ナフタレン−２，３−ジオール誘導体および抗癌剤
【課題】ナフタレン−２，３−ジオール誘導体を含有してなる抗癌剤の提供。
【解決手段】下式で表される誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。
（式中、Ｘ１〜Ｘ３は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、芳香族複素環基等を表し、Ｒ１〜Ｒ５は、水素原子、アルキル基等を表す）
【解決手段】下式で表される誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。
（式中、Ｘ１〜Ｘ３は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、芳香族複素環基等を表し、Ｒ１〜Ｒ５は、水素原子、アルキル基等を表す）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ナフタレン環の６位に三級炭素が結合したナフタレン−２，３−ジオール誘導体を含有してなる抗癌剤および新規ナフタレン−２，３−ジオール誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、ナフタレンの２位および３位にヒドロキシ基を有し、６位に、tert−ブチル基を有する化合物（例えば、非特許文献１参照）がルミネセンス（spectral-luminescence）を有する化合物の中間体として知られている。
下記式で示される５位または６位に置換アミノアルキル基が置換したナフタレン−２，３−ジオール誘導体等が強心活性を有していることが知られている（例えば、特許文献１参照）。
【０００３】
【化１】
【０００４】
（式中、Ｒ、Ｒ１は水素原子等を表し、Ｑは水素原子、メチル基等を表し、Ｒ２は水素原子等を表し、Ｒ３、Ｒ４は水素原子、低級アルキル基等を表し、Ｒ５、Ｒ６は水素原子、メチル基等を表す）
下記式で示される６位に置換基を有するナフタレン誘導体が５−リポキシゲナーゼ阻害作用を有し、アレルギー症、喘息等の予防、治療薬として有用なことが知られている（例えば、特許文献２参照）。
【０００５】
【化２】
【０００６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２は水素原子等を表し、Ｘは低級アルキレン基、−ＣＯ−等を表し、Ｒは水酸基、カルボキシル基、アルキル基、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアミノ基等を表す）
下記式等で示されるナフタレン−２，３−ジオール誘導体等が、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤として有用であることが知られている（例えば、特許文献３参照）。
【０００７】
【化３】
【０００８】
（式中、Ｒ１、Ｒ３はＮＯ２、ＣＮ、ＣＨＯ等を表し、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキル基、ＮＨ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基等を表し、ｔは０〜４を表す）
また、下記式で示されるナフタレン誘導体を含有するフォトレジスト組成物が知られている（例えば、特許文献４参照）。
【０００９】
【化４】
【００１０】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換アリール基等を表し、ａ〜ｄは、０もしくは１〜３の整数を表す）
【００１１】
さらに、下記式で示される抗ウイルス活性等を示すビスナフタレン誘導体が知られている（例えば、特許文献５参照）。
【００１２】
【化５】
【００１３】
（式中、ＲおよびＲ’は、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基等を表し、Ｒ１はカルボキシル基等を表し、ｎは２である）
しかしながら、これら何れの化合物も、抗癌剤としては知られていない。
【００１４】
【特許文献１】米国特許第４，１６９，１０８号公報
【特許文献２】特開平４−１５４７３６号公報
【特許文献３】ＷＯ０２／２２５５１
【特許文献４】特開平５−３４９１３号公報
【特許文献５】米国特許第５，７８０，６７５号公報
【非特許文献１】Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii,1988,262-267
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の課題は、ナフタレン−２，３−ジオール誘導体を含有してなる優れた抗癌剤および新規ナフタレン−２，３−ジオール誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明者らは、ナフタレン環の６位に三級炭素が結合したナフタレン−２，３−ジオール誘導体が、抗癌活性を有していることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１７】
すなわち本発明は、
（１） 式（Ｉ）
【００１８】
【化６】
【００１９】
｛式中、Ｘ１〜Ｘ３は、同一または異なって、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基または置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基を表し、
Ｒ１〜Ｒ５は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基、置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基、ＯＲ６（式中、Ｒ６は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基または置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基を表す）、ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は、同一または異なって、前記Ｒ６と同義である）、Ｓ（Ｏ）ｎＲ９（式中、ｎは、０、１または２を表し、Ｒ９は、前記Ｒ６と同義である）、ＣＯＲ１０（式中、Ｒ１０は、前記Ｒ６と同義である）、ＣＯＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、前記Ｒ６と同義である）、ＯＣＯＲ１２（式中、Ｒ１２は、前記Ｒ６と同義である）、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４（式中、Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なって、前記Ｒ６と同義である）、ＮＲ１５ＣＯＲ１６（式中、Ｒ１５およびＲ１６は、同一または異なって、前記Ｒ６と同義である）、ＮＲ１７ＣＯＯＲ１８（式中、Ｒ１７およびＲ１８は、同一または異なって、前記Ｒ６と同義である）、ＮＲ１９ＳＯ２Ｒ２０（式中、Ｒ１９およびＲ２０は、同一または異なって、前記Ｒ６と同義である）、ＮＲ２１Ｃ(＝Ｑ)ＮＲ２２Ｒ２３［式中、Ｑは、酸素原子、硫黄原子、ＮＲ２４（式中、Ｒ２４は、前記Ｒ６と同義である）、ＮＣＮ、ＣＨＮＯ２またはＣ(ＣＮ)２を表し、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、同一または異なって、前記Ｒ６と同義である］、ＮＲ２５ＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７（式中、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は、同一または異なって、前記Ｒ６と同義である）、ＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９（式中、Ｒ２８およびＲ２９は、同一または異なって、前記Ｒ６と同義である）、ニトロ基、シアノ基またはハロゲン原子を表す｝
