ニコチン性アセチルコリン受容体の正のアロステリック調節剤
本発明は式Ｉの化合物を提供する。これらの化合物は医薬塩又は組成物の形態でありうる、純粋なエナンチオマー形又はラセミ混合物でありうる、及びα７ ｎＡＣｈＲが関連することが知られる疾患又は状態を治療するために使用される医薬において有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
｛式中、ＸはＯ又はＳである；
Ａは
【化２】
｛式中、それぞれのＷA-1、ＷA-2、ＷA-3、ＷA-4、及びＷA-5は独立にＮ又はＣＲAであり、但し、ＷA-1、ＷA-2、ＷA-3、ＷA-4又はＷA-5のうちの４以下は同時にＮである；
それぞれのＲAはＲA-1又はＲA-2であり、但し、１のＲAはＲA-2である；
それぞれのＲA-1は独立にＨ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、置換されるアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ハロへテロシクロアルキル、置換されるヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換されるシクロアルキル、アリール、−Ｎ3、−ＳＣＮ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ7、−ＳＲ8、−Ｓ（Ｏ）Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8、−Ｎ（Ｒ9）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、−ＮＲ9Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｃ（Ｒ10）＝ＮＯＲ7、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ9）2、−ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2Ｒ8、−Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2である；
ＲA-2はＲ1、Ｒ2、ＯＲ1、ＯＲ2、Ｎ（ＲA-3）Ｒ1、Ｎ（ＲA-3）Ｒ2、ＳＲ1、及びＳＲ2である；
ＲA-3はＨ、アルキル、ハロアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、置換されるアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換されるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロへテロシクロアルキル、置換されるヘテロシクロアルキル又はアリールである｝
である；
Ｂは−Ｏ−、−Ｎ（ＲB-3）−、＝Ｎ−又は−Ｓ−から選ばれる４までのヘテロ原子を有する５又は６員の芳香環である；
ここで、Ｂは
【化３】
である；
Ｂ1はＮ又はＣである；
Ｂ2、Ｂ3、Ｂ4、及びＢ5は独立にＮ、Ｏ、Ｓ、Ｃであり、但し、原子価が許容するとき、上記ＮはＲB-3への第三の結合を有しうる、及びさらに但し、原子価が許容するとき、上記ＣはＲB-1への第四の結合を有しうる；
それぞれのＲB-1は独立にＨ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換されるシクロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、置換されるアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ハロへテロシクロアルキル、置換されるヘテロシクロアルキル、アリール、−ＣＮ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−ＣＯＲ10、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮ（Ｒ9）2、−Ｃ（Ｒ10）＝ＮＯＲ7、−ＳＣＮ、−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ9）2、−ＳＲ8、−ＳＯＲ8、−ＳＯ2Ｒ8、−ＳＮ（Ｒ9）2、−ＳＯＮ（Ｒ9）2、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ9）2である；又は
２のＲB-1が近隣の炭素原子上にあるとき、上記２のＲB-1は結合され、５又は６員環に融合された５〜７員環を形成し、融合−二環状環系を与えうる；ここで、上記５〜７員環は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（ＲB-3）−又は−Ｎ＝から選ばれる２までのヘテロ原子を有する、及び原子価が許容する場合５〜７員環上にＲB-2から独立に選ばれる２までの置換基での置換をさらに有する、飽和又は不飽和である；
それぞれのＲB-2は独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロシクロアルキル、ハロへテロシクロアルキル、置換されるアルキル、置換されるアルケニル、置換されるアルキニル、置換されるシクロアルキル、置換されるヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ7、−ＳＲ8、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＳ（Ｏ）2Ｒ8、−Ｎ（Ｒ9）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｃ（Ｓ）Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）2Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、−ＮＲ9Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ9）2、−ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2Ｒ8、−Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2又はアリールである；
