説明

ニコチンアミドの阻害剤としてのスクアリン酸誘導体

本発明は式:


[式中、A:−C(=O)−、−S(=O)−、−C(=S)−および−P(=O)(R)−から選択され;B:−、−O−、−NR−および−C(=O)−NR−;D:−、−O−、−CR−および−NR;m=0〜12;n=0〜12;m+n=1〜20;p=0−2;R:ヘテロアリール、アリール;R:H、C1−12−アルキル、C3−12−シクロアルキル、−[CHCHO]1−10−(C1−6−アルキル)、C1−12−アルケニル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール;R:C1−12−アルキル、C3−12−シクロアルキル、−[CHCHO]1−10−(C1−6−アルキル)、C1−12−アルケニル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール;またはRおよびR:N−含有ヘテロサイクリック/ヘテロ芳香環;RおよびR4*:H、C1−12−アルキル、C1−12−アルケニル]で示される新規スクアリン酸誘導体および医薬上許容される塩およびそのプロドラッグ、および高レベルのNAMPRTにより引き起こされる疾患/症状(炎症および組織修復障害、特に、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息およびCPOD、変形性関節症、骨粗鬆症および線維症;皮膚病;全身性エリテマトーデスを含む自己免疫疾患、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、組織および臓器拒絶、アルツハイマー病、卒中、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糖尿病、糸球体腎炎、癌、悪液質、感染症およびウイルス感染症に付随する感染症、成人呼吸窮迫症候群、毛細血管拡張性運動失調症)の治療におけるその使用を開示する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、スクアリン酸誘導体、具体的には、酵素ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ(NAMPRT)の阻害に有用である3,4−ジアミノ−シクロブト−3−エン−1,2−ジオンの誘導体およびかかるスクアリン酸誘導体の医薬用途に関する。
【背景技術】
【0002】
酵素ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ(NAMPRT)の阻害はNF−kBの阻害をもたらし、NF−kBの阻害は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)の細胞濃度の低減をもたらす(Beauparlant et al(2007)AACR−NCI−EORTC国際癌研究治療学会議,2007 Oct 22−26 Abstract nr A82;およびRoulson et al(2007)AACR−NCI−EORTC国際癌研究治療学会議,2007 Oct 22−26 Abstract nr A81)。腫瘍細胞は、これらを正常細胞よりもNAMPRT阻害に感受性にする、DNA修復、ゲノム安定性およびテロメア維持に必要な高ADP−リボシル化活性による、NAMPRTの高度な発現および高速なNADターンオーバーを有する。これはまた、将来の臨床試験での本発明の化合物をDNA損傷剤と組み合わせて用いる根拠を与える。
NAD生合成の経路を図1に示す。
【0003】
NAMPRTは、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)およびNAD(P)の生合成に関与する。NADは、3つの異なる経路、すなわち、トリプトファンから開始し、キノリン酸を介する経路、ニコチン酸(ナイアシン)またはニコチンアミド(ナイアシンアミド)から開始する経路により、哺乳動物細胞において合成することができる。
【0004】
キノリン酸は、肝臓腎臓および脳に見られる酵素キノリン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ(iii)を用いて、ホスホリボシルピロリン酸と反応して、ナイアシンモノヌクレオチド(dNAM)を形成する。
【0005】
ニコチン酸(ナイアシン)は、種々の組織に広く分布する酵素ナイアシンホスホリボシルトランスフェラーゼ(ii)を用いて、PRPPと反応して、ナイアシンモノヌクレオチド(dNAM)を形成する。
【0006】
ニコチンアミド(ナイアシンアミド)は、種々の組織に広く分布する酵素ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ(NAMPRT)(i)を用いて、PRPPと反応して、ナイアシンアミドモノヌクレオチド(NAM)を形成する。
【0007】
続くアデノシンモノホスフェートのこのモノヌクレオチドへの付加により、対応するジヌクレオチドを形成する:ナイアシンモノヌクレオチドおよびナイアシンアミドモノヌクレオチドは、ATPと反応して、それぞれ、ナイアシンアデニンジヌクレオチド(dNAD)およびナイアシンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)を形成する。両方の反応は、異なる経路を取るが、同じ酵素、すなわち、NADピロホスホリラーゼ(iv)に触媒される。
【0008】
ナイアシンアデニンジヌクレオチド(dNAD)をナイアシンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)に変換するにはさらなるアミド工程が必要とされる。この反応を触媒する酵素は、NADシンテターゼ(v)である。NADは、ナイアシンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート(NAD(P))の直接前駆体である。反応は、NADキナーゼにより触媒される。詳細には、例えば、Cory J.G.Purine and pyrimidine nucleotide metabolism In:Textbook of Biochemistry and Clinical Correlations 3rd edition ed.Devlin,T,Wiley,Brisbane 1992,pp529−574を参照のこと。
【0009】
正常細胞は、典型的には、NAD(P)合成に、前駆体ナイアシンおよびナイアシンアミドの両方を利用することができ、多くの場合、さらにトリプトファンまたはその代謝物を利用することができる。したがって、マウスグリア細胞は、ナイアシン、ナイアシンアミドおよびキノリン酸を用いている(Grant et al.(1998)J.Neurochem.70:1759−1763)。ヒトリンパ球は、ナイアシンおよびナイアシンアミドを用いている(Carson et al(1987)J.Immunol.138:1904−1907;Berger et al(1982)Exp.Cell Res.137;79−88)。ラット肝臓細胞は、ナイアシン、ナイアシンアミドおよびトリプトファンを用いている(Yamada et al(1983)Int.J.Vit.Nutr.Res.53:184−1291;Shin et al(1995)Int.J.Vit.Nutr.Res.65:143−146;Dietrich(1971)Methods Enzymol.18B;144−149)。ヒト赤血球は、ナイアシンおよびナイアシンアミドを用いている(Rocchigiani et al(1991)Purine and pyrimidine metabolism in man VII Part B ed.Harkness et al Plenum Press New York pp337−3490)。ギニアピッグの白血球は、ナイアシンを用いている(Flechner et al(1970),Life Science 9:153−162)。
【0010】
NAD(P)は、細胞に不可欠である種々の生化学反応に関与しており、したがって、十分に研究されてきた。NAD(P)の腫瘍の進行および成長における役割もまた、研究されてきた。多くの細胞が、細胞NAD(P)合成に関してナイアシンアミドを利用することが見出されている。多くの正常細胞型における別の前駆体を構成する、ナイアシンおよびトリプトファンは、腫瘍細胞において利用されることができないか、または少なくとも、細胞生存に十分な範囲ではない。ナイアシンアミドパスウェイだけに関与する酵素(例えば、NAMPRT)の選択的阻害は、腫瘍特異的薬剤の選択方法を構成する。これは、NAMPRT阻害剤APO866により例示されている(Hasmann and Schemainda,Cancer Res 63(21):7463−7442)。
【0011】
特定の手段で置換された、3,4−ジアミノ−シクロブト−3−エン−1,2−ジオンの種々の誘導体が、医薬的に有用な特性を有することが知られている。特に、ある種の誘導体は、抗増殖剤活性を有することが知られている。しかしながら、これらのすべての化合物は、本発明の化合物とは構造的には似ていない。
【0012】
3,4−ジアミノ−シクロブト−3−エン−1,2−ジオン部分を含む化合物は、以下の文献に記載されている:
カリウムチャンネル開口薬としての使用:J.Med.Chem.(2000)43:1187,J.Med.Chem(2000)43:1203,WO02/062761。
平滑筋弛緩薬としての使用:WO96/15103,WO96/14300,WO95/14005,US5,532,245。
ケモカイン受容体バインダーとしての使用:WO02/083624。
インテグリン受容体バインダーとしての使用:WO00/035864、US6,420,396、WO01/47867、WO−02/04426、WO02/10136、WO02/42264、US6,677,360。
抗癌剤としての使用:WO02/083624、EP1674457A1。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0013】
本発明の新規化合物は、酵素ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ(NAMPRT)に作用し、NF−kBの下流阻害は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)の細胞内濃度の低下の結果であると考えられる。
【0014】
したがって、本発明は、請求項1に記載の一般式(I)で示される化合物および医薬におけるそれらの化合物の利用(請求項19、20、22および23)を提供する。
【0015】
酵素NAMPRTの阻害剤は、癌(WO−97/48696)の治療、免疫抑制の誘発(WO97/48397)、血管形成が関与する疾患の治療(WO03/80054)、関節リウマチまたは敗血性ショックの治療(WO−08/025857)、虚血の予防および治療(PCT/EP2009/052572)または糖尿病性ニューロパシーの予防および治療(Song et al[2008]AJP−Renal Physiology 295 F1485−F1494)に用いることができる。
【課題を解決するための手段】
【0016】
本発明は、とりわけ、酵素ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ(NAMPRT)の阻害に有用なスクアリン酸誘導体に関する。
【0017】
本発明は、式 (I):
【化1】

