ニコチン性アセチルコリンα７受容体アゴニストの組合せ剤
【課題】精神疾患の処置のための適当な組合せ剤を提供することが本願発明の課題である。
【解決手段】精神疾患の処置において使用するための、少なくとも１種のニコチン性アセチルコリンα７受容体アゴニストおよび（ａ）慣用の抗精神病剤（ｂ）非定型抗精神病剤（ｃ）認識増強剤、注意増強剤および／または記憶増強剤（ｄ）抗鬱剤からなる群から選択される少なくとも１種の化合物を含む、組合せ剤を提供することにより上記課題を解決する。
【解決手段】精神疾患の処置において使用するための、少なくとも１種のニコチン性アセチルコリンα７受容体アゴニストおよび（ａ）慣用の抗精神病剤（ｂ）非定型抗精神病剤（ｃ）認識増強剤、注意増強剤および／または記憶増強剤（ｄ）抗鬱剤からなる群から選択される少なくとも１種の化合物を含む、組合せ剤を提供することにより上記課題を解決する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、精神疾患の処置のための適当な組合せ剤に関する。
【発明の概要】
【０００２】
驚くべきことに、本発明により、精神疾患の処置において、少なくとも１種のニコチン性アセチルコリンα７受容体アゴニストおよび（ａ）慣用の抗精神病剤（ｂ）非定型抗精神病剤（ｃ）認識増強剤、注意増強剤および／または記憶増強剤（ｄ）抗鬱剤からなる群から選択される少なくとも１種の化合物を含む組合せ剤の効果が、組合せの付加的効果よりも大きいことを見いだした。
【０００３】
したがって、本発明は、同時に、個別にまたは連続して使用するための、少なくとも１種のニコチン性アセチルコリンα７受容体アゴニストおよび（ａ）慣用の抗精神病剤、（ｂ）非定型抗精神病剤および（ｃ）認識増強剤、注意増強剤および／または記憶増強剤からなる群から選択される少なくとも１種の化合物（該活性成分は両方とも遊離形または薬学的に許容される塩形で存在する。）、ならびに所望により少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、組合せ剤、例えば組合せ製剤または医薬組成物に関する。
【０００４】
本明細書で使用される“精神疾患”なる用語は、限定すべきではないが、統合失調症、不安障害、鬱病および双極性障害を含む。好ましくは、本明細書に記載の組合せ剤で処置される精神疾患は、統合失調症、より好ましくは組合せパートナーの１種のみを使用する単剤療法に対して難治性の統合失調症である。
【０００５】
本明細書で使用される“ニコチン性アセチルコリンα７受容体アゴニスト”なる用語は、限定すべきではないが、ＷＯ０１／０８５７２７、ＷＯ２００４／０２２５５６、ＷＯ０１／０６０８２１、ＷＯ０１／２９０３４およびＷＯ２００４／０１６６０８に記載の化合物を含む。これらの文献の内容を出典明示により本明細書の一部とする。
【０００６】
好ましいニコチン性アセチルコリンα７受容体アゴニストは、遊離塩基形または酸付加塩形の（ＷＯ０１／０８５７２７に記載のとおりの）式（Ｉａ）
【化１】
［式中、ｎは１または２であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して、水素または（Ｃ１−４）アルキルであり、そしてＡは式
【化２】
｛式中、ｍは１、２または３であり、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２であり、そしてＲ４およびＲ５は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオ、（Ｃ１−４）アルキルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチルまたはフェニルである。｝
の基である。］
の化合物からなる群から選択される。
【０００７】
さらに、好ましいニコチン性アセチルコリンα７受容体アゴニストは、遊離塩基形または酸付加塩形の（ＷＯ０４／０２２５５６に記載のとおりの）式（Ｉｂ）
【化３】
［式中、
ＸはＣＨ２または単結合であり；
Ｙは式
【化４】
の基であり、
Ｒは置換もしくは非置換Ｃ５−Ｃ１０アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロ−Ｃ５−Ｃ１０アリール、Ｎ（Ｒ１）（Ｒ４）またはＮ（Ｒ２）（ＣＨＲ３Ｒ４）であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３各々は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣＦ３であり；
Ｒ４は置換または非置換Ｃ５−Ｃ１０アリールまたは置換または非置換ヘテロ−Ｃ５−Ｃ１０アリールである。］
の化合物からなる群から選択される。
【０００８】
さらに、好ましいニコチン性アセチルコリンα７受容体アゴニストは、（ＷＯ０１／６０８２１に記載のとおりの）式（Ｉｃ）
【化５】
［式中：
Ａは
【化６】
を示し、
Ｄは酸素または硫黄を示し；
Ｅは単結合、酸素、硫黄またはＮＲ１０を示し；
Ｒは水素またはメチルを示し；
Ａｒ１は０から３個の窒素原子、０から１個の酸素原子および０から１個の硫黄原子を含む５−または６−員芳香族性環またはヘテロ芳香環を示し：
Ａｒ２は０から３個の窒素原子、０から１個の酸素原子および０から１個の硫黄原子を含む５−または６−員芳香族性環またはヘテロ芳香環、または；
０から３個の窒素原子、０から１個の酸素原子および０から１個の硫黄原子を含む８−、９−または１０−員縮合芳香族性環系またはヘテロ芳香環系を示し；
ここでＡｒ２が非置換フェニルのときＡｒ１はピラゾリルではなく；
該芳香環Ａｒ１およびＡｒ２は、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１Ｒ２、ＣＨ２ＮＲ１’Ｒ２、ＯＲ３、ＣＨ２ＯＲ３、ＣＯ２Ｒ４およびＣＦ３から選択される１から３個の置換基で置換されているが、Ａｒ１がフェニルでありそしてＡｒ２がキノリニルであるとき、Ａｒ２はＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルキニル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１Ｒ２、ＣＨ２ＮＲ１’Ｒ２、ＯＲ３、ＣＨ２ＯＲ３およびＣＯ２Ｒ４から選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立してＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ８であるか、またはＲ１およびＲ２は一緒になって、Ｇが酸素、硫黄、ＮＲ９または結合である（ＣＨ２）ｊＧ（ＣＨ２）ｋであり得；
ｊは２から４であり；
ｋは０から２であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立してＣ１−４アルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
ただし、
Ｄが酸素を示し、Ｅが単結合を示し、Ａが：
【化７】
を示し、そしてＡｒ１またはＡｒ２のいずれかがピラゾール環を示すとき、ピラゾール環のすべての任意の置換基は水素であり；そしてＡｒ１がピリジン環を示し、Ａｒ２がアリール環を示し、そしてＡが：
【化８】
を示すとき、ピラゾール環のすべての任意の置換基は当然水素となり、そして、式Ｉは
【化９】
を示さない。］
の化合物またはそのエナンチオマー、および薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される。
【０００９】
さらに、好ましいニコチン性アセチルコリンα７受容体アゴニストは、（ＷＯ０１／２９０３４に記載のとおりの）式（Ｉｄ）
【化１０】
［式中、
Ａは
【化１１】
を示し
Ｒは水素またはメチルを示し；
Ｒ１およびＲ２は独立して水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＳＡｒであり、ただしＲ３およびＲ４の少なくとも１個がＳＡｒを示し；
Ａｒは０から３個の窒素原子、０から１個の酸素原子および０から１個の硫黄原子を含む５−または６−員芳香族性環またはヘテロ芳香環または０から４個の窒素原子、０から１個の酸素原子および０から１個の硫黄原子を含む８−、９−または１０員縮合芳香族性環系またはヘテロ芳香環系（これらは所望により水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＦ３、−ＯＲ８−から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。）を示し、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−ＳＯ２Ｒ１２であるか、または
Ｒ６およびＲ７は一緒になって、ＱがＯ、Ｓ、ＮＲ１３または結合である（ＣＨ２）ｊＱ（ＣＨ２）ｋであり得；
ｊは２から７であり；
ｋは０から２であり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は独立してＣ１−Ｃ４アルキル、アリールまたはヘテロアリールである。］
の化合物またはそのエナンチオマー、および薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される。
【００１０】
さらに、好ましいニコチン性アセチルコリンα７受容体アゴニストは、（ＷＯ０４／０１６６０８に記載のとおりの）式（Ｉｅ）
【化１２】
［式中、
−−−−は任意に二重結合を示し；
ｎは１、２または３であり；
Ｘは−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、
【化１３】
から選択されるリンカーを示し、
そして
Ａは所望によりアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、カルボキシ、カルバモイル、アミド、スルファモイルおよびフェニルからなる群から選択される置換基、または他の単環式または多環式の、炭素環式基またはヘテロ環式基で１またはそれ以上で置換されている単環式または多環式の、炭素環式基またはヘテロ環式基（さらにこれら単環式または多環式の、炭素環式基またはヘテロ環式基は所望によりアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキルからなる群から選択される置換基で１またはそれ以上で置換されていてもよい。）を示すが、
しかしＸがＯまたはＳを示すとき、Ａはビフェニル基である。］
の化合物、そのエナンチオマー、もしくはそのエナンチオマーの混合物、または薬学的に許容されるそれらの付加塩、またはそれらのオニウム塩からなる群から選択される。
【００１１】
特に好ましいニコチン性アセチルコリンα７受容体アゴニストは、下記の化合物
Ｉ．１ （Ｓ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチルエステル
Ｉ．２ （Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル
Ｉ．３ （Ｓ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−フェニル−エチルエステル
Ｉ．４ （Ｒ）−３−［６−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
Ｉ．５ （Ｒ）−３−［６−（２，５−ジフルオロ−４−メチル−フェニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
Ｉ．６ （Ｒ）−３−（６−ｐ−トリル−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
Ｉ．７ （Ｒ）−３−［６−（３，４−ジメチル−フェニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
Ｉ．８ （Ｒ）−３−（６−ｐ−トリル−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
Ｉ．９ （Ｒ）−３−［５−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
Ｉ．１０ （２Ｓ，３Ｒ）−３−［６−（１Ｈ−インドール５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
Ｉ．１１ （２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−［６−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
Ｉ．１２ ３−［６−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
Ｉ．１３ ３−［６−（１Ｈ−インドール５−イル）−ピリジン−３−イルオキシ］−２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
Ｉ．１４ ４−［５−（１Ｈ−インドール５−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン
Ｉ．１５ ４−［５−（１Ｈ−インドール５−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン
Ｉ．１６ ５−ベンゾフラン−５−イルエチニル−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン
Ｉ．１７ １−メチル−５−フェニルエチニル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン
Ｉ．１８ １−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール５−イルエチニル）−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン
Ｉ．１９ ５−（３−アミノ−フェニルエチニル）−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン
からなる群から選択される。
【００１２】
さらに特に好ましいニコチン性α７受容体アゴニストは、下記の化合物:
【化１４】
からなる群から選択される。
【００１３】
“慣用の抗精神病剤”なる用語は、主にドーパミン受容体Ｄ２拮抗作用を介する精神病の処置において有効である化合物を意味する。本明細書で使用される“慣用の抗精神病剤”は、限定すべきではないが、ハロペリドール、ドロペリドール、モリンドン、フルフェナジン、チオチキセン、フルペンチキソール、プロマジン、ピモジド、クロロプロマジン、メトトリメプラジン、ピポチアジン、トリフルオペラジン、チオリダジン、アセトフェナジン、クロルプロチキセンおよびメソリダジンを含む。
【００１４】
“非定型抗精神病剤”なる用語は、ドーパミン受容体２拮抗作用に加えておよび／または異なるメカニズムを介する病の処置において有効である化合物を意味する。本明細書で使用される“非定型抗精神病剤”は、限定すべきではないが、クロザリル、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドン、アリピプラゾール、セルチンドール、ペルフェナジン、メソリダジン、プロクロルペラジン、ナプロキセンおよびロキサピンを含む。
【００１５】
“認識増強剤”なる用語は、任意の種類の記憶および注意（短期間、長期間、作業記憶、黙示的なおよび／または明示的な記憶、エピソード一次および二次記憶）を改善する化合物を意味する。本明細書で使用される認識増強剤は、限定すべきではないが、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤および／またはブチリルエステラーゼ阻害剤（リバスチグミン、ドネペジル、ガランタミン、ヒューペルジン）のようなコリン作動性化合物、アンパカイン（例えばＣＸ６１４、ＣＸ５１６）、ムスカリンモジュレーター（例えばムスカリン受容体アゴニスト）、ＮＭＤＡ−受容体のモジュレーター（例えば陽性のモジュレーター、アンタゴニスト、メマンチン）、ニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニストおよび／または陽性のモジュレーター、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えばＰＤＥ４阻害剤）、ヒデルギン、オクシラセタム、アニラセタム、アセチル−Ｌ−カルニチンのような向知性化合物、イチョウ由来化合物、ｐ−アミノ安息香酸およびジエチルアミノエタノールならびにそれらの誘導体のような老化防止剤を含む化合物、およびメチルフェニデート、トモキセチンおよびモダフィニルのような注意を調節する化合物を含む。
【００１６】
“抗鬱剤”なる用語は、抑鬱症状を改善することが示された薬剤を意味する。本明細書で使用される“抗鬱剤”は、限定すべきではないが、下記の群：１）イミプラミン、デシプラミン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、ドクサピン、マプロチリンのようなヘテロ環式；２）フェネルジン、イソカルボキサジド、トラニルシプロミン、モクロベマイドのような可逆性ＭＡＯ−阻害剤を含むモノアミンオキシダーゼ阻害剤；３）フルオキセチン、セルトラリン、レボキセチン、デュロキセチン、パロキセチンおよびブプロピオンのような（特異的、２機能性または３機能性の）モノアミン吸収阻害剤；４）ＣＲＦモジュレーター（例えばＣＲＦアンタゴニスト）、グルココルチコイド受容体モジュレーター（例えばＧＲアンタゴニスト）、ミネラルコルチコイドモジュレーター（例えばＭＲアンタゴニスト）のようなＨＰＡ系調節化合物；５）ガラニン受容体モジュレーター（例えばＧａｌＲ３アンタゴニスト、ＧａｌＲ１アゴニスト、ＧａｌＲ２アゴニスト）、バソプレシン受容体モジュレーター（例えばＶ１ａ、Ｖ１ｂアンタゴニスト）、ソマトスタチン受容体モジュレーター（例えばＳＳＴＲ１および／またはＳＳＴＲ３アンタゴニスト）、ＮＫ１および／またはＮＫ２受容体モジュレーター（例えばＮＫ１アンタゴニスト）のようなタキキニンモジュレーター、ＮＰＹ受容体モジュレーターのような神経ペプチドモジュレーター；６）電位依存性カルシウムチャネルモジュレーター（例えばガバペンチン）；７）シグマ部位モジュレーター；８）メラトニン化合物（例えばメラトニン、アゴメラチン）；９）代謝型グルタミン酸受容体のモジュレーター（例えばｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト、ｍＧｌｕＲ７アンタゴニスト）；１０）ミトコンドリアのベンゾジアゼピン受容体のモジュレーター（例えばＭＤＲのアゴニスト）；１１）ニコチン性アセチルコリン受容体のモジュレーター（例えばアンタゴニストを含むα４β２および／またはα３β４サブタイプ）；１２）リチウム；１３）睡眠剥奪療法、電気ショック療法のような抗鬱処置；１４）西洋オトギリソウの抽出物および誘導体のような天然産物を含む。
【００１７】
“抗不安剤”なる用語は、不安および／または感情的緊張を阻止または緩和し、臨床的に不安な個体をそのレベルの不安を十分に許容できるように回復する、および／または不安の発症への進行を予防する化合物を意味する。“抗鬱剤”の下に記載の大部分の化合物および薬理学的原則は、“抗不安剤”においても指示される。本明細書で使用される“抗不安剤”は、さらに、限定すべきではないが、ベンゾジアゼピン、アザピロン（ａｚａｐｉｒｏｎｅｓ）、メプロバメート、バルビツール酸およびある抗ヒスタミン剤、例えばジフェンヒドラミンおよびヒドロキシジン、さらにクロルジアゼポキシド、デモキセパム、クロラゼプ酸、メダゼパム、ジアゼパム、テマゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、アルプラゾラム、ブスピロン、ゾルピデム、フルラゼパム、ロラゼパム、トリアゾラム、クアゼパム、クロナゼパムを含む。
【００１８】
好ましい態様において、本発明の組合せ剤は、１種のニコチン性アセチルコリンα７受容体アゴニストおよび１種の慣用の抗精神病剤を含む。
【００１９】
好ましい態様において、本発明の組合せ剤は、１種のニコチン性アセチルコリンα７受容体アゴニストおよび１種の非定型抗精神病剤を含む。
【００２０】
好ましい態様において、本発明の組合せ剤は、１種のニコチン性アセチルコリンα７受容体アゴニストおよび１種の認識増強剤、注意増強剤および／または記憶増強剤を含む。
【００２１】
好ましい態様において、本発明の組合せ剤は、１種のニコチン性アセチルコリンα７受容体アゴニストおよび１種の抗鬱剤を含む。
【００２２】
特に好ましい態様において、本発明の組合せ剤は、化合物（Ａ）およびアゴメラチン、アザピロン（ａｚａｐｉｒｏｎｅｓ）、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アニラセタム、アセチル−Ｌ−カルニチン、アリピプラゾール、アセトフェナジン、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸、ブスピロン、ブプロピオン；クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、クロナゼパム、クロロプロマジン、クロザリル、ＣＸ６１４、ＣＸ５１６、クロルプロチキセン、ジフェンヒドラミンヒドロキシジン、デモキセパム、ジアゼパム、ドロペリドール、デュロキセチン、ドネペジル、ドクサピン、デシプラミン、フルラゼパム、フルフェナジン、フルオキセチン、フルペンチキソール、ガバペンチン、メラトニン、イチョウ由来化合物、ガランタミン、ハロペリドール、ヒデルギン、ヒューペルジン、イソカルボキサジド、イミプラミン、ロラゼパム、ロキサピン、メプロバメート、メダゼパム、モクロベマイド；モリンドン、マプロチリン；モダフィニル、メマンチン、メチルフェニデート、メソリダジン、メソリダジン、メトトリメプラジン、ノルトリプチリン、ナプロキセン、オキサゼパム、オクシラセタム、オランザピン、プラゼパム、パロキセチン、フェネルジン、ピポチアジン、ペルフェナジン、プロマジン、ピモジド、ＰＤＥ４阻害剤、クアゼパム、クエチアピン、レボキセチン、リバスチグミン、プロクロロペラジン（ｒｏｃｈｌｏｒｐｅｒａｚｉｎｅ）、リスペリドン、セルトラリン、セルチンドール、テマゼパム、トリアゾラム、トラニルシプロミン、トモキセチン、チオチキセン、トリフルオペラジン、チオリダジン、ゾルピデム、ジプラシドンからなる群から選択される、１種またはそれ以上の、好ましくは１種の化合物を含む。
【００２３】
特に好ましい態様において、本発明の組合せ剤は、化合物（Ｂ）およびアゴメラチン、アザピロン、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アニラセタム、アセチル−Ｌ−カルニチン、アリピプラゾール、アセトフェナジン、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸、ブスピロン、ブプロピオン；クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、クロナゼパム、クロロプロマジン、クロザリル、ＣＸ６１４、ＣＸ５１６、クロルプロチキセン、ジフェンヒドラミンヒドロキシジン、デモキセパム、ジアゼパム、ドロペリドール、デュロキセチン、ドネペジル、ドクサピン、デシプラミン、フルラゼパム、フルフェナジン、フルオキセチン、フルペンチキソール、ガバペンチン、メラトニン、イチョウ由来化合物、ガランタミン、ハロペリドール、ヒデルギン、ヒューペルジン、イソカルボキサジド、イミプラミン、ロラゼパム、ロキサピン、メプロバメート、メダゼパム、モクロベマイド；モリンドン、マプロチリン；モダフィニル、メマンチン、メチルフェニデート、メソリダジン、メソリダジン、メトトリメプラジン、ノルトリプチリン、ナプロキセン、オキサゼパム、オクシラセタム、オランザピン、プラゼパム、パロキセチン、フェネルジン、ピポチアジン、ペルフェナジン、プロマジン、ピモジド、ＰＤＥ４阻害剤、クアゼパム、クエチアピン、レボキセチン、リバスチグミン、プロクロロペラジン、リスペリドン、セルトラリン、セルチンドール、テマゼパム、トリアゾラム、トラニルシプロミン、トモキセチン、チオチキセン、トリフルオペラジン、チオリダジン、ゾルピデム、ジプラシドンからなる群から選択される、１種またはそれ以上の、好ましくは１種の化合物を含む。
【００２４】
特に好ましい態様において、本発明の組合せ剤は、化合物（Ｃ）およびアゴメラチン、アザピロン、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アニラセタム、アセチル−Ｌ−カルニチン、アリピプラゾール、アセトフェナジン、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸、ブスピロン、ブプロピオン；クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、クロナゼパム、クロロプロマジン、クロザリル、ＣＸ６１４、ＣＸ５１６、クロルプロチキセン、ジフェンヒドラミンヒドロキシジン、デモキセパム、ジアゼパム、ドロペリドール、デュロキセチン、ドネペジル、ドクサピン、デシプラミン、フルラゼパム、フルフェナジン、フルオキセチン、フルペンチキソール、ガバペンチン、メラトニン、イチョウ由来化合物、ガランタミン、ハロペリドール、ヒデルギン、ヒューペルジン、イソカルボキサジド、イミプラミン、ロラゼパム、ロキサピン、メプロバメート、メダゼパム、モクロベマイド；モリンドン、マプロチリン；モダフィニル、メマンチン、メチルフェニデート、メソリダジン、メソリダジン、メトトリメプラジン、ノルトリプチリン、ナプロキセン、オキサゼパム、オクシラセタム、オランザピン、プラゼパム、パロキセチン、フェネルジン、ピポチアジン、ペルフェナジン、プロマジン、ピモジド、ＰＤＥ４阻害剤、クアゼパム、クエチアピン、レボキセチン、リバスチグミン、プロクロロペラジン、リスペリドン、セルトラリン、セルチンドール、テマゼパム、トリアゾラム、トラニルシプロミン、トモキセチン、チオチキセン、トリフルオペラジン、チオリダジン、ゾルピデム、ジプラシドンからなる群から選択される、１種またはそれ以上の、好ましくは１種の化合物を含む。
【００２５】