で表されるナフタレン−２，３−ジオール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を含有してなる抗癌剤、
（２）Ｘ１〜Ｘ３が、置換もしくは非置換アルキル基である（１）記載の抗癌剤、
（３）Ｘ１およびＸ２が、メチル基を表し、Ｘ３が、ｎ−プロピル基または２，２−ジメチルプロピル基である（２）記載の抗癌剤、および、
（４）Ｒ１〜Ｒ５が、水素原子である（１）〜（３）記載の抗癌剤に関する。
また、本発明は、
（５）式（Ｉａ）
【００２０】
【化７】
【００２１】
（式中、Ｘ１ａおよびＸ２ａは、同一または異なって、非置換アルキル基を表し、Ｘ３ａは、Ｃ２〜Ｃ１０の非置換アルキル基を表す）
で表されるナフタレン−２，３−ジオール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩、および、
（６）Ｘ１ａおよびＸ２ａが、メチル基を表し、Ｘ３ａが、ｎ−プロピル基または２，２−ジメチルプロピル基である（５）記載のナフタレン−２，３−ジオール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩に関する。
【発明の効果】
【００２２】
本発明のナフタレン−２，３−ジオール誘導体は、優れた抗癌活性を有し、各種の癌に対して抗癌剤として使用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
本発明における各基の定義は、以下の通りである。
アルキル基は、例えば、直鎖または分岐状の炭素数１〜１０のアルキル、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。
Ｃ２〜Ｃ１０アルキル基は、前記アルキル基の定義中の炭素数２〜１０のアルキルを意味する。
【００２４】
シクロアルキル基は、例えば、炭素数３〜８のシクロアルキル、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、１−シクロヘキセニル等が挙げられる。
アルケニル基は、例えば、直鎖または分岐状の炭素数２〜１０のアルケニル、具体的には、ビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１，３−ブタジエニル、２−ペンテニル、２−ヘキセニル等が挙げられる。
アルキニル基は、例えば、直鎖または分岐状の炭素数２〜１０のアルキニル、具体的には、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、イソプロピニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、２−ペンテン−４−イニル、２−ヘキシニル等が挙げられる。
アリール基は、例えば、炭素数６〜１４のアリール、具体的には、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等を挙げることができる。
アラルキル基は、そのアリール部分は前記アリール基と同義であり、アルキル部分は前記アルキル基と同義であり、例えば、炭素数７〜１５のアラルキル、具体的にはベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、ベンズヒドリル、トリチル、ナフチルメチル等を挙げることができる。
【００２５】
芳香族複素環基は、同一または異なって、少なくとも１以上の異項原子、例えば、窒素、酸素、硫黄等を含む５員または６員の芳香族複素環基からなり、該複素環基は、単環性または該単環性複素環基が複数またはアリール基と縮合した多環性の縮合芳香族複素環基、例えば、二環性もしくは三環性複素環基であってもよい。単環性の芳香族複素環基の具体例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル等が挙げられ、多環性の縮合芳香族複素環基としては、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、カルバゾリル、キノリル、イソキノリル、アクリジニル、ナフチリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、プリニル、プテリジニル、チアントレニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル等を挙げることができる。
【００２６】
芳香族複素環アルキル基は、その芳香族複素環部分は前記芳香族複素環基と同義であり、アルキル部分は前記アルキル基と同義であり、例えば、少なくとも１以上の異項原子を含む芳香族複素環アルキル、具体的にはピリジルメチル、ピリジルエチル、フラニルメチル、チエニルメチル等を挙げることができる。
【００２７】
脂環式複素環基は、同一または異なって、少なくとも１以上の異項原子、例えば、窒素、酸素、硫黄等を含み、飽和または一部不飽和結合が存在してもよい３〜８員の脂環式複素環基であり、単環性あるいは該単環性の複素環基が複数またはアリール基もしくは芳香族複素環基と縮合した多環性の縮合脂環式複素環基であってもよい。単環性の脂環式複素環基として、具体的には、アジリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、チオラニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、オキサチアニル、オキサジアジニル、チアジアジニル、ジチアジニル、アゼピニル、ジヒドロアゾシニル等が例示され、多環性の縮合脂環式複素環基として、具体的には、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル、キヌクリジニル等を挙げることができる。
【００２８】
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、芳香族複素環基、芳香族複素環アルキル基および脂環式複素環基における置換基としては、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、芳香族複素環基、芳香族複素環アルキル基、脂環式複素環基、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ（式中、ｍは、０、１または２を表す）、ＣＯＲｅ、ＣＯＯＲｆ、ＯＣＯＲｇ、ＣＯＮＲｈＲｉ、ＮＲｊＣＯＲｋ、ＮＲｌＣＯＯＲｍ、ＮＲｎＳＯ２Ｒｏ、ＮＲｐＣ(＝Ｑ)ＮＲｑＲｒ（式中、Ｑは、酸素原子、硫黄原子、ＮＲｓ、ＮＣＮ、ＣＨＮＯ２またはＣ(ＣＮ)２を表す）、ＮＲｔＳＯ２ＮＲｕＲｖ、ＳＯ２ＮＲｗＲｘ、ニトロ基、シアノ基およびハロゲン原子等から適宜選択される。ここで、Ｒａ〜Ｒｘは、同一または異なって、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、芳香族複素環基、芳香族複素環アルキル基または脂環式複素環基等を表す。
【００２９】
アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、芳香族複素環基、芳香族複素環アルキル基および脂環式複素環基は、前記と同義である。
また、置換基としてのアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、芳香族複素環基、芳香族複素環アルキル基および脂環式複素環基等は、さらに置換基を有していてもよく、該置換基としては、前記した置換基と同様のものが挙げられる。
【００３０】
これら置換基の置換数としては、同一または異なって、最大各基に存在する水素原子の数まで可能であるが、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜５である。
