ナファモスタットメシル酸塩の晶析方法
【課題】ナファモスタットメシル酸塩が溶液中でゲル状の塊となることが抑制され、高純度のナファモスタットメシル酸塩を得ることのできるナファモスタットメシル酸塩の晶析方法を提供する。
【解決手段】体積比で水性溶媒：水＝９：１〜１：９である水性溶媒と水との混合液に溶解したナファモスタットメシル酸塩に対して、−１０〜４５℃の温度範囲の下、アセトンを加える工程を有することを特徴とするナファモスタットメシル酸塩の晶析方法である。前記水性溶媒と水との混合液が、体積比で水性溶媒：水＝４：６〜７：３の混合液であることが好ましい。
【解決手段】体積比で水性溶媒：水＝９：１〜１：９である水性溶媒と水との混合液に溶解したナファモスタットメシル酸塩に対して、−１０〜４５℃の温度範囲の下、アセトンを加える工程を有することを特徴とするナファモスタットメシル酸塩の晶析方法である。前記水性溶媒と水との混合液が、体積比で水性溶媒：水＝４：６〜７：３の混合液であることが好ましい。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ナファモスタットメシル酸塩の晶析方法に関し、詳しくは、ナファモスタットメシル酸塩が溶液中でゲル状の塊となることが抑制され、高純度のナファモスタットメシル酸塩を得ることのできるナファモスタットメシル酸塩の晶析方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ナファモスタットメシル酸塩（ＮＡＦ）の晶析は、一般に、ナファモスタットメシル酸塩の水溶液にアセトンを加える方法により行われる（特許文献１参照）。この方法では、ナファモスタットメシル酸塩水溶液を冷却するとナファモスタットメシル酸塩の析出とともに溶液がゲル状の塊となり、ナファモスタットメシル酸塩のろ過による分離が困難になることが知られている。そのため、ナファモスタットメシル酸塩水溶液を加温しながら晶析を行う必要があった。例えば、特許文献２では、２５〜４５℃でナファモスタットメシル酸塩水溶液の晶析を行うことが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２００４−２８４９８２号公報
【特許文献２】特許第３７９６４８１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、ナファモスタットメシル酸塩はエステル化合物であり、水溶液状態での安定性が悪く、加水分解して４−グアニジノ安息香酸や６−アミジノ−２−ナフトール等の分解物が生じることが知られている（薬学雑誌 １０５（５），５１２−５１６（１９８５））。このため、高純度のナファモスタットメシル酸塩を得るためには、なるべく低温でナファモスタットメシル酸塩溶液の晶析を行うことが望ましい。
【０００５】
そこで本発明の目的は、ナファモスタットメシル酸塩が溶液中でゲル状の塊となることが抑制され、高純度のナファモスタットメシル酸塩を得ることのできるナファモスタットメシル酸塩の晶析方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、水性溶媒と水との混合液にナファモスタットメシル酸塩を溶解して得られるナファモスタットメシル酸塩溶液は、冷却してもゲル状の塊にならず、該ナファモスタットメシル酸塩溶液にアセトンを加えることにより、高純度のナファモスタットメシル酸塩を得ることができることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明のナファモスタットメシル酸塩の晶析方法は、体積比で水性溶媒：水＝９：１〜１：９である水性溶媒と水との混合液に溶解したナファモスタットメシル酸塩に対して、−１０〜４５℃の温度範囲の下、アセトンを加える工程を有することを特徴とするものである。
【０００８】
本発明のナファモスタットメシル酸塩の晶析方法においては、前記水性溶媒と水との混合液が、体積比で水性溶媒：水＝４：６〜７：３の混合液であることが好ましい。
【０００９】
また、本発明のナファモスタットメシル酸塩の晶析方法においては、前記水性溶媒が、炭素原子数１〜３の低級アルコール、炭素原子数３または４のジアルキルケトン、Ｒ１−ＣＮ（式中、Ｒ１はメチル基またはエチル基である）で表されるニトリル、Ｒ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に水素原子、メチル基またはエチル基を表す。）で表されるアミド、Ｒ５−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立にメチル基またはエチル基を表す。）で表されるジアルキルスルホキシド、ジオキサン、および、テトラヒドロフランからなる群から選ばれるものであることが好ましい。
