に、二酸化セレン（１．３０ｇ）を加えた。混合物を終夜還流した（約１８時間）。追加の二酸化セレン８当量を加え、反応をさらに３０時間進行させた。反応液を冷却して室温とし、セライト層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。粗取得物を０．１％ＴＦＡ含有ＣＨ_３ＣＮ−水を用いる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のカルボン酸を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ３１０（Ｍ＋１）^＋。
【０１７３】
（実施例３）
【０１７４】
【化８２】

【０１７５】
１０ｍＬ丸底フラスコ中Ｎ_２下に、実施例２からのカルボン酸（０．０９ｇ）を脱水ＤＭＦ（６ｍＬ）に溶かした。カルボニル−ジ−イミダゾール（ＣＤＩ）（０．０９４ｇ）を加え、溶液を室温で１時間攪拌した。固体酢酸アンモニウム（０．０８９ｇ）を加え、攪拌を室温で終夜続けた。反応を水（約４ｍｏｌ）で停止し、ＥｔＯＡｃ４ｍＬで２回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。次に、粗取得物を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な所望のアミドを得た。
【０１７６】
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：５．８９（ｓ、１Ｈ）、７．３６〜７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６〜７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．９７〜８．０１（ｍ、２Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３０９（Ｍ＋１）^＋。
【０１７７】
本発明の化合物の他の例を、下記の表１に示した。
【０１７８】
【表１４】


【０１７９】
本発明のさらなる実施例を表２および表３に示した。
【０１８０】
【表１５】

【０１８１】
【表１６】

【０１８２】
（実施例３６）
【０１８３】
【化８３】

【０１８４】
段階１：２−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸
１−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２ｇ、８．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２８ｍＬ）溶液に−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（５．９ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）を加え、４５分間攪拌した。ホウ酸トリイソプロピル（２．５８ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下し、溶液を１６時間かけてゆっくり室温とした。反応混合物を水で反応停止し、２Ｎ ＮａＯＨで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。得られた水溶液を２Ｎ ＨＣｌで酸性とし、室温で１時間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。それを濾過し、濃縮して、生成物（１．１０ｇ、６５％）を白色固体として得た。
【０１８５】
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）（δ、ｐｐｍ）：７．９６（ｄｄ、Ｊ＝７．２，１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄｄ、Ｊ＝９．１，７．３，１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｔｄ、Ｊ＝７．３，０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（広いｓ、２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２０６．９。
【０１８６】
段階２：下記化合物の製造
【０１８７】
【化８４】

【０１８８】
２−ブロモ（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（４．８２ｇ、２０ｍｍｏｌ）（段階１から）のｎ−プロパノール（３５ｍＬ）溶液に、Ｎ_２下で３−アセチルベンゼンボロン酸（３．６１ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５分攪拌した後、Ｐｈ_３Ｐ（０．４６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、次に２Ｍ炭酸ナトリウム（１１ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えた。十分に攪拌した溶液に、酢酸パラジウム（５０ｍｇ）を最後に一気に加え、反応混合物を４時間還流した。反応液を放冷して室温とし、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層についてＥｔＯＡｃでの２回目の抽出を行った。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。そうして得られた粗取得物を、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋なケトンを油状物として得た。収量：４．４５ｇ（７９％）。
【０１８９】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）（δ、ｐｐｍ）：８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、２Ｈ）、７．５８（ｔ、１Ｈ）、７．５０〜７．４０（ｍ、４Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）。
【０１９０】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ２８１（Ｍ＋１）^＋。
【０１９１】
段階３：下記化合物の製造
【０１９２】
【化８５】

【０１９３】
上記段階２からのケトン（１．１２ｇ、４ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．５９ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を終夜還流した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、橙赤色固体を得た（１．３５ｇ、９５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３３６．１（Ｍ＋１）^＋。その固体（０．３３５ｇ、１ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、熟成させたアセトアミジンのＴＨＦ懸濁液（アセトアミジン塩酸塩（０．１７７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびカリウムｔ−ブトキシド（０．１６８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中での混合物を１時間還流することで調製）に加えた。次に、橙赤色懸濁液を終夜還流させた。冷却して室温とした後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濃縮後、粗生成物を３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を泡状物（０．２８ｇ）として収率８１％で得た。
【０１９４】
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）（δ、ｐｐｍ）：８．７０（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｍ、１Ｈ）、８．１１（ｑ、Ｊ＝４．５、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２（ｓ、１Ｈ）。
【０１９５】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３３１．１（Ｍ＋１）^＋。
【０１９６】
（実施例３７）
【０１９７】
【化８６】

【０１９８】
実施例３６の段階３からのピリミジン（０．２７ｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）の脱水ピリジン（５ｍＬ）溶液に、ＳｅＯ_２（０．３２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜還流した。反応液を冷却して室温とし、セライト層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を２Ｎ ＮａＯＨ（３ｍＬ）とともに３０分間攪拌し、２Ｎ ＨＣｌで酸性とした。得られた沈殿をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をエーテルおよびヘキサンの１：１混合物で磨砕して、所望のカルボン酸（０．２３ｇ、７８％）をクリーム色固体として得た。
【０１９９】
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）（δ、ｐｐｍ）：８．９７（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｍ、１Ｈ）、８．１８（ｑ、Ｊ＝４．５、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２００】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３６１．１（Ｍ＋１）^＋。
【０２０１】
（実施例３８）
【０２０２】
【化８７】

【０２０３】
実施例３７からのカルボン酸（０．１８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（０．１ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。固体の乾燥酢酸アンモニウム（０．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。水（約１０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物を、７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるラジアルクロマトグラフィーによってシリカゲルで精製して、純粋な生成物（０．０８ｇ、４４％）をクリーム色固体として得た。
【０２０４】
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）（δ、ｐｐｍ）：８．８９（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｍ、１Ｈ）、８．１３（ｍ、１Ｈ，）、７．８８（ｂｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、ＩＨ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｂｓ、１Ｈ）。
【０２０５】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３６０．１（Ｍ＋１）^＋。
【０２０６】
本発明の別の実施例を表４に示した。これらの化合物は、実施例３６〜３８に記載のものと同様の化学を用いて製造した。
【０２０７】
【表１７】









