ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプ選択的なジアザビシクロアルカンのアミド
【課題】ニコチン性アセチルコリン受容体に結合し、それの活性を調節するジアザビシクロアルカンから形成されるアミド化合物の提供。
【解決手段】下記式１の化合物。
［式中、ｎは０または１であり、Ｃｙは２−フラニル、３−フラニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、および４−ピリジニルの群から選択される、２個以下の非水素置換基で置換されていても良いヘテロアリール基］
【解決手段】下記式１の化合物。
［式中、ｎは０または１であり、Ｃｙは２−フラニル、３−フラニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、および４−ピリジニルの群から選択される、２個以下の非水素置換基で置換されていても良いヘテロアリール基］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニューロンニコチン性アセチルコリン受容体に結合し、それの活性を調節する化合物、その化合物の製造方法、その化合物を含む医薬組成物、ならびに中枢神経系（ＣＮＳ）の機能障害に関連するものなどの非常に多様な状態および障害を治療する上でのその化合物の使用方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）とも称されるニューロンニコチン性受容体（ＮＮＲ）を標的とする化合物の治療上の可能性が、いくつかの最近の総覧のテーマとなっている（Breining et al., Ann. Rep. Med. Chem. 40: 3 (2005)；Hogg and Bertrand, Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 3: 123 (2004)；Suto and Zacharias, Expert Opin. Ther. Targets 8: 61 (2004)；Dani et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 14: 1837 (2004)；Bencherif and Schmitt, Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 1: 349 (2002)参照）。療法としてＮＮＲリガンドが提案されている各種適応症の中には、アルツハイマー病、注意力欠如障害および統合失調症などの認知障害（Newhouse et al., Curr. Opin. Pharmacol. 4: 36 (2004)；Levin and Rezvani, Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 1: 423 (2002)；Graham et al., Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 1: 387 (2002)；Ripoll et al., Curr. Med. Res. Opin. 20(7): 1057 (2004)；およびMcEvoy and Allen, Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 1: 433 (2002)）；疼痛および炎症（Decker et al., Curr. Top. Med. Chem. 4(3): 369 (2004)；Vincler, Expert Opin. Invest. Drugs 14(10): 1191 (2005)；Jain, Curr. Opin. Inv. Drugs 5: 76 (2004)；Miao et al., Neuroscience 123: 777 (2004)）；抑鬱および不安（Shytle et al., Mol. Psychiatry 7: 525 (2002)；Damaj et al., Mol. Pharmacol. 66: 675 (2004)；Shytle et al., Depress. Anxiety 16: 89 (2002)）；神経変性（O′Neill et al., Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 1: 399 (2002)；Takata et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 306: 772 (2003)；Marrero et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 309: 16 (2004)）；パーキンソン病（Jonnala and Buccafusco, J. Neurosci. Res. 66: 565 (2001)）；依存症（Dwoskin and Crooks, Biochem. Pharmacol. 63: 89 (2002)；Coe et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 15(22): 4889 (2005)）；肥満（Li et al., Curr. Top. Med. Chem. 3: 899 (2003)）；ならびにトゥレット・シンドローム（Sacco et al., J. Psychopharmacol. 18(4): 457 (2004)；Young et al., Clin. Ther. 23(4): 532 (2001)）がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Breining et al., Ann. Rep. Med. Chem. 40: 3 (2005)
【非特許文献２】Hogg and Bertrand, Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 3: 123 (2004)
【非特許文献３】Suto and Zacharias, Expert Opin. Ther. Targets 8: 61 (2004)
【非特許文献４】Dani et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 14: 1837 (2004)
【非特許文献５】Bencherif and Schmitt, Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 1: 349 (2002)
【非特許文献６】Newhouse et al., Curr. Opin. Pharmacol. 4: 36 (2004)
【非特許文献７】Levin and Rezvani, Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 1: 423 (2002)
【非特許文献８】Graham et al., Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 1: 387 (2002)
【非特許文献９】Ripoll et al., Curr. Med. Res. Opin. 20(7): 1057 (2004)
【非特許文献１０】McEvoy and Allen, Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 1: 433 (2002)
【非特許文献１１】Decker et al., Curr. Top. Med. Chem. 4(3): 369 (2004)
【非特許文献１２】Vincler, Expert Opin. Invest. Drugs 14(10): 1191 (2005)
【非特許文献１３】Jain, Curr. Opin. Inv. Drugs 5: 76 (2004)
【非特許文献１４】Miao et al., Neuroscience 123: 777 (2004)
【非特許文献１５】Shytle et al., Mol. Psychiatry 7: 525 (2002)
【非特許文献１６】Damaj et al., Mol. Pharmacol. 66: 675 (2004)
【非特許文献１７】Shytle et al., Depress. Anxiety 16: 89 (2002)
【非特許文献１８】O′Neill et al., Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 1: 399 (2002)
【非特許文献１９】Takata et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 306: 772 (2003)
【非特許文献２０】Marrero et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 309: 16 (2004)
【非特許文献２１】Jonnala and Buccafusco, J. Neurosci. Res. 66: 565 (2001)
【非特許文献２２】Dwoskin and Crooks, Biochem. Pharmacol. 63: 89 (2002)
【非特許文献２３】Coe et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 15(22): 4889 (2005)
【非特許文献２４】Li et al., Curr. Top. Med. Chem. 3: 899 (2003)
【非特許文献２５】Sacco et al., J. Psychopharmacol. 18(4): 457 (2004)
【非特許文献２６】Young et al., Clin. Ther. 23(4): 532 (2001)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