ＲB-3はＨ、アルキル、ハロアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、置換されるアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換されるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロへテロシクロアルキル、置換されるヘテロシクロアルキル又はアリールである；
それぞれのＷB-1、ＷB-2、ＷB-3、ＷB-4、及びＷB-5は独立にＮ又はＣＲB-1であり、但し、ＷB-1、ＷB-2、ＷB-3、ＷB-4又はＷB-5のうちの４以下は同時にＮである；
Ｒ1は環内に＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ1-N）−、−Ｏ−、及び−Ｓ−から成る群から独立に選ばれる１〜３のヘテロ原子を含む、及びＲ1-1から選ばれる０〜２の置換基を有する、及びＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから独立に選ばれる０〜４の置換基をさらに有する、５員のヘテロ芳香単環状基である；
又はＲ1は式：
【化４】
｛式中、Ｇ1はＯ、Ｓ又はＮＲ1-Nである｝
【化５】
｛式中、それぞれのＧは独立にＣＨ、Ｃ（Ｒ1-C）又はＮであり、及びそれぞれのＧ2及びＧ3はＣＨ2、ＣＨ、Ｃ（Ｒ1-C）、Ｏ、Ｓ、Ｎ、及びＮ（Ｒ1-N）から独立に選ばれ、但し、Ｇ2及びＧ3は同時にＯ、同時にＳ又は同時にＯ及びＳでない｝又は
【化６】
｛式中、それぞれのＧは独立にＣＨ、Ｃ（Ｒ1-C）又はＮであり、及びそれぞれのＧ2及びＧ3はＣＨ2、ＣＨ、Ｃ（Ｒ1-C）、Ｏ、Ｓ、Ｎ、及びＮ（Ｒ1-N）から独立に選ばれ、但し、それぞれの９員融合環基はＲ1-1から選ばれる０〜１の置換基を有する、及びＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから独立に選ばれる０〜３の置換基をさらに有し、ここで、上記Ｒ1基は原子価が許容するときいかなる位置でも式Ｉ中に定義される他の置換基に結合する｝
を含む、５員環に融合した６員環を有する９員融合環基である；
それぞれのＲ1-Cは独立に結合、Ｒ1-1、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、但し、１の結合のみが存在し、及びさらにここで、Ｒ1はＲ1-1からの１のみまでの置換基、及びハロゲンからの３までの置換基を有しうる；
Ｒ1-NはＨ、アルキル、ハロアルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換されるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロへテロシクロアルキル又は置換されるヘテロシクロアルキルである；
Ｒ1-1はアルキル、置換されるアルキル、ハロアルキル、−ＯＲ1-2、−ＳＲ1-2、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ1-3）2である；
それぞれのＲ1-2は独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル又はハロへテロシクロアルキルである；
それぞれのＲ1-3は独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル又はハロへテロシクロアルキルである；
Ｒ2は環内に＝Ｎ−から選ばれる１〜４のヘテロ原子を含む、及びＲ2-1から選ばれる０〜１の置換基及びＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから独立に選ばれる０〜３の置換基（単数又は複数）を有する、６員のヘテロ芳香単環状基である；
又はＲ2は１又は両方の環内に＝Ｎ−から選ばれる１〜３のヘテロ原子を含む１０員のヘテロ芳香二環状基であり、それぞれの１０員融合環基はＲ2-1から選ばれる０〜１の置換基及びＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから独立に選ばれる０〜３の置換基（単数又は複数）を有し、ここで、上記Ｒ2基は原子価が許容するときいかなる位置でも式Ｉ中に定義される他の置換基に結合する；
Ｒ2-1はアルキル、置換されるアルキル、ハロアルキル、−ＯＲ2-2、−ＳＲ2-2、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ2-3）2である；
それぞれのＲ2-2は独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル又はハロへテロシクロアルキルである；
それぞれのＲ2-3は独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル又はハロへテロシクロアルキルである；
Ｒ7はＨ、アルキル、ハロアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、置換されるアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換されるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロへテロシクロアルキル、置換されるヘテロシクロアルキル又はアリールである；