【０２０８】
本発明の別の実施例を、表５に示した。
【０２０９】
【表１８】


【０２１０】
（実施例１７９）
【０２１１】
【化８８】

【０２１２】
段階Ａ：２−メチル−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−ピリミジンの製造
３−ブロモ−４−フルオロアセトフェノン（４３４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．４１ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で終夜攪拌した。溶媒および過剰の試薬を除去した後、残留物を脱水ＴＨＦに溶かし、熟成させたアセトアミジンのＴＨＦ懸濁液（アセトアミジン塩酸塩（２８３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびカリウムｔ−ブトキシド（３３６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物、１時間還流）で処理した。橙赤色懸濁液を終夜還流させた。冷却して室温とした後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濃縮後、粗生成物についてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行って、最終生成物を黄色固体として得た（４００ｍｇ、収率７５％）。上記生成物を、次の段階でのスズキカップリングに用いた。
【０２１３】
段階Ｂ：２−メチル−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−ピリミジンと２−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸とのカップリング
２−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（２１６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）および前記ブロモフェニル化合物（２００ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のｎ−プロパノール（５ｍＬ）の溶液に、酢酸パラジウム（３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、０．４５ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で１６時間攪拌した。冷却して室温とした後、混合物をセライト層で濾過し、酢酸エチルで洗浄した（３回）。濾液を濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルに溶かし、飽和炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。濃縮後、粗生成物についてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行って、最終標題化合物を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）（δ、ｐｐｍ）：８．７０（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｍ、１Ｈ）、８．１１（ｑ、Ｊ＝４．５、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２（ｓ、１Ｈ）。
【０２１４】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３４９（Ｍ＋１）^＋。
【０２１５】
（実施例１８０）
【０２１６】
【化８９】

【０２１７】
２−メチルピリミジン（実施例１７９から）（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）溶液に、二酸化セレン（１１７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色溶液を２０時間還流した。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチルと２Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。得られた粗酸をメタノールに溶かし、過剰の２．０Ｍトリメチルシリルジアゾメタンのメタノール溶液で室温にて１０分間処理した。濃縮後、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、標題化合物を黄色固体として得た。
【０２１８】
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）（δ、ｐｐｍ）：８．９７（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｍ、１Ｈ）、８．１８（ｑ、Ｊ＝４．５、７．０Ｈｚ、１Ｈ，）、７．８６（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｓ、１Ｈ）。
【０２１９】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３９３（Ｍ＋１）。
【０２２０】
（実施例１８１）
【０２２１】
【化９０】

【０２２２】
ピリミジンメチルエステル（実施例１８０から）（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のアンモニウム−メタノール（２．０Ｍ、３ｍＬ）溶液を、封管中７０℃で攪拌した。反応液をその温度で終夜攪拌した。冷却した後、反応混合物を濃縮して、標題化合物を黄色泡状物として得た。
【０２２３】
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）（δ、ｐｐｍ）：８．８９（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｍ、１Ｈ）、８．１３（ｍ、１Ｈ、）、７．８８（ｂｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｂｓ、１Ｈ）。
【０２２４】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３７８（Ｍ＋１）^＋。
【０２２５】
本発明の別の実施例を下記の表６に示した。
【０２２６】
【表１９】


【０２２７】
（実施例２１７）
【０２２８】
【化９１】

【０２２９】
段階１Ａ：４−クロロ−６−メトキシピリミジンの製造
【０２３０】
【化９２】

【０２３１】
４，６−ジクロロピリミジン（２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（２５重量％、３．１ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を加えた。直後に白色沈殿が生成した。３０分後、反応混合物をセライト層で濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行って、標題化合物を白色結晶固体として得た。
【０２３２】
段階１Ｂ：４−クロロ−６−メトキシピリミジンの２−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸とのカップリング
２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（１．７４ｇ、９．１ｍｍｏｌ）および前記４−クロロ−６−メトキシピリミジン（９４０ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）のｎ−プロパノール（１５ｍＬ）溶液に、酢酸パラジウム（２９２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１ｇ、４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、４ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で１６時間攪拌した。冷却して室温とした後、混合物をセライト層で濾過し、酢酸エチルで洗浄した（３回）。濾液を濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルに溶かし、飽和炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。濃縮後、粗生成物についてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行って、標題化合物を黄色油状物として得た。
【０２３３】
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）（δ、ｐｐｍ）：８．８３（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ、）、７．６１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、１Ｈ）。
【０２３４】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ２５５（Ｍ＋１）^＋。
【０２３５】
段階２：下記化合物の製造
【０２３６】
【化９３】

【０２３７】
４−（２−トリフルオロメチルベンゼン）−６−メトキシピリミジン（段階１の段階Ｂから）（４５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の酢酸（１．５ｍＬ）溶液に、ＨＢｒ（０．５ｍＬ）を加えた。得られた無色溶液を８０℃で１時間攪拌した。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。粗生成物を直接次の段階で用いた。上記のピリミドンをＰＯＣｌ_３（５ｍＬ）に溶かした。反応混合物を３０分間還流した。溶媒を除去した後、残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。標題化合物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって黄色固体として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）（δ、ｐｐｍ）：９．０６（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）。
【０２３８】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ２５９（Ｍ＋１）^＋。
【０２３９】
段階３：下記化合物の製造
【０２４０】
【化９４】

【０２４１】
前記クロロピリミジン（段階２から）（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、シアン化カリウム（１１７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびｐ−トシル酸ナトリウム塩（８３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で２時間攪拌した。冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去した後、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濃縮した後、標題化合物を黄色固体として回収した。
【０２４２】
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）（δ、ｐｐｍ）：９．４１（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７０〜７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２４３】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ２５０（Ｍ＋１）^＋。
【０２４４】
段階４：下記化合物の製造
【０２４５】
【化９５】

【０２４６】
前記シアノ化合物（段階３から）（１６０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の脱水エーテル（５ｍＬ）溶液に−７８℃で、メチルマグネシウムブロマイドのエーテル溶液（３．０Ｍ、０．６４ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間、室温でさらに１時間攪拌した。反応混合物をエーテルと水との間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濃縮後、標題化合物を黄色固体として回収した。
【０２４７】
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）（δ、ｐｐｍ）：９．４１（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ｓ、１Ｈ）。
【０２４８】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ／Ｅ２６７（Ｍ＋１）^＋。
【０２４９】
段階５：下記化合物の製造
【０２５０】
【化９６】