一部のニコチン系化合物の限界は、それらが、例えば筋肉および神経節受容体を刺激することにより、各種の望ましくない副作用に関連しているという点である。障害の症状改善を含む各種状態もしくは障害（例：ＣＮＳ障害）を予防および／または治療する化合物、組成物および方法であって、有用な効果（例：ＣＮＳの機能に対する効果）を示すが、重大な随伴する副作用を示さないニコチンの薬理を前記化合物が発揮するものがあることが望ましいと考えられる。さらに、望ましくない副作用（例：心血管および骨格筋部位での顕著な活性）を誘発する可能性を持つ受容体サブタイプに対する重大な影響を与えることなく、ＣＮＳ機能に影響を与える化合物、組成物および方法を提供することが非常に望ましいものと考えられる。本発明は、そのような化合物、組成物および方法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、ある種のヘテロアリールカルボン酸およびある種のジアザビシクロアルカン、特には３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタンおよび３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンから形成することができるある種のアミド化合物を提供する。これらのアミド化合物は、ＣＮＳで認められるα４β２サブタイプのＮＮＲに高アフィニティで結合し、やはりＣＮＳで認められるα７ＮＮＲサブタイプと比較してα４β２サブタイプに対する選択性を示す。本発明はまた、非常に多様な状態もしくは障害、特にはニコチン様コリン作動性神経伝達の機能障害またはニコチン様コリン作動性ニューロンの変性を特徴とする障害の治療および／または予防に用いることができるこれら化合物から製造される製薬上許容される塩およびそれらの医薬組成物に関するものでもある。さらに、ＣＮＳ障害などの障害の治療および／または予防を行う方法、さらには処置を必要とする哺乳動物でのある種の状態の治療（例：疼痛および炎症の改善）を行う方法も提供される。それらの方法では、治療上有効量の前記化合物（塩を含む）またはそのような化合物を含む医薬組成物を対象者に対して投与する。さらに、加齢に伴う記憶障害、軽度認識障害、初老期認知症（若年性アルツハイマー病）、老年性認知症（アルツハイマー型の認知症）、レヴィー小体認知症、血管性認知症、アルツハイマー病、卒中、ＡＩＤＳによる認知症、注意力欠如障害、注意欠陥過活動性障害、失読症、統合失調症、統合失調症様障害、および統合失調性感情障害からなる群から選択される障害の治療方法も提供される。さらに、軽度ないし中等度のアルツハイマー型の認知症、注意力欠如障害、軽度認識障害および加齢に伴う記憶障害の治療からなる群から選択される障害の治療方法も提供される。
【０００６】
医薬組成物は、有効量で用いた場合に、対象者の関連するニコチン受容体部位と相互作用することから、非常に多様な状態および障害を治療および予防する上での治療薬として作用する本発明の化合物を組み込んだものである。医薬組成物は、有効量で用いた場合に、その組成物に含まれる化合物が、（ｉ）ニコチンの薬理を示し、関連する受容体部位に影響を与え（例えば、薬理的作働薬として作用してニコチン受容体を活性化する）、および／または（ｉｉ）神経伝達物質分泌を誘発することから、その疾患に関連する症状を予防および抑制することができるという点で、そのような障害を患い、そのような障害の臨床的症状を示す個人に対して治療効果を与えるものである。さらに、その化合物は、（ｉ）患者の脳のニコチン様コリン作動性受容体の数を増やし、（ｉｉ）神経保護効果を示し、および／または（ｉｉｉ）有効量で用いた場合に、顕著な副作用（例：血圧および心拍数の大幅な上昇、消化管に対する重大な悪影響、および骨格筋に対する重大な効果）を生じさせない能力を有する。本発明の化合物を含む医薬組成物は、非常に多様な状態および障害の予防および治療に関して安全かつ効果的であると考えられている。
【０００７】
本発明の上記およびその他の態様について、下記の詳細な説明および実施例で詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】Ｎ−（５−クロロフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタンを経口投与したラットでの対象認識に関する試験の結果を示すチャートである（結果は、認識指数（％）対用量（ｍｇ／ｋｇ）の関数として示してある）。
【図２】Ｎ−（５−クロロフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンを経口投与したラットでの対象認識に関する試験の結果を示すチャートである（結果は、認識指数（％）対用量（ｍｇ／ｋｇ）の関数として示してある）。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
サブタイプ選択的化合物、その化合物を含む医薬組成物、その化合物の製造方法、ならびにその化合物を用いた治療および／または予防方法について下記で詳細に説明する。
【００１０】
本明細書に記載の化合物および方法については、下記の好ましい実施形態を参照することで理解が深まるであろう。下記の定義は、本発明の範囲を定義する上で有用となろう。
【００１１】
本明細書において、別段の断りがない限り、「アルキル」という用語は、直鎖および分岐の両方のアルキル基を含むものである。これらは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｉ−ヘキシルであることができるが、これらに限定されるものではない。そこで、「Ｃ１−４アルキル」という用語は、１から４個の炭素原子を有するアルキル基を含むものであり、それにはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００１２】
本明細書において、別段の断りがない限り、「シクロアルキル」という用語は、置換されていても良い部分飽和もしくは完全飽和の単環式、二環式または架橋炭化水素環系を指す。「Ｃ３−８シクロアルキル」という用語には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルがあり得るが、これらに限定されるものではない。
【００１３】
本明細書で使用される場合、複素環基は、酸素、硫黄および窒素から選択される１以上のヘテロ原子を含む３から１０個の環員を含む。好適な複素環部分の例には、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、オキサニル（テトラヒドロピラニル）およびオキソラニル（テトラヒドロフラニル）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００１４】
本明細書で使用される場合、Ｃ１−６アルコキシ基は、直鎖もしくは分岐で１から６個の炭素原子を含み、Ｃ３−６シクロアルコキシ基およびＣ３−６シクロアルキル部分を含むアルコキシ基も包含するものである。例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシまたはプロパルギルオキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００１５】
本明細書で使用される場合、「芳香族」は、３から１０員、好ましくは５および６員環の芳香族およびヘテロ芳香族環を指す。
【００１６】
本明細書で使用される場合、「芳香族基含有化学種」とは、芳香族基であるかそれを含む部分を指す。従ってフェニルおよびベンジル部分は、いずれも芳香族基であるかそれを含むことから、この定義に含まれ、ピリジニルおよびピリミジニルはいずれも芳香族の下位集合であるヘテロ芳香族であることから、その定義に含まれる。
【００１７】
本明細書で使用される場合、アリール基は、フェニル、ナフチルおよびインデニルから選択される。
【００１８】
本明細書で使用される場合、ヘテロアリール基は、酸素、硫黄および窒素から選択される１以上のヘテロ原子を含む３から１０個の環員、好ましくは５または６個の環員を含む。好適な５員環ヘテロアリール部分の例には、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリルおよびピラゾリルなどがある。好適な６員ヘテロアリール部分の例には、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルなどがある。９員へテロアリール基の例には、ベンズイミダゾリル、インドリジニル、インドリル、プリニルおよびインドリニルなどがある。１０員ヘテロアリール基の例には、キノリニルおよびイソキノリニルなどがある。
【００１９】
明細書を通じて、本発明の化合物における環上の置換基の数および性質を選択して立体的に望ましくない組み合わせを回避することは明らかであろう。
【００２０】
本発明のある種の化合物の名称は、コンピュータソフトウェア（ＡＣＤＬａｂｓ８．０／Ｎａｍｅ（ＩＵＰＡＣ））の助けを得て作ったものである。
【００２１】
好適な製薬上許容される塩の例には、塩化物、臭化物、硫酸塩、リン酸塩および硝酸塩などの無機酸付加塩；酢酸塩、ガラクタル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびアスコルビン酸塩などの有機酸付加塩；アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩などの酸性アミノ酸との塩；ナトリウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩およびカルシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩およびＮ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機塩基性塩；ならびにリジン塩およびアルギニン塩などの塩基性アミノ酸との塩などがある。塩は、場合によっては、水和物またはエタノール溶媒和物であることができる。代表的な塩は、ダル（Dull）らへの米国特許第５５９７９１９号、ダル（Dull）らへの第５６１６７１６号およびレクロフト（Ruecroft）らへの第５６６３３５６号に記載の方法に従って提供される。
【００２２】
式Ｉの化合物およびそれの製薬上許容される塩は、例えば水和型などの溶媒和型ならびに非溶媒和型で存在していても良く、本発明はそのような形態を全て包含する。
【００２３】
本明細書で使用される場合、「作働薬」は、それの結合相手、代表的には受容体を刺激する物質である。刺激は、特定のアッセイの文脈で定義されるか、当業者であれば理解できる、実質的に同様の環境下で特定の結合相手の「作働薬」もしくは「拮抗薬」として認められている要素または物質との比較を行う本明細書での説明から文字通り明らかである場合がある。刺激は、結合相手との作働薬もしくは部分作働薬の相互作用によって誘発される特定の効果もしくは機能における上昇に関して定義することができ、アロステリック効果を含むことができる。
【００２４】
本明細書で使用される場合、「拮抗薬」とは、それの結合相手、代表的には受容体を阻害する物質である。阻害は、特定のアッセイの文脈で定義されるか、当業者であれば理解できる、実質的に同様の環境下で特定の結合相手の「作働薬」もしくは「拮抗薬」として認められている要素または物質との比較を行う本明細書での説明から文字通り明らかである場合がある。阻害は、結合相手との拮抗薬の相互作用によって誘発される特定の効果もしくは機能における低下に関して定義することができ、アロステリック効果を含むことができる。
【００２５】
本明細書で使用される場合、「部分作働薬」または「部分拮抗薬」は、それぞれ十分または完全に作働性または拮抗性ではないそれの結合相手に対して、それぞれあるレベルの刺激または阻害を与える物質である。刺激、および阻害は、作働薬、拮抗薬または部分作働薬と定義される物質または物質カテゴリーに関して固有に定義されるものであることは明らかであろう。