【００３１】
本発明の抗癌剤としては、式（Ｉ）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）という）であれば特に制限されないが、化合物（Ｉ）において、Ｒ１〜Ｒ５は、水素原子である化合物が好ましく、また、Ｘ１〜Ｘ３は、置換もしくは非置換のアルキル基であることが好ましく、Ｘ１およびＸ２は、メチル基がより好ましく、Ｘ３は、Ｃ２以上のアルキル基であることがより好ましく、具体的には、ｎ−プロピル基または２，２−ジメチルプロピル基であることがさらに好ましく抗癌剤として用いることができる。
【００３２】
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩としては、酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩等が挙げられ、酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸等の各無機酸塩、および、有機酸としてのギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、安息香酸等のカルボン酸類、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸類、グルタミン酸、アスパラギン酸等のアミノ酸類が挙げられる。金属塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等の各アルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウム等の各アルカリ土類金属塩、アルミニウム、亜鉛等の各金属塩が、アンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の各塩が、有機アミン塩としては、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、トルイジン等の各塩が挙げられる。
【００３３】
次に、本発明の抗癌剤として使用される化合物（Ｉ）の製造法の例について説明するが、該化合物は、前記した特許文献等に記載の方法に準じて製造可能であり、また、市販品として入手することもできる。
なお、化合物（Ｉ）の中で、特に、式（Ｉａ）で表される化合物は新規化合物であるが、下記製造方法により、製造することができる。
【００３４】
【化８】
【００３５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は前記と同義であり、Ｘ１ａは前記Ｘ１から一水素原子を除いた基を表す）
【００３６】
化合物（Ｉ）は、化合物（II）と化合物（III）を、酸触媒の存在下、適当な不活性溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒中、−７８℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で、５分〜４８時間反応させることにより得ることができる。酸触媒の酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸等の鉱酸、酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム等のルイス酸等が挙げられる。
【００３７】
なお、化合物（II）は、市販品として入手可能であるか、前記した特許文献等に記載されている方法あるいはそれらに準じて得ることができ、化合物（III）は、市販品として入手可能である。
【００３８】
上記製造法において、定義した基が実施方法の条件下で変化するかまたは方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入および脱離方法［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、グリーン(T. W. Greene)著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド(John Wiley & Sons Inc.)（１９８１年）参照］等を用いることにより目的化合物を得ることができる。また、各置換基に含まれる官能基の変換は、上記製造法以外にも公知の方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ(Comprehensive Organic Transformations) 、Ｒ．Ｃ．ラロック(Larock)著（１９８９年）等］によっても行うことができ、化合物（Ｉ）の中には、これを合成中間体としてさらに別の誘導体（Ｉ）へ導くことができるものもある。
【００３９】
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
【００４０】
化合物（Ｉ）の中には、各種異性体が存在し得るものがあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を抗癌剤として使用することができる。
化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸または塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
また、化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明の抗癌剤として使用することができる。
【００４１】
化合物（Ｉ）またはそれらの薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤とすることが望ましく、該医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種もしくは二種以上の担体と混合し、製剤学の常法により製造することができる。
【００４２】
投与経路としては、経口投与または吸入投与、静脈内投与などの非経口投与が挙げられる。
投与形態としては、錠剤、吸入剤、注射剤などが挙げられ、錠剤は、例えば乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、界面活性剤、グリセリン等の、各種添加剤を混合し、常法に従い製造すればよく、吸入剤は、例えば乳糖等を添加し、常法に従い製造すればよい。注射剤は、水、生理食塩水、植物油、可溶化剤、保存剤等を添加し、常法に従い製造すればよい。
【００４３】
化合物（Ｉ）またはそれらの薬理学的に許容される塩の有効量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常成人一人当たり、０．００１ｍｇ〜５ｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜１ｇ、より好ましくは１〜５００ｍｇを、一日一回ないし数回に分けて投与する。
【００４４】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限定されるものではない。
【実施例１】
【００４５】
６−（２−メチル−２−ペンチル）ナフタレン−２，３−ジオール（化合物１）の合成
【００４６】
【化９】
【００４７】
２，３−ジヒドロキシナフタレン（３）１６．０ｇをトルエン３０ｍＬに溶かし、硫酸０．５ｍＬ、２−メチル−１−ペンテン（４）を１２ｍＬ加え、６０℃で５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水に注ぎ、得られた混合溶液を酢酸エチルで３回抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、除媒し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を１１．７ｇ（収率４８％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．５０−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ），７．０８−６．９６（２Ｈ，ｍ），１．６９−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．３２（６Ｈ，ｓ），１．１５−０．９８（２Ｈ，ｍ），０．８２（３Ｈ，ｔ）．