【０２５１】
メチルケトン（段階４から）（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．０３４ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で終夜攪拌した。溶媒および過剰の試薬の除去後、残留物を脱水ＴＨＦに溶かし、熟成させたアセトアミジンのＴＨＦ懸濁液（アセトアミジン塩酸塩（２６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびカリウムｔ−ブトキシド（３２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物、１時間還流）で処理した。次に、橙赤色懸濁液を終夜還流させた。冷却して室温とした後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濃縮後、粗生成物についてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行って、標題化合物を黄色様固体として得た。
【０２５２】
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）（δ、ｐｐｍ）：９．３８（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０（ｓ、１Ｈ）。
【０２５３】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ／Ｅ３１７（Ｍ＋１）^＋。
【０２５４】
（実施例２１８）
【０２５５】
【化９７】

【０２５６】
メチルピリミジン（実施例２１７段階５から）（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液に、二酸化セレン（１６６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色溶液を２０時間還流した。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチルと２Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。粗酸をＭｅＯＨに溶かし、過剰の２．０Ｍトリメチルシリルジアゾメタンのメタノール溶液で室温にて１０分間処理した。濃縮後、標題化合物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって黄色固体として単離した。
【０２５７】
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）（δ、ｐｐｍ）：９．４５（ｓ、１Ｈ）、９．１８（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８（ｍ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、１Ｈ）。
【０２５８】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３６１（Ｍ＋１）^＋。
【０２５９】
（実施例２１９）
【０２６０】
【化９８】

【０２６１】
前記ピリミジンメチルエステル（実施例２１８から）（１４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のアンモニウム−メタノール溶液（２．０Ｍ、２ｍＬ）を、封管中７０℃で攪拌した。反応液をその温度で終夜攪拌した。冷却後、反応混合物を濃縮して、標題化合物を黄色泡状物として得た。
【０２６２】
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）（δ、ｐｐｍ）：９．３９（ｓ、１Ｈ）、９．１０（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｂｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｂｓ、１Ｈ）。
【０２６３】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ／Ｅ３４６（Ｍ＋１）^＋。
【０２６４】
本発明のさらに別の実施例化合物を、実施例２１７〜２１９に記載のものと同じ手順を用いて合成し、表７にまとめた。
【０２６５】
【表２０】

【０２６６】
（実施例２２３）
【０２６７】
【化９９】

【０２６８】
段階１：下記化合物の製造
【０２６９】
【化１００】

【０２７０】
６−ブロモピコリン酸（２．０ｇ）の脱水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（２．４ｇ）を加え、溶液を室温で１時間攪拌した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシル−アミン塩酸塩（１．５ｇ）を加え、反応液を室温で終夜攪拌した。水（３０ｍＬ）で反応停止した後、反応液をＥｔＯＡｃ２０ｍＬずつで２回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋なアミドを得た。
【０２７１】
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）（δ、ｐｐｍ）：７．７０〜７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｅ２４５／２４７（Ｍ＋１）^＋。
【０２７２】
段階２：下記化合物の製造
【０２７３】
【化１０１】

【０２７４】
前記アミド（段階１から）（２．３ｇ）の脱水ＴＨＦ（約３ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、メチルマグネシウムクロライド（９．４ｍＬ）を加えた。０℃で１時間攪拌した後、反応液を５％ＨＣｌ／エタノールに投入し、混合物をブラインと１：１エーテル：塩化メチレンとの間で分配した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。取得物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０２７５】
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）（δ、ｐｐｍ）：８．０３（ｄｄ、Ｊ_１＝１．２ＨｚおよびＪ_２＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）。
【０２７６】
ＭＳ：ｍ／ｅ２００／２（Ｍ＋１）^＋。
【０２７７】
段階３：下記化合物の製造
【０２７８】
【化１０２】

【０２７９】
前記ケトン（段階２から）（０．８ｇ）のトルエン（１５ｍＬ）、エタノール（８ｍＬ）および脱イオン水（８ｍＬ）の混合液中の溶液に、Ｎ_２下で２−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（０．８２４ｇ）を加えた。溶液に炭酸ナトリウム（０．８４８ｇ）を加え、次にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．２３１ｇ）を加えた。反応液を２時間還流し、冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層についてＥｔＯＡｃでの２回目の抽出を行った。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗取得物を、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して純粋なケトンを得た。
【０２８０】
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）（δ、ｐｐｍ）：８．０３（ｄｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ、７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）。
【０２８１】
ＭＳ：ｍ／ｅ２８２（Ｍ＋１）^＋。
【０２８２】
段階４：下記化合物の製造
【０２８３】
【化１０３】

【０２８４】
段階３からのケトン（０．９６ｇ）のＤＭＦ（３．５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．４４ｇ）を加え、混合物を１５０℃で１８時間攪拌した。次に、反応液を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層の２回目のＥｔＯＡｃによる抽出を行った。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗取得物を、精製せずに次の段階で用いた。
【０２８５】
ＭＳ：ｍ／ｅ３３７（Ｍ＋１）^＋。
【０２８６】
段階５：下記化合物の製造
【０２８７】
【化１０４】

【０２８８】
アセトアミジン塩酸塩（０．５１ｇ）、脱水ＤＭＦ（２ｍＬ）およびカリウムｔ−ブトキシド（０．６０５ｇ）を、攪拌バーを取り付けた５ｍＬマイクロ波反応管に入れた。段階４からの生成物（１．２ｇ）の脱水ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、管の内容物に加えた。反応容器を封止し、１４０℃で２０分間加熱した。マイクロ波管を冷却し、反応液をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０２８９】
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）（δ、ｐｐｍ）：８．７８（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｄｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚおよび７．８Ｈｚ．１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２〜７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚおよび７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２〜７．５（ｍ、２Ｈ）、７．３８〜７．４３（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）。
【０２９０】
ＭＳ：ｍ／ｅ３３２（Ｍ＋１）^＋。
【０２９１】
（実施例２２４）
【０２９２】
【化１０５】