特に好ましい態様において、本発明の組合せ剤は、化合物（Ｄ）およびアゴメラチン、アザピロン、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アニラセタム、アセチル−Ｌ−カルニチン、アリピプラゾール、アセトフェナジン、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸、ブスピロン、ブプロピオン；クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、クロナゼパム、クロロプロマジン、クロザリル、ＣＸ６１４、ＣＸ５１６、クロルプロチキセン、ジフェンヒドラミンヒドロキシジン、デモキセパム、ジアゼパム、ドロペリドール、デュロキセチン、ドネペジル、ドクサピン、デシプラミン、フルラゼパム、フルフェナジン、フルオキセチン、フルペンチキソール、ガバペンチン、メラトニン、イチョウ由来化合物、ガランタミン、ハロペリドール、ヒデルギン、ヒューペルジン、イソカルボキサジド、イミプラミン、ロラゼパム、ロキサピン、メプロバメート、メダゼパム、モクロベマイド；モリンドン、マプロチリン；モダフィニル、メマンチン、メチルフェニデート、メソリダジン、メソリダジン、メトトリメプラジン、ノルトリプチリン、ナプロキセン、オキサゼパム、オクシラセタム、オランザピン、プラゼパム、パロキセチン、フェネルジン、ピポチアジン、ペルフェナジン、プロマジン、ピモジド、ＰＤＥ４阻害剤、クアゼパム、クエチアピン、レボキセチン、リバスチグミン、プロクロロペラジン、リスペリドン、セルトラリン、セルチンドール、テマゼパム、トリアゾラム、トラニルシプロミン、トモキセチン、チオチキセン、トリフルオペラジン、チオリダジン、ゾルピデム、ジプラシドンからなる群から選択される、１種またはそれ以上の、好ましくは１種の化合物を含む。
【００２６】
特に好ましい態様において、本発明の組合せ剤は、化合物（Ｅ）およびアゴメラチン、アザピロン、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アニラセタム、アセチル−Ｌ−カルニチン、アリピプラゾール、アセトフェナジン、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸、ブスピロン、ブプロピオン；クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、クロナゼパム、クロロプロマジン、クロザリル、ＣＸ６１４、ＣＸ５１６、クロルプロチキセン、ジフェンヒドラミンヒドロキシジン、デモキセパム、ジアゼパム、ドロペリドール、デュロキセチン、ドネペジル、ドクサピン、デシプラミン、フルラゼパム、フルフェナジン、フルオキセチン、フルペンチキソール、ガバペンチン、メラトニン、イチョウ由来化合物、ガランタミン、ハロペリドール、ヒデルギン、ヒューペルジン、イソカルボキサジド、イミプラミン、ロラゼパム、ロキサピン、メプロバメート、メダゼパム、モクロベマイド；モリンドン、マプロチリン；モダフィニル、メマンチン、メチルフェニデート、メソリダジン、メソリダジン、メトトリメプラジン、ノルトリプチリン、ナプロキセン、オキサゼパム、オクシラセタム、オランザピン、プラゼパム、パロキセチン、フェネルジン、ピポチアジン、ペルフェナジン、プロマジン、ピモジド、ＰＤＥ４阻害剤、クアゼパム、クエチアピン、レボキセチン、リバスチグミン、プロクロロペラジン、リスペリドン、セルトラリン、セルチンドール、テマゼパム、トリアゾラム、トラニルシプロミン、トモキセチン、チオチキセン、トリフルオペラジン、チオリダジン、ゾルピデム、ジプラシドンからなる群から選択される、１種またはそれ以上の、好ましくは１種の化合物を含む。
【００２７】
特に好ましい態様において、本発明の組合せ剤は、化合物（Ｆ）およびアゴメラチン、アザピロン、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アニラセタム、アセチル−Ｌ−カルニチン、アリピプラゾール、アセトフェナジン、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸、ブスピロン、ブプロピオン；クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、クロナゼパム、クロロプロマジン、クロザリル、ＣＸ６１４、ＣＸ５１６、クロルプロチキセン、ジフェンヒドラミンヒドロキシジン、デモキセパム、ジアゼパム、ドロペリドール、デュロキセチン、ドネペジル、ドクサピン、デシプラミン、フルラゼパム、フルフェナジン、フルオキセチン、フルペンチキソール、ガバペンチン、メラトニン、イチョウ由来化合物、ガランタミン、ハロペリドール、ヒデルギン、ヒューペルジン、イソカルボキサジド、イミプラミン、ロラゼパム、ロキサピン、メプロバメート、メダゼパム、モクロベマイド；モリンドン、マプロチリン；モダフィニル、メマンチン、メチルフェニデート、メソリダジン、メソリダジン、メトトリメプラジン、ノルトリプチリン、ナプロキセン、オキサゼパム、オクシラセタム、オランザピン、プラゼパム、パロキセチン、フェネルジン、ピポチアジン、ペルフェナジン、プロマジン、ピモジド、ＰＤＥ４阻害剤、クアゼパム、クエチアピン、レボキセチン、リバスチグミン、プロクロロペラジン、リスペリドン、セルトラリン、セルチンドール、テマゼパム、トリアゾラム、トラニルシプロミン、トモキセチン、チオチキセン、トリフルオペラジン、チオリダジン、ゾルピデム、ジプラシドンからなる群から選択される、１種またはそれ以上の、好ましくは１種の化合物を含む。
【００２８】
特に好ましい態様において、本発明の組合せ剤は、化合物（Ｇ）およびアゴメラチン、アザピロン、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アニラセタム、アセチル−Ｌ−カルニチン、アリピプラゾール、アセトフェナジン、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸、ブスピロン、ブプロピオン；クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、クロナゼパム、クロロプロマジン、クロザリル、ＣＸ６１４、ＣＸ５１６、クロルプロチキセン、ジフェンヒドラミンヒドロキシジン、デモキセパム、ジアゼパム、ドロペリドール、デュロキセチン、ドネペジル、ドクサピン、デシプラミン、フルラゼパム、フルフェナジン、フルオキセチン、フルペンチキソール、ガバペンチン、メラトニン、イチョウ由来化合物、ガランタミン、ハロペリドール、ヒデルギン、ヒューペルジン、イソカルボキサジド、イミプラミン、ロラゼパム、ロキサピン、メプロバメート、メダゼパム、モクロベマイド；モリンドン、マプロチリン；モダフィニル、メマンチン、メチルフェニデート、メソリダジン、メソリダジン、メトトリメプラジン、ノルトリプチリン、ナプロキセン、オキサゼパム、オクシラセタム、オランザピン、プラゼパム、パロキセチン、フェネルジン、ピポチアジン、ペルフェナジン、プロマジン、ピモジド、ＰＤＥ４阻害剤、クアゼパム、クエチアピン、レボキセチン、リバスチグミン、プロクロロペラジン、リスペリドン、セルトラリン、セルチンドール、テマゼパム、トリアゾラム、トラニルシプロミン、トモキセチン、チオチキセン、トリフルオペラジン、チオリダジン、ゾルピデム、ジプラシドンからなる群から選択される、１種またはそれ以上の、好ましくは１種の化合物を含む。
【００２９】
特に好ましい態様において、本発明の組合せ剤は、化合物（Ｈ）およびアゴメラチン、アザピロン、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アニラセタム、アセチル−Ｌ−カルニチン、アリピプラゾール、アセトフェナジン、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸、ブスピロン、ブプロピオン；クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、クロナゼパム、クロロプロマジン、クロザリル、ＣＸ６１４、ＣＸ５１６、クロルプロチキセン、ジフェンヒドラミンヒドロキシジン、デモキセパム、ジアゼパム、ドロペリドール、デュロキセチン、ドネペジル、ドクサピン、デシプラミン、フルラゼパム、フルフェナジン、フルオキセチン、フルペンチキソール、ガバペンチン、メラトニン、イチョウ由来化合物、ガランタミン、ハロペリドール、ヒデルギン、ヒューペルジン、イソカルボキサジド、イミプラミン、ロラゼパム、ロキサピン、メプロバメート、メダゼパム、モクロベマイド；モリンドン、マプロチリン；モダフィニル、メマンチン、メチルフェニデート、メソリダジン、メソリダジン、メトトリメプラジン、ノルトリプチリン、ナプロキセン、オキサゼパム、オクシラセタム、オランザピン、プラゼパム、パロキセチン、フェネルジン、ピポチアジン、ペルフェナジン、プロマジン、ピモジド、ＰＤＥ４阻害剤、クアゼパム、クエチアピン、レボキセチン、リバスチグミン、プロクロロペラジン、リスペリドン、セルトラリン、セルチンドール、テマゼパム、トリアゾラム、トラニルシプロミン、トモキセチン、チオチキセン、トリフルオペラジン、チオリダジン、ゾルピデム、ジプラシドンからなる群から選択される、１種またはそれ以上の、好ましくは１種の化合物を含む。
【００３０】
“精神疾患”なる用語は、当業者に既知であり、当分野における当業者が考慮するであろうすべての疾患を含む。特に、統合失調症、不安障害および双極性障害を含む。
【００３１】
さらなる態様において、本発明の組合せ剤は、組合せパートナーの１種のみを使用する単剤療法に対して難治性である統合失調症を処置するために使用できる。
【００３２】
コードナンバー、一般名または商標名により同定される活性成分の構造は、標準概論“Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ”の現版またはデータベース、例えばＰａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えばＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から得ることができる。それらの対応する内容を出典明示により本明細書の一部とする。当業者は、容易にこれらの参考文献に基づいて活性成分を同定でき、そして同様に製造し、インビトロおよびインビボ両方の標準試験モデルにおいて、医薬の適応および特徴を試験できる。
【００３３】
ハロペリドールは、例えば商標名Ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ ＳＴＡＤＡＴＭの下に販売されている形で投与できる。フルフェナジンは、例えば商標名ＰｒｏｌｉｘｉｎＴＭの下に販売されているとおりのジヒドロクロライドの形で投与できる。チオチキセンは、例えば商標名ＮａｖａｎｅＴＭの下に販売されている形で投与できる。これは例えばＵＳ ３，３１０，５５３に記載のとおりに製造できる。フルペンチキソールは、例えばそのジヒドロクロライドの形、例えば商標名ＥｍｅｒｇｉｌＴＭの下に販売されている形、または例えばそのデカンサンエステルの形、例えば商標名ＤｅｐｉｘｏｌＴＭの下に販売されている形で投与できる。これは、例えばＢＰ ９２５，５３８に記載のとおりに製造できる。クロザリルは、例えば商標名ＬｅｐｏｎｅｘＴＭの下に販売されている形で投与できる。これは例えばＵＳ ３，５３９，５７３に記載のとおりに製造できる。リスペリドンは、例えば商標名ＲｉｓｐｅｒｄａｌＴＭの下に販売されている形で投与できる。オランザピンは、例えば商標名ＺｙｐｒｅｘａＴＭの下に販売されている形で投与できる。クエチアピンは、例えば商標名ＳｅｒｏｑｕｅｌＴＭの下に販売されている形で投与できる。ジプラシドンは、例えば商標名ＧｅｏｄｏｎＴＭの下に販売されている形で投与できる。これは、例えばＧＢ ２８１，３０９に記載のとおりに製造できる。アリピプラゾールは、例えば商標名ＡｂｉｌｉｆｙＴＭの下に販売されている形で投与できる。これは、例えばＵＳ ５，００６，５２８に記載のとおりに製造できる。
【００３４】
本明細書で使用される“組合せ製剤”なる用語は、上記定義のとおりの第１および第２の活性成分を独立して、または異なる量の成分を有する様々な固定された組合せ剤の使用により、すなわち同時にまたは異なる時点で投与できるという意味で、とりわけ“複数パーツのキット”と定義する。次いで複数パーツのキットのパーツは、例えば、同時にまたは異なる時点で、すなわち、異なる時点で、かつ任意の複数パーツのキットのパーツと等しいまたは異なる時間間隔で投与できる。より好ましくは、時間間隔は、パーツの組合せた使用で処置される疾患に対する効果が、任意の１種のみの活性成分の使用により得られる効果よりも大きいように選択する。組合せ製剤において投与される活性成分１と活性成分２の全量の比率は、例えば、処置される患者亜母集団の必要性または、患者の年齢、性別、体重などにより異なる必要性が起こり得る単独の患者の必要性に対処するために変化できる。好ましくは、少なくとも１種の有益な効果、例えば第１および第２の活性成分の効果の相互の増強、特に相乗効果、例えば相加よりも大きい効果、さらなる効果、少ない副作用、非有効量の第１および第２の活性成分の１種または両方の組合せ治療効果、および、とりわけ第１および第２の活性成分の強い相乗効果がある。
【００３５】
当然のことながら、方法の議論において、活性成分の言及は薬学的に許容される塩も含むことを意味する。これらの活性成分が例えば少なくとも１種の塩基性中心を有するとき、それらは酸付加塩を形成できる。所望により、対応する酸付加塩はまた、さらに塩基性中心の存在を有するように形成できる。酸性基（例えばＣＯＯＨ）を有する活性成分はまた、塩基と塩を形成できる。活性成分または薬学的に許容されるそれらの塩はまた、水和物形で使用され得、または結晶化のために使用される他の溶媒を含み得る。
【００３６】