[式中:
Aは、−C(=O)−、−S(=O)−、−C(=S)−および−P(=O)(R)−から選択され、ここに、Rは、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、およびヒドロキシから選択され;
Bは、単結合、−O−、−NR−および−C(=O)−NR−から選択され、ここに、Rは、水素、置換されていてもよいC1−12−アルキル、置換されていてもよいC1−12−アルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、および置換されていてもよいヘテロアリールから選択され;
Dは、単結合、−O−、−CR−および−NRから選択され、ここに、R、RおよびRは、独立して、水素、置換されていてもよいC1−12−アルキル、置換されていてもよいC1−12−アルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、および置換されていてもよいヘテロアリールから選択され;
mは0〜12の整数であり、nは0〜12の整数であり、ここに、m+nは1〜20であり;
pは0〜2の整数であり;
は、置換されていてもよいヘテロアリールおよび置換されていてもよいアリールから選択され;
は、水素、置換されていてもよいC1−12−アルキル、置換されていてもよいC3−12−シクロアルキル、−[CHCHO]1−10−(置換されていてもよいC1−6−アルキル)、置換されていてもよいC1−12−アルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、および置換されていてもよいヘテロアリールから選択され;
は、置換されていてもよいC1−12−アルキル、置換されていてもよいC3−12−シクロアルキル、−[CHCHO]1−10−(置換されていてもよいC1−6−アルキル)、置換されていてもよいC1−12−アルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、および置換されていてもよいヘテロアリールから選択されるか;または
およびRは、介在原子(すなわち、−N−B−)と緒になって、置換されていてもよいN−含有ヘテロサイクリックまたはヘテロ芳香環を形成し;
およびR4*は、各々独立して、水素、置換されていてもよいC1−12−アルキルおよび置換されていてもよいC1−12−アルケニルから選択される]
で示される化合物およびその 医薬上許容される塩ならびにそのプロドラッグに関する。
【図面の簡単な説明】
【0018】
【図1】図1は、NAD生合成の経路を説明する(Biedermann E.et al,WO00/50399から)。
【発明を実施するための形態】
【0019】
定義
本願の内容において、用語「C1−12−アルキル」および「C1−6−アルキル」は、それぞれ、1〜12個の炭素原子および1〜6個の炭素原子を有する、直鎖、環状または分枝鎖炭化水素基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、シクロプロピル、ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、およびシクロヘキシルを意味する。
【0020】
用語「C3−12−シクロアルキル」は、用語「C1−12−アルキル」に包含されるが、特に、環外原子を有するアルキル基を含む、モノ−およびビサイクリック相当物、例えばシクロヘキシル−メチルを意味する。
【0021】
同様に、用語「C2−12−アルケニル」および「C2−6−アルケニル」は、それぞれ、2〜12個の炭素原子および2〜6個の炭素原子を有し、少なくとも1つの不飽和結合を含む、直鎖、環状または分枝鎖炭化水素基を意味する。アルケニル基の例としては、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプチル、オクテニル、ヘプタ−デカエニルが挙げられる。アルケニルの好ましい例は、ビニル、アリル、ブテニル、特にアリルである。
【0022】
用語「C3−12−シクロアルケニル」は、用語「C2−12−アルケニル」に包含されるが、特に、環外原子を有するアルケニル基を含む、モノ−およびビサイクリック相当物、例えばシクロヘキセニル−メチルおよびシクロヘキシル−アリルを意味する。
【0023】
本願の内容において、すなわち、用語「アルキル」、「シクロアルキル」、「アルコキシ」、「アルケニル」、「シクロアルケニル」等と関連する、用語「置換されていてもよい」は、対象の基が、1回または数回、好ましくは1〜3回、ヒドロキシ(不飽和炭素原子に結合した場合、互変異性ケト形態で存在し得る)、C1−6−アルコキシ(すなわち、C1−6−アルキル−オキシ)、C2−6−アルケニルオキシ、カルボキシ、オキソ(ケトまたはアルデヒド官能基を形成する)、C1−6−アルコキシカルボニル、C1−6−アルキルカルボニル、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルカルボニル、ヘテロサイクリルオキシ−カルボニル、ヘテロサイクリルカルボニルオキシ、ヘテロサイクリルアミノカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニルアミノ、アミノ、モノ−およびジ(C1−6−アルキル)アミノ、−N(C1−4−アルキル)、カルバモイル、モノ−およびジ(C1−6−アルキル)−アミノ−カルボニル、C1−6−アルキルカルボニルアミノ、シアノ、グアニジノ、カルバミド、C1−6−アルキル−スルホニル−アミノ、アリール−スルホニル−アミノ、ヘテロアリール−スルホニル−アミノ、C1−6−アルカノイルオキシ、C1−6−アルキル−スルホニル、C1−6−アルキル−スルフィニル、C1−6−アルキルスルホニルオキシ、ニトロ、C1−6−アルキルチオ、およびハロゲンから選択される基(複数でも可)により置換されていてもよいことを意味し、いずれのアリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルに関して具体的に下記するように置換されれていてもよく、および置換基を意味するアルキル、アルコキシ等は、ヒドロキシ、C1−6−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ(C1−6−アルキル)アミノ、カルボキシ、C1−6−アルキルカルボニルアミノ、C1−6−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン(複数でも可)により置換されていてもよい。
【0024】
典型的には、置換基は、ヒドロキシ(不飽和炭素原子に結合した場合、互変異性ケト形態で存在し得る)、C1−6−アルコキシ(すなわち、C1−6−アルキル−オキシ)、C2−6−アルケニルオキシ、カルボキシ、オキソ(ケトまたはアルデヒド官能基を形成する)、C1−6−アルキルカルボニル、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルカルボニル、アミノ、モノ−およびジ(C1−6−アルキル)アミノ;カルバモイル、モノ−およびジ(C1−6−アルキル)−アミノ−カルボニル、アミノ−C1−6−アルキル−アミノカルボニル、モノ−およびジ(C1−6−アルキル)アミノ−C1−6−アルキル−アミノカルボニル、C1−6−アルキルカルボニルアミノ、グアニジノ、カルバミド、C1−6−アルキル−スルホニル−アミノ、C1−6−アルキル−スルホニル、C1−6−アルキル−スルフィニル、C1−6−アルキルチオ、ハロゲンから選択され、ここに、いずれのアリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルに関して具体的に下記するように置換されれていてもよい。
【0025】
いくつかの具体例において、置換基は、ヒドロキシ、C1−6−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ(C1−6−アルキル)アミノ、カルボキシ、C1−6−アルキルカルボニルアミノ、C1−6−アルキルアミノカルボニル、またはハロゲンから選択される。
用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨウドを含む。
【0026】
本願の内容において、用語「アリール」は、完全にまたは部分的に芳香性のカルボサイクリック環または環系、例えばフェニル、ナフチル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、アントラシル、フェナントラシル、ピレニル、ベンゾピレニル、フルオレニルおよびキサンテニルを意味し、これらの中でフェニルが好ましい例である。
【0027】
用語「ヘテロアリール」は、完全にまたは部分的に芳香性のカルボサイクリック環または環系であり、炭素原子の1つまたはそれ以上が、ヘテロ原子、例えば、窒素(=N−または−NH−)、硫黄、および/または酸素原子に置き換わっているものを意味する。かかるヘテロアリール基の例としては、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、クマリル、フラニル、チエニル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フタラジニル、フタラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキノリル、アクリジニル、カルバゾリル、ジベンズアゼピニル、インドリル、ベンゾピラゾリル、フェノキサゾニルが挙げられる。
【0028】
特に興味あるヘテロアリール基は、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フリル、チエニル、キノリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキノリル、インドリル、特にベンズイミダゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、キノリル、テトラゾリル、およびイソキノリルである。
【0029】
用語「ヘテロサイクリル」非芳香族カルボサイクリック環または環系であって、炭素原子の1つまたはそれ以上が、ヘテロ原子、例えば窒素(=N−または−NH−)、硫黄、および/または酸素原子に置き換わっているものを意味する。かかるヘテロサイクリル基(環により命名される)の例としては、イミダゾリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ジアゼパン、ジアゾカン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、アジリジン、アジリン、アゼチジン、ピロリン、トロパン、オキサジナン(モルホリン)、アゼピン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、およびヘキサヒドロアゼピン、オキサゾラン、オキサゼパン、オキサゾカン、チアゾラン、チアジナン、チアゼパン、チアゾカン、オキサゼタン、ジアゼタン、チアゼタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、チエパン、ジチアン、ジチエパン、ジオキサン、ジオキセパン、オキサチアン、オキサチエパンが挙げられる。最も興味ある例としては、テトラヒドロフラン、イミダゾリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ジアゼパン、ジアゾカン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、アゼチジン、トロパン、オキサジナン(モルホリン)、オキサゾラン、オキサゼパン、チアゾラン、チアジナンおよびチアゼパン、特にテトラヒドロフラン、イミダゾリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ジアゼパン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、オキサジナン(モルホリン)、およびチアジナンが挙げられる。
【0030】
用語「N−含有ヘテロサイクリックまたはヘテロ芳香環」は、それぞれ、「ヘテロサイクリル」および「ヘテロアリール」において記載した基であって、少なくとも1個が窒素原子である1個またはそれ以上のヘテロ原子を含む基を意味する。この例としては、ピペラジン、イソキサゾール、イソキサゾリジン、およびモルホリンが挙げられる。
【0031】
用語「N,O−含有ヘテロサイクリックまたはヘテロ芳香環」は、それぞれ、「ヘテロサイクリル」および「ヘテロアリール」において記載した基であって、少なくとも2個が窒素原子または酸素原子のいずれかである2個またはそれ以上のヘテロ原子を含む基を意味する。この例としては、イソキサゾール、イソキサゾリジン、モルホリン等が挙げられる。
【0032】
本願の内容において、すなわち、用語「アリール」、「ヘテロアリール」、「ヘテロサイクリル」、「N,O−含有ヘテロサイクリックまたはヘテロ芳香環」等(例えば、「アリールオキシ」、「ヘテロアリールカルボニル」等)と関連する場合、用語「置換されていてもよい」は、対象の基が、1回または数回、好ましくは1〜5回、特に1〜3回、ヒドロキシ(エノール系が存在する場合、互変異性ケト形態を意味してもよい)、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、C2−6−アルケニルオキシ、オキソ(互変異性エノール形態で存在してもよい)、オキシド(N−オキシドとして)、カルボキシ、C1−6−アルコキシカルボニル、C1−6−アルキルカルボニル、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、アミノ、モノ−およびジ(C1−6−アルキル)アミノ;カルバモイル、モノ−およびジ(C1−6−アルキル)−アミノ−カルボニル、アミノ−C1−6−アルキル−アミノカルボニル、モノ−およびジ(C1−6−アルキル)−アミノ−C1−6−アルキル−アミノカルボニル、C1−6−アルキルカルボニルアミノ、シアノ、グアニジノ、カルバミド、C1−6−アルカノイルオキシ、C1−6−アルキル−スルホニル−アミノ、アリール−スルホニル−アミノ、ヘテロアリール−スルホニル−アミノ、C1−6−アルキル−スルホニル、C1−6−アルキル−スルフィニル、C1−6−アルキルスルホニルオキシ、ニトロ、スルファニル、アミノ、アミノ−スルホニル、モノ−およびジ(C1−6−アルキル)アミノ−スルホニル、ジハロゲン−C1−4−アルキル、トリハロゲン−C1−4−アルキル、ハロゲンにより置換されていてもよいことを意味し、ここに、置換基を意味するいずれのアリールおよびヘテロアリールは、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノまたはハロゲンにより1〜3回置換されていてもよく、置換基を意味するいずれのアルキル、アルコキシ等は、ヒドロキシ、C1−6−アルコキシ、C2−6−アルケニルオキシ、アミノ、モノ−およびジ(C1−6−アルキル)アミノ、カルボキシ、C1−6−アルキルカルボニルアミノ、ハロゲン、C1−6−アルキルチオ、C1−6−アルキル−スルホニル−アミノまたはグアニジノにより置換されていてもよい。
【0033】
典型的には、置換基は、ヒドロキシ、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、オキソ(互変異性エノール形態を意味してもよい)、カルボキシ、C1−6−アルキルカルボニル、ホルミル、アミノ、モノ−およびジ(C1−6−アルキル)アミノ;カルバモイル、モノ−およびジ(C1−6−アルキル)−アミノ−カルボニル、アミノ−C1−6−アルキル−アミノカルボニル、C1−6−アルキルカルボニルアミノ、グアニジノ、カルバミド、C1−6−アルキル−スルホニル−アミノ、アリール−スルホニル−アミノ、ヘテロアリール−スルホニル−アミノ、C1−6−アルキル−スルホニル、C1−6−アルキル−スルフィニル、C1−6−アルキルスルホニルオキシ、スルファニル、アミノ、アミノ−スルホニル、モノ−およびジ(C1−6−アルキル)アミノ−スルホニルまたはハロゲンから選択され、ここに、置換基を意味するいずれのアルキル、アルコキシ等は、ヒドロキシ、C1−6−アルコキシ、C2−6−アルケニルオキシ、アミノ、モノ−およびジ(C1−6−アルキル)アミノ、カルボキシ、C1−6−アルキルカルボニルアミノ、ハロゲン、C1−6−アルキルチオ、C1−6−アルキル−スルホニル−アミノ、またはグアニジノにより置換されていてもよい。いくつかの具体例において、置換基は、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ(C1−6−アルキル)アミノ、スルファニル、カルボキシまたはハロゲンから選択され、ここに、置換基を意味するいずれのアルキル、アルコキシ等は、ヒドロキシ、C1−6−アルコキシ、C2−6−アルケニルオキシ、アミノ、モノ−およびジ(C1−6−アルキル)アミノ、カルボキシ、C1−6−アルキルカルボニルアミノ、ハロゲン、C1−6−アルキルチオ、C1−6−アルキル−スルホニル−アミノ、またはグアニジノにより置換されていてもよい。
【0034】
少なくとも置換基の一部としてC3−12−シクロアルキル、C3−12−シクロアルケニルおよび/またはアリールを含む基(例えば、RおよびR)は、「カルボサイクリック環」を含む。
【0035】
少なくとも置換基の一部としてヘテロサイクリルまたはヘテロアリールを含む基(例えば、RおよびR)は、「ヘテロサイクリック環」および「ヘテロ芳香環」を含む。
【0036】
用語「医薬上許容される塩」は、酸付加塩および塩基性塩を含む。酸付加塩の実例としては、非毒性酸と形成される医薬上許容される塩が挙げられる。かかる有機塩の例としては、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス−メチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、経皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、p−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸およびテオフィリン酢酸、ならびに、8−ハロテオフィリン、例えば8−ブロモテオフィリンと形成された塩が挙げられる。かかる無機塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸との塩が挙げられる。塩基性塩の例としては、カウンターイオンが、アルカリ金属、例えばナトリウムおよびカリウム、アルカリ土類金属、例えばカルシウム、およびアンモニウムイオン(N(R)R’(ここに、RおよびR’は、独立して、置換されていてもよいC1−6−アルキル、置換されていてもよいC2−6−アルケニル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを示す場合)から選択されるものが挙げられる。医薬上許容される塩は、例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences,17.Ed.Alfonso R.Gennaro(Ed.),Mack Publishing Company, Easton, PA,U.S.A.,1985およびさらなる最近の版およびEncyclopedia of Pharmaceutical Technologyに記載のものである。かくして、本明細書で用いられる用語「酸付加塩または塩基性塩」は、かかる塩を含む。さらに、化合物ならびにいずれの中間体または出発物質もまた、水和物形態で存在してもよい。
【0037】
本明細書で用いられる、用語「プロドラッグ」は−生理学的条件に曝された場合−所望の生物学的作用を発揮することができる化合物を放出する化合物を意味する。典型的な例としては、不安定なエステル(すなわち、潜在性ヒドロキシル基または潜在性酸性基)が挙げられる。
【0038】
さらに、化合物はラセミ混合物として、または個々の立体異性体、例えばエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在してもよいことは理解されるべきである。本発明は、個々のおよびすべてのかかる可能性ある立体異性体(例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマー)ならびにラセミ体および可能性ある一方の立体異性体を多く含むそれらの混合物を包含する。
【0039】
具体例
一の重要な具体例において、Bは−O−および−NR−から選択され、特に、Bは−O−である。この具体例の一の重要な変異形としては、Aは−S(=O)−であり、Bは−O−である。この具体例の他の重要な変異形としては、Aは−C(=O)−であり、Bは−O−である。これらの具体例において、Dは、好ましくは単結合である。
他の具体例において、Bは単結合である。この具体例の一の重要な変異形として、Aは−S(=O)−である。
【0040】
さらなる具体例において、Bは−C(=O)−NR−である。この具体例において、Dは、好ましくは、単結合、−O−、および−NRから選択される。
に関して、この置換基は、好ましくは、置換されていてもよいピリジニル、特に、置換されていてもよいピリジン−4−イルである。他の具体例において、Rはピリジン−3−イルである。
【0041】
およびスクアリン酸基の間の距離は、pにより決定される。pは、0〜2の整数であるが、好ましくは0〜1、特に0である。
特に好ましい具体例において、pは0であり、Rはピリジン−4−イルである。
【0042】
スペーサー要素の長さは、mおよびnにより定義される。好ましくは、mは0〜10の整数であり、nは0〜10の整数であり、ここに、m+nは1〜12であり;特に、mは1〜8の整数であり、nは0〜3の整数であり、ここに、m+nは3〜8である。最も好ましい変異形において、mは2〜8の整数であり、nは0である。
【0043】
−D、AおよびBに加え−RおよびR(および、一部においては、RおよびR4*も)は、本発明の化合物の効果に重要な役割を果たすことは明らかである。したがって、一の特に好ましい具体例において、少なくとも1つのRおよびRは、カルボサイクリック環、ヘテロサイクリック環またはヘテロ芳香環を含むか、またはRおよびRは、介在原子と一緒になって、置換されていてもよいN−含有ヘテロサイクリックまたはヘテロ芳香環を形成する。
【0044】
一の変異形において、RおよびRは、介在原子と一緒になって、置換されていてもよいN,O−含有ヘテロサイクリックまたはヘテロ芳香環を形成する。
さらに、Rは、好ましくは、水素、C1−6−アルキルおよび置換されていてもよいベンジル置換され、R4*は水素である。
【0045】
一の特に好ましい具体例において:
Aは−C(=O)−および−S(=O)−から選択され;
Bは−O−であり;
Dは、単結合、−O−、および−NRから選択され;
mは2〜8の整数であり、nは0であり;
は、水素、置換されていてもよいC3−12−シクロアルキル、−[CHCHO]1−10−(置換されていてもよいC1−6−アルキル)、−(CH0−2−(置換されていてもよいアリール)、−(CH0−2−(置換されていてもよいヘテロアリール)および−(CH0−2−(置換されていてもよいヘテロサイクリル)から選択され;
は、置換されていてもよいC3−12−シクロアルキル、−[CHCHO]1−10−(置換されていてもよいC1−6−アルキル)、置換されていてもよいC1−12−アルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、および置換されていてもよいヘテロアリールから選択され;
は、水素、置換されていてもよいC3−12−シクロアルキル、−(CH0−2−(置換されていてもよいアリール)、−(CH0−2−(置換されていてもよいヘテロアリール)および−(CH0−2−(置換されていてもよいヘテロサイクリル)から選択され;
4*は水素である。
【0046】
最も好ましい化合物は、以下に記載する化合物1001〜1181から選択される化合物である。
【表1】

【表2】

【表3】

【表4】

【表5】

【表6】

【表7】

【表8】

【表9】

【表10】

【表11】

【0047】
式(I)で示される化合物の調製
本発明の化合物は、有機合成化学の分野で公知の方法またはその変法と適宜組み合わせて、下記に説明する方法を用いて、当業者によって合成することができる。好ましい方法は、限定するものではないが、以下に記載の方法を含む。
【0048】
式(I)で示される新規化合物は、この項に記載される反応および方法を用いて調製することができる。反応は、用いる試薬および物質に適当で、行う変換に適した溶媒中で行われる。また、下記の合成法において、実験および処理中の溶媒、反応雰囲気、反応温度の選択を含む、すべての提示する反応条件は、その反応に標準的な条件に選択され、これは当業者には容易に認識されることは理解されるべきである。有機合成における当業者は、遊離分子の種々の部分に存在する官能基は、試薬および提示する反応と適合しなければならないことを理解できる。すべてではないが、所定の群に含まれる式(I)で示される化合物は、いくつかの記載の方法に要求される複数の反応条件と適合し得る。反応条件と適合する置換基に対するかかる制限は、当業者には容易に明らかであり、別方を用いることができる。
【0049】
一般式(I)で示される化合物は、アミンおよび3,4−ジエトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオンの反応から、一般式(II)で示される中間体を得、ついで、アミン(III)と反応させることにより調製することができる。
【化2】