【００２６】
本明細書で使用される場合、「固有活性」または「効力」は、結合相手複合体の生理的有効性の何らかの尺度を指す。受容体の薬理に関して、固有活性または効力が定義されるべき文脈は、結合相手（例：受容体／リガンド）複合体の文脈および特定の生理的結果に関連する活性の検討によって決まるものである。例えば、環境によっては、固有活性は、関与する特定の第２のメッセンジャー系に応じて変動し得る。ホイヤーらの報告（Hoyer, D. and Boddeke, H., Trends Pharmacol. Sci. 14(7): 270-5 (1993)）を参照する。そのような文脈上特有の評価が関連している場合や、それらが本発明の文脈においてどのように関連しているかは、当業者には明らかであろう。
【００２７】
本明細書で使用される場合、受容体の調節には、受容体の作働作用、部分作働作用、拮抗作用、部分拮抗作用または逆作働作用などがある。
【００２８】
本明細書で使用される場合、本明細書に記載の化合物が放出に介在している神経伝達物質には、アセチルコリン、ドーパミン、ノルエピネフリン、セロトニンおよびグルタメートなどがあるが、これらに限定されるものではなく、本明細書に記載の化合物は、ＣＮＳ ＮＮＲのα４β２サブタイプで調節剤として機能する。
【００２９】
本明細書に記載の化合物は、ある種のヘテロアリールカルボン酸およびある種のジアザビシクロアルカンから形成されるアミド化合物である。これらの化合物は、下記式Ｉまたはそれの製薬上許容される塩として表すことができる。
【化１】
【００３０】
式中、ｎは０または１の値を有し、Ｃｙは２−フラニル、３−フラニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イルおよび４−ピリジニルの群から選択されるヘテロアリール基であり、ヘテロアリール基は独立にＣ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、置換Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、置換Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８複素環、置換Ｃ３−８複素環、Ｃ３−８シクロアルキル、置換Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、置換Ｃ５−１０アリール、置換Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル−Ｃ５−１０アリール、Ｃ１−６アルキル−Ｃ５−１０ヘテロアリール、置換Ｃ１−６アルキル−Ｃ５−１０アリール、置換Ｃ１−６アルキル−Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ５−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ５−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、ハロ、−ＯＲ′、−ＮＲ′Ｒ″、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ２Ｒ′、−ＳＲ′、−Ｎ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′Ｃ（＝Ｏ）Ｒ″、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ′、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ″、−ＳＯ２Ｒ′、−ＳＯ２ＮＲ′Ｒ″および−ＮＲ′ＳＯ２Ｒ″から選択される３個以下の非水素置換基で置換されていても良く、Ｒ′およびＲ″は独立に水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８複素環、Ｃ５−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリールまたはＣ５−１０アリール−Ｃ１−６アルキルから選択され、あるいはＲ′と、Ｒ″と、それらが結合している原子とが一体となってＣ３−８複素環を形成していても良く、アルキル、アルケニル、アルキニル、複素環、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルに適用される「置換」という用語は、１以上のアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＯＲ′および−ＮＲ′Ｒ″基による置換を指す。
【００３１】
本発明の一実施形態は、ｎが０または１の値を有し、Ｃｙが２−フラニルまたは３−フラニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イルおよび４−ピリジニルの群から選択されるＣ５−１０ヘテロアリール基であり、該ヘテロアリール基が独立にＣ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、ハロ、および、フェニルで置換されたＣ２−６アルキニル、から選択される３個以下の非水素置換基で置換されていても良い式Ｉの化合物に関するものである。
【００３２】
ある実施形態において、ｎは０である。別の実施形態において、ｎは１である。さらに別の実施形態において、Ｃｙは２−フラニルである。さらに別の実施形態において、Ｃｙは、ハロで置換された２−フラニルである。一実施形態において、Ｃｙは塩素で置換された２−フラニルである。さらに別の実施形態において、ｎは０であり、Ｃｙはハロで置換されていても良い２−フラニルである。一実施形態において、ｎは１であり、Ｃｙはハロで置換されていても良い２−フラニルである。さらに別の実施形態において、２−フラニルは５位で置換されている。別の実施形態において、Ｒ′およびＲ″は独立に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチルまたはｔ−ブチルから選択される。別の実施形態において、Ｒ′およびＲ″は独立に、フェニルまたはベンジルから選択される。
【００３３】
場合より、本発明の化合物はキラルである。本発明は、そのような化合物の全てのエナンチオマー型またはジアステレオマー型を含む。
【００３４】
本発明の代表的な化合物には、
Ｎ−（フラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（３−メチルフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（５−メチルフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（３−クロロフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（５−クロロフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（３−ブロモフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（５−ブロモフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（４−フェニルフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（５−（２−ピリジニル）フラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（５−（フェニルエチニル）フラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（フラン−３−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（オキサゾール−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（オキサゾール−４−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（オキサゾール−５−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（イソオキサゾール−３−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（イソオキサゾール−４−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（イソオキサゾール−５−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（３−ブロモイソオキサゾール−５−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（チアゾール−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（チアゾール−４−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（チアゾール−５−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（イソチアゾール−３−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（イソチアゾール−４−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（イソチアゾール−５−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−３−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（ピリジン−４−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン
およびこれらの製薬上許容される塩などがある。
【００３５】
本発明の代表的な化合物には、