少なくとも１種のニコチン性アセチルコリンα７受容体アゴニスト（“化合物ｉ）”）および（ａ）慣用の抗精神病剤および（ｂ）非定型抗精神病剤からなる群から選択される少なくとも１種の化合物（“化合物ｉｉ）”）（該活性成分は両方とも遊離形、または少なくとも１種の塩形成基が存在するとき薬学的に許容される塩形で存在する。）を含む組合せ剤は、「本発明の組合せ剤」として下記する。
【００３７】
驚くべきことに、「本発明の組合せ剤」の投与は、「本発明の組合せ剤」において使用される薬学的に活性成分の１種のみを使用する単剤療法と比較して、有益な、とりわけ相乗的な治療効果または他の驚くべき有益な効果、例えば少ない副作用をもたらすことを見いだした。
【００３８】
例えば、「本発明の組合せ剤」の治療ポテンシャルは、例えば本明細書に言及または記載されている方法のような既知の前臨床試験において証明され得る。
【００３９】
「本発明の組合せ剤」の抗精神病ポテンシャルは、標準試験、例えばケタミン誘導過剰移動運動試験もしくは物体認識試験または臨床試験で示すことができる。
【実施例】
【００４０】
ケタミン誘導過剰移動運動
ケタミン誘導過剰移動運動の阻害は、抗統合失調症活性、とりわけ統合失調症で観察される陽性症状に関するスクリーニングパラダイムをして既知である。
雄ラットを使用する。原則として、下記の８種の処置群を形成する：
１）自発運動におけるニコチン性アセチルコリンα７受容体アゴニストの効果を試験するためにニコチン性アセチルコリンα７受容体アゴニスト、その後に溶媒２および溶媒３。
２）自発運動における組合せパートナーの効果を試験するために溶媒１、組合せパートナーおよび溶媒３。
３）過剰自発運動の誘発を試験するために溶媒１、溶媒２、その後にケタミン（１ｍｇ／ｋｇ）。
４）ニコチン性アセチルコリンα７受容体アゴニスト、その後に溶媒２およびケタミン。
５）溶媒１、その後に組合せパートナーおよびケタミン（１ｍｇ／ｋｇ）。
６）「本発明の組合せ剤」（ほぼ閾値の用量での各活性成分の用量）、その後に溶媒３。
７）「本発明の組合せ剤」（ほぼ閾値の用量での各活性成分の用量）、その後にケタミン（１ｍｇ／ｋｇ）。
８）溶媒１−溶媒２−溶媒３。
【００４１】
ラットはこれらの前処理群に無作為に割り当てる（ｎ＝１０／投薬群）。ケタミン１５分前に、薬剤を皮下（ｓ．ｃ．）投与する。動物がケタミンを受けるとすぐに、６０分間の活動モニターに置く。自発運動は最初の３０分にわたって分析する。
【００４２】
運動はビデオトラッキングシステムで記録する。動物は０６：００に点灯する標準１２／１２時間、昼−夜サイクル下である。実験は０７：００から１５：００に薄暗い部屋で行う。動物を灰色のポリ塩化ビニルプラスチックで作られた円形の領域（直径４２ｃｍ、高さ３２ｃｍ）に置く。カメラを、４匹の動物（領域あたり１匹）を同時に記録できるように設置する。
【００４３】
ケタミンを１ｍｇ／ｍｌとして生理食塩水に溶解させ、１ｍｌ／ｋｇの量でｓ．ｃ．投与する。「本発明の組合せ剤」は必要なとき溶解させる。それは、１ｍｌ／ｋｇの量でｓ．ｃ．投与する。
群間の比較は、ボンフェローニ法を使用して複数の試験について補正したスチューデントｔ検定で行う。
【００４４】
物体認識試験
「本発明の組合せ剤」の抗精神病ポテンシャルを証明する他の適当な前臨床試験は、物体認識試験、例えば下記の試験である。下記の試験において、正（例えば褒美のエサ）の強化でも負（例えばショック）の強化でもない物体認識試験（ＯＲＴ）を使用して、マウスにおける注意および／または記憶における効果に関する「本発明の組合せ剤」のポテンシャルを、組合せパートナーのポテンシャルと比較できる。
【００４５】
方法。新規物体を調べるとき、齧歯類は繰り返して特徴的な態度（その物体に直接向かう、伸びて関心を示す態度（ＳＡＰ））をとる。物体認識試験は、３回連続して（０分、１０分および２４時間）、３分間ホームケージに置かれたＰＶＣディスクに向かって、単独で収容されたマウスにより示されるＳＡＰの数を記録する。薬剤処置後の何らかの運動障害の可能性または行動の減少を試験するため、すべてのマウスに、さらに２４時間目に１０分間、新規ＰＶＣコーンを与える。
【００４６】
臨床試験
さらに、「本発明の組合せ剤」の薬理学的活性は、例えば、臨床試験において証明し得る。本発明の一つの態様において、このような臨床試験は、好ましくは統合失調症を有する患者における無作為、二重盲検、臨床試験である。このような試験は、特に、「本発明の組合せ剤」の活性成分の相乗効果を証明する。統合失調症における有益な効果は、これらの試験の結果を通して、または当業者に既知である試験デザインに変化により、直接証明できる。本試験は、特に活性成分を使用する単剤療法の効果と「本発明の組合せ剤」の効果を比較するために適当である。
【００４７】
一つの態様において、「本発明の組合せ剤」は、特に、統合失調症および／または精神病の陽性症状、陰性症状、気分症状および／または認知的症状の処置において利益を提供する。さらに、いくつかの「本発明の組合せ剤」は、統合失調症患者の衝動的なおよび／または暴力的な行為の制御において有益な効果を示す。
【００４８】
さらなる利益は、「本発明の組合せ剤」の活性成分を、例えば必要な用量がしばしばより少なくなるだけでなく適用する頻度もまた少なくなる低用量で使用できること、または副作用の発生を減少するために使用できることである。これは処置される患者の願望および要求に一致する。
【００４９】
精神疾患に対して一緒になって治療有効量の「本発明の組合せ剤」および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供することは本発明の一つの目的である。この組成物において、第１および第２の活性成分は、一緒に、交互に、または別々に一つの組合せた単位投与形でもしくは二つの別々の単位投与形で投与できる。該単位投与形はまた、固定された組合せ剤であり得る。
【００５０】
本発明の医薬組成物は、それ自体既知の方法で製造でき、治療有効量の少なくとも１種の薬理学的活性成分を単独でまたは１種またはそれ以上の薬学的に許容される担体と組合せて含み、ヒトへの経腸、例えば経口または経直腸、および非経腸投与が適当であり、とりわけ経腸または非経腸適用が適当であるものである。本発明の投与形の好ましい投与経路は経口である。
【００５１】
新規医薬組成物は、例えば、約１０％から約１００％、好ましくは約２０％から約６０％の活性成分を含む。経腸または非経腸投与のための組合せ治療の医薬製剤は、例えば、単位投与形、例えば糖衣錠、錠剤、カプセルまたは座薬、およびさらにアンプルであるものである。他に記載のない限り、これらはそれ自体既知の方法、例えば慣用の混合、造粒、糖衣、溶解または凍結乾燥法の手段により製造する。必要な有効量は複数の単位投与により達成できるため、各投与形の個々の用量を含む活性成分（複数も含む）の単位量がそれ自体で有効量の構成要素となる必要はないと理解されよう。
【００５２】
経口投与形のための組成物の製造において、任意の慣用の医薬用媒体を使用でき、例えば、粉末、カプセルおよび錠剤のような経口固体製剤の場合、例えば、水、グリコール、油またはアルコール；または担体、例えばデンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などを使用し得る。これらの投与の容易さのおかげで、錠剤およびカプセルは、もっとも有利な経口単位投与形を代表し、この場合、固体医薬担体を当然使用する。
【００５３】
さらに、本発明は、統合失調症の処置用医薬の製造のための、少なくとも１種の慣用の抗精神病剤または少なくとも１種の非定型抗精神病剤を少なくとも１種のニコチン性アセチルコリンα７受容体アゴニストと一緒に含む「本発明の組合せ剤」の使用に関する。
【００５４】
さらに、精神疾患に対して一緒になって治療有効量であり、そしてその中の化合物は薬学的に許容されるそれらの塩形でも存在できる「本発明の組合せ剤」を含む本発明は、少なくとも１種の精神疾患を有するヒト患者の処置法を提供する。
【００５５】
さらに、本発明は、活性成分として「本発明の組合せ剤」を、精神疾患の処置における、同時に、個別にまたは連続して使用するための指示書と一緒に含む、市販用パッケージを提供する。
【００５６】
特に、「本発明の組合せ剤」の治療有効量の各活性成分は、同時にまたは任意の順に連続して投与され得、該成分は個別にまたは固定された組合せ剤として投与され得る。例えば、本発明の統合失調症の処置法は、同時にまたは任意の順に連続して、一緒になって治療有効量、好ましくは相乗的に有効量、例えば本明細書に記載の対応する一日用量の（ｉ）遊離形または薬学的に許容される塩形の第１の活性成分の投与および（ｉｉ）遊離形または薬学的に許容される塩形の第２の活性成分の投与を含み得る。「本発明の組合せ剤」の個々の活性成分は、治療期間に異なる時点で個別に、または分割してもしくは単一の組合せ形で同時に投与できる。さらに、投与なる用語はまた、活性成分のプロドラッグ（インビボで活性成分に変化する）の使用を含む。したがって、本発明は、すべての同時のまたは別々の処置のレジメンを含むと理解されるべきであり、したがって“投与”なる用語はそれに合わせて解釈するべきである。
【００５７】
本発明の一つの好ましい態様において、「本発明の組合せ剤」は、単剤療法では難治性の統合失調症の処置のために使用する。
【００５８】
「本発明の組合せ剤」において使用される有効用量の各活性成分は、特に使用される化合物または医薬組成物、投与経路、処置される状態の重症度に依存して変化し得る。したがって、「本発明の組合せ剤」の投与レジメンは、投与経路および患者の腎臓および肝臓機能を含む様々な要因にしたがって選択する。通常の医師、臨床医または獣医は、容易に状態の進行を予防、阻止または阻害するために必要な有効量の単一の活性成分を決定し、処方できる。毒性のない有効性を生む範囲内の活性成分の濃度での最適精度は、標的部位への活性成分の有効性の動力学に基づくレジメンが必要である。これは活性成分の分配、平衡および排出の考慮を含む。
【００５９】
「本発明の組合せ剤」を使用する組合せパートナーを単一の薬剤として販売されているとおりの形で適用するとき、他に記載のない限り、本明細書に記載の有益な効果をもたらすために、これらの用量および投与経路は販売されている各薬剤の添付文書で提供される情報にしたがって行うことができる。
【００６０】
特に、クロザリルは約３００から約９００ｍｇの全一日用量で成人患者に投与され得る。
ハロペリドールは約２．５から約３０ｍｇの全一日用量で患者に投与され得る。
オランザピンは約２．５から約２０ｍｇの全一日用量で患者に投与され得る。
クエチアピンは約５００から約６００ｍｇの全一日用量で患者に投与され得る。
リスペリドンは約２から約６ｍｇの全一日用量で患者に投与され得る。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、精神疾患の処置のための適当な組合せ剤に関する。
【発明の概要】
【０００２】
驚くべきことに、本発明により、精神疾患の処置において、少なくとも１種のニコチン性アセチルコリンα７受容体アゴニストおよび（ａ）慣用の抗精神病剤（ｂ）非定型抗精神病剤（ｃ）認識増強剤、注意増強剤および／または記憶増強剤（ｄ）抗鬱剤からなる群から選択される少なくとも１種の化合物を含む組合せ剤の効果が、組合せの付加的効果よりも大きいことを見いだした。
【０００３】
したがって、本発明は、同時に、個別にまたは連続して使用するための、少なくとも１種のニコチン性アセチルコリンα７受容体アゴニストおよび（ａ）慣用の抗精神病剤、（ｂ）非定型抗精神病剤および（ｃ）認識増強剤、注意増強剤および／または記憶増強剤からなる群から選択される少なくとも１種の化合物（該活性成分は両方とも遊離形または薬学的に許容される塩形で存在する。）、ならびに所望により少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、組合せ剤、例えば組合せ製剤または医薬組成物に関する。
【０００４】
本明細書で使用される“精神疾患”なる用語は、限定すべきではないが、統合失調症、不安障害、鬱病および双極性障害を含む。好ましくは、本明細書に記載の組合せ剤で処置される精神疾患は、統合失調症、より好ましくは組合せパートナーの１種のみを使用する単剤療法に対して難治性の統合失調症である。
【０００５】
本明細書で使用される“ニコチン性アセチルコリンα７受容体アゴニスト”なる用語は、限定すべきではないが、ＷＯ０１／０８５７２７、ＷＯ２００４／０２２５５６、ＷＯ０１／０６０８２１、ＷＯ０１／２９０３４およびＷＯ２００４／０１６６０８に記載の化合物を含む。これらの文献の内容を出典明示により本明細書の一部とする。
【０００６】
好ましいニコチン性アセチルコリンα７受容体アゴニストは、遊離塩基形または酸付加塩形の（ＷＯ０１／０８５７２７に記載のとおりの）式（Ｉａ）
【化１】
［式中、ｎは１または２であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して、水素または（Ｃ１−４）アルキルであり、そしてＡは式
【化２】
｛式中、ｍは１、２または３であり、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２であり、そしてＲ４およびＲ５は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオ、（Ｃ１−４）アルキルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチルまたはフェニルである。｝
