ナルメフェンジ−エステルプロドラッグ
【化１】
本発明は、式（Ｉ）のナルメフェンのプロドラッグ、これらの化合物を含んでなる製薬学的組成物、これらの化合物の化学的製造方法ならびに物質乱用障害、例えばアルコール乱用及びアルコール依存症ならびに衝動調節障害、例えば病的ばくち（ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｇａｍｂｌｉｎｇ）及びショッピングへの嗜癖（ａｄｄｉｃｔｉｏｎ ｔｏ ｓｈｏｐｐｉｎｇ）の処置におけるそれらの使用に関する。
本発明は、式（Ｉ）のナルメフェンのプロドラッグ、これらの化合物を含んでなる製薬学的組成物、これらの化合物の化学的製造方法ならびに物質乱用障害、例えばアルコール乱用及びアルコール依存症ならびに衝動調節障害、例えば病的ばくち（ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｇａｍｂｌｉｎｇ）及びショッピングへの嗜癖（ａｄｄｉｃｔｉｏｎ ｔｏ ｓｈｏｐｐｉｎｇ）の処置におけるそれらの使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）のナルメフェンのプロドラッグ、これらの化合物を含んでなる製薬学的組成物、これらの化合物の化学的製造方法ならびに物質乱用障害、例えばアルコール乱用及びアルコール依存症ならびに衝動調節障害、例えば病的ばくち（ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｇａｍｂｌｉｎｇ）及びショッピングへの嗜癖（ａｄｄｉｃｔｉｏｎ ｔｏ ｓｈｏｐｐｉｎｇ）の処置におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ナルメフェンは、オピオイド効果の逆転における使用及びオピオイド過剰投薬のためのＲｅｖｅｘ（Ｒ）注射として数年前から入手可能であるオピオイド受容体アンタゴニストである。ナルメフェンは、物質乱用障害、例えばアルコール依存症及び乱用ならびに衝動調節障害、例えば病的ばくち及びショッピングへの嗜癖の処置のためにも文献に記載されている。それはＩＵＰＡＣ名、１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−６−メチレンモルフィナン−３，１４−ジオールを有し、且つ以下の構造：
【０００３】
【化１】
【０００４】
を有する。
【０００５】
非特許文献１は、安全性及び有効性の評価のために、ボランティアに１２週間毎日、２０又は８０ｍｇの投薬量のナルメフェンを経口的に投与する、アルコール依存症のための二重盲検プラシーボ−対照研究（ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｓｔｕｄｙ）を開示している。
【０００６】
非特許文献２は、多量飲酒者の多部位無作為二重盲検研究（ｍｕｌｔｉｓｉｔｅ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ ｓｔｕｄｙ）を記載しており、多量飲酒者は、彼らが飲酒しそうだと思う時に１０〜４０ｍｇのナルメフェンを経口的に摂取するように命じられた。研究は、ナルメフェンが多量飲酒の軽減に有効であり且つ安全であるようだと結論付けた。
【０００７】
特許文献１は、複数の３−ヒドロキシモルフィナンの脂肪族、芳香族、炭酸、カルバミン酸及びスルホン酸エステルプロドラッグを開示しており、それらは苦い味がなく、且つ従って頬的、鼻的又は舌下投与のような経口的投与における使用に適している。
【０００８】
特許文献２は、痛みの処置又は予防における使用のための、オピオイドを含んでなるこじ開け−抵抗性（ｔａｍｐｅｒ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）経皮送達装置を開示している。開示された送達装置は、乱用者が送達装置からオピオイドを抽出しようと試みて装置をこじ開ける時に放出されるアシルオピオイドアンタゴニストも含んでなる。それによりオピオ
イドアンタゴニストはオピオイドの陶酔効果を鈍らせるか又は妨げる。
【０００９】
不運なことに、商業的に用いられるナルメフェンの調剤は、限られた時間間隔の間に治療的に有効な血漿レベルを与えるだけである。長時間−作用性のナルメフェン投薬形態物は治療的において価値があり、且つ物質乱用障害及び衝動調節障害の処置において非常に重要な患者のコンプライアンスを増すであろう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】欧州特許第０，２５０，７９６号明細書
【特許文献２】国際公開第０３／０７０１９１号パンフレット
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，５６，１９９９年，７１９−７２４
【非特許文献２】Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３１，２００７年，１１７９−１１８７
【発明の概要】
【００１２】
今回、式（Ｉ）のナルメフェンプロドラッグ化合物が、長時間に及ぶ治療的に適切なナルメフェンの血漿レベルを与えることが見出された。式（Ｉ）の化合物を筋肉内に投与すると、それらは数週間から数カ月までの期間に及び、治療的に適切なナルメフェンの血漿レベルを与えることができる。また、式（Ｉ）の化合物を経口的に投与すると、それらは数日の期間に及び、治療的に適切なナルメフェンの血漿レベルを与えることができる。
【００１３】
本発明は、いずれの立体化学的異性体をも包含する式（Ｉ）
【００１４】
【化２】
【００１５】
［式中、
Ｒ１はＣ１６−２０アルキルオキシカルボニルＣ２−４アルキルである］
の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る酸付加塩又はその溶媒和物に関する。
【００１６】
前記の定義中で用いられる場合：
−Ｃ２−４アルキルは、２〜４個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばエチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピルなどを定義し；
−Ｃ３アルキルは、３個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばプロピル又はメチルエチルを定義し；
−Ｃ１６−２０アルキルは、１６〜２０個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシルなどを定義する。
【００１７】
前記で用いられた「立体化学的異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物が有することができるすべての可能な異性体を定義する。他にことわるか又は指示しなければ、化合物の化学的名称はすべての可能な立体化学的異性体の混合物を示し、該混合物は基本の分子構造のすべてのジアステレオマー及びエナンチオマーを含有する。さらに特定的に、ステレオジェン中心はＲ−又はＳ−立体配置を有することができる。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体は、明らかに本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物及びそれらの製造において用いられる中間体の絶対立体化学的配置は、例えばＸ−線回折のような周知の方法を用いて当該技術分野における熟練者が容易に決定することができる。
【００１９】
上記で言及した製薬学的に許容され得る酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に活性な無毒性の酸付加塩の形態を含むものとする。これらの製薬学的に許容され得る酸付加塩は、塩基形態をそのような適した酸で処理することにより簡単に得ることができる。適した酸は、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸又は臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸；あるいは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などの酸を含む。
【００２０】