Ｒ8はＨ、アルキル、ハロアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、置換されるアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換されるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロへテロシクロアルキル、置換されるヘテロシクロアルキル又はアリールである；
それぞれのＲ9は独立にＨ、アルキル、ハロアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、置換されるアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換されるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロへテロシクロアルキル、置換されるヘテロシクロアルキル又はアリールである；
Ｒ10はＨ、アルキル、ハロアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、置換されるアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換されるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロへテロシクロアルキル、置換されるヘテロシクロアルキル又はアリールである｝
又はその医薬組成物、医薬として許容される塩、ラセミ混合物又は純粋なエナンチオマー。
【請求項２】
上記化合物は同位体標識を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
上記化合物は光アフィニティ標識を含み、ここで、上記化合物は紫外線への暴露に際してｎＡＣｈＲに不可逆的に組み込まれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物を含み、抗精神病薬、脳内のＡＣｈの値を増大させる剤、アセチルコリンエステラーゼの活性を阻害する又はＡＣｈの生成を活性化する、ＡＣｈ値を増大させる剤、モノアミン再取り込み阻害剤、精神刺激薬又はアルファ７ ｎＡＣｈＲアゴニストである剤を含む他の剤を場合により含む、医薬組成物。
【請求項５】
哺乳類がアルファ７ ｎＡＣｈＲの活性化から症状の軽減を受ける、その必要のある哺乳類において疾患又は状態を治療するための医薬の製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項６】
上記疾患又は状態はアルツハイマー病の認識及び注意欠陥症状、アルツハイマー病、初老期痴呆（軽い認識障害）、老年性痴呆、統合失調症又は精神病の如き疾患に関連する神経退化及びそれらに関連する認識障害、注意欠陥障害、注意欠陥過活動性障害、気分及び感情障害、筋萎縮性側索硬化症、境界人格障害、外傷性脳損傷、脳腫瘍に関連する行動及び認識問題、ＡＩＤＳ痴呆合併症、ダウン症候群に関連する痴呆、レヴィー体に関連する痴呆、ハンチントン病、うつ、全般性不安障害、加齢性黄斑変性、パーキンソン病、遅発性ジスキネジー、ピック病、外傷後ストレス障害、過食症及び神経性食欲不振を含む食物摂取の制御不全、喫煙休止及び依存薬物休止に関連する離脱症状、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、緑内障、緑内障に関連する神経退化又は痛みに関連する症状である、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
上記疾患又は状態は注意欠陥過活動性障害である、及びここで、上記哺乳類は治療的に有効な間隔の少なくとも１のモノアミン再取り込み阻害剤又は精神刺激薬の投与から症状の軽減を受ける、場合によりここで、上記精神刺激薬は約０．０１〜約０．８５ｍｇ／ｋｇ／日で投与されるメチルフェニデート（Ｒｉｔａｌｉｎ）；約０．０７〜約０．８５ｍｇ／ｋｇ／日で投与されるデクストロアムフェタミン（Ｄｅｘｅｄｒｉｎｅ）；約０．０５〜約０．６ｍｇ／ｋｇ／日で投与されるアムフェタミン（Ａｄｄｅｒａｌｌ）；及び約０．１〜約１．６ｍｇ／ｋｇ／日で投与されるペモリン（Ｃｙｌｅｒｔ）である；及びここで、上記モノアミン再取り込み阻害剤は約０．５〜約５．０ｍｇ／ｋｇ／日で投与されるデシプラミン（Ｎｏｒｐｒａｍｉｎ）；約０．１〜約３．０ｍｇ／ｋｇ／日で投与されるノルトリプチリン；約０．１〜約３．０ｍｇ／ｋｇ／日で投与されるアトモキセチン（Ｓｔｒａｔｔｅｒａ）；約０．０３〜約３．０ｍｇ／ｋｇ／日で投与されるレボキセチン；約０．２〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日のフルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ）；約０．１〜約１．１ｍｇ／ｋｇ／日で投与されるトモキセチン；約１．０〜約１．１ｍｇ／ｋｇ／日で投与されるブプロピオン（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ）；及び約１．０〜約５．７ｍｇ／ｋｇ／日で投与されるイノダフォニル（Ｐｒｏｖｉｇｉｌ）である、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
上記哺乳類はアセチルコリンエステラーゼの活性を阻害する剤の投与から治療的な軽減を受ける；ここで、アセチルコリンエステラーゼを阻害する剤は場合によりＡｒｉｃｅｐｔ及びＲｅｍｉｎｙｌである、請求項５に記載の使用。
【請求項９】
上記哺乳類はＡＣｈである又は脳内のＡＣｈの値を増大させる剤、場合によりＡＣｈ又は栄養補助物の投与から治療的軽減を受ける、請求項５に記載の使用。
