ナノ複合材料及び強磁性流体といった磁性ナノ粒子又はポリマーを含む材料系ならびにその用途
本発明は、金属酸化物と、異なる官能基を備えるモノマーを有するポリマーとからなる磁性ナノ粒子を含む材料系に関する。この材料系は、固体（ナノ複合材）又は液体（強磁性流体）であり得る。本発明は更に、この材料系を得るための方法に関する発明であると共に、主に生物工学、獣医学又は医学的用途（例えば人間の疾患の診断又は治療等）におけるその使用に関する発明である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新材料の分野に関し、特に磁気的性質を備えるナノ粒子材料系の分野に関する。
詳細には、鉄を含む金属酸化物と有機ポリマーとを含む材料系に関し、更に、これらの材料を得るための方法ならびに異なる分野（生命工学又は特に生物医学を含む）でのそれらの用途・応用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ナノ複合材料のような固体の状態、又は強磁性流体の状態における酸化鉄及び磁性フェライトのナノ粒子の用途は、過去数十年の間に多くの産業分野において、特に、薬学、生化学又は医学において拡大した［Ｐｏｐｐｌｅｗｅｌｌ Ｊ Ｐｈｙｓ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．１９８４，１５，１５０］。後者の分野におけるそれらの第１の用途は、１９８０年代の磁気共鳴画像（ＭＲＩ）のコントラスト剤としてであった［Ｗｅｉｓｓｌｅｄｅｒ Ｒ．；Ｐａｐｉｓｏｖ（Ｍ．Ｒｅｖ）。Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．Ｍｅｄ．１９９２，４，１］。それ以来、この分野におけるこのナノ粒子の多くの種類の実用性［Ｍｏｇｈｉｍｉ，Ｓ．Ｍ．； Ｈｕｎｔｅｒ Ａ．Ｃ；Ｍｕｒｒａｙ，Ｊ．Ｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．２００１，５３，２８３］は、医薬品の管理［Ｂｒｉｇｇｅｒ，Ｉ．；Ｄｕｂｅｒｎｅｔ，Ｃ；Ｃｏｕｖｒｅｕｒ，Ｐ．Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌｉｖｅｒ．Ｒｅｖ．２００２，５４，６３１］、免疫学的検定［Ｌａｎｇｅ，Ｊ．；Ｋoｔｉｔｚ，Ｒ．；Ｈａｌｌｅｒ，Ａ．；Ｔｒａｈｍｓ，Ｌ．；Ｓｅｍｍｌｅｒ，Ｗ．；Ｗｅｉｔｓｃｈｉｅｓ，Ｗ．Ｊ：Ｍａｇｎ．Ｍａｇｎ．Ｍａｔｅｒ．２００２， ２５２，３８１］、分子生物学［Ｂｏｇｏｙｅｖｉｔｃｈ，Ｍ．Ａ．；Ｋｅｎｄｒｉｃｋ， Ｔ． Ｓ．；Ｎｇ，Ｄ．Ｃ．Ｈ．；Ｂａｒｒ，Ｒ．Ｋ．ＤＮＡ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２００２，２１，８７９］、ＤＮＡ核酸精製［Ｕｈｌｅｎ、Ｍ．ＮＡＴＵＲＥ１９８９，３４０，７３３］、細胞分離［Ｓａｆａｒｉｋ，Ｉ．；Ｓａｆａｒｉｋｏｖａ、Ｍ．Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｂ １９９９，７２２，３３］、温熱療法［Ｊｏｒｄａｎ，Ａ．；Ｓｃｈｏｌｚ，Ｒ．；Ｍａｔｅｒ−Ｈａｕｆｆ，Ｋ．；Ｊｏｈａｎｎｓｅｎ，Ｍ．；Ｗｕｓｔ，Ｐ．；Ｎａｄｏｂｎｙ，Ｊ．；Ｓｃｈｉｒｒａ，Ｈ．；Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｈ．；Ｄｅｇｅｒ，Ｓ．；Ｌｏｅｎｉｎｇ，Ｓ． Ｊ． Ｍａｇｎ．Ｍａｇｎ．Ｍａｔｅｒ．，２００１，２２５，１１８］、その他、に記載されている。
それらナノ粒子の産業用途に関しては、磁気記録［Ｖｅｉｔｃｈ，Ｒ．Ｊ．ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓ Ｍａｇｎ ２００１，３７，１６０９］、磁気冷却［Ｂｉｓｉｏ，Ｇ．；Ｒｕｂａｔｔｏ，Ｇ．；Ｓｃｈｉａｐｐａｒｅｌｌｉ，Ｐ．Ｅｎｅｒｇ．Ｃｏｎｖｅｒｓ．Ｍａｎａｇｅ．１９９９，４０，１２６７］、磁気印刷［Ｍｅｉｓｅｎ，Ｕ．；Ｋａｔｈｒｅｉｎ，Ｈ．Ｊ．Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈｎ ２０００，４４，５０８］、磁気インク［Ｍａｎｃｉｕ，Ｆ．Ｓ．，Ｍａｎｃｉｕ，Ｍ．；Ｓｅｎ，Ｓ．Ｊ．Ｍａｇｎ．Ｍａｇｎ．Ｍａｔｅｒ．２０００，２２０，２８５］、潤滑及び真空システムのシーリング［Ｂｈｉｍａｎｉ，Ｚ．；Ｗｉｌｓｏｎ，Ｂ．Ｉｎｄ．Ｌｕｂｒ．Ｔｒｉｂｏｌ．１９９７，４９，２８８］、減衰システム［Ｋａｍｉｙａｍａ，Ｓ．；Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｋ．；Ｏｙａｍａ，Ｔ．Ｅｎｅｒｇ．Ｃｏｎｖｅｒｓ．Ｍａｎａｇｅ．２００２，４３，２８１］、地磁気検出器［Ｃｒａｉｎｉｃ，Ｍ．Ｓ．；Ｓｃｈｌｅｔｔ，Ｚ．Ｊ．Ｍａｇｎ．Ｍａｇｎ．Ｍａｔｅｒ．２００４，２６８，８］、アクチュエータ［Ｂｕｉｏｃａ，Ｃ．Ｄ．；ｌｕｓａｎ，Ｖ．；Ｓｔａｎｃｉ，Ａ．；Ｚｏｌｌｅｒ，Ｃ．Ｊ．Ｍａｇｎ．Ｍａｇｎ．Ｍａｔｅｒ．２００２，２５２，３１８］、触媒［Ｌｉａｏ，Ｍ．Ｈ．；Ｃｈｅｎ，Ｄ．Ｈ．Ｊ．ＭｏＩ．Ｃａｔａｌ．Ｂ−Ｅｎｚｙｍ．２００２，１８，８１．］、金属回収及び浄水［Ｔａｋａｆｕｊｉ，Ｍ．；Ｉｄｅ，Ｓ．；ｌｈａｒａ，Ｈ．；Ｘｕ，Ｚ．Ｈ．Ｃｈｅｍ．Ｍａｔｅｒ．２００４，１６，１９７７］、磁気薄膜［Ｓｏｕｒｔｙ，Ｅ．；Ｒｙａｎ，Ｄ．Ｈ．；Ｍａｒｃｈｅｓｓａｕｌｔ，Ｈ．Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ １９９８，５，５］、通信技術におけるインダクタ及びアンテナ［Ｋｏｒｅｎｉｖｓｋｉ，Ｖ．Ｊ．Ｍａｇｎ．Ｍａｇｎ．Ｍａｔｅｒ．２０００，２１５，８００］、磁気シールド及びマイクロ波吸収［Ｒｏｚａｎｏｖ，Ｋ．Ｎ．ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓ．Ａｎｔ．Ｐｒｏｐａｇａｔ．２０００，４８，１２３０］、スマート材料［Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ，Ｊ．；Ｈａｉｋ，Ｙ．；Ｃｈｅｎ，Ｃ．Ｊ．Ｃｏｌｌｏｉｄ Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．２００３，２８１，８９２］、磁気導体物質［Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ，Ｋ．；Ｂｒｕｎｅｔｔｉ，Ｐ．；Ｓｐｉｎｕ，Ｌ．；Ｆａｎｇ，Ｊ．Ｙ．；Ｗａｎｇ，Ｚ．Ｊ．；Ｌｕ，Ｗ．Ｇ．Ｍａｔｅｒ．Ｌｅｔｔ．２００４，５８，３１３６］、透明磁石［Ｖａｓｓｉｌｉｏｕ，Ｊ．Ｋ．；Ｍｅｈｒｏｔｒａ，Ｖ．；Ｏｔｔｏ，Ｊ．Ｗ．；Ｄｏｌｌａｈｏｎ，Ｎ．Ｒ．Ｍａｔｅｒ．Ｓｃｉ．Ｆｏｒｕｍ １９９６，２２５，７２５］、発光磁石［Ｗａｎｇ，Ｄ．Ｓ．；Ｈｅ，Ｊ．Ｂ．；Ｒｏｓｅｎｚｗｅｉｇ，Ｎ．；ａｎｄ Ｒｏｓｅｎｚｗｅｉｇ，Ｚ．Ｎａｎｏ Ｌｅｔｔ．２００４，４，４０９］、磁気光学装置［Ｒｅｄｌ，Ｆ．Ｘ．；Ｃｈｏ，Ｋ．Ｓ．；Ｍｕｒｒａｙ，Ｃ．Ｂ．；Ｏ’Ｂｒｉｅｎ，Ｃ．Ｂ．Ｎａｔｕｒｅ ２００３，４２３，９６８］、マイクロマシン技術［Ｂｒｏｓｓｅａｕ，Ｃ；Ｂｅｎ Ｙｏｕｓｓｅｆ，Ｊ．；Ｔａｌｂｏｔ，Ｐ．；Ｋｏｎｎ，Ａ．Ｍ．Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓ．２００３，９３，９２４３］、並びにその他［Ｐｉｌｅｎｉ，Ｍ．Ｐ．Ａｄｖ．Ｆｕｎｃｔ．Ｍａｔｅｒ．２００１，１１，３２３］での有用性が記載されている。これらの用途は、それらの高比表面積に基づくと共に、生物学的障壁を超える能力、生体適合性、イオン吸収能力に基づいており、主に、ナノメータ規模でのみ現れる独特な磁気特性（例えば超常磁性、磁気抵抗効果、磁気異方性等）に基づく。
【０００３】
これらの材料の最も重要な特性の一つは、これらの性質はそのサイズ ［Ｉｇｌｅｓｉａｓ，Ｏ．；Ｌａｂａｒｔａ，Ａ．Ｐｈｙｓ．Ｒｅｖ．Ｂ，２００１，６３，１８４４１６］、内部構造の配列の乱れ［Ｓｅｒｎａ，ＣＪ．；Ｂｏｄｋｅｒ，Ｆ．；Ｍｏｒｕｐ，Ｓ．；Ｍｏｒａｌｅｓ，Ｍ．Ｐ．；Ｓａｎｄｉｕｍｅｎｇｅ，Ｆ．；Ｖｅｉｎｔｅｍｉｌｌａｓ−Ｖｅｒｄａｇｕｅｒ，Ｓ Ｓｏｌｉｄ Ｓｔａｔｅ Ｃｏｍｍ．２００１，１１８，４３７］、又は凝集状態［ｏｕｔａｎｉ，Ｓ．；Ｇａｖｏｉｌｌｅ，Ｇ．；Ｇｅｒａｒｄｉｎ，Ｒ．Ｊ．Ｍａｇｎ．Ｍａｇｎ．Ｍａｔｔｅｒ．１９９３，１２３，１７５］によって広範囲に変化することである。例えば、温熱療法の分野において、所定の交番周波数又は電界強度のための比吸収率（ＳＡＲ）は、サイズの範囲が非常に狭い粒子に見られることがよく知られている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
磁気共鳴画像において、磁性ナノ粒子は、水性プロトンとの双極性の磁気相互作用のために隣接組織における緩和時間を変更することによって作用する。磁気共鳴におけるコントラスト剤の効率は緩和度によって測定される。緩和度は、コントラスト剤の濃縮ユニットごとのコントラスト剤によって誘起されるプロトン緩和率の増加として定義される。この場合、緩和度は、粒径にも関係しており、粒度分布が狭い場合、より均質でもある。
【０００５】
ナノ粒子の磁気的性質を決定している別の特徴は、それらの形状である。例えば、磁気異方性エネルギーに関与している条件のうちの１つは異等方性であって、それは球状粒子よりも長形粒子のほうが大きいといったことである。従って、異なる形状又は特に細長い形状を有する粒子を生成する方法を開発することが望ましい。結果、コントラスト剤又は高熱剤として最適化された磁性粒子を生成するための必須の条件の一つは、サイズ、サイズ分散及び形状の制御である。
【０００６】
生物医学でそれらの使用するために、磁性ナノ粒子は、水分散性又は生体適合性といった付加的な条件に更に適合しなければならない。
【０００７】
複数の方法が、極性基で終わる炭化水素鎖からなる界面活性剤の存在下で、有機溶剤における鉄の配位化合物の分解に基づく可変的なサイズを備える単分散の磁性酸化鉄粒子を生成する複数の方法が記載されてきた。しかしながら、これらの組成物は、水性媒体において不安定である。この課題を解決する方法は、磁性核周辺で二重層を形成している第２の界面活性剤の吸収である。しかしながら、この第２の界面活性剤層は、第１の層に共有結合しない限り、容易に脱着される。安定した二重層で覆われている磁性ナノ粒子も公知である［Ｓｈｅｎ，Ｌ．；Ｓｔａｃｈｏｗｉａｋ，Ａ．；Ｈａｔｔｏｎ．Ｔ．Ａ．；Ｌａｉｂｉｎｉｓ，Ｐ．Ｅ．；Ｌａｎｇｍｕｉｒ，２０００，１６，９９０７］が、ｐＨが７．４よりも高い場合にのみ安定している。一方、生物医学での用途では、水性媒体においてなされるナノ粒子の生成方法が、後続する生物学的な機能化工程を助けるために望ましい。水性媒体における磁性ナノ粒子を生成する方法は公知である［米国特許第４，３２９，２４１号、Ｍａｓｓａｒｔ］。しかしながら、前記方法は、凝集の課題があり、サイズ及びサイズ分散を制御することについてあまり有能ではない。
【０００８】
酸化鉄粒子の成長又は凝集を制御する別の方法は、原位置（ｉｎ ｓｉｔｕ）において高分子マトリクスを沈殿させることである。様々な種類の天然の高分子マトリクスが使用されてきており、例えば、デキストラン［ＵＳ４，４５２，７７３，Ｍｏｌｄａｙ）、プロテイン［ＵＳ６，５７６，２２１，Ｋｒｅｓｓｅ］、アルギン酸塩［Ｋｒｏｌｌ，Ｅ，Ｗｉｎｎｉｋ，Ｆ．Ｍ．；Ｚｉｏｌｏ，Ｒ．Ｆ．Ｃｈｅｍ．Ｍａｔｅｒ．１９９６，８，１５９４］、及び合成ポリマー、例えば、官能化ポリスチレン［Ｚｉｏｌｏ，Ｒ．Ｆ．；Ｇｉａｎｎｅｌｉｓ，Ｅ．Ｐ．；Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ，Ｂ Ａ．；Ｏｈｏｒｏ，Ｍ．Ｐ．；Ｇａｎｇｕｌｙ，Ｂ．Ｎ．；Ｍｅｈｒｏｔｒａ，Ｖ．；Ｒｕｓｓｅｌ，Ｍ．Ｗ．；Ｈｕｆｆｉｎａｎ，Ｄ．Ｒ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９２，２５７，２１９］、ポリピロール［Ｂｉｄａｎ，Ｇ．；Ｊａｒｊａｙｅｓ，Ｏ．，Ｆｒｕｃｈａｒｔ，Ｊ．Ｍ．；Ｈａｎｎｅｃａｒｔ，Ｅ．Ａｄｖ Ｍａｔｅｒ，１９９４，６，１５２］、フェノール性ポリマー［Ｋｏｍｍａｒｅｄｄｉ，Ｎ．Ｓ．；Ｔａｔａ，Ｍ；Ｊｏｈｎ，Ｖ．Ｔ．；ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｇ．Ｌ．；Ｈｅｒｍａｎ，Ｍ．Ｆ．；Ｌｅｅ，Ｙ．Ｓ．；Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ，Ｃ．Ｊ．；Ａｋｋａｒａ，Ｊ．Ａ．；Ｋａｐｌａｎ，Ｄ．Ｌ．Ｃｈｅｍ．Ｍａｔｅｒ．１９９６，８，８０１］、カルボン酸ポリマー［Ｗ００５１１２７５８，Ａｃａｄ］、ブロックコポリマー［Ｓｏｈｎ，Ｂ．Ｈ．；Ｃｏｈｅｎ，Ｒ．Ｅ．Ｃｈｅｍ．Ｍａｔｅｒ．１９９７，９，２６４；Ｋｉｍ，Ｊ．Ｙ．；Ｓｈｉｎ，Ｄ．Ｈ．；Ｒｙｕ，Ｊ．Ｈ．；Ｃｈｏｉ，Ｇ．Ｈ．；Ｓｕｈ，Ｋ．Ｄ．Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．２００４，９１，３５４９］、及びその他［ＬｅｓｌｉｅＰｅｌｅｃｋｙ，Ｄ．Ｌ．；Ｒｉｅｋｅ，Ｒ．Ｄ．Ｃｈｅｍ．Ｍａｔｅｒ．１９９６，８，１７７０］である。コーティングの安定性を増加させるための好適な技術のうちの一つは、重合鎖を架橋させることである［ＷＯ０３００５０２９，Ｘｕ］。しかしながら、この方法は、粒径を規則正しく変化させる可能性が無く、粒度分布が頻繁に広くなり、時にそれらは水性分散液中で安定しない。
【０００９】
生物医学的に使用するための別の望ましい特徴は、有機体におけるナノ粒子の滞留時間をより多くするために前記反応を最小化するコーティングによってナノ粒子に対する免疫系の反応を防止することである。粒子の表面に生物学的活性分子を固着させ、特定の局所化又は生物学的機能化を可能にすることが望ましい。［米国特許第６，５１４，４８１号，Ｐｒａｓａｄ］は、スペーサによってペプチドが付着される、シリカでコーティングされた酸化鉄ナノ粒子を記載しており、［ＷＯ０２０９８３６４，Ｐeｒｅｚ Ｍａｎｕａｌ］では、酸化鉄ナノ粒子がペプチド及びオリゴヌクレオチドが固定されるデキストランでコーティングされている。
【００１０】
よって、生理的溶液中に安定的かつ均質的に分散することができ、免疫系の攻撃を避けることを可能にするコーティングを備え、生物学的機能を備える分子の固定を可能にするために表面に官能基を備える、可変的なサイズ、形状、低いサイズ分散を有する生体適合性ナノ粒子を生成する方法の必要性がある。しかし、これらの要求全てに同時に応じることができる方法が特に要求される。本発明の目的は、これらの要求に応じることにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の一態様は、鉄を含む金属酸化物又はポリマー（Ｐ）からなる磁性ナノ粒子を含む磁性ナノ粒子材料系であって、
ａ）前記ポリマー（P）は、クーロン力、ファンデルワールス力又は配位結合によって金属イオンと相互作用することができる活性官能基を有するモノマー（Ｉ）を含んでおり、
ｂ）モル比［Ｆｅ］／［モノマー（Ｉ）］が、０．０１〜１０であって、
ｃ）前記ナノ粒子は、平均粒径のサイズ分散が１５％未満であることを特徴とする磁性ナノ粒子材料系に関する。
【００１２】
バリエーションの一つにおいて、磁性ナノ粒子材料系は固体（ナノ複合材）であって、別の変異態様において、磁性ナノ粒子材料系は液体（強磁性流体）である。
【００１３】
磁性ナノ粒子材料系の別のバリエーションは、前記モノマー（Ｉ）とは別に、親水官能基を有するモノマー（ＩＩ）を含む前記ポリマー（Ｐ）を含む。
【００１４】
磁性ナノ粒子材料系の別のバリエーションは、前記モノマー（Ｉ）及び（ＩＩ）とは別に、生物学的活性分子を固定することができる官能基を有するモノマー（ＩＩＩ）を含む。
【００１５】
本発明の第２の態様は、鉄を含む金属酸化物及び前記ポリマー（Ｐ）からなる磁性ナノ粒子を含む材料系を得る方法であって、
ａ１）クーロン力、ファンデルワールス力又は配位結合によって金属イオンと相互作用することができる活性官能基を有する前記モノマー（Ｉ）を含み、有機溶剤と任意で混合される、
前記ポリマー（Ｐ）の水溶液を
ａ２）モル比［Ｆｅ］／［モノマー（Ｉ）］が０．０１〜１０の範囲である少なくとも一つ以上の鉄塩を含み、有機溶剤と任意で混合される、水溶液と混合する工程と、
ｂ）ｐＨ８〜１４になるのに十分な量の塩基を加える工程と、
を含む方法に関する。
【００１６】
本発明の第３の態様は、上記の液体磁性ナノ粒子材料系の使用に関し、この使用には、磁気冷却、磁気印刷、磁気インク、ローター潤滑、変圧器、低騒音レベルソレノイド、切り換え装置、磁性流体、磁気的に活性なファイバー、強化ポリマー複合材料、真空システムのシーリング、減衰システム、拡声器、地磁気検出器、アクチュエータ、触媒反応、金属回収又は浄水、通信技術におけるインダクタ及びアンテナ、磁気シールド及びマイクロ波吸収、ポリマー硬化、エキポシ樹脂硬化、非接触加熱、ならびに、生物工学、獣医学又は医学的な使用が含まれる。
【発明の効果】
【００１７】
本発明者は、鉄を有する金属酸化物と平均粒径が低分散であるポリマーとからなっており、粒子の形状及び平均粒径を生成工程の間に選択することができる、ナノ粒子を含む材料系を発見した。この材料系は、固体（ナノ複合材）又は液体（強磁性流体）であり得、後者の場合良好な分散性を達成するのに適している。
【００１８】
この材料系が生物工学的用途、獣医学的用途及び医学的用途において用いられる場合、それは生体適合性を得て免疫系の攻撃を回避し、生物学的機能を備える分子を固定可能にする官能基を加えるように改良することができる。