逆に、適した塩基を用いる処理により、該塩形態を遊離の塩基形態に転換することができる。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物は、溶媒和されない形態及び溶媒和された形態の両方において存在することができる。「溶媒和物」という用語は本明細書で、本発明の化合物及び１種もしくはそれより多い製薬学的に許容され得る溶媒分子、例えば水又はエタノールを含んでなる分子会合を記述するために用いられる。「水和物」という用語は、該溶媒が水である場合に用いられる。
【００２２】
プロドラッグは、不活性な（又は有意に活性がより低い）形態で投与される薬理学的物質（薬剤）である。投与されると、プロドラッグは生体内で代謝されて、その活性な親薬剤になる。プロドラッグは、いくつかの状況下でそれらが親薬剤より投与が容易であり得るために、多くの場合に有用である。例えばそれらは経口的投与により生物利用性であり得るが、親はそうではない。プロドラッグは、製薬学的組成物中で親薬剤より向上した溶解度を有し得るか、あるいは向上した口への快さ（ｐａｌａｔａｂｉｌｉｔｙ）を示すことができるか、あるいは調製がより容易であり得る。
【００２３】
１つの態様において、本発明は以下の制限の１つもしくはそれより多くが当てはまる式（Ｉ）の化合物に関する：
ａ）Ｒ１がＣ１８アルキルオキシカルボニルＣ３アルキルであるか；あるいは
ｂ）Ｒ１がｎ−オクタデシルオキシカルボニルプロピルである。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物は、反応の間に遊離する酸を取り上げるための塩基の存在下で、ナルメフェン（ＩＩ）を式（ＩＩＩ）のアシルハライドと反応させることにより、当該技術分野において既知のエステル化法により製造され得る。式（ＩＩＩ）のアシルハライド中の
Ｒ１置換基はＣ１６−２０アルキルオキシカルボニルＣ２−４アルキルと定義される。
【００２５】
【化３】
【００２６】
本発明の化合物は、物質乱用障害、例えばアルコール乱用及びアルコール依存症ならびに衝動調節障害、例えば病的ばくち及びショッピングへの嗜癖の処置における使用のための長時間作用性オピオイド受容体アンタゴニストである利点を示す。これは、例えば実施例Ｃ．１に示される通り、イヌへの筋肉内投与の後の血漿レベルの測定により立証することができる。
【００２７】
式（Ｉ）のプロドラッグ化合物の経口的投与も、実施例Ｃ．２に示される通り、ナルメフェンの血漿レベルが、ナルメフェン自身を経口的に投与する場合の数時間と比較して、式（Ｉ）のプロドラッグ化合物の投与後の８日間より長い期間測定可能であることを示した。
【００２８】
従って、本発明の化合物は比較的長い時間間隔における、例えば数日、数週間から数カ月までの時間間隔における投与を可能にし、実際の投与の時間は、用いられる化合物の物理的性質、投与経路、製薬学的投薬形態物の組成及び処置されるべき患者の状態に依存する。結局、本化合物は、より有効な治療を可能にする：ナルメフェンの徐放は、無毒性で治療的に有効なレベルにおける安定した血漿濃度を保持することを容易にし、投与経路は、処置されるべき患者の処方される投薬へのコンプライアンスを強化する。従って、本発明の化合物を徐放性を有する薬剤として、あるいは持効性薬剤として用いることができる。
【００２９】
ナルメフェンの「治療的に適切な」又は「治療的に有効な」血漿レベルという表現により、ナルメフェン（本発明の式（Ｉ）のプロドラッグから遊離する遊離のナルメフェン）の血漿レベルが約０．１ｎｇ／ｍｌより高くなければならないことを意味する。
【００３０】
従って本式（Ｉ）の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る酸付加塩又はその溶媒和物を薬剤として用いることができ、特に物質乱用障害、例えばアルコール依存症及びアルコール乱用ならびに衝動調節障害、例えば病的ばくち及びショッピングへの嗜癖の処置のための薬剤として用いることができる。式（Ｉ）の化合物を、アルコール−依存症患者におけるアルコール欲求及び消費を減少させるため、ならびにアルコール−依存症患者におけるアルコール消費を減少させるための薬剤として用いることもできる。
【００３１】
本発明は、物質乱用障害、例えばアルコール依存症及びアルコール乱用ならびに衝動調節障害、例えば病的ばくち及びショッピングへの嗜癖の処置用の薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩の使用も提供する。
【００３２】
さらに、本発明は、哺乳類患者における物質乱用障害又は衝動調節障害の処置方法を提供し、それはそのような処置の必要な哺乳類に、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物又
はその製薬学的に許容され得る塩を投与することを含む。物質乱用障害にはアルコール依存症及びアルコール乱用が含まれる。衝動調節障害には病的ばくち及びショッピングへの嗜癖が含まれる。
【００３３】
本明細書で用いられる場合、「処置する」及び「処置」という用語は、そのような用語が適用される疾患、障害又は状態あるいはそのような疾患、障害又は状態の１つもしくはそれより多い症状を逆転させるか、緩和するか、その進行を妨げるか、又は予防することを含む、治癒的、緩和的及び予防的処置を指す。
【００３４】
さらに、本発明は、少なくとも１種の製薬学的に許容され得る担体及び式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物を提供する。
【００３５】
本発明の製薬学的組成物の調製のために、遊離の塩基又は酸付加塩の形態にある特定の化合物の活性成分として有効な量を、少なくとも１種の製薬学的に許容され得る担体と緊密な混合物において合わせ、その担体は、投与のために望ましい調製物の形態に依存して多様な形態をとることができる。望ましくはこれらの製薬学的組成物は、好ましくは経口的投与、直腸的投与、経皮的投与又は非経口的注入に適した単位投薬形態にある。
【００３６】
例えば経口的投薬形態における組成物の調製において、懸濁剤、シロップ、エリキシル剤及び溶液のような経口用液体調製物の場合、通常の液体の製薬学的担体のいずれか、例えば水、グリコール、油、アルコールなど；あるいは粉剤、丸薬、カプセル及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体の製薬学的担体を用いることができる。それらの容易な投与のために、錠剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態物を与え、その場合には固体の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。非経口的注入組成物の場合、製薬学的担体は主に無菌水を含んでなるであろうが、活性成分の溶解性を向上させるための他の成分が含まれることができる。例えば食塩水、グルコース溶液又は両者の混合物を含んでなる製薬学的担体を用いることにより、注入可能な溶液を調製することができる。適した液体担体、懸濁化剤などを用いることにより、注入可能な懸濁剤を調製することもできる。経皮的投与に適した組成物において、製薬学的担体は場合により浸透促進剤及び／又は適した湿潤剤を含んでなることができ、それらは場合により皮膚に有意な悪影響を引き起こさない小さい割合の適した添加剤と組み合わされていることができる。該添加剤は、皮膚への活性成分の投与を容易にするように及び／又は所望の組成物の調製の助けとなるように選ばれることができる。これらの局所用組成物を種々の方法で、例えば経皮パッチ、スポット−オン又は軟膏として投与することができる。式（Ｉ）の化合物の付加塩は、対応する塩基形態より向上したそれらの水溶性のために、水性組成物の調製において明らかにより適している。
【００３７】
投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、本発明の製薬学的組成物を投薬単位形態物において調製するのが特に有利である。本明細書で用いられる「投薬単位形態物」は、１回の投薬量として適した物理的に分離された単位を指し、各単位は所望の治療効果を生むために計算されたあらかじめ決められた量の活性成分を、必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような投薬単位形態物の例は錠剤（刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、粉剤小包、ウェハース、注入可能な溶液又は懸濁剤、小さじ一杯、大さじ一杯など、ならびに分離されたそれらの複数である。
【００３８】