Ｎ−（フラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（３−メチルフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（５−メチルフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（３−クロロフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（５−クロロフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（３−ブロモフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（５−ブロモフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（４−フェニルフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（５−（２−ピリジニル）フラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（５−（フェニルエチニル）フラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（フラン−３−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（オキサゾール−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（オキサゾール−４−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（オキサゾール−５−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（イソオキサゾール−３−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（イソオキサゾール−４−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（イソオキサゾール−５−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（３−ブロモイソオキサゾール−５−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（チアゾール−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（チアゾール−４−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（チアゾール−５−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（イソチアゾール−３−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（イソチアゾール−４−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（イソチアゾール−５−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−３−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（ピリジン−４−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン
およびこれらの製薬上許容される塩などもある。
【００３６】
一実施形態は、化合物Ｎ−（５−クロロフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタンまたはそれの製薬上許容される塩に関するものである。別の実施形態は、化合物Ｎ−（５−クロロフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンまたはそれの製薬上許容される塩に関するものである。
【００３７】
化合物
化合物の製造
本発明の化合物は、モノ保護ジアザビシクロ化合物（すなわち、２個のアミン官能基のうちの１個が好適な誘導体化によって非反応性とされている）の好適に官能化されたヘテロアリール酸塩化物その他の反応性カルボン酸誘導体とのカップリングを介して製造することができる。
【００３８】
本発明の化合物を製造するのに使用されるモノ保護ジアザビシクロ化合物の製造方法は多くある。好適に保護された３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタンの合成方法については、コロン−クルツ（Colon-Cruz）らへのＰＣＴＷＯ０２／０７０５２３およびツェンクン（Zhenkun）らへの米国特許出願第２００６／００１９９８５号に記載されており、そこではＮ−ベンジルマレイミドをパラホルムアルデヒドおよびＮ−ベンジルグリシンまたはＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミンのいずれかと縮合させて、３，７−ジベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−２，４−ジオン（２，５−ジベンジルテトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１，３−ジオンとも称される）を製造する。この中間体に関するその後の変換は、いくつかの経路に従うことができる。一例では、クロルギ酸α−クロロエチルでの処理によって、３−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−２，４−ジオン（２−ベンジルテトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１，３−ジオンとも称される）を製造し、次に順次、それを還元し（ボラン−ジメチルスルフィド錯体を使用）、それのＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）誘導体に変換し、水素化する（第２のベンジル基を脱離させるため）。これによって、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタンが製造され、それをカルボン酸およびそれの誘導体とのカップリングに用いて、本発明の化合物を製造することができる。あるいは、３，７−ジベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−２，４−ジオンを、還元し（水素化リチウムアルミニウムで）、部分水素化し（１個のベンジル基を脱離させるため）、それのＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）誘導体に変換し、そして水素化して（第２のベンジル基を脱離させるため）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタンを製造することができる。ベンジル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルおよび他のアミン保護基の導入および脱離を行う他の方法は、当業者には公知であり、グリーンらの著作（T. W. Greene and P.G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, New York (1999)）にさらに記載されている。
【００３９】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタンの別途製造が、シュリンプ（Schrimpf）らに対する米国特許出願第２００４／０１８６１０７号およびバシャ（Basha）らに対する第２００５／０１０１６０２号に記載されており、そこではマレイミドおよびＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミンを縮合させることで、７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−２，４−ジオン（５−ベンジルテトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１，３−ジオンとも称される）を得る。次に還元剤（例：水素化リチウムアルミニウム）で処理することで、３−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタンが製造され、その遊離アミンはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基によって保護し、次に水素化分解によってベンジル保護基を脱離させることができる。
【００４０】
これらの縮合反応で、マレイミドに対する代替物として、マレイン酸エステルを用いることができる。従って、シャウス（Schaus）らへのＰＣＴＷＯ９６／００７６５６によれば、Ｎ−ベンジルグリシンのパラホルムアルデヒドおよびマレイン酸ジメチルとの縮合によって、Ｎ−ベンジル−シス−３，４−ピロリジン・ジカルボン酸ジメチルエステルが得られる。次に、この化合物を、例えば水素化リチウムアルミニウムで還元してジオールを得ることができ、それをトリエチルアミンの存在下にメタンスルホニルクロライドと反応させて、相当するジメシレートを得ることができる。アンモニアによるさらなる処理および加熱によって、Ｎ−ベンジル保護３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタンを得る。上記のように、これをＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタンに変換することができる。
【００４１】
３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（ビスピジン）の好適な誘導体を用いて、本発明の化合物を製造することができる。一つのそのような誘導体は、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンであり、それは各種方法で製造することができる。ある合成は、文献（Stead et al. in Org. Lett. 7: 4459 (2005)）に記載のＮ−ベンジル−Ｎ′−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンを介して進行する。そこで、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−オン、ベンジルアミンとパラホルムアルデヒドとの間のマンニッヒ反応によってＮ−ベンジル−Ｎ′−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オンが得られ、それをｐ−トルエンスルホンヒドラジドおよび水素化ホウ素ナトリウム（カルボニル酸素を脱離させるため）の順で処理して、Ｎ−ベンジル−Ｎ′−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンを得ることができる。そのベンジル基を上記の方法に従って脱離させて、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンを得ることができる。Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンまたは別のモノ保護誘導体のいずれかへの変換に好適なジアザビシクロ［３．３．１］ノナンの別途合成が、ジェヤラマンらの報告（Jeyaraman and Avilain Chem. Rev .81(2): 149-174 (1981)）およびバーリン（Berlin）らへの米国特許第５４６８８５８号に記載されている。