【０２９３】
実施例２２３からのメチルピリミジン（０．４ｇ）、ＳｅＯ_２（２．０ｇ）および脱水ピリジン（１６ｍＬ）の混合物を終夜還流した。反応液をセライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水した後に、有機相を減圧下に濃縮した。粗生成物を、０．１％ＴＦＡ含有ＣＨ_３ＣＮ−水を用いる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
【０２９４】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：
ＭＳ：ｍ／ｅ３６２（Ｍ＋１）^＋。
【０２９５】
（実施例２２５）
【０２９６】
【化１０６】

【０２９７】
前記酸（実施例２１５から）（０．２ｇ）の脱水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（０．１７８ｇ）を加え、溶液を室温で１時間攪拌した。無水酢酸アンモニウム（０．１７ｇ）を加え、反応液を終夜攪拌した。反応液を水（１０ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物を、１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋なアミドを得た。
【０２９８】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：
ＭＳ：ｍ／ｅ３６１（Ｍ＋１）^＋。
【０２９９】
（実施例２２６）
【０３００】
【化１０７】

【０３０１】
段階１：下記化合物の製造
【０３０２】
【化１０８】

【０３０３】
６−メチル−２，２′−ジピリジル（１．０ｇ）のＣＨ_３ＣＮ（１２ｍＬ）溶液に、ヨウ化メチル（５．０ｇ）を加え、反応液を２日間還流させた。反応液を冷却して室温とし、濾過した。濾液をエーテルで希釈し、生成した沈殿（モノメチル化された所望の生成物）を濾過し、エーテルで洗浄し、真空乾燥した。
【０３０４】
フェロシアン化カリウム（ＩＩＩ）（４．４ｇ）の水溶液（水２２ｍＬ）を冷却したものに、水酸化ナトリウム（４．５ｇ）の冷溶液（水（１７．５ｍＬ）中）および上記固体（１．０４ｇ）（水（１７．５ｍＬ）中）を加えた。反応液を５℃に４時間維持し、塩化メチレンで抽出した。生成物を、２０％メタノール／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０３０５】
ＭＳ：ｍ／ｅ２０１（Ｍ＋１）^＋。
【０３０６】
段階２：下記化合物の製造
【０３０７】
【化１０９】

【０３０８】
トリフェニルホスフィン（０．６８２ｇ）および脱水アセトニトリル（７ｍＬ）の混合物に、０℃で攪拌しながら、Ｂｒ_２（０．３８４ｇ）を滴下した。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、冷却して０℃とした。段階１からの化合物の脱水アセトニトリル（２ｍＬ）溶液を反応液に加え、終夜還流させた。反応液を冷却し、氷に投入し、濾過した。濾液を１０％炭酸ナトリウム溶液で中和し、塩化メチレンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０３０９】
ＭＳ：ｍ／ｅ２４９／２５１（Ｍ＋１）^＋。
【０３１０】
段階３：下記化合物の製造
【０３１１】
【化１１０】

【０３１２】
段階２からの前記ブロモ化合物（０．０６７ｇ）および２−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（０．１６７ｇ）、脱水トルエン（０．５ｍＬ）およびフッ化カリウム（０．０３１ｇ）の混合物に、トリフェニルホスフィン（０．００７ｇ）および酢酸パラジウム（０．００３ｇ）をＮ_２下にて加えた。反応液を３時間還流し、冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗取得物を、１２％から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な生成物を得た。
【０３１３】
ＭＳ：ｍ／ｅ３３１（Ｍ＋１）^＋。
【０３１４】
（実施例２２７）
【０３１５】
【化１１１】

【０３１６】
前記メチルピリジン（実施例２２６の段階３から）（０．０６８ｇ）の脱水ピリジン（３ｍＬ）溶液を、二酸化セレン（０．４ｇ）で処理した。反応液を終夜還流した。反応液を冷却し、セライトで濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、１Ｎ ＨＣｌおよび水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。得られた生成物をそのまま次の段階で用いた。
【０３１７】
ＭＳ：ｍ／ｅ３６１（Ｍ＋１）^＋。
【０３１８】
（実施例２２８）
【０３１９】
【化１１２】

【０３２０】
実施例２１１６に記載の手順を用いて、実施例２２７で得られた酸から、標題化合物を製造した。粗取得物を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋なアミドを得た。
【０３２１】
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：５．８８（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７〜７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６〜８．０７（ｍ、４Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｅ３６０（Ｍ＋１）^＋。
【０３２２】
（実施例２２９）
【０３２３】
【化１１３】

【０３２４】
段階１：下記化合物の製造
【０３２５】
【化１１４】

【０３２６】
二酸化セレン（１．５０ｇ）、ジオキサン（６ｍＬ）および脱イオン水（０．２５ｍＬ）の混合物を５０℃で１５分間攪拌して二酸化セレンを溶かし、前記メチルケトン（実施例２１７段階４から）（３．１ｇ）を反応液に１回で加え、６時間還流した。反応液を冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物（黄色）を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで希釈し、有機層が透明になるまで、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗ケト−アルデヒドを、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０３２７】
段階２
前記ケト−アルデヒド（段階１から）（２．８ｇ）の脱水メタノール（３．１ｍＬ）溶液に−３０℃で、Ｌ−アラニンアミド塩酸塩（１．２０ｇ）の脱水メタノール（６．２ｍＬ）溶液を予め冷却したものに加えた。２Ｍ ＮａＯＨ溶液（６．２ｍＬ）を滴下し、混合物を０℃で２時間、次に室温で２時間攪拌した。１Ｎ ＨＣｌ １０ｍＬで反応停止し、固体重炭酸ナトリウム約１ｇで中和した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、分離されないピラジノン類の位置異性体の混合物を得た。それを次の段階に用いた。
【０３２８】
ＭＳ：ｍ／ｅ３４７（Ｍ＋１）^＋。
【０３２９】
段階３
段階２からの前記ピラジノン異性体（１．７５ｇ）およびＰＯＣｌ_３（８ｍＬ）の混合物を封管中に入れ、１７０℃で１８時間加熱した。反応液を減圧下に濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶かした。有機相を水および飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。前記位置異性体を、５％から６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって分離した。極性が低い方の異性体を、下記の段階４に用いた。
【０３３０】
ＭＳ：ｍ／ｅ３６５（Ｍ＋１）^＋。
【０３３１】
段階４
前記クロロピラジン（段階３から）（０．３１ｇ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、酢酸ナトリウム（７７ｍｇ）および１０％（重量基準）パラジウム／炭素（０．１ｇ）を加えた。反応液を、約２０．４ｋｇ（４５ポンド）の水素ガス下に４時間振盪した。その期間後、反応液をセライト層で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。粗生成物を、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題のメチルピラジン化合物を得た。
【０３３２】
ＭＳ：ｍ／ｅ３３１（Ｍ＋１）^＋。
【０３３３】
（実施例２３０）
【０３３４】
【化１１５】