経口的投与のために、本発明の製薬学的組成物は、製薬学的に許容され得る賦形剤及び担体、例えば結合剤（例えば予備ゼラチン化トウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、充填剤（例えばラクトース、微結晶性セルロース、リン酸カルシウムなど）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカなど）、崩壊剤（例えばポテト澱粉、ナトリウム澱粉グリコレートなど）、湿潤剤
（例えばラウリル硫酸ナトリウム）などを用いて通常の手段により調製される固体の投薬形態物、例えば錠剤（嚥下可能及びチュワブル形態の両方）、カプセル又はゲルカップの形態をとることができる。そのような錠剤を当該技術分野において周知の方法によりコーティングすることもできる。
【００３９】
経口的投与のための液体調製物は、例えば溶液、シロップ又は懸濁剤の形態をとることができるか、あるいはそれらを使用前に水及び／又は他の適した液体担体と混合するための乾燥生成物として調製することができる。そのような液体調製物は通常の方法により、場合により懸濁化剤（例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又は水素化食用脂肪）、乳化剤（例えばレシチン又はアラビアゴム）、非−水性担体（例えばアーモンド油、油性エステル又はエチルアルコール）、甘味料、風味料、隠蔽剤及び防腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル又はソルビン酸）のような他の製薬学的に許容され得る添加剤を用いて調製することができる。
【００４０】
本発明の製薬学的組成物において有用な製薬学的に許容され得る甘味料は、好ましくは少なくとも１種の強力甘味料、例えばアスパルテーム、アセスルフェームカリウム、シクラミン酸ナトリウム、アリテーム、ジヒドロカルコン甘味料、モネリン、ステビオシドスクラロース（４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロース）又は、好ましくはサッカリン、サッカリンナトリウムもしくはカルシウム及び場合により少なくとも１種のバルク甘味料（ｂｕｌｋ ｓｗｅｅｔｅｎｅｒ）、例えばソルビトール、マンニトール、フルクトース、スクロース、マルトース、イソマルト、グルコース、水素化グルコースシロップ、キシリトール、カラメル又はハチミツを含む。強力甘味料は、簡便に低濃度で用いられる。例えばサッカリンナトリウムの場合、該濃度は、最終的な調剤の約０．０４％〜０．１％（重量／容量）の範囲であることができる。バルク甘味料は、約１０％〜約３５％、好ましくは約１０％〜１５％（重量／容量）の範囲の比較的高い濃度で有効に用いられ得る。
【００４１】
低−投薬量調剤において苦い味の成分を隠蔽することができる製薬学的に許容され得る風味料は、好ましくはフルーツ風味料、例えばチェリー、ラズベリー、黒スグリ又はストロベリー風味料である。２種の風味料の組み合わせは、非常に良い結果を与えることができる。高−投薬量の調剤においては、より強い製薬学的に許容され得る風味料、例えばカラメル（Ｃａｒａｍｅｌ）、チョコレート（Ｃｈｏｃｏｌａｔｅ）、ミントクール（Ｍｉｎｔ Ｃｏｏｌ）、ファンタジー（Ｆａｎｔａｓｙ）などが必要であり得る。各風味料は、約０．０５％〜１％（重量／容量）の範囲の濃度で、最終的な組成物中に存在することができる。該強い風味料の組み合わせは、有利に用いられる。好ましくは、調剤の環境下で味及び／又は色の変化又は喪失を経ない風味料が用いられる。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物を、注入、簡便には静脈内、筋肉内又は皮下注入による、例えば大量注入又は継続的静脈内輸液による非経口的投与用に調製することができる。注入用の調剤は、単位投薬形態物において、例えばアンプル中で、又は加えられた防腐剤を含む多投薬量容器中で存在することができる。それらは、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、溶液又は乳剤のような形態をとることができ、等張化剤、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤のような調製剤を含有することができる。あるいはまた、活性成分は、使用前に適したビヒクル、例えば発熱物質を含まない無菌水と混合するための粉末形態で存在することができる。筋肉内又は皮下投与のための調剤は特に興味深い。そのような製薬学的組成物は、注入の場所でほとんど又は全く組織刺激又は炎症を起こしてはならない。適した溶媒は、例えばゴマ油又はミグリオールである。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物を、例えば通常の座薬基剤、例えばココアバター及び／又は他のグリ
セリドを含有する座薬又は保持浣腸（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｅｎｅｍａ）のような直腸用組成物において調製することもできる。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】ナルメフェン又は化合物（１）を含んでなる調剤のＩＭ投与から２８日後までの期間に及んで測定されたナルメフェンの血漿濃度（ｎｇ／ｍｌ）を示すグラフ。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
実験の部
Ａ．中間体の合成
実施例Ａ．１
【００４６】
【化４】
【００４７】
１−オクタデカノール（１６．４ｇ，６０．６ミリモル）、トルエン（８００ｍｌ，４９ｍｌ／ｇ）、グルタル酸（８０．１ｇ，１０当量）及びｐ−トルエンスルホン酸（１．０ｇ，０．１当量）の溶液を１００℃に１６時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷まし、水で洗浄した。硫酸マグネシウムを用いて有機層を乾燥し、濾過し、濃縮乾固し、２１．５ｇ（９２％）の中間体（１）を与えた。
【００４８】
ＮＭＲ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ０．９０（ｔ，Ｊ＝６．５５Ｈｚ，３Ｈ）１．１９−１．４１（ｍ，３０Ｈ）１．５９−１．６８（ｍ，Ｊ＝７．０５，７．０５，７．０５，７．０５Ｈｚ，２Ｈ）１．９３−２．０３（ｍ，Ｊ＝７．０５，７．０５，７．０５，７．０５Ｈｚ，２Ｈ）２．４１（ｔ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，２Ｈ）２．４５（ｔ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，２Ｈ）４．０９（ｔ，Ｊ＝６．６７Ｈｚ，２Ｈ）９．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【００４９】
【化５】
【００５０】
不活性雰囲気下に周囲温度において、中間体（１）（２３．３ｇ，６０．６ミリモル）、トルエン（２３３ｍｌ，１０ｍｌ／ｇ）及びトリエチルアミン（８．５ｍｌ，１．０当量）の溶液に塩化チオニル（８．８ｍｌ，２．０当量）を滴下した。混合物を８０℃で２時間加熱した。周囲温度に冷ました後、塩を濾過し、トルエンで洗浄した。濾液を蒸発により濃縮し、２４．４ｇ（１００％）の中間体（２）を与え、それをすぐに次の段階において用いた。
【００５１】
Ｂ．最終的化合物の合成
実施例Ｂ．１
トルエン（２００ｍｌ，１０ｍｌ／ｇ）中の中間体（２）（２１．４ｇ，１当量）の溶液を、ナルメフェン塩酸塩（２０ｇ，５３．２ミリモル）、トルエン（２００ｍｌ，１０ｍｌ／ｇ）及びトリエチルアミン（１６．３ｍｌ，２．２当量）の懸濁液に、１．５時間内に滴下した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。後にそれを水（４００ｍｌ，２０ｍｌ／ｇ）で洗浄した。水層を、トルエンで２回抽出してから、捨てた。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過した後に蒸発させた。メタノール（１００ｍｌ，５ｍｌ／ｇ）を用いて残留物を磨砕した。沈殿を濾過し、メタノール（１００ｍｌ，５ｍｌ／ｇ）で洗浄し、減圧下に５０℃で１６時間乾燥し、３０．５ｇ（８１％）の化合物（１）を与えた。
【００５２】