【００１９】
本発明の第１の態様は、鉄を含む金属酸化物とポリマー（Ｐ）とからなる磁性ナノ粒子を含む磁性ナノ粒子材料系に関しており、
ａ）前記ポリマー（Ｐ）は、クーロン力、ファンデルワールス力又は配位結合によって金属イオンと相互作用することができる活性官能基を有するモノマー（Ｉ）を含んでおり、
ｂ）モル比［Ｆｅ］／［モノマー（Ｉ）］が、０．０１〜１０であって、
ｃ）前記ナノ粒子は、平均粒径のサイズ分散が１５％未満である。
【００２０】
本発明の一実施例によれば、このナノ粒子材料系において金属酸化物はＦｅ＋２とＦｅ＋３との少なくともいずれか一方を有する。
【００２１】
本発明の特定の一実施例は、金属酸化物が鉄（Ｆｅ）とは別に二価金属（例えばＣｏ２＋、Ｎｉ２＋、Ｍｎ２＋、Ｇｄ２＋、Ｂｅ２＋、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｂａ２＋）を有する磁性ナノ粒子材料系である。
【００２２】
本発明の更に特定の実施例は、金属酸化物がマグヘマイト（γ−Ｆｅ２Ｏ３）を含む、磁性ナノ粒子材料系である。
【００２３】
本発明の別の特定の実施例は、金属酸化物がマグネタイト（Ｆｅ３Ｏ４）を含む、磁性ナノ粒子材料系である。
【００２４】
本発明の別の特定の実施例は、金属酸化物がフェライト（ＭＦｅ２Ｏ４）を含んでおり、ＭはＣｏ２＋、Ｎｉ２＋、Ｍｎ２＋、Ｇｄ２＋、Ｂｅ２＋、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋又はＢａ２＋である磁性ナノ粒子材料系である。
【００２５】
本発明の特定の一実施例は、金属酸化物がバリウムフェライト（ＢａＦｅ２Ｏ４）である磁性ナノ粒子材料系である。
【００２６】
ポリマー（Ｐ）は、有機ポリマー、又は、アルコキシシリル、チタンシリル、もしくはポリマー鎖に共有結合した他の物質等の無機残留物を含む有機ポリマー（有機無機ハイブッドポリマー）であり得る。
【００２７】
本発明の一実施例によれば、磁性ナノ粒子材料系において、ポリマー（Ｐ）は、有機ポリマーである。
【００２８】
本発明の別の実施例によれば、磁性ナノ粒子材料系においてポリマー（Ｐ）は有機無機ハイブリッドポリマーである。
【００２９】
本発明の一態様は、クーロン力、ファンデルワールス力又は配位結合によって金属イオンと相互作用することができる活性官能基を有するモノマー（Ｉ）を含むポリマー（Ｐ）を含む（例えばアルコール、アルコキシド、カルボキシル、無水物、リン酸、ホスフィンから少なくとも１つ以上の官能基を含む）。官能基は、アミン基、アミド基、ニトリル基、アジド基といった窒素官能基であってもよい。他の窒素官能基は、イミン基又は複素環（ピリジン、ピロール、ピロリドン、ピリミジン、アデニン等）であってもよい。
【００３０】
従って、本発明の一実施例は、モノマー（Ｉ）がアルコール官能基、アルコキシド官能基、カルボキシル官能基、無水物官能基、リン酸官能基ホスフィン官能基の中から少なくとも１つ以上の官能基を有する磁性ナノ粒子材料系である。
【００３１】
本発明の別の実施例は、モノマー（Ｉ）が窒素官能基（アミン、アミド、ニトリル又はアジド等）を有する磁性ナノ粒子材料系である。
【００３２】
本発明の別の実施例は、モノマー（Ｉ）がイミン又は、窒素を有する複素環（ピリジン、ピロール、ピロリドン、ピリミジン、アデニン等）を有する磁性ナノ粒子材料系である。
【００３３】
特定の一実施例では、モノマー（Ｉ）がビニル系モノマーである磁性ナノ粒子材料系である。このビニルモノマーは好ましくはビニルピリジンである。
【００３４】
クーロン力、ファンデルワールス力又は配位結合によって金属イオンと相互作用することができる上記の基は、その合成の間、磁性ナノ粒子材料系に含まれる磁性粒子のサイズ及び形状を成型する機能に適合する。これらの基は、粒子を有機ポリマーでコーティングする機能にも適合する。
【００３５】
発明者は、生成工程の間にモル比［Ｆｅ］／［モノマーＩ］を変化することによって、本発明の磁性ナノ粒子材料系の磁性ナノ粒子のサイズを制御することが可能であることを発見した。この比率が大きくなればなるほど、サイズもより大きくなる。本発明の磁性ナノ粒子材料系において、モル比［Ｆｅ］／［モノマーＩ］は、０．０１〜１０の間、好ましくは０．０３〜２の間で変化する。
【００３６】
本発明の磁性ナノ粒子材料系において、鉄を含む金属酸化物のナノ粒子の平均粒径は、１〜１０００ナノメートルとなり得、好ましくは１〜１００ナノメートルである。
【００３７】
発明者は、本発明の磁性ナノ粒子材料系の粒子の形状が、異なる工程によって生成されたポリマーの使用によって制御され得ることも発見した。ラジカル経路によって合成されるポリマー［Ｏｄｉａｎ Ｇ． Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００４］は、球状粒子を作り出す（実施例１又は２）し、一方、アニオン性経路によって合成されるポリマー［Ｏｄｉａｎ Ｇ． Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００４］は細長い（長形の）粒子を作り出す（実施例３）。
【００３８】
従って、本発明の特定の一実施例は、粒子が球形であって、ポリマー（Ｐ）がラジカル経路によって得られたポリマーである磁性ナノ粒子材料系によって構成される。
【００３９】
本発明の別の特定の実施例は、粒子が長形であって、ポリマー（Ｐ）がアニオン性経路によって得られる磁性ナノ粒子材料系によって形成される。
【００４０】
この棒状ナノ粒子は、実施例３．２及び図９に示されるように、極めて狭い位相外れの磁化率ピークを有する。この特徴は、この粒子を、温熱療法が利用される場合（例えば感染症の腫瘍学的な処置）での使用において特に適したものにする。
【００４１】
本発明のナノ粒子材料系は、固体状態又は液体状態であり得る。
【００４２】
本発明において、固体状態の本発明の磁性ナノ粒子材料系は「ナノ複合材」と呼ばれ、液体状態の本発明の磁性ナノ粒子材料系は「強磁性流体」と呼ばれる。
【００４３】
本発明において用いられているように、用語「ナノ複合材」は、固体のポリマーマトリックスにおいて、鉄を含む金属酸化物のナノ粒子の分散に関する。
【００４４】
本発明の特定の一態様は、固体の磁性ナノ粒子材料系（ナノ複合材）によって構成される。
【００４５】
本発明において用いられているように、用語「強磁性流体」は、液状担体において、磁性粒子（例えば正味の磁気モーメントを備える）の安定的かつ均質的なコロイド懸濁に関する。液状担体は、例えば、水、又は、緩衝剤として作用する物質及び他の水溶性物質を含む水溶液であり得る。
【００４６】
本発明の別の特定の態様は、液体磁性ナノ粒子材料系液体（強磁性流体）によって構成される。
【００４７】
本発明の特定の一実施例は、水又は生体適合性水溶液（好ましくは、緩衝剤として作用する物質及び任意に他の水溶性物質を有する生体適合性水溶液）を含む磁性ナノ粒子材料系液体（強磁性流体）である。本発明の液体磁性ナノ粒子材料系（強磁性流体）において、酸化鉄ナノ粒子が液体媒体において均一に分散することと、この分散が安定していることが重要である。特に、生物工学的用途や、医学的用途や、獣医学的用途のために、前記分散が生理的媒体中で均質かつ安定したものであって、ナノ粒子が生体適合性であることが重要である。よって、本発明の特定の一実施例は、モノマー（Ｉ）とは別に、ポリマー（Ｐ）が、官能親水基を有するモノマー（ＩＩ）を含む、磁性ナノ粒子材料系である。
【００４８】
本発明の別の特定の実施例は、モノマー（ＩＩ）がアクリレート、メタクリル酸エステル、メタクリル酸メチル、ビニルピロリドン及びその誘導体（好ましくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）メタクリル酸）といった、ビニル系モノマーである磁性ナノ粒子材料系である。
【００４９】
本発明の別の特定の実施例は、モノマー（Ｉ）又は（ＩＩ）とは別に、ポリマー（Ｐ）が、生物学的活性分子を固定することができる官能基を含むモノマー（ＩＩＩ）を有する磁性ナノ粒子材料系である。この官能基は、例えば−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ又はＣＯＮＨ２であり得る。
【００５０】
本発明の別の特定の実施例は、モノマー（ＩＩＩ）がビニル系モノマーである磁性ナノ粒子材料系である。
【００５１】
本発明の別の特定の目的は、生物学的活性分子が共有結合によってモノマー（ＩＩＩ）に固定される磁性ナノ粒子材料系である。
【００５２】
本明細書において使用しているように、用語「生物学的活性分子」は、生体分子もしくは生体分子に類似するものであって、以下に挙げるような各基の電子（密度）を受け入れる能力を備える官能基を含んでいる。それらは、アミノ基、チオール基、ジスルフィド基、ジアルキル・スルフィド、エポキシ基、ならびにプラチナ中のアミン基及びアルコール基であるが、例示の目的のみであって、本発明の範囲を限定するものではない。前記官能基を有するこれらの生体分子（その分子自体において、又は前記官能基の合成的追加の作用のため）は、例えば以下の群から選択することができる。
ａ）天然生体分子：単体又は二本鎖核酸（ＤＮＡ又はＲＮＡ）、酵素、抗体、膜タンパク質、熱ショックタンパク質、シャペロニン、他のタンパク質、単糖類、多糖類、糖タンパク質、脂肪酸、テルペン、ステロイド、天然脂質の他の分子、リポタンパク、ホルモン類、ビタミン、代謝産物、炭化水素、チオール、又は、タンパク質、核酸の少なくとも１つ以上によって構成された高分子集合体、又は、前記記載の分子の他の組合せと
ｂ）生体外選択工程によって得られた天然生体分子：アプタマ、リボザイム、アプタザイム（ａｐｔａｚｙｍｅｓ）と、
ｃ）人工生体分子：ペントース核酸（ＰＮＡ）、天然核酸の他の類似物、天然及び人工の核酸チマース、形状を認識する能力を備えたポリマー（「分子インプリントポリマー（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｍｐｒｉｎｔｅｄ ｐｏｌｙｍｅｒｓ）又はＭＩＰ）、人工抗体、組換え抗体又はミニ抗体とである。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】図１は、５％の鉄を有しており、実施例１により生成された４０ナノメートルの厚さを有するマグヘマイト・ナノ化合物の断面の透過型電子顕微鏡画像を示している。
【図２】図２は、一旦マグヘマイト・ナノ化合物がすりつぶされてアセトンに分散してグリッドに置かれ後に、［Ｆｅ］／［ピリジン］比＝０．４０から実施例２により生成されたマグヘマイト・ナノ化合物サンプルの透過型電子顕微鏡画像を示している。
【図３】図３は、実施例２により生成されたポリマー（ＰＶＰ）サンプル及び一連のマグヘマイト・ナノ化合物（Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４及びＳ５）の、０．１ｍｍの厚みを有するタブレットに押圧された後の、小角Ｘ線散乱（ＳＡＸＳ）曲線を示している。
【図４】図４は、実施例２により生成された一連のマグヘマイト化合物において、ギニエ・プロットに調整することによってＳＡＸＳ曲線から算出される粒径の変化を示している。
【図５】図５は、一旦マグヘマイト・ナノ化合物がすりつぶされてアセトンに分散してグリッドに置かれ後に、２７．８％の鉄を有するアニオン性のポリマーから実施例３により生成された棒状のマグヘマイト・ナノ化合物サンプルの透過型電子顕微鏡画像を示している。
【図６】図６は、実施例４により生成されたマグヘマイト流体の電子顕微鏡画像を示している。
【図７】図７は、実施例２により生成された一連のマグヘマイト化合物の磁場に対する磁化変化を示している。実線は、ランジュヴァン方程式で調整したものに対応している。
【図８】図８は、１０Ｈｚの交流周波数における実施例２により生成された一連のマグヘマイト・ナノ化合物の温度に対する位相外れ交流磁化率の変化を示している。
【図９】図９は、異なる交番周波数における実施例３によりアニオンポリマーから生成されたマグヘマイト・ナノ化合物の温度による位相外れ交流磁化率の変化を示している。
【図１０】図１０は、実施例４により生成された強磁性流体の、その生成の直後又は生成の一ヵ月後の、温度による磁性の変化を示している。
【発明を実施するための形態】
【００５４】
本発明の別の特定の実施例は、ポリマー（Ｐ）中の全てのモノマーがビニル系モノマーである磁性ナノ粒子材料系である。
【００５５】
本発明の特定の一実施例は、金属酸化物及び有機ポリマーからなる磁性ナノ粒子を含む液体磁性ナノ粒子材料系（強磁性流体）であって、この液体磁性ナノ粒子材料系（強磁性流体）は、
ａ）金属酸化物としてのマグヘマイトと、
ｂ）ポリマーマトリックスであって、
ｉ．４−ビニルピリジン［モノマー（Ｉ）］と、
ｉｉ．ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）で官能化されたビニルモノマー［モノマー（ＩＩ）］と、
ｉｉｉ．−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ又はＣＯＮＨ２から選択される官能基を有しているビニルモノマー［モノマー（ＩＩＩ）］とを有する高分子マトリックスと、
ｃ）前記ナノ粒子材料系をｐＨ７．４に維持するリン酸緩衝液（ＰＢＳ）と、
を含んでいる。
【００５６】
本発明の第二の態様は、次の工程を含む磁性ナノ粒子材料系を生成する方法によって構成される。
ａ）混合
ａ１）クーロン力、ファンデルワールス力又は配位結合によって金属イオンと相互作用することができる活性官能基を有するモノマー（１）を含むポリマー（Ｐ）の水溶液（有機溶剤と任意で混合される）を、
ａ２）モル比［Ｆｅ］／［モノマー（Ｉ）］が、０．０１〜１０の範囲である少なくとも一の鉄塩を有する水溶液（有機溶剤と任意で混合される）と混合する工程と、
ｂ）ｐＨ８〜１４となるのに十分な量の塩基を加える工程と、を含む。
【００５７】
本発明の特定の一実施例は、磁性ナノ粒子を生成する方法であって、溶液ａ２）が二価金属又はＦｅ＋３の塩の少なくとも一つの塩を有する。二価金属塩は、例えばＦｅ２＋、Ｃｏ２＋、Ｎｉ２＋、Ｍｎ２＋、Ｇｄ２＋、Ｂｅ２＋、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋又はＢａ２＋であり得る。
【００５８】
本発明のより特定の一実施例は、溶液ａ２）中の二価金属塩がＦｅ２＋塩を含む、磁性ナノ粒子を生成するための方法である。
【００５９】
本発明の別のより特定の実施例は、溶液ａ２）においてＦｅ２＋の塩がＦｅＢｒ２であってＦｅ＋３の塩がＦｅＢｒ３である、磁性ナノ粒子を生成する方法である。
【００６０】
本発明の別の特定の実施例は、溶液ａ２）が一価臭化物（例えばＫＢｒ、ＲｂＢｒ、ＮａＢｒ、ＣｓＢｒ、（ＣＨ３）４ＮＢｒ、（ＣＨ３ＣＨ２）４ＮＢｒ）を更に含む、磁性ナノ粒子を生成する方法である。
【００６１】
本発明の別の特定の実施例は、溶液ａ２）においてＦｅ２＋の塩がＦｅＣｌ２であってＦｅ＋３の塩がＦｅＣｌ３である、磁性ナノ粒子を生成する方法である。
【００６２】
本発明の別の特定の実施例は、溶液ａ２）が一価塩化物（例えばＫＣｌ、ＲｂＣｌ、ＮａＣｌ、ＣｓＣｌ、（ＣＨ３）４ＮＣｌ、（ＣＨ３ＣＨ２）４ＮＣｌ）を更に含む、磁性ナノ粒子を生成する方法である。
【００６３】
本発明の別の特定の実施例は、溶液ａ１）及びａ２）が０．０１〜１０の範囲のモル比［Ｆｅ］／［モノマー（Ｉ）］において混合される、磁性ナノ粒子を生成する方法である。
【００６４】
本発明の別の特定の実施例は、溶液ａ１）及びａ２）が０．０３〜２の範囲のモル比［Ｆｅ］／［モノマー（Ｉ）］において混合される、磁性ナノ粒子を生成する方法である。
【００６５】
モル比［Ｆｅ］／［モノマー］が鉄を含む金属酸化物のナノ粒子のサイズに影響することの発見とは別に、本発明者は、ナノ粒子のサイズを溶液ａ２）中のＦｅ＋２及びＦｅ＋３の異なるモル比を用いることによって変化させることができることも発見した。
【００６６】
従って、本発明の特定の一実施例は、鉄を含む金属酸化物のナノ粒子の平均粒径が、溶液ａ２）中のＦｅ＋２及びＦｅ＋３のモル比を変化させる（両方のカチオンの溶解塩の比率を変化させることによって）ことにより制御される、磁性ナノ粒子を生成する方法である。
【００６７】
本発明者の第３の発見は、鉄を含む金属ナノ粒子の平均粒度を、ｂ）に加えられた基剤とａ）に含まれる鉄との間のモル比を変化させることによって制御することができることである。従って、本発明の別の特定の実施例は、鉄を含む金属酸化物のナノ粒子の平均粒度が、ｂ）に加えられた基剤とａ）に含まれる鉄との間のモル比を変化させることによって制御される磁性ナノ粒子を生成する方法である。
【００６８】
本発明の別の特定の実施例は、工程ｂ）においてｐＨ１２．５〜１３になるまで基剤が加えられる、磁性ナノ粒子を生成する方法である。
【００６９】
本発明の別の特定の実施例は、ａ１）で用いられるポリマー（Ｐ）がクーロン力、ファンデルワールス力又は配位結合によって金属イオンと相互作用することができる活性官能基を有するモノマー（Ｉ）を含む（例えばアルコール、アルコキシド、カルボキシル、無水物、リン酸又は／又はホスフィン）、磁性ナノ粒子を生成する方法である。
【００７０】
本発明の別の特定の実施例は、ａ１）で用いられるポリマー（Ｐ）が窒素官能基（アミン基、アミド基、ニトリル基、アジド基等）を有するモノマー（Ｉ）を含む、磁性ナノ粒子材料系を生成する方法である。
【００７１】
本発明の別の特定の実施例は、ａ１）で用いられるポリマー（Ｐ）がイミン又は複素環（ピリジン、ピロール、ピロリドン、ピリミジン、アデニン等）を有するモノマー（Ｉ）を含む、磁性ナノ粒子材料系を生成する方法である。