【実施例２】
【００４８】
６−（２，４，４−トリメチル−２−ペンチル）ナフタレン−２，３−ジオール（化合物２）の合成
【００４９】
【化１０】
【００５０】
２，３−ジヒドロキシナフタレン（３）１６．０ｇをトルエン３０ｍＬに溶かし、硫酸０．５ｍＬ、２，４，４−トリメチル−１−ペンテン（５）を１６ｍＬ加え、６０℃で６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水に注ぎ、得られた混合溶液を酢酸エチルで３回抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、除媒し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を１０．８ｇ（収率４０％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．５３（１Ｈ，ｄ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｓ），１．８０（２Ｈ，ｓ），１．４１（６Ｈ，ｓ），０．７２（９Ｈ，ｓ）
【実施例３】
【００５１】
細胞増殖阻害試験
ヒト子宮頸がん由来ＨｅＬａ細胞を、１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ；ハイクロン（Hyclone）社）を含有したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ；インビトロジェン−ギブコＢＲＬ（Invitrogen-Gibco BRL）社）を培養培地として、９６穴プレートで５０００細胞／ウエル（cells/well）の密度で、５％ＣＯ２で満たされた３７℃の恒温室で８時間培養した。各ウエルに、各種濃度となるように調製した試験サンプル（ＤＭＳＯ溶液より調製）の１０％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ溶液を添加し、培養を継続した。２日間培養後の生細胞数を、ＭＴＳ法による細胞増殖試験キット（プロメガ（Promega）社；CellTiter96(R) AQueous One Solution Cell Proliferation Assay）を用いて測定し、細胞増殖スコアを次式に従って算出した。
【００５２】
細胞増殖スコア（%）＝１００ｘＭＳ／ ＭＤ
ＭＳ：サンプルを添加した場合のＭＴＳ試薬による吸光度
ＭＤ：サンプル溶解用の溶媒のみを添加した場合のＭＴＳ試薬による吸光度
試験結果は、各濃度における細胞増殖阻害率で表した。結果を表１に示す。
【００５３】
【表１】
【実施例４】
【００５４】
化合物（１）１０ｍｇ、乳糖７０ｍｇ、デンプン１５ｍｇ、ポリビニルアルコール４ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１ｍｇ（計１００ｍｇ）からなる組成を用い、常法により、錠剤を調製する。
【実施例５】
【００５５】
常法により、化合物（２）７０ｍｇ、精製大豆油５０ｍｇ、卵黄レシチン１０ｍｇおよびグリセリン２５ｍｇからなる組成に、全容量１００ｍＬとなるよう注射用蒸留水を添加し、バイアルに充填後、加熱滅菌して注射剤を調製する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ナフタレン環の６位に三級炭素が結合したナフタレン−２，３−ジオール誘導体を含有してなる抗癌剤および新規ナフタレン−２，３−ジオール誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、ナフタレンの２位および３位にヒドロキシ基を有し、６位に、tert−ブチル基を有する化合物（例えば、非特許文献１参照）がルミネセンス（spectral-luminescence）を有する化合物の中間体として知られている。
下記式で示される５位または６位に置換アミノアルキル基が置換したナフタレン−２，３−ジオール誘導体等が強心活性を有していることが知られている（例えば、特許文献１参照）。
【０００３】
【化１】
【０００４】
（式中、Ｒ、Ｒ１は水素原子等を表し、Ｑは水素原子、メチル基等を表し、Ｒ２は水素原子等を表し、Ｒ３、Ｒ４は水素原子、低級アルキル基等を表し、Ｒ５、Ｒ６は水素原子、メチル基等を表す）
下記式で示される６位に置換基を有するナフタレン誘導体が５−リポキシゲナーゼ阻害作用を有し、アレルギー症、喘息等の予防、治療薬として有用なことが知られている（例えば、特許文献２参照）。
【０００５】
【化２】
【０００６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２は水素原子等を表し、Ｘは低級アルキレン基、−ＣＯ−等を表し、Ｒは水酸基、カルボキシル基、アルキル基、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアミノ基等を表す）
下記式等で示されるナフタレン−２，３−ジオール誘導体等が、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤として有用であることが知られている（例えば、特許文献３参照）。
【０００７】
【化３】
【０００８】
（式中、Ｒ１、Ｒ３はＮＯ２、ＣＮ、ＣＨＯ等を表し、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキル基、ＮＨ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基等を表し、ｔは０〜４を表す）
また、下記式で示されるナフタレン誘導体を含有するフォトレジスト組成物が知られている（例えば、特許文献４参照）。
【０００９】
【化４】
【００１０】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換アリール基等を表し、ａ〜ｄは、０もしくは１〜３の整数を表す）
【００１１】
さらに、下記式で示される抗ウイルス活性等を示すビスナフタレン誘導体が知られている（例えば、特許文献５参照）。
【００１２】
【化５】
【００１３】
（式中、ＲおよびＲ’は、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル基等を表し、Ｒ１はカルボキシル基等を表し、ｎは２である）
しかしながら、これら何れの化合物も、抗癌剤としては知られていない。
【００１４】
【特許文献１】米国特許第４，１６９，１０８号公報
【特許文献２】特開平４−１５４７３６号公報
【特許文献３】ＷＯ０２／２２５５１
【特許文献４】特開平５−３４９１３号公報
【特許文献５】米国特許第５，７８０，６７５号公報
【非特許文献１】Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii,1988,262-267
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の課題は、ナフタレン−２，３−ジオール誘導体を含有してなる優れた抗癌剤および新規ナフタレン−２，３−ジオール誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明者らは、ナフタレン環の６位に三級炭素が結合したナフタレン−２，３−ジオール誘導体が、抗癌活性を有していることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１７】