ＮＭＲ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．０６−０．１７（ｍ，２Ｈ）０．４２−０．５４（ｍ，２Ｈ）０．８０−０．８９（ｍ，４Ｈ）１．１４−１．３４（ｍ，３２Ｈ）１．４９−１．６０（ｍ，３Ｈ）１．８３−１．９２（ｍ，Ｊ＝７．３０，７．３０，７．３０，７．３０Ｈｚ，２Ｈ）１．９７（ｔｄ，．Ｊ＝１１．９０，３．９０Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｄｔ，Ｊ＝１３．５３，３．３４，３．０２Ｈｚ，１Ｈ）２．２４（ｔｄ，Ｊ＝１２．５９，５．０４Ｈｚ，１Ｈ）２．３５（ｔ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，２Ｈ）２．４４（ｔ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，２Ｈ）２．４７−２．５３（ｍ，１Ｈ）２．５４−２．６０（ｍ，１Ｈ）２．６０（ｔ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ，２Ｈ）２．６３−２．６８（ｍ，１Ｈ）３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．９６，６．６７Ｈｚ，２Ｈ）４．０２（ｔ，Ｊ＝６．５５Ｈｚ，２Ｈ）４．８０（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）４．９０（ｓ，１Ｈ）４．９７（ｓ，１Ｈ）５．０５（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）６．６７（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）
【００５３】
ＬＣ−ＭＳ：
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ４４Ｈ６８ＮＯ６＋に関する計算値：７０６．５０４７，測定値：７０６．５０３４
【００５４】
元素分析：
分析値 Ｃ４４Ｈ６７ＮＯ６に関する計算値：Ｃ，７４．８５；Ｈ，９．５７；Ｎ，１．９８．測定値：Ｃ，７５．８８；Ｈ，１０．１３；Ｎ，１．５０．
【００５５】
【表１】
【００５６】
Ｃ．１．イヌにおける生体内ＰＫ研究（ＩＭ注入）：ナルメフェンの血漿レベル
ゴマ油中又はミグリオール中のｍｌ当たり２０ｍｇナルメフェン当量の濃度における式の化合物、すなわち化合物（１）の１回の筋肉内投薬を、調剤当たりに３匹のイヌに、体重のｋｇ当たり１ｍｇ当量ナルメフェンの投薬量において与えた。
【００５７】
参照は食塩水中のｍｌ当たり０．４０ｍｇの濃度におけるナルメフェンの即時放出調剤（ＩＲ）であり、体重のｋｇ当たり０．０２ｍｇ当量ナルメフェンにおいて筋肉内投与（ＩＭ）により１回投薬された。
【００５８】
プロドラッグ調剤の投薬から２７日後までの期間に及んで、及びナルメフェンの即時放出調剤の投薬から４８時間後までに及んで、血液試料を採取した。血液試料を処理して血漿を得た。修正された（ｑｕａｌｉｆｉｅｄ）ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ−法により、血漿試料をナルメフェンに関して個別に分析した。
【００５９】
公認された（ｖａｌｉｄａｔｅｄ）ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（ｖ．４．０．１ａ）を用いる非−コンパートメント薬物動態学的分析（ｎｏｎ−ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ）により、個々の血漿濃度分布につき薬物動態学的データ分析を行った。
【００６０】
結果：
本発明のプロドラッグ化合物の１つ又はナルメフェンのＩＲ調剤の筋肉内（ＩＭ）投薬の後のナルメフェンの血漿分布（ｎｇ／ｍｌ）を図１に示す。
【００６１】
ナルメフェンの血漿濃度は、化合物（１）の投薬から２７日後まで定量可能であった。
【００６２】
Ｃ．２．イヌにおける生体内ＰＫ研究（経口的投与）：ナルメフェンの血漿レベル
２０％ＨＰ−β−ＣＤ（ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）の溶液中の体重のｋｇ当たり１０ｍｇ又は２０ｍｇにおける投薬量の式（Ｉ）の化合物又はナルメフェン自身を用い、イヌに経口的に投与した。
【００６３】
経口的投与から１９２時間後までの期間に及んで血液試料を採取した。血液試料を処理して血漿を得た。修正されたＬＣ−ＭＳ／ＭＳ−法により、血漿試料をナルメフェンに関して個別に分析した。
【００６４】
ナルメフェンの血漿濃度は、化合物（１）の投薬から７２時間後まで、定量可能であった。
【００６５】
図面の記述
図１は、ナルメフェン又は化合物（１）を含んでなる調剤のＩＭ投与から２８日後までの期間に及んで測定されたナルメフェンの血漿濃度（ｎｇ／ｍｌ）を示す。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）のナルメフェンのプロドラッグ、これらの化合物を含んでなる製薬学的組成物、これらの化合物の化学的製造方法ならびに物質乱用障害、例えばアルコール乱用及びアルコール依存症ならびに衝動調節障害、例えば病的ばくち（ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｇａｍｂｌｉｎｇ）及びショッピングへの嗜癖（ａｄｄｉｃｔｉｏｎ ｔｏ ｓｈｏｐｐｉｎｇ）の処置におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ナルメフェンは、オピオイド効果の逆転における使用及びオピオイド過剰投薬のためのＲｅｖｅｘ（Ｒ）注射として数年前から入手可能であるオピオイド受容体アンタゴニストである。ナルメフェンは、物質乱用障害、例えばアルコール依存症及び乱用ならびに衝動調節障害、例えば病的ばくち及びショッピングへの嗜癖の処置のためにも文献に記載されている。それはＩＵＰＡＣ名、１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−６−メチレンモルフィナン−３，１４−ジオールを有し、且つ以下の構造：
【０００３】
【化１】
【０００４】
を有する。
【０００５】
非特許文献１は、安全性及び有効性の評価のために、ボランティアに１２週間毎日、２０又は８０ｍｇの投薬量のナルメフェンを経口的に投与する、アルコール依存症のための二重盲検プラシーボ−対照研究（ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｓｔｕｄｙ）を開示している。
【０００６】
非特許文献２は、多量飲酒者の多部位無作為二重盲検研究（ｍｕｌｔｉｓｉｔｅ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ ｓｔｕｄｙ）を記載しており、多量飲酒者は、彼らが飲酒しそうだと思う時に１０〜４０ｍｇのナルメフェンを経口的に摂取するように命じられた。研究は、ナルメフェンが多量飲酒の軽減に有効であり且つ安全であるようだと結論付けた。
【０００７】
特許文献１は、複数の３−ヒドロキシモルフィナンの脂肪族、芳香族、炭酸、カルバミン酸及びスルホン酸エステルプロドラッグを開示しており、それらは苦い味がなく、且つ従って頬的、鼻的又は舌下投与のような経口的投与における使用に適している。
【０００８】
特許文献２は、痛みの処置又は予防における使用のための、オピオイドを含んでなるこじ開け−抵抗性（ｔａｍｐｅｒ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）経皮送達装置を開示している。開示された送達装置は、乱用者が送達装置からオピオイドを抽出しようと試みて装置をこじ開ける時に放出されるアシルオピオイドアンタゴニストも含んでなる。それによりオピオ
イドアンタゴニストはオピオイドの陶酔効果を鈍らせるか又は妨げる。
【０００９】
不運なことに、商業的に用いられるナルメフェンの調剤は、限られた時間間隔の間に治療的に有効な血漿レベルを与えるだけである。長時間−作用性のナルメフェン投薬形態物は治療的において価値があり、且つ物質乱用障害及び衝動調節障害の処置において非常に重要な患者のコンプライアンスを増すであろう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】欧州特許第０，２５０，７９６号明細書
【特許文献２】国際公開第０３／０７０１９１号パンフレット