【０３３５】
前記メチルピラジン（実施例２２９段階４から）（０．０５１ｇ）の脱水ピリジン（０．３ｍＬ）溶液に、ｎＢｕ_４Ｎ^＋ＭｎＯ_４⁻（０．１１ｇ）のピリジン（０．３ｍＬ）溶液をゆっくり加え、反応液を室温で３０分間攪拌し、６５℃で終夜攪拌した。追加の２当量の過マンガン酸テトラブチルアンモニウムを翌朝に加え、反応液をさらに２時間加熱した。反応液を放冷して室温とし、その時点で飽和チオ硫酸ナトリウムで反応停止した。水層を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝１の酸性とした。次に、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を１Ｎ ＨＣｌでさらに洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機取得物をロータリーエバポレータによって濃縮した。それ以上の精製は試みなかった。
【０３３６】
ＭＳ：ｍ／ｅ３６１（Ｍ＋１）^＋。
【０３３７】
（実施例２３１）
【０３３８】
【化１１６】

【０３３９】
前記酸（５４ｍｇ）（実施例２３０から）を、脱水ＤＭＦ ２００μＬに溶かし、室温にてカルボニルジイミダゾール（４９ｍｇ）で１時間処理した。次に、固体の酢酸アンモニウム（４６ｍｇ）を加え、反応液のそのまま終夜放置した。Ｈ_２Ｏ約４ｍＬで反応停止し、水層をＥｔＯＡｃ４ｍＬずつで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮した。粗取得物を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋なアミドを得た。
【０３４０】
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：６．０６（ｓ、１Ｈ）、７．４２〜７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６〜７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．９５〜８．１０（ｔ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、９．２９（ｓ、１Ｈ）、９．４５（ｓ、１Ｈ）。
【０３４１】
ＭＳ：ｍ／ｅ３６０（Ｍ＋１）^＋。
【０３４２】
【表２１】

【０３４３】
【表２２】

【０３４４】
製造したピラジン化合物の別の例を下記に挙げた。
【０３４５】
【表２３】






【０３４６】
【表２４】


【０３４７】
（実施例３６５）
【０３４８】
【化１１７】

【０３４９】
実施例３６の段階１から得られた２−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（０．４１ｇ、２ｍｍｏｌ）および３−ブロモフェニルボロン酸（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）のｎ−プロパノール（５ｍＬ）中混合物をマイクロ波反応管に入れ、Ｎ_２下に室温で１５分間攪拌した。得られた溶液に、Ｐｈ_３Ｐ（０．０２５ｇ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（０．００５ｇ）を加え、次に２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（１．２ｍＬ）および水（０．７ｍＬ）を加えた。管を封止し、その管をスミス・クリエータ・パーソナル化学マイクロ波装置（Smith Creator Personal Chemistry Microwave Instrument）中１５０℃で９００秒間加熱した。反応液を冷却し、水で希釈した。混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。ＬＣＭＳでは、所望のビフェニルボロン酸が示され、それをそれ以上精製せずにをトルエン（１．５ｍＬ）およびｎ−プロパノール（１．５ｍＬ）の混合物に溶かした。溶液をマイクロ波反応管に入れ、Ｐｈ_３Ｐ（０．０５０ｇ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（０．００５ｇ）を加え、次に２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（１．２ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）を加えた。封止した反応管をスミス・クリエータ・パーソナル化学マイクロ波装置中にて１５０℃で１２００秒間加熱した。反応液を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、溶離液としてクロロホルム−メタノール−アンモニア（１０：１：０．１）を用いるラジアルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
【０３５０】
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）（δ、ｐｐｍ）：８．０（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５〜７．６（ｍ、３Ｈ）、７．３６〜７．４４（ｍ、３Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）。
【０３５１】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ／Ｅ３４７（Ｍ＋１）^＋。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）または（ＩＩ）によって表される化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１】