【００４２】
本発明のアミドを製造する一つの手段は、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタンまたはＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンのいずれかを好適に官能化されたカルボン酸とカップリングさせ、次にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を脱離させるというものである。そのようなカルボン酸の多くが市販されており、他のものは当業者に公知の手順によって容易に製造することができる。アミンおよびカルボン酸の縮合によるアミドの製造では通常、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＰｙＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）と組み合わせた（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（ＥＤＣＩ）などの好適な活性化剤を使用する必要がある。他の活性化剤は当業者には公知である（例えば、Kiso and Yajima, Peptides, pp 39-91, Academic Press, San Diego, CA (1995)参照）。
【００４３】
あるいは、モノ保護ジアザビシクロ化合物を市販されているか好適に官能化されたカルボン酸の変換によって製造することができる好適に官能化された酸塩化物とカップリングさせることで、アミド結合を形成することができる。その酸塩化物は、適切なカルボン酸を、特に塩化チオニルまたはオキサリルクロライド試薬で処理することで製造することができる。
【００４４】
アミド形成後、水系または非水系での酸による保護基（例：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）の脱離によって、本発明の化合物が得られる。
【００４５】
有機合成の当業者には、各種診断用途に適した放射性同位元素で標識した本発明の化合物を製造する手段が多数存在することは明らかであろう。従って、上記の方法を用いて１１Ｃ−または１８Ｆ−標識されたヘテロ芳香族カルボン酸をＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタンまたはＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンのいずれかと縮合させ、次にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を脱離させることで、ポジトロン放出断層撮影で用いる上で好適な化合物が製造される。
【００４６】
治療方法
本発明の化合物は、ＣＮＳに特徴的なα４β２ＮＮＲサブタイプの調節剤であり、ＣＮＳのものなどの各種状態もしくは障害を、α４β２ＮＮＲの調節によって、そのような状態もしくは障害を有するかそれにかかりやすい対象者において予防および／または治療する上で用いることができる。それらの化合物は、α４β２ＮＮＲに選択的に結合し、ニコチン性の薬理（例えば、作働薬、部分作働薬、拮抗薬などとして作用する）を発現する能力を有する。例えば本発明の化合物は、処置を必要とする患者に対して有効量で投与した場合に、ある程度のＣＮＳ障害の進行の予防（すなわち、保護効果の提供）、ＣＮＳ障害の症状の改善、および／またはＣＮＳ障害の再発の改善を提供する。
本発明の化合物を用いて、他の種類のニコチン系化合物が治療法として提案されている種類の状態および障害を治療および／または予防することができる。例えば、「背景技術」のセクションですでに挙げた参考文献ならびにWilliams et al., Drug News Perspec. 7(4): 205 (1994)；Arneric et al., CNS Drug Rev. 1(1): 1-26 (1995)；Arneric et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1): 79-100 (1996)；Bencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279: 1413 (1996)；Lippiello et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279: 1422 (1996)；Damaj et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 291: 390 (1999)；Chiari et al., Anesthesiology 91: 1447 (1999)；Lavand'homme and Eisenbach, Anesthesiology 91: 1455 (1999)；Holladay et al., J. Med. Chem. 40(28): 4169-94 (1997)；Bannon et al., Science 279: 77 (1998)；ＰＣＴ ＷＯ９４／０８９９２、ＰＣＴ ＷＯ９６／３１４７５、ＰＣＴ ＷＯ９６／４０６８２ならびにベンチェリフ（Bencherif）らに対する米国特許第５５８３１４０号、ダル（Dull）らに対する同５５９７９１９号、スミス（Smith）らに対する同５６０４２３１号ならびにコスフォード（Cosford）らに対する同５８５２０４１号（これらの開示内容は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれるものとする）を参照する。
【００４７】
前記化合物およびそれらの医薬組成物は、神経変性障害、精神神経障害、神経障害および依存症などの各種ＣＮＳ障害の治療および／または予防において有用である。前記化合物およびそれらの医薬組成物を用いて、認知障害（加齢性および他のもの）、注意障害および認知症（病原体または代謝障害によるものを含む）を治療および／または予防し；神経保護をもたらし；痙攣および多発性脳梗塞を治療し；気分障害、強迫および常習行為を治療し；鎮痛をもたらし；炎症（サイトカイン類および核因子カッパＢが介在するものなど）を抑制し、炎症障害を治療し；疼痛軽減をもたらし；感染を治療する（細菌感染、真菌感染およびウィルス感染を治療するための抗感染薬として）ことができる。治療および／または予防に本発明の化合物および医薬組成物を用いることができる障害、疾患および状態の中には、加齢に伴う記憶障害、軽度認識障害、初老期認知症 （若年性アルツハイマー病）、老年性認知症 （アルツハイマー型の認知症）、レヴィー小体認知症、ＨＩＶ認知症、血管性認知症、アルツハイマー病、卒中、ＡＩＤＳによる認知症、注意力欠如障害、注意欠陥過活動性障害、失読症、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、パーキンソン病などのパーキンソニズム、ピック病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動過剰症、進行性核上麻痺、クロイツフェルトヤコブ病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、癲癇、躁病、不安、抑鬱、パニック障害、双極性障害、全般性不安障害、強迫性障害、激怒の突発(rage outbursts)、トゥレット・シンドローム、自閉症、薬物およびアルコール依存症、たばこ中毒、肥満、悪液質、乾癬、狼瘡、急性胆管炎、アフタ性口内炎、喘息、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、嚢炎、ウイルス性肺炎および関節炎（例：関節リウマチおよび骨関節炎）、内毒血症、敗血症、アテローム性動脈硬化、特発性肺線維症および異常増殖がある。
【００４８】
顕著な副作用（例えば、血圧および心拍数の大幅な上昇、消化管に対する重大な悪影響、および骨格筋に対する重大な効果）を起こすことなく、疾患、障害および状態の治療または予防を行うことが有利である。本発明の化合物は、有効量で使用される場合、ヒト神経節（副腎クロム親和性組織でのニコチン機能を誘発する能力がないことによって示される）または骨格筋（筋肉型ニコチン受容体を発現する細胞標本においてニコチン機能を誘発する能力がないことによって示される）を特徴付けるニコチンサブタイプとの顕著な相互作用を生じることなく、α４β２ ＮＮＲの活性を調節することができる。従って、これらの化合物は、神経節部位および神経筋部位での活性に関連する重大な副作用を誘発することなく、疾患、障害および状態を治療および／または予防することができる。従って、その化合物を投与することで、ある種の疾患、障害および状態の治療が行われ、ある種の副作用が回避される治療ウィンドウが提供される。すなわち、前記化合物の有効用量は、疾患、障害または状態に対する所望の効果を提供する上で十分であるが、望ましくない副作用を生じるには不十分である（すなわち、十分に高いレベルではない）。
【００４９】
従って本発明は、治療法（上記の治療法など）で使用される式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩の使用を提供する。
【００５０】
さらに別の態様において本発明は、ＣＮＳ障害（上記の障害、疾患または状態など）の治療において用いられる医薬の製造における式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩の使用を提供する。
【００５１】
さらに別の態様において本発明は、軽度ないし中等度のアルツハイマー型の認知症、注意力欠如障害、軽度認識障害および加齢に伴う記憶障害の治療において用いられる医薬の製造における式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩の使用を提供する。
【００５２】
診断用途
前記化合物は、特にそれが適切な標識を含むように修飾されている場合には、プローブなどの診断組成物で用いることができる。そのプローブは、特定の受容体、特にはα４β２受容体サブタイプの相対的な数および／または機能を測定するのに用いることができる。これに関しては、本発明の化合物は最も好ましくは、１１Ｃ、１８Ｆ、７６Ｂｒ、１２３Ｉまたは１２５Ｉなどの放射性同位体部分で標識される。
【００５３】
投与された化合物は、使用した標識に適した公知の検出方法を用いて検出することができる。検出方法の例には、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）および単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などがある。上記の放射性標識は、ＰＥＴ（例：１１Ｃ、１８Ｆまたは７６Ｂｒ）およびＳＰＥＣＴ（例：１２３Ｉ）画像診断で有用であり、半減期は１１Ｃで約２０．４分、１８Ｆで約１０９分、１２３Ｉで約１３時間、７６Ｂｒで約１６時間である。非飽和濃度での選択された受容体サブタイプを肉眼で観察するには、高い比放射能が望まれる。投与される線量は代表的には毒性範囲より低く、高コントラストの画像を提供する。前記化合物は、無毒性レベルでの投与が可能であると予想される。線量の測定は、放射標識画像法における当業者に公知の方法で行う。例えば、ロンドン（London）らに対する米国特許第５９６９１４４号を参照する。