【００７２】
本発明の別の特定の実施例は、ａ１）で用いられるポリマー（Ｐ）がビニル系モノマー（Ｉ）である、磁性ナノ粒子材料系を生成する方法である。
【００７３】
ａ１）で用いられるポリマー（Ｐ）がビニルモノマーとしてビニルピリジンを含む、磁性ナノ粒子材料系を生成する方法である。
【００７４】
ポリマー（Ｐ）がラジカル経路によって得られる、磁性ナノ粒子材料系を生成する方法である。
【００７５】
ポリマー（Ｐ）がアニオン性経路によって得られる、磁性ナノ粒子材料系を生成する方法である。
【００７６】
この方法は、ポリマー（Ｐ）生成工程を含むことができる。従って、本発明の別の特定の目的は、ポリマー（Ｐ）が工程ａ）の前に一工程によって生成される、磁性ナノ粒子径を生成する方法である。
【００７７】
本発明の別の特定の実施例は、ポリマー（Ｐ）がコポリマーであって、親水基を含むモノマー（ＩＩ）を用いて、更に、生物学的活性分子を固定することができる官能基を含むモノマー（ＩＩＩ）を任意に用いて、モノマー（Ｉ）との同時又は連続した共重合によって生成される、磁性ナノ粒子径を生成する方法である。
【００７８】
モノマー（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）は、本明細書において先に記載されたとおりである。
【００７９】
ポリマーＰの共重合は、本発明の磁性ナノ粒子の生成の後になされてもよい。よって、本発明の特定の一実施例は、磁性ナノ粒子を生成する方法であって、この方法は、ステップｂ）の後、親水基を含むモノマー（ＩＩ）を用いて、更に、生物活性分子を固定することができる官能基を含むモノマー（ＩＩＩ）を任意に用いた、ポリマー（Ｐ）との共重合を含む工程ｃ）であって、この工程ｃ）において、前記共重合が２つのモノマー（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）を用いてなされる場合、この共重合は連続して又は同時に実施される。
【００８０】
本発明の別の特定の実施例は、酸化金属核とポリマー（Ｐ）とを有する磁性ナノ粒子を含む固体系（ナノ複合材）を得るために工程ｂ）の生成物を固体‐液体相分離にかける工程を含む、磁性ナノ粒子を生成する方法である。
【００８１】
本発明の別の特定の実施例は、鉄を含む酸化金属とポリマー（Ｐ）とを含む磁性ナノ粒子を含む固体系（ナノ複合材）を得るために付加的な工程ｃ）の生成物を固体‐液体相分離にかける工程を含む、磁性ナノ粒子を生成する方法である。
【００８２】
本発明の磁性ナノ粒子を生成する方法の付加的な工程は、液体系（強磁性流体）を得るために適当な液体媒体中に固体生成物（ナノ複合材）を分散させることを含む。特定の一実施例では、この液体は、水又は生体適合性水溶液（好ましくは緩衝剤として作用する水溶液）である。
【００８３】
従って、本発明の特定の一実施例は、工程ｂ）又はｃ）の後、固体生成物（ナノ複合材）が、液体系（強磁性流体）を得るために適当な液体媒体中に分散される、磁性ナノ粒子生成する方法である。
【００８４】
本発明の別の特定の一実施例は、固体生成物（ナノ複合材）が生体適合性水溶液中に分散される、磁性ナノ粒子を生成する方法である。
【００８５】
本発明の別の特定の一実施例は、固体生成物（ナノ複合材）が、緩衝剤として作用する物質を含む水溶液中に分散される、磁性ナノ粒子を生成する方法である。
【００８６】
液体ナノ粒子材料系（強磁性流体）の特殊性は、粒子のサイズが、固体系（ナノ複合材）中の粒子のサイズに対して変化しないということであって、図６に示すように、凝集体は観察されない。
【００８７】
本発明の別の態様は、本発明の強磁性流体の使用又はナノ粒子の使用であって、例として次に挙げる群に属する工業用途における使用が含まれる。磁気冷却、磁気印刷、磁気インク、ローター潤滑、真空システムのシーリング、減衰システム、拡声器、地磁気検出器、アクチュエータ、触媒反応、金属回収及び浄水、通信技術におけるインダクタ及びアンテナ、磁気シールド及びマイクロ波吸収、生物工学、獣医学、ならびに医学的な用途［Ｊｅｃｈ Ｔ．Ｊ．、Ｏｄｅｎｂａｃｈ Ｓ．Ｆｅｒｒｏｆｌｕｉｄｓ：Ｍａｇｎｅｔｉｃａｌｌｙ Ｃｏｎｔｒｏｌｌａｂｌｅ Ｆｌｕｉｄｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｂｅｒｌｉｎ，２００２；Ｇｏｌｄｍａｎ Ａ．Ｊ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｆｅｒｒｏｍａｇｎｅｔｉｃ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，Ｋｌｕｗｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｏｒｗｅｌｌ，２００２］．磁性ナノ粒子の磁気熱効果特性に基づく工業用途としては、ポリマー硬化、エポキシ樹脂の硬化、非接触加熱及び生物医学的な用途における磁性ナノ粒子の温熱の使用が挙げられるがこれらに限定されない。
【００８８】
上記のように、本発明の強磁性流体のナノ粒子は、生物活性分子を固定することができ、このことは、例えば食品又は農業、環境、酵素による化学合成、獣医学的用途及び医療といった特殊分野のいずれにおける用途においてもその生物工学的分野を切り開くものである。本発明の特定の一実施例は、人体又は動物の疾患の診断又は治療分野における本発明の強磁性流体の使用によって構成される。
【００８９】
この意味において、診断及び臨床治療においてナノ粒子を用いるこの強磁性流体の使用は、これらの分野において非常に著しい進展であり、例えば、少量の磁性ナノ粒子を、分析されるべき大量のサンプル内で再懸濁することができ、後に外部磁界をかけることによって回復される。従って、希釈された非常に少量の目標生体分子（前記ナノ粒子に固定化される有機生物活性分子と特に混成されている）を浄化と予備濃縮との少なくともいずれか一方することが可能であり、これにより、検出限界は大いに減少し、正確な臨床診断の可能性が飛躍的に向上する。
【００９０】
この種のナノ粒子材料系よって、早期の検出が重要である特定の生体物質の存在を確定することが可能となり、前記の特徴的配列を有する有機体の種又は菌株の存在によって伴う悪影響を防ぐことができる。これには、人体的生物医学及び獣医学的生物医学における用途が含まれ、次ぎに挙げる態様がそれに含まれる。ｉ）ウィルス性、細菌性、菌性、原生動物性の病原体の検出；ｉｉ）これらの病原菌が薬物及びワクチンに対して耐性を作る突然変異又は遺伝的多型性（ＳＮＰ）の特徴づけ；ｉｉｉ）疾患に関する又はその疾患を受けやすいヒト遺伝子又は動物遺伝子における突然変異又は遺伝的多型性の特徴づけ；ｉｖ）特定の腫瘍のような人間の疾患マーカーの検出。この検出に係る可能性は、食品又は環境の制御における重要な用途も含み、これには次ぎに挙げる態様が含まれる。ｉ）特定の微生物、病原体又は汚染物質の検出；ｉｉ）遺伝子組み換え体（ＧＭＯ）又は遺伝形質転換体（トランスジェニック動植物）の存在の検出（それらの存在が許容される限度より上にある場合に定量化することが可能である）。
【００９１】
一方では、それが患者の細胞（例えば癌細胞、自己免疫過程における免疫系細胞、病原微生物等）を破壊するのに必要なときに、これらの強磁性流体を人間の治療法において使うこともできる。ナノ粒子は例えば抗体が固定された生体分子を有しており、特定の腫瘍マーカー（例えば乳癌マーカー）を認識することによって、これらの標的細胞にナノ粒子を運搬することを可能にし、標的細胞は前記ナノ粒子を内部に移動させ、そこで標的細胞を熱特性によって破壊することができる。
【実施例１】
【００９２】
本発明のマグヘマイト−ポリ（４−ビニルピリジン）ナノ化合物／ナノ複合材の生成
【００９３】
１．１．ラジカル経路によるポリ（４−ビニルピリジン）の合成
【００９４】
分子篩で前もって処理された約２グラムの９８％の４−ビニルピリジン・モノマーが計量された。同時に、乾燥シュレンク型フラスコが用意され、６００℃で油浴に浸漬された。モノマーと１５〜２０ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）がこのフラスコに導入された。フラスコの口は隔壁によって封止され、２回又は３回の真空−アルゴン処理がなされた。フラスコがアルゴン雰囲気にあるときに、２％のＡＩＢＮ（アゾビスイソブチロニトリル）が加えられた。それは、２４時間撹拌することによって反応することができた。この反応を止める目的のためにメタノールが滴下された。
【００９５】
得られたポリマーを精製するために、冷たいヘキサンを溶液に加えることによって沈殿され、続いて濾過板を用いて濾過された。
【００９６】
１．２．マグヘマイト−ポリ（４−ビニルピリジン）のナノ化合物の生成。
【００９７】
Ｆｅ−ポリマー化合物の生成のために、０．２グラムのラジカルポリ（４−ビニルピリジン）が、水又はアセトンを５０％で混合した５ｍｌの混合液に最初に溶かされ、０．１１モル／ＬのＦｅＢｒ２、０．８９モル／ＬのＦｅＢｒ３又は０．５モル／ＬのＲｂＢｒを有する０．１ｍｌの溶液が加えられた。それは、乾燥するまで蒸発された（最初は室温で、後に５０℃のオーブンで）。
【００９８】
上で得られたＦｅ−ポリマー化合物は、その後、５ｍｌの１Ｍ ＮａＯＨに１時間浸漬された。それは、濾過され、洗浄水のｐＨが７に減少するまで水で洗浄された。それは、最初に室温で、次に６０℃のオーブンで乾燥された。高解像度透過型電子顕微鏡検査（ＨＲＴＥＭ）によって得られた画像（図１）によると、得られたナノ複合材は、平均サイズ４．０ナノメートル又は標準偏差±０．４ナノメートルである分散された球状の酸化鉄ナノ粒子を有する。
【００９９】
前記ナノ複合材の電子回折解析は、前記ナノ粒子がスピネル構造を有しており、従ってマグヘマイト又はマグネタイト（磁鉄鉱）から成り得ることを示している。電子エネルギー損失分光法によるナノ粒子の分析は、前記粒子がマグヘマイト（データは示されない）から成ることを示している。Ｋ２Ｃｒ２Ｏ７の滴定によるナノ化合物の分析はＦｅ２＋イオンの欠如を示し、それはナノ化合物中のマグネタイトの存在を断定的に除去する。
【実施例２】
【０１００】
１．５ナノメートル〜１５ナノメートルの範囲で変化し得る平均径を有する球状ナノ粒子を含む一連のマグヘマイト−ポリ（４−ビニルピリジン）ナノ化合物／ナノ複合材の生成。
【０１０１】
５つの１型ポリマー溶液が、水及びアセトンを５０％で混合した１０ｍｌの混合液をそれぞれ０．４ｇのラジカルポリ（ビニルピリジン）に溶かすことによって生成された。０．４０モル／ＬのＦｅＢｒ２、０．６０モル／ＬのＦｅＢｒ３及び０．５モル／ＬのＲｂＢｒを有する、溶液がそれぞれ０．１５ｍｌ、０．８８ｍｌ、１．７６ｍｌ、２．６４ｍｌ、３．５２ｍｌ、６．６０ｍｌ加えられた。それは、乾燥するまで蒸発された（最初は室温で、後に５０℃のオーブンで）。
【０１０２】
各Ｆｅ−ポリマー化合物は、その後、４０ｍｌの１Ｍ ＮａＯＨにそれぞれに１時間浸漬された。それは、濾過され、洗浄水のｐＨが７に減少するまで水で洗浄された。それは、最初に室温で、次に６０℃のオーブンで乾燥された。６つのナノ化合物（Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４及びＳ５と呼ばれる）がそれぞれ得られた。高解像度透過型電子顕微鏡検査（ＨＲＴＥＭ）によって得られた画像からのサンプルＳ４の粒度分布の分析（図２）は、粒子が６ナノメートルの平均サイズ及び±０．７ナノメートルの標準偏差を備える球形であることを示す。この電子回折解析は、前記ナノ粒子がスピネル構造を有しており、従ってマグヘマイト又はマグネタイトから成り得ることを示している。Ｋ２Ｃｒ２Ｏ７の滴定による粒子の分析はＦｅ２＋イオンの欠如を示し、それはナノ化合物中のマグネタイトの存在を断定的に除去する。小角Ｘ線散乱（ＳＡＸＳ）によるナノ化合物Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４、Ｓ５の分析（図３）は、粒子が球形であって、それぞれ１．６ナノメートル、２．５ナノメートル、３．５ナノメートル、５．２ナノメートル、１５ナノメートルの平均粒径を有することを示す。前記生成において用いられる比率［Ｆｅ］／［ピリジン］を備える粒子のサイズの変化は実質的に線形トレンドに追従することが観察された（図４）。
【実施例３】
【０１０３】
棒状ナノ粒子を含むマグヘマイト・ポリ（４−ビニルピリジン）ナノ化合物／ナノ複合材の生成
【０１０４】
３．１．アニオン性経路によるポリ（４−ビニルピリジン）の合成
【０１０５】
４ａ型の分子篩において事前に処理された約２グラムの９８％の４−ビニルピリジン・モノマーが計量された。同時に、乾燥シュレンク型フラスコが用意され、イソプロパノール又は液体窒素の混合物からなる浴槽に−７８℃で浸漬された。モノマー又は蒸留して得られた１５〜２０ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）がこのフラスコに導入された。フラスコの口は隔壁によって封止され、２回又は３回の真空−アルゴン処理がなされた。フラスコがアルゴン雰囲気下にあるときに、５％のＢｕＬｉが加えられた。反応が始まると、炭素アニオンが有色であるという事実のため、溶液は赤みがかった橙色になる。それは、２４時間撹拌することによって反応することができた。この反応を止める目的のためにメタノールが滴下された。
【０１０６】
得られたポリマーを精製するために、冷たいヘキサンを溶液に加えることによって沈殿され、続いて濾過板を用いて濾過された。
【０１０７】
３．２．棒状のマグヘマイト−ポリ（４−ビニルピリジン）ナノ複合材の生成。
【０１０８】
１型ポリマー溶液は、０．３ｇのアニオン性ポリ（４−ビニルピリジン）を水及びアセトンを５０％で混合した５ｍｌの混合液に溶かすことによって生成された。０．５モル／ＬのＦｅＢｒ２、１モル／ＬのＦｅＢｒ３又は０．５モル／ＬのＲｂＢｒを有する０．５０６ｍｌの溶液が、それぞれ加えられた。それは、乾燥するまで蒸発された（最初は室温で、後に５０℃のオーブンで）。
【０１０９】
得られたＦｅ−ポリマー化合物は、２０ｍｌの１Ｍ ＮａＯＨに１時間浸漬された。それは、濾過されて、洗浄水のｐＨが７に減少するまで水で洗浄された。それは、最初に室温で、次に６０℃のオーブンで乾燥された。高解像度透過型電子顕微鏡（ＨＲＴＥＭ）によるサンプルの検査（図５）は、粒子が６０ナノメートルの平均長及び６ナノメートルの厚さを有する棒状であることを示している。この電子回折解析は、前記粒子がスピネル構造を有しており、従ってマグヘマイト又はマグネタイトから成り得ることを示している。Ｋ２Ｃｒ２Ｏ７の滴定による粒子の分析は、Ｆｅ２＋イオンの欠如を示し、それはナノ化合物中のマグネタイトの存在を断定的に除去する。
【０１１０】
０．１モル／ＬのＨＮＯ３を含む溶液中にＤ２ＯとＨ２０とを４０％混合した混合液（これはポリマーの分散を止めさせる）におけるナノ合成物の分散の小角中性子散乱（ＳＡＮＳ）による分析は、粒子を散乱させることだけに対応しているI（Ｑ）曲線をなし、傾斜度−２の直線からなる。この結果は、平面的な粒子形を考慮して理解することができるか、又は、ＨＲＴＥＭによってなされる観察による平面構造の長形粒子を関連付けることによって理解することができる。
【０１１１】
更に、棒状粒子を有するこの実施例に従って生成されたナノ化合物の異なる磁場の交番周波数（図９）のための温度による交流（ａｃ）磁化率の変化について測定がなされた。位相外れの磁化率ピークが極めて狭いことが観察された。このことは、交番磁界による工業用途であるならば、前記粒子を温熱利用、すなわち、細胞、組織又は非生物的な媒体を加熱するために非常に適したものにする（特定の磁場の周波数又は強度のための磁気熱量効果が非常に狭い磁化範囲において発生することから）。
【実施例４】
【０１１２】
メタクリル酸ポリエチレングリコールでの共重合によるｐＨ７．４での本発明の安定したマグヘマイト強磁性流体の生成。
【０１１３】
実施例１に従って、前もって得られた１０ｍｇのマグヘマイト−ポリ（４−ビニルピリジン）ナノ複合材が、１ｍｌの０．１Ｍ ＨＮＯ３に溶かされた。それは、ｐＨ７．４の条件下で、１ｍｌの燐酸緩衝液（ＰＢＳ）中に再懸濁され、懸濁した分散が生じた。
【０１１４】
実施例１に従って、前もって得られた１０ｍｇのマグヘマイト−ポリ（４−ビニルピリジン）ナノ複合材は、１ｍｌの０．１Ｍ ＨＮ０３に溶かされた。７．５ｍｇ／ｍｌの濃度のメタクリル酸塩基で官能化されたｐＨ２．４の１ｍｌの強磁性流体及び３ｍｌのポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）によって構成された液体が加えられた。それは、ｐＨ７．４の条件下で、１ｍｌの燐酸緩衝液（ＰＢＳ）中に再懸濁され、懸濁した分散が生じた。
【０１１５】
１０ｍｇのマグヘマイト−ポリ（４−ビニルピリジン）ナノ複合材が、１ｍｌの０．１Ｍ ＨＮＯ３に溶かされた。７．５ｍｇ／ｍｌの濃度のメタクリル酸塩基で官能化されたｐＨ２．４の１ｍｌの強磁性流体及び３ｍｌのポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）によって構成された液体が加えられた。前記分散は、ナノ粒子をコーティングするポリビニルピリジンでＰＥＧメタクリル酸塩との共重合をなすために、４０℃で８時間保温された。この保温処理の後、３００μｌのこの混合物は、その酸性度を生理的ｐＨに調整するためにｐＨ７．４の１ｍｌの燐酸緩衝液（ＰＢＳ）に再懸濁されて、これにより本発明の強磁性流体を生成し、これは透明かつ生理的ｐＨが安定しており、生体適合性で、生物学的に機能化することができる。
【０１１６】
得られた分散は、ｐＨ７．４の燐酸緩衝液（ＰＢＳ）中で磁気分離又は後続する再分散によって純化される。