［式中、
ＨＥＴ−１は、下記の複素環：
【化２】

のいずれかであり；
ＨＥＴ−２は、下記の複素環：
【化３】

のいずれかであり；
Ｒ^１は、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４−アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４−アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６−シクロアルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルキル−［Ｃ_１〜Ｃ_６−シクロアルキル］（これらのいずれも、Ｆ、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、Ｓ（Ｏ）_０−２−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、Ｏ−ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｎ（Ｒ^ａ）ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、ＣＯＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｎ（Ｒ^ａ）ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペラジニルという置換基のうちの１以上で場合によっては置換されていても良い）；
（ｃ）−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルまたは−Ｓ−Ｃ_１〜Ｃ_６−シクロアルキル（これらのいずれも、Ｆ、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、Ｓ（Ｏ）_０−２−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、Ｏ−ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｎ（Ｒ^ａ）ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、ＣＯＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｎ（Ｒ^ａ）ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペラジニルという置換基のいずれか１以上で場合によっては置換されていても良い）；
（ｄ）−Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキル−Ｃ_１〜Ｃ_４−パーフルオロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキル−Ｃ_１〜Ｃ_４−パーフルオロアルキル；
（ｅ）−ＯＨ；
（ｆ）−Ｏ−アリールまたは−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル−アリール［アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり；いずれのアリールも、ｉ］Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ］−ＣＮ、ｉｉｉ］−ＮＯ_２、ｉｖ］−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ^ａ）、ｖ］−ＯＲ^ａ、ｖｉ］−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ｖｉｉ］−Ｃ_０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲ^ａ、ｖｉｉｉ］−（Ｃ_０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲ^ａ、ｉｘ］−（Ｃ_０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）ｘ］−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^ａ、ｘｉ］−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、ｘｉｉ］−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ａ、ｘｉｉｉ］−Ｃ_１−１０−アルキルおよびｘｉｖ］−Ｃ_１−１０アルキル（前記アルキル炭素のうちの１以上が、−ＮＲ^ａ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）−、−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ≡Ｃ−によって置き換わっていても良い）から選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されていても良い］；
（ｇ）−ＯＣＯＮ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）または−ＯＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）；
（ｈ）−ＳＨまたは−ＳＣＯＮ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）；
（ｉ）ＮＯ_２；
（ｊ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｎ（ＣＯＲ^ａ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（ＳＯ_２Ｒ^ａ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）ＣＯＮ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）ＣＯＮＨ_２、−Ｎ（ＯＲ^ａ）ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）ＣＯＮ（Ｒ^ａ）_２または−Ｎ（Ｒ^ａ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ａ）_２；
（ｋ）−ＣＨ（ＯＲ^ａ）Ｒ^ａ、−Ｃ（ＯＲ^ｂ）ＣＦ_３、−ＣＨ（ＮＨＲ^ｂ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ_３、−ＳＯＣＨ_３、−ＳＯ_２ＣＨ_３、−Ｎ（Ｒ^ａ）ＳＯ_２Ｒ^ａ、ＣＯＯＲ^ａ、ＣＮ、ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＣＯＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＣＨ_２Ｏ−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ａ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、−ＣＲ^ａ＝Ｎ−ＯＲ^ａ、ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、ＣＯＮＲ^ａ、ＣＯＮＨＲ^ａ；
（ｌ）−ＣＯＮＲ^ａ（ＣＨ_２）_０−２Ｃ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）（ＣＨ_２）_０−２−ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ；
（ｍ）テトラゾリル、テトラゾリノニル、トリアゾリル、トリアゾリノニル、イミダゾリル、イミドゾロニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピラゾロニル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはフェニル［これらのいずれも、ｉ］Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ］−ＣＮ、ｉｉｉ］−ＮＯ_２、ｉｖ］−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、ｖ］Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、ｖｉ］−Ｏ−Ｒ^ａ、ｖｉｉ］−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ｖｉｉｉ］−Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキル−ＣＯ−ＯＲ^ａ、ｉｘ］−（Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲ^ａ、ｘ］−（Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキル）−ＣＯ−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ｘｉ］−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^ａ、ｘｉｉ］−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、ｘｉｉｉ］−ＮＨＳＯ_２Ｒ^ａ、ｘｉｖ］−Ｃ_１〜Ｃ_４−パーフルオロアルキルおよびｘｖ］−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_４−パーフルオロアルキルから選択される１〜３個の独立の置換基で場合によっては置換されていても良い］；
（ｎ）−Ｃ（Ｒ^ａ）＝Ｃ（Ｒ^ｂ）−ＣＯＯＲ^ａまたは−Ｃ（Ｒ^ａ）＝Ｃ（Ｒ^ｂ）−ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ；
（ｏ）ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イルまたは４−置換ピペラジン−１−イル［これらのいずれも、ｉ］−ＣＮ、ｉｉ］
【化４】