【００５４】
前記化合物は、公知の技術を用いて投与することができる。例えばロンドン（London）らに対する米国特許第５９６９１４４号を参照する。前記化合物は、診断組成物を製剤する上で有用な種類の成分などの他の成分を組み込んだ製剤組成物で投与することができる。本発明の実施に従って有用な化合物は最も好ましくは、高純度の形態で用いられる。エルマルヒ（Elmalch）らに対する米国特許第５８５３６９６号を参照する。
【００５５】
対象者（例：ヒト対象者）に化合物を投与した後、患者体内でのその化合物の存在を、適切な技術によって撮像および定量して、選択されたＮＮＲサブタイプの存在、量および機能性を示すことができる。ヒト以外にも、前記化合物は、マウス、ラット、イヌおよびサルなどの動物にも投与することができる。ＳＰＥＣＴおよびＰＥＴ画像法は、いずれか適切な技術および装置を用いて行うことができる。代表的な画像診断技術の開示に関しては、ヴィルマーニュ（Villemagne）らの著作（アーネリック（Arneric）ら（編者）の編著：Neuronal Nicotinic Receptors: Pharmacology and Therapeutic Opportunities, 235-250 (1998)）およびエルマルヒ（Elmalch）らに対する米国特許第５８５３６９６号を参照する。
【００５６】
放射能標識化合物は、高アフィニティで選択的ＮＮＲサブタイプ（例：α４β２）に結合し、好ましくは他のニコチン様コリン作動性受容体サブタイプ（例：筋肉および神経節に関連する受容体サブタイプ）への非特異的結合は無視できる程度である。従って、前記化合物は、各種のＣＮＳ疾患および障害に関連する診断用の、対象者の身体内、特には脳内のニコチン様コリン作動性受容体サブタイプの非侵襲的撮像を行うための薬剤として用いることができる。
【００５７】
一態様において、診断組成物は、ヒト患者などの対象者において疾患を診断する方法で用いることができる。その方法では、その患者に対して、本明細書で記載の検出可能に標識された化合物を投与し、その化合物の選択されたＮＮＲサブタイプ（例：α４β２受容体サブタイプ）への結合の検出を行う。ＰＥＴおよびＳＰＥＣＴなどの診断ツールを用いる業界の当業者は、本明細書に記載の放射能標識化合物 を用いて、中枢神経系および自律神経系の機能障害に関連する状態および障害などの非常に多様な状態および障害を診断することができる。そのような障害には、アルツハイマー病、パーキンソン病および統合失調症などの非常に多様なＣＮＳ疾患および障害などがある。これらおよび他の評価可能な代表的な疾患および障害には、ベンシェリフ（Bencherif）らに対する米国特許第５９５２３３９号に記載のものなどがある。
【００５８】
別の態様では、ヒト患者などの対象者の選択的ニコチン受容体サブタイプをモニタリングする方法で、診断組成物を用いることができる。その方法では、本明細書に記載の検出可能に標識された化合物をその患者に投与し、選択されたニコチン受容体サブタイプ（例：α４β２受容体サブタイプ）へのその化合物の結合を検出する。
【００５９】
医薬組成物
本発明の一実施形態によれば、１以上の製薬上許容される希釈剤、賦形剤および／または不活性担体とともに、有効成分として治療上有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物が提供される。
【００６０】
化合物を投与する方法は多様であることができる。組成物は好ましくは、経口投与される（例えば、水系もしくは非水系の液体などの溶媒中の液体の形態で、または固体担体中で）。経口投与に好ましい組成物には、硬ゼラチンカプセルおよび徐放性カプセルを含めた丸薬、錠剤、カプセル、カプレット、シロップおよび液剤などがある。組成物は、単位製剤でまたは複数用量もしくはサブユニット用量で製剤することができる。好ましい組成物は、液体または半固体型である。水その他の製薬上適合性の液体もしくは半固体などの液体の製薬上不活性な担体を含む組成物を用いることができる。そのような液体および半固体の使用は当業者には公知である。
【００６１】
組成物は、注射によって、すなわち静脈注射、筋肉注射、皮下注射、腹腔内注射、動脈注射、髄腔内注射および脳室内注射によって投与することもできる。静脈注射が好ましい注射方法である。注射に好適な担体は当業者には公知であり、５％ブドウ糖溶液、生理食塩水およびリン酸緩衝生理食塩水などがある。前記化合物は、注入または注射によって投与することもできる（例えば、製薬上許容される液体または液体混合物中の懸濁液または乳濁液として）。
【００６２】
製剤は、他の手段、例えば直腸投与を用いて投与しても良い。坐剤などの直腸投与に有用な製剤は、当業者には公知である。その化合物は、吸入により（例えば、経鼻的にまたはブルックス（Brooks）らに対する米国特許第４９２２９０１号（その開示内容は参照によって全体が本明細書に組み込まれる）に記載の種類の投与製品を用いてエアロゾルの形態で）；局所的に（例えば、ローションの形態で）；経皮的に（例えば、ノバルティス・アンド・アルザ社（Novartis and Alzza Corporation）から市販されている技術を用いて経皮貼布薬を用いるか、粉末注射により）；あるいは口腔内、舌下または鼻腔内吸収によって投与することもできる。活性化学物質原体の形態で前記化合物を投与することが可能ではあるが、各化合物を医薬組成物または効率のよい有効な投与を行うための製剤の形態で提供することが好ましい。
【００６３】
そのような化合物の投与方法の例は、当業者には明らかであろう。これら製剤の有用性は、使用される特定の組成物および治療を受ける特定の対象者によって決まる可能性がある。例えば、前記粗成物は、錠剤、硬ゼラチンカプセルの形態で、または徐放性カプセルとして投与することができる。これらの製剤は、油系、水系、乳化しているか、投与形態に好適なある種の溶媒を含んでいても良い液体担体を含むことができる。
【００６４】
本明細書に記載の医薬組成物の投与は、温血動物（例えば、マウス、ラット、ネコ、ウサギ、イヌ、ブタ、ウシまたはサルなどの哺乳動物）に対して、間欠的あるいは徐々に、継続的に、一定速度で、または制御された速度で投与することができるが、有利にはヒトに対して投与することが好ましい。さらに、医薬組成物を投与する時刻および１日当たりの回数は可変である。
【００６５】
化合物の適切な用量は、障害の症状発生を予防したり、患者が患う障害のいくつかの症状を治療する上で有効な量である。「有効量」、「治療量」または「有効用量」という標語は、所望の薬理的または治療的効果を誘発することで、結果的に障害の有効な予防もしくは治療を生じる上で十分な量を意味するものである。従って、ＣＮＳ障害を治療する場合、化合物の有効量とは、対象者の血液−脳関門を通過し、対象者の脳内の関連する受容体部位に結合し、関連するニコチン受容体サブタイプの活性を調節する（例えば、神経伝達物質分泌を調節することで、障害の有効な予防または治療を行う）上で十分な量である。障害の予防は、その障害の症状の発症を遅延されることで現れる。障害の治療は、障害に関連する症状の軽減または障害の症状再発の軽減によって現れる。
【００６６】
有効用量は、患者の状態、障害の症状の重度および医薬組成物の投与方法などの要素に応じて変動し得る。ヒト患者の場合、代表的な化合物の有効用量には通常、疾患に関連する受容体を調節して神経伝達物質（例：ドーパミン）放出に影響を与える上で十分な量で化合物を投与することが必要とされるが、その量は、重大な程度まで骨格筋および神経節に対する効果を誘発するには不十分なものでなければならない。当然のことながら、化合物の有効用量は患者ごとに異なるものであるが、ＣＮＳ効果その他の所望の治療効果が起こるが、筋肉および神経節効果が認められる量以下で開始する量を含むものである。
【００６７】
代表的には、有効用量で投与するためには、化合物は、患者体重１ｋｇ当たり５ｍｇ未満の量で投与する必要がある。多くの場合、前記化合物は、患者体重１ｋｇ当たり約１ｍｇ未満から患者体重１ｋｇ当たり約１００μｇ未満、場合によっては患者体重１ｋｇ当たり約１０μｇから１００μｇ未満の量で投与することができる。前記有効用量は代表的には、単一用量として、または２４時間の期間にわたって投与される１以上の用量として投与される量を表すものである。ヒト患者の場合、化合物の有効用量には、少なくとも約１ｍｇ／２４時間／患者であって約１０００ｍｇ／２４時間／患者以下の量で、そして多くの場合約５００ｍｇ／２４時間／患者以下の量で化合物を投与することが必要である可能性がある。
【００６８】
エルマルヒ（Elmalch）らに対する米国特許第５８５３６９６号およびロンドン（London）らに対する同５９６９１４４号（これらの内容は参照によって本明細書に組み込まれる）に記載の、診断薬として有用な組成物を用いることができる。前記化合物は、診断組成物を製剤する上で有用な種類の成分などの他の成分を組み込んだ製剤組成物で投与することもできる。
【００６９】
下記の実施例は本発明を説明することを目的として提供されるものであり、本発明に限定を加えるものと解釈すべきではない。これらの実施例において、部表示およびパーセント表示はいずれも、別段の断りがない限りは重量基準である。
【実施例】
【００７０】
生物アッセイ
実施例１：ＣＮＳ ｎＡＣｈＲでの放射性リガンド結合
α４β２ ｎＡＣｈＲサブタイプ
ラット大脳皮質からの膜の取得：体重１５０から２５０ｇのラット（雌、スプリング−ドーリー）を、１２時間明／暗サイクルに維持し、水および飼料（PMI Nutrition International, Inc.が供給）は自由に摂取させた。動物に７０％ＣＯ２で麻酔を施し、断頭によって屠殺した。脳を摘出し、氷冷プラットホームに乗せた。大脳皮質を取り、２０体積（重量：体積）の氷冷した調製緩衝液（１３７ｍＭ ＮａＣｌ、１０．７ｍＭ ＫＣｌ、５．８ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、８ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（遊離酸）、５ｍＭヨードアセトアミド、１．６ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）に入れ、メタノールに溶かして最終濃度１００μＭとしたＰＭＳＦを加え、懸濁液をポリトロン（Polytron）によって均質化した。得られたホモジネートを４℃にて１８０００×ｇで２０分間遠心し、得られたペレットを２０体積の氷冷水に再懸濁させた。氷上で６０分間インキュベーションした後、４℃にて１８０００×ｇで２０分間遠心することで、新たなペレットを回収した。最終のペレットを１０体積の緩衝液に再懸濁させ、−２０℃で保存した。