【０１１７】
強磁性流体の透過型電子顕微鏡画像は、ナノ粒子のサイズが、出発ナノ化合物に関して変化されず、大きな凝集体が観察されないことを示す（図６）。
【実施例５】
【０１１８】
異なる粒径を有するナノ複合材の磁気的性質の制御された変化。
【０１１９】
実施例２のナノ複合材Ｓ１〜Ｓ５中に印加された磁場に対する磁化の変化の測定がなされた。増大した粒径を有するナノ化合物において得られた磁化曲線において、規則的な増加が観察された（図７）。ゼロ磁場で曲線の直線部分を外挿することによって算出される異なるナノ複合材の飽和磁化は、実質的に０ｅｍｕ／ｇから５０ｅｍｕ／ｇまでの変化を示し、巨視的マグヘマイト（７６ｅｍｕ／ｇ）の飽和磁化に近く、また言い換えれば実質的に全超常磁性範囲に近い。
【０１２０】
更に、ナノ複合材Ｓ１〜Ｓ５における１０Ｈｚの磁場の交番周波数のための温度に対する交番（ａｃ）磁化率の変化の測定がなされた。異なるナノ化合物のブロッキング温度（最大位相外れ磁化の磁化温度として算出された）は、１．８Ｋ未満から３００Ｋまで、又は換言すれば実質的に全超常磁性範囲において変化を示す。従って、粒子の凝集を防止するために粒子が室温で超常磁性であるということに基づき、この方法は、可能な限り広い範囲で、特定の周波数のための最大磁気熱量効果を備えるナノ粒子を合成することを可能にする。
【実施例６】
【０１２１】
棒状ナノ化合物の磁気熱量効果。
【０１２２】
２８％の棒状粒子及び６２％の球状粒子を含む本発明によるナノ化合物は、オールドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）によって提供される商業的なポリ（４−ビニルピリジン）から開始され、かつ、実施例１に記載された方法（しかし、この実施例に明記された量の代わりに１ｍｌのＦｅＢｒ２／ＦｅＢｒ３／ＲｂＢｒ溶液を用いる）によって得られる。ＨＲＴＥＭによって得られた画像から、棒状粒子が１８．４ナノメートルの平均長さ及び２．７ナノメートルの平均厚さを有し、球状粒子が６．２ナノメートルの平均径を有すると算出された。相対温度の増加に基づく水性懸濁液中のこのナノ化合物の磁気熱量効果は、１４４Ｈｚの強度又は交番周波数を有する交番磁場の下で測定された。ＳＡＲ＝１４４ｗ／ｇが得られる。７．５ナノメートルの平均粒径を有する球状マグヘマイト・ナノ粒子を有するラジカルポリマーから開始するこの発明によって生成されたナノ化合物の磁気熱量効果は、同じ条件において測定された。ＳＡＲ＝８ｗ／ｇが得られた。
【実施例７】
【０１２３】
生理的溶液中の強磁性流体の安定性。
【０１２４】
生成の直後と生成の１ヵ月後に、ゼロ磁場での冷却又は２５ガウスの磁場での冷却（ＺＦＣ−ＦＣ）に係る温度に対する磁化の変化が、実施例４において生成される強磁性流体において測定された。結果は曲線が完全に重なっていることを示しており（図１０）、この間に平均粒径が変化せず、凝集体が形成されなかったことを示している。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新材料の分野に関し、特に磁気的性質を備えるナノ粒子材料系の分野に関する。
詳細には、鉄を含む金属酸化物と有機ポリマーとを含む材料系に関し、更に、これらの材料を得るための方法ならびに異なる分野（生命工学又は特に生物医学を含む）でのそれらの用途・応用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ナノ複合材料のような固体の状態、又は強磁性流体の状態における酸化鉄及び磁性フェライトのナノ粒子の用途は、過去数十年の間に多くの産業分野において、特に、薬学、生化学又は医学において拡大した［Ｐｏｐｐｌｅｗｅｌｌ Ｊ Ｐｈｙｓ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．１９８４，１５，１５０］。後者の分野におけるそれらの第１の用途は、１９８０年代の磁気共鳴画像（ＭＲＩ）のコントラスト剤としてであった［Ｗｅｉｓｓｌｅｄｅｒ Ｒ．；Ｐａｐｉｓｏｖ（Ｍ．Ｒｅｖ）。Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．Ｍｅｄ．１９９２，４，１］。それ以来、この分野におけるこのナノ粒子の多くの種類の実用性［Ｍｏｇｈｉｍｉ，Ｓ．Ｍ．； Ｈｕｎｔｅｒ Ａ．Ｃ；Ｍｕｒｒａｙ，Ｊ．Ｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．２００１，５３，２８３］は、医薬品の管理［Ｂｒｉｇｇｅｒ，Ｉ．；Ｄｕｂｅｒｎｅｔ，Ｃ；Ｃｏｕｖｒｅｕｒ，Ｐ．Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌｉｖｅｒ．Ｒｅｖ．２００２，５４，６３１］、免疫学的検定［Ｌａｎｇｅ，Ｊ．；Ｋoｔｉｔｚ，Ｒ．；Ｈａｌｌｅｒ，Ａ．；Ｔｒａｈｍｓ，Ｌ．；Ｓｅｍｍｌｅｒ，Ｗ．；Ｗｅｉｔｓｃｈｉｅｓ，Ｗ．Ｊ：Ｍａｇｎ．Ｍａｇｎ．Ｍａｔｅｒ．２００２， ２５２，３８１］、分子生物学［Ｂｏｇｏｙｅｖｉｔｃｈ，Ｍ．Ａ．；Ｋｅｎｄｒｉｃｋ， Ｔ． Ｓ．；Ｎｇ，Ｄ．Ｃ．Ｈ．；Ｂａｒｒ，Ｒ．Ｋ．ＤＮＡ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２００２，２１，８７９］、ＤＮＡ核酸精製［Ｕｈｌｅｎ、Ｍ．ＮＡＴＵＲＥ１９８９，３４０，７３３］、細胞分離［Ｓａｆａｒｉｋ，Ｉ．；Ｓａｆａｒｉｋｏｖａ、Ｍ．Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｂ １９９９，７２２，３３］、温熱療法［Ｊｏｒｄａｎ，Ａ．；Ｓｃｈｏｌｚ，Ｒ．；Ｍａｔｅｒ−Ｈａｕｆｆ，Ｋ．；Ｊｏｈａｎｎｓｅｎ，Ｍ．；Ｗｕｓｔ，Ｐ．；Ｎａｄｏｂｎｙ，Ｊ．；Ｓｃｈｉｒｒａ，Ｈ．；Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｈ．；Ｄｅｇｅｒ，Ｓ．；Ｌｏｅｎｉｎｇ，Ｓ． Ｊ． Ｍａｇｎ．Ｍａｇｎ．Ｍａｔｅｒ．，２００１，２２５，１１８］、その他、に記載されている。
それらナノ粒子の産業用途に関しては、磁気記録［Ｖｅｉｔｃｈ，Ｒ．Ｊ．ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓ Ｍａｇｎ ２００１，３７，１６０９］、磁気冷却［Ｂｉｓｉｏ，Ｇ．；Ｒｕｂａｔｔｏ，Ｇ．；Ｓｃｈｉａｐｐａｒｅｌｌｉ，Ｐ．Ｅｎｅｒｇ．Ｃｏｎｖｅｒｓ．Ｍａｎａｇｅ．１９９９，４０，１２６７］、磁気印刷［Ｍｅｉｓｅｎ，Ｕ．；Ｋａｔｈｒｅｉｎ，Ｈ．Ｊ．Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈｎ ２０００，４４，５０８］、磁気インク［Ｍａｎｃｉｕ，Ｆ．Ｓ．，Ｍａｎｃｉｕ，Ｍ．；Ｓｅｎ，Ｓ．Ｊ．Ｍａｇｎ．Ｍａｇｎ．Ｍａｔｅｒ．２０００，２２０，２８５］、潤滑及び真空システムのシーリング［Ｂｈｉｍａｎｉ，Ｚ．；Ｗｉｌｓｏｎ，Ｂ．Ｉｎｄ．Ｌｕｂｒ．Ｔｒｉｂｏｌ．１９９７，４９，２８８］、減衰システム［Ｋａｍｉｙａｍａ，Ｓ．；Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｋ．；Ｏｙａｍａ，Ｔ．Ｅｎｅｒｇ．Ｃｏｎｖｅｒｓ．Ｍａｎａｇｅ．２００２，４３，２８１］、地磁気検出器［Ｃｒａｉｎｉｃ，Ｍ．Ｓ．；Ｓｃｈｌｅｔｔ，Ｚ．Ｊ．Ｍａｇｎ．Ｍａｇｎ．Ｍａｔｅｒ．２００４，２６８，８］、アクチュエータ［Ｂｕｉｏｃａ，Ｃ．Ｄ．；ｌｕｓａｎ，Ｖ．；Ｓｔａｎｃｉ，Ａ．；Ｚｏｌｌｅｒ，Ｃ．Ｊ．Ｍａｇｎ．Ｍａｇｎ．Ｍａｔｅｒ．２００２，２５２，３１８］、触媒［Ｌｉａｏ，Ｍ．Ｈ．；Ｃｈｅｎ，Ｄ．Ｈ．Ｊ．ＭｏＩ．Ｃａｔａｌ．Ｂ−Ｅｎｚｙｍ．２００２，１８，８１．］、金属回収及び浄水［Ｔａｋａｆｕｊｉ，Ｍ．；Ｉｄｅ，Ｓ．；ｌｈａｒａ，Ｈ．；Ｘｕ，Ｚ．Ｈ．Ｃｈｅｍ．Ｍａｔｅｒ．２００４，１６，１９７７］、磁気薄膜［Ｓｏｕｒｔｙ，Ｅ．；Ｒｙａｎ，Ｄ．Ｈ．；Ｍａｒｃｈｅｓｓａｕｌｔ，Ｈ．Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ １９９８，５，５］、通信技術におけるインダクタ及びアンテナ［Ｋｏｒｅｎｉｖｓｋｉ，Ｖ．Ｊ．Ｍａｇｎ．Ｍａｇｎ．Ｍａｔｅｒ．２０００，２１５，８００］、磁気シールド及びマイクロ波吸収［Ｒｏｚａｎｏｖ，Ｋ．Ｎ．ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓ．Ａｎｔ．Ｐｒｏｐａｇａｔ．２０００，４８，１２３０］、スマート材料［Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ，Ｊ．；Ｈａｉｋ，Ｙ．；Ｃｈｅｎ，Ｃ．Ｊ．Ｃｏｌｌｏｉｄ Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．２００３，２８１，８９２］、磁気導体物質［Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ，Ｋ．；Ｂｒｕｎｅｔｔｉ，Ｐ．；Ｓｐｉｎｕ，Ｌ．；Ｆａｎｇ，Ｊ．Ｙ．；Ｗａｎｇ，Ｚ．Ｊ．；Ｌｕ，Ｗ．Ｇ．Ｍａｔｅｒ．Ｌｅｔｔ．２００４，５８，３１３６］、透明磁石［Ｖａｓｓｉｌｉｏｕ，Ｊ．Ｋ．；Ｍｅｈｒｏｔｒａ，Ｖ．；Ｏｔｔｏ，Ｊ．Ｗ．；Ｄｏｌｌａｈｏｎ，Ｎ．Ｒ．Ｍａｔｅｒ．Ｓｃｉ．Ｆｏｒｕｍ １９９６，２２５，７２５］、発光磁石［Ｗａｎｇ，Ｄ．Ｓ．；Ｈｅ，Ｊ．Ｂ．；Ｒｏｓｅｎｚｗｅｉｇ，Ｎ．；ａｎｄ Ｒｏｓｅｎｚｗｅｉｇ，Ｚ．Ｎａｎｏ Ｌｅｔｔ．２００４，４，４０９］、磁気光学装置［Ｒｅｄｌ，Ｆ．Ｘ．；Ｃｈｏ，Ｋ．Ｓ．；Ｍｕｒｒａｙ，Ｃ．Ｂ．；Ｏ’Ｂｒｉｅｎ，Ｃ．Ｂ．Ｎａｔｕｒｅ ２００３，４２３，９６８］、マイクロマシン技術［Ｂｒｏｓｓｅａｕ，Ｃ；Ｂｅｎ Ｙｏｕｓｓｅｆ，Ｊ．；Ｔａｌｂｏｔ，Ｐ．；Ｋｏｎｎ，Ａ．Ｍ．Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓ．２００３，９３，９２４３］、並びにその他［Ｐｉｌｅｎｉ，Ｍ．Ｐ．Ａｄｖ．Ｆｕｎｃｔ．Ｍａｔｅｒ．２００１，１１，３２３］での有用性が記載されている。これらの用途は、それらの高比表面積に基づくと共に、生物学的障壁を超える能力、生体適合性、イオン吸収能力に基づいており、主に、ナノメータ規模でのみ現れる独特な磁気特性（例えば超常磁性、磁気抵抗効果、磁気異方性等）に基づく。
【０００３】
これらの材料の最も重要な特性の一つは、これらの性質はそのサイズ ［Ｉｇｌｅｓｉａｓ，Ｏ．；Ｌａｂａｒｔａ，Ａ．Ｐｈｙｓ．Ｒｅｖ．Ｂ，２００１，６３，１８４４１６］、内部構造の配列の乱れ［Ｓｅｒｎａ，ＣＪ．；Ｂｏｄｋｅｒ，Ｆ．；Ｍｏｒｕｐ，Ｓ．；Ｍｏｒａｌｅｓ，Ｍ．Ｐ．；Ｓａｎｄｉｕｍｅｎｇｅ，Ｆ．；Ｖｅｉｎｔｅｍｉｌｌａｓ−Ｖｅｒｄａｇｕｅｒ，Ｓ Ｓｏｌｉｄ Ｓｔａｔｅ Ｃｏｍｍ．２００１，１１８，４３７］、又は凝集状態［ｏｕｔａｎｉ，Ｓ．；Ｇａｖｏｉｌｌｅ，Ｇ．；Ｇｅｒａｒｄｉｎ，Ｒ．Ｊ．Ｍａｇｎ．Ｍａｇｎ．Ｍａｔｔｅｒ．１９９３，１２３，１７５］によって広範囲に変化することである。例えば、温熱療法の分野において、所定の交番周波数又は電界強度のための比吸収率（ＳＡＲ）は、サイズの範囲が非常に狭い粒子に見られることがよく知られている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
磁気共鳴画像において、磁性ナノ粒子は、水性プロトンとの双極性の磁気相互作用のために隣接組織における緩和時間を変更することによって作用する。磁気共鳴におけるコントラスト剤の効率は緩和度によって測定される。緩和度は、コントラスト剤の濃縮ユニットごとのコントラスト剤によって誘起されるプロトン緩和率の増加として定義される。この場合、緩和度は、粒径にも関係しており、粒度分布が狭い場合、より均質でもある。
【０００５】
ナノ粒子の磁気的性質を決定している別の特徴は、それらの形状である。例えば、磁気異方性エネルギーに関与している条件のうちの１つは異等方性であって、それは球状粒子よりも長形粒子のほうが大きいといったことである。従って、異なる形状又は特に細長い形状を有する粒子を生成する方法を開発することが望ましい。結果、コントラスト剤又は高熱剤として最適化された磁性粒子を生成するための必須の条件の一つは、サイズ、サイズ分散及び形状の制御である。
【０００６】
生物医学でそれらの使用するために、磁性ナノ粒子は、水分散性又は生体適合性といった付加的な条件に更に適合しなければならない。
【０００７】
複数の方法が、極性基で終わる炭化水素鎖からなる界面活性剤の存在下で、有機溶剤における鉄の配位化合物の分解に基づく可変的なサイズを備える単分散の磁性酸化鉄粒子を生成する複数の方法が記載されてきた。しかしながら、これらの組成物は、水性媒体において不安定である。この課題を解決する方法は、磁性核周辺で二重層を形成している第２の界面活性剤の吸収である。しかしながら、この第２の界面活性剤層は、第１の層に共有結合しない限り、容易に脱着される。安定した二重層で覆われている磁性ナノ粒子も公知である［Ｓｈｅｎ，Ｌ．；Ｓｔａｃｈｏｗｉａｋ，Ａ．；Ｈａｔｔｏｎ．Ｔ．Ａ．；Ｌａｉｂｉｎｉｓ，Ｐ．Ｅ．；Ｌａｎｇｍｕｉｒ，２０００，１６，９９０７］が、ｐＨが７．４よりも高い場合にのみ安定している。一方、生物医学での用途では、水性媒体においてなされるナノ粒子の生成方法が、後続する生物学的な機能化工程を助けるために望ましい。水性媒体における磁性ナノ粒子を生成する方法は公知である［米国特許第４，３２９，２４１号、Ｍａｓｓａｒｔ］。しかしながら、前記方法は、凝集の課題があり、サイズ及びサイズ分散を制御することについてあまり有能ではない。
【０００８】
酸化鉄粒子の成長又は凝集を制御する別の方法は、原位置（ｉｎ ｓｉｔｕ）において高分子マトリクスを沈殿させることである。様々な種類の天然の高分子マトリクスが使用されてきており、例えば、デキストラン［ＵＳ４，４５２，７７３，Ｍｏｌｄａｙ）、プロテイン［ＵＳ６，５７６，２２１，Ｋｒｅｓｓｅ］、アルギン酸塩［Ｋｒｏｌｌ，Ｅ，Ｗｉｎｎｉｋ，Ｆ．Ｍ．；Ｚｉｏｌｏ，Ｒ．Ｆ．Ｃｈｅｍ．Ｍａｔｅｒ．１９９６，８，１５９４］、及び合成ポリマー、例えば、官能化ポリスチレン［Ｚｉｏｌｏ，Ｒ．Ｆ．；Ｇｉａｎｎｅｌｉｓ，Ｅ．Ｐ．；Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ，Ｂ Ａ．；Ｏｈｏｒｏ，Ｍ．Ｐ．；Ｇａｎｇｕｌｙ，Ｂ．Ｎ．；Ｍｅｈｒｏｔｒａ，Ｖ．；Ｒｕｓｓｅｌ，Ｍ．Ｗ．；Ｈｕｆｆｉｎａｎ，Ｄ．Ｒ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９２，２５７，２１９］、ポリピロール［Ｂｉｄａｎ，Ｇ．；Ｊａｒｊａｙｅｓ，Ｏ．，Ｆｒｕｃｈａｒｔ，Ｊ．Ｍ．；Ｈａｎｎｅｃａｒｔ，Ｅ．Ａｄｖ Ｍａｔｅｒ，１９９４，６，１５２］、フェノール性ポリマー［Ｋｏｍｍａｒｅｄｄｉ，Ｎ．Ｓ．；Ｔａｔａ，Ｍ；Ｊｏｈｎ，Ｖ．Ｔ．；ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｇ．Ｌ．；Ｈｅｒｍａｎ，Ｍ．Ｆ．；Ｌｅｅ，Ｙ．Ｓ．；Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ，Ｃ．Ｊ．；Ａｋｋａｒａ，Ｊ．Ａ．；Ｋａｐｌａｎ，Ｄ．Ｌ．Ｃｈｅｍ．Ｍａｔｅｒ．１９９６，８，８０１］、カルボン酸ポリマー［Ｗ００５１１２７５８，Ａｃａｄ］、ブロックコポリマー［Ｓｏｈｎ，Ｂ．Ｈ．；Ｃｏｈｅｎ，Ｒ．Ｅ．Ｃｈｅｍ．Ｍａｔｅｒ．１９９７，９，２６４；Ｋｉｍ，Ｊ．Ｙ．；Ｓｈｉｎ，Ｄ．Ｈ．；Ｒｙｕ，Ｊ．Ｈ．；Ｃｈｏｉ，Ｇ．Ｈ．；Ｓｕｈ，Ｋ．Ｄ．Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．２００４，９１，３５４９］、及びその他［ＬｅｓｌｉｅＰｅｌｅｃｋｙ，Ｄ．Ｌ．；Ｒｉｅｋｅ，Ｒ．Ｄ．Ｃｈｅｍ．Ｍａｔｅｒ．１９９６，８，１７７０］である。コーティングの安定性を増加させるための好適な技術のうちの一つは、重合鎖を架橋させることである［ＷＯ０３００５０２９，Ｘｕ］。しかしながら、この方法は、粒径を規則正しく変化させる可能性が無く、粒度分布が頻繁に広くなり、時にそれらは水性分散液中で安定しない。
【０００９】
生物医学的に使用するための別の望ましい特徴は、有機体におけるナノ粒子の滞留時間をより多くするために前記反応を最小化するコーティングによってナノ粒子に対する免疫系の反応を防止することである。粒子の表面に生物学的活性分子を固着させ、特定の局所化又は生物学的機能化を可能にすることが望ましい。［米国特許第６，５１４，４８１号，Ｐｒａｓａｄ］は、スペーサによってペプチドが付着される、シリカでコーティングされた酸化鉄ナノ粒子を記載しており、［ＷＯ０２０９８３６４，Ｐeｒｅｚ Ｍａｎｕａｌ］では、酸化鉄ナノ粒子がペプチド及びオリゴヌクレオチドが固定されるデキストランでコーティングされている。
【００１０】
よって、生理的溶液中に安定的かつ均質的に分散することができ、免疫系の攻撃を避けることを可能にするコーティングを備え、生物学的機能を備える分子の固定を可能にするために表面に官能基を備える、可変的なサイズ、形状、低いサイズ分散を有する生体適合性ナノ粒子を生成する方法の必要性がある。しかし、これらの要求全てに同時に応じることができる方法が特に要求される。本発明の目的は、これらの要求に応じることにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の一態様は、鉄を含む金属酸化物又はポリマー（Ｐ）からなる磁性ナノ粒子を含む磁性ナノ粒子材料系であって、
ａ）前記ポリマー（P）は、クーロン力、ファンデルワールス力又は配位結合によって金属イオンと相互作用することができる活性官能基を有するモノマー（Ｉ）を含んでおり、