−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ^ａ）、ｉｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、ｉｖ）−ＯＲ^ａ、ｖ）−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ｖｉ）−Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキル−ＣＯ−ＯＲ^ａ、ｖｉｉ）−（Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲ^ａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキル）−ＣＯＮ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、ｉｘ）−ＳＲ^ａ、ｘ）−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^ａ、ｘｉ）−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、ｘｉｉ）−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ａ、ｘｉｉｉ）−Ｃ_１〜Ｃ_４−パーフルオロアルキルおよびｘｉｖ）−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_４−パーフルオロアルキルから選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されていても良い］
であり
Ｒ^ａは、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル［下記の置換基：Ｆ、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、Ｓ（Ｏ）_０−２−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、−ＯＣＯＮＨ_２、−ＯＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＯＣＯＮ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＯＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−アリール）、−ＯＣＯＮ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−アリール）、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−アリール）、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−アリール）、ＮＨＣＯＮＨ_２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−アリール）、−ＮＨＣＯＮ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、ＮＨＣＯＮ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−アリール）、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−アリール）、ＣＯＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル）、、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−アリール）、ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、ＮＨＳＯ_２ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペラジニルの１以上によって場合によっては置換されていても良い］；
（ｃ）Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキル−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−パーフルオロアルキル；または
（ｄ）−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル−アリール［アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり；そのいずれのアリールも、ｉ］Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ］−ＣＮ、ｉｉｉ］−ＮＯ_２、ｉｖ］−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、ｖ］−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル）、ｖｉ］−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル）、ｖｉｉ］−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびｖｉｉｉ］−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルから選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されていても良く；前記アルキル炭素の１以上が−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ≡Ｃ−によって置き換わっていても良い］であり；
Ｒ^ｂは、
（ａ）Ｈ；または
（ｂ）Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル［下記の置換基：Ｆ、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、Ｓ（Ｏ）_０−２−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、−ＯＣＯＮＨ_２、−ＯＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、ＮＨ_２、ＮＨ、ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、ＮＨＣＯＮＨ_２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＮＨＣＯＮ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、ＣＯＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル）、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ピリジル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、ＣＯＮＨ_２または（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）ＣＯＮＨ_２の１以上によって場合によっては置換されていても良い］
であり；
あるいはＲ^ａおよびＲ^ｂがそれらが結合しているＮと一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を場合によっては含んでいても良い５または６員環を形成していても良く、前記環はｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ_２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ^ａ）、ｖ）−ＯＲ^ａ、ｖｉ）−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ｖｉｉ）−Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル−ＣＯ−ＯＲ^ａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲ^ａ、ｉｘ）（Ｃ_０〜Ｃ_４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、ｘ）−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^ａ、ｘｉ）−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、ｘｉｉ）−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ａ、ｘｉｉｉ）−Ｃ_１−１０アルキルおよびｘｉｖ）−Ｏ−から選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されていても良く；
Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立に、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたは−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル；
（ｃ）−Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキル−Ｃ_１〜Ｃ_４−パーフルオロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキル−Ｃ_１〜Ｃ_４−パーフルオロアルキル；あるいは
（ｄ）ＣＮ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＮＯ_２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル）ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＣＯＯＲ^ａまたはＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ
であり；
Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立に、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル、−Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニルまたは−Ｃ_１〜Ｃ_６−シクロアルキル［これらのいずれも、下記の置換基：Ｆ、ＣＦ_３、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、−Ｎ（Ｒ^ａ）ＣＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ＣＯＯＲ^ｂ、ＣＯＮ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）およびフェニルの１以上によって場合によっては置換されていても良い］；
（ｃ）−Ｏ−Ｃ_０〜Ｃ_６−アルキル、−Ｏ−アリールまたは−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル−アリール［アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり；そのいずれのアリールも、ｉ］Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ］−ＣＮ、ｉｉｉ］−ＮＯ_２、ｉｖ］−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ^ａ）、ｖ］−ＯＲ^ａ、ｖｉ］−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ｖｉｉ］−Ｃ_０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲ^ａ、ｖｉｉｉ］−（Ｃ_０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲ^ａ、ｉｘ］−（Ｃ_０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、ｘ］−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^ａ、ｘｉ］−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、ｘｉｉ］−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ａ、ｘｉｉｉ］−Ｃ_１−１０アルキルおよびｘｉｖ］−Ｃ_１−１０アルキル［前記アルキル炭素の１以上が−ＮＲ^ａ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）−、−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ≡Ｃ−によって置き換わっていても良い］から選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されていても良い］；
（ｄ）−Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキル−Ｃ_１〜Ｃ_４−パーフルオロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキル−Ｃ_１〜Ｃ_４−パーフルオロアルキル；あるいは
（ｅ）ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＯＮ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル）ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ，−ＯＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、ＣＯＯＲ^ｂ、ＣＯＮ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）またはアリール［アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり；いずれのアリールも、ｉ］Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ］−ＣＮ、ｉｉｉ］−ＮＯ_２、ｉｖ］−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ^ａ）、ｖ］−ＯＲ^ａ、ｖｉ］−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ｖｉｉ］−Ｃ_０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲ^ａ、ｖｉｉｉ］−（Ｃ_０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲ^ａ、ｉｘ］−（Ｃ_０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、ｘ］−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^ａ、ｘｉ］−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、ｘｉｉ］−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ａ、ｘｉｉｉ］−Ｃ_１−１０アルキルおよびｘｉｖ］−Ｃ_１−１０アルキルから選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されていても良く；前記アルキル炭素のうちの１以上が、−ＮＲ^ａ、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）−、−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ≡Ｃによって置き換わっていても良い］
であり；
Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立に、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４−アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４−アルキニルまたはＣ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル［これらのいずれも、下記の置換基：Ｆ、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ＯＣＯＮ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＣＯＯＲ^ａ、ＣＮ、ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｎ（Ｒ^ａ）ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｎ（Ｒ^ａ）ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｓ（Ｏ）_０−２（Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルおよびピペラジニルの１以上で場合によっては置換されていても良い］；
（ｃ）−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルまたは−Ｓ−Ｃ_１〜Ｃ_６−シクロアルキル［これらはいずれも、下記の置換基：Ｆ、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル）、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル）_２、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル）_２、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル）、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペラジニルの１以上によって場合によっては置換されていても良い］；
（ｄ）−Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキル−Ｃ_１〜Ｃ_４−パーフルオロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキル−Ｃ_１〜Ｃ_４−パーフルオロアルキル；
（ｅ）−Ｏ−アリールまたは−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル−アリール［アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり；いずれのアリールも、ｉ］Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ］−ＣＮ、ｉｉｉ］−ＮＯ_２、ｉｖ］−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ^ａ）、ｖ］−ＯＲ^ａ、ｖｉ］−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ｖｉｉ］−Ｃ_０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲ^ａ、ｖｉｉｉ］−（Ｃ_０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲ^ａ、ｉｘ］−（Ｃ_０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、ｘ］−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^ａ、ｘｉ］−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、ｘｉｉ］−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ａ、ｘｉｉｉ］−Ｃ_１−１０アルキルおよびｘｉｖ］−Ｃ_１−１０アルキルから選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されていても良く；前記アルキル炭素の１以上が、−ＮＲ^ａ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）−、−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ≡Ｃによって置き換わっていても良い］；あるいは
（ｆ）ＣＮ、Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、ＮＯ_２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＯＣＯＮ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、−ＯＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、ＣＯＯＲ^ｂ、ＣＯＮ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）Ｎ（Ｒ^ａ）ＣＯＮ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、−Ｎ（Ｒ^ａ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、−Ｃ（ＯＲ^ｂ）Ｒ^ａ、−Ｃ（ＯＲ^ａ）ＣＦ_３、−Ｃ（ＮＨＲ^ａ）ＣＦ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ_３、−ＳＯＣＨ_３、−ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−６−アルキル）、−ＮＨＳＯ_２−アリール、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、−ＣＨ_２ＯＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｂ）−ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、−ＣＲ_ａ＝Ｎ−ＯＲ_ａ、ＣＨ＝ＣＨまたはアリール［アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり；いずれのアリールも、ｉ］Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ］−ＣＮ、ｉｉｉ］−ＮＯ_２、ｉｖ］−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ^ａ）、ｖ］−ＯＲ^ａ、ｖｉ］−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ｖｉｉ］−Ｃ_０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲ^ａ、ｖｉｉｉ］−（Ｃ_０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲ^ａ、ｉｘ］−（Ｃ_０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、ｘ］−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^ａ、ｘｉ］−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）、ｘｉｉ］−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ａ、ｘｉｉｉ］−Ｃ_１−１０アルキルおよびｘｉｖ］−Ｃ_１−１０アルキルから選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されていても良く；前記アルキル炭素の１以上が、−ＮＲ^ａ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）−、−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ≡Ｃによって置き換わっていても良い］
であり；あるいは
Ｒ^６およびＲ^７が隣接炭素原子上に存在する場合、Ｒ^６およびＲ^７がそれらの結合しているベンゼン環と一体となって、ナフチル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキザリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンズイミダゾリルから選択される二環式芳香環を形成していても良く；それらの環のいずれも、ｉ）ハロゲン、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ_２、ｉｖ）−ＣＨＯ、ｖ）−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ｖｉ）−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）（Ｃ_０−４アルキル）、ｖｉｉ）−Ｃ_０−４アルキル−ＣＯ−Ｏ（Ｃ_０−４アルキル）、ｖｉｉｉ）−（Ｃ_０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ（Ｃ_０−４アルキル）、ｉｘ）−（Ｃ_０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）（Ｃ_０−４アルキル）、ｘ）−Ｓ（Ｃ_０−４アルキル）、ｘｉ）−Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、ｘｉｉ）−ＳＯ_２（Ｃ_０−４アルキル）、ｘｉｉｉ）−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_０−４アルキル）（Ｃ_０−４アルキル）、ｘｉｖ）−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_０−４アルキル）（Ｃ_０−４アルキル）、ｘｖ）−Ｃ_１−１０アルキルおよびｘｖｉ）−Ｃ_１−１０アルキルから選択される１〜４個の独立の置換基で場合によっては置換されていても良く；前記炭素の１以上が、−Ｎ（Ｃ_０−６アルキル）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ_０−６アルキル）−、−Ｎ（Ｃ_０−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ_０−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ_０−６アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ≡Ｃ−によって置き換わっていても良い。］
【請求項２】
式（Ｉ）によって表される請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３】
ＨＥＴ−１が
【化５】