すなわち本発明は、
（１） 式（Ｉ）
【００１８】
【化６】
【００１９】
｛式中、Ｘ１〜Ｘ３は、同一または異なって、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基または置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基を表し、
Ｒ１〜Ｒ５は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基、置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基、ＯＲ６（式中、Ｒ６は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基または置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基を表す）、ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は、同一または異なって、前記Ｒ６と同義である）、Ｓ（Ｏ）ｎＲ９（式中、ｎは、０、１または２を表し、Ｒ９は、前記Ｒ６と同義である）、ＣＯＲ１０（式中、Ｒ１０は、前記Ｒ６と同義である）、ＣＯＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、前記Ｒ６と同義である）、ＯＣＯＲ１２（式中、Ｒ１２は、前記Ｒ６と同義である）、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４（式中、Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なって、前記Ｒ６と同義である）、ＮＲ１５ＣＯＲ１６（式中、Ｒ１５およびＲ１６は、同一または異なって、前記Ｒ６と同義である）、ＮＲ１７ＣＯＯＲ１８（式中、Ｒ１７およびＲ１８は、同一または異なって、前記Ｒ６と同義である）、ＮＲ１９ＳＯ２Ｒ２０（式中、Ｒ１９およびＲ２０は、同一または異なって、前記Ｒ６と同義である）、ＮＲ２１Ｃ(＝Ｑ)ＮＲ２２Ｒ２３［式中、Ｑは、酸素原子、硫黄原子、ＮＲ２４（式中、Ｒ２４は、前記Ｒ６と同義である）、ＮＣＮ、ＣＨＮＯ２またはＣ(ＣＮ)２を表し、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、同一または異なって、前記Ｒ６と同義である］、ＮＲ２５ＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７（式中、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は、同一または異なって、前記Ｒ６と同義である）、ＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９（式中、Ｒ２８およびＲ２９は、同一または異なって、前記Ｒ６と同義である）、ニトロ基、シアノ基またはハロゲン原子を表す｝
で表されるナフタレン−２，３−ジオール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を含有してなる抗癌剤、
（２）Ｘ１〜Ｘ３が、置換もしくは非置換アルキル基である（１）記載の抗癌剤、
（３）Ｘ１およびＸ２が、メチル基を表し、Ｘ３が、ｎ−プロピル基または２，２−ジメチルプロピル基である（２）記載の抗癌剤、および、
（４）Ｒ１〜Ｒ５が、水素原子である（１）〜（３）記載の抗癌剤に関する。
また、本発明は、
（５）式（Ｉａ）
【００２０】
【化７】
【００２１】
（式中、Ｘ１ａおよびＸ２ａは、同一または異なって、非置換アルキル基を表し、Ｘ３ａは、Ｃ２〜Ｃ１０の非置換アルキル基を表す）
で表されるナフタレン−２，３−ジオール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩、および、
（６）Ｘ１ａおよびＸ２ａが、メチル基を表し、Ｘ３ａが、ｎ−プロピル基または２，２−ジメチルプロピル基である（５）記載のナフタレン−２，３−ジオール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩に関する。
【発明の効果】
【００２２】
本発明のナフタレン−２，３−ジオール誘導体は、優れた抗癌活性を有し、各種の癌に対して抗癌剤として使用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
本発明における各基の定義は、以下の通りである。
アルキル基は、例えば、直鎖または分岐状の炭素数１〜１０のアルキル、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。
Ｃ２〜Ｃ１０アルキル基は、前記アルキル基の定義中の炭素数２〜１０のアルキルを意味する。
【００２４】
シクロアルキル基は、例えば、炭素数３〜８のシクロアルキル、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、１−シクロヘキセニル等が挙げられる。
アルケニル基は、例えば、直鎖または分岐状の炭素数２〜１０のアルケニル、具体的には、ビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１，３−ブタジエニル、２−ペンテニル、２−ヘキセニル等が挙げられる。
アルキニル基は、例えば、直鎖または分岐状の炭素数２〜１０のアルキニル、具体的には、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、イソプロピニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、２−ペンテン−４−イニル、２−ヘキシニル等が挙げられる。
アリール基は、例えば、炭素数６〜１４のアリール、具体的には、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等を挙げることができる。
アラルキル基は、そのアリール部分は前記アリール基と同義であり、アルキル部分は前記アルキル基と同義であり、例えば、炭素数７〜１５のアラルキル、具体的にはベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、ベンズヒドリル、トリチル、ナフチルメチル等を挙げることができる。
【００２５】
芳香族複素環基は、同一または異なって、少なくとも１以上の異項原子、例えば、窒素、酸素、硫黄等を含む５員または６員の芳香族複素環基からなり、該複素環基は、単環性または該単環性複素環基が複数またはアリール基と縮合した多環性の縮合芳香族複素環基、例えば、二環性もしくは三環性複素環基であってもよい。単環性の芳香族複素環基の具体例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル等が挙げられ、多環性の縮合芳香族複素環基としては、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、カルバゾリル、キノリル、イソキノリル、アクリジニル、ナフチリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、プリニル、プテリジニル、チアントレニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル等を挙げることができる。
【００２６】
芳香族複素環アルキル基は、その芳香族複素環部分は前記芳香族複素環基と同義であり、アルキル部分は前記アルキル基と同義であり、例えば、少なくとも１以上の異項原子を含む芳香族複素環アルキル、具体的にはピリジルメチル、ピリジルエチル、フラニルメチル、チエニルメチル等を挙げることができる。
【００２７】