ｂ）モル比［Ｆｅ］／［モノマー（Ｉ）］が、０．０１〜１０であって、
ｃ）前記ナノ粒子は、平均粒径のサイズ分散が１５％未満であることを特徴とする磁性ナノ粒子材料系に関する。
【００１２】
バリエーションの一つにおいて、磁性ナノ粒子材料系は固体（ナノ複合材）であって、別の変異態様において、磁性ナノ粒子材料系は液体（強磁性流体）である。
【００１３】
磁性ナノ粒子材料系の別のバリエーションは、前記モノマー（Ｉ）とは別に、親水官能基を有するモノマー（ＩＩ）を含む前記ポリマー（Ｐ）を含む。
【００１４】
磁性ナノ粒子材料系の別のバリエーションは、前記モノマー（Ｉ）及び（ＩＩ）とは別に、生物学的活性分子を固定することができる官能基を有するモノマー（ＩＩＩ）を含む。
【００１５】
本発明の第２の態様は、鉄を含む金属酸化物及び前記ポリマー（Ｐ）からなる磁性ナノ粒子を含む材料系を得る方法であって、
ａ１）クーロン力、ファンデルワールス力又は配位結合によって金属イオンと相互作用することができる活性官能基を有する前記モノマー（Ｉ）を含み、有機溶剤と任意で混合される、
前記ポリマー（Ｐ）の水溶液を
ａ２）モル比［Ｆｅ］／［モノマー（Ｉ）］が０．０１〜１０の範囲である少なくとも一つ以上の鉄塩を含み、有機溶剤と任意で混合される、水溶液と混合する工程と、
ｂ）ｐＨ８〜１４になるのに十分な量の塩基を加える工程と、
を含む方法に関する。
【００１６】
本発明の第３の態様は、上記の液体磁性ナノ粒子材料系の使用に関し、この使用には、磁気冷却、磁気印刷、磁気インク、ローター潤滑、変圧器、低騒音レベルソレノイド、切り換え装置、磁性流体、磁気的に活性なファイバー、強化ポリマー複合材料、真空システムのシーリング、減衰システム、拡声器、地磁気検出器、アクチュエータ、触媒反応、金属回収又は浄水、通信技術におけるインダクタ及びアンテナ、磁気シールド及びマイクロ波吸収、ポリマー硬化、エキポシ樹脂硬化、非接触加熱、ならびに、生物工学、獣医学又は医学的な使用が含まれる。
【発明の効果】
【００１７】
本発明者は、鉄を有する金属酸化物と平均粒径が低分散であるポリマーとからなっており、粒子の形状及び平均粒径を生成工程の間に選択することができる、ナノ粒子を含む材料系を発見した。この材料系は、固体（ナノ複合材）又は液体（強磁性流体）であり得、後者の場合良好な分散性を達成するのに適している。
【００１８】
この材料系が生物工学的用途、獣医学的用途及び医学的用途において用いられる場合、それは生体適合性を得て免疫系の攻撃を回避し、生物学的機能を備える分子を固定可能にする官能基を加えるように改良することができる。
【００１９】
本発明の第１の態様は、鉄を含む金属酸化物とポリマー（Ｐ）とからなる磁性ナノ粒子を含む磁性ナノ粒子材料系に関しており、
ａ）前記ポリマー（Ｐ）は、クーロン力、ファンデルワールス力又は配位結合によって金属イオンと相互作用することができる活性官能基を有するモノマー（Ｉ）を含んでおり、
ｂ）モル比［Ｆｅ］／［モノマー（Ｉ）］が、０．０１〜１０であって、
ｃ）前記ナノ粒子は、平均粒径のサイズ分散が１５％未満である。
【００２０】
本発明の一実施例によれば、このナノ粒子材料系において金属酸化物はＦｅ＋２とＦｅ＋３との少なくともいずれか一方を有する。
【００２１】
本発明の特定の一実施例は、金属酸化物が鉄（Ｆｅ）とは別に二価金属（例えばＣｏ２＋、Ｎｉ２＋、Ｍｎ２＋、Ｇｄ２＋、Ｂｅ２＋、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｂａ２＋）を有する磁性ナノ粒子材料系である。
【００２２】
本発明の更に特定の実施例は、金属酸化物がマグヘマイト（γ−Ｆｅ２Ｏ３）を含む、磁性ナノ粒子材料系である。
【００２３】
本発明の別の特定の実施例は、金属酸化物がマグネタイト（Ｆｅ３Ｏ４）を含む、磁性ナノ粒子材料系である。
【００２４】
本発明の別の特定の実施例は、金属酸化物がフェライト（ＭＦｅ２Ｏ４）を含んでおり、ＭはＣｏ２＋、Ｎｉ２＋、Ｍｎ２＋、Ｇｄ２＋、Ｂｅ２＋、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋又はＢａ２＋である磁性ナノ粒子材料系である。
【００２５】
本発明の特定の一実施例は、金属酸化物がバリウムフェライト（ＢａＦｅ２Ｏ４）である磁性ナノ粒子材料系である。
【００２６】
ポリマー（Ｐ）は、有機ポリマー、又は、アルコキシシリル、チタンシリル、もしくはポリマー鎖に共有結合した他の物質等の無機残留物を含む有機ポリマー（有機無機ハイブッドポリマー）であり得る。
【００２７】
本発明の一実施例によれば、磁性ナノ粒子材料系において、ポリマー（Ｐ）は、有機ポリマーである。
【００２８】
本発明の別の実施例によれば、磁性ナノ粒子材料系においてポリマー（Ｐ）は有機無機ハイブリッドポリマーである。
【００２９】
本発明の一態様は、クーロン力、ファンデルワールス力又は配位結合によって金属イオンと相互作用することができる活性官能基を有するモノマー（Ｉ）を含むポリマー（Ｐ）を含む（例えばアルコール、アルコキシド、カルボキシル、無水物、リン酸、ホスフィンから少なくとも１つ以上の官能基を含む）。官能基は、アミン基、アミド基、ニトリル基、アジド基といった窒素官能基であってもよい。他の窒素官能基は、イミン基又は複素環（ピリジン、ピロール、ピロリドン、ピリミジン、アデニン等）であってもよい。
【００３０】
従って、本発明の一実施例は、モノマー（Ｉ）がアルコール官能基、アルコキシド官能基、カルボキシル官能基、無水物官能基、リン酸官能基ホスフィン官能基の中から少なくとも１つ以上の官能基を有する磁性ナノ粒子材料系である。
【００３１】
本発明の別の実施例は、モノマー（Ｉ）が窒素官能基（アミン、アミド、ニトリル又はアジド等）を有する磁性ナノ粒子材料系である。
【００３２】
本発明の別の実施例は、モノマー（Ｉ）がイミン又は、窒素を有する複素環（ピリジン、ピロール、ピロリドン、ピリミジン、アデニン等）を有する磁性ナノ粒子材料系である。
【００３３】
特定の一実施例では、モノマー（Ｉ）がビニル系モノマーである磁性ナノ粒子材料系である。このビニルモノマーは好ましくはビニルピリジンである。
【００３４】
クーロン力、ファンデルワールス力又は配位結合によって金属イオンと相互作用することができる上記の基は、その合成の間、磁性ナノ粒子材料系に含まれる磁性粒子のサイズ及び形状を成型する機能に適合する。これらの基は、粒子を有機ポリマーでコーティングする機能にも適合する。
【００３５】
発明者は、生成工程の間にモル比［Ｆｅ］／［モノマーＩ］を変化することによって、本発明の磁性ナノ粒子材料系の磁性ナノ粒子のサイズを制御することが可能であることを発見した。この比率が大きくなればなるほど、サイズもより大きくなる。本発明の磁性ナノ粒子材料系において、モル比［Ｆｅ］／［モノマーＩ］は、０．０１〜１０の間、好ましくは０．０３〜２の間で変化する。
【００３６】
本発明の磁性ナノ粒子材料系において、鉄を含む金属酸化物のナノ粒子の平均粒径は、１〜１０００ナノメートルとなり得、好ましくは１〜１００ナノメートルである。
【００３７】
発明者は、本発明の磁性ナノ粒子材料系の粒子の形状が、異なる工程によって生成されたポリマーの使用によって制御され得ることも発見した。ラジカル経路によって合成されるポリマー［Ｏｄｉａｎ Ｇ． Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００４］は、球状粒子を作り出す（実施例１又は２）し、一方、アニオン性経路によって合成されるポリマー［Ｏｄｉａｎ Ｇ． Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００４］は細長い（長形の）粒子を作り出す（実施例３）。
【００３８】
従って、本発明の特定の一実施例は、粒子が球形であって、ポリマー（Ｐ）がラジカル経路によって得られたポリマーである磁性ナノ粒子材料系によって構成される。
【００３９】
本発明の別の特定の実施例は、粒子が長形であって、ポリマー（Ｐ）がアニオン性経路によって得られる磁性ナノ粒子材料系によって形成される。
【００４０】
この棒状ナノ粒子は、実施例３．２及び図９に示されるように、極めて狭い位相外れの磁化率ピークを有する。この特徴は、この粒子を、温熱療法が利用される場合（例えば感染症の腫瘍学的な処置）での使用において特に適したものにする。
【００４１】
本発明のナノ粒子材料系は、固体状態又は液体状態であり得る。
【００４２】
本発明において、固体状態の本発明の磁性ナノ粒子材料系は「ナノ複合材」と呼ばれ、液体状態の本発明の磁性ナノ粒子材料系は「強磁性流体」と呼ばれる。
【００４３】
本発明において用いられているように、用語「ナノ複合材」は、固体のポリマーマトリックスにおいて、鉄を含む金属酸化物のナノ粒子の分散に関する。
【００４４】
本発明の特定の一態様は、固体の磁性ナノ粒子材料系（ナノ複合材）によって構成される。
【００４５】
本発明において用いられているように、用語「強磁性流体」は、液状担体において、磁性粒子（例えば正味の磁気モーメントを備える）の安定的かつ均質的なコロイド懸濁に関する。液状担体は、例えば、水、又は、緩衝剤として作用する物質及び他の水溶性物質を含む水溶液であり得る。
【００４６】
本発明の別の特定の態様は、液体磁性ナノ粒子材料系液体（強磁性流体）によって構成される。
【００４７】
本発明の特定の一実施例は、水又は生体適合性水溶液（好ましくは、緩衝剤として作用する物質及び任意に他の水溶性物質を有する生体適合性水溶液）を含む磁性ナノ粒子材料系液体（強磁性流体）である。本発明の液体磁性ナノ粒子材料系（強磁性流体）において、酸化鉄ナノ粒子が液体媒体において均一に分散することと、この分散が安定していることが重要である。特に、生物工学的用途や、医学的用途や、獣医学的用途のために、前記分散が生理的媒体中で均質かつ安定したものであって、ナノ粒子が生体適合性であることが重要である。よって、本発明の特定の一実施例は、モノマー（Ｉ）とは別に、ポリマー（Ｐ）が、官能親水基を有するモノマー（ＩＩ）を含む、磁性ナノ粒子材料系である。
【００４８】
本発明の別の特定の実施例は、モノマー（ＩＩ）がアクリレート、メタクリル酸エステル、メタクリル酸メチル、ビニルピロリドン及びその誘導体（好ましくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）メタクリル酸）といった、ビニル系モノマーである磁性ナノ粒子材料系である。
【００４９】
本発明の別の特定の実施例は、モノマー（Ｉ）又は（ＩＩ）とは別に、ポリマー（Ｐ）が、生物学的活性分子を固定することができる官能基を含むモノマー（ＩＩＩ）を有する磁性ナノ粒子材料系である。この官能基は、例えば−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ又はＣＯＮＨ２であり得る。
【００５０】
本発明の別の特定の実施例は、モノマー（ＩＩＩ）がビニル系モノマーである磁性ナノ粒子材料系である。
【００５１】
本発明の別の特定の目的は、生物学的活性分子が共有結合によってモノマー（ＩＩＩ）に固定される磁性ナノ粒子材料系である。
【００５２】
本明細書において使用しているように、用語「生物学的活性分子」は、生体分子もしくは生体分子に類似するものであって、以下に挙げるような各基の電子（密度）を受け入れる能力を備える官能基を含んでいる。それらは、アミノ基、チオール基、ジスルフィド基、ジアルキル・スルフィド、エポキシ基、ならびにプラチナ中のアミン基及びアルコール基であるが、例示の目的のみであって、本発明の範囲を限定するものではない。前記官能基を有するこれらの生体分子（その分子自体において、又は前記官能基の合成的追加の作用のため）は、例えば以下の群から選択することができる。
ａ）天然生体分子：単体又は二本鎖核酸（ＤＮＡ又はＲＮＡ）、酵素、抗体、膜タンパク質、熱ショックタンパク質、シャペロニン、他のタンパク質、単糖類、多糖類、糖タンパク質、脂肪酸、テルペン、ステロイド、天然脂質の他の分子、リポタンパク、ホルモン類、ビタミン、代謝産物、炭化水素、チオール、又は、タンパク質、核酸の少なくとも１つ以上によって構成された高分子集合体、又は、前記記載の分子の他の組合せと
ｂ）生体外選択工程によって得られた天然生体分子：アプタマ、リボザイム、アプタザイム（ａｐｔａｚｙｍｅｓ）と、
ｃ）人工生体分子：ペントース核酸（ＰＮＡ）、天然核酸の他の類似物、天然及び人工の核酸チマース、形状を認識する能力を備えたポリマー（「分子インプリントポリマー（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｍｐｒｉｎｔｅｄ ｐｏｌｙｍｅｒｓ）又はＭＩＰ）、人工抗体、組換え抗体又はミニ抗体とである。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】図１は、５％の鉄を有しており、実施例１により生成された４０ナノメートルの厚さを有するマグヘマイト・ナノ化合物の断面の透過型電子顕微鏡画像を示している。
【図２】図２は、一旦マグヘマイト・ナノ化合物がすりつぶされてアセトンに分散してグリッドに置かれ後に、［Ｆｅ］／［ピリジン］比＝０．４０から実施例２により生成されたマグヘマイト・ナノ化合物サンプルの透過型電子顕微鏡画像を示している。
【図３】図３は、実施例２により生成されたポリマー（ＰＶＰ）サンプル及び一連のマグヘマイト・ナノ化合物（Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４及びＳ５）の、０．１ｍｍの厚みを有するタブレットに押圧された後の、小角Ｘ線散乱（ＳＡＸＳ）曲線を示している。
【図４】図４は、実施例２により生成された一連のマグヘマイト化合物において、ギニエ・プロットに調整することによってＳＡＸＳ曲線から算出される粒径の変化を示している。
【図５】図５は、一旦マグヘマイト・ナノ化合物がすりつぶされてアセトンに分散してグリッドに置かれ後に、２７．８％の鉄を有するアニオン性のポリマーから実施例３により生成された棒状のマグヘマイト・ナノ化合物サンプルの透過型電子顕微鏡画像を示している。
【図６】図６は、実施例４により生成されたマグヘマイト流体の電子顕微鏡画像を示している。
【図７】図７は、実施例２により生成された一連のマグヘマイト化合物の磁場に対する磁化変化を示している。実線は、ランジュヴァン方程式で調整したものに対応している。
【図８】図８は、１０Ｈｚの交流周波数における実施例２により生成された一連のマグヘマイト・ナノ化合物の温度に対する位相外れ交流磁化率の変化を示している。
【図９】図９は、異なる交番周波数における実施例３によりアニオンポリマーから生成されたマグヘマイト・ナノ化合物の温度による位相外れ交流磁化率の変化を示している。
【図１０】図１０は、実施例４により生成された強磁性流体の、その生成の直後又は生成の一ヵ月後の、温度による磁性の変化を示している。
【発明を実施するための形態】
【００５４】
本発明の別の特定の実施例は、ポリマー（Ｐ）中の全てのモノマーがビニル系モノマーである磁性ナノ粒子材料系である。
【００５５】
本発明の特定の一実施例は、金属酸化物及び有機ポリマーからなる磁性ナノ粒子を含む液体磁性ナノ粒子材料系（強磁性流体）であって、この液体磁性ナノ粒子材料系（強磁性流体）は、
ａ）金属酸化物としてのマグヘマイトと、
ｂ）ポリマーマトリックスであって、
ｉ．４−ビニルピリジン［モノマー（Ｉ）］と、
ｉｉ．ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）で官能化されたビニルモノマー［モノマー（ＩＩ）］と、
ｉｉｉ．−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ又はＣＯＮＨ２から選択される官能基を有しているビニルモノマー［モノマー（ＩＩＩ）］とを有する高分子マトリックスと、
ｃ）前記ナノ粒子材料系をｐＨ７．４に維持するリン酸緩衝液（ＰＢＳ）と、
を含んでいる。
【００５６】
本発明の第二の態様は、次の工程を含む磁性ナノ粒子材料系を生成する方法によって構成される。
ａ）混合
ａ１）クーロン力、ファンデルワールス力又は配位結合によって金属イオンと相互作用することができる活性官能基を有するモノマー（１）を含むポリマー（Ｐ）の水溶液（有機溶剤と任意で混合される）を、
ａ２）モル比［Ｆｅ］／［モノマー（Ｉ）］が、０．０１〜１０の範囲である少なくとも一の鉄塩を有する水溶液（有機溶剤と任意で混合される）と混合する工程と、
ｂ）ｐＨ８〜１４となるのに十分な量の塩基を加える工程と、を含む。
【００５７】
本発明の特定の一実施例は、磁性ナノ粒子を生成する方法であって、溶液ａ２）が二価金属又はＦｅ＋３の塩の少なくとも一つの塩を有する。二価金属塩は、例えばＦｅ２＋、Ｃｏ２＋、Ｎｉ２＋、Ｍｎ２＋、Ｇｄ２＋、Ｂｅ２＋、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋又はＢａ２＋であり得る。
【００５８】
本発明のより特定の一実施例は、溶液ａ２）中の二価金属塩がＦｅ２＋塩を含む、磁性ナノ粒子を生成するための方法である。
【００５９】
本発明の別のより特定の実施例は、溶液ａ２）においてＦｅ２＋の塩がＦｅＢｒ２であってＦｅ＋３の塩がＦｅＢｒ３である、磁性ナノ粒子を生成する方法である。
【００６０】
本発明の別の特定の実施例は、溶液ａ２）が一価臭化物（例えばＫＢｒ、ＲｂＢｒ、ＮａＢｒ、ＣｓＢｒ、（ＣＨ３）４ＮＢｒ、（ＣＨ３ＣＨ２）４ＮＢｒ）を更に含む、磁性ナノ粒子を生成する方法である。
【００６１】
本発明の別の特定の実施例は、溶液ａ２）においてＦｅ２＋の塩がＦｅＣｌ２であってＦｅ＋３の塩がＦｅＣｌ３である、磁性ナノ粒子を生成する方法である。
【００６２】