【0050】
ヒドロキサム酸エステル、N−アルキル−またはN−アリールヒドラジド、N,N’−ジアルキル−またはN,N’−ジアルキルヒドラジド(Ia)である、一般式(I)で示される化合物は、一般式(IV)で示されるアミノ酸を一般式(II)で示される中間体とを反応させて、一般式(V)で示される酸を得、ついで、これを一般式(VI)で示されるヒドロキシルアミンまたはヒドラジンと、ペプチドカップリング剤(例えば、EDCまたはHATU)を用いてカップリングすることにより調製することができる。
【化3】

【0051】
カルボニル基に対するα置換基を含有するアミノ酸(Va)は、一般式(IVa)で示されるアミノ酸またはそのエナンチオマー(例えば、K.S.Orwig et al.:Tet.Lett.(2005)46 7007−7009に記載のように得られる)から、一般式(II)で示される化合物をカップリングすることにより調製することができる。
【化4】

【0052】
別方として、ヒドロキサム酸エステル、N−アルキル−またはN−アリールヒドラジド、N,N’−ジアルキル−またはN,N’−ジアリールヒドラジド(IIIa)である、一般式(III)で示されるアミンは、一般式(VII)で示される保護アミノ(保護基Pg、例えばBocまたはフタルイミド)から、一般式(VI)で示されるヒドロキシルアミンまたはヒドラジンとの、ペプチドカップリング剤(例えば、EDCまたはHATU)を用いるカップリングし、ついで、保護基を除去し、ついで、得られたアミン(IIIa)を一般式(II)で示される中間体と反応させることにより調製することができる。
【化5】

【0053】
ヒドロキシルアミン(VI)は市販されているか、またはN−ヒドロキシフタルイミド(または、別方として、tert−ブチルlヒドロキシカルバメート)から、ハロゲニドおよび塩基(例えば、DBU)でのアルキル化、またはアルコール(例えば、DEADを用いる)でのミツノブ反応、ついで、ヒドラジンまたはメチルヒドラジンでの脱保護により、ヒドロキシルアミン(VIa)を得ることにより調製することができる。
【0054】
が水素以外である場合、得られたヒドロキシルアミン(VIa)は、アルデヒドまたはケトンでの還元アミノ化反応に付し、ついで、例えば、文献(例えば、B.J.Mavunkel et al.:Eur.J.Med.Chem.(1994)29,659−666;T.Ishikawa et.al.:J.Antibiotics(2000),53(10),1071−1085;J.Ishwara Bhat et al.:J.Chem.Soc.,Perkin Trans.2(2000),1435−1446)に記載のように、シアノボロヒドリドナトリウムで還元する。別方として、ヒドロキシルアミン(VIa)のアルキル化は、ミツノブ反応または、例えば、2−ニトロフェニルスルホニルクロライドで保護した後アルキル化し、ついで、保護基を脱保護すること(例えば、チオフェノールおよび炭酸セシウムを用いる)により行われる。
【化6】

(式中、「Va」は、「VIa」とする)
【化7】

(式中、「Va」は「VIa」と、「V」は「VI」とする)
【0055】
ヒドラジン(VI)は市販されているか、RがHである場合、文献(例えば、D.J.Drain et al.:J.Med.Chem.(1963)663−9;G.B.Marini−Bettolo et al.:Rend.Ist.Super.Sanita(1960)231110−27)の方法に従って、ヒドラジン水和物から塩基の存在下でのアルキル化により調製することができる。N,N’−二置換ヒドラジンは、文献の方法(例えば、H.Dorn et.al.:Zeitschrift fur Chemie(1972)12(4)129−30;R.L.Hinman:JACS(1957)79 414−417;J.A.Blair:JCS(Section)C:Organic(1970)(12)1714−17)に従って、モノ置換ヒドラジン(VIa)から、アルデヒドまたはケトンと反応させ、ついで、例えば水素、LiAlHまたはボランで還元することにより、または別方として、得ることができるか、またはヒドラジン水和物をBoc保護し、水素化ナトリウムの存在下でハロゲン化アルキルを用いてアルキル化し、ついで、水素化ナトリウムの存在下第二のハロゲン化アルキルでアルキル化し、最後に、Boc−保護基を脱保護することにより得ることができる(L.Ling et al.:Bioorg.Med.Chem.Lett.(2001)(11)2715−2717)。
【化8】

【0056】
N−アルコキシ−またはN−アリールオキシチオアミドまたはチオヒドラジド(Ib)である、本発明の一般式(I)で示される化合物は、対応するカルボニル化合物(Ia)から、文献の方法(例えば、Thomsen et al.:Org.Synth.(1984)62,158,R.A.Cherkasov et al.:Tet.(1985)41,2567;M.P.Cava,M.J.Levinson Tet.(1985)41,5061)に従って、Lawesson試薬で処理することにより調製することができる。
【化9】

【0057】
別方として、一般式(VII)で示される保護アミノ酸(保護基、例えばBocまたはフタルイミド)は、文献記載の方法(M.A.Shalabyetal.:J.Org.Chem.(1996)619045−48)に従って、一般式(VIII)の活性種に変換することができ、ついで、ヒドロキシルアミンまたはヒドラジン(VI)と反応させ、ついで、脱保護し、アミン(IIIb)と一般式(II)で示される中間体と、下記のように反応させる。
【化10】

【0058】
N−アルコキシまたはN−アリールオキシスルホンアミド、スルホンアミドまたはスルホニルヒドラジド(Ic)である、本発明の化合物(I)は、一般式(II)で示される中間体を、一般式(IIIc)で示されるアミンと反応させることにより得ることができる。一般式(IIIc)で示されるアミンは、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006に記載のように調製することができる。
【化11】

【0059】
N−アルコキシ−P−アルキルホスホンアミデートまたはN−アリールオキシ−P−アルキルホスホンアミデート、P−アルキルホスホンアミデートまたはP−アルキルホスホノヒドラジデート(Id)である、本発明の化合物(I)は、フタルイミド保護ホスホノクロリデート(IX)(文献に記載のように調製、例えば、S.Gobecet al.:Tet.Lett.(2002)43167−170;U.Urleb et al.:Lett.In Peptide Science(1995)2193−197)を、それぞれ、ヒドロキシルアミン、アミンまたはヒドラジン(VI)と、塩基の存在下で反応させ、ついで、ヒドラジン水和物で脱保護することにより得ることができる。得られたアミン(IIId)を、ついで、一般式(II)で示される化合物と反応させて、化合物(Id)を得る、フタルイミド以外の保護基を用いてもよい。
【化12】

【0060】
N−アルコキシ−P−アルキルホスフィン酸アミドまたはN−アリールオキシ−P−アルキルホスフィン酸アミド、P−アルキルホスフィン酸アミドまたはP−アルキルホスフィン酸ヒドラジド(Ie)である、本発明の化合物(I)は、フタルイミド保護アルキルホスフィン酸クロライド(X)(例えば、S.Gobec et al.:Lett.In Peptide Science(1998)5 109−114)を、それぞれ、ヒドロキシルアミン、アミンまたはヒドラジン(VI)と、塩基の存在下で反応させ、ついで、ヒドラジン水和物で脱保護することにより得ることができる。ついで、得られたアミン(IIIe)を、一般式(II)で〆さえる化合物と反応させて、式(Ie)で示される化合物を得ることができる。フタルイミド以外の保護基を用いてもよい。
【化13】

【0061】
スルホニルウレア(If)本発明の化合物(I)は、文献公知の方法(例えば、B.Hokfelt et al.:J.Med.&Pharm.Chem.(1962)5 231−9;R.Tull et al.JCS Section C:Organic(1967)(8)701−2;B.Loev:J.Med.Chem.(1963)6(5)506−8;D.R.Cassady et al.:J.Org.Chem.(1958)23 923−6;D.Freitag:Tetrahedron(2005)615615−21;Y.Kanbe et.al.:Bioorg.Med.Chem.Lett.(2006)16 4090−94;I.Ubarretxena−Belandia et.al.:Eur.J.Biochem.(1999)260 794−800;B.D.Roth et al.:Bioorg.Med.Chem.Lett.(1995)5(20)2367−70)により、例えば適当な保護アミノアルカンスルホニルクロライド(XII)(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)を、アンモニア等価物またはアミンと反応させ、ついで、アルキルクロロホルメートと、塩基の存在下で反応させて、一般式(XIV)で示されるカルバメートを得、ついで、これを、アミンRNHと反応させて、一般式(XV)で示されるスルホニルウレアを得ることにより得ることができる。別方として、一般式(XIII)で示されるスルホンアミドを、直接イソシアネートと反応させて、保護スルホニルウレア(XVa)を得てもよい。
【化14】

【0062】
ついで、保護基Pg(例えば、フタルイミド、Boc等)を除去し、得られたアミン(IIIf)を一般式(II)で示される中間体と反応させて、一般式(If)で示されるスルホニルウレアを得ることができる。
【化15】

【0063】
N−アルコキシ−またはN−アリールオキシカルバメートまたはアルキル−またはアリールヒドラジンカルボキシレート(Ig)である本発明の化合物(I)は、下記のように、保護アミノアルキル4−ニトロフェニルカルボネート(XVI)(保護基例えば、Bocまたはフタルイミド)を、ヒドロキシルアミンまたはヒドラジン(VI)と反応させ、ついで、脱保護し、ついで、アミン(IIIg)を一般式(II)で示される中間体と反応させることにより得ることができる。
【化16】

【0064】
N−アルコキシ−またはN−Oアリールウレアまたはアルキル−またはアリールヒドラジンカルボキサミド(Ih)である本発明の化合物(I)は、当業者に公知のウレア調製法により調製することができる。一のかかる方法は、下記するような、保護4−ニトロフェニルアミノアルキルカルバメート(XVIII)(保護基、例えばBocまたはフタルイミド)のヒドロキシルアミンまたはヒドラジン(VI)との反応、続く脱保護、続くアミン(IIIg)の一般式(II)で示される中間体との反応である。
【化17】

【0065】
4−ニトロフェニルアミノアルキルカルバメート(XVIII)、N−(アミノアルキル)−1H−イミダゾール−1−カルボキサミド(XX)については別法を用いてもよい。
【化18】