脂環式複素環基は、同一または異なって、少なくとも１以上の異項原子、例えば、窒素、酸素、硫黄等を含み、飽和または一部不飽和結合が存在してもよい３〜８員の脂環式複素環基であり、単環性あるいは該単環性の複素環基が複数またはアリール基もしくは芳香族複素環基と縮合した多環性の縮合脂環式複素環基であってもよい。単環性の脂環式複素環基として、具体的には、アジリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、チオラニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、オキサチアニル、オキサジアジニル、チアジアジニル、ジチアジニル、アゼピニル、ジヒドロアゾシニル等が例示され、多環性の縮合脂環式複素環基として、具体的には、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル、キヌクリジニル等を挙げることができる。
【００２８】
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、芳香族複素環基、芳香族複素環アルキル基および脂環式複素環基における置換基としては、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、芳香族複素環基、芳香族複素環アルキル基、脂環式複素環基、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ（式中、ｍは、０、１または２を表す）、ＣＯＲｅ、ＣＯＯＲｆ、ＯＣＯＲｇ、ＣＯＮＲｈＲｉ、ＮＲｊＣＯＲｋ、ＮＲｌＣＯＯＲｍ、ＮＲｎＳＯ２Ｒｏ、ＮＲｐＣ(＝Ｑ)ＮＲｑＲｒ（式中、Ｑは、酸素原子、硫黄原子、ＮＲｓ、ＮＣＮ、ＣＨＮＯ２またはＣ(ＣＮ)２を表す）、ＮＲｔＳＯ２ＮＲｕＲｖ、ＳＯ２ＮＲｗＲｘ、ニトロ基、シアノ基およびハロゲン原子等から適宜選択される。ここで、Ｒａ〜Ｒｘは、同一または異なって、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、芳香族複素環基、芳香族複素環アルキル基または脂環式複素環基等を表す。
【００２９】
アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、芳香族複素環基、芳香族複素環アルキル基および脂環式複素環基は、前記と同義である。
また、置換基としてのアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、芳香族複素環基、芳香族複素環アルキル基および脂環式複素環基等は、さらに置換基を有していてもよく、該置換基としては、前記した置換基と同様のものが挙げられる。
【００３０】
これら置換基の置換数としては、同一または異なって、最大各基に存在する水素原子の数まで可能であるが、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜５である。
【００３１】
本発明の抗癌剤としては、式（Ｉ）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）という）であれば特に制限されないが、化合物（Ｉ）において、Ｒ１〜Ｒ５は、水素原子である化合物が好ましく、また、Ｘ１〜Ｘ３は、置換もしくは非置換のアルキル基であることが好ましく、Ｘ１およびＸ２は、メチル基がより好ましく、Ｘ３は、Ｃ２以上のアルキル基であることがより好ましく、具体的には、ｎ−プロピル基または２，２−ジメチルプロピル基であることがさらに好ましく抗癌剤として用いることができる。
【００３２】
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩としては、酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩等が挙げられ、酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸等の各無機酸塩、および、有機酸としてのギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、安息香酸等のカルボン酸類、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸類、グルタミン酸、アスパラギン酸等のアミノ酸類が挙げられる。金属塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等の各アルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウム等の各アルカリ土類金属塩、アルミニウム、亜鉛等の各金属塩が、アンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の各塩が、有機アミン塩としては、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、トルイジン等の各塩が挙げられる。
【００３３】
次に、本発明の抗癌剤として使用される化合物（Ｉ）の製造法の例について説明するが、該化合物は、前記した特許文献等に記載の方法に準じて製造可能であり、また、市販品として入手することもできる。
なお、化合物（Ｉ）の中で、特に、式（Ｉａ）で表される化合物は新規化合物であるが、下記製造方法により、製造することができる。
【００３４】
【化８】
【００３５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は前記と同義であり、Ｘ１ａは前記Ｘ１から一水素原子を除いた基を表す）
【００３６】
化合物（Ｉ）は、化合物（II）と化合物（III）を、酸触媒の存在下、適当な不活性溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒中、−７８℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で、５分〜４８時間反応させることにより得ることができる。酸触媒の酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸等の鉱酸、酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム等のルイス酸等が挙げられる。
【００３７】
なお、化合物（II）は、市販品として入手可能であるか、前記した特許文献等に記載されている方法あるいはそれらに準じて得ることができ、化合物（III）は、市販品として入手可能である。
【００３８】
上記製造法において、定義した基が実施方法の条件下で変化するかまたは方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入および脱離方法［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、グリーン(T. W. Greene)著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド(John Wiley & Sons Inc.)（１９８１年）参照］等を用いることにより目的化合物を得ることができる。また、各置換基に含まれる官能基の変換は、上記製造法以外にも公知の方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ(Comprehensive Organic Transformations) 、Ｒ．Ｃ．ラロック(Larock)著（１９８９年）等］によっても行うことができ、化合物（Ｉ）の中には、これを合成中間体としてさらに別の誘導体（Ｉ）へ導くことができるものもある。
【００３９】
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
【００４０】
化合物（Ｉ）の中には、各種異性体が存在し得るものがあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を抗癌剤として使用することができる。