【００７１】
ＳＨ−ＥＰ１／ヒトα４β２クローン細胞からの膜の取得：４０ １５０ｍｍ培養皿からの細胞ペレットを蓄積し、氷冷調製緩衝液２０ｍＬ中にてポリトロン（Kinematica GmbH, Switzerland）によって均質化した。そのホモジネートを４℃にて４８０００ｇで２０分間遠心した。得られたペレットを氷冷調製緩衝液２０ｍＬに再懸濁させ、−２０℃で保存した。
【００７２】
アッセイ当日、冷凍した膜を解凍し、４８０００×ｇで２０分間遠心した。上清を傾斜法で分離し、廃棄した。ペレットをｐＨ７．４のダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、Life Technologies）に再懸濁させ、ポリトロンで６秒間均質化した。標準としてウシ血清アルブミンを使用するPierce ＢＣＡタンパク質アッセイキット（Pierce Chemical Company, Rockford, IL）を用いて、タンパク質濃度を測定した。
【００７３】
膜取得物（ヒトの場合で約５０μｇ、ラットα４β２の場合で２００から３００μｇのタンパク質）を、氷上で、競合化合物（０．０１ｎＭから１００μＭ）および５ｎＭの［３Ｈ］ニコチンの存在下にＰＢＳ（それぞれ、５０μＬおよび１００μＬ）中にて２から３時間インキュベートした。０．３３％ポリエチレンイミン（重量／体積）に予浸したＧＦ／Ｂフィルターを用いて、多岐管組織ハーベスタ（Brandel, Gaithersburg, MD）で急速濾過することでインキュベーションを停止して、非特異的結合を低減した。組織をｐＨ７．４のＰＢＳで３回洗った。シンチレーション液を、洗浄した組織を含むフィルターに加え、平衡とした。次に、液体シンチレーションカウンティング（２２００ＣＡ トリ−カーブＬＳＣ（2200CA Tri-Carb LSC）（Packard Instruments）、効率５０％またはワラック・トリルクス１４５０マイクロベータ（Wallac Trilux 1450 MicroBeta）、効率４０％（Perkin Elmer））によってフィルターのカウンティングを行って、膜に結合した放射能を測定した。
【００７４】
データは、壊変毎分（ＤＰＭ）として表した。各アッセイ内では、各点は２から３連の反復測定とした。各点についての反復測定値の平均を求め、薬剤濃度の対数に対してプロットした。結合の５０％阻害を生じる化合物濃度であるＩＣ５０を、最小自乗非線形回帰によって求めた。チェン−プルソフ式（１９７３）を用いてＫｉ値を計算した。
【００７５】
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｎ／Ｋｄ）
式中、Ｎは［３Ｈ］ニコチンの濃度であり、Ｋｄはニコチンのアフィニティ（３ｎＭ、別の実験で測定）である。
【００７６】
α７ｎＡＣｈＲサブタイプ
体重１５０から２５０ｇのラット（雌、スプリング−ドーリー）を、１２時間明／暗サイクルに維持し、水および飼料（PMI Nutrition International, Inc.が供給）は自由に摂取させた。動物に７０％ＣＯ２で麻酔を施し、断頭によって屠殺した。脳を摘出し、氷冷プラットホームに乗せた。海馬を取り、１０体積（重量：体積）の氷冷した調製緩衝液（１３７ｍＭ ＮａＣｌ、１０．７ｍＭ ＫＣｌ、５．８ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、８ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（遊離酸）、５ｍＭヨードアセトアミド、１．６ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）に入れ、メタノールに溶かして最終濃度１００μＭとしたＰＭＳＦを加え、組織懸濁液をポリトロン（Polytron）によって均質化した。得られたホモジネートを４℃にて１８０００×ｇで２０分間遠心し、得られたペレットを１０体積の氷冷水に再懸濁させた。氷上で６０分間インキュベーションした後、４℃にて１８０００×ｇで２０分間遠心することで、新たなペレットを回収した。最終のペレットを１０体積の緩衝液に再懸濁させ、−２０℃で保存した。アッセイ当日、組織を解凍し、１８０００×ｇで２０分間遠心し、氷冷ＰＢＳ（ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水、１３８ｍＭ ＮａＣｌ、２．６７ｍＭ ＫＣｌ、１．４７ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、８．１ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、０．９ｍＭ ＣａＣｌ２、０．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、インビトロゲン／ギブコ（Invitrogen/Gibco）、ｐＨ７．４）に再懸濁させて、最終濃度約２ｍｇタンパク質／ｍＬとした。標準としてウシ血清アルブミンを用い、文献（Lowry et al., J. Biol. Chem. 193: 265 (1951)）の方法によってタンパク質を測定した。
【００７７】
［３Ｈ］ＭＬＡの結合を、文献（Davies et al., Neuropharmacol. 38: 679 (1999)）の方法の変法を用いて測定した。［３Ｈ］ＭＬＡ（比放射能＝２５〜３５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を、トクリス（Tocris）から入手した。［３Ｈ］ＭＬＡの結合を、２１℃での２時間のインキュベーションを用いて測定した。インキュベーションは、４８ウェルのマイクロタイタープレートで行い、最終インキュベーション体積３００μＬ中にタンパク質約２００μｇ／ウェルを含んでいた。インキュベーション緩衝液はＰＢＳとし、［３Ｈ］ＭＬＡの最終濃度は５ｎＭであった。室温でブランデル組織ハーベスタを用いて、ガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂ、ブランデル（Brandel））上に結合したリガンドを含むタンパク質を濾過することで、結合反応を停止した。フィルターを、０．３３％ポリエチレンイミンを含む脱イオン水に浸漬して、非特異的結合を低減した。各フィルターを、室温にてＰＢＳで洗浄した（１ｍＬで３回）。選択されたウェルに５０μＭの非放射性ＭＬＡを含ませることで、非特異的結合を測定した。
【００７８】
選択されたウェルに７種類の異なる濃度の被験化合物を含ませることで、被験化合物による［３Ｈ］ＭＬＡ結合の阻害を測定した。各濃度について三連で測定を行った。ＩＣ５０値は、特異的［３Ｈ］ＭＬＡ結合の５０％を阻害する化合物の濃度として推算した。文献（Cheng et al., Biochem. Pharmacol. 22: 3099-3108 (1973)）の方法を用い、ＩＣ５０値からｎＭ単位で報告される阻害定数（Ｋｉ値）を計算した。
【００７９】
実施例２：ドーパミン放出の測定
文献（Rapier et al., J. Neurochem. 54: 937 (1990)）に記載の手順に従い、ラット脳から得た線条体シナプトゾームを用いて、ドーパミン放出を測定した。体重１５０から２５０ｇのラット（雌、スプリング−ドーリー）を、１２時間明／暗サイクルに維持し、水および飼料（PMI Nutrition International, Inc.が供給）は自由に摂取させた。動物に７０％ＣＯ２で麻酔を施し、断頭によって屠殺した。脳を迅速に摘出し、線条体を切開した。２匹のラットそれぞれからの線条体組織を蓄積し、ガラス／ガラスホモジナイザーを用いて５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を含む氷冷０．３２Ｍショ糖（５ ｍＬ）中で均質化した。次に、組織を１０００×ｇで１０分間遠心した。ペレットを廃棄し、上清を１２０００×ｇで２０分間遠心した。得られたペレットを、モノアミンオキシダーゼ阻害薬を含む潅流緩衝液（１２８ｍＭ ＮａＣｌ、１．２ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、２．４ｍＭ ＫＣｌ、３．２ｍＭ ＣａＣｌ２、１．２ｍＭ ＭｇＳＯ４、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭアスコルビン酸、０．０２ｍＭパージリンＨＣｌおよび１０ｍＭグルコース、ｐＨ７．４）中に再懸濁させ、２５０００×ｇで１５分間遠心した。最終のペレットを潅流緩衝液（１．４ｍＬ）に再懸濁させて、直ちに使用した。
【００８０】
得られたシナプトソーム懸濁液を３７℃で１０分間インキュベートして、代謝活性を回復させた。［３Ｈ］ドーパミン（［３Ｈ］ＤＡ、比放射能＝２８．０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、NEN Research Products）を最終濃度０．１μＭで加え、懸濁液を３７℃でさらに１０分間インキュベートした。組織のアリコート（５０μＬ）および潅流緩衝液（１００μＬ）を、ブランデル・スプラフュージョン・システム（Brandel Suprafusion System；シリーズ２５００、Gaithersburg, MD）のスプラフュージョン・チャンバに入れた。潅流緩衝液（室温）を、洗浄期間１６分にわたり、１．５ｍＬ／分の速度でチャンバにポンプで投入した。被験化合物（１０μＭ）またはニコチン（１０μＭ）を、４８秒間にわたり潅流液流に加えた。実験を通じて、分画（それぞれ２４秒）を各チャンバから連続的に回収して、基礎放出および作働薬誘発ピーク放出を捕捉し、作働薬投与後の基底線を再作成した。潅流液を直接シンチレーションバイアル中に回収し、それにシンチレーション液を加えた。放出された［３Ｈ］ＤＡをシンチレーションカウンティングによって定量した。各チャンバについて、ピーク面積の積分値を基底線に対して正規化した。
【００８１】
放出は、等しい濃度のＬ−ニコチンで得られた放出パーセントとして表した。各アッセイ内では、各被験化合物を２から３個のチャンバを用いて並行して測定した。並行測定値の平均を求めた。適切な場合、被験化合物の用量−応答曲線を求めた。個々の化合物についての最大活性化（Ｅｍａｘ）を、Ｌ−ニコチンによって誘発される最大活性化のパーセントとして求めた。比イオンフラックスの半最大活性化を生じる化合物濃度（ＥＣ５０）も定義した。
【００８２】
実施例３：選択性と末梢ｎＡＣｈＲ
ヒト筋肉ｎＡＣｈＲサブタイプでの相互作用
筋肉型ｎＡＣｈＲの活性化を、胎児性横紋筋肉腫由来のヒトクローン系ＴＥ６７１／ＲＤについて確立した（Stratton et al., Carcinogen 10: 899 (1989)）。これらの細胞は、筋肉型ｎＡＣｈＲと同様の薬理的（Lukas, J. Pharmacol. Exp. Ther. 251: 175 (1989)）、電気生理学的（Oswald et al., Neurosci. Lett. 96: 207 (1989)）および分子生物学的プロファイル（Luther et al., J. Neurosci. 9: 1082 (1989)）を有する受容体を発現する。