【００１０】
さらに、本発明のナファモスタットメシル酸塩の晶析方法においては、前記水性溶媒が、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、および、テトラヒドロフランからなる群から選ばれるものであることが好ましい。
【００１１】
本発明のナファモスタットメシル酸塩の結晶は、上記のナファモスタットメシル酸塩の晶析方法によって得られることを特徴とするものである。
【発明の効果】
【００１２】
本発明により、ナファモスタットメシル酸塩が溶液中でゲル状の塊となることが抑制され、高純度のナファモスタットメシル酸塩を得ることのできるナファモスタットメシル酸塩の晶析方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】参考例１〜３におけるｐ−グアニジノ安息香酸の増加を表すグラフである。
【図２】参考例１〜３における６−アミジノ−２−ナフトールの増加を表すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明のナファモスタットメシル酸塩の晶析方法は、水性溶媒と水との混合液に溶解したナファモスタットメシル酸塩に対して、−１０〜４５℃の温度範囲の下、アセトンを加える工程を有することを特徴とするものである。
ナファモスタットメシル酸塩は、下記式で表される化合物である４−［（アミノイミノメチル）アミノ］安息香酸６−（アミノイミノメチル）−２−ナフタレニル・２メタンスルホン酸の一般名である。
【００１５】
ナファモスタットメシル酸塩を水性溶媒と水との混合液に溶解する方法は、公知のいずれの方法でもよく、例えば水性溶媒と水との混合液を３５〜６０℃に加温し、攪拌しながら溶解させる方法が好ましい。通常、ナファモスタットメシル酸塩を溶媒に溶解させるには、ある程度加温が必要であるが、あまり高温にするとナファモスタットメシル酸塩が分解する恐れがあるため、上記温度範囲で溶解させるのが好ましい。
【００１６】
上記水性溶媒と水との混合液における水性溶媒とは、水との混和性を有する溶媒であればいずれでもよい。また、２種以上の水性触媒を用いてもよい。本発明において好ましい水性溶媒としては、炭素原子数１〜３の低級アルコール、炭素原子数３または４のジアルキルケトン、Ｒ１−ＣＮ（式中、Ｒ１はメチル基またはエチル基である）で表されるニトリル、Ｒ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に水素原子、メチル基またはエチル基を表す。）で表されるアミド、Ｒ５−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立にメチル基またはエチル基を表す。）で表されるジアルキルスルホキシド、ジオキサン、および、テトラヒドロフランを挙げることができる。
【００１７】
上記炭素原子数１〜３の低級アルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等が挙げられる。
【００１８】
上記炭素原子数３または４のジアルキルケトンとしては、アセトン、メチルエチルケトン等が挙げられる。
【００１９】
Ｒ１−ＣＮ（式中、Ｒ１はメチル基またはエチル基である）で表されるニトリルとしては、アセトニトリル、プロピオニトリル等が挙げられる。
【００２０】
Ｒ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に水素原子、メチル基またはエチル基を表す。）で表されるアミドとしては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド等が挙げられる。
【００２１】
Ｒ５−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立にメチル基またはエチル基を表す。）で表されるジアルキルスルホキシドとしては、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジエチルスルホキシド等を挙げることができる。
【００２２】
上記水性溶媒のうち、取り扱いの容易さなどから、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフランが特に好ましい。
【００２３】
上記水性溶媒と水との混合液における水性溶媒と水との比率は体積比で水性溶媒：水＝１：９〜９：１であり、好ましくは、体積比で水性溶媒：水＝４：６〜７：３である。
【００２４】