の基である。］
の化合物からなる群から選択される。
【０００７】
さらに、好ましいニコチン性アセチルコリンα７受容体アゴニストは、遊離塩基形または酸付加塩形の（ＷＯ０４／０２２５５６に記載のとおりの）式（Ｉｂ）
【化３】
［式中、
ＸはＣＨ２または単結合であり；
Ｙは式
【化４】
の基であり、
Ｒは置換もしくは非置換Ｃ５−Ｃ１０アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロ−Ｃ５−Ｃ１０アリール、Ｎ（Ｒ１）（Ｒ４）またはＮ（Ｒ２）（ＣＨＲ３Ｒ４）であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３各々は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣＦ３であり；
Ｒ４は置換または非置換Ｃ５−Ｃ１０アリールまたは置換または非置換ヘテロ−Ｃ５−Ｃ１０アリールである。］
の化合物からなる群から選択される。
【０００８】
さらに、好ましいニコチン性アセチルコリンα７受容体アゴニストは、（ＷＯ０１／６０８２１に記載のとおりの）式（Ｉｃ）
【化５】
［式中：
Ａは
【化６】
を示し、
Ｄは酸素または硫黄を示し；
Ｅは単結合、酸素、硫黄またはＮＲ１０を示し；
Ｒは水素またはメチルを示し；
Ａｒ１は０から３個の窒素原子、０から１個の酸素原子および０から１個の硫黄原子を含む５−または６−員芳香族性環またはヘテロ芳香環を示し：
Ａｒ２は０から３個の窒素原子、０から１個の酸素原子および０から１個の硫黄原子を含む５−または６−員芳香族性環またはヘテロ芳香環、または；
０から３個の窒素原子、０から１個の酸素原子および０から１個の硫黄原子を含む８−、９−または１０−員縮合芳香族性環系またはヘテロ芳香環系を示し；
ここでＡｒ２が非置換フェニルのときＡｒ１はピラゾリルではなく；
該芳香環Ａｒ１およびＡｒ２は、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１Ｒ２、ＣＨ２ＮＲ１’Ｒ２、ＯＲ３、ＣＨ２ＯＲ３、ＣＯ２Ｒ４およびＣＦ３から選択される１から３個の置換基で置換されているが、Ａｒ１がフェニルでありそしてＡｒ２がキノリニルであるとき、Ａｒ２はＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルキニル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１Ｒ２、ＣＨ２ＮＲ１’Ｒ２、ＯＲ３、ＣＨ２ＯＲ３およびＣＯ２Ｒ４から選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立してＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ８であるか、またはＲ１およびＲ２は一緒になって、Ｇが酸素、硫黄、ＮＲ９または結合である（ＣＨ２）ｊＧ（ＣＨ２）ｋであり得；
ｊは２から４であり；
ｋは０から２であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立してＣ１−４アルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
ただし、
Ｄが酸素を示し、Ｅが単結合を示し、Ａが：
【化７】
を示し、そしてＡｒ１またはＡｒ２のいずれかがピラゾール環を示すとき、ピラゾール環のすべての任意の置換基は水素であり；そしてＡｒ１がピリジン環を示し、Ａｒ２がアリール環を示し、そしてＡが：
【化８】
を示すとき、ピラゾール環のすべての任意の置換基は当然水素となり、そして、式Ｉは
【化９】
を示さない。］
の化合物またはそのエナンチオマー、および薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される。
【０００９】
さらに、好ましいニコチン性アセチルコリンα７受容体アゴニストは、（ＷＯ０１／２９０３４に記載のとおりの）式（Ｉｄ）
【化１０】
［式中、
Ａは
【化１１】
を示し
Ｒは水素またはメチルを示し；
Ｒ１およびＲ２は独立して水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＳＡｒであり、ただしＲ３およびＲ４の少なくとも１個がＳＡｒを示し；
Ａｒは０から３個の窒素原子、０から１個の酸素原子および０から１個の硫黄原子を含む５−または６−員芳香族性環またはヘテロ芳香環または０から４個の窒素原子、０から１個の酸素原子および０から１個の硫黄原子を含む８−、９−または１０員縮合芳香族性環系またはヘテロ芳香環系（これらは所望により水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＦ３、−ＯＲ８−から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。）を示し、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−ＳＯ２Ｒ１２であるか、または
Ｒ６およびＲ７は一緒になって、ＱがＯ、Ｓ、ＮＲ１３または結合である（ＣＨ２）ｊＱ（ＣＨ２）ｋであり得；
ｊは２から７であり；
ｋは０から２であり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は独立してＣ１−Ｃ４アルキル、アリールまたはヘテロアリールである。］
の化合物またはそのエナンチオマー、および薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される。
【００１０】
さらに、好ましいニコチン性アセチルコリンα７受容体アゴニストは、（ＷＯ０４／０１６６０８に記載のとおりの）式（Ｉｅ）
【化１２】
［式中、
−−−−は任意に二重結合を示し；
ｎは１、２または３であり；
Ｘは−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、
【化１３】
から選択されるリンカーを示し、
そして
Ａは所望によりアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、カルボキシ、カルバモイル、アミド、スルファモイルおよびフェニルからなる群から選択される置換基、または他の単環式または多環式の、炭素環式基またはヘテロ環式基で１またはそれ以上で置換されている単環式または多環式の、炭素環式基またはヘテロ環式基（さらにこれら単環式または多環式の、炭素環式基またはヘテロ環式基は所望によりアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキルからなる群から選択される置換基で１またはそれ以上で置換されていてもよい。）を示すが、
しかしＸがＯまたはＳを示すとき、Ａはビフェニル基である。］
の化合物、そのエナンチオマー、もしくはそのエナンチオマーの混合物、または薬学的に許容されるそれらの付加塩、またはそれらのオニウム塩からなる群から選択される。
【００１１】
特に好ましいニコチン性アセチルコリンα７受容体アゴニストは、下記の化合物
Ｉ．１ （Ｓ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチルエステル
Ｉ．２ （Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル
Ｉ．３ （Ｓ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−フェニル−エチルエステル
Ｉ．４ （Ｒ）−３−［６−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
Ｉ．５ （Ｒ）−３−［６−（２，５−ジフルオロ−４−メチル−フェニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
Ｉ．６ （Ｒ）−３−（６−ｐ−トリル−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
Ｉ．７ （Ｒ）−３−［６−（３，４−ジメチル−フェニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
Ｉ．８ （Ｒ）−３−（６−ｐ−トリル−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
Ｉ．９ （Ｒ）−３−［５−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
Ｉ．１０ （２Ｓ，３Ｒ）−３−［６−（１Ｈ−インドール５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
Ｉ．１１ （２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−［６−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
Ｉ．１２ ３−［６−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
Ｉ．１３ ３−［６−（１Ｈ−インドール５−イル）−ピリジン−３−イルオキシ］−２−メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
Ｉ．１４ ４−［５−（１Ｈ−インドール５−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン
Ｉ．１５ ４−［５−（１Ｈ−インドール５−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン
Ｉ．１６ ５−ベンゾフラン−５−イルエチニル−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン
Ｉ．１７ １−メチル−５−フェニルエチニル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン
Ｉ．１８ １−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール５−イルエチニル）−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン
Ｉ．１９ ５−（３−アミノ−フェニルエチニル）−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン
からなる群から選択される。
【００１２】
さらに特に好ましいニコチン性α７受容体アゴニストは、下記の化合物:
【化１４】
からなる群から選択される。
【００１３】
“慣用の抗精神病剤”なる用語は、主にドーパミン受容体Ｄ２拮抗作用を介する精神病の処置において有効である化合物を意味する。本明細書で使用される“慣用の抗精神病剤”は、限定すべきではないが、ハロペリドール、ドロペリドール、モリンドン、フルフェナジン、チオチキセン、フルペンチキソール、プロマジン、ピモジド、クロロプロマジン、メトトリメプラジン、ピポチアジン、トリフルオペラジン、チオリダジン、アセトフェナジン、クロルプロチキセンおよびメソリダジンを含む。
【００１４】
“非定型抗精神病剤”なる用語は、ドーパミン受容体２拮抗作用に加えておよび／または異なるメカニズムを介する病の処置において有効である化合物を意味する。本明細書で使用される“非定型抗精神病剤”は、限定すべきではないが、クロザリル、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドン、アリピプラゾール、セルチンドール、ペルフェナジン、メソリダジン、プロクロルペラジン、ナプロキセンおよびロキサピンを含む。
【００１５】
“認識増強剤”なる用語は、任意の種類の記憶および注意（短期間、長期間、作業記憶、黙示的なおよび／または明示的な記憶、エピソード一次および二次記憶）を改善する化合物を意味する。本明細書で使用される認識増強剤は、限定すべきではないが、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤および／またはブチリルエステラーゼ阻害剤（リバスチグミン、ドネペジル、ガランタミン、ヒューペルジン）のようなコリン作動性化合物、アンパカイン（例えばＣＸ６１４、ＣＸ５１６）、ムスカリンモジュレーター（例えばムスカリン受容体アゴニスト）、ＮＭＤＡ−受容体のモジュレーター（例えば陽性のモジュレーター、アンタゴニスト、メマンチン）、ニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニストおよび／または陽性のモジュレーター、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えばＰＤＥ４阻害剤）、ヒデルギン、オクシラセタム、アニラセタム、アセチル−Ｌ−カルニチンのような向知性化合物、イチョウ由来化合物、ｐ−アミノ安息香酸およびジエチルアミノエタノールならびにそれらの誘導体のような老化防止剤を含む化合物、およびメチルフェニデート、トモキセチンおよびモダフィニルのような注意を調節する化合物を含む。
【００１６】