【0066】
医薬用途
本発明の化合物は、NAMPRTの阻害によるNADのダウンレギュレーションに有用であると考えられ、したがって、かかる化合物は、特に、NF−κBの活性化が関与する疾患の治療に有用である。かかる方法は、炎症および組織修復障害;特に、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息およびCPOD(慢性閉塞性肺疾患)、変形性関節症、骨粗鬆症および線維症;乾癬、アトピー性皮膚炎および紫外線誘発皮膚損傷を含む皮膚病;全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、組織および臓器拒絶を含む自己免疫疾患、アルツハイマー病、卒中、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糖尿病、糸球体腎炎、癌、特に乳癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、頸癌、卵巣癌、皮膚癌、CNS癌、膀胱癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫またはホジキン病、悪液質から選択される癌、感染症および後天性免疫不全症候群(AIDS)を含むある種のウイルス感染症に付随する炎症、成人呼吸窮迫症候群、毛細血管拡張性運動失調症を含む種々の疾患の治療に有用である。
【0067】
したがって、本発明は、医薬として有用な;より具体的には、高レベルのニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ(NAMPRT)により引き起こされる疾患または症状の治療、具体的には上記した疾患および症状の治療用の医薬として有用な式(I)で示される化合物を提供する。
【0068】
さらに、本発明はまた、哺乳動物のニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ(NAMPRT)の酵素活性を阻害する方法であって、該哺乳動物に、医薬関連量の一般式(I)で示される化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
【0069】
さらに、本発明は、哺乳動物における、高レベルのニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ(NAMPRT)により引き起こされる疾患または症状(特に、上記した疾患および症状)の治療方法であって、該哺乳動物に、医薬関連量の一般式(I)で示される化合物を投与することを含む方法を提供する。
かかる方法において、化合物は、DNA損傷剤と組み合わせて投与してもよい。
【0070】
医薬組成物の処方
一般式(I)で示される化合物は、適当には、望ましい投与経路に適合するように、医薬組成物に処方される。
化合物の投与経路は、治療的に有効な量に対応する血中または組織の濃度を導くのに適したいずれの適当な経路であってもよい。かくして、例えば、以下の投与経路が、これに限定するものではないが、適用できる:経口、非経口、経皮、経鼻、直腸、膣および眼の経路。投与経路は、問題の特定の化合物に依存すること;特に、投与経路の選択は、化合物の物理化学的特性患者の年齢および体重および特定の疾患または症状およびその重症度に依存することは当業者には明らかだろう。
【0071】
化合物は、医薬組成物中にいずれかの適当な量で含有され、一般的には、組成物の総重量に対して、約1〜95重量%、例えば1〜10重量%の量で含有される。組成物は、経口、非経口、直腸、経皮、経鼻、膣および/または眼投与経路に適して剤形として提供される。かくして、組成物は、例えば、錠剤、カプセル、ピル、粉末、下流、懸濁液、エマルジョン、溶液、ヒドロゲルを含むゲル、ペースト、軟膏、クリーム、こう薬、ドレンチ、デリバリーデバイス、坐剤、浣腸、注入剤、埋めこみ、スプレー、エアロゾールの形態および他の適当な形態であってもよい。
【0072】
医薬組成物は、慣用的な医薬的手段に従って処方することができ、例えば「Remington’s Pharmaceutical Sciences」および「Encyclopedia of Pharmaceutical Technology」,編著Swarbrick,J.&J.C.Boylan,Marcel Dekker,Inc.,New York,1988を参照のこと。典型的には、本明細書に記載の化合物は、(少なくとも)医薬上許容される担体または賦形剤と一緒に処方される。医薬上許容される担体または賦形剤は、当業者に公知である。式(I)で示される化合物の適当な塩の処方もまた、上記を考慮して明らかだろう。
【0073】
かくして、本発明は、さらなる態様において、一般式(I)で示される化合物を医薬上許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
【0074】
本発明の医薬組成物は、実質的に投与直前に、または実質的に投与後の所定の時間または期間活性化合物を放出する処方であってもよい。後者のタイプの組成物は、一般的に制御放出処方として知られている。
【0075】
本願の内容において、用語「制御放出処方」は、i)長期間にわたって体内の薬剤の実質的に一定な濃度を生み出す処方、ii)所定のタイムラグの後に、長期間にわたって体内の薬剤の実質的に一定な濃度を生み出す処方、iii)活性薬剤の血漿濃度の変動(のこぎり状の動態パターン)に付随する望ましくない副作用を最小限にすることに併せて、体内の相対的に一定な効果を有する薬剤レベルを維持することにより、所定の期間、薬剤作用を維持する処方、iv)例えば、病変組織または臓器に隣接して、またはその中に制御放出組成物を空間的に配置することにより、薬剤の局在化を試みる処方、v)特定の型の標的細胞に薬剤をデリバリーするための担体または化学誘導体を用いることにより、薬剤作用を標的化することを試みる処方を包含する。
【0076】
制御放出処方はまた、「持続放出」、「長期放出」、「プログラム放出」、「時間放出」、「速度制御」および/または「標的放出」処方とも示される。
【0077】
制御放出医薬組成物は、適当な剤形、具体的には、経口、非経口、経皮、経鼻、直腸、膣および/または眼への投与を対象とする剤形で提供される。例としては、単回または複数回単位錠剤またはカプセル組成物、油性溶液、懸濁液、マイクロカプセル、マイクロスフェア、ナノ粒子、リポソーム、経口、非経口、経口、非経口、経皮、経鼻、膣または眼への使用を目的としたデリバリーデバイスを含む。
【0078】
経口で使用するための固体剤形、制御放出経口剤形、液体組成物、非経口組成物、制御放出非経口組成物、直腸組成物、鼻組成物、経皮および局所組成物、制御放出経皮および局所組成物および目への投与用の組成物の製造方法は、医薬処方の分野において当業者によく知られている。特定の処方は、「Remington’s Pharmaceutical Sciences」に見ることができる。
【0079】
カプセル、錠剤およびピル等は、例えば以下の化合物:結合剤としての、微結晶セルロース、ガムまたはゼラチン;賦形剤としてのでんぷんまたはラクトース;滑沢剤としてのステアリン酸;種々の甘味剤またはフレーバー剤を含有し得る。カプセルに関して、投与単位は、液体担体様脂肪油を含有してもよい。同様に、糖または腸溶性剤のコーティングを、投与単位の一部としてもよい。医薬組成物はまた、化合物のエマルジョンおよびミセル形成エマルジョンを形成する液体であってもよい。
【0080】
非経口、皮下、皮内または局所投与に関しては、医薬組成物は、滅菌希釈剤、バッファー、等張性調節剤および抗菌剤を含有してもよい。活性化合物は、分解または体からの即時排出を防止する担体を用いて調製され、これは制御放出特性を有する埋めこみまたはマイクロカプセルを含む。静脈内投与に関しては、好ましい担体は、生理食塩水またはリン酸バッファーセイラインである。
【0081】
投与量
一の具体例において、医薬組成物は単位剤形である。かかる具体例において、単位剤形は、典型的には、0.1〜500mg、例えば0.1〜200mg、例えば0.1〜100mgの化合物を含む。
【0082】
より一般的には、化合物は、好ましくは、約0.1〜250mg/kg体重/日、例えば約0.5〜100mg/kg体重/日の量で投与される。
【0083】
全身性用途のための経口投与に適した組成物に関しては、投与量は、通常、治療すべき疾患に応じて、投与あたり0.5mg〜1gであり、1週間〜12ヶ月にわたって、1日1〜4回投与される。
【0084】
疾患または症状を防止するための組成物の経口投与の投与量は、通常、1mg〜100mg/体重kg/日である。投与は、疾患への暴露前1週間から開始して、暴露後4週間までの期間、1日1または2回投与してもよい。
【0085】
疾患を予防するための直腸用途に適した組成物に関して、多少高い用量の化合物、すなわち、約1mg〜100mg/体重kg/日が一般的に好ましい。
【0086】
非経口投与に関して、約0.1mg〜約100mg/体重kg/日の投与量が有利である。静脈内投与に関して、1日〜3ヶ月間投与する、約0.1mg〜約20mg/体重kg/日の投与量が有利である。関節内投与二環して、約0.1mg〜約50mg/体重kg/日の投与量が、通常は好ましい。一般的な非経口投与に関して、0.5〜2%またはそれ以上の活性成分の水性媒体中溶液を用いることができる。
【0087】
皮膚への局所投与に関して、1週間〜12ヶ月間、1日1〜10回投与される約1mg〜約5gが、一般的には好ましい。
【実施例】
【0088】
実験
一般プロシージャ、調製および実施例
核磁気共鳴H NMRスペクトル(300MHz)および13C NMR(75.6)に関しては、特記しない限り、テトラメチルシラン(δ=0.0)またはクロロホルム(δ=7.25)または重クロロホルム(13CNMRについてはδ=76.81)標準に対する、重クロロホルム溶液についての、化学シフトの値(δ)(ppm)を与える。多重度の値は、定義されるか(ダブレット(d)、トリプレット(t)、ダブレットダブレット(dd)、ダブルトリプレット(dt)、カルテット(q))または、範囲を指定しない限り適当な中間点を与え定義されない(m)。(bs)はブロードなシングレットを示す。
【0089】
MSは、Agilent 1200 HPLC−システムを備えた、Bruker Esquire 3000+ESI Iontrapを用いる、AP−ESI−プローブまたはLC−MSを備えたMicromass LCTを用いて行った。
HPLC精製は、バッファーA(HO中0.1%TFA)およびバッファーB(アセトニトリル中0.1%TFA)の勾配を用いる、X−Bridge Prep C18 OBD 19×150mmカラムを用いて行った。
【0090】
用いる有機溶媒は無水であった。
3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび3−エトキシ−4−(ピリジン−3−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンは、J.Med.Chem.(2000)431187−1202に記載のように調製した。
【0091】
以下の略語を本明細書において用いた:
DCM ジクロロメタン
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMAP N,N−ジメチルアミノピリジン
EDC N−(ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩
EtOAc 酢酸エチル
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
MS 質量分析
NMM N−メチルモルホリン
NMR 核磁気共鳴
rt 室温
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
【0092】
一般プロシージャ1:一般式(III)で示されるアミンの一般式(II)で示される3−エトキシ−シクロブト−3−エン−1,2−ジオンとの反応
一般式(III)で示されるアミン(1.02当量)および一般式(II)で示される3−エトキシ−シクロブト−3−エン−1,2−ジオン(1.0当量)を、アセトニトリル(アミンが塩である場合、1.0当量のトリエチルアミンを加える)中に溶解し、室温で出発物質の消費がTLCにより確認されるまで撹拌した。生成物を、結晶化またはクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:NH(25%水溶液)95:5:1)により精製して、一般式(I)で示される化合物を得た。
一般式(I)で示される化合物のシュウ酸塩を、一般式(I)で示される化合物(1当量)をMeCN中に溶解し、シュウ酸(2当量)のMeCN中溶液を加えることにより得た。沈殿物をろ過し、乾燥して、一般式(I)で示される尿素のシュウ酸塩を得た。
【0093】
一般プロシージャ2:一般式(XVI)で示される4−ニトロフェノキシカルボネートのヒドロキシルアミンまたはヒドラジン(VI)との反応および続く脱保護
一般式(XVI)で示される4−ニトロフェノキシカルボネート(1.0当量)をDMF中に溶解し、ヒドロキシルアミンまたはヒドラジン(VI)(2.0当量)、HOBt(2当量)およびDIEA(0.5当量、またはヒドロキシルアミンまたはヒドラジンが塩である場合2.5当量)を加え、混合物を50℃に撹拌しながら4時間またはカルボネートが消費されるまで加熱した。混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(DCM中1〜5%MeOH)により精製した。得られた一般式(XVII)で示されるBoc−保護化合物をMeOH中に溶解し、MeOH中3NのHClを撹拌しながら加えた。2時間後、混合物を濃縮し、化合物をHCl塩として直接用いるか、クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:NH(25%水溶液)95:5:1)により精製して、一般式(IIIg)で示される化合物を得た。
【0094】
一般プロシージャ3:一般式(XVIII)で示される4−ニトロフェノキシカルバメートのヒドロキシルアミンまたはヒドラジン(VI)との反応および続く脱保護
一般式(XVII)で示される4−ニトロフェノキシカルバメート(1.0当量)をDMF中に溶解し、ヒドロキシルアミンまたはヒドラジン(2.0当量)、HOBt(2当量)およびDIEA(0.5当量、またはヒドロキシルアミンまたはヒドラジンが塩である場合2.5当量)を加え、混合物を、50℃に、撹拌しながら、4時間またはカルバメートが消費されるまで加熱した。混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(DCM中1−5%MeOH)により精製した。得られた一般式(IXX)で示されるBoc−保護化合物をMeOH中に溶解し、MeOH中3NのHClを撹拌しながら加えた。2時間後、混合物を濃縮し、化合物をHCl塩として直接用いるか、またはクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:NH(25%水溶液)95:5:1)により精製して、一般式(IIIh)で示される化合物を得た。
【0095】
一般プロシージャ4:一般式(II)で示される中間体を得る、アミンの3,4−ジエトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオンとの反応
アミン(1.0当量)および3,4−ジエトキシシクロブト−3−エン−1,2−ジオン(1.0当量)をEtOH中に溶解し、80℃に一晩加熱し、濃縮し、クロマトグラフィー(DCM中1−5%MeOH)により精製して、一般式(II)の中間体を得た。
【0096】
調製例1:tert−ブチル 5−((4−ニトロフェノキシ)カルボニルオキシ)ペンチルカルバメート(化合物1)
【化19】

tert−ブチル 5−ヒドロキシペンチルカルバメート(950mg、4.67mmol)をEtOAc中に溶解し、4−ニトロフェニルカルボのクロライド(1.130g、5.14mmol)を加え、混合物を氷浴で冷却し、トリエチルアミン(0.85mL、6.07mmol)を撹拌しながら加え、混合物を徐々に室温に加温して、一晩撹拌した。混合物をEtOAcおよびHOを含む分離漏斗に移し、振盪した。有機相を1NのHCl、HO、NAHCO(飽和水溶液)、HO(2回)、ブラインで洗浄し、MgSOで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(石油エーテルおよびEtOAcの混合物)により精製して、化合物1を得た。
H−NMR(CDCl):δ8.28(m,2H),7.39(m,2H),4.52(bs,1H),4.29(t,2H),3.15(m,2H),1.79(m,2H),1.53(m,4H),1.44(s,9H)
【0097】
調製例2:5−(ベンジルオキシカルバモイルオキシ)ペンタン−1−アミノ塩酸塩(化合物2)
【化20】

一般プロシージャ2.出発物質:化合物1およびO−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩。
H−NMR(CDOD):δ7.39(m,5H),4.82(s,2H),4.15(t,2H),2.94(m,2H),1.71(m,4H),1.48(m,2H)
【0098】
調製例3:5−(シクロヘキシルオキシカルバモイルオキシ)ペンタン−1−アミノ塩酸塩(化合物3)
【化21】

一般プロシージャ2.出発物質:化合物1およびO−シクロヘキシルヒドロキシルアミン。
H−NMR(CDOD):δ4.14(t,2H),3.70(m,1H),2.95(m,2H),1.91(m,2H),1.85−1.2(m,14H)
【0099】
調製例4:5−アミノペンチル シクロヘキシルオキシカルバメート(化合物4)
【化22】

一般プロシージャ2.出発物質:化合物1およびO−シクロヘプチルヒドロキシルアミン。
H−NMR(CDCl):δ4.14(t,2H),3.91(m,1H),2.71(t,2H),2.08(bs,2H),1.97(m,2H),1.75−1.25(m,16H)
【0100】
調製例5:5−アミノペンチル シクロヘキシルオキシ(3−フェニルプロピル)カルバメート(化合物5)
【化23】

一般プロシージャ2.出発物質:化合物1およびO−シクロヘキシル−N−(3−フェニルプロピル)ヒドロキシルアミン。
H−NMR(CDCl):δ7.31−7.14(m,5H),4.12(t,2H),3.77(m,1H),3.51(t,2H),2.71(t,2H),2.63(t,2H),1.97(m,2H),1.9(bs,2H),1.8−1.5(m,16H)
【0101】
調製例6:5−アミノペンチル シクロヘキシル(2−モルホリノエトキシ)カルバメート二塩酸塩(化合物6)
【化24】

一般プロシージャ2.出発物質:化合物1およびN−シクロヘキシル−O−(2−モルホリノエチルヒドロキシルアミン。
H−NMR(DMSO−d):δ11.44(bs,1H),7.97(bs,3H),4.22(t,2H),4.09(t,2H),3.97(m,2H),3.83(m,2H),3.72(m,1H),3.40(m,4H),3.14(m,2H),2.77(m,2H),1.8−1.0(m,16)
【0102】
調製例7:5−アミノペンチル シクロヘキシルオキシ(イソプロピル)カルバメート(化合物7)
【化25】

一般プロシージャ2.出発物質:化合物1およびO−シクロヘキシル−N−イソプロピルヒドロキシルアミン。
H−NMR(CDCl):δ4.17(m,1H),4.12(t,2H),3.70(m,1H),2.70(t,2H),1.99(m,2H),1.77(m,2H),1.68(m,2H),1.6−1.1(m,10H),1.19(d,6H)
【0103】
調製例8:5−アミノペンチル 2−モルホリノエトキシカルバメート二塩酸塩(化合物8)
【化26】

一般プロシージャ2.出発物質:化合物1およびO−(2−モルホリノエチル)ヒドロキシルアミン
H−NMR(DMSO−d):δ11.14(bs,1H),10.63(bs,1H),7.92(bs,3H),4.15(t,2H),4.05(t,2H),3.97(m,2H),3.81(m,2H),3.43(m,4H),3.08(m,2H),2.77(m,2H),1.59(m,4H),1.35(m,2H)
【0104】
調製例9:tert−ブチル 5−((4−ニトロフェノキシ)カルボニルアミノ)ペンチルカルバメート(化合物9)
【化27】

tert−ブチル 5−アミノペンチルカルバメート(2.02g、10mmol)をEtOAc中に溶解し、4−ニトロフェニルカルボのクロライド(2.22g、11mmol)を加え、混合物を氷浴で冷却し、DIEA(2.05mL、12mmol)をを撹拌しながら加え、混合物をゆっくりと室温に加温し、3時間撹拌した。混合物を、EtOAcおよびHOを含む分離漏斗に移し、振盪した。有機相を1NのHCl、HO、5%NACO、HO(3回)、ブラインで抽出し、MgSOで乾燥し、ろ過し、濃縮して、化合物9を得た。
H−NMR(CDCl):δ8.24(m,2H),7.39(m,2H),5.32(bs,1H),4.56(bs,1H),3.29(q,2H),3.14(m,2H),1.7−1.3(m,6H),1.44(s,9H)
【0105】
調製例10:1−(5−アミノペンチル)−3−(シクロヘキシルオキシ)尿素(化合物10)
【化28】