本発明のナファモスタットメシル酸塩の晶析方法では、水性溶媒と水との混合液に溶解したナファモスタットメシル酸塩に対して、−１０〜４５℃の温度範囲の下、アセトンを加えるが、上記温度範囲は、好ましくは−５〜４０℃、より好ましくは、−５〜２０℃である。本発明のナファモスタットメシル酸塩の晶析方法は、低温であってもナファモスタットメシル酸塩溶液がゲル状の塊を生じることを抑制することができる。なるべく低温の方がナファモスタットメシル酸塩の分解をより防止できるので好ましいが、４５℃近辺まで温度を上げてアセトンを加えても晶析は可能である。また、−１０℃より低い温度については、コストの面で不利である。
加えるアセトンの量は任意であるが、ナファモスタットメシル酸塩溶液に対して、２〜７倍容量が好ましい。アセトンをあまり多く使用しても回収率はそれほど増加しないため、実用的ではない。
【００２５】
上記方法により、析出したナファモスタットメシル酸塩は公知の分離方法により回収することができる。分離方法としては例えば、濾過などが挙げられる。
【００２６】
本発明のナファモスタットメシル酸塩の結晶は、上記本発明のナファモスタットメシル酸塩の晶析方法によって得られることを特徴とするものである。
【実施例】
【００２７】
次に、実施例によって本発明を更に詳細に説明するが、本発明は下記の実施例によって制限を受けるものではない。
【００２８】
（実施例１）
［低温晶析操作］
粗ナファモスタットメシル酸塩（１０．０ｇ）をメタノール（３２ｍＬ）と精製水（４８ｍＬ）の混合液に加え、攪拌下で４５℃に加温して溶解した。得られた溶液を３℃に冷却し、攪拌しながらアセトン（３００ｍＬ）を注入し、晶析を行った。析出した結晶を濾取し乾燥することによりナファモスタットメシル酸塩（８．９ｇ）を得た。回収率は８９％であった。
【００２９】
（実施例２）
［４０℃晶析操作］
粗ナファモスタットメシル酸塩（１０．０ｇ）をメタノール（３２ｍＬ）と精製水（４８ｍＬ）の混合液に加え、攪拌下で４５℃に加温して溶解した。得られた溶液を４０℃に維持しながら、アセトン（３００ｍＬ）を注入し、晶析を行った。析出した結晶を濾取し乾燥することによりナファモスタットメシル酸塩（８．８ｇ）を得た。回収率は８８％であった。
【００３０】
（実施例３〜実施例１０）
粗ナファモスタットメシル酸塩を３５〜５０℃で溶解させ、水性溶媒、および、低温晶析におけるアセトンを加える時の温度を下記表１に記載のものに変更した以外は、実施例１または実施例２と同様にしてナファモスタットメシル酸塩の低温晶析、４０℃晶析を行った。結果を下記表１に示す。
【００３１】
【表１】
【００３２】
（実施例１１）
粗ナファモスタットメシル酸塩（１０．０ｇ）をジメチルホルムアミド（３２ｍＬ）と精製水（４８ｍＬ）の混合液に加え、攪拌下で４０℃に加温して溶解した。得られた溶液を−５℃に冷却し、攪拌しながらアセトン（３００ｍＬ）を注入した。３時間同温度で晶析をし、析出した結晶を濾取し乾燥することによりナファモスタットメシル酸塩（８．３ｇ）を得た。回収率は８３％であった。
【００３３】
（実施例１２）
粗ナファモスタットメシル酸塩（１０．０ｇ）をエタノール（５６ｍＬ）と精製水（２４ｍＬ）の混合液に加え、攪拌下で６０℃に加温して溶解した。得られた溶液を３℃に冷却し、攪拌しながらアセトン（３００ｍＬ）を注入し、晶析を行った。析出した結晶を濾取し乾燥することによりナファモスタットメシル酸塩（９．７ｇ）を得た。回収率は９７％であった。
【００３４】
（比較例１）
粗ナファモスタットメシル酸塩（１０．０ｇ）を精製水（８０ｍＬ）に加え、攪拌下で４０℃に加温して溶解した。得られた水溶液を冷却すると、１５℃付近でゲル化してしまい、低温での晶析ができなかった。
【００３５】
（比較例２）
粗ナファモスタットメシル酸塩（１０．０ｇ）を、非水溶性有機溶媒である酢酸エチル（３２ｍＬ）と精製水（４８ｍＬ）との混合液に加え、攪拌下で４０℃に加温して溶解した。得られた水溶液を冷却すると、１４℃付近でゲル化してしまい、低温での晶析ができなかった。
【００３６】
（参考例１〜参考例３）
［ナファモスタットメシル酸塩の安定性］
ナファモスタットメシル酸塩（１０．０ｇ）をエタノール（８０ｍＬ）と精製水（１２０ｍＬ）の混合液に加え、攪拌下で４０℃に加温して溶解した。得られた溶液を１０℃（参考例１）、４０℃（参考例２）または６０℃（参考例３）に維持しながら攪拌し、経時的にサンプリングを行いＨＰＬＣで解析した。ＨＰＬＣは、日本薬局方のナファモスタットメシル酸塩の純度試験の試験条件に準じて行った。測定機器としてＬＣ−２０１０ＡＨＴ（株式会社島津製作所製）、カラムとしてＩｎｅｒｔｓｉｌ−ＯＤＳ３（５μｍ、４．６×２５０ｍｍ。ジーエルサイエンス株式会社製）を用い、移動相は０．１Ｍ酢酸（０．０３Ｍ １−ヘプタスルホン酸ナトリウム含有）／アセトニトリル（７：３）、流速は１．５ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長は２６０ｎｍであった。