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，５６，１９９９年，７１９−７２４
【非特許文献２】Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３１，２００７年，１１７９−１１８７
【発明の概要】
【００１２】
今回、式（Ｉ）のナルメフェンプロドラッグ化合物が、長時間に及ぶ治療的に適切なナルメフェンの血漿レベルを与えることが見出された。式（Ｉ）の化合物を筋肉内に投与すると、それらは数週間から数カ月までの期間に及び、治療的に適切なナルメフェンの血漿レベルを与えることができる。また、式（Ｉ）の化合物を経口的に投与すると、それらは数日の期間に及び、治療的に適切なナルメフェンの血漿レベルを与えることができる。
【００１３】
本発明は、いずれの立体化学的異性体をも包含する式（Ｉ）
【００１４】
【化２】
【００１５】
［式中、
Ｒ１はＣ１６−２０アルキルオキシカルボニルＣ２−４アルキルである］
の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る酸付加塩又はその溶媒和物に関する。
【００１６】
前記の定義中で用いられる場合：
−Ｃ２−４アルキルは、２〜４個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばエチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピルなどを定義し；
−Ｃ３アルキルは、３個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばプロピル又はメチルエチルを定義し；
−Ｃ１６−２０アルキルは、１６〜２０個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシルなどを定義する。
【００１７】
前記で用いられた「立体化学的異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物が有することができるすべての可能な異性体を定義する。他にことわるか又は指示しなければ、化合物の化学的名称はすべての可能な立体化学的異性体の混合物を示し、該混合物は基本の分子構造のすべてのジアステレオマー及びエナンチオマーを含有する。さらに特定的に、ステレオジェン中心はＲ−又はＳ−立体配置を有することができる。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体は、明らかに本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物及びそれらの製造において用いられる中間体の絶対立体化学的配置は、例えばＸ−線回折のような周知の方法を用いて当該技術分野における熟練者が容易に決定することができる。
【００１９】
上記で言及した製薬学的に許容され得る酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に活性な無毒性の酸付加塩の形態を含むものとする。これらの製薬学的に許容され得る酸付加塩は、塩基形態をそのような適した酸で処理することにより簡単に得ることができる。適した酸は、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸又は臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸；あるいは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などの酸を含む。
【００２０】
逆に、適した塩基を用いる処理により、該塩形態を遊離の塩基形態に転換することができる。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物は、溶媒和されない形態及び溶媒和された形態の両方において存在することができる。「溶媒和物」という用語は本明細書で、本発明の化合物及び１種もしくはそれより多い製薬学的に許容され得る溶媒分子、例えば水又はエタノールを含んでなる分子会合を記述するために用いられる。「水和物」という用語は、該溶媒が水である場合に用いられる。
【００２２】
プロドラッグは、不活性な（又は有意に活性がより低い）形態で投与される薬理学的物質（薬剤）である。投与されると、プロドラッグは生体内で代謝されて、その活性な親薬剤になる。プロドラッグは、いくつかの状況下でそれらが親薬剤より投与が容易であり得るために、多くの場合に有用である。例えばそれらは経口的投与により生物利用性であり得るが、親はそうではない。プロドラッグは、製薬学的組成物中で親薬剤より向上した溶解度を有し得るか、あるいは向上した口への快さ（ｐａｌａｔａｂｉｌｉｔｙ）を示すことができるか、あるいは調製がより容易であり得る。
【００２３】
１つの態様において、本発明は以下の制限の１つもしくはそれより多くが当てはまる式（Ｉ）の化合物に関する：
ａ）Ｒ１がＣ１８アルキルオキシカルボニルＣ３アルキルであるか；あるいは
ｂ）Ｒ１がｎ−オクタデシルオキシカルボニルプロピルである。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物は、反応の間に遊離する酸を取り上げるための塩基の存在下で、ナルメフェン（ＩＩ）を式（ＩＩＩ）のアシルハライドと反応させることにより、当該技術分野において既知のエステル化法により製造され得る。式（ＩＩＩ）のアシルハライド中の
Ｒ１置換基はＣ１６−２０アルキルオキシカルボニルＣ２−４アルキルと定義される。
【００２５】
【化３】
【００２６】
本発明の化合物は、物質乱用障害、例えばアルコール乱用及びアルコール依存症ならびに衝動調節障害、例えば病的ばくち及びショッピングへの嗜癖の処置における使用のための長時間作用性オピオイド受容体アンタゴニストである利点を示す。これは、例えば実施例Ｃ．１に示される通り、イヌへの筋肉内投与の後の血漿レベルの測定により立証することができる。
【００２７】
式（Ｉ）のプロドラッグ化合物の経口的投与も、実施例Ｃ．２に示される通り、ナルメフェンの血漿レベルが、ナルメフェン自身を経口的に投与する場合の数時間と比較して、式（Ｉ）のプロドラッグ化合物の投与後の８日間より長い期間測定可能であることを示した。
【００２８】
従って、本発明の化合物は比較的長い時間間隔における、例えば数日、数週間から数カ月までの時間間隔における投与を可能にし、実際の投与の時間は、用いられる化合物の物理的性質、投与経路、製薬学的投薬形態物の組成及び処置されるべき患者の状態に依存する。結局、本化合物は、より有効な治療を可能にする：ナルメフェンの徐放は、無毒性で治療的に有効なレベルにおける安定した血漿濃度を保持することを容易にし、投与経路は、処置されるべき患者の処方される投薬へのコンプライアンスを強化する。従って、本発明の化合物を徐放性を有する薬剤として、あるいは持効性薬剤として用いることができる。
【００２９】
ナルメフェンの「治療的に適切な」又は「治療的に有効な」血漿レベルという表現により、ナルメフェン（本発明の式（Ｉ）のプロドラッグから遊離する遊離のナルメフェン）の血漿レベルが約０．１ｎｇ／ｍｌより高くなければならないことを意味する。
【００３０】
従って本式（Ｉ）の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る酸付加塩又はその溶媒和物を薬剤として用いることができ、特に物質乱用障害、例えばアルコール依存症及びアルコール乱用ならびに衝動調節障害、例えば病的ばくち及びショッピングへの嗜癖の処置のための薬剤として用いることができる。式（Ｉ）の化合物を、アルコール−依存症患者におけるアルコール欲求及び消費を減少させるため、ならびにアルコール−依存症患者におけるアルコール消費を減少させるための薬剤として用いることもできる。
【００３１】
本発明は、物質乱用障害、例えばアルコール依存症及びアルコール乱用ならびに衝動調節障害、例えば病的ばくち及びショッピングへの嗜癖の処置用の薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩の使用も提供する。
【００３２】
さらに、本発明は、哺乳類患者における物質乱用障害又は衝動調節障害の処置方法を提供し、それはそのような処置の必要な哺乳類に、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物又