である請求項２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項４】
ＨＥＴ−１が
【化６】

である請求項２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項５】
ＨＥＴ−１が
【化７】

である請求項２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項６】
ＨＥＴ−１が
【化８】

である請求項２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項７】
ＨＥＴ−１が
【化９】

である請求項２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項８】
ＨＥＴ−１が
【化１０】

である請求項２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項９】
ＨＥＴ−１が
【化１１】

である請求項２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１０】
ＨＥＴ−１が
【化１２】

である請求項２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ^６がＨ以外であり、オルト位で結合している請求項２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１２】
式（ＩＩ）によって表される請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１３】
ＨＥＴ−２が
【化１３】

である請求項１２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１４】
ＨＥＴ−２が
【化１４】

である請求項１２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１５】
ＨＥＴ−２が
【化１５】

である請求項１２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１６】
ＨＥＴ−２が
【化１６】

である請求項１２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１７】
ＨＥＴ−２が
【化１７】

である請求項１２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１８】
ＨＥＴ−２が
【化１８】

である請求項１２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１９】
ＨＥＴ−２が
【化１９】

である請求項１２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２０】
ＨＥＴ−２が
【化２０】

である請求項１２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２１】
ＨＥＴ−１が
【化２１】

であり；
ＨＥＴ−２が
【化２２】

である請求項１２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２２】
ＨＥＴ−１が
【化２３】

であり；
ＨＥＴ−２が
【化２４】

である請求項１２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２３】
ＨＥＴ−１が
【化２５】

であり；
ＨＥＴ−２が
【化２６】

である請求項１２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２４】
ＨＥＴ−１が
【化２７】

である請求項１２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２５】
ＨＥＴ−１が
【化２８】

である請求項１２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２６】
ＨＥＴ−１が
【化２９】

である請求項１２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２７】
ＨＥＴ−１が
【化３０】

である請求項１２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２８】
ＨＥＴ−１が
【化３１】

である請求項１２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項２９】
ＨＥＴ−１が
【化３２】

である請求項１２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３０】
ＨＥＴ−１が
【化３３】

である請求項１２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３１】
ＨＥＴ−１が
【化３４】

である請求項１２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３２】
下記のものによって表される化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【表１】



【請求項３３】
下記のものによって表される化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【表２】

【請求項３４】
下記のものによって表される請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【表３】







【請求項３５】
下記の式によって表される請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【表４】


【請求項３６】
下記の式によって表される請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【表５】



【請求項３７】
下記の式によって表される請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【表６】

【請求項３８】
下記のものによって表される化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【表７】

【請求項３９】
下記の式によって表される請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【表８】

【請求項４０】
下記の式によって表される請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【表９】

【請求項４１】
下記の式によって表される請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【表１０】







【請求項４２】
下記の式によって表される請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【表１１】

【請求項４３】
下記式によって表される化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化３５】

【請求項４４】
治療上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩；ならびに製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４５】
ｉ）オピエート作働薬、ｉｉ）オピエート拮抗薬、ｉｉｉ）カルシウムチャンネル拮抗薬、ｉｖ）５ＨＴ受容体作働薬、ｖ）５ＨＴ受容体拮抗薬、ｖｉ）ナトリウムチャンネル拮抗薬、ｖｉｉ）ＮＭＤＡ受容体作働薬、ｖｉｉｉ）ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、ｉｘ）ＣＯＸ−２選択的阻害薬、ｘ）ＮＫ１拮抗薬、ｘｉ）非ステロイド系抗炎症薬、ｘｉｉ）選択的セロトニン再取り込み阻害薬、ｘｉｉｉ）選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ｘｉｖ）三環系抗鬱薬、ｘｖ）ノルエピネフリン調節剤、ｘｖｉ）リチウム、ｘｖｉｉ）バルプロエートおよびｘｖｉｉｉ）ニューロンティンからなる群から選択される第２の治療薬をさらに含む請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
疼痛の治療または予防方法において、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項４７】
慢性、内臓性、炎症性または神経傷害性の疼痛症候群の治療方法において、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項４８】
外傷性神経損傷、神経の圧迫もしくは絞扼、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経症、癌または化学療法の結果として生じるかそれに関連する疼痛の治療方法において、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項４９】
慢性腰痛の治療方法において、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項５０】
幻肢痛の治療方法において、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項５１】
ＨＩＶ誘発およびＨＩＶ治療誘発神経症、慢性骨盤痛、神経腫痛、複合局所疼痛症候群、慢性関節痛もしくは関連する神経痛の治療方法において、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項５２】
局所麻酔の投与方法において、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項５３】
過敏性大腸症候群またはクローン病の治療方法において、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項５４】
癲癇または部分性および全身性強直発作の治療方法において、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項５５】
卒中または神経外傷によって引き起こされる虚血状態下での神経保護方法において、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項５６】
多発性硬化症の治療方法において、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項５７】
双極性障害の治療方法において、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法。
【請求項５８】
頻脈性不整脈の治療方法において、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量もしくは予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法。

【公表番号】特表２００６−５２１３５７（Ｐ２００６−５２１３５７Ａ）
【公表日】平成１８年９月２１日（２００６．９．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０７３９５（Ｐ２００６−５０７３９５）
【出願日】平成１６年３月１９日（２００４．３．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００８５３２
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８４８２４
【国際公開日】平成１６年１０月７日（２００４．１０．７）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ　＆　ＣＯＭＰＡＮＹ　ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】