それぞれの温度について、所定の温度にしてから０時間後、３時間後、６時間後、１２時間後のＨＰＬＣでの解析結果を下記表２〜表４および図１、図２に示す。なお、表中の数値は、各ピークのピーク面積（Ａｒｅａ）の割合（％）を表す。図１および図２はそれぞれ、表２〜表４中のＧＢＡ（ｐ−グアニジノ安息香酸）およびＡＮＭ（６−アミジノ−２−ナフトール）に対応するピーク面積の数値をグラフにしたものである。
また、溶解１２時間後にナファモスタットメシル酸塩溶液（１５ｍＬ）にアセトン（５５ｍＬ）を加えて析出した結晶を減圧乾燥後、ＨＰＬＣで解析した。得られた結果を下記表５に示す。
【００３７】
（参考例１）
［１０℃で維持］
【表２】
※１：ｐ−グアニジノ安息香酸
※２：６−アミジノ−２−ナフトール
※３：ナファモスタットメシル酸塩
【００３８】
上記表２から明らかなように、ナファモスタットメシル酸塩溶液を１０℃に維持した場合、ナファモスタットメシル酸塩の分解産物であるｐ−グアニジノ安息香酸および６−アミジノ−２−ナフトールは、時間毎の増加が見られず、ナファモスタットメシル酸塩の減少も見られなかった。
【００３９】
（参考例２）
［４０℃で維持］
【表３】
【００４０】
上記表３から明らかなように、ナファモスタットメシル酸塩溶液を４０℃に維持した場合、１時間あたり、ｐ−グアニジノ安息香酸が０．００２％増加し、６−アミジノ−２−ナフトールは０．００６％増加した。一方、ナファモスタットメシル酸塩は１時間毎におよそ０．００９％減少した。
【００４１】
（参考例３）
［６０℃で維持］
【表４】
【００４２】
上記表４から明らかなように、ナファモスタットメシル酸塩溶液を６０℃に維持した場合、１時間あたり、ｐ−グアニジノ安息香酸が０．０１４％増加し、６−アミジノ−２−ナフトールは０．０３７％増加した。また、１５ｍｉｎのピークが１時間毎に０．００６％増加した。一方、ナファモスタットメシル酸塩は１時間毎におよそ０．０５９％減少した。
【００４３】
［溶解１２時間後にアセトン晶析によって得られた結晶］
【表５】
【００４４】
上記表５から明らかなように、晶析を行うと高純度のナファモスタットメシル酸塩が得られるものの、６０℃で維持した場合のように溶液中にナファモスタットメシル酸塩の分解に起因すると考えられる不純物が多く含まれると、晶析により得られるナファモスタットメシル酸塩中にその不純物が含まれてしまうことが確認できた。
【００４５】
上記表２〜表４の結果から明らかなように、１０℃ではナファモスタットメシル酸塩は１２時間安定であったが、６０℃でのｐ−グアニジノ安息香酸の増加量は、４０℃の場合の７倍であり、６０℃での６−アミジノ−２−ナフトールの増加量は、４０℃の場合の６．２倍であった。一方、６０℃でのナファモスタットメシル酸塩の減少量は、４０℃の場合の６．６倍であった。これらの結果から、高温になるほどナファモスタットメシル酸塩の分解が促進されることが分かる。従って、より低温で晶析することが、分解を抑えつつ高純度のナファモスタットメシル酸塩を得る為には好ましいといえる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ナファモスタットメシル酸塩の晶析方法に関し、詳しくは、ナファモスタットメシル酸塩が溶液中でゲル状の塊となることが抑制され、高純度のナファモスタットメシル酸塩を得ることのできるナファモスタットメシル酸塩の晶析方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ナファモスタットメシル酸塩（ＮＡＦ）の晶析は、一般に、ナファモスタットメシル酸塩の水溶液にアセトンを加える方法により行われる（特許文献１参照）。この方法では、ナファモスタットメシル酸塩水溶液を冷却するとナファモスタットメシル酸塩の析出とともに溶液がゲル状の塊となり、ナファモスタットメシル酸塩のろ過による分離が困難になることが知られている。そのため、ナファモスタットメシル酸塩水溶液を加温しながら晶析を行う必要があった。例えば、特許文献２では、２５〜４５℃でナファモスタットメシル酸塩水溶液の晶析を行うことが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２００４−２８４９８２号公報
【特許文献２】特許第３７９６４８１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、ナファモスタットメシル酸塩はエステル化合物であり、水溶液状態での安定性が悪く、加水分解して４−グアニジノ安息香酸や６−アミジノ−２−ナフトール等の分解物が生じることが知られている（薬学雑誌 １０５（５），５１２−５１６（１９８５））。このため、高純度のナファモスタットメシル酸塩を得るためには、なるべく低温でナファモスタットメシル酸塩溶液の晶析を行うことが望ましい。