化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸または塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
また、化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明の抗癌剤として使用することができる。
【００４１】
化合物（Ｉ）またはそれらの薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤とすることが望ましく、該医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種もしくは二種以上の担体と混合し、製剤学の常法により製造することができる。
【００４２】
投与経路としては、経口投与または吸入投与、静脈内投与などの非経口投与が挙げられる。
投与形態としては、錠剤、吸入剤、注射剤などが挙げられ、錠剤は、例えば乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、界面活性剤、グリセリン等の、各種添加剤を混合し、常法に従い製造すればよく、吸入剤は、例えば乳糖等を添加し、常法に従い製造すればよい。注射剤は、水、生理食塩水、植物油、可溶化剤、保存剤等を添加し、常法に従い製造すればよい。
【００４３】
化合物（Ｉ）またはそれらの薬理学的に許容される塩の有効量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常成人一人当たり、０．００１ｍｇ〜５ｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜１ｇ、より好ましくは１〜５００ｍｇを、一日一回ないし数回に分けて投与する。
【００４４】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限定されるものではない。
【実施例１】
【００４５】
６−（２−メチル−２−ペンチル）ナフタレン−２，３−ジオール（化合物１）の合成
【００４６】
【化９】
【００４７】
２，３−ジヒドロキシナフタレン（３）１６．０ｇをトルエン３０ｍＬに溶かし、硫酸０．５ｍＬ、２−メチル−１−ペンテン（４）を１２ｍＬ加え、６０℃で５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水に注ぎ、得られた混合溶液を酢酸エチルで３回抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、除媒し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を１１．７ｇ（収率４８％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．５０−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ），７．０８−６．９６（２Ｈ，ｍ），１．６９−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．３２（６Ｈ，ｓ），１．１５−０．９８（２Ｈ，ｍ），０．８２（３Ｈ，ｔ）．
【実施例２】
【００４８】
６−（２，４，４−トリメチル−２−ペンチル）ナフタレン−２，３−ジオール（化合物２）の合成
【００４９】
【化１０】
【００５０】
２，３−ジヒドロキシナフタレン（３）１６．０ｇをトルエン３０ｍＬに溶かし、硫酸０．５ｍＬ、２，４，４−トリメチル−１−ペンテン（５）を１６ｍＬ加え、６０℃で６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水に注ぎ、得られた混合溶液を酢酸エチルで３回抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、除媒し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を１０．８ｇ（収率４０％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．５３（１Ｈ，ｄ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｓ），１．８０（２Ｈ，ｓ），１．４１（６Ｈ，ｓ），０．７２（９Ｈ，ｓ）
【実施例３】
【００５１】
細胞増殖阻害試験
ヒト子宮頸がん由来ＨｅＬａ細胞を、１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ；ハイクロン（Hyclone）社）を含有したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ；インビトロジェン−ギブコＢＲＬ（Invitrogen-Gibco BRL）社）を培養培地として、９６穴プレートで５０００細胞／ウエル（cells/well）の密度で、５％ＣＯ２で満たされた３７℃の恒温室で８時間培養した。各ウエルに、各種濃度となるように調製した試験サンプル（ＤＭＳＯ溶液より調製）の１０％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ溶液を添加し、培養を継続した。２日間培養後の生細胞数を、ＭＴＳ法による細胞増殖試験キット（プロメガ（Promega）社；CellTiter96(R) AQueous One Solution Cell Proliferation Assay）を用いて測定し、細胞増殖スコアを次式に従って算出した。
【００５２】
細胞増殖スコア（%）＝１００ｘＭＳ／ ＭＤ
ＭＳ：サンプルを添加した場合のＭＴＳ試薬による吸光度
ＭＤ：サンプル溶解用の溶媒のみを添加した場合のＭＴＳ試薬による吸光度
試験結果は、各濃度における細胞増殖阻害率で表した。結果を表１に示す。
【００５３】
【表１】
【実施例４】
【００５４】
化合物（１）１０ｍｇ、乳糖７０ｍｇ、デンプン１５ｍｇ、ポリビニルアルコール４ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１ｍｇ（計１００ｍｇ）からなる組成を用い、常法により、錠剤を調製する。
【実施例５】
【００５５】
常法により、化合物（２）７０ｍｇ、精製大豆油５０ｍｇ、卵黄レシチン１０ｍｇおよびグリセリン２５ｍｇからなる組成に、全容量１００ｍＬとなるよう注射用蒸留水を添加し、バイアルに充填後、加熱滅菌して注射剤を調製する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
｛式中、Ｘ１〜Ｘ３は、同一または異なって、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基または置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基を表し、