本発明の別の特定の実施例は、溶液ａ２）が一価塩化物（例えばＫＣｌ、ＲｂＣｌ、ＮａＣｌ、ＣｓＣｌ、（ＣＨ３）４ＮＣｌ、（ＣＨ３ＣＨ２）４ＮＣｌ）を更に含む、磁性ナノ粒子を生成する方法である。
【００６３】
本発明の別の特定の実施例は、溶液ａ１）及びａ２）が０．０１〜１０の範囲のモル比［Ｆｅ］／［モノマー（Ｉ）］において混合される、磁性ナノ粒子を生成する方法である。
【００６４】
本発明の別の特定の実施例は、溶液ａ１）及びａ２）が０．０３〜２の範囲のモル比［Ｆｅ］／［モノマー（Ｉ）］において混合される、磁性ナノ粒子を生成する方法である。
【００６５】
モル比［Ｆｅ］／［モノマー］が鉄を含む金属酸化物のナノ粒子のサイズに影響することの発見とは別に、本発明者は、ナノ粒子のサイズを溶液ａ２）中のＦｅ＋２及びＦｅ＋３の異なるモル比を用いることによって変化させることができることも発見した。
【００６６】
従って、本発明の特定の一実施例は、鉄を含む金属酸化物のナノ粒子の平均粒径が、溶液ａ２）中のＦｅ＋２及びＦｅ＋３のモル比を変化させる（両方のカチオンの溶解塩の比率を変化させることによって）ことにより制御される、磁性ナノ粒子を生成する方法である。
【００６７】
本発明者の第３の発見は、鉄を含む金属ナノ粒子の平均粒度を、ｂ）に加えられた基剤とａ）に含まれる鉄との間のモル比を変化させることによって制御することができることである。従って、本発明の別の特定の実施例は、鉄を含む金属酸化物のナノ粒子の平均粒度が、ｂ）に加えられた基剤とａ）に含まれる鉄との間のモル比を変化させることによって制御される磁性ナノ粒子を生成する方法である。
【００６８】
本発明の別の特定の実施例は、工程ｂ）においてｐＨ１２．５〜１３になるまで基剤が加えられる、磁性ナノ粒子を生成する方法である。
【００６９】
本発明の別の特定の実施例は、ａ１）で用いられるポリマー（Ｐ）がクーロン力、ファンデルワールス力又は配位結合によって金属イオンと相互作用することができる活性官能基を有するモノマー（Ｉ）を含む（例えばアルコール、アルコキシド、カルボキシル、無水物、リン酸又は／又はホスフィン）、磁性ナノ粒子を生成する方法である。
【００７０】
本発明の別の特定の実施例は、ａ１）で用いられるポリマー（Ｐ）が窒素官能基（アミン基、アミド基、ニトリル基、アジド基等）を有するモノマー（Ｉ）を含む、磁性ナノ粒子材料系を生成する方法である。
【００７１】
本発明の別の特定の実施例は、ａ１）で用いられるポリマー（Ｐ）がイミン又は複素環（ピリジン、ピロール、ピロリドン、ピリミジン、アデニン等）を有するモノマー（Ｉ）を含む、磁性ナノ粒子材料系を生成する方法である。
【００７２】
本発明の別の特定の実施例は、ａ１）で用いられるポリマー（Ｐ）がビニル系モノマー（Ｉ）である、磁性ナノ粒子材料系を生成する方法である。
【００７３】
ａ１）で用いられるポリマー（Ｐ）がビニルモノマーとしてビニルピリジンを含む、磁性ナノ粒子材料系を生成する方法である。
【００７４】
ポリマー（Ｐ）がラジカル経路によって得られる、磁性ナノ粒子材料系を生成する方法である。
【００７５】
ポリマー（Ｐ）がアニオン性経路によって得られる、磁性ナノ粒子材料系を生成する方法である。
【００７６】
この方法は、ポリマー（Ｐ）生成工程を含むことができる。従って、本発明の別の特定の目的は、ポリマー（Ｐ）が工程ａ）の前に一工程によって生成される、磁性ナノ粒子径を生成する方法である。
【００７７】
本発明の別の特定の実施例は、ポリマー（Ｐ）がコポリマーであって、親水基を含むモノマー（ＩＩ）を用いて、更に、生物学的活性分子を固定することができる官能基を含むモノマー（ＩＩＩ）を任意に用いて、モノマー（Ｉ）との同時又は連続した共重合によって生成される、磁性ナノ粒子径を生成する方法である。
【００７８】
モノマー（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）は、本明細書において先に記載されたとおりである。
【００７９】
ポリマーＰの共重合は、本発明の磁性ナノ粒子の生成の後になされてもよい。よって、本発明の特定の一実施例は、磁性ナノ粒子を生成する方法であって、この方法は、ステップｂ）の後、親水基を含むモノマー（ＩＩ）を用いて、更に、生物活性分子を固定することができる官能基を含むモノマー（ＩＩＩ）を任意に用いた、ポリマー（Ｐ）との共重合を含む工程ｃ）であって、この工程ｃ）において、前記共重合が２つのモノマー（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）を用いてなされる場合、この共重合は連続して又は同時に実施される。
【００８０】
本発明の別の特定の実施例は、酸化金属核とポリマー（Ｐ）とを有する磁性ナノ粒子を含む固体系（ナノ複合材）を得るために工程ｂ）の生成物を固体‐液体相分離にかける工程を含む、磁性ナノ粒子を生成する方法である。
【００８１】
本発明の別の特定の実施例は、鉄を含む酸化金属とポリマー（Ｐ）とを含む磁性ナノ粒子を含む固体系（ナノ複合材）を得るために付加的な工程ｃ）の生成物を固体‐液体相分離にかける工程を含む、磁性ナノ粒子を生成する方法である。
【００８２】
本発明の磁性ナノ粒子を生成する方法の付加的な工程は、液体系（強磁性流体）を得るために適当な液体媒体中に固体生成物（ナノ複合材）を分散させることを含む。特定の一実施例では、この液体は、水又は生体適合性水溶液（好ましくは緩衝剤として作用する水溶液）である。
【００８３】
従って、本発明の特定の一実施例は、工程ｂ）又はｃ）の後、固体生成物（ナノ複合材）が、液体系（強磁性流体）を得るために適当な液体媒体中に分散される、磁性ナノ粒子生成する方法である。
【００８４】
本発明の別の特定の一実施例は、固体生成物（ナノ複合材）が生体適合性水溶液中に分散される、磁性ナノ粒子を生成する方法である。
【００８５】
本発明の別の特定の一実施例は、固体生成物（ナノ複合材）が、緩衝剤として作用する物質を含む水溶液中に分散される、磁性ナノ粒子を生成する方法である。
【００８６】
液体ナノ粒子材料系（強磁性流体）の特殊性は、粒子のサイズが、固体系（ナノ複合材）中の粒子のサイズに対して変化しないということであって、図６に示すように、凝集体は観察されない。
【００８７】
本発明の別の態様は、本発明の強磁性流体の使用又はナノ粒子の使用であって、例として次に挙げる群に属する工業用途における使用が含まれる。磁気冷却、磁気印刷、磁気インク、ローター潤滑、真空システムのシーリング、減衰システム、拡声器、地磁気検出器、アクチュエータ、触媒反応、金属回収及び浄水、通信技術におけるインダクタ及びアンテナ、磁気シールド及びマイクロ波吸収、生物工学、獣医学、ならびに医学的な用途［Ｊｅｃｈ Ｔ．Ｊ．、Ｏｄｅｎｂａｃｈ Ｓ．Ｆｅｒｒｏｆｌｕｉｄｓ：Ｍａｇｎｅｔｉｃａｌｌｙ Ｃｏｎｔｒｏｌｌａｂｌｅ Ｆｌｕｉｄｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｂｅｒｌｉｎ，２００２；Ｇｏｌｄｍａｎ Ａ．Ｊ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｆｅｒｒｏｍａｇｎｅｔｉｃ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，Ｋｌｕｗｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｏｒｗｅｌｌ，２００２］．磁性ナノ粒子の磁気熱効果特性に基づく工業用途としては、ポリマー硬化、エポキシ樹脂の硬化、非接触加熱及び生物医学的な用途における磁性ナノ粒子の温熱の使用が挙げられるがこれらに限定されない。
【００８８】
上記のように、本発明の強磁性流体のナノ粒子は、生物活性分子を固定することができ、このことは、例えば食品又は農業、環境、酵素による化学合成、獣医学的用途及び医療といった特殊分野のいずれにおける用途においてもその生物工学的分野を切り開くものである。本発明の特定の一実施例は、人体又は動物の疾患の診断又は治療分野における本発明の強磁性流体の使用によって構成される。
【００８９】
この意味において、診断及び臨床治療においてナノ粒子を用いるこの強磁性流体の使用は、これらの分野において非常に著しい進展であり、例えば、少量の磁性ナノ粒子を、分析されるべき大量のサンプル内で再懸濁することができ、後に外部磁界をかけることによって回復される。従って、希釈された非常に少量の目標生体分子（前記ナノ粒子に固定化される有機生物活性分子と特に混成されている）を浄化と予備濃縮との少なくともいずれか一方することが可能であり、これにより、検出限界は大いに減少し、正確な臨床診断の可能性が飛躍的に向上する。
【００９０】
この種のナノ粒子材料系よって、早期の検出が重要である特定の生体物質の存在を確定することが可能となり、前記の特徴的配列を有する有機体の種又は菌株の存在によって伴う悪影響を防ぐことができる。これには、人体的生物医学及び獣医学的生物医学における用途が含まれ、次ぎに挙げる態様がそれに含まれる。ｉ）ウィルス性、細菌性、菌性、原生動物性の病原体の検出；ｉｉ）これらの病原菌が薬物及びワクチンに対して耐性を作る突然変異又は遺伝的多型性（ＳＮＰ）の特徴づけ；ｉｉｉ）疾患に関する又はその疾患を受けやすいヒト遺伝子又は動物遺伝子における突然変異又は遺伝的多型性の特徴づけ；ｉｖ）特定の腫瘍のような人間の疾患マーカーの検出。この検出に係る可能性は、食品又は環境の制御における重要な用途も含み、これには次ぎに挙げる態様が含まれる。ｉ）特定の微生物、病原体又は汚染物質の検出；ｉｉ）遺伝子組み換え体（ＧＭＯ）又は遺伝形質転換体（トランスジェニック動植物）の存在の検出（それらの存在が許容される限度より上にある場合に定量化することが可能である）。
【００９１】
一方では、それが患者の細胞（例えば癌細胞、自己免疫過程における免疫系細胞、病原微生物等）を破壊するのに必要なときに、これらの強磁性流体を人間の治療法において使うこともできる。ナノ粒子は例えば抗体が固定された生体分子を有しており、特定の腫瘍マーカー（例えば乳癌マーカー）を認識することによって、これらの標的細胞にナノ粒子を運搬することを可能にし、標的細胞は前記ナノ粒子を内部に移動させ、そこで標的細胞を熱特性によって破壊することができる。
【実施例１】
【００９２】
本発明のマグヘマイト−ポリ（４−ビニルピリジン）ナノ化合物／ナノ複合材の生成
【００９３】
１．１．ラジカル経路によるポリ（４−ビニルピリジン）の合成
【００９４】
分子篩で前もって処理された約２グラムの９８％の４−ビニルピリジン・モノマーが計量された。同時に、乾燥シュレンク型フラスコが用意され、６００℃で油浴に浸漬された。モノマーと１５〜２０ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）がこのフラスコに導入された。フラスコの口は隔壁によって封止され、２回又は３回の真空−アルゴン処理がなされた。フラスコがアルゴン雰囲気にあるときに、２％のＡＩＢＮ（アゾビスイソブチロニトリル）が加えられた。それは、２４時間撹拌することによって反応することができた。この反応を止める目的のためにメタノールが滴下された。
【００９５】
得られたポリマーを精製するために、冷たいヘキサンを溶液に加えることによって沈殿され、続いて濾過板を用いて濾過された。
【００９６】
１．２．マグヘマイト−ポリ（４−ビニルピリジン）のナノ化合物の生成。
【００９７】
Ｆｅ−ポリマー化合物の生成のために、０．２グラムのラジカルポリ（４−ビニルピリジン）が、水又はアセトンを５０％で混合した５ｍｌの混合液に最初に溶かされ、０．１１モル／ＬのＦｅＢｒ２、０．８９モル／ＬのＦｅＢｒ３又は０．５モル／ＬのＲｂＢｒを有する０．１ｍｌの溶液が加えられた。それは、乾燥するまで蒸発された（最初は室温で、後に５０℃のオーブンで）。
【００９８】
上で得られたＦｅ−ポリマー化合物は、その後、５ｍｌの１Ｍ ＮａＯＨに１時間浸漬された。それは、濾過され、洗浄水のｐＨが７に減少するまで水で洗浄された。それは、最初に室温で、次に６０℃のオーブンで乾燥された。高解像度透過型電子顕微鏡検査（ＨＲＴＥＭ）によって得られた画像（図１）によると、得られたナノ複合材は、平均サイズ４．０ナノメートル又は標準偏差±０．４ナノメートルである分散された球状の酸化鉄ナノ粒子を有する。
【００９９】
前記ナノ複合材の電子回折解析は、前記ナノ粒子がスピネル構造を有しており、従ってマグヘマイト又はマグネタイト（磁鉄鉱）から成り得ることを示している。電子エネルギー損失分光法によるナノ粒子の分析は、前記粒子がマグヘマイト（データは示されない）から成ることを示している。Ｋ２Ｃｒ２Ｏ７の滴定によるナノ化合物の分析はＦｅ２＋イオンの欠如を示し、それはナノ化合物中のマグネタイトの存在を断定的に除去する。
【実施例２】
【０１００】
１．５ナノメートル〜１５ナノメートルの範囲で変化し得る平均径を有する球状ナノ粒子を含む一連のマグヘマイト−ポリ（４−ビニルピリジン）ナノ化合物／ナノ複合材の生成。
【０１０１】
５つの１型ポリマー溶液が、水及びアセトンを５０％で混合した１０ｍｌの混合液をそれぞれ０．４ｇのラジカルポリ（ビニルピリジン）に溶かすことによって生成された。０．４０モル／ＬのＦｅＢｒ２、０．６０モル／ＬのＦｅＢｒ３及び０．５モル／ＬのＲｂＢｒを有する、溶液がそれぞれ０．１５ｍｌ、０．８８ｍｌ、１．７６ｍｌ、２．６４ｍｌ、３．５２ｍｌ、６．６０ｍｌ加えられた。それは、乾燥するまで蒸発された（最初は室温で、後に５０℃のオーブンで）。
【０１０２】
各Ｆｅ−ポリマー化合物は、その後、４０ｍｌの１Ｍ ＮａＯＨにそれぞれに１時間浸漬された。それは、濾過され、洗浄水のｐＨが７に減少するまで水で洗浄された。それは、最初に室温で、次に６０℃のオーブンで乾燥された。６つのナノ化合物（Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４及びＳ５と呼ばれる）がそれぞれ得られた。高解像度透過型電子顕微鏡検査（ＨＲＴＥＭ）によって得られた画像からのサンプルＳ４の粒度分布の分析（図２）は、粒子が６ナノメートルの平均サイズ及び±０．７ナノメートルの標準偏差を備える球形であることを示す。この電子回折解析は、前記ナノ粒子がスピネル構造を有しており、従ってマグヘマイト又はマグネタイトから成り得ることを示している。Ｋ２Ｃｒ２Ｏ７の滴定による粒子の分析はＦｅ２＋イオンの欠如を示し、それはナノ化合物中のマグネタイトの存在を断定的に除去する。小角Ｘ線散乱（ＳＡＸＳ）によるナノ化合物Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４、Ｓ５の分析（図３）は、粒子が球形であって、それぞれ１．６ナノメートル、２．５ナノメートル、３．５ナノメートル、５．２ナノメートル、１５ナノメートルの平均粒径を有することを示す。前記生成において用いられる比率［Ｆｅ］／［ピリジン］を備える粒子のサイズの変化は実質的に線形トレンドに追従することが観察された（図４）。
【実施例３】
【０１０３】
棒状ナノ粒子を含むマグヘマイト・ポリ（４−ビニルピリジン）ナノ化合物／ナノ複合材の生成
【０１０４】
３．１．アニオン性経路によるポリ（４−ビニルピリジン）の合成
【０１０５】
４ａ型の分子篩において事前に処理された約２グラムの９８％の４−ビニルピリジン・モノマーが計量された。同時に、乾燥シュレンク型フラスコが用意され、イソプロパノール又は液体窒素の混合物からなる浴槽に−７８℃で浸漬された。モノマー又は蒸留して得られた１５〜２０ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）がこのフラスコに導入された。フラスコの口は隔壁によって封止され、２回又は３回の真空−アルゴン処理がなされた。フラスコがアルゴン雰囲気下にあるときに、５％のＢｕＬｉが加えられた。反応が始まると、炭素アニオンが有色であるという事実のため、溶液は赤みがかった橙色になる。それは、２４時間撹拌することによって反応することができた。この反応を止める目的のためにメタノールが滴下された。
【０１０６】
得られたポリマーを精製するために、冷たいヘキサンを溶液に加えることによって沈殿され、続いて濾過板を用いて濾過された。
【０１０７】
３．２．棒状のマグヘマイト−ポリ（４−ビニルピリジン）ナノ複合材の生成。
【０１０８】
１型ポリマー溶液は、０．３ｇのアニオン性ポリ（４−ビニルピリジン）を水及びアセトンを５０％で混合した５ｍｌの混合液に溶かすことによって生成された。０．５モル／ＬのＦｅＢｒ２、１モル／ＬのＦｅＢｒ３又は０．５モル／ＬのＲｂＢｒを有する０．５０６ｍｌの溶液が、それぞれ加えられた。それは、乾燥するまで蒸発された（最初は室温で、後に５０℃のオーブンで）。
【０１０９】
得られたＦｅ−ポリマー化合物は、２０ｍｌの１Ｍ ＮａＯＨに１時間浸漬された。それは、濾過されて、洗浄水のｐＨが７に減少するまで水で洗浄された。それは、最初に室温で、次に６０℃のオーブンで乾燥された。高解像度透過型電子顕微鏡（ＨＲＴＥＭ）によるサンプルの検査（図５）は、粒子が６０ナノメートルの平均長及び６ナノメートルの厚さを有する棒状であることを示している。この電子回折解析は、前記粒子がスピネル構造を有しており、従ってマグヘマイト又はマグネタイトから成り得ることを示している。Ｋ２Ｃｒ２Ｏ７の滴定による粒子の分析は、Ｆｅ２＋イオンの欠如を示し、それはナノ化合物中のマグネタイトの存在を断定的に除去する。
【０１１０】
０．１モル／ＬのＨＮＯ３を含む溶液中にＤ２ＯとＨ２０とを４０％混合した混合液（これはポリマーの分散を止めさせる）におけるナノ合成物の分散の小角中性子散乱（ＳＡＮＳ）による分析は、粒子を散乱させることだけに対応しているI（Ｑ）曲線をなし、傾斜度−２の直線からなる。この結果は、平面的な粒子形を考慮して理解することができるか、又は、ＨＲＴＥＭによってなされる観察による平面構造の長形粒子を関連付けることによって理解することができる。