“抗鬱剤”なる用語は、抑鬱症状を改善することが示された薬剤を意味する。本明細書で使用される“抗鬱剤”は、限定すべきではないが、下記の群：１）イミプラミン、デシプラミン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、ドクサピン、マプロチリンのようなヘテロ環式；２）フェネルジン、イソカルボキサジド、トラニルシプロミン、モクロベマイドのような可逆性ＭＡＯ−阻害剤を含むモノアミンオキシダーゼ阻害剤；３）フルオキセチン、セルトラリン、レボキセチン、デュロキセチン、パロキセチンおよびブプロピオンのような（特異的、２機能性または３機能性の）モノアミン吸収阻害剤；４）ＣＲＦモジュレーター（例えばＣＲＦアンタゴニスト）、グルココルチコイド受容体モジュレーター（例えばＧＲアンタゴニスト）、ミネラルコルチコイドモジュレーター（例えばＭＲアンタゴニスト）のようなＨＰＡ系調節化合物；５）ガラニン受容体モジュレーター（例えばＧａｌＲ３アンタゴニスト、ＧａｌＲ１アゴニスト、ＧａｌＲ２アゴニスト）、バソプレシン受容体モジュレーター（例えばＶ１ａ、Ｖ１ｂアンタゴニスト）、ソマトスタチン受容体モジュレーター（例えばＳＳＴＲ１および／またはＳＳＴＲ３アンタゴニスト）、ＮＫ１および／またはＮＫ２受容体モジュレーター（例えばＮＫ１アンタゴニスト）のようなタキキニンモジュレーター、ＮＰＹ受容体モジュレーターのような神経ペプチドモジュレーター；６）電位依存性カルシウムチャネルモジュレーター（例えばガバペンチン）；７）シグマ部位モジュレーター；８）メラトニン化合物（例えばメラトニン、アゴメラチン）；９）代謝型グルタミン酸受容体のモジュレーター（例えばｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト、ｍＧｌｕＲ７アンタゴニスト）；１０）ミトコンドリアのベンゾジアゼピン受容体のモジュレーター（例えばＭＤＲのアゴニスト）；１１）ニコチン性アセチルコリン受容体のモジュレーター（例えばアンタゴニストを含むα４β２および／またはα３β４サブタイプ）；１２）リチウム；１３）睡眠剥奪療法、電気ショック療法のような抗鬱処置；１４）西洋オトギリソウの抽出物および誘導体のような天然産物を含む。
【００１７】
“抗不安剤”なる用語は、不安および／または感情的緊張を阻止または緩和し、臨床的に不安な個体をそのレベルの不安を十分に許容できるように回復する、および／または不安の発症への進行を予防する化合物を意味する。“抗鬱剤”の下に記載の大部分の化合物および薬理学的原則は、“抗不安剤”においても指示される。本明細書で使用される“抗不安剤”は、さらに、限定すべきではないが、ベンゾジアゼピン、アザピロン（ａｚａｐｉｒｏｎｅｓ）、メプロバメート、バルビツール酸およびある抗ヒスタミン剤、例えばジフェンヒドラミンおよびヒドロキシジン、さらにクロルジアゼポキシド、デモキセパム、クロラゼプ酸、メダゼパム、ジアゼパム、テマゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、アルプラゾラム、ブスピロン、ゾルピデム、フルラゼパム、ロラゼパム、トリアゾラム、クアゼパム、クロナゼパムを含む。
【００１８】
好ましい態様において、本発明の組合せ剤は、１種のニコチン性アセチルコリンα７受容体アゴニストおよび１種の慣用の抗精神病剤を含む。
【００１９】
好ましい態様において、本発明の組合せ剤は、１種のニコチン性アセチルコリンα７受容体アゴニストおよび１種の非定型抗精神病剤を含む。
【００２０】
好ましい態様において、本発明の組合せ剤は、１種のニコチン性アセチルコリンα７受容体アゴニストおよび１種の認識増強剤、注意増強剤および／または記憶増強剤を含む。
【００２１】
好ましい態様において、本発明の組合せ剤は、１種のニコチン性アセチルコリンα７受容体アゴニストおよび１種の抗鬱剤を含む。
【００２２】
特に好ましい態様において、本発明の組合せ剤は、化合物（Ａ）およびアゴメラチン、アザピロン（ａｚａｐｉｒｏｎｅｓ）、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アニラセタム、アセチル−Ｌ−カルニチン、アリピプラゾール、アセトフェナジン、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸、ブスピロン、ブプロピオン；クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、クロナゼパム、クロロプロマジン、クロザリル、ＣＸ６１４、ＣＸ５１６、クロルプロチキセン、ジフェンヒドラミンヒドロキシジン、デモキセパム、ジアゼパム、ドロペリドール、デュロキセチン、ドネペジル、ドクサピン、デシプラミン、フルラゼパム、フルフェナジン、フルオキセチン、フルペンチキソール、ガバペンチン、メラトニン、イチョウ由来化合物、ガランタミン、ハロペリドール、ヒデルギン、ヒューペルジン、イソカルボキサジド、イミプラミン、ロラゼパム、ロキサピン、メプロバメート、メダゼパム、モクロベマイド；モリンドン、マプロチリン；モダフィニル、メマンチン、メチルフェニデート、メソリダジン、メソリダジン、メトトリメプラジン、ノルトリプチリン、ナプロキセン、オキサゼパム、オクシラセタム、オランザピン、プラゼパム、パロキセチン、フェネルジン、ピポチアジン、ペルフェナジン、プロマジン、ピモジド、ＰＤＥ４阻害剤、クアゼパム、クエチアピン、レボキセチン、リバスチグミン、プロクロロペラジン（ｒｏｃｈｌｏｒｐｅｒａｚｉｎｅ）、リスペリドン、セルトラリン、セルチンドール、テマゼパム、トリアゾラム、トラニルシプロミン、トモキセチン、チオチキセン、トリフルオペラジン、チオリダジン、ゾルピデム、ジプラシドンからなる群から選択される、１種またはそれ以上の、好ましくは１種の化合物を含む。
【００２３】
特に好ましい態様において、本発明の組合せ剤は、化合物（Ｂ）およびアゴメラチン、アザピロン、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アニラセタム、アセチル−Ｌ−カルニチン、アリピプラゾール、アセトフェナジン、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸、ブスピロン、ブプロピオン；クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、クロナゼパム、クロロプロマジン、クロザリル、ＣＸ６１４、ＣＸ５１６、クロルプロチキセン、ジフェンヒドラミンヒドロキシジン、デモキセパム、ジアゼパム、ドロペリドール、デュロキセチン、ドネペジル、ドクサピン、デシプラミン、フルラゼパム、フルフェナジン、フルオキセチン、フルペンチキソール、ガバペンチン、メラトニン、イチョウ由来化合物、ガランタミン、ハロペリドール、ヒデルギン、ヒューペルジン、イソカルボキサジド、イミプラミン、ロラゼパム、ロキサピン、メプロバメート、メダゼパム、モクロベマイド；モリンドン、マプロチリン；モダフィニル、メマンチン、メチルフェニデート、メソリダジン、メソリダジン、メトトリメプラジン、ノルトリプチリン、ナプロキセン、オキサゼパム、オクシラセタム、オランザピン、プラゼパム、パロキセチン、フェネルジン、ピポチアジン、ペルフェナジン、プロマジン、ピモジド、ＰＤＥ４阻害剤、クアゼパム、クエチアピン、レボキセチン、リバスチグミン、プロクロロペラジン、リスペリドン、セルトラリン、セルチンドール、テマゼパム、トリアゾラム、トラニルシプロミン、トモキセチン、チオチキセン、トリフルオペラジン、チオリダジン、ゾルピデム、ジプラシドンからなる群から選択される、１種またはそれ以上の、好ましくは１種の化合物を含む。
【００２４】
特に好ましい態様において、本発明の組合せ剤は、化合物（Ｃ）およびアゴメラチン、アザピロン、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アニラセタム、アセチル−Ｌ−カルニチン、アリピプラゾール、アセトフェナジン、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸、ブスピロン、ブプロピオン；クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、クロナゼパム、クロロプロマジン、クロザリル、ＣＸ６１４、ＣＸ５１６、クロルプロチキセン、ジフェンヒドラミンヒドロキシジン、デモキセパム、ジアゼパム、ドロペリドール、デュロキセチン、ドネペジル、ドクサピン、デシプラミン、フルラゼパム、フルフェナジン、フルオキセチン、フルペンチキソール、ガバペンチン、メラトニン、イチョウ由来化合物、ガランタミン、ハロペリドール、ヒデルギン、ヒューペルジン、イソカルボキサジド、イミプラミン、ロラゼパム、ロキサピン、メプロバメート、メダゼパム、モクロベマイド；モリンドン、マプロチリン；モダフィニル、メマンチン、メチルフェニデート、メソリダジン、メソリダジン、メトトリメプラジン、ノルトリプチリン、ナプロキセン、オキサゼパム、オクシラセタム、オランザピン、プラゼパム、パロキセチン、フェネルジン、ピポチアジン、ペルフェナジン、プロマジン、ピモジド、ＰＤＥ４阻害剤、クアゼパム、クエチアピン、レボキセチン、リバスチグミン、プロクロロペラジン、リスペリドン、セルトラリン、セルチンドール、テマゼパム、トリアゾラム、トラニルシプロミン、トモキセチン、チオチキセン、トリフルオペラジン、チオリダジン、ゾルピデム、ジプラシドンからなる群から選択される、１種またはそれ以上の、好ましくは１種の化合物を含む。
【００２５】
特に好ましい態様において、本発明の組合せ剤は、化合物（Ｄ）およびアゴメラチン、アザピロン、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アニラセタム、アセチル−Ｌ−カルニチン、アリピプラゾール、アセトフェナジン、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸、ブスピロン、ブプロピオン；クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、クロナゼパム、クロロプロマジン、クロザリル、ＣＸ６１４、ＣＸ５１６、クロルプロチキセン、ジフェンヒドラミンヒドロキシジン、デモキセパム、ジアゼパム、ドロペリドール、デュロキセチン、ドネペジル、ドクサピン、デシプラミン、フルラゼパム、フルフェナジン、フルオキセチン、フルペンチキソール、ガバペンチン、メラトニン、イチョウ由来化合物、ガランタミン、ハロペリドール、ヒデルギン、ヒューペルジン、イソカルボキサジド、イミプラミン、ロラゼパム、ロキサピン、メプロバメート、メダゼパム、モクロベマイド；モリンドン、マプロチリン；モダフィニル、メマンチン、メチルフェニデート、メソリダジン、メソリダジン、メトトリメプラジン、ノルトリプチリン、ナプロキセン、オキサゼパム、オクシラセタム、オランザピン、プラゼパム、パロキセチン、フェネルジン、ピポチアジン、ペルフェナジン、プロマジン、ピモジド、ＰＤＥ４阻害剤、クアゼパム、クエチアピン、レボキセチン、リバスチグミン、プロクロロペラジン、リスペリドン、セルトラリン、セルチンドール、テマゼパム、トリアゾラム、トラニルシプロミン、トモキセチン、チオチキセン、トリフルオペラジン、チオリダジン、ゾルピデム、ジプラシドンからなる群から選択される、１種またはそれ以上の、好ましくは１種の化合物を含む。
【００２６】
特に好ましい態様において、本発明の組合せ剤は、化合物（Ｅ）およびアゴメラチン、アザピロン、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アニラセタム、アセチル−Ｌ−カルニチン、アリピプラゾール、アセトフェナジン、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸、ブスピロン、ブプロピオン；クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、クロナゼパム、クロロプロマジン、クロザリル、ＣＸ６１４、ＣＸ５１６、クロルプロチキセン、ジフェンヒドラミンヒドロキシジン、デモキセパム、ジアゼパム、ドロペリドール、デュロキセチン、ドネペジル、ドクサピン、デシプラミン、フルラゼパム、フルフェナジン、フルオキセチン、フルペンチキソール、ガバペンチン、メラトニン、イチョウ由来化合物、ガランタミン、ハロペリドール、ヒデルギン、ヒューペルジン、イソカルボキサジド、イミプラミン、ロラゼパム、ロキサピン、メプロバメート、メダゼパム、モクロベマイド；モリンドン、マプロチリン；モダフィニル、メマンチン、メチルフェニデート、メソリダジン、メソリダジン、メトトリメプラジン、ノルトリプチリン、ナプロキセン、オキサゼパム、オクシラセタム、オランザピン、プラゼパム、パロキセチン、フェネルジン、ピポチアジン、ペルフェナジン、プロマジン、ピモジド、ＰＤＥ４阻害剤、クアゼパム、クエチアピン、レボキセチン、リバスチグミン、プロクロロペラジン、リスペリドン、セルトラリン、セルチンドール、テマゼパム、トリアゾラム、トラニルシプロミン、トモキセチン、チオチキセン、トリフルオペラジン、チオリダジン、ゾルピデム、ジプラシドンからなる群から選択される、１種またはそれ以上の、好ましくは１種の化合物を含む。
【００２７】