Ｒ１〜Ｒ５は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基、置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基、ＯＲ６（式中、Ｒ６は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基または置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基を表す）、ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は、同一または異なって、前記Ｒ６と同義である）、Ｓ（Ｏ）ｎＲ９（式中、ｎは、０、１または２を表し、Ｒ９は、前記Ｒ６と同義である）、ＣＯＲ１０（式中、Ｒ１０は、前記Ｒ６と同義である）、ＣＯＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、前記Ｒ６と同義である）、ＯＣＯＲ１２（式中、Ｒ１２は、前記Ｒ６と同義である）、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４（式中、Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なって、前記Ｒ６と同義である）、ＮＲ１５ＣＯＲ１６（式中、Ｒ１５およびＲ１６は、同一または異なって、前記Ｒ６と同義である）、ＮＲ１７ＣＯＯＲ１８（式中、Ｒ１７およびＲ１８は、同一または異なって、前記Ｒ６と同義である）、ＮＲ１９ＳＯ２Ｒ２０（式中、Ｒ１９およびＲ２０は、同一または異なって、前記Ｒ６と同義である）、ＮＲ２１Ｃ(＝Ｑ)ＮＲ２２Ｒ２３［式中、Ｑは、酸素原子、硫黄原子、ＮＲ２４（式中、Ｒ２４は、前記Ｒ６と同義である）、ＮＣＮ、ＣＨＮＯ２またはＣ(ＣＮ)２を表し、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、同一または異なって、前記Ｒ６と同義である］、ＮＲ２５ＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７（式中、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は、同一または異なって、前記Ｒ６と同義である）、ＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９（式中、Ｒ２８およびＲ２９は、同一または異なって、前記Ｒ６と同義である）、ニトロ基、シアノ基またはハロゲン原子を表す｝
で表されるナフタレン−２，３−ジオール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を含有してなる抗癌剤。
【請求項２】
Ｘ１〜Ｘ３が、置換もしくは非置換アルキル基である請求項１記載の抗癌剤。
【請求項３】
Ｘ１およびＸ２が、メチル基を表し、Ｘ３が、ｎ−プロピル基または２，２−ジメチルプロピル基である請求項２記載の抗癌剤。
【請求項４】
Ｒ１〜Ｒ５が、水素原子である請求項１〜３記載の抗癌剤。
【請求項５】
式（Ｉａ）
【化２】
（式中、Ｘ１ａおよびＸ２ａは、同一または異なって、非置換アルキル基を表し、Ｘ３ａは、Ｃ２〜Ｃ１０の非置換アルキル基を表す）
で表されるナフタレン−２，３−ジオール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｘ１ａおよびＸ２ａが、メチル基を表し、Ｘ３ａが、ｎ−プロピル基または２，２−ジメチルプロピル基である請求項５記載のナフタレン−２，３−ジオール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
｛式中、Ｘ１〜Ｘ３は、同一または異なって、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基または置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基を表し、
Ｒ１〜Ｒ５は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基、置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基、ＯＲ６（式中、Ｒ６は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基または置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基を表す）、ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は、同一または異なって、前記Ｒ６と同義である）、Ｓ（Ｏ）ｎＲ９（式中、ｎは、０、１または２を表し、Ｒ９は、前記Ｒ６と同義である）、ＣＯＲ１０（式中、Ｒ１０は、前記Ｒ６と同義である）、ＣＯＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、前記Ｒ６と同義である）、ＯＣＯＲ１２（式中、Ｒ１２は、前記Ｒ６と同義である）、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４（式中、Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なって、前記Ｒ６と同義である）、ＮＲ１５ＣＯＲ１６（式中、Ｒ１５およびＲ１６は、同一または異なって、前記Ｒ６と同義である）、ＮＲ１７ＣＯＯＲ１８（式中、Ｒ１７およびＲ１８は、同一または異なって、前記Ｒ６と同義である）、ＮＲ１９ＳＯ２Ｒ２０（式中、Ｒ１９およびＲ２０は、同一または異なって、前記Ｒ６と同義である）、ＮＲ２１Ｃ(＝Ｑ)ＮＲ２２Ｒ２３［式中、Ｑは、酸素原子、硫黄原子、ＮＲ２４（式中、Ｒ２４は、前記Ｒ６と同義である）、ＮＣＮ、ＣＨＮＯ２またはＣ(ＣＮ)２を表し、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、同一または異なって、前記Ｒ６と同義である］、ＮＲ２５ＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７（式中、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は、同一または異なって、前記Ｒ６と同義である）、ＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９（式中、Ｒ２８およびＲ２９は、同一または異なって、前記Ｒ６と同義である）、ニトロ基、シアノ基またはハロゲン原子を表す｝
で表されるナフタレン−２，３−ジオール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を含有してなる抗癌剤。
【請求項２】
Ｘ１〜Ｘ３が、置換もしくは非置換アルキル基である請求項１記載の抗癌剤。
【請求項３】
Ｘ１およびＸ２が、メチル基を表し、Ｘ３が、ｎ−プロピル基または２，２−ジメチルプロピル基である請求項２記載の抗癌剤。
【請求項４】
Ｒ１〜Ｒ５が、水素原子である請求項１〜３記載の抗癌剤。
【請求項５】
式（Ｉａ）
【化２】
（式中、Ｘ１ａおよびＸ２ａは、同一または異なって、非置換アルキル基を表し、Ｘ３ａは、Ｃ２〜Ｃ１０の非置換アルキル基を表す）
で表されるナフタレン−２，３−ジオール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｘ１ａおよびＸ２ａが、メチル基を表し、Ｘ３ａが、ｎ−プロピル基または２，２−ジメチルプロピル基である請求項５記載のナフタレン−２，３−ジオール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。
【公開番号】特開２００８−１２０６９４（Ｐ２００８−１２０６９４Ａ）
【公開日】平成２０年５月２９日（２００８．５．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−３０２９６２（Ｐ２００６−３０２９６２）
【出願日】平成１８年１１月８日（２００６．１１．８）
【出願人】（５０６３７４７０８）有限責任中間法人ファルマＩＰ (9)
【出願人】（３０６０３７３１１）富士フイルム株式会社 (25,513)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年５月２９日（２００８．５．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１１月８日（２００６．１１．８）
【出願人】（５０６３７４７０８）有限責任中間法人ファルマＩＰ (9)
【出願人】（３０６０３７３１１）富士フイルム株式会社 (25,513)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]