【０００５】
そこで本発明の目的は、ナファモスタットメシル酸塩が溶液中でゲル状の塊となることが抑制され、高純度のナファモスタットメシル酸塩を得ることのできるナファモスタットメシル酸塩の晶析方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、水性溶媒と水との混合液にナファモスタットメシル酸塩を溶解して得られるナファモスタットメシル酸塩溶液は、冷却してもゲル状の塊にならず、該ナファモスタットメシル酸塩溶液にアセトンを加えることにより、高純度のナファモスタットメシル酸塩を得ることができることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明のナファモスタットメシル酸塩の晶析方法は、体積比で水性溶媒：水＝９：１〜１：９である水性溶媒と水との混合液に溶解したナファモスタットメシル酸塩に対して、−１０〜４５℃の温度範囲の下、アセトンを加える工程を有することを特徴とするものである。
【０００８】
本発明のナファモスタットメシル酸塩の晶析方法においては、前記水性溶媒と水との混合液が、体積比で水性溶媒：水＝４：６〜７：３の混合液であることが好ましい。
【０００９】
また、本発明のナファモスタットメシル酸塩の晶析方法においては、前記水性溶媒が、炭素原子数１〜３の低級アルコール、炭素原子数３または４のジアルキルケトン、Ｒ１−ＣＮ（式中、Ｒ１はメチル基またはエチル基である）で表されるニトリル、Ｒ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に水素原子、メチル基またはエチル基を表す。）で表されるアミド、Ｒ５−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立にメチル基またはエチル基を表す。）で表されるジアルキルスルホキシド、ジオキサン、および、テトラヒドロフランからなる群から選ばれるものであることが好ましい。
【００１０】
さらに、本発明のナファモスタットメシル酸塩の晶析方法においては、前記水性溶媒が、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、および、テトラヒドロフランからなる群から選ばれるものであることが好ましい。
【００１１】
本発明のナファモスタットメシル酸塩の結晶は、上記のナファモスタットメシル酸塩の晶析方法によって得られることを特徴とするものである。
【発明の効果】
【００１２】
本発明により、ナファモスタットメシル酸塩が溶液中でゲル状の塊となることが抑制され、高純度のナファモスタットメシル酸塩を得ることのできるナファモスタットメシル酸塩の晶析方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】参考例１〜３におけるｐ−グアニジノ安息香酸の増加を表すグラフである。
【図２】参考例１〜３における６−アミジノ−２−ナフトールの増加を表すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明のナファモスタットメシル酸塩の晶析方法は、水性溶媒と水との混合液に溶解したナファモスタットメシル酸塩に対して、−１０〜４５℃の温度範囲の下、アセトンを加える工程を有することを特徴とするものである。
ナファモスタットメシル酸塩は、下記式で表される化合物である４−［（アミノイミノメチル）アミノ］安息香酸６−（アミノイミノメチル）−２−ナフタレニル・２メタンスルホン酸の一般名である。
【００１５】
ナファモスタットメシル酸塩を水性溶媒と水との混合液に溶解する方法は、公知のいずれの方法でもよく、例えば水性溶媒と水との混合液を３５〜６０℃に加温し、攪拌しながら溶解させる方法が好ましい。通常、ナファモスタットメシル酸塩を溶媒に溶解させるには、ある程度加温が必要であるが、あまり高温にするとナファモスタットメシル酸塩が分解する恐れがあるため、上記温度範囲で溶解させるのが好ましい。
【００１６】
上記水性溶媒と水との混合液における水性溶媒とは、水との混和性を有する溶媒であればいずれでもよい。また、２種以上の水性触媒を用いてもよい。本発明において好ましい水性溶媒としては、炭素原子数１〜３の低級アルコール、炭素原子数３または４のジアルキルケトン、Ｒ１−ＣＮ（式中、Ｒ１はメチル基またはエチル基である）で表されるニトリル、Ｒ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に水素原子、メチル基またはエチル基を表す。）で表されるアミド、Ｒ５−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立にメチル基またはエチル基を表す。）で表されるジアルキルスルホキシド、ジオキサン、および、テトラヒドロフランを挙げることができる。