【０１１１】
更に、棒状粒子を有するこの実施例に従って生成されたナノ化合物の異なる磁場の交番周波数（図９）のための温度による交流（ａｃ）磁化率の変化について測定がなされた。位相外れの磁化率ピークが極めて狭いことが観察された。このことは、交番磁界による工業用途であるならば、前記粒子を温熱利用、すなわち、細胞、組織又は非生物的な媒体を加熱するために非常に適したものにする（特定の磁場の周波数又は強度のための磁気熱量効果が非常に狭い磁化範囲において発生することから）。
【実施例４】
【０１１２】
メタクリル酸ポリエチレングリコールでの共重合によるｐＨ７．４での本発明の安定したマグヘマイト強磁性流体の生成。
【０１１３】
実施例１に従って、前もって得られた１０ｍｇのマグヘマイト−ポリ（４−ビニルピリジン）ナノ複合材が、１ｍｌの０．１Ｍ ＨＮＯ３に溶かされた。それは、ｐＨ７．４の条件下で、１ｍｌの燐酸緩衝液（ＰＢＳ）中に再懸濁され、懸濁した分散が生じた。
【０１１４】
実施例１に従って、前もって得られた１０ｍｇのマグヘマイト−ポリ（４−ビニルピリジン）ナノ複合材は、１ｍｌの０．１Ｍ ＨＮ０３に溶かされた。７．５ｍｇ／ｍｌの濃度のメタクリル酸塩基で官能化されたｐＨ２．４の１ｍｌの強磁性流体及び３ｍｌのポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）によって構成された液体が加えられた。それは、ｐＨ７．４の条件下で、１ｍｌの燐酸緩衝液（ＰＢＳ）中に再懸濁され、懸濁した分散が生じた。
【０１１５】
１０ｍｇのマグヘマイト−ポリ（４−ビニルピリジン）ナノ複合材が、１ｍｌの０．１Ｍ ＨＮＯ３に溶かされた。７．５ｍｇ／ｍｌの濃度のメタクリル酸塩基で官能化されたｐＨ２．４の１ｍｌの強磁性流体及び３ｍｌのポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）によって構成された液体が加えられた。前記分散は、ナノ粒子をコーティングするポリビニルピリジンでＰＥＧメタクリル酸塩との共重合をなすために、４０℃で８時間保温された。この保温処理の後、３００μｌのこの混合物は、その酸性度を生理的ｐＨに調整するためにｐＨ７．４の１ｍｌの燐酸緩衝液（ＰＢＳ）に再懸濁されて、これにより本発明の強磁性流体を生成し、これは透明かつ生理的ｐＨが安定しており、生体適合性で、生物学的に機能化することができる。
【０１１６】
得られた分散は、ｐＨ７．４の燐酸緩衝液（ＰＢＳ）中で磁気分離又は後続する再分散によって純化される。
【０１１７】
強磁性流体の透過型電子顕微鏡画像は、ナノ粒子のサイズが、出発ナノ化合物に関して変化されず、大きな凝集体が観察されないことを示す（図６）。
【実施例５】
【０１１８】
異なる粒径を有するナノ複合材の磁気的性質の制御された変化。
【０１１９】
実施例２のナノ複合材Ｓ１〜Ｓ５中に印加された磁場に対する磁化の変化の測定がなされた。増大した粒径を有するナノ化合物において得られた磁化曲線において、規則的な増加が観察された（図７）。ゼロ磁場で曲線の直線部分を外挿することによって算出される異なるナノ複合材の飽和磁化は、実質的に０ｅｍｕ／ｇから５０ｅｍｕ／ｇまでの変化を示し、巨視的マグヘマイト（７６ｅｍｕ／ｇ）の飽和磁化に近く、また言い換えれば実質的に全超常磁性範囲に近い。
【０１２０】
更に、ナノ複合材Ｓ１〜Ｓ５における１０Ｈｚの磁場の交番周波数のための温度に対する交番（ａｃ）磁化率の変化の測定がなされた。異なるナノ化合物のブロッキング温度（最大位相外れ磁化の磁化温度として算出された）は、１．８Ｋ未満から３００Ｋまで、又は換言すれば実質的に全超常磁性範囲において変化を示す。従って、粒子の凝集を防止するために粒子が室温で超常磁性であるということに基づき、この方法は、可能な限り広い範囲で、特定の周波数のための最大磁気熱量効果を備えるナノ粒子を合成することを可能にする。
【実施例６】
【０１２１】
棒状ナノ化合物の磁気熱量効果。
【０１２２】
２８％の棒状粒子及び６２％の球状粒子を含む本発明によるナノ化合物は、オールドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）によって提供される商業的なポリ（４−ビニルピリジン）から開始され、かつ、実施例１に記載された方法（しかし、この実施例に明記された量の代わりに１ｍｌのＦｅＢｒ２／ＦｅＢｒ３／ＲｂＢｒ溶液を用いる）によって得られる。ＨＲＴＥＭによって得られた画像から、棒状粒子が１８．４ナノメートルの平均長さ及び２．７ナノメートルの平均厚さを有し、球状粒子が６．２ナノメートルの平均径を有すると算出された。相対温度の増加に基づく水性懸濁液中のこのナノ化合物の磁気熱量効果は、１４４Ｈｚの強度又は交番周波数を有する交番磁場の下で測定された。ＳＡＲ＝１４４ｗ／ｇが得られる。７．５ナノメートルの平均粒径を有する球状マグヘマイト・ナノ粒子を有するラジカルポリマーから開始するこの発明によって生成されたナノ化合物の磁気熱量効果は、同じ条件において測定された。ＳＡＲ＝８ｗ／ｇが得られた。
【実施例７】
【０１２３】
生理的溶液中の強磁性流体の安定性。
【０１２４】
生成の直後と生成の１ヵ月後に、ゼロ磁場での冷却又は２５ガウスの磁場での冷却（ＺＦＣ−ＦＣ）に係る温度に対する磁化の変化が、実施例４において生成される強磁性流体において測定された。結果は曲線が完全に重なっていることを示しており（図１０）、この間に平均粒径が変化せず、凝集体が形成されなかったことを示している。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
鉄を含む金属酸化物及びポリマー（Ｐ）からなる磁性ナノ粒子を含む磁性ナノ粒子材料系であって、
ａ）前記ポリマー（P）は、クーロン力、ファンデルワールス力又は配位結合によって金属イオンと相互作用することができる活性官能基を有するモノマー（I）を含んでおり、
ｂ）モル比［Ｆｅ］／［モノマー（Ｉ）］が、０．０１〜１０であって、
ｃ）前記ナノ粒子は、平均粒径のサイズ分散が１５％未満である磁性ナノ粒子材料系。
【請求項２】
前記金属酸化物は、少なくともＦｅ＋２とＦｅ＋３のいずれか一方を含む請求項１に記載の磁性ナノ粒子材料系。
【請求項３】
前記金属酸化物は、Ｃｏ２＋、Ｎｉ２＋、Ｍｎ２＋、Ｇｄ２＋、Ｂｅ２＋、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｂａ２＋の中から選択されるいずれか１つ以上を有する請求項２に記載の磁性ナノ粒子材料系。
【請求項４】
前記金属酸化物は、マグへタイト（γ−Ｆｅ２Ｏ３）を含む請求項１に記載の磁性ナノ粒子材料系。
【請求項５】
前記金属酸化物は、マグネタイト（Ｆｅ３Ｏ４）を含む請求項１に記載の磁性ナノ粒子材料系。
【請求項６】
前記金属酸化物は、フェライト（ＭＦｅ２Ｏ４）含んでおり、ＭはＣｏ２＋、Ｎｉ２＋、Ｍｎ２＋、Ｇｄ２＋、Ｂｅ２＋、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｂａ２＋である請求項３に記載の磁性ナノ粒子材料系。
【請求項７】
前記フェライトは、バリウム・フェライト（ＢａＦｅ２Ｏ４）である請求項６に記載の磁性ナノ粒子材料系。
【請求項８】
前記ポリマー（P）は、有機物である請求項１に記載の磁性ナノ粒子材料系。
【請求項９】
前記ポリマー（P）は、有機無機ハイブリッドポリマーである請求項１に記載の磁性ナノ粒子材料系。
【請求項１０】
前記モノマー（Ｉ）は、アルコール、アルコキシド、カルボキシル、無水物、リン酸塩、ホスフィンの中から選択されるいずれか１つ以上を有する請求項１〜９のいずれか１項に記載の磁性ナノ粒子材料系。
【請求項１１】
前記モノマー（Ｉ）は、複数の窒素官能基を有することを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載の磁性ナノ粒子材料系。
【請求項１２】
前記複数の窒素官能基は、アミン、アミド、ニトリル、アジドの中から選択されるいずれか１つ以上を有する請求項１１に記載の磁性ナノ粒子材料系。
【請求項１３】
前記複数の窒素官能基は、イミン及び複素環（ピリジン、ピロール、ピロリドン、ピリミジン、アデニン等）の中から選択されるいずれか１つ以上を有する請求項１１に記載の磁性ナノ粒子材料系。
【請求項１４】
前記モノマー（Ｉ）は、ビニル系モノマーである請求項１〜１３のいずれか１項に記載の磁性ナノ粒子材料系。
【請求項１５】
前記ナノ粒子は球形であって、前記ポリマー（Ｐ）はラジカル経路によって得られる請求項１〜１４のいずれか１項に記載の磁性ナノ粒子材料系。
【請求項１６】
前記ナノ粒子は長形であって、前記ポリマー（Ｐ）はアニオン性経路によって得られる請求項１〜１４のいずれか１項に記載の磁性ナノ粒子材料系。
【請求項１７】
前記ビニル系モノマーは、ビニルピリジンである請求項１４に記載の磁性ナノ粒子材料系。
【請求項１８】
前記モル比［Ｆｅ］／モノマー（Ｉ）は、０．０３〜２である請求項１〜１７のいずれか１項に記載の磁性ナノ粒子材料系。
【請求項１９】
前記磁性ナノ粒子材料系が固体（ナノ複合材）である請求項１〜１８のいずれか１項に記載の磁性ナノ粒子材料系。
【請求項２０】
前記磁性ナノ粒子材料系が液体（強磁性流体）である請求項１〜１８のいずれか１項に記載の磁性ナノ粒子材料系。
【請求項２１】
水又は生体適合性水溶液を含む請求項２０に記載の磁性ナノ粒子材料系。
【請求項２２】
前記水溶液は、緩衝剤として作用する物質を含む請求項２１に記載の磁性ナノ粒子材料系。
【請求項２３】
前記ポリマー（Ｐ）は、親水官能基を有するモノマー（ＩＩ）を更に含む請求項２０に記載の磁性ナノ粒子材料系。
【請求項２４】
前記モノマー（ＩＩ）は、ビニル系モノマーで請求項２３に記載の磁性ナノ粒子材料系。
【請求項２５】
前記ビニル系モノマーは、アクリレート、メタクリル酸エステル、メタクリル酸メチル、ビニルピロリドン又はその誘導体の中から選択されるいずれか１つ以上を有する請求項２４に記載の磁性ナノ粒子材料系。
【請求項２６】
前記ビニル系モノマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）メタクリル酸エステルである請求項２５に記載の磁性ナノ粒子材料系。
【請求項２７】
前記ポリマー（Ｐ）は、生物学的活性分子を固定することができる官能基を有するモノマー（ＩＩＩ）を更に含む請求項２３〜２６のいずれか１項に記載の磁性ナノ粒子材料系。
【請求項２８】
前記生物学的活性分子は、共有結合によって前記モノマー（ＩＩＩ）に固定される請求項２７に記載の磁性ナノ粒子材料系。
【請求項２９】
前記モノマー（ＩＩＩ）の官能基は、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ又はＣＯＮＨ２の中から選択されるいずれか１つ以上を有する請求項２８に記載の磁性ナノ粒子材料系。
【請求項３０】
前記モノマー（ＩＩＩ）は、ビニル系モノマーである請求項２７に記載の磁性ナノ粒子材料系。
【請求項３１】
前記ポリマー（Ｐ）は、二種類のモノマーを含む請求項２７に記載の磁性ナノ粒子材料系。
【請求項３２】
金属酸化物及び有機ポリマーからなる磁性ナノ粒子を含む液体磁性ナノ粒子材料系であって、
ａ）金属酸化物としてのマグヘマイトと、
ｂ）ポリマーマトリックスであって、４−ビニルピリジン［モノマー（Ｉ）］と、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）によって官能基化されるビニルモノマー［モノマー（ＩＩ）］と、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ又はＣＯＮＨ２の中から選択されるいずれか１つ以上を有するビニルモノマー［モノマー（ＩＩＩ）］と、前記材料系をｐＨ７．４に維持する、リン酸緩衝液（ＰＢＳ）の水溶液と、を有するポリマーマトリックスと、
を含む液体磁性ナノ粒子材料系。
【請求項３３】
請求項１〜３２のいずれか１項に記載の発明の磁性ナノ粒子材料系を生成する方法であって、
ａ１）クーロン力、ファンデルワールス力又は配位結合によって金属イオンと相互作用することができる活性官能基を有するモノマー（I）を含み、有機溶剤と任意で混合される、ポリマー（Ｐ）の水溶液を、
ａ２）モル比［Ｆｅ］／［モノマー（Ｉ）］が０．０１〜１０の範囲である少なくとも一つ以上の鉄塩を含み、有機溶剤と任意で混合される、水溶液と混合する工程と、
ｂ）ｐＨ８〜１４になるのに十分な量の塩基を加える工程と、
を含む方法。
【請求項３４】
前記溶液ａ２）は、少なくとも一つ以上の二価金属塩及びＦｅ＋３の塩を含む溶液を有する請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記二価金属塩は、Ｆｅ２＋、Ｃｏ２＋、Ｎｉ２＋、Ｍｎ２＋、Ｇｄ２＋、Ｂｅ２＋、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋又はＢａ２＋からなる金属のうちの少なくとも１つ以上を有する金属塩である請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記二価金属塩は、Ｆｅ＋２の塩である請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記溶液ａ２）は、ＦｅＢｒ２及びＦｅＢｒ３を含む請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記溶液ａ２）は、一価臭化物を有する請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記一価臭化物は、ＫＢｒ、ＲｂＢｒ、ＮａＢｒ、ＣｓＢｒ、（ＣＨ３）４ＮＢｒ、（ＣＨ３ＣＨ２）４ＮＢｒの中から選択されるいずれか１つ以上を有する請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
鉄を含む金属酸化物のナノ粒子の平均粒径は、モル比Ｆｅ＋２／Ｆｅ＋３を変化させることによって制御される請求項３６〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
鉄を含む金属酸化物のナノ粒子の平均粒径は、前記ｂ）に加えられた塩基と前記ａ）に含まれる鉄との間のモル比を変化させることによって制御される請求項３３〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
前記溶液ａ１）と前記溶液ａ２）は、モル比［Ｆｅ］／［モノマー（Ｉ）］が０．０３〜２になるように混合された請求項３３〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記工程ｂ）において、塩基はｐＨ１２．５〜１３になるまで加えられる請求項３３〜４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
前記ａ１）で使用されるポリマー（Ｐ）は、アルコール、アルコキシド、カルボキシル、無水物、リン酸塩、ホスフィンの中から選択されるいずれか１つ以上を有するモノマー（Ｉ）を含む請求項３３〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記ポリマー（Ｐ）は、窒素官能基を有するモノマー（Ｉ）を含む請求項３３〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
前記ポリマー（Ｐ）は、イミン又は複素環（ピリジン、ピロール、ピロリドン、ピリミジン、アデニン等）を有するモノマー（Ｉ）を含む請求項３３〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
前記モノマー（Ｉ）は、ビニル系モノマーである請求項３３〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
前記ビニル系モノマーは、ビニルピリジンである請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記ポリマー（Ｐ）は、ラジカル経路によって得られる請求項３３〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
前記ポリマー（Ｐ）は、アニオン性経路によって得られる請求項３３〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
前記工程ａ）の前にポリマーＰを生成する工程を更に含む請求項３３〜５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
前記ポリマー（Ｐ）は、コポリマーであって、親水基を有するモノマー（ＩＩ）を用いて、更に、生物学的活性分子を固定することができる官能基を有するモノマー（ＩＩＩ）を任意に用いて、前記モノマー（Ｉ）との同時又は連続した共重合によって生成される請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記工程ｂ）の後、親水基を有するモノマー（ＩＩ）と、更に、生物活性分子を固定することができる官能基を有するモノマー（ＩＩＩ）とを任意に用いて、前記ポリマー（Ｐ）を共重合させる工程ｃ）を更に有しており、この工程ｃ）において、共重合が２つの前記モノマー（ＩＩ）及び前記ポリマー（ＩＩＩ）を用いてなされる場合、前記共重合は連続して又は同時になされる請求項３３〜５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
前記酸化金属核と前記ポリマー（Ｐ）とを有する磁性ナノ粒子を含む固体系（ナノ複合材）を得るために前記工程ｂ）の生成物を固体‐液体相分離にかける工程を更に含む請求項３３〜５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