はその製薬学的に許容され得る塩を投与することを含む。物質乱用障害にはアルコール依存症及びアルコール乱用が含まれる。衝動調節障害には病的ばくち及びショッピングへの嗜癖が含まれる。
【００３３】
本明細書で用いられる場合、「処置する」及び「処置」という用語は、そのような用語が適用される疾患、障害又は状態あるいはそのような疾患、障害又は状態の１つもしくはそれより多い症状を逆転させるか、緩和するか、その進行を妨げるか、又は予防することを含む、治癒的、緩和的及び予防的処置を指す。
【００３４】
さらに、本発明は、少なくとも１種の製薬学的に許容され得る担体及び式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物を提供する。
【００３５】
本発明の製薬学的組成物の調製のために、遊離の塩基又は酸付加塩の形態にある特定の化合物の活性成分として有効な量を、少なくとも１種の製薬学的に許容され得る担体と緊密な混合物において合わせ、その担体は、投与のために望ましい調製物の形態に依存して多様な形態をとることができる。望ましくはこれらの製薬学的組成物は、好ましくは経口的投与、直腸的投与、経皮的投与又は非経口的注入に適した単位投薬形態にある。
【００３６】
例えば経口的投薬形態における組成物の調製において、懸濁剤、シロップ、エリキシル剤及び溶液のような経口用液体調製物の場合、通常の液体の製薬学的担体のいずれか、例えば水、グリコール、油、アルコールなど；あるいは粉剤、丸薬、カプセル及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体の製薬学的担体を用いることができる。それらの容易な投与のために、錠剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態物を与え、その場合には固体の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。非経口的注入組成物の場合、製薬学的担体は主に無菌水を含んでなるであろうが、活性成分の溶解性を向上させるための他の成分が含まれることができる。例えば食塩水、グルコース溶液又は両者の混合物を含んでなる製薬学的担体を用いることにより、注入可能な溶液を調製することができる。適した液体担体、懸濁化剤などを用いることにより、注入可能な懸濁剤を調製することもできる。経皮的投与に適した組成物において、製薬学的担体は場合により浸透促進剤及び／又は適した湿潤剤を含んでなることができ、それらは場合により皮膚に有意な悪影響を引き起こさない小さい割合の適した添加剤と組み合わされていることができる。該添加剤は、皮膚への活性成分の投与を容易にするように及び／又は所望の組成物の調製の助けとなるように選ばれることができる。これらの局所用組成物を種々の方法で、例えば経皮パッチ、スポット−オン又は軟膏として投与することができる。式（Ｉ）の化合物の付加塩は、対応する塩基形態より向上したそれらの水溶性のために、水性組成物の調製において明らかにより適している。
【００３７】
投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、本発明の製薬学的組成物を投薬単位形態物において調製するのが特に有利である。本明細書で用いられる「投薬単位形態物」は、１回の投薬量として適した物理的に分離された単位を指し、各単位は所望の治療効果を生むために計算されたあらかじめ決められた量の活性成分を、必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような投薬単位形態物の例は錠剤（刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、粉剤小包、ウェハース、注入可能な溶液又は懸濁剤、小さじ一杯、大さじ一杯など、ならびに分離されたそれらの複数である。
【００３８】
経口的投与のために、本発明の製薬学的組成物は、製薬学的に許容され得る賦形剤及び担体、例えば結合剤（例えば予備ゼラチン化トウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、充填剤（例えばラクトース、微結晶性セルロース、リン酸カルシウムなど）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカなど）、崩壊剤（例えばポテト澱粉、ナトリウム澱粉グリコレートなど）、湿潤剤
（例えばラウリル硫酸ナトリウム）などを用いて通常の手段により調製される固体の投薬形態物、例えば錠剤（嚥下可能及びチュワブル形態の両方）、カプセル又はゲルカップの形態をとることができる。そのような錠剤を当該技術分野において周知の方法によりコーティングすることもできる。
【００３９】
経口的投与のための液体調製物は、例えば溶液、シロップ又は懸濁剤の形態をとることができるか、あるいはそれらを使用前に水及び／又は他の適した液体担体と混合するための乾燥生成物として調製することができる。そのような液体調製物は通常の方法により、場合により懸濁化剤（例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又は水素化食用脂肪）、乳化剤（例えばレシチン又はアラビアゴム）、非−水性担体（例えばアーモンド油、油性エステル又はエチルアルコール）、甘味料、風味料、隠蔽剤及び防腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル又はソルビン酸）のような他の製薬学的に許容され得る添加剤を用いて調製することができる。
【００４０】
本発明の製薬学的組成物において有用な製薬学的に許容され得る甘味料は、好ましくは少なくとも１種の強力甘味料、例えばアスパルテーム、アセスルフェームカリウム、シクラミン酸ナトリウム、アリテーム、ジヒドロカルコン甘味料、モネリン、ステビオシドスクラロース（４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロース）又は、好ましくはサッカリン、サッカリンナトリウムもしくはカルシウム及び場合により少なくとも１種のバルク甘味料（ｂｕｌｋ ｓｗｅｅｔｅｎｅｒ）、例えばソルビトール、マンニトール、フルクトース、スクロース、マルトース、イソマルト、グルコース、水素化グルコースシロップ、キシリトール、カラメル又はハチミツを含む。強力甘味料は、簡便に低濃度で用いられる。例えばサッカリンナトリウムの場合、該濃度は、最終的な調剤の約０．０４％〜０．１％（重量／容量）の範囲であることができる。バルク甘味料は、約１０％〜約３５％、好ましくは約１０％〜１５％（重量／容量）の範囲の比較的高い濃度で有効に用いられ得る。
【００４１】
低−投薬量調剤において苦い味の成分を隠蔽することができる製薬学的に許容され得る風味料は、好ましくはフルーツ風味料、例えばチェリー、ラズベリー、黒スグリ又はストロベリー風味料である。２種の風味料の組み合わせは、非常に良い結果を与えることができる。高−投薬量の調剤においては、より強い製薬学的に許容され得る風味料、例えばカラメル（Ｃａｒａｍｅｌ）、チョコレート（Ｃｈｏｃｏｌａｔｅ）、ミントクール（Ｍｉｎｔ Ｃｏｏｌ）、ファンタジー（Ｆａｎｔａｓｙ）などが必要であり得る。各風味料は、約０．０５％〜１％（重量／容量）の範囲の濃度で、最終的な組成物中に存在することができる。該強い風味料の組み合わせは、有利に用いられる。好ましくは、調剤の環境下で味及び／又は色の変化又は喪失を経ない風味料が用いられる。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物を、注入、簡便には静脈内、筋肉内又は皮下注入による、例えば大量注入又は継続的静脈内輸液による非経口的投与用に調製することができる。注入用の調剤は、単位投薬形態物において、例えばアンプル中で、又は加えられた防腐剤を含む多投薬量容器中で存在することができる。それらは、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、溶液又は乳剤のような形態をとることができ、等張化剤、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤のような調製剤を含有することができる。あるいはまた、活性成分は、使用前に適したビヒクル、例えば発熱物質を含まない無菌水と混合するための粉末形態で存在することができる。筋肉内又は皮下投与のための調剤は特に興味深い。そのような製薬学的組成物は、注入の場所でほとんど又は全く組織刺激又は炎症を起こしてはならない。適した溶媒は、例えばゴマ油又はミグリオールである。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物を、例えば通常の座薬基剤、例えばココアバター及び／又は他のグリ