【００１７】
上記炭素原子数１〜３の低級アルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等が挙げられる。
【００１８】
上記炭素原子数３または４のジアルキルケトンとしては、アセトン、メチルエチルケトン等が挙げられる。
【００１９】
Ｒ１−ＣＮ（式中、Ｒ１はメチル基またはエチル基である）で表されるニトリルとしては、アセトニトリル、プロピオニトリル等が挙げられる。
【００２０】
Ｒ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に水素原子、メチル基またはエチル基を表す。）で表されるアミドとしては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド等が挙げられる。
【００２１】
Ｒ５−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立にメチル基またはエチル基を表す。）で表されるジアルキルスルホキシドとしては、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジエチルスルホキシド等を挙げることができる。
【００２２】
上記水性溶媒のうち、取り扱いの容易さなどから、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフランが特に好ましい。
【００２３】
上記水性溶媒と水との混合液における水性溶媒と水との比率は体積比で水性溶媒：水＝１：９〜９：１であり、好ましくは、体積比で水性溶媒：水＝４：６〜７：３である。
【００２４】
本発明のナファモスタットメシル酸塩の晶析方法では、水性溶媒と水との混合液に溶解したナファモスタットメシル酸塩に対して、−１０〜４５℃の温度範囲の下、アセトンを加えるが、上記温度範囲は、好ましくは−５〜４０℃、より好ましくは、−５〜２０℃である。本発明のナファモスタットメシル酸塩の晶析方法は、低温であってもナファモスタットメシル酸塩溶液がゲル状の塊を生じることを抑制することができる。なるべく低温の方がナファモスタットメシル酸塩の分解をより防止できるので好ましいが、４５℃近辺まで温度を上げてアセトンを加えても晶析は可能である。また、−１０℃より低い温度については、コストの面で不利である。
加えるアセトンの量は任意であるが、ナファモスタットメシル酸塩溶液に対して、２〜７倍容量が好ましい。アセトンをあまり多く使用しても回収率はそれほど増加しないため、実用的ではない。
【００２５】
上記方法により、析出したナファモスタットメシル酸塩は公知の分離方法により回収することができる。分離方法としては例えば、濾過などが挙げられる。
【００２６】
本発明のナファモスタットメシル酸塩の結晶は、上記本発明のナファモスタットメシル酸塩の晶析方法によって得られることを特徴とするものである。
【実施例】
【００２７】
次に、実施例によって本発明を更に詳細に説明するが、本発明は下記の実施例によって制限を受けるものではない。
【００２８】
（実施例１）
［低温晶析操作］
粗ナファモスタットメシル酸塩（１０．０ｇ）をメタノール（３２ｍＬ）と精製水（４８ｍＬ）の混合液に加え、攪拌下で４５℃に加温して溶解した。得られた溶液を３℃に冷却し、攪拌しながらアセトン（３００ｍＬ）を注入し、晶析を行った。析出した結晶を濾取し乾燥することによりナファモスタットメシル酸塩（８．９ｇ）を得た。回収率は８９％であった。
【００２９】
（実施例２）
［４０℃晶析操作］
粗ナファモスタットメシル酸塩（１０．０ｇ）をメタノール（３２ｍＬ）と精製水（４８ｍＬ）の混合液に加え、攪拌下で４５℃に加温して溶解した。得られた溶液を４０℃に維持しながら、アセトン（３００ｍＬ）を注入し、晶析を行った。析出した結晶を濾取し乾燥することによりナファモスタットメシル酸塩（８．８ｇ）を得た。回収率は８８％であった。
【００３０】
（実施例３〜実施例１０）
粗ナファモスタットメシル酸塩を３５〜５０℃で溶解させ、水性溶媒、および、低温晶析におけるアセトンを加える時の温度を下記表１に記載のものに変更した以外は、実施例１または実施例２と同様にしてナファモスタットメシル酸塩の低温晶析、４０℃晶析を行った。結果を下記表１に示す。
【００３１】
【表１】
【００３２】
（実施例１１）
粗ナファモスタットメシル酸塩（１０．０ｇ）をジメチルホルムアミド（３２ｍＬ）と精製水（４８ｍＬ）の混合液に加え、攪拌下で４０℃に加温して溶解した。得られた溶液を−５℃に冷却し、攪拌しながらアセトン（３００ｍＬ）を注入した。３時間同温度で晶析をし、析出した結晶を濾取し乾燥することによりナファモスタットメシル酸塩（８．３ｇ）を得た。回収率は８３％であった。