一般プロシージャ3.出発物質:化合物9およびO−シクロヘキシルヒドロキシルアミン。
H−NMR(CDCl):δ6.89(bs,1H),5.72(t,1H),3.66(m,1H),3.27(q,2H),2.70(t,2H),1.96(m,2H),1.74(m,2H),1.65−1.15(m,14H)
【0106】
調製例11:1−(5−アミノペンチル)−3−(シクロヘプチルオキシ)尿素(化合物11)
【化29】

一般プロシージャ3.出発物質:化合物9およびO−シクロヘプチルヒドロキシルアミン。
H−NMR(CDCl):δ5.72(t,1H),4.87(bs,1H),3.83(m,1H),3.42(bs,2H),3.24(q,2H),2.72(t,2H),1.96(m,2H),1.7−1.25(m,16H)
【0107】
調製例12:1−(5−アミノペンチル)−3−(2−モルホリノエトキシ)尿素二塩酸塩(化合物12)
【化30】

一般プロシージャ3.出発物質:化合物9およびO−(2−モルホリノエチル)ヒドロキシルアミン。
H−NMR(DMSO−d):δ11.38(bs,1H),9.25(bs,1H),7.92(bs,3H),7.25(t,1H),4.08(m,2H),3.94(m,4H),3.41(m,4H),3.08(m,4H),2.75(m,2H),1.56(m,2H),1.45(m,2H),1.30(m,2H)
【0108】
調製例13:1−(5−アミノペンチル)−3−(ベンジルオキシ)尿素塩酸塩(化合物13)
【化31】

一般プロシージャ3.出発物質:化合物9およびO−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩。
H−NMR(DMSO−d):δ9.05(bs,1H),7.94(bs,3H),7.37(m,5H),6.76(bs,1H),4.71(s,2H),3.03(t,2H),2.74(m,2H),1.55(m,2H),1.40(m,2H),1.25(m,2H)
【0109】
調製例14:3−(5−アミノペンチル)−1−シクロヘキシル−1−(2−モルホリノエトキシ)尿素二塩酸塩(化合物14)
【化32】

一般プロシージャ3.出発物質:化合物9およびN−シクロヘキシル−O−(2−モルホリノエチルヒドロキシルアミン。
H−NMR(DMSO−d):δ11.68(bs,1H),7.88(bs,3H),7.48(t,1H),4.15(t,2H),3.95(m,4H),3.3.72(m,1H),3.44(m,4H),3.10(m,4H),2.75(m,2H),1.85−0.95(m,16)
【0110】
調製例15:3−エトキシ−4−((ピリジン−4−イルアミノ)メチル)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン(化合物15)
【化33】

一般プロシージャ4.出発物質:4−ピコリルアミン。
H−NMR(DMSO−d):δ9.21(dt,1H),8.55(m,2H),7.31(m,2H),4.60(m,4H),1.33(dt,3H)
【0111】
調製例16:3−エトキシ−4−((ピリジン−3−イルアミノ)メチル)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン(化合物16)
【化34】