セリドを含有する座薬又は保持浣腸（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｅｎｅｍａ）のような直腸用組成物において調製することもできる。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】ナルメフェン又は化合物（１）を含んでなる調剤のＩＭ投与から２８日後までの期間に及んで測定されたナルメフェンの血漿濃度（ｎｇ／ｍｌ）を示すグラフ。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
実験の部
Ａ．中間体の合成
実施例Ａ．１
【００４６】
【化４】
【００４７】
１−オクタデカノール（１６．４ｇ，６０．６ミリモル）、トルエン（８００ｍｌ，４９ｍｌ／ｇ）、グルタル酸（８０．１ｇ，１０当量）及びｐ−トルエンスルホン酸（１．０ｇ，０．１当量）の溶液を１００℃に１６時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷まし、水で洗浄した。硫酸マグネシウムを用いて有機層を乾燥し、濾過し、濃縮乾固し、２１．５ｇ（９２％）の中間体（１）を与えた。
【００４８】
ＮＭＲ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ０．９０（ｔ，Ｊ＝６．５５Ｈｚ，３Ｈ）１．１９−１．４１（ｍ，３０Ｈ）１．５９−１．６８（ｍ，Ｊ＝７．０５，７．０５，７．０５，７．０５Ｈｚ，２Ｈ）１．９３−２．０３（ｍ，Ｊ＝７．０５，７．０５，７．０５，７．０５Ｈｚ，２Ｈ）２．４１（ｔ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，２Ｈ）２．４５（ｔ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，２Ｈ）４．０９（ｔ，Ｊ＝６．６７Ｈｚ，２Ｈ）９．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【００４９】
【化５】
【００５０】
不活性雰囲気下に周囲温度において、中間体（１）（２３．３ｇ，６０．６ミリモル）、トルエン（２３３ｍｌ，１０ｍｌ／ｇ）及びトリエチルアミン（８．５ｍｌ，１．０当量）の溶液に塩化チオニル（８．８ｍｌ，２．０当量）を滴下した。混合物を８０℃で２時間加熱した。周囲温度に冷ました後、塩を濾過し、トルエンで洗浄した。濾液を蒸発により濃縮し、２４．４ｇ（１００％）の中間体（２）を与え、それをすぐに次の段階において用いた。
【００５１】
Ｂ．最終的化合物の合成
実施例Ｂ．１
トルエン（２００ｍｌ，１０ｍｌ／ｇ）中の中間体（２）（２１．４ｇ，１当量）の溶液を、ナルメフェン塩酸塩（２０ｇ，５３．２ミリモル）、トルエン（２００ｍｌ，１０ｍｌ／ｇ）及びトリエチルアミン（１６．３ｍｌ，２．２当量）の懸濁液に、１．５時間内に滴下した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。後にそれを水（４００ｍｌ，２０ｍｌ／ｇ）で洗浄した。水層を、トルエンで２回抽出してから、捨てた。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過した後に蒸発させた。メタノール（１００ｍｌ，５ｍｌ／ｇ）を用いて残留物を磨砕した。沈殿を濾過し、メタノール（１００ｍｌ，５ｍｌ／ｇ）で洗浄し、減圧下に５０℃で１６時間乾燥し、３０．５ｇ（８１％）の化合物（１）を与えた。
【００５２】
ＮＭＲ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．０６−０．１７（ｍ，２Ｈ）０．４２−０．５４（ｍ，２Ｈ）０．８０−０．８９（ｍ，４Ｈ）１．１４−１．３４（ｍ，３２Ｈ）１．４９−１．６０（ｍ，３Ｈ）１．８３−１．９２（ｍ，Ｊ＝７．３０，７．３０，７．３０，７．３０Ｈｚ，２Ｈ）１．９７（ｔｄ，．Ｊ＝１１．９０，３．９０Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｄｔ，Ｊ＝１３．５３，３．３４，３．０２Ｈｚ，１Ｈ）２．２４（ｔｄ，Ｊ＝１２．５９，５．０４Ｈｚ，１Ｈ）２．３５（ｔ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，２Ｈ）２．４４（ｔ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，２Ｈ）２．４７−２．５３（ｍ，１Ｈ）２．５４−２．６０（ｍ，１Ｈ）２．６０（ｔ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ，２Ｈ）２．６３−２．６８（ｍ，１Ｈ）３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．９６，６．６７Ｈｚ，２Ｈ）４．０２（ｔ，Ｊ＝６．５５Ｈｚ，２Ｈ）４．８０（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）４．９０（ｓ，１Ｈ）４．９７（ｓ，１Ｈ）５．０５（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）６．６７（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）
【００５３】
ＬＣ−ＭＳ：
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ４４Ｈ６８ＮＯ６＋に関する計算値：７０６．５０４７，測定値：７０６．５０３４
【００５４】
元素分析：
分析値 Ｃ４４Ｈ６７ＮＯ６に関する計算値：Ｃ，７４．８５；Ｈ，９．５７；Ｎ，１．９８．測定値：Ｃ，７５．８８；Ｈ，１０．１３；Ｎ，１．５０．
【００５５】
【表１】
【００５６】
Ｃ．１．イヌにおける生体内ＰＫ研究（ＩＭ注入）：ナルメフェンの血漿レベル
ゴマ油中又はミグリオール中のｍｌ当たり２０ｍｇナルメフェン当量の濃度における式の化合物、すなわち化合物（１）の１回の筋肉内投薬を、調剤当たりに３匹のイヌに、体重のｋｇ当たり１ｍｇ当量ナルメフェンの投薬量において与えた。
【００５７】
参照は食塩水中のｍｌ当たり０．４０ｍｇの濃度におけるナルメフェンの即時放出調剤（ＩＲ）であり、体重のｋｇ当たり０．０２ｍｇ当量ナルメフェンにおいて筋肉内投与（ＩＭ）により１回投薬された。
【００５８】
プロドラッグ調剤の投薬から２７日後までの期間に及んで、及びナルメフェンの即時放出調剤の投薬から４８時間後までに及んで、血液試料を採取した。血液試料を処理して血漿を得た。修正された（ｑｕａｌｉｆｉｅｄ）ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ−法により、血漿試料をナルメフェンに関して個別に分析した。
【００５９】
公認された（ｖａｌｉｄａｔｅｄ）ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（ｖ．４．０．１ａ）を用いる非−コンパートメント薬物動態学的分析（ｎｏｎ−ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ）により、個々の血漿濃度分布につき薬物動態学的データ分析を行った。
【００６０】
結果：
本発明のプロドラッグ化合物の１つ又はナルメフェンのＩＲ調剤の筋肉内（ＩＭ）投薬の後のナルメフェンの血漿分布（ｎｇ／ｍｌ）を図１に示す。
【００６１】
ナルメフェンの血漿濃度は、化合物（１）の投薬から２７日後まで定量可能であった。
【００６２】
Ｃ．２．イヌにおける生体内ＰＫ研究（経口的投与）：ナルメフェンの血漿レベル
２０％ＨＰ−β−ＣＤ（ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）の溶液中の体重のｋｇ当たり１０ｍｇ又は２０ｍｇにおける投薬量の式（Ｉ）の化合物又はナルメフェン自身を用い、イヌに経口的に投与した。
【００６３】
経口的投与から１９２時間後までの期間に及んで血液試料を採取した。血液試料を処理して血漿を得た。修正されたＬＣ−ＭＳ／ＭＳ−法により、血漿試料をナルメフェンに関して個別に分析した。
【００６４】
ナルメフェンの血漿濃度は、化合物（１）の投薬から７２時間後まで、定量可能であった。