【００３３】
（実施例１２）
粗ナファモスタットメシル酸塩（１０．０ｇ）をエタノール（５６ｍＬ）と精製水（２４ｍＬ）の混合液に加え、攪拌下で６０℃に加温して溶解した。得られた溶液を３℃に冷却し、攪拌しながらアセトン（３００ｍＬ）を注入し、晶析を行った。析出した結晶を濾取し乾燥することによりナファモスタットメシル酸塩（９．７ｇ）を得た。回収率は９７％であった。
【００３４】
（比較例１）
粗ナファモスタットメシル酸塩（１０．０ｇ）を精製水（８０ｍＬ）に加え、攪拌下で４０℃に加温して溶解した。得られた水溶液を冷却すると、１５℃付近でゲル化してしまい、低温での晶析ができなかった。
【００３５】
（比較例２）
粗ナファモスタットメシル酸塩（１０．０ｇ）を、非水溶性有機溶媒である酢酸エチル（３２ｍＬ）と精製水（４８ｍＬ）との混合液に加え、攪拌下で４０℃に加温して溶解した。得られた水溶液を冷却すると、１４℃付近でゲル化してしまい、低温での晶析ができなかった。
【００３６】
（参考例１〜参考例３）
［ナファモスタットメシル酸塩の安定性］
ナファモスタットメシル酸塩（１０．０ｇ）をエタノール（８０ｍＬ）と精製水（１２０ｍＬ）の混合液に加え、攪拌下で４０℃に加温して溶解した。得られた溶液を１０℃（参考例１）、４０℃（参考例２）または６０℃（参考例３）に維持しながら攪拌し、経時的にサンプリングを行いＨＰＬＣで解析した。ＨＰＬＣは、日本薬局方のナファモスタットメシル酸塩の純度試験の試験条件に準じて行った。測定機器としてＬＣ−２０１０ＡＨＴ（株式会社島津製作所製）、カラムとしてＩｎｅｒｔｓｉｌ−ＯＤＳ３（５μｍ、４．６×２５０ｍｍ。ジーエルサイエンス株式会社製）を用い、移動相は０．１Ｍ酢酸（０．０３Ｍ １−ヘプタスルホン酸ナトリウム含有）／アセトニトリル（７：３）、流速は１．５ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長は２６０ｎｍであった。
それぞれの温度について、所定の温度にしてから０時間後、３時間後、６時間後、１２時間後のＨＰＬＣでの解析結果を下記表２〜表４および図１、図２に示す。なお、表中の数値は、各ピークのピーク面積（Ａｒｅａ）の割合（％）を表す。図１および図２はそれぞれ、表２〜表４中のＧＢＡ（ｐ−グアニジノ安息香酸）およびＡＮＭ（６−アミジノ−２−ナフトール）に対応するピーク面積の数値をグラフにしたものである。
また、溶解１２時間後にナファモスタットメシル酸塩溶液（１５ｍＬ）にアセトン（５５ｍＬ）を加えて析出した結晶を減圧乾燥後、ＨＰＬＣで解析した。得られた結果を下記表５に示す。
【００３７】
（参考例１）
［１０℃で維持］
【表２】
※１：ｐ−グアニジノ安息香酸
※２：６−アミジノ−２−ナフトール
※３：ナファモスタットメシル酸塩
【００３８】
上記表２から明らかなように、ナファモスタットメシル酸塩溶液を１０℃に維持した場合、ナファモスタットメシル酸塩の分解産物であるｐ−グアニジノ安息香酸および６−アミジノ−２−ナフトールは、時間毎の増加が見られず、ナファモスタットメシル酸塩の減少も見られなかった。
【００３９】
（参考例２）
［４０℃で維持］
【表３】
【００４０】
上記表３から明らかなように、ナファモスタットメシル酸塩溶液を４０℃に維持した場合、１時間あたり、ｐ−グアニジノ安息香酸が０．００２％増加し、６−アミジノ−２−ナフトールは０．００６％増加した。一方、ナファモスタットメシル酸塩は１時間毎におよそ０．００９％減少した。
【００４１】
（参考例３）
［６０℃で維持］
【表４】
【００４２】
上記表４から明らかなように、ナファモスタットメシル酸塩溶液を６０℃に維持した場合、１時間あたり、ｐ−グアニジノ安息香酸が０．０１４％増加し、６−アミジノ−２−ナフトールは０．０３７％増加した。また、１５ｍｉｎのピークが１時間毎に０．００６％増加した。一方、ナファモスタットメシル酸塩は１時間毎におよそ０．０５９％減少した。
【００４３】
［溶解１２時間後にアセトン晶析によって得られた結晶］
【表５】
【００４４】
上記表５から明らかなように、晶析を行うと高純度のナファモスタットメシル酸塩が得られるものの、６０℃で維持した場合のように溶液中にナファモスタットメシル酸塩の分解に起因すると考えられる不純物が多く含まれると、晶析により得られるナファモスタットメシル酸塩中にその不純物が含まれてしまうことが確認できた。
【００４５】
上記表２〜表４の結果から明らかなように、１０℃ではナファモスタットメシル酸塩は１２時間安定であったが、６０℃でのｐ−グアニジノ安息香酸の増加量は、４０℃の場合の７倍であり、６０℃での６−アミジノ−２−ナフトールの増加量は、４０℃の場合の６．２倍であった。一方、６０℃でのナファモスタットメシル酸塩の減少量は、４０℃の場合の６．６倍であった。これらの結果から、高温になるほどナファモスタットメシル酸塩の分解が促進されることが分かる。従って、より低温で晶析することが、分解を抑えつつ高純度のナファモスタットメシル酸塩を得る為には好ましいといえる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