一般プロシージャ4.出発物質:3−ピコリルアミン。
H−NMR(DMSO−d):δ9.20(bs,1H),8.51(m,2H),7.73(m,1H),7.41(m,1H),4.64(m,4H),1.35(m,3H)
【0112】
実施例
実施例1:3−(6−(モルホリノスルホニル)ヘキシルアミノ)−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン(化合物1001)
【化35】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび6−(モルホリノスルホニル)ヘキサン−1−アミン(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
H−NMR(DMSO−d):δ9.91(bs,1H),8.42−8.40(m,2H),7.82(bs,1H),7.44−7.42(m,2H),4.03(t,2H),3.64−3.58(m,2H),3.03−3.18(m,4H),1.82−1.33(m,12H)
【0113】
実施例2:6−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)−N−(2−モルホリノエトキシ)ヘキサン−1−スルホンアミド(化合物1002)
【化36】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび6−アミノ−N−(2−モルホリノエトキシ)ヘキサン−1−スルホンアミド(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
H−NMR(DMSO−d):δ9.61(bs,1H),8.41−8.39(m,2H),7.89(bs,1H),7.44−7.42(m,2H),6.92(bs,1H),3.63−3.54(m,6H),3.06−3.01(m,4H),2.39−2.35(m,6H),1.69−1.55(m,4H),1.42−1.32(m,4H)
【0114】
実施例3:N−シクロヘプチル−6−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)ヘキサン−1−スルホンアミド(化合物1003)
【化37】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび6−アミノ−N−シクロヘプチルヘキサン−1−スルホンアミド(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
H−NMR(CDOD):δ8.39−8.37(m,2H),7.56−7.54(m,2H),3.74(t,2H),3.44−3.36(m,3H),3.06−3.01(m,2H),2.02−1.93(m,2H),1.86−1.42(m,16H)
【0115】
実施例4:6−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)−N−(3−モルホリノプロピル)ヘキサン−1−スルホンアミド(化合物1004)
【化38】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび6−アミノ−N−(3−モルホリノプロピル)ヘキサン−1−スルホンアミド(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
H−NMR(DMSO−d):δ9.87(bs,1H),8.42−8.40(m,2H),7.84(bs,1H),7.44−7.42(m,2H),7.00(bs,1H),3.63−3.53(m,6H),2.99−2.91(m,4H),2.33−2.27(m,6H),1.67−1.54(m,6H),1.45−1.34(m,4H)
【0116】
実施例5:N−ベンジル−N−(シクロヘキシルメトキシ)−6−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)ヘキサン−1−スルホンアミド(化合物1005)
【化39】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび6−アミノ−N−ベンジル−N−(シクロヘキシルメトキシ)ヘキサン−1−スルホンアミド(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
H−NMR(DMSO−d):δ10.14(bs,1H),8.40(d,2H),8.09(bs,1H),7.46−7.36(m,7H),4.32(s,2H),3.65−3.60(m,2H),3.37−3.19(m,4H),1.86−1.76(m,2H),1.65−0.99(m,15H),0.74−0.61(m,1H)
【0117】
実施例6:N−(2−シクロヘキシルエチル)−6−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)ヘキサン−1−スルホンアミド(化合物1006)
【化40】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび6−アミノ−N−(2−シクロヘキシルエチル)ヘキサン−1−スルホンアミド(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
H−NMR(CDOD):δ8.38(m,2H),7.56(m,2H),3.74(t,2H),3.06(m,4H),1.9−1.1(m,19H),0.94(m,2H)
【0118】
実施例7:N−シクロヘキシル−7−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)−N−(2−モルホリノエトキシ)ヘプタンアミド(化合物1007)
【化41】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび7−アミノ−N−シクロヘキシル−N−(2−モルホリノエトキシ)ヘプタンアミド(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
H−NMR(CDOD):δ8.38(m,2H),7.55(m,2H),4.08(m,3H),3.71(m,6H),2.67(t,2H),2.56(m,4H),2.51(t,2H),1.9−1.1(m,19H)
【0119】
実施例8:N−(2−シクロヘキシルエトキシ)−6−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)−N−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ヘキサン−1−スルホンアミド(化合物1008)
【化42】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび6−アミノ−N−(2−シクロヘキシルエトキシ)−N−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ヘキサン−1−スルホンアミド(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
H−NMR(CDOD):δ8.40(m,2H),7.62(m,2H),4.08(t,2H),3.8−3.6(m,10H),3.55(m,2H),3.44(m,4H),3.38(s,3H),3.20(m,2H),1.91(m,2H),1.85−1.1(m,17H),0.95(m,2H)
【0120】
実施例9:N−(2−シクロヘキシルエトキシ)−6−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)−N−(2−モルホリノエチル)ヘキサン−1−スルホンアミド(化合物1009)
【化43】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび6−アミノ−N−(2−シクロヘキシルエトキシ)−N−(2−モルホリノエチル)ヘキサン−1−スルホンアミド(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
H−NMR(CDOD):δ8.37(m,2H),7.58(m,2H),4.10(t,2H),3.75(m,2H),3.71(m,4H),3.41(t,2H),3.21(m,2H),2.67(t,2H),2.53(m,4H),1.91(m,2H),1.8−1.1(m,17H),0.93(m,2H)
【0121】
実施例10:N−ベンジル−N−(2−シクロヘキシルエトキシ)−6−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)ヘキサン−1−スルホンアミド(化合物1010)
【化44】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび6−アミノ−N−ベンジル−N−(2−シクロヘキシルエトキシ)ヘキサン−1−スルホンアミド(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
H−NMR(DMSO−d):δ9.95(bs,1H),8.38(m,2H),7.85(bs,1H),7.39(m,7H),4.32(s,2H),3.63(m,2H),3.56(m,2H),3.27(m,2H),1.82(m,2H),1.65−0.95,0.64(m,2H)
【0122】
実施例11:N−(2−シクロヘキシルエトキシ)−6−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)−N−メチルヘキサン−1−スルホンアミド(化合物1011)
【化45】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび6−アミノ−N−(2−シクロヘキシルエトキシ)−N−メチルヘキサン−1−スルホンアミド(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
H−NMR(CDOD):δ8.38(m,2H),7.55(m,2H),4.00(t,2H),3.75(m,2H),3.17(m,2H),3.01(s,3H),1.89(m,2H),1.8−1.1(m,17H),0.94(m,2H)
【0123】
実施例12:N−(シクロヘプチルオキシ)−7−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)ヘプタンアミド(化合物1012)
【化46】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび7−アミノ−N−(2−シクロヘプチルオキシ)ヘプタンアミド(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
H−NMR(CDOD):δ8.38(m,2H),7.55(m,2H),3.94(m,1H),3.74(m,2H),2.12(t,2H),1.98(m,2H),1.75−1.25(m,18H)
【0124】
実施例13:N−(シクロヘプチルオキシ)−6−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)ヘキサンアミド(化合物1013)
【化47】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび6−アミノ−N−(2−シクロヘプチルオキシ)ヘキサンアミド(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
H−NMR(CDOD):δ8.39(m,2H),7.57(m,2H),3.93(m,1H),3.74(t,2H),2.14(t,2H),1.95(m,2H),1.8−1.25(m,16H)
【0125】
実施例14:N−(シクロヘプチルオキシ)−8−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)オクタンアミド(化合物1014)
【化48】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび8−アミノ−N−(2−シクロヘプチルオキシ)オクタンアミド(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
H−NMR(CDOD):δ8.38(m,2H),7.56(m,2H),3.94(m,1H),3.74(m,2H),2.12(t,2H),1.98(m,2H),1.8−1.25(m,20H)
【0126】
実施例15:6−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)−N−(3−モルホリノプロピル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)ヘキサン−1−スルホンアミド(化合物1015)
【化49】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび6−アミノ−N−(3−モルホリノプロピル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)ヘキサン−1−スルホンアミド(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
H−NMR(CDOD):δ8.61(d,1H),8.51(m,1H),8.38(m,2H),7.96(m,1H),7.55(m,2H),7.48(m,1H),4.50(s,2H),3.75(m,2H),3.63(m,4H),3.30(m,2H),3.14(m,2H),2.32(m,4H),2.26(m,2H),1.4−1.9(m,10H)
【0127】
実施例16:N−ベンジル−7−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)−N−(2−モルホリノエトキシ)ヘプタンアミド(化合物1016)
【化50】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび7−アミノ−N−ベンジル−N−(2−モルホリノエトキシ)ヘプタンアミド(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
H−NMR(CDOD):δ8.38(m,2H),7.54(m,2H),7.33(m,5H),4.86(s,2H),4.03(t,2H),3.72(t,2H),3.64(m,4H),2.59(m,4H),2.44(m,4H),1.68(m,4H),1.44(m,4H)
【0128】
実施例17:N−ベンジル−6−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)−N−(2−モルホリノエトキシ)ヘキサンアミド(化合物1017)
【化51】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび6−アミノ−N−ベンジル−N−(2−モルホリノエトキシ)ヘキサンアミド(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
H−NMR(CDOD):δ8.37(m,2H),7.53(m,2H),7.32(m,5H),4.85(s,2H),4.02(t,2H),3.73(t,2H),3.63(m,4H),2.58(m,4H),2.43(m,4H),1.70(m,4H),1.45(m,2H)
【0129】
実施例18:N−ベンジル−8−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)−N−(2−モルホリノエトキシ)オクタンアミド(化合物1018)
【化52】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび8−アミノ−N−ベンジル−N−(2−モルホリノエトキシ)オクタンアミド(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
H−NMR(CDOD):δ8.37(m,2H),7.53(m,2H),7.32(m,5H),4.85(s,2H),4.02(t,2H),3.72(t,2H),3.64(m,4H),2.58(m,4H),2.43(m,4H),1.66(m,4H),1.40(m,6H)
【0130】
実施例19:6−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)−N−(2−モルホリノエチル)−N−(3−モルホリンプロピル)ヘキサン−1−スルホンアミド(化合物1019)
【化53】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび6−アミノ−N−(2−モルホリノエチル)−N−(3−モルホリノプロピル)ヘキサン−1−スルホンアミド(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
H−NMR(CDOD):δ8.37(m,2H),7.54(m,2H),3.70(m,10H),3.38(t,2H),3.30(m,2H),3.17(m,2H),2.56(m,2H),2.50(m,8H),2.40(m,2H),1.82(m,4H),1.71(m,2H),1.51(m,4H)
【0131】
実施例20:N−(シクロヘキシルメトキシ)−6−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)−N−(2−モルホリノエチル)ヘキサン−1−スルホンアミド(化合物1020)
【化54】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび6−アミノ−N−(シクロヘキシルメトキシ)−N−(2−モルホリノエチル)ヘキサン−1−スルホンアミド(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
H−NMR(CDOD):δ8.37(m,2H),7.54(m,2H),3.89(d,2H),3.71(m,6H),3.42(t,2H),3.20(m,2H),2.67(t,2H),2.53(m,4H),1.91(m,2H),1.85−0.95(m,17H)
【0132】
実施例21:N−シクロヘプチル−6−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)−N−(2−モルホリノエチル)ヘキサン−1−スルホンアミド(化合物1021)
【化55】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび6−アミノ−N−シクロヘプチル−N−(2−モルホリノエチル)ヘキサン−1−スルホンアミド(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
H−NMR(CDOD):δ8.38(m,2H),7.54(m,2H),3.71(m,9H),3.10(m,2H),2.58(m,2H),2.52(m,4H),1.95−1.4(m,16H)
【0133】
実施例22:5−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)ペンチルシクロヘキシルオキシカルバメート(化合物1022)
【化56】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび化合物3。
H−NMR(DMSO−d):δ10.05(bs,2H),8.41(m,2H),7.42(m,2H),4.58(bs(1H),4.01(m,2H),3.60(m,1H),3.42(m,2H),1.79(m,2H),1.59(m,4H),1.5−1.1(m,10H)
【0134】
実施例23:5−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)ペンチルシクロヘプチルオキシカルバメート(化合物1023)
【化57】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび化合物4。
H−NMR(DMSO−d):δ10.05(bs,1H),9.99(bs,1H),8.41(m,2H),7.89(t,1H),7.44(m,2H),4.01(m,2H),3.74(m,1H),3.61(m,2H),1.83(m,2H),1.65−1.2(m,16H)
【0135】
実施例24:5−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)ペンチル2−モルホリノエトキシカルバメート(化合物1024)
【化58】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび化合物8。
H−NMR(DMSO−d):δ10.25(bs,2H),8.39(m,2H),7.85(bs,1H),7.42(m,2H),4.02(m,2H),3.82(m,2H),3.61(m,2H),3.55(m,4H),2.48(m,2H),2.39(m,4H),1.7−1.2(m,6H)
【0136】
実施例25:5−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)ペンチルシクロヘキシルオキシ(イソプロピル)カルバメート(化合物1025)
【化59】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび化合物7。
H−NMR(DMSO−d):δ9.91(bs,1H),8.41(m,2H),7.84(bs,1H),7.42(m,2H),4.06(m,3H),3.64(m,3H),1.84(m,2H),1.64(m,6H),1.55−1.1(m,8H),1.09(d,3H)
【0137】
実施例26:5−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)ペンチルシクロヘキシル(2−モルホリノエトキシ)カルバメート(化合物1026)
【化60】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび化合物6。
H−NMR(CDOD):δ8.37(m,2H),7.54(m,2H),4.18(t,2H),4.02(t,2H),3.72(m,7H),2.65(t,2H),2.56(m,4H),1.9−1.45(m,13),1.31(m,2H),1.14(m,1H)
【0138】
実施例27:N−シクロヘプチル−6−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)−N−メチルヘキサン−1−スルホンアミド(化合物10127)
【化61】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび6−アミノ−N−シクロヘプチル−N−メチルヘキサン−1−スルホンアミド(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
H−NMR(DMSO−d):δ9.91(bs,1H),8.41(m,2H),7.82(bs,1H),7.43(m,2H),3.67(m,1H),3.61(m,2H),2.98(m,2H),2.68(s,3H),1.8−1.25(m,20H)
【0139】
実施例28:N−(シクロヘキシルメトキシ)l−6−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−3−イルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)ヘキサン−1−スルホンアミド(化合物1028)
【化62】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−3−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび6−アミノ−N−(シクロヘキシルメトキシ)ヘキサン−1−スルホンアミド(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
H−NMR(DMSO−d):δ9.95(bs,1H),9.76(bs,1H),8.56(d,1H),8.23(dd,1H),7.94(m,1H),7.71(bs,1H),7.38(m,1H),3.65(d,2H),3.60(m,2H),3.12(m,2H),1.8−1.5(m,10H),1.40(m,4H),1.16(m,3H),0.91(m,2H)
【0140】
実施例29:6−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)−N−(2−モルホリノエトキシ)−N−(ピリジン−3−イルメチル)ヘキサン−1−スルホンアミド(化合物1029)
【化63】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび6−アミノ−N−(2−モルホリノエトキシ)−N−(ピリジン−3−イルメチル)ヘキサン−1−スルホンアミド(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
H−NMR(CDOD):δ8.64(dd,1H),8.56(dd,1H),8.37(m,2H),7.99(m,1H),7.52(m,3H),4.48(s,1H),3.81(m,2H),3.76(m,4H),3.30(m,2H),2.37(m,2H),2.30(m,4H),1.95(m,2H),1.8−1.45(m,6H)
【0141】
実施例30:3−(6−(アゼパン−1−イルスルホニル)ヘキシルアミノ)−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン(化合物1030)
【化64】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび6−(アゼパン−1−イルスルホニル)ヘキサン−1−アミン(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
H−NMR(DMSO−d):δ9.89(bs,1H),8.41(m,2H),7.80(t1H),7.43(m,2H),3.61(m,2H),3.26(m,4H),3.02(m,2H),1.75−1.45(m,12H),1.45−1.25(m,4H)
【0142】
実施例31:3−(6−(モルホリノスルホニル)ヘキシルアミノ)−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン(化合物1031)
【化65】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび6−(モルホリノスルホニル)ヘキサン−1−アミン(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
H−NMR(DMSO−d):δ9.92(bs,1H),8.41(m,2H),7.85(bs,1H),7.43(m,2H),3.63(m,6H),3.13(m,4H),3.05(m,2H),1.68(m,2H),1.58(m,2H),1.40(m,4H)
【0143】
実施例32:6−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)−N−メチル−N−(モルホリノエトキシ)ヘキサン−1−スルホンアミド(化合物1032)
【化66】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび6−アミノ−N−メチル−N−(2−モルホリノエトキシ)ヘキサン−1−スルホンアミド(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
H−NMR(DMSO−d):δ10.03(bs,1H),8.40(m,2H),7.95(bs1H),7.44(m,2H),4.00(t,2H),3.61(m,2H),3.55(m,4H),3.21(m,2H),2.98(s,3H),2.52(m,2H),2.39(m,2H),1.76(m,2H),1.59(m,2H),1.42(m,4H)
【0144】
実施例33:N−シクロヘキシル−7−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−3−イルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)−N−(モルホリノエトキシ)ヘプタンアミド(化合物1033)
【化67】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−3−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび7−アミノ−N−シクロヘキシル−N−(2−モルホリノエトキシ)ヘプタンアミド(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
H−NMR(CDOD):δ8.59(m,1H),8.24(m,1H),8.09(d,1H),7.42(m,1H),4.13(m,1H),4.08(t,2H),3.73(m,2H),3.71(m,4H),2.67(t,2H),2.56(m,4H),2.51(m,2H),1.9−1.6(m,10H),1.55−1.25(m,7H),1.20(m,1H)
【0145】
実施例34:6−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)−N−(2−モルホリノエトキシ)−N−(2−モルホリノエチル)ヘキサン−1−スルホンアミド(化合物1034)
【化68】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび6−アミノ−N−(2−モルホリノエトキシ)−N−(2−モルホリノエチル)ヘキサン−1−スルホンアミド(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
H−NMR(CDOD):δ8.38(m,2H),7.55(m,2H),4.23(t,2H),3.75(m,2H),3.70(m,8H),3.43(t,3H),3.26(m,2H),2.70(t,2H),2.64(t,2H),2.53(m,8H),1.91(m,2H),1.73(m,2H),1.54(m,4H)
【0146】
実施例35:1−(シクロヘキシルオキシ)−3−(5−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)ペンチル)尿素(化合物1035)
【化69】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび化合物10。
H−NMR(DMSO−d):δ9.85(bs,1H),8.81(s,1H),8.41(m,2H),7.83(bs,1H),7.44(m,2H),6.56(t,1H),3.60(m,2H),3.48(m,1H),3.06(m,2H),1.87(m,2H),1.75−1.1(m,14H)
【0147】
実施例36:1−(シクロヘプチルオキシ)−3−(5−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)ペンチル)尿素(化合物1036)
【化70】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび化合物11。
H−NMR(DMSO−d):δ12.22(bs,1H),9.03(t,1H),8.80(s,1H),8.60(m,2H),7.89(m,2H),6.49(t,1H),3.63(m,3H),3.05(m,2H),1.90(m,2H),1.75−1.1(m,16H)
【0148】
実施例37:1−(5−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)ペンチル)−3−(2−モルホリンエトキシ)尿素(化合物1037)
【化71】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび化合物12。
H−NMR(DMSO−d):δ9.94(bs,1H),8.96(s,1H),8.40(m,2H),7.85(t,1H),7.44(m,2H),7.32(t,1H),3.76(m,2H),3.62(m,2H),3.58(m,4H),3.09(m,2H),2.48(m,2H),2.40(m,4H),1.60(m,2H),1.47(m,2H),1.33(m,3H),0.85(m,1H)
【0149】
実施例38:1−(ベンジルオキシ)−3−(5−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)ペンチル)尿素(化合物1038)
【化72】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび化合物13。
H−NMR(DMSO−d):δ9.95(bs,1H),9.02(s,1H),8.40(m,2H),7.87(t,1H),7.38(m,7H),6.75(t,1H),4.70(s,2H),3.61(m,2H),3.05(m,2H),1.7−0.7(m,2H)
【0150】
実施例39:1−シクロヘキシル−3−(5−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)ペンチル)−1−(2−morphlinエトキシ)尿素(化合物1039)
【化73】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび化合物14。
H−NMR(DMSO−d):δ9.89(bs,1H),8.41(m,2H),7.81(t,1H),7.65(t,1H),7.43(m,2H),3.82(m,2H),3.72(m,1H),3.62(m,2H),3.58(m,4H),3.11(m,2H),2.46(m,2H),2.42(m,4H),1.75−0.9(m,16H)
【0151】
実施例40:3−(ピリジン−4−イルアミノ)−4−(6−(ピロリジン−1−イルスルホニル)ヘキシルアミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン(化合物1040)
【化74】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび6−(ピロリジン−1−イルスルホニル)ヘキサン−1−アミン(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
H−NMR(DMSO−d):δ9.89(bs,1H),8.41(m,2H),7.81(t,1H),7.43(m,2H),3.61(m,2H),3.22(m,4H),3.04(m,2H),1.83(m,4H),1.67(m,2H)1.58(m,2H),1.37(m,4H)
【0152】
実施例41:3−(6−(ピペリジン−1−イルスルホニル)ヘキシルアミノ)−4−(ピリジン−4−イルアミノ)−シクロブト−3−エン−1,2−ジオン(化合物1041)
【化75】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび6−(ピペリジン−1−イルスルホニル)ヘキサン−1−アミン(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
H−NMR(DMSO−d):δ9.89(bs,1H),8.41(m,2H),7.80(t1H),7.43(m,2H),3.61(m,2H),3.12(m,4H),2.98(m,2H),1.75−1.3(m,14H)
【0153】
実施例42:3−(6−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)ヘキシルアミノ)−4−(ピリジン−4−イルアミノ)−シクロブト−3−エン−1,2−ジオン(化合物1042)
【化76】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび6−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)ヘキサン−1−アミン(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
H−NMR(DMSO−d):δ9.87(bs,1H),8.41(m,2H),7.81(bs,1H),7.43(m,2H),3.60(m,2H),3.14(m,4H),3.03(m,2H),2.35(m,4H),1.68(m,2H),1.58(m,2H),1.40(m,4H)
【0154】
実施例43:N−(シクロヘキシルメトキシ)−5−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)ペンタンスルホンアミド(化合物1043)
【化77】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび5−アミノ−N−(シクロヘキシルメトキシ)ペンタン−1−スルホンアミド(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
H−NMR(CDOD):δ8.40(m,2H),7.54(m,2H),3.75(m,4H),3.22(m,2H),1.88(m,2H),1.85−1.5(m,9H),1.30(m,4H),0.98(m,2H)
【0155】
実施例44:3−(5−(モルホリノスルホニル)ペンチルアミノ)−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン(化合物1044)
【化78】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび5−(モルホリノスルホニル)ペンタン−1−アミン(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
MS[M+H]=409.2,[M−H]=407.2
【0156】
実施例45N−(シクロヘキシルメトキシ)−7−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)heptaneスルホンアミド(化合物1045)
【化79】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび7−アミノ−N−(シクロヘキシルメトキシ)ヘプタン−1−スルホンアミド(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
H−NMR(CDOD):δ8.40(m,2H),7.54(m,2H),3.76(m,4H),3.22(m,2H),1.88(m,2H),1.85−1.5(m,13H),1.30(m,4H),1.08(m,2H)
【0157】
実施例46:3−(7−(モルホリノスルホニル)ヘプチルアミノ)−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン(化合物1046)
【化80】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび7−(モルホリノスルホニル)ヘプタン−1−アミン(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
H−NMR(CDOD):δ8.38(m,2H),7.55(m,2H),4.11(t,2H),3.74(t,2H),3.36(m,2H),3.20(t,2H),1.87(m,4H),1.71(m,4H),1.49(m,6H)
【0158】
実施例47:6−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)−N−イソプロピル−N−(2−モルホリノエトキシ)ヘキサン−1−スルホンアミド(化合物1047)
【化81】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび6−アミノ−N−イソプロピル−N−(2−モルホリノエトキシ)ヘキサン−1−スルホンアミド(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
H−NMR(CDOD):δ8.37(m,2H),7.54(m,2H),4.17(t,2H),3.98(m,1H),3.74(t,2H),3.70(m,4H),3.23(m,2H),2.65(t,2H),2.54(m,4H),1.90(m,2H),1.72(m,2H),1.53(m,4H),1.28(d,6H)
【0159】
実施例48:N−(5−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)ペンチル)モルホリン−2−カルボキサミド(化合物1048)
【化82】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよびN−(5−アミノペンチル)モルホリン−2−カルボキサミド(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
H−NMR(DMSO−d):δ9.88(bs,1H),8.39(m,2H),7.80(bs1H),7.43(m,2H),6.96(bs,1H),3.82(m,2H),3.50(m,2H),3.40(m,2H),3.06(m,2H),1.75−1.15(m,10H)
【0160】
実施例49:6−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)−N−(フェニルカルバモイル)ヘキサン−1−スルホンアミド(化合物1049)
【化83】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび6−アミノ−N−(フェニルカルバモイル)ヘキサン−1−スルホンアミド(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
MS[M+H]=472.2,[M−H]=470.2
【0161】
実施例50:N−シクロヘキシル−6−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)−N−(3−モルホリノプロピル)ヘキサン−1−スルホンアミド(化合物1050)
【化84】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび6−アミノ−N−シクロヘキシル−N−(3−モルホリノプロピル)ヘキサン−1−スルホンアミド(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
H−NMR(DMSO−d):δ9.87(bs,1H),8.41(m,2H),7.79(t,1H),7.43(m,2H),3.57(m,6H),3.41(m,1H),3.11(t,2H),2.99(t,2H),2.31(m,4H),2.24(t,2H),1.8−1.1(m,19H),1.05(m,1H)
【0162】
実施例51:N−シクロヘキシル−6−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)−N−(2−モルホリノエトキシ)ヘキサン−1−スルホンアミドオキサレート(化合物1051)
【化85】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび6−アミノ−N−シクロヘキシル−N−(2−モルホリノエトキシ)ヘキサン−1−スルホンアミド(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
H−NMR400MHz(DMSO−d):δ9.28(bs,1H),8.42(d,2H),7.41(d,2H),7.32(bs,1H),4.11(m,2H),3.76(t,2H),3.68(m,4H),3.57(m,1H),3.13(m,2H),2.59(t,2H),2.49(m,4H),1.95−1.76(m,6H),1.71−1.35(m,9H),1.35−1.20(m,2H),1.17−1.03(m,1H)
【0163】
実施例52:N−シクロヘキシル−7−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)−N−(2−モルホリノエトキシ)ヘプタン−1−スルホンアミド(化合物1052)
【化86】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび7−アミノ−N−シクロヘキシル−N−(2−モルホリノエトキシ)ヘプタン−1−スルホンアミド(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
H−NMR(CDOD):δ8.38(m,2H),7.55(m,2H),4.15(t,2H),3.75(t,2H),3.71(m,4H),3.58(m,1H),3.22(m,2H),2.65(t,2H),2.55(m,4H),2.0−1.25(m,19H),1.19(m,1H)
【0164】
実施例53:N−シクロヘキシル−5−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)−N−(2−モルホリノエトキシ)ペンタン−1−スルホンアミド(化合物1053)
【化87】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび5−アミノ−N−シクロヘキシル−N−(2−モルホリノエトキシ)ペンタン−1−スルホンアミド(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
H−NMR(CDOD):δ8.38(m,2H),7.54(m,2H),4.15(t,2H),3.76(t,2H),3.70(m,4H),3.58(m,1H),3.27(m,2H),2.65(t,2H),2.54(m,4H),2.0−1.55(m,13H),1.35(m,2H),1.19(m,1H)
【0165】
実施例54:N−(シクロヘキシルメトキシ)−6−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−4−イルメチルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)−N−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ヘキサン−1−スルホンアミド(化合物1054)
【化88】