【請求項１０】
哺乳類がＴＮＦ−αの値を減少させることから症状の軽減を受ける、その必要のある哺乳類において疾患又は状態を治療するための医薬の製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
上記症状の軽減は痛み、炎症、癌又は糖尿病について哺乳類を治療することでありうる、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
哺乳類が血管新脈管形成を増大させることから症状の軽減を受ける、場合によりここで、上記疾患又は状態は傷の治癒、骨折治癒、虚血性心疾患又は安定な狭心症である、その必要のある哺乳類において疾患又は状態を治療するための医薬の製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
上記組成物を投与すること及びアルファ７ ｎＡＣｈＲへのその化合物の結合を検出すること、場合により陽電子放出トモグラフィー又は単一−光子放出コンピュータトモグラフィーを用いることを含む、哺乳類において疾患を診断するための組成物の製造のための請求項２に記載の検出可能に標識された化合物の使用。
【請求項１４】
上記疾患はアルツハイマー病、アルツハイマー病、初老期痴呆（軽い認識障害）、老年性痴呆、パーキンソン病、統合失調症、精神病の如き疾患に関連する神経退化、注意欠陥障害、注意欠陥過活動性障害、うつ、不安、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、気分及び感情障害、筋萎縮性側索硬化症、境界人格障害、外傷性脳損傷、一般的な及び脳腫瘍に関連する行動及び認識問題、ＡＩＤＳ痴呆合併症、ダウン症候群に関連する痴呆、レヴィー体に関連する痴呆、ハンチントン病、遅発性ジスキネジー、ピック病、過食症及び神経性食欲不振を含む食物摂取の制御不全、喫煙休止及び依存薬物休止に関連する離脱症状、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、加齢性黄斑変性、緑内障、緑内障に関連する神経退化、糖尿病性網膜症又は痛みに関連する症状である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
｛式中、ＸはＯ又はＳである；
Ａは
【化２】
｛式中、それぞれのＷA-1、ＷA-2、ＷA-3、ＷA-4、及びＷA-5は独立にＮ又はＣＲAであり、但し、ＷA-1、ＷA-2、ＷA-3、ＷA-4又はＷA-5のうちの４以下は同時にＮである；
それぞれのＲAはＲA-1又はＲA-2であり、但し、１のＲAはＲA-2である；
それぞれのＲA-1は独立にＨ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、置換されるアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ハロへテロシクロアルキル、置換されるヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換されるシクロアルキル、アリール、−Ｎ3、−ＳＣＮ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ7、−ＳＲ8、−Ｓ（Ｏ）Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8、−Ｎ（Ｒ9）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、−ＮＲ9Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｃ（Ｒ10）＝ＮＯＲ7、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ9）2、−ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2Ｒ8、−Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2である；
ＲA-2はＲ1、Ｒ2、ＯＲ1、ＯＲ2、Ｎ（ＲA-3）Ｒ1、Ｎ（ＲA-3）Ｒ2、ＳＲ1、及びＳＲ2である；
ＲA-3はＨ、アルキル、ハロアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、置換されるアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換されるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロへテロシクロアルキル、置換されるヘテロシクロアルキル又はアリールである｝
である；
Ｂは−Ｏ−、−Ｎ（ＲB-3）−、＝Ｎ−又は−Ｓ−から選ばれる４までのヘテロ原子を有する５又は６員の芳香環である；
ここで、Ｂは
【化３】
である；
Ｂ1はＮ又はＣである；
Ｂ2、Ｂ3、Ｂ4、及びＢ5は独立にＮ、Ｏ、Ｓ、Ｃであり、但し、原子価が許容するとき、上記ＮはＲB-3への第三の結合を有しうる、及びさらに但し、原子価が許容するとき、上記ＣはＲB-1への第四の結合を有しうる；
それぞれのＲB-1は独立にＨ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換されるシクロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、置換されるアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ハロへテロシクロアルキル、置換されるヘテロシクロアルキル、アリール、−ＣＮ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−ＣＯＲ10、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮ（Ｒ9）2、−Ｃ（Ｒ10）＝ＮＯＲ7、−ＳＣＮ、−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ9）2、−ＳＲ8、−ＳＯＲ8、−ＳＯ2Ｒ8、−ＳＮ（Ｒ9）2、−ＳＯＮ（Ｒ9）2、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ9）2である；又は