体積比で水性溶媒：水＝９：１〜１：９である水性溶媒と水との混合液に溶解したナファモスタットメシル酸塩に対して、−１０〜４５℃の温度範囲の下、アセトンを加える工程を有することを特徴とするナファモスタットメシル酸塩の晶析方法。
【請求項２】
前記水性溶媒と水との混合液が、体積比で水性溶媒：水＝４：６〜７：３の混合液である請求項１記載のナファモスタットメシル酸塩の晶析方法。
【請求項３】
前記水性溶媒が、炭素原子数１〜３の低級アルコール、炭素原子数３または４のジアルキルケトン、Ｒ１−ＣＮ（式中、Ｒ１はメチル基またはエチル基である）で表されるニトリル、Ｒ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に水素原子、メチル基またはエチル基を表す。）で表されるアミド、Ｒ５−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立にメチル基またはエチル基を表す。）で表されるジアルキルスルホキシド、ジオキサン、および、テトラヒドロフランからなる群から選ばれるものである請求項１または２記載のナファモスタットメシル酸塩の晶析方法。
【請求項４】
前記水性溶媒が、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、および、テトラヒドロフランからなる群から選ばれるものである請求項１〜３のいずれか一項記載のナファモスタットメシル酸塩の晶析方法。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項記載のナファモスタットメシル酸塩の晶析方法によって得られることを特徴とするナファモスタットメシル酸塩の結晶。
【請求項１】
体積比で水性溶媒：水＝９：１〜１：９である水性溶媒と水との混合液に溶解したナファモスタットメシル酸塩に対して、−１０〜４５℃の温度範囲の下、アセトンを加える工程を有することを特徴とするナファモスタットメシル酸塩の晶析方法。
【請求項２】
前記水性溶媒と水との混合液が、体積比で水性溶媒：水＝４：６〜７：３の混合液である請求項１記載のナファモスタットメシル酸塩の晶析方法。
【請求項３】
前記水性溶媒が、炭素原子数１〜３の低級アルコール、炭素原子数３または４のジアルキルケトン、Ｒ１−ＣＮ（式中、Ｒ１はメチル基またはエチル基である）で表されるニトリル、Ｒ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に水素原子、メチル基またはエチル基を表す。）で表されるアミド、Ｒ５−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立にメチル基またはエチル基を表す。）で表されるジアルキルスルホキシド、ジオキサン、および、テトラヒドロフランからなる群から選ばれるものである請求項１または２記載のナファモスタットメシル酸塩の晶析方法。
【請求項４】
前記水性溶媒が、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、および、テトラヒドロフランからなる群から選ばれるものである請求項１〜３のいずれか一項記載のナファモスタットメシル酸塩の晶析方法。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項記載のナファモスタットメシル酸塩の晶析方法によって得られることを特徴とするナファモスタットメシル酸塩の結晶。
【図１】
【図２】
【図２】
【公開番号】特開２０１２−８７０９９（Ｐ２０１２−８７０９９Ａ）
【公開日】平成２４年５月１０日（２０１２．５．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−２３６２３９（Ｐ２０１０−２３６２３９）
【出願日】平成２２年１０月２１日（２０１０．１０．２１）
【出願人】（５０８２６２３４２）桂化学株式会社 (1)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年５月１０日（２０１２．５．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１０月２１日（２０１０．１０．２１）
【出願人】（５０８２６２３４２）桂化学株式会社 (1)
【Ｆターム（参考）】
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