一般プロシージャ1.出発物質:化合物15および6−アミノ−N−(シクロヘキシルメトキシ)−N−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ヘキサン−1−スルホンアミド(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
MS[M+H]=625.4,[M−H]=623.5
【0166】
実施例55:3−(5−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)ペンチル)−1−イソプロピル−1−(2−モルホリノエトキシ)尿素(化合物1055)
【化89】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび3−(5−アミノペンチル)−1−イソプロピル−1−(2−モルホリノエトキシ)尿素(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
H−NMR(DMSO−d):δ9.91(s,1H),8.41(d,2H),7.82(t,1H),7.70(t,1H),7.42(d,2H),4.12(m,1H),3.87(m,2H),3.59(m,6H),3.11(m,2H),2.48(m,2H),2.41(m,4H),1.59(m,2H),1.48(m,2H),1.32(m,2H),1.02(m,6H)
【0167】
実施例56:N−ジクロペンチル−6−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)−N−(3−モルホリノプロピル)ヘキサン−1−スルホンアミド(化合物1056)
【化90】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび6−アミノ−N−シクロペンチル−N−(3−モルホリノプロピル)ヘキサン−1−スルホンアミド(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
H−NMR(CDOD):δ8.39(d,2H),7.55(d,2H),4.06(m,1H),3.75(t,2H),3.70(m,4H),3.17(t,2H),3.04(t,2H),2.49(m,4H),2.40(t,2H),2.0−1.35(m,18H)
【0168】
実施例57:6−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)−N−エチル−N−(3−モルホリノプロピル)ヘキサン−1−スルホンアミド(化合物1057)
【化91】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび6−アミノ−N−エチル−N−(3−モルホリノプロピル)ヘキサン−1−スルホンアミド(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
MS[M+H]=508.3,[M−H]=506.4
【0169】
実施例58:N−シクロペンチル−6−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)−N−(2−モルホリノエトキシ)ヘキサン−1−スルホンアミド(化合物1058)
【化92】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび6−アミノ−N−シクロペンチル−N−(2−モルホリノエトキシ)ヘキサン−1−スルホンアミド(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
H−NMR(DMSO−d):δ10.0(bs,1H),8.40(d,2H),8.0(bs,1H),7.44(d,2H),4.05(t,2H),3.94(m,1H),3.61(t,2H),3.54(t,4H),3.16(t,2H),2.48(m,2H),2.38(t,4H),1.95−1.25(m,16H)
【0170】
実施例59:N−シクロヘプチル−6−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)−N−(3−モルホリノプロピル)ヘキサン−1−スルホンアミド(化合物1059)
【化93】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび6−アミノ−N−シクロヘプチル−N−(3−モルホリノプロピル)ヘキサン−1−スルホンアミド(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
H−NMR(DMSO−d):δ9.91(bs,1H),8.40(d,2H),7.81(t,1H),7.43(d,2H),3.60(m,7H),3.09(t,2H),2.97(t,2H),2.31(m,4H),2.23(t,2H),1.85−1.25(m,22H)
【0171】
実施例60:N−シクロヘプチル−6−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)−N−(2−モルホリノエトキシ)ヘキサン−1−スルホンアミド(化合物1060)
【化94】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび6−アミノ−N−シクロヘプチル−N−(2−モルホリノエトキシ)ヘキサン−1−スルホンアミド(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
H−NMR(DMSO−d):δ9.90(bs,1H),8.40(d,2H),7.80(t,1H),7.43(d,2H),4.03(t,2H),3.71(m,1H),3.58(m,8H),3.17(t,2H),2.39(m,4H),1.95−1.25(m,20H)
【0172】
実施例61:N−シクロヘキシル−N−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−6−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)ヘキサン−1−スルホンアミド(化合物1061)
【化95】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび6−アミノ−N−シクロヘキシル−N−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)ヘキサン−1−スルホンアミド(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
H−NMR(CDOD):δ8.38(m,2H),7.55(m,2H),3.75(t,2H),3.51(m,1H),3.21(t,2H),3.04(t,2H),2.37(t,2H),2.28(s,6H),1.9−1.25(m,19H),1.17(m,1H)
【0173】
実施例62:N−シクロブチル−6−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)−N−(3−モルホリノプロピル)ヘキサン−1−スルホンアミド(化合物1062)
【化96】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび6−アミノ−N−シクロブチル−N−(3−モルホリノプロピル)ヘキサン−1−スルホンアミド(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
H−NMR(CDOD):δ8.39(d,2H),7.55(d,2H),4.20(m,1H),3.75(t,2H),3.71(t,4H),3.29(t,2H),2.98(m,2H),2.48(m,4H),2.41(t,2H),2.21(m,4H),1.73(m,8H),1.49(m,4H)
【0174】
実施例63:N−シクロブチル−6−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)−N−(2−モルホリノエトキシ)ヘキサン−1−スルホンアミド(化合物1063)
【化97】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび6−アミノ−N−シクロブチル−N−(2−モルホリノエトキシ)ヘキサン−1−スルホンアミド(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
H−NMR(CDOD):δ8.39(m,2H),7.55(m,2H),4.24(m,1H),4.19(t,2H),3.75(t,2H),3.71(m,4H),3.08(t,2H),2.69(t,2H),2.56(m,4H),2.41(m,2H),2.13(m,2H),1.88(m,2H),1.72(m,4H),1.52(m,4H)
【0175】
実施例64:N−(シクロヘキシルメトキシ)−6−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−3−イルメチルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)−N−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ヘキサン−1−スルホンアミド(化合物1064)
【化98】

一般プロシージャ1.出発物質:化合物16および6−アミノ−N−(シクロヘキシルメトキシ)−N−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ヘキサン−1−スルホンアミド(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
H−NMR(CDOD):δ8.60(bs,1H),8.52(d,1H),7.91(m,1H),7.49(m,1H),4.89(s,2H),3.87(d,2H),3.73(t,2H),3.66(m,11H),3.57(m,2H),3.44(t,2H),3.18(t,2H),1.95−1.15(m,17H),1.05(m,2H)
【0176】
実施例65:N−シクロヘキシル−7−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−4−イルメチルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)−N−(2−モルホリノエトキシ)ヘプタンアミド(化合物1065)
【化99】

一般プロシージャ1.出発物質:化合物15および7−アミノ−N−シクロヘキシル−N−(2−モルホリノエトキシ)ヘプタンアミド(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
H−NMR(CDOD):δ8.54(m,2H),7.44(m,2H),4.89(s,2H),4.15(m,1H),4.08(t,2H),3.71(m,4H),3.63(m,2H),2.67(t,2H),2.56(m,4H),2.50(m,2H),1.9−1.25(m,17H),1.20(m,1H)
【0177】
実施例66:N−シクロヘキシル−7−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−3−イルメチルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)−N−(2−モルホリノエトキシ)ヘプタンアミド(化合物1066)
【化100】

一般プロシージャ1.出発物質:化合物16および7−アミノ−N−シクロヘキシル−N−(2−モルホリノエトキシ)ヘプタンアミド(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
H−NMR(CDOD):δ8.59(bs,1H),8.51(d,1H),7.90(m,1H),7.48(m,1H),4.88(s,2H),4.15(m,1H),4.08(t,2H),3.71(m,4H),3.63(m,2H),2.67(t,2H),2.56(m,4H),2.49(m,2H),1.9−1.25(m,17H),1.19(m,1H)
【0178】
実施例67:N−シクロヘキシル−6−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)−N−(2−モルホリノエチル)ヘキサン−1−スルホンアミド(化合物1067)
【化101】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび6−アミノ−N−シクロヘキシル−N−(2−モルホリノエチル)ヘキサン−1−スルホンアミド(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
H−NMR(CDOD):δ8.36(m,2H),7.54(m,2H),3.73(t,2H),3.69(m,4H),3.51(m,1H),3.34(m,2H),3.13(m,2H),2.53(m,6H),1.9−1.25(m,17H),1.16(m,1H)
【0179】
実施例68:エチルN−シクロヘキシル−P−(6−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)ヘキシル)ホスホンイミデート(化合物1068)
【化102】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよびエチルP−6−アミノヘキシル−N−シクロヘキシル−ホスホンイミデート(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
H−NMR(CDOD):δ8.37(m,2H),7.54(m,2H),4.00(m,2H),3.73(t,2H),2.95(m,1H),1.88(m,2H),1.8−1.05(m,21H)
【0180】
実施例69:3−(6−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イルスルホニル)ヘキシルアミノ)−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン(化合物1069)
【化103】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび6−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イルスルホニル)ヘキサン−1−アミン(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
H−NMR(DMSO−d):δ9.91(bs,1H),8.40(m,2H),7.80(bs,1H),7.43(m,2H),7.17(m,4H),4.39(s,2H),3.59(m,2H),3.47(t,2H),3.10(m,2H),2.86(t,2H),1.67(m,2H),1.54(m,2H),1.36(m,4H)
【0181】
実施例70:N−シクロブチル−6−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)−N−(2−モルホリノエトキシ)ペンタン−1−スルホンアミド(化合物1070)
【化104】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび5−アミノ−N−シクロブチル−N−(2−モルホリノエトキシ)ペンタン−1−スルホンアミド(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
H−NMR(CDOD):δ8.37(m,2H),7.54(m,2H),4.24(m,1H),4.18(t,2H),3.74(t,2H),3.70(m,4H),3.11(t,2H),2.69(t,2H),2.56(m,4H),2.41(m,2H),2.13(m,2H),1.92(m,2H),1.74(m,4H),1.61(m,2H)
【0182】
実施例71:N−シクロブチル−6−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)−N−(3−モルホリノプロピル)ペンタン−1−スルホンアミド(化合物1071)
【化105】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび5−アミノ−N−シクロブチル−N−(3−モルホリノプロピル)ペンタン−1−スルホンアミド(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
H−NMR(DMSO−d):δ9.91(bs,1H),8.40(m,2H),7.83(bs,1H),7.43(m,2H),4.09(m,1H),3.61(t,2H),3.55(m,4H),3.17(m,2H),2.96(m,2H),2.30(m,4H),2.25(t,2H),2.07(m,4H),1.7−1.3(m,10H)
【0183】
実施例72:N−シクロペンチル−6−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)−N−(3−モルホリノプロピル)ペンタン−1−スルホンアミド(化合物1072)
【化106】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび5−アミノ−N−シクロペンチル−N−(3−モルホリノプロピル)ペンタン−1−スルホンアミド(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)
H−NMR(CDOD):δ8.39(m,2H),7.55(m,2H),4.07(m,1H),4.18(t,2H),3.76(t,2H),3.71(m,4H),3.18(m,2H),3.07(t,2H),2.47(m,4H),2.38(t,2H),1.87(m,8H),1.74(m,4H),1.60(m,4H)
【0184】
実施例73:エチル 6−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)ヘキシル(モルホリノ)ホスフィネート(化合物1073)
【化107】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよびエチル 6−アミノヘキシル(モルホリノ)ホスフィネート(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
H−NMR(CDOD):δ8.37(m,2H),7.54(m,2H),4.11(m,2H),3.91(t,2H),3.73(t,2H),1.88(m,2H),1.8−1.4(m,14H),1.32(t,3H)
【0185】
実施例74:3−(6−(4−アセチルピペリジン−1−イルスルホニル)ヘキシルアミノ)−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−1,2−ジオン(化合物1074)
【化108】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび1−(4−(6−アミノヘキシルスルホニル)ピペラジン−1−イル)エタノン(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
H−NMR(DMSO−d):δ9.94(bs,1H),8.40(m,2H),7.82(t,1H),7.43(m,2H),3.59(m,6H),3.17(m,2H),3.09(m,2H),3.02(t,2H),1.67(m,2H),1.56(m,2H),1.37(m,4H)
【0186】
実施例75:6−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)−N−フェニルヘキサン−1−スルホンアミド(化合物1075)
【化109】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび6−アミノ−N−フェニルヘキサン−1−スルホンアミド(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)
H−NMR(DMSO−d):δ9.88(bs,1H),9.79(s,1H),8.40(m,2H),7.78(t,1H),7.42(m,2H),7.31(m,2H),7.20(m,2H),7.06(m,1H),3.57(q,2H),3.06(m,2H),1.67(m,2H),1.51(m,2H),1.32(m,4H)
【0187】
実施例76:N−(ベンジルオキシ)−6−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)−N−メチルヘキサン−1−スルホンアミド(化合物1076)
【化110】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび6−アミノ−N−(ベンジルオキシ)−N−メチルヘキサン−1−スルホンアミド(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
H−NMR(DMSO−d):δ9.91(bs,1H),8.40(m,2H),7.81(t,1H),7.43(m,2H),7.38(m,5H),4.90(s,2H),3.60(q,2H),3.20(m,2H),2.89(s,3H),1.75(m,2H),1.56(m,2H),1.39(m,4H)
【0188】
実施例77:N−(ベンジルオキシ)−6−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)−N−(2−モルホリノエチル)ヘキサン−1−スルホンアミド(化合物1077)
【化111】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび6−アミノ−N−(ベンジルオキシ)−N−(2−モルホリノエチル)ヘキサン−1−スルホンアミド(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
H−NMR(CDOD):δ8.37(m,2H),7.54(m,2H),7.39(m,5H),5.05(s,2H),3.68(m,6H),3.40(m,2H),3.23(t,2H),2.53(t,2H),2.47(m,4H),1.92(m,2H),1.70(m,2H),1.52(m,4H)
【0189】
実施例78:N−ジクロペンチル−6−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)−N−(2−モルホリノエトキシ)ペンタン−1−スルホンアミド(化合物1078)
【化112】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび5−アミノ−N−シクロペンチル−N−(2−モルホリノエトキシ)ペンタン−1−スルホンアミド(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
H−NMR(CDOD):δ8.39(m,2H),7.55(m,2H),4.20(m,2H),4.04(m,1H),3.77(t,2H),3.70(m,4H),3.26(t,2H),2.64(t,2H),2.54(m,4H),2.0−1.5(m,14H)
【0190】
実施例79:N−(4−クロロフェニル)−6−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)−N−メチルヘキサン−1−スルホンアミド(化合物1079)
【化113】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび6−アミノ−N−(4−クロロフェニル)−N−メチルヘキサン−1−スルホンアミド(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
H−NMR(DMSO−d):δ9.85(bs,1H),8.39(m,2H),7.5(bs,1H),7.43(m,6H),3.57(t,2H),3.23(s,3H),3.12(m,2H),1.63(m,2H),1.53(m,2H),1.33(m,4H)
【0191】
実施例80:N−(4−クロロフェニル)−6−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)−N−(2−モルホリノエチル)ヘキサン−1−スルホンアミド(化合物1080)
【化114】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび6−アミノ−N−(4−クロロフェニル)−N−(2−モルホリノエチル)ヘキサン−1−スルホンアミド(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
H−NMR(DMSO−d):δ9.91(bs,1H),8.40(m,2H),7.78(t,1H),7.43(m,6H),3.72(t,2H),3.54(m,6H),3.15(m,2H),2.29(m,6H),1.68(m,2H),1.75(m,2H),1.35(m,4H)
【0192】
実施例81:N−(シクロヘキシルメトキシ)−6−(3,4−ジオキソ−2−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−1−エニルアミノ)−N−(2−fluorエチル)ヘキサン−1−スルホンアミド(化合物1081)
【化115】