【００６５】
図面の記述
図１は、ナルメフェン又は化合物（１）を含んでなる調剤のＩＭ投与から２８日後までの期間に及んで測定されたナルメフェンの血漿濃度（ｎｇ／ｍｌ）を示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
どんな立体化学的異性体をも包含する式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ｒ１はＣ１６−２０アルキルオキシカルボニルＣ２−４アルキルである］
の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る酸付加塩又はその溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１がＣ１８アルキルオキシカルボニルＣ３アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
化合物が
【化２】
である請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
製薬学的に許容され得る担体及び請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の治療的に活性な量を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の治療的に活性な量を製薬学的に許容され得る担体と緊密に混合する請求項４に記載の製薬学的組成物の調製方法。
【請求項６】
薬剤として使用するための請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
物質乱用障害の処置のための請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
物質乱用障害の処置のための請求項７に記載の化合物であって、該障害がアルコール乱用又はアルコール依存症である化合物。
【請求項９】
アルコール−依存性患者においてアルコール欲求及びアルコール消費を減少させるための請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
衝動調節障害の処置のための請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
衝動調節障害の処置のための請求項１０に記載の化合物であって、該障害が病的ばくち（ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｇａｍｂｌｉｎｇ）又はショッピングへの嗜癖（ａｄｄｉ
ｃｔｉｏｎ ｔｏ ｓｈｏｐｐｉｎｇ）である化合物。
【請求項１２】
物質乱用障害及び衝動調節障害の処置用の薬剤の製造のための請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
反応の間に遊離する酸を取り上げるための塩基の存在下で、ナルメフェン（ＩＩ）を式（ＩＩＩ）のアシルハライドと反応させることにより、当該技術分野において既知のエステル化法により製造することができ、
【化３】
あるいは；必要に応じて；式（Ｉ）の化合物を製薬学的に許容され得る酸付加塩に転換するか、あるいは逆に、アルカリを用いて式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を遊離の塩基形態に転換し；そして必要に応じて、その立体化学的異性体を製造する式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項１】
どんな立体化学的異性体をも包含する式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ｒ１はＣ１６−２０アルキルオキシカルボニルＣ２−４アルキルである］
の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る酸付加塩又はその溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１がＣ１８アルキルオキシカルボニルＣ３アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
化合物が
【化２】
である請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
製薬学的に許容され得る担体及び請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の治療的に活性な量を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の治療的に活性な量を製薬学的に許容され得る担体と緊密に混合する請求項４に記載の製薬学的組成物の調製方法。
【請求項６】
薬剤として使用するための請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
物質乱用障害の処置のための請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
物質乱用障害の処置のための請求項７に記載の化合物であって、該障害がアルコール乱用又はアルコール依存症である化合物。
【請求項９】
アルコール−依存性患者においてアルコール欲求及びアルコール消費を減少させるための請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
衝動調節障害の処置のための請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
衝動調節障害の処置のための請求項１０に記載の化合物であって、該障害が病的ばくち（ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｇａｍｂｌｉｎｇ）又はショッピングへの嗜癖（ａｄｄｉ
ｃｔｉｏｎ ｔｏ ｓｈｏｐｐｉｎｇ）である化合物。
【請求項１２】
物質乱用障害及び衝動調節障害の処置用の薬剤の製造のための請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
反応の間に遊離する酸を取り上げるための塩基の存在下で、ナルメフェン（ＩＩ）を式（ＩＩＩ）のアシルハライドと反応させることにより、当該技術分野において既知のエステル化法により製造することができ、
【化３】
あるいは；必要に応じて；式（Ｉ）の化合物を製薬学的に許容され得る酸付加塩に転換するか、あるいは逆に、アルカリを用いて式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を遊離の塩基形態に転換し；そして必要に応じて、その立体化学的異性体を製造する式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【図１】
【公表番号】特表２０１１−５１８８０４（Ｐ２０１１−５１８８０４Ａ）
【公表日】平成２３年６月３０日（２０１１．６．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５０５５０８（Ｐ２０１１−５０５５０８）
【出願日】平成２１年４月２３日（２００９．４．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５４８７５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１３０２７０
【国際公開日】平成２１年１０月２９日（２００９．１０．２９）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年６月３０日（２０１１．６．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年４月２３日（２００９．４．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５４８７５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１３０２７０
【国際公開日】平成２１年１０月２９日（２００９．１０．２９）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
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