特に好ましい態様において、本発明の組合せ剤は、化合物（Ｆ）およびアゴメラチン、アザピロン、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アニラセタム、アセチル−Ｌ−カルニチン、アリピプラゾール、アセトフェナジン、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸、ブスピロン、ブプロピオン；クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、クロナゼパム、クロロプロマジン、クロザリル、ＣＸ６１４、ＣＸ５１６、クロルプロチキセン、ジフェンヒドラミンヒドロキシジン、デモキセパム、ジアゼパム、ドロペリドール、デュロキセチン、ドネペジル、ドクサピン、デシプラミン、フルラゼパム、フルフェナジン、フルオキセチン、フルペンチキソール、ガバペンチン、メラトニン、イチョウ由来化合物、ガランタミン、ハロペリドール、ヒデルギン、ヒューペルジン、イソカルボキサジド、イミプラミン、ロラゼパム、ロキサピン、メプロバメート、メダゼパム、モクロベマイド；モリンドン、マプロチリン；モダフィニル、メマンチン、メチルフェニデート、メソリダジン、メソリダジン、メトトリメプラジン、ノルトリプチリン、ナプロキセン、オキサゼパム、オクシラセタム、オランザピン、プラゼパム、パロキセチン、フェネルジン、ピポチアジン、ペルフェナジン、プロマジン、ピモジド、ＰＤＥ４阻害剤、クアゼパム、クエチアピン、レボキセチン、リバスチグミン、プロクロロペラジン、リスペリドン、セルトラリン、セルチンドール、テマゼパム、トリアゾラム、トラニルシプロミン、トモキセチン、チオチキセン、トリフルオペラジン、チオリダジン、ゾルピデム、ジプラシドンからなる群から選択される、１種またはそれ以上の、好ましくは１種の化合物を含む。
【００２８】
特に好ましい態様において、本発明の組合せ剤は、化合物（Ｇ）およびアゴメラチン、アザピロン、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アニラセタム、アセチル−Ｌ−カルニチン、アリピプラゾール、アセトフェナジン、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸、ブスピロン、ブプロピオン；クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、クロナゼパム、クロロプロマジン、クロザリル、ＣＸ６１４、ＣＸ５１６、クロルプロチキセン、ジフェンヒドラミンヒドロキシジン、デモキセパム、ジアゼパム、ドロペリドール、デュロキセチン、ドネペジル、ドクサピン、デシプラミン、フルラゼパム、フルフェナジン、フルオキセチン、フルペンチキソール、ガバペンチン、メラトニン、イチョウ由来化合物、ガランタミン、ハロペリドール、ヒデルギン、ヒューペルジン、イソカルボキサジド、イミプラミン、ロラゼパム、ロキサピン、メプロバメート、メダゼパム、モクロベマイド；モリンドン、マプロチリン；モダフィニル、メマンチン、メチルフェニデート、メソリダジン、メソリダジン、メトトリメプラジン、ノルトリプチリン、ナプロキセン、オキサゼパム、オクシラセタム、オランザピン、プラゼパム、パロキセチン、フェネルジン、ピポチアジン、ペルフェナジン、プロマジン、ピモジド、ＰＤＥ４阻害剤、クアゼパム、クエチアピン、レボキセチン、リバスチグミン、プロクロロペラジン、リスペリドン、セルトラリン、セルチンドール、テマゼパム、トリアゾラム、トラニルシプロミン、トモキセチン、チオチキセン、トリフルオペラジン、チオリダジン、ゾルピデム、ジプラシドンからなる群から選択される、１種またはそれ以上の、好ましくは１種の化合物を含む。
【００２９】
特に好ましい態様において、本発明の組合せ剤は、化合物（Ｈ）およびアゴメラチン、アザピロン、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アニラセタム、アセチル−Ｌ−カルニチン、アリピプラゾール、アセトフェナジン、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸、ブスピロン、ブプロピオン；クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、クロナゼパム、クロロプロマジン、クロザリル、ＣＸ６１４、ＣＸ５１６、クロルプロチキセン、ジフェンヒドラミンヒドロキシジン、デモキセパム、ジアゼパム、ドロペリドール、デュロキセチン、ドネペジル、ドクサピン、デシプラミン、フルラゼパム、フルフェナジン、フルオキセチン、フルペンチキソール、ガバペンチン、メラトニン、イチョウ由来化合物、ガランタミン、ハロペリドール、ヒデルギン、ヒューペルジン、イソカルボキサジド、イミプラミン、ロラゼパム、ロキサピン、メプロバメート、メダゼパム、モクロベマイド；モリンドン、マプロチリン；モダフィニル、メマンチン、メチルフェニデート、メソリダジン、メソリダジン、メトトリメプラジン、ノルトリプチリン、ナプロキセン、オキサゼパム、オクシラセタム、オランザピン、プラゼパム、パロキセチン、フェネルジン、ピポチアジン、ペルフェナジン、プロマジン、ピモジド、ＰＤＥ４阻害剤、クアゼパム、クエチアピン、レボキセチン、リバスチグミン、プロクロロペラジン、リスペリドン、セルトラリン、セルチンドール、テマゼパム、トリアゾラム、トラニルシプロミン、トモキセチン、チオチキセン、トリフルオペラジン、チオリダジン、ゾルピデム、ジプラシドンからなる群から選択される、１種またはそれ以上の、好ましくは１種の化合物を含む。
【００３０】
“精神疾患”なる用語は、当業者に既知であり、当分野における当業者が考慮するであろうすべての疾患を含む。特に、統合失調症、不安障害および双極性障害を含む。
【００３１】
さらなる態様において、本発明の組合せ剤は、組合せパートナーの１種のみを使用する単剤療法に対して難治性である統合失調症を処置するために使用できる。
【００３２】
コードナンバー、一般名または商標名により同定される活性成分の構造は、標準概論“Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ”の現版またはデータベース、例えばＰａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えばＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から得ることができる。それらの対応する内容を出典明示により本明細書の一部とする。当業者は、容易にこれらの参考文献に基づいて活性成分を同定でき、そして同様に製造し、インビトロおよびインビボ両方の標準試験モデルにおいて、医薬の適応および特徴を試験できる。
【００３３】
ハロペリドールは、例えば商標名Ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ ＳＴＡＤＡＴＭの下に販売されている形で投与できる。フルフェナジンは、例えば商標名ＰｒｏｌｉｘｉｎＴＭの下に販売されているとおりのジヒドロクロライドの形で投与できる。チオチキセンは、例えば商標名ＮａｖａｎｅＴＭの下に販売されている形で投与できる。これは例えばＵＳ ３，３１０，５５３に記載のとおりに製造できる。フルペンチキソールは、例えばそのジヒドロクロライドの形、例えば商標名ＥｍｅｒｇｉｌＴＭの下に販売されている形、または例えばそのデカンサンエステルの形、例えば商標名ＤｅｐｉｘｏｌＴＭの下に販売されている形で投与できる。これは、例えばＢＰ ９２５，５３８に記載のとおりに製造できる。クロザリルは、例えば商標名ＬｅｐｏｎｅｘＴＭの下に販売されている形で投与できる。これは例えばＵＳ ３，５３９，５７３に記載のとおりに製造できる。リスペリドンは、例えば商標名ＲｉｓｐｅｒｄａｌＴＭの下に販売されている形で投与できる。オランザピンは、例えば商標名ＺｙｐｒｅｘａＴＭの下に販売されている形で投与できる。クエチアピンは、例えば商標名ＳｅｒｏｑｕｅｌＴＭの下に販売されている形で投与できる。ジプラシドンは、例えば商標名ＧｅｏｄｏｎＴＭの下に販売されている形で投与できる。これは、例えばＧＢ ２８１，３０９に記載のとおりに製造できる。アリピプラゾールは、例えば商標名ＡｂｉｌｉｆｙＴＭの下に販売されている形で投与できる。これは、例えばＵＳ ５，００６，５２８に記載のとおりに製造できる。
【００３４】
本明細書で使用される“組合せ製剤”なる用語は、上記定義のとおりの第１および第２の活性成分を独立して、または異なる量の成分を有する様々な固定された組合せ剤の使用により、すなわち同時にまたは異なる時点で投与できるという意味で、とりわけ“複数パーツのキット”と定義する。次いで複数パーツのキットのパーツは、例えば、同時にまたは異なる時点で、すなわち、異なる時点で、かつ任意の複数パーツのキットのパーツと等しいまたは異なる時間間隔で投与できる。より好ましくは、時間間隔は、パーツの組合せた使用で処置される疾患に対する効果が、任意の１種のみの活性成分の使用により得られる効果よりも大きいように選択する。組合せ製剤において投与される活性成分１と活性成分２の全量の比率は、例えば、処置される患者亜母集団の必要性または、患者の年齢、性別、体重などにより異なる必要性が起こり得る単独の患者の必要性に対処するために変化できる。好ましくは、少なくとも１種の有益な効果、例えば第１および第２の活性成分の効果の相互の増強、特に相乗効果、例えば相加よりも大きい効果、さらなる効果、少ない副作用、非有効量の第１および第２の活性成分の１種または両方の組合せ治療効果、および、とりわけ第１および第２の活性成分の強い相乗効果がある。
【００３５】
当然のことながら、方法の議論において、活性成分の言及は薬学的に許容される塩も含むことを意味する。これらの活性成分が例えば少なくとも１種の塩基性中心を有するとき、それらは酸付加塩を形成できる。所望により、対応する酸付加塩はまた、さらに塩基性中心の存在を有するように形成できる。酸性基（例えばＣＯＯＨ）を有する活性成分はまた、塩基と塩を形成できる。活性成分または薬学的に許容されるそれらの塩はまた、水和物形で使用され得、または結晶化のために使用される他の溶媒を含み得る。
【００３６】
少なくとも１種のニコチン性アセチルコリンα７受容体アゴニスト（“化合物ｉ）”）および（ａ）慣用の抗精神病剤および（ｂ）非定型抗精神病剤からなる群から選択される少なくとも１種の化合物（“化合物ｉｉ）”）（該活性成分は両方とも遊離形、または少なくとも１種の塩形成基が存在するとき薬学的に許容される塩形で存在する。）を含む組合せ剤は、「本発明の組合せ剤」として下記する。
【００３７】
驚くべきことに、「本発明の組合せ剤」の投与は、「本発明の組合せ剤」において使用される薬学的に活性成分の１種のみを使用する単剤療法と比較して、有益な、とりわけ相乗的な治療効果または他の驚くべき有益な効果、例えば少ない副作用をもたらすことを見いだした。
【００３８】
例えば、「本発明の組合せ剤」の治療ポテンシャルは、例えば本明細書に言及または記載されている方法のような既知の前臨床試験において証明され得る。
【００３９】
「本発明の組合せ剤」の抗精神病ポテンシャルは、標準試験、例えばケタミン誘導過剰移動運動試験もしくは物体認識試験または臨床試験で示すことができる。
【実施例】
【００４０】
ケタミン誘導過剰移動運動
ケタミン誘導過剰移動運動の阻害は、抗統合失調症活性、とりわけ統合失調症で観察される陽性症状に関するスクリーニングパラダイムをして既知である。
雄ラットを使用する。原則として、下記の８種の処置群を形成する：
１）自発運動におけるニコチン性アセチルコリンα７受容体アゴニストの効果を試験するためにニコチン性アセチルコリンα７受容体アゴニスト、その後に溶媒２および溶媒３。
２）自発運動における組合せパートナーの効果を試験するために溶媒１、組合せパートナーおよび溶媒３。
３）過剰自発運動の誘発を試験するために溶媒１、溶媒２、その後にケタミン（１ｍｇ／ｋｇ）。
４）ニコチン性アセチルコリンα７受容体アゴニスト、その後に溶媒２およびケタミン。
５）溶媒１、その後に組合せパートナーおよびケタミン（１ｍｇ／ｋｇ）。
６）「本発明の組合せ剤」（ほぼ閾値の用量での各活性成分の用量）、その後に溶媒３。
７）「本発明の組合せ剤」（ほぼ閾値の用量での各活性成分の用量）、その後にケタミン（１ｍｇ／ｋｇ）。
８）溶媒１−溶媒２−溶媒３。
【００４１】
ラットはこれらの前処理群に無作為に割り当てる（ｎ＝１０／投薬群）。ケタミン１５分前に、薬剤を皮下（ｓ．ｃ．）投与する。動物がケタミンを受けるとすぐに、６０分間の活動モニターに置く。自発運動は最初の３０分にわたって分析する。
【００４２】
運動はビデオトラッキングシステムで記録する。動物は０６：００に点灯する標準１２／１２時間、昼−夜サイクル下である。実験は０７：００から１５：００に薄暗い部屋で行う。動物を灰色のポリ塩化ビニルプラスチックで作られた円形の領域（直径４２ｃｍ、高さ３２ｃｍ）に置く。カメラを、４匹の動物（領域あたり１匹）を同時に記録できるように設置する。
【００４３】
ケタミンを１ｍｇ／ｍｌとして生理食塩水に溶解させ、１ｍｌ／ｋｇの量でｓ．ｃ．投与する。「本発明の組合せ剤」は必要なとき溶解させる。それは、１ｍｌ／ｋｇの量でｓ．ｃ．投与する。
群間の比較は、ボンフェローニ法を使用して複数の試験について補正したスチューデントｔ検定で行う。
【００４４】
物体認識試験
「本発明の組合せ剤」の抗精神病ポテンシャルを証明する他の適当な前臨床試験は、物体認識試験、例えば下記の試験である。下記の試験において、正（例えば褒美のエサ）の強化でも負（例えばショック）の強化でもない物体認識試験（ＯＲＴ）を使用して、マウスにおける注意および／または記憶における効果に関する「本発明の組合せ剤」のポテンシャルを、組合せパートナーのポテンシャルと比較できる。
【００４５】