一般プロシージャ1.出発物質:3−エトキシ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)シクロブト−3−エン−2,3−ジオンおよび6−アミノ−N−(シクロヘキシルメトキシ)−N−(2−フルオロエチル)ヘキサン−1−スルホンアミド(例えば、米国仮特許出願番号第61/051,130号(未公開)およびPCT/DK2009/000006を参照)。
H−NMR(DMSO−d):δ9.90(bs,1H),8.40(m,2H),7.79(bs,1H),7.42(m,2H),4.60(dt,2H),3.77(d,2H),3.59(m,2H),3.53(m,2H),3.21(m,2H),1.85−0.85(m,19H)
【0193】
実施例82:インビトロ細胞増殖アッセイ(WST−1アッセイ)
A2780細胞を、96−ウェルプレートに、100μLの培地中の3×10細胞/ウェルでシードし、8ウェルを、対照として培地のみにした。
24時間後、培養培地中の一般式(I)で示される化合物を連続希釈することにより、別個の希釈プレートにおいて、化合物滴定を行った。100μLの各々の希釈を、プレートの細胞に加え、これを三重に行い、対照(例えば、DMSOおよびブランク)を含んだ。プレートを、COインキュベーターにおいて37℃で24時間インキュベートした。化合物滴定を、24時間に別個の希釈プレートにて繰り返した。ついで、アッセイプレートから培地と化合物を吸引した。ついで、100μLの培地をすべてのウェルに加え、ついで、100μLの各々の化合物希釈を加えた。プレートを、さらに、COインキュベーターにて、37℃で48時間インキュベートした(合計インキュベーション時間は72時間)。ついで、生存細胞の数を、細胞増殖試薬WST−1を用いて評価した。10μLのWST−1試薬を各々のウェルに加え、COインキュベーターにて、37℃で1〜4時間インキュベートした。吸光度を測定した(450nm/690nm)。
生存細胞の数を減少させる、一般式(I)で示される化合物の活性は以下のように計算した:
%活性=[(S−B)/(S−B)]×100
は試験化合物の存在下で測定したシグナルを示し、Sは化合物なしで検出されたシグナルを示し、Bは培地のみを含むブランクウェルにおいて測定されたバックグラウンドシグナルを示す。GraphPad Prismを用いてデータを分析した。
結果を票1に示す。IC50は、50%活性を与える濃度である。
【0194】
実施例83:インビトロ細胞増殖アッセイ(SRBアッセイ)
A2780細胞を、96−ウェルプレートに、100μLの培養培地中2000細胞/ウェルでシードし、4ウェルを、対照として培地のみにした。
24時間後、培養培地中の一般式(I)で示される化合物を連続希釈することにより、別個の希釈プレートにおいて、化合物滴定を行った。100μLの各々の希釈を、プレートの細胞に加え、これを4重に行い、対照(例えば、DMSOおよびブランク)をインキュベートした。プレートを、COインキュベーター中37℃で72時間インキュベートした。50μLの冷50%三塩化酢酸を各ウェルに加えた。1時間後、上清を破棄し、ウェルを、水で5回洗浄し、室温にて乾燥した。50μLの0.4%スルホ−ローダミンB(SRB)の1%酢酸中溶液を各々のウェルに加え、30分後、上清を除去し、ウェルを1%酢酸で4回洗浄し、室温にて乾燥した。ついで、固定化した染料を200μLの10mMのTris(pH10.5)を各々のウェルに加えることにより溶解し、プレートを少なくとも30分間振盪し、吸光度を、515nmで自動プレートリーダーにより読み取った。9つの吸光度測定[0時間(Tz)、対照増殖(C)、および7つの濃度レベルでの薬剤の存在下での試験増殖(Ti)]を用いて、成長パーセンテージを、4重のウェルを平均した後、各々の薬剤濃度レベルで計算した。増殖阻害パーセンテージを以下にように計算した:
[(Ti−Tz)/(C−Tz)]×100:Ti>/=Tzの濃度である場合
[(Ti−Tz)/Tz]×100:Ti<Tzの濃度である場合。
50%の成長阻害(IC50)を、[(Ti−Tz)/(C−Tz)]×100=50から計算し、これは、薬剤インキュベーションの間、対照細胞におけるネット蛋白質増殖の50%を減少させる薬剤の濃度である(SRB染色により測定)。
結果を表1に示す。
【0195】
表1−インビトロ細胞増殖アッセイ(実施例82および83に記載したWST−アッセイ)
【表12】


【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I)
【化1】

[式中:
Aは、−C(=O)−、−S(=O)−、−C(=S)−および−P(=O)(R)−から選択され、ここに、Rは、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、およびヒドロキシから選択され;
Bは、単結合、−O−、−NR−および−C(=O)−NR−から選択され、ここに、Rは、水素、置換されていてもよいC1−12−アルキル、置換されていてもよいC1−12−アルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、および置換されていてもよいヘテロアリールから選択され;
Dは、単結合、−O−、−CR−および−NRから選択され、ここに、R、RおよびRは、独立して、水素、置換されていてもよいC1−12−アルキル、置換されていてもよいC1−12−アルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、および置換されていてもよいヘテロアリールから選択され;
mは0〜12の整数であり、nは0〜12の整数であり、ここに、m+nは1〜20であり;
pは0〜2の整数であり;
は、置換されていてもよいヘテロアリールおよび置換されていてもよいアリールから選択され;
は、水素、置換されていてもよいC1−12−アルキル、置換されていてもよいC3−12−シクロアルキル、−[CHCHO]1−10−(置換されていてもよいC1−6−アルキル)、置換されていてもよいC1−12−アルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、および置換されていてもよいヘテロアリールから選択され;
は、置換されていてもよいC1−12−アルキル、置換されていてもよいC3−12−シクロアルキル、−[CHCHO]1−10−(置換されていてもよいC1−6−アルキル)、置換されていてもよいC1−12−アルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、および置換されていてもよいヘテロアリールから選択されるか;または
およびRは、介在原子と一緒になって、置換されていてもよいN−含有ヘテロサイクリックまたはヘテロ芳香環を形成し;
およびR4*は、各々独立して、水素、置換されていてもよいC1−12−アルキルおよび置換されていてもよいC1−12−アルケニルから選択される]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩あるいはそのプロドラッグ。
【請求項2】
Bが−O−および−NR−から選択され、特にBが−O−である、請求項1記載の化合物。
【請求項3】
Aが−S(=O)−であり、Bが−O−である、請求項2記載の化合物。
【請求項4】
Aが−C(=O)−であり、Bが−O−である、請求項2記載の化合物。
【請求項5】
Dが単結合である、請求項2〜4いずれか1項記載の化合物。
【請求項6】
Bが単結合である、請求項1記載の化合物。
【請求項7】
Aが−S(=O)−である、請求項6記載の化合物。
【請求項8】
Bが−C(=O)−NR−である、請求項1記載の化合物。
【請求項9】
Dが、単結合、−O−、および−NRから選択される、請求項1〜8いずれか1項記載の化合物。
【請求項10】
が置換されていてもよいピリジニルである、請求項1〜9いずれか1項記載の化合物。
【請求項11】
pが0であり、Rがピリジン−4−イルである、請求項1〜10いずれか1項記載の化合物。
【請求項12】
mが0〜10の整数であり、nが0〜10の整数であり、ここに、m+nが1〜12である、請求項1〜11いずれか1項記載の化合物。
【請求項13】
mが2〜8の整数であり、nが0である、請求項12記載の化合物。
【請求項14】
およびRの少なくとも1つが、カルボサイクリック環、ヘテロサイクリック環またはヘテロ芳香環を含み、またはRおよびRが、介在原子と一緒になって、置換されていてもよいN−含有ヘテロサイクリックまたはヘテロ芳香環を形成する、請求項1〜13いずれか1項記載の化合物。
【請求項15】
およびRが、介在原子と一緒になって、置換されていてもよいN,O−含有ヘテロサイクリックまたはヘテロ芳香環を形成する、請求項14記載の化合物。
【請求項16】
が、水素、C1−6−アルキルおよび置換されていてもよいベンジルから選択され;R4*が水素である、請求項1〜15いずれか1項記載の化合物。
【請求項17】
Aが−C(=O)−および−S(=O)−から選択され;
Bが−O−であり;
Dが単結合、−O−、および−NRから選択され;
mが2〜8の整数であり、nが0であり;
が、水素、置換されていてもよいC3−12−シクロアルキル、−[CHCHO]1−10−(置換されていてもよいC1−6−アルキル)、−(CH0−2−(置換されていてもよいアリール)、−(CH0−2−(置換されていてもよいヘテロアリール)および−(CH0−2−(置換されていてもよいヘテロサイクリル)から選択され;
が、置換されていてもよいC3−12−シクロアルキル、−[CHCHO]1−10−(置換されていてもよいC1−6−アルキル)、置換されていてもよいC1−12−アルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、および置換されていてもよいヘテロアリールから選択され;
が、水素、置換されていてもよいC3−12−シクロアルキル、−(CH0−2−(置換されていてもよいアリール)、−(CH0−2−(置換されていてもよいヘテロアリール)および−(CH0−2−(置換されていてもよいヘテロサイクリル)から選択され;
4*が水素である、請求項1記載の化合物。
【請求項18】
明細書に記載の実施例1〜81のいずれか1つの標題化合物から選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項19】
医薬として用いるための請求項1〜18いずれか1項記載の化合物。
【請求項20】
高レベルのニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ(NAMPRT)により引き起こされる疾患または症状の治療に有用な医薬として用いるための、請求項1〜18いずれか1項記載の化合物。
【請求項21】
該疾患または症状が、炎症および組織修復障害、特に、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息およびCPOD(慢性閉塞性肺疾患)、変形性関節症、骨粗鬆症および線維症;乾癬、アトピー性皮膚炎および紫外線誘発皮膚損傷を含む皮膚病;全身性エリテマトーデスを含む自己免疫疾患、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、組織および臓器拒絶、アルツハイマー病、卒中、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糖尿病、糸球体腎炎、癌、特に乳癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、頸癌、卵巣癌、皮膚癌、CNS癌、膀胱癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫またはホジキン病、悪液質から選択される癌、後天性免疫不全症候群(AIDS)を含む感染症およびある種のウイルス感染症に付随する炎症、成人呼吸窮迫症候群、毛細血管拡張性運動失調症からなる群から選択される1つまたそれ以上である、請求項20記載の化合物。
【請求項22】
哺乳動物における、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ(NAMPRT)の酵素活性の阻害方法であって、該哺乳動物に、医薬関連量の請求項1〜18いずれか1項記載の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項23】
哺乳動物における高レベルのニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ(NAMPRT)により引き起こされる疾患または症状の治療方法であって、該哺乳動物に、医薬関連量の請求項1〜18いずれか1項記載の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項24】
化合物が、DNA損傷剤と組み合わせて投与される、請求項23記載の方法。
【請求項25】
疾患または症状が、炎症および組織修復障害、特に、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息およびCOPD(慢性閉塞性肺疾患)、変形性関節症、骨粗鬆症および線維症;乾癬、アトピー性皮膚炎および紫外線誘発皮膚損傷を含む皮膚病;全身性エリテマトーデスを含む自己免疫疾患、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、組織および臓器拒絶、アルツハイマー病、卒中、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糖尿病、糸球体腎炎、癌、特に、乳癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、頸癌、卵巣癌、皮膚癌、CNS癌、膀胱癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫またはホジキン病、悪液質から選択される癌、後天性免疫不全症候群(AIDS)を含む感染症およびある種のウイルス感染症に付随する炎症、成人呼吸窮迫症候群、毛細血管拡張性運動失調症からなる群から選択される1つまたはそれ以上である、請求項23〜24いずれか1項記載の方法。

【図1】
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【公表番号】特表2011−525522(P2011−525522A)
【公表日】平成23年9月22日(2011.9.22)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−515365(P2011−515365)
【出願日】平成21年6月24日(2009.6.24)
【国際出願番号】PCT/EP2009/057869
【国際公開番号】WO2009/156421
【国際公開日】平成21年12月30日(2009.12.30)
【出願人】(504373129)トポターゲット・アクティーゼルスカブ (7)
【氏名又は名称原語表記】TopoTarget A/S
【Fターム(参考)】