【００８３】
ＴＥ６７１／ＲＤ細胞を、通常のプロトコールに従って増殖成長相に維持した（Bencherif et al., Mol. Cell. Neurosci. 2: 52 (1991)およびBencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 257: 946 (1991)）。１０％ウマ血清（Gibco/BRL）、５％ウシ胎仔血清（HyClone, Logan UT）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、４ｍＭ Ｌ−グルタミンおよび５００００単位のペニシリン−ストレプトマイシン（Irvine Scientific）を含むダルベッコ改変イーグル培地（Gibco/BRL）中で細胞を培養した。細胞が８０％集密となった時点で、それを１２ウェルポリスチレンプレート（Costar）で平板培養した。細胞が１００％集密に到達した時点で実験を行った。
【００８４】
ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）機能を、文献（Lukas et al., Anal. Biochem. 175: 212 (1988)）に記載の方法に従って、８６Ｒｂ＋流出を用いて定量した。実験当日、成長培地をウェルから優しく除去し、８６塩化ルビジウム（１０６μＣｉ／ｍＬ）を含む成長培地を各ウェルに加えた。細胞を３７℃で最低３時間インキュベートした。その負荷期間後、過剰の８６Ｒｂ＋を除去し、細胞を壊さないように注意しながら、細胞を標識していないダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（１３８ｍＭ ＮａＣｌ、２．６７ｍＭ ＫＣｌ、１．４７ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、８．１ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、０．９ｍＭ ＣａＣｌ２、０．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、Invitrogen/Gibco、ｐＨ：７．４）で２回洗浄した。次に、細胞を１００μＭの被験化合物、１００μＭのＬ−ニコチン（Acros Organics）または緩衝液単独に４分間曝露した。曝露期間後、放出８６Ｒｂ＋を含む上清を除去し、シンチレーションバイアルに移した。シンチレーション液を加え、放出放射能を液体シンチレーションカウンティングによって測定した。
【００８５】
各アッセイ内で、各点について二連で測定を行い、それらの平均を求めた。８６Ｒｂ＋放出の量を、陽性対照（１００μＭ Ｌ−ニコチン）および陰性対照（緩衝液単独）の両方と比較して、Ｌ−ニコチンのものと比較した放出パーセントを求めた。
【００８６】
適切な場合、被験化合物の用量−応答曲線を求めた。個々の化合物の最大活性化（Ｅｍａｘ）を、Ｌ−ニコチンによって誘発される最大活性化のパーセントとして求めた。比イオンフラックスの半最大活性化を生じる化合物濃度（ＥＣ５０）も求めた。
【００８７】
ラット神経節ｎＡＣｈＲサブタイプでの相互作用
ラット神経節ｎＡＣｈＲの活性化を、ラット副腎髄質の腫瘍由来である神経冠起源の連続クローン細胞系であるクロム親和細胞腫クローン系ＰＣ１２で確立した。これらの細胞は、神経節様ｎＡＣｈＲを発現する（Whiting et al., Nature 327: 515 (1987)；Lukas, J. Pharmacol. Exp. Ther. 251: 175 (1989)；Whiting et al., Mol. Brain Res. 10: 61 (1990)参照）。
【００８８】
ラットＰＣ１２細胞を、通常のプロトコールに従って増殖成長相に維持した（Bencherif et al., Mol. Cell. Neurosci. 2: 52 (1991)およびBencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 257: 946 (1991)）。１０％ウマ血清（Gibco/BRL）、５％ウシ胎仔血清（HyClone, Logan UT）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、４ｍＭ Ｌ−グルタミンおよび５００００単位のペニシリン−ストレプトマイシン（Irvine Scientific）を含むダルベッコ改変イーグル培地（Gibco/BRL）中で細胞を培養した。細胞が８０％集密となった時点で、それを１２ウェルのＮｕｎｃプレート（Nunclon）で平板培養し、０．０３％ポリ−Ｌ−リジン（Sigma、１００ｍＭホウ酸に溶かしたもの）でコーティングした。細胞が８０％集密に到達した時点で実験を行った。
【００８９】
ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）機能を、文献（Lukas et al., Anal. Biochem. 175: 212 (1988)）に記載の方法に従って、８６Ｒｂ＋流出を用いて定量した。実験当日、成長培地をウェルから優しく除去し、８６塩化ルビジウム（１０６μＣｉ／ｍＬ）を含む成長培地を各ウェルに加えた。細胞を３７℃で最低３時間インキュベートした。その負荷期間後、過剰の８６Ｒｂ＋を除去し、細胞を壊さないように注意しながら、細胞を標識していないダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（１３８ｍＭ ＮａＣｌ、２．６７ｍＭ ＫＣｌ、１．４７ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、８．１ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、０．９ｍＭ ＣａＣｌ２、０．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、Invitrogen/Gibco、ｐＨ：７．４）で２回洗浄した。次に、細胞を１００μＭの被験化合物、１００μＭのニコチンまたは緩衝液単独に４分間曝露した。曝露期間後、放出８６Ｒｂ＋を含む上清を除去し、シンチレーションバイアルに移した。シンチレーション液を加え、放出放射能を液体シンチレーションカウンティングによって測定した。
【００９０】
各アッセイ内で、各点について二連で測定を行い、それらの平均を求めた。８６Ｒｂ＋放出の量を、陽性対照（１００μＭニコチン）および陰性対照（緩衝液単独）の両方と比較して、Ｌ−ニコチンのものと比較した放出パーセントを求めた。
【００９１】
適切な場合、被験化合物の用量−応答曲線を求めた。個々の化合物の最大活性化（Ｅｍａｘ）を、Ｌ−ニコチンによって誘発される最大活性化のパーセントとして求めた。比イオンフラックスの半最大活性化を生じる化合物濃度（ＥＣ５０）も求めた。
【００９２】
ヒト神経節ｎＡＣｈＲサブタイプでの相互作用
細胞系ＳＨ−ＳＹ５Ｙは、ヒト末梢神経芽細胞腫から最初に得られた親細胞系ＳＫ−Ｎ−ＳＨの順次サブクローニングによって得られた連続系である。ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞は、神経節様ｎＡＣｈＲを発現する（Lukas et al., Mol. Cell. Neurosci. 4: 1 (1993)）。
【００９３】
ヒトＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を、通常のプロトコールに従って増殖成長相に維持した（Bencherif et al., Mol. Cell. Neurosci. 2: 52 (1991)およびBencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 257: 946 (1991)）。１０％ウマ血清（Gibco/BRL）、５％ウシ胎仔血清（HyClone, Logan UT）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、４ｍＭ Ｌ−グルタミンおよび５００００単位のペニシリン−ストレプトマイシン（Irvine Scientific）を含むダルベッコ改変イーグル培地（Gibco/BRL）中で細胞を培養した。細胞が８０％集密となった時点で、それを１２ウェルのポリスチレンプレート（Costar）で平板培養した。細胞が１００％集密に到達した時点で実験を行った。
【００９４】
ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）機能を、文献（Lukas et al., Anal. Biochem. 175: 212 (1988)）に記載の方法に従って、８６Ｒｂ＋流出を用いて定量した。実験当日、成長培地をウェルから優しく除去し、８６塩化ルビジウム（１０６μＣｉ／ｍＬ）を含む成長培地を各ウェルに加えた。細胞を３７℃で最低３時間インキュベートした。その負荷期間後、過剰の８６Ｒｂ＋を除去し、細胞を壊さないように注意しながら、細胞を標識していないダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（１３８ｍＭ ＮａＣｌ、２．６７ｍＭ ＫＣｌ、１．４７ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、８．１ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、０．９ｍＭ ＣａＣｌ２、０．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、Invitrogen/Gibco、ｐＨ：７．４）で２回洗浄した。次に、細胞を１００μＭの被験化合物、１００μＭのニコチンまたは緩衝液単独に４分間曝露した。曝露期間後、放出８６Ｒｂ＋を含む上清を除去し、シンチレーションバイアルに移した。シンチレーション液を加え、放出放射能を液体シンチレーションカウンティングによって測定した。
【００９５】
各アッセイ内で、各点について二連で測定を行い、それらの平均を求めた。８６Ｒｂ＋放出の量を、陽性対照（１００μＭニコチン）および陰性対照（緩衝液単独）の両方と比較して、Ｌ−ニコチンのものと比較した放出パーセントを求めた。
【００９６】
適切な場合、被験化合物の用量−応答曲線を求めた。個々の化合物の最大活性化（Ｅｍａｘ）を、Ｌ−ニコチンによって誘発される最大活性化のパーセントとして求めた。比イオンフラックスの半最大活性化を生じる化合物濃度（ＥＣ５０）も定義した。
【００９７】
実施例４：新物体認識（ＮＯＲ）作業
新物体認識（ＮＯＲ）作業を、文献（Ennaceur and Delacour Behav. Brain