２のＲB-1が近隣の炭素原子上にあるとき、上記２のＲB-1は結合され、５又は６員環に融合された５〜７員環を形成し、融合−二環状環系を与えうる；ここで、上記５〜７員環は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（ＲB-3）−又は−Ｎ＝から選ばれる２までのヘテロ原子を有する、及び原子価が許容する場合５〜７員環上にＲB-2から独立に選ばれる２までの置換基での置換をさらに有する、飽和又は不飽和である；
それぞれのＲB-2は独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロシクロアルキル、ハロへテロシクロアルキル、置換されるアルキル、置換されるアルケニル、置換されるアルキニル、置換されるシクロアルキル、置換されるヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ7、−ＳＲ8、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＳ（Ｏ）2Ｒ8、−Ｎ（Ｒ9）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｃ（Ｓ）Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）2Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、−ＮＲ9Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ9）2、−ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2Ｒ8、−Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2又はアリールである；
ＲB-3はＨ、アルキル、ハロアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、置換されるアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換されるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロへテロシクロアルキル、置換されるヘテロシクロアルキル又はアリールである；
それぞれのＷB-1、ＷB-2、ＷB-3、ＷB-4、及びＷB-5は独立にＮ又はＣＲB-1であり、但し、ＷB-1、ＷB-2、ＷB-3、ＷB-4又はＷB-5のうちの４以下は同時にＮである；
Ｒ1は環内に＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ1-N）−、−Ｏ−、及び−Ｓ−から成る群から独立に選ばれる１〜３のヘテロ原子を含む、及びＲ1-1から選ばれる０〜２の置換基を有する、及びＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから独立に選ばれる０〜４の置換基をさらに有する、５員のヘテロ芳香単環状基である；
又はＲ1は式：
【化４】
｛式中、Ｇ1はＯ、Ｓ又はＮＲ1-Nである｝
【化５】
｛式中、それぞれのＧは独立にＣＨ、Ｃ（Ｒ1-C）又はＮであり、及びそれぞれのＧ2及びＧ3はＣＨ2、ＣＨ、Ｃ（Ｒ1-C）、Ｏ、Ｓ、Ｎ、及びＮ（Ｒ1-N）から独立に選ばれ、但し、Ｇ2及びＧ3は同時にＯ、同時にＳ又は同時にＯ及びＳでない｝又は
【化６】
｛式中、それぞれのＧは独立にＣＨ、Ｃ（Ｒ1-C）又はＮであり、及びそれぞれのＧ2及びＧ3はＣＨ2、ＣＨ、Ｃ（Ｒ1-C）、Ｏ、Ｓ、Ｎ、及びＮ（Ｒ1-N）から独立に選ばれ、但し、それぞれの９員融合環基はＲ1-1から選ばれる０〜１の置換基を有する、及びＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから独立に選ばれる０〜３の置換基をさらに有し、ここで、上記Ｒ1基は原子価が許容するときいかなる位置でも式Ｉ中に定義される他の置換基に結合する｝
を含む、５員環に融合した６員環を有する９員融合環基である；
それぞれのＲ1-Cは独立に結合、Ｒ1-1、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、但し、１の結合のみが存在し、及びさらにここで、Ｒ1はＲ1-1からの１のみまでの置換基、及びハロゲンからの３までの置換基を有しうる；
Ｒ1-NはＨ、アルキル、ハロアルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換されるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロへテロシクロアルキル又は置換されるヘテロシクロアルキルである；
Ｒ1-1はアルキル、置換されるアルキル、ハロアルキル、−ＯＲ1-2、−ＳＲ1-2、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ1-3）2である；
それぞれのＲ1-2は独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル又はハロへテロシクロアルキルである；
それぞれのＲ1-3は独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル又はハロへテロシクロアルキルである；
Ｒ2は環内に＝Ｎ−から選ばれる１〜４のヘテロ原子を含む、及びＲ2-1から選ばれる０〜１の置換基及びＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから独立に選ばれる０〜３の置換基（単数又は複数）を有する、６員のヘテロ芳香単環状基である；
又はＲ2は１又は両方の環内に＝Ｎ−から選ばれる１〜３のヘテロ原子を含む１０員のヘテロ芳香二環状基であり、それぞれの１０員融合環基はＲ2-1から選ばれる０〜１の置換基及びＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから独立に選ばれる０〜３の置換基（単数又は複数）を有し、ここで、上記Ｒ2基は原子価が許容するときいかなる位置でも式Ｉ中に定義される他の置換基に結合する；
Ｒ2-1はアルキル、置換されるアルキル、ハロアルキル、−ＯＲ2-2、−ＳＲ2-2、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ2-3）2である；
それぞれのＲ2-2は独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル又はハロへテロシクロアルキルである；
それぞれのＲ2-3は独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル又はハロへテロシクロアルキルである；
Ｒ7はＨ、アルキル、ハロアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、置換されるアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換されるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロへテロシクロアルキル、置換されるヘテロシクロアルキル又はアリールである；
Ｒ8はＨ、アルキル、ハロアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、置換されるアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換されるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロへテロシクロアルキル、置換されるヘテロシクロアルキル又はアリールである；
それぞれのＲ9は独立にＨ、アルキル、ハロアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、置換されるアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換されるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロへテロシクロアルキル、置換されるヘテロシクロアルキル又はアリールである；
Ｒ10はＨ、アルキル、ハロアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、置換されるアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換されるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロへテロシクロアルキル、置換されるヘテロシクロアルキル又はアリールである｝
又はその医薬組成物、医薬として許容される塩、ラセミ混合物又は純粋なエナンチオマー。
【請求項２】
上記化合物は同位体標識を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
上記化合物は光アフィニティ標識を含み、ここで、上記化合物は紫外線への暴露に際してｎＡＣｈＲに不可逆的に組み込まれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物を含み、抗精神病薬、脳内のＡＣｈの値を増大させる剤、アセチルコリンエステラーゼの活性を阻害する又はＡＣｈの生成を活性化する、ＡＣｈ値を増大させる剤、モノアミン再取り込み阻害剤、精神刺激薬又はアルファ７ ｎＡＣｈＲアゴニストである剤を含む他の剤を場合により含む、医薬組成物。
【請求項５】
哺乳類がアルファ７ ｎＡＣｈＲの活性化から症状の軽減を受ける、その必要のある哺乳類において疾患又は状態を治療するための医薬の製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項６】
上記疾患又は状態はアルツハイマー病の認識及び注意欠陥症状、アルツハイマー病、初老期痴呆（軽い認識障害）、老年性痴呆、統合失調症又は精神病の如き疾患に関連する神経退化及びそれらに関連する認識障害、注意欠陥障害、注意欠陥過活動性障害、気分及び感情障害、筋萎縮性側索硬化症、境界人格障害、外傷性脳損傷、脳腫瘍に関連する行動及び認識問題、ＡＩＤＳ痴呆合併症、ダウン症候群に関連する痴呆、レヴィー体に関連する痴呆、ハンチントン病、うつ、全般性不安障害、加齢性黄斑変性、パーキンソン病、遅発性ジスキネジー、ピック病、外傷後ストレス障害、過食症及び神経性食欲不振を含む食物摂取の制御不全、喫煙休止及び依存薬物休止に関連する離脱症状、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、緑内障、緑内障に関連する神経退化又は痛みに関連する症状である、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
上記疾患又は状態は注意欠陥過活動性障害である、及びここで、上記哺乳類は治療的に有効な間隔の少なくとも１のモノアミン再取り込み阻害剤又は精神刺激薬の投与から症状の軽減を受ける、場合によりここで、上記精神刺激薬は約０．０１〜約０．８５ｍｇ／ｋｇ／日で投与されるメチルフェニデート（Ｒｉｔａｌｉｎ）；約０．０７〜約０．８５ｍｇ／ｋｇ／日で投与されるデクストロアムフェタミン（Ｄｅｘｅｄｒｉｎｅ）；約０．０５〜約０．６ｍｇ／ｋｇ／日で投与されるアムフェタミン（Ａｄｄｅｒａｌｌ）；及び約０．１〜約１．６ｍｇ／ｋｇ／日で投与されるペモリン（Ｃｙｌｅｒｔ）である；及びここで、上記モノアミン再取り込み阻害剤は約０．５〜約５．０ｍｇ／ｋｇ／日で投与されるデシプラミン（Ｎｏｒｐｒａｍｉｎ）；約０．１〜約３．０ｍｇ／ｋｇ／日で投与されるノルトリプチリン；約０．１〜約３．０ｍｇ／ｋｇ／日で投与されるアトモキセチン（Ｓｔｒａｔｔｅｒａ）；約０．０３〜約３．０ｍｇ／ｋｇ／日で投与されるレボキセチン；約０．２〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日のフルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ）；約０．１〜約１．１ｍｇ／ｋｇ／日で投与されるトモキセチン；約１．０〜約１．１ｍｇ／ｋｇ／日で投与されるブプロピオン（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ）；及び約１．０〜約５．７ｍｇ／ｋｇ／日で投与されるイノダフォニル（Ｐｒｏｖｉｇｉｌ）である、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
上記哺乳類はアセチルコリンエステラーゼの活性を阻害する剤の投与から治療的な軽減を受ける；ここで、アセチルコリンエステラーゼを阻害する剤は場合によりＡｒｉｃｅｐｔ及びＲｅｍｉｎｙｌである、請求項５に記載の使用。
【請求項９】
上記哺乳類はＡＣｈである又は脳内のＡＣｈの値を増大させる剤、場合によりＡＣｈ又は栄養補助物の投与から治療的軽減を受ける、請求項５に記載の使用。
【請求項１０】
哺乳類がＴＮＦ−αの値を減少させることから症状の軽減を受ける、その必要のある哺乳類において疾患又は状態を治療するための医薬の製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
上記症状の軽減は痛み、炎症、癌又は糖尿病について哺乳類を治療することでありうる、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
哺乳類が血管新脈管形成を増大させることから症状の軽減を受ける、場合によりここで、上記疾患又は状態は傷の治癒、骨折治癒、虚血性心疾患又は安定な狭心症である、その必要のある哺乳類において疾患又は状態を治療するための医薬の製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
上記組成物を投与すること及びアルファ７ ｎＡＣｈＲへのその化合物の結合を検出すること、場合により陽電子放出トモグラフィー又は単一−光子放出コンピュータトモグラフィーを用いることを含む、哺乳類において疾患を診断するための組成物の製造のための請求項２に記載の検出可能に標識された化合物の使用。
【請求項１４】
上記疾患はアルツハイマー病、アルツハイマー病、初老期痴呆（軽い認識障害）、老年性痴呆、パーキンソン病、統合失調症、精神病の如き疾患に関連する神経退化、注意欠陥障害、注意欠陥過活動性障害、うつ、不安、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、気分及び感情障害、筋萎縮性側索硬化症、境界人格障害、外傷性脳損傷、一般的な及び脳腫瘍に関連する行動及び認識問題、ＡＩＤＳ痴呆合併症、ダウン症候群に関連する痴呆、レヴィー体に関連する痴呆、ハンチントン病、遅発性ジスキネジー、ピック病、過食症及び神経性食欲不振を含む食物摂取の制御不全、喫煙休止及び依存薬物休止に関連する離脱症状、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、加齢性黄斑変性、緑内障、緑内障に関連する神経退化、糖尿病性網膜症又は痛みに関連する症状である、請求項１３に記載の使用。
【公表番号】特表２００６−５２１３４５（Ｐ２００６−５２１３４５Ａ）
【公表日】平成１８年９月２１日（２００６．９．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０６３７０（Ｐ２００６−５０６３７０）
【出願日】平成１６年３月１５日（２００４．３．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００４／０００８３８
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８５４３３
【国際公開日】平成１６年１０月７日（２００４．１０．７）
【出願人】（５０４３９６３７９）ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー (130)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年９月２１日（２００６．９．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年３月１５日（２００４．３．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００４／０００８３８
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８５４３３
【国際公開日】平成１６年１０月７日（２００４．１０．７）
【出願人】（５０４３９６３７９）ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー (130)
【Ｆターム（参考）】
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