前記鉄を含む酸化金属とポリマー（Ｐ）からなる磁性ナノ粒子を含む固体系（ナノ複合材）を得るために、付加的な工程ｃ）の生産物を固体‐液体相分離にかける工程を更に含む請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
前記液体系（強磁性流体）を得るために、適当な液体媒体において固体生成物（ナノ複合材）を分散させる工程を更に含む請求項５４及び５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記液体は、生体適合性水溶液である請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記水溶液は、緩衝剤として作用する物質を含む請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
磁気冷却、磁気印刷、磁気インク、ローター潤滑、変圧器、低騒音レベルソレノイド、切り換え装置、磁性流体、磁気的に活性なファイバー、強化ポリマー複合材料、真空システムのシーリング、減衰システム、拡声器、地磁気検出器、アクチュエータ、触媒反応、金属回収又は浄水、通信技術におけるインダクタ及びアンテナ、磁気シールド材及びマイクロ波吸収体、ポリマー硬化、エキポシ樹脂硬化、非接触加熱、ならびに、生物工学、獣医学又は医学的な用途のための請求項２０〜３２のいずれか１項に記載の液体材料系（強磁性流体）の使用。
【請求項６０】
医学的用途は、人間の疾患の診断及び治療を含む請求項５９に記載の液体系（強磁性流体）の使用。
【請求項１】
鉄を含む金属酸化物及びポリマー（Ｐ）からなる磁性ナノ粒子を含む磁性ナノ粒子材料系であって、
ａ）前記ポリマー（P）は、クーロン力、ファンデルワールス力又は配位結合によって金属イオンと相互作用することができる活性官能基を有するモノマー（I）を含んでおり、
ｂ）モル比［Ｆｅ］／［モノマー（Ｉ）］が、０．０１〜１０であって、
ｃ）前記ナノ粒子は、平均粒径のサイズ分散が１５％未満である磁性ナノ粒子材料系。
【請求項２】
前記金属酸化物は、少なくともＦｅ＋２とＦｅ＋３のいずれか一方を含む請求項１に記載の磁性ナノ粒子材料系。
【請求項３】
前記金属酸化物は、Ｃｏ２＋、Ｎｉ２＋、Ｍｎ２＋、Ｇｄ２＋、Ｂｅ２＋、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｂａ２＋の中から選択されるいずれか１つ以上を有する請求項２に記載の磁性ナノ粒子材料系。
【請求項４】
前記金属酸化物は、マグへタイト（γ−Ｆｅ２Ｏ３）を含む請求項１に記載の磁性ナノ粒子材料系。
【請求項５】
前記金属酸化物は、マグネタイト（Ｆｅ３Ｏ４）を含む請求項１に記載の磁性ナノ粒子材料系。
【請求項６】
前記金属酸化物は、フェライト（ＭＦｅ２Ｏ４）含んでおり、ＭはＣｏ２＋、Ｎｉ２＋、Ｍｎ２＋、Ｇｄ２＋、Ｂｅ２＋、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｂａ２＋である請求項３に記載の磁性ナノ粒子材料系。
【請求項７】
前記フェライトは、バリウム・フェライト（ＢａＦｅ２Ｏ４）である請求項６に記載の磁性ナノ粒子材料系。
【請求項８】
前記ポリマー（P）は、有機物である請求項１に記載の磁性ナノ粒子材料系。
【請求項９】
前記ポリマー（P）は、有機無機ハイブリッドポリマーである請求項１に記載の磁性ナノ粒子材料系。
【請求項１０】
前記モノマー（Ｉ）は、アルコール、アルコキシド、カルボキシル、無水物、リン酸塩、ホスフィンの中から選択されるいずれか１つ以上を有する請求項１〜９のいずれか１項に記載の磁性ナノ粒子材料系。
【請求項１１】
前記モノマー（Ｉ）は、複数の窒素官能基を有することを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載の磁性ナノ粒子材料系。
【請求項１２】
前記複数の窒素官能基は、アミン、アミド、ニトリル、アジドの中から選択されるいずれか１つ以上を有する請求項１１に記載の磁性ナノ粒子材料系。
【請求項１３】
前記複数の窒素官能基は、イミン及び複素環（ピリジン、ピロール、ピロリドン、ピリミジン、アデニン等）の中から選択されるいずれか１つ以上を有する請求項１１に記載の磁性ナノ粒子材料系。
【請求項１４】
前記モノマー（Ｉ）は、ビニル系モノマーである請求項１〜１３のいずれか１項に記載の磁性ナノ粒子材料系。
【請求項１５】
前記ナノ粒子は球形であって、前記ポリマー（Ｐ）はラジカル経路によって得られる請求項１〜１４のいずれか１項に記載の磁性ナノ粒子材料系。
【請求項１６】
前記ナノ粒子は長形であって、前記ポリマー（Ｐ）はアニオン性経路によって得られる請求項１〜１４のいずれか１項に記載の磁性ナノ粒子材料系。
【請求項１７】
前記ビニル系モノマーは、ビニルピリジンである請求項１４に記載の磁性ナノ粒子材料系。
【請求項１８】
前記モル比［Ｆｅ］／モノマー（Ｉ）は、０．０３〜２である請求項１〜１７のいずれか１項に記載の磁性ナノ粒子材料系。
【請求項１９】
前記磁性ナノ粒子材料系が固体（ナノ複合材）である請求項１〜１８のいずれか１項に記載の磁性ナノ粒子材料系。
【請求項２０】
前記磁性ナノ粒子材料系が液体（強磁性流体）である請求項１〜１８のいずれか１項に記載の磁性ナノ粒子材料系。
【請求項２１】
水又は生体適合性水溶液を含む請求項２０に記載の磁性ナノ粒子材料系。
【請求項２２】
前記水溶液は、緩衝剤として作用する物質を含む請求項２１に記載の磁性ナノ粒子材料系。
【請求項２３】
前記ポリマー（Ｐ）は、親水官能基を有するモノマー（ＩＩ）を更に含む請求項２０に記載の磁性ナノ粒子材料系。
【請求項２４】
前記モノマー（ＩＩ）は、ビニル系モノマーで請求項２３に記載の磁性ナノ粒子材料系。
【請求項２５】
前記ビニル系モノマーは、アクリレート、メタクリル酸エステル、メタクリル酸メチル、ビニルピロリドン又はその誘導体の中から選択されるいずれか１つ以上を有する請求項２４に記載の磁性ナノ粒子材料系。
【請求項２６】
前記ビニル系モノマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）メタクリル酸エステルである請求項２５に記載の磁性ナノ粒子材料系。
【請求項２７】
前記ポリマー（Ｐ）は、生物学的活性分子を固定することができる官能基を有するモノマー（ＩＩＩ）を更に含む請求項２３〜２６のいずれか１項に記載の磁性ナノ粒子材料系。
【請求項２８】
前記生物学的活性分子は、共有結合によって前記モノマー（ＩＩＩ）に固定される請求項２７に記載の磁性ナノ粒子材料系。
【請求項２９】
前記モノマー（ＩＩＩ）の官能基は、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ又はＣＯＮＨ２の中から選択されるいずれか１つ以上を有する請求項２８に記載の磁性ナノ粒子材料系。
【請求項３０】
前記モノマー（ＩＩＩ）は、ビニル系モノマーである請求項２７に記載の磁性ナノ粒子材料系。
【請求項３１】
前記ポリマー（Ｐ）は、二種類のモノマーを含む請求項２７に記載の磁性ナノ粒子材料系。
【請求項３２】
金属酸化物及び有機ポリマーからなる磁性ナノ粒子を含む液体磁性ナノ粒子材料系であって、
ａ）金属酸化物としてのマグヘマイトと、
ｂ）ポリマーマトリックスであって、４−ビニルピリジン［モノマー（Ｉ）］と、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）によって官能基化されるビニルモノマー［モノマー（ＩＩ）］と、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ又はＣＯＮＨ２の中から選択されるいずれか１つ以上を有するビニルモノマー［モノマー（ＩＩＩ）］と、前記材料系をｐＨ７．４に維持する、リン酸緩衝液（ＰＢＳ）の水溶液と、を有するポリマーマトリックスと、
を含む液体磁性ナノ粒子材料系。
【請求項３３】
請求項１〜３２のいずれか１項に記載の発明の磁性ナノ粒子材料系を生成する方法であって、
ａ１）クーロン力、ファンデルワールス力又は配位結合によって金属イオンと相互作用することができる活性官能基を有するモノマー（I）を含み、有機溶剤と任意で混合される、ポリマー（Ｐ）の水溶液を、
ａ２）モル比［Ｆｅ］／［モノマー（Ｉ）］が０．０１〜１０の範囲である少なくとも一つ以上の鉄塩を含み、有機溶剤と任意で混合される、水溶液と混合する工程と、
ｂ）ｐＨ８〜１４になるのに十分な量の塩基を加える工程と、
を含む方法。
【請求項３４】
前記溶液ａ２）は、少なくとも一つ以上の二価金属塩及びＦｅ＋３の塩を含む溶液を有する請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記二価金属塩は、Ｆｅ２＋、Ｃｏ２＋、Ｎｉ２＋、Ｍｎ２＋、Ｇｄ２＋、Ｂｅ２＋、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋又はＢａ２＋からなる金属のうちの少なくとも１つ以上を有する金属塩である請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記二価金属塩は、Ｆｅ＋２の塩である請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記溶液ａ２）は、ＦｅＢｒ２及びＦｅＢｒ３を含む請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記溶液ａ２）は、一価臭化物を有する請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記一価臭化物は、ＫＢｒ、ＲｂＢｒ、ＮａＢｒ、ＣｓＢｒ、（ＣＨ３）４ＮＢｒ、（ＣＨ３ＣＨ２）４ＮＢｒの中から選択されるいずれか１つ以上を有する請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
鉄を含む金属酸化物のナノ粒子の平均粒径は、モル比Ｆｅ＋２／Ｆｅ＋３を変化させることによって制御される請求項３６〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
鉄を含む金属酸化物のナノ粒子の平均粒径は、前記ｂ）に加えられた塩基と前記ａ）に含まれる鉄との間のモル比を変化させることによって制御される請求項３３〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
前記溶液ａ１）と前記溶液ａ２）は、モル比［Ｆｅ］／［モノマー（Ｉ）］が０．０３〜２になるように混合された請求項３３〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記工程ｂ）において、塩基はｐＨ１２．５〜１３になるまで加えられる請求項３３〜４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
前記ａ１）で使用されるポリマー（Ｐ）は、アルコール、アルコキシド、カルボキシル、無水物、リン酸塩、ホスフィンの中から選択されるいずれか１つ以上を有するモノマー（Ｉ）を含む請求項３３〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記ポリマー（Ｐ）は、窒素官能基を有するモノマー（Ｉ）を含む請求項３３〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
前記ポリマー（Ｐ）は、イミン又は複素環（ピリジン、ピロール、ピロリドン、ピリミジン、アデニン等）を有するモノマー（Ｉ）を含む請求項３３〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
前記モノマー（Ｉ）は、ビニル系モノマーである請求項３３〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
前記ビニル系モノマーは、ビニルピリジンである請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記ポリマー（Ｐ）は、ラジカル経路によって得られる請求項３３〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
前記ポリマー（Ｐ）は、アニオン性経路によって得られる請求項３３〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
前記工程ａ）の前にポリマーＰを生成する工程を更に含む請求項３３〜５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
前記ポリマー（Ｐ）は、コポリマーであって、親水基を有するモノマー（ＩＩ）を用いて、更に、生物学的活性分子を固定することができる官能基を有するモノマー（ＩＩＩ）を任意に用いて、前記モノマー（Ｉ）との同時又は連続した共重合によって生成される請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記工程ｂ）の後、親水基を有するモノマー（ＩＩ）と、更に、生物活性分子を固定することができる官能基を有するモノマー（ＩＩＩ）とを任意に用いて、前記ポリマー（Ｐ）を共重合させる工程ｃ）を更に有しており、この工程ｃ）において、共重合が２つの前記モノマー（ＩＩ）及び前記ポリマー（ＩＩＩ）を用いてなされる場合、前記共重合は連続して又は同時になされる請求項３３〜５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
前記酸化金属核と前記ポリマー（Ｐ）とを有する磁性ナノ粒子を含む固体系（ナノ複合材）を得るために前記工程ｂ）の生成物を固体‐液体相分離にかける工程を更に含む請求項３３〜５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
前記鉄を含む酸化金属とポリマー（Ｐ）からなる磁性ナノ粒子を含む固体系（ナノ複合材）を得るために、付加的な工程ｃ）の生産物を固体‐液体相分離にかける工程を更に含む請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
前記液体系（強磁性流体）を得るために、適当な液体媒体において固体生成物（ナノ複合材）を分散させる工程を更に含む請求項５４及び５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記液体は、生体適合性水溶液である請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記水溶液は、緩衝剤として作用する物質を含む請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
磁気冷却、磁気印刷、磁気インク、ローター潤滑、変圧器、低騒音レベルソレノイド、切り換え装置、磁性流体、磁気的に活性なファイバー、強化ポリマー複合材料、真空システムのシーリング、減衰システム、拡声器、地磁気検出器、アクチュエータ、触媒反応、金属回収又は浄水、通信技術におけるインダクタ及びアンテナ、磁気シールド材及びマイクロ波吸収体、ポリマー硬化、エキポシ樹脂硬化、非接触加熱、ならびに、生物工学、獣医学又は医学的な用途のための請求項２０〜３２のいずれか１項に記載の液体材料系（強磁性流体）の使用。
【請求項６０】
医学的用途は、人間の疾患の診断及び治療を含む請求項５９に記載の液体系（強磁性流体）の使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図５】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図７】
【図８】
【図９】
【図４】
【図１０】
【図２】
【図３】
【図５】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図７】
【図８】
【図９】
【図４】
【図１０】
【公表番号】特表２０１０−５０４３８１（Ｐ２０１０−５０４３８１Ａ）
【公表日】平成２２年２月１２日（２０１０．２．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５２８６６５（Ｐ２００９−５２８６６５）
【出願日】平成１９年８月１０日（２００７．８．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５８３１２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０３４６７５
【国際公開日】平成２０年３月２７日（２００８．３．２７）
【出願人】（５０８１５７８８６）コンセジョ スペリオール デ インベスティガショネス シエンティフィカス (21)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年２月１２日（２０１０．２．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年８月１０日（２００７．８．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５８３１２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０３４６７５
【国際公開日】平成２０年３月２７日（２００８．３．２７）
【出願人】（５０８１５７８８６）コンセジョ スペリオール デ インベスティガショネス シエンティフィカス (21)
【Ｆターム（参考）】
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