方法。新規物体を調べるとき、齧歯類は繰り返して特徴的な態度（その物体に直接向かう、伸びて関心を示す態度（ＳＡＰ））をとる。物体認識試験は、３回連続して（０分、１０分および２４時間）、３分間ホームケージに置かれたＰＶＣディスクに向かって、単独で収容されたマウスにより示されるＳＡＰの数を記録する。薬剤処置後の何らかの運動障害の可能性または行動の減少を試験するため、すべてのマウスに、さらに２４時間目に１０分間、新規ＰＶＣコーンを与える。
【００４６】
臨床試験
さらに、「本発明の組合せ剤」の薬理学的活性は、例えば、臨床試験において証明し得る。本発明の一つの態様において、このような臨床試験は、好ましくは統合失調症を有する患者における無作為、二重盲検、臨床試験である。このような試験は、特に、「本発明の組合せ剤」の活性成分の相乗効果を証明する。統合失調症における有益な効果は、これらの試験の結果を通して、または当業者に既知である試験デザインに変化により、直接証明できる。本試験は、特に活性成分を使用する単剤療法の効果と「本発明の組合せ剤」の効果を比較するために適当である。
【００４７】
一つの態様において、「本発明の組合せ剤」は、特に、統合失調症および／または精神病の陽性症状、陰性症状、気分症状および／または認知的症状の処置において利益を提供する。さらに、いくつかの「本発明の組合せ剤」は、統合失調症患者の衝動的なおよび／または暴力的な行為の制御において有益な効果を示す。
【００４８】
さらなる利益は、「本発明の組合せ剤」の活性成分を、例えば必要な用量がしばしばより少なくなるだけでなく適用する頻度もまた少なくなる低用量で使用できること、または副作用の発生を減少するために使用できることである。これは処置される患者の願望および要求に一致する。
【００４９】
精神疾患に対して一緒になって治療有効量の「本発明の組合せ剤」および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供することは本発明の一つの目的である。この組成物において、第１および第２の活性成分は、一緒に、交互に、または別々に一つの組合せた単位投与形でもしくは二つの別々の単位投与形で投与できる。該単位投与形はまた、固定された組合せ剤であり得る。
【００５０】
本発明の医薬組成物は、それ自体既知の方法で製造でき、治療有効量の少なくとも１種の薬理学的活性成分を単独でまたは１種またはそれ以上の薬学的に許容される担体と組合せて含み、ヒトへの経腸、例えば経口または経直腸、および非経腸投与が適当であり、とりわけ経腸または非経腸適用が適当であるものである。本発明の投与形の好ましい投与経路は経口である。
【００５１】
新規医薬組成物は、例えば、約１０％から約１００％、好ましくは約２０％から約６０％の活性成分を含む。経腸または非経腸投与のための組合せ治療の医薬製剤は、例えば、単位投与形、例えば糖衣錠、錠剤、カプセルまたは座薬、およびさらにアンプルであるものである。他に記載のない限り、これらはそれ自体既知の方法、例えば慣用の混合、造粒、糖衣、溶解または凍結乾燥法の手段により製造する。必要な有効量は複数の単位投与により達成できるため、各投与形の個々の用量を含む活性成分（複数も含む）の単位量がそれ自体で有効量の構成要素となる必要はないと理解されよう。
【００５２】
経口投与形のための組成物の製造において、任意の慣用の医薬用媒体を使用でき、例えば、粉末、カプセルおよび錠剤のような経口固体製剤の場合、例えば、水、グリコール、油またはアルコール；または担体、例えばデンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などを使用し得る。これらの投与の容易さのおかげで、錠剤およびカプセルは、もっとも有利な経口単位投与形を代表し、この場合、固体医薬担体を当然使用する。
【００５３】
さらに、本発明は、統合失調症の処置用医薬の製造のための、少なくとも１種の慣用の抗精神病剤または少なくとも１種の非定型抗精神病剤を少なくとも１種のニコチン性アセチルコリンα７受容体アゴニストと一緒に含む「本発明の組合せ剤」の使用に関する。
【００５４】
さらに、精神疾患に対して一緒になって治療有効量であり、そしてその中の化合物は薬学的に許容されるそれらの塩形でも存在できる「本発明の組合せ剤」を含む本発明は、少なくとも１種の精神疾患を有するヒト患者の処置法を提供する。
【００５５】
さらに、本発明は、活性成分として「本発明の組合せ剤」を、精神疾患の処置における、同時に、個別にまたは連続して使用するための指示書と一緒に含む、市販用パッケージを提供する。
【００５６】
特に、「本発明の組合せ剤」の治療有効量の各活性成分は、同時にまたは任意の順に連続して投与され得、該成分は個別にまたは固定された組合せ剤として投与され得る。例えば、本発明の統合失調症の処置法は、同時にまたは任意の順に連続して、一緒になって治療有効量、好ましくは相乗的に有効量、例えば本明細書に記載の対応する一日用量の（ｉ）遊離形または薬学的に許容される塩形の第１の活性成分の投与および（ｉｉ）遊離形または薬学的に許容される塩形の第２の活性成分の投与を含み得る。「本発明の組合せ剤」の個々の活性成分は、治療期間に異なる時点で個別に、または分割してもしくは単一の組合せ形で同時に投与できる。さらに、投与なる用語はまた、活性成分のプロドラッグ（インビボで活性成分に変化する）の使用を含む。したがって、本発明は、すべての同時のまたは別々の処置のレジメンを含むと理解されるべきであり、したがって“投与”なる用語はそれに合わせて解釈するべきである。
【００５７】
本発明の一つの好ましい態様において、「本発明の組合せ剤」は、単剤療法では難治性の統合失調症の処置のために使用する。
【００５８】
「本発明の組合せ剤」において使用される有効用量の各活性成分は、特に使用される化合物または医薬組成物、投与経路、処置される状態の重症度に依存して変化し得る。したがって、「本発明の組合せ剤」の投与レジメンは、投与経路および患者の腎臓および肝臓機能を含む様々な要因にしたがって選択する。通常の医師、臨床医または獣医は、容易に状態の進行を予防、阻止または阻害するために必要な有効量の単一の活性成分を決定し、処方できる。毒性のない有効性を生む範囲内の活性成分の濃度での最適精度は、標的部位への活性成分の有効性の動力学に基づくレジメンが必要である。これは活性成分の分配、平衡および排出の考慮を含む。
【００５９】
「本発明の組合せ剤」を使用する組合せパートナーを単一の薬剤として販売されているとおりの形で適用するとき、他に記載のない限り、本明細書に記載の有益な効果をもたらすために、これらの用量および投与経路は販売されている各薬剤の添付文書で提供される情報にしたがって行うことができる。
【００６０】
特に、クロザリルは約３００から約９００ｍｇの全一日用量で成人患者に投与され得る。
ハロペリドールは約２．５から約３０ｍｇの全一日用量で患者に投与され得る。
オランザピンは約２．５から約２０ｍｇの全一日用量で患者に投与され得る。
クエチアピンは約５００から約６００ｍｇの全一日用量で患者に投与され得る。
リスペリドンは約２から約６ｍｇの全一日用量で患者に投与され得る。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｉ）１種またはそれ以上のニコチン性アセチルコリンα７受容体アゴニストおよびｉｉ）（ａ）慣用の抗精神病剤（ｂ）非定型抗精神病剤（ｃ）認識増強剤、注意増強剤および／または記憶増強剤（ｄ）抗鬱剤の群から選択される１種またはそれ以上の化合物を含む、組合せ剤。
【請求項２】
組合せた製剤または医薬組成物である、請求項１に記載の組合せ剤。
【請求項３】
精神疾患の処置のために同時に、個別にまたは連続して使用するための、請求項１から２のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項４】
該疾患が統合失調症である、請求項３に記載の組合せ剤。
【請求項５】
該疾患が不安障害または双極性障害である、請求項３に記載の組合せ剤。
【請求項６】
精神疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１または２に記載の組合せ剤の使用。
【請求項７】
統合失調症の処置用医薬の製造のための、請求項１または２に記載の組合せ剤の使用。
【請求項８】
不安障害または双極性障害の処置用医薬の製造のための、請求項１または２に記載の組合せ剤の使用。
【請求項９】
有効量の請求項１に記載の組合せ剤を患者に投与することを含む、処置を必要とする患者の精神疾患の予防、処置または進行の遅延の方法。
【請求項１０】
有効量の請求項１に記載の組合せ剤を患者に投与することを含む、処置を必要とする患者の統合失調症の予防、処置または進行の遅延の方法。
【請求項１１】
有効量の請求項１に記載の組合せ剤を患者に投与することを含む、処置を必要とする患者の不安障害または双極性障害の予防、処置または進行の遅延の方法。
【請求項１２】
請求項１または２に記載の組合せ剤と精神疾患の処置における同時に、個別にまたは連続して使用するための指示書を一緒に含む、市販用パッケージ。
【請求項１３】
同時に、個別にまたは連続して使用するための、少なくとも１種のニコチン性アセチルコリンα７受容体アゴニストおよび（ａ）慣用の抗精神病剤（ｂ）非定型抗精神病剤（ｃ）認識増強剤、注意増強剤および／または記憶増強剤（ｄ）抗鬱剤からなる群から選択される少なくとも１種の化合物（該活性成分は両方とも遊離形または薬学的に許容される塩形で存在する。）、ならびに所望により少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、組合せ剤。
【請求項１４】
少なくとも１種の精神疾患に対する、一緒になって治療有効量の請求項１または２に記載の医薬組合せ剤および少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項１】
ｉ）１種またはそれ以上のニコチン性アセチルコリンα７受容体アゴニストおよびｉｉ）（ａ）慣用の抗精神病剤（ｂ）非定型抗精神病剤（ｃ）認識増強剤、注意増強剤および／または記憶増強剤（ｄ）抗鬱剤の群から選択される１種またはそれ以上の化合物を含む、組合せ剤。
【請求項２】
組合せた製剤または医薬組成物である、請求項１に記載の組合せ剤。
【請求項３】
精神疾患の処置のために同時に、個別にまたは連続して使用するための、請求項１から２のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項４】
該疾患が統合失調症である、請求項３に記載の組合せ剤。
【請求項５】
該疾患が不安障害または双極性障害である、請求項３に記載の組合せ剤。
【請求項６】
精神疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１または２に記載の組合せ剤の使用。
【請求項７】
統合失調症の処置用医薬の製造のための、請求項１または２に記載の組合せ剤の使用。
【請求項８】
不安障害または双極性障害の処置用医薬の製造のための、請求項１または２に記載の組合せ剤の使用。
【請求項９】
有効量の請求項１に記載の組合せ剤を患者に投与することを含む、処置を必要とする患者の精神疾患の予防、処置または進行の遅延の方法。
【請求項１０】
有効量の請求項１に記載の組合せ剤を患者に投与することを含む、処置を必要とする患者の統合失調症の予防、処置または進行の遅延の方法。
【請求項１１】
有効量の請求項１に記載の組合せ剤を患者に投与することを含む、処置を必要とする患者の不安障害または双極性障害の予防、処置または進行の遅延の方法。
【請求項１２】
請求項１または２に記載の組合せ剤と精神疾患の処置における同時に、個別にまたは連続して使用するための指示書を一緒に含む、市販用パッケージ。
【請求項１３】
同時に、個別にまたは連続して使用するための、少なくとも１種のニコチン性アセチルコリンα７受容体アゴニストおよび（ａ）慣用の抗精神病剤（ｂ）非定型抗精神病剤（ｃ）認識増強剤、注意増強剤および／または記憶増強剤（ｄ）抗鬱剤からなる群から選択される少なくとも１種の化合物（該活性成分は両方とも遊離形または薬学的に許容される塩形で存在する。）、ならびに所望により少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、組合せ剤。
【請求項１４】
少なくとも１種の精神疾患に対する、一緒になって治療有効量の請求項１または２に記載の医薬組合せ剤および少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【公開番号】特開２０１２−２５５０３９（Ｐ２０１２−２５５０３９Ａ）
【公開日】平成２４年１２月２７日（２０１２．１２．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−２２０４４４（Ｐ２０１２−２２０４４４）
【出願日】平成２４年１０月２日（２０１２．１０．２）
【分割の表示】特願２００７−５３８３６４（Ｐ２００７−５３８３６４）の分割
【原出願日】平成１７年１１月３日（２００５．１１．３）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年１２月２７日（２０１２．１２．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年１０月２日（２０１２．１０．２）
【分割の表示】特願２００７−５３８３６４（Ｐ２００７−５３８３６４）の分割
【原出願日】平成１７年１１月３日（２００５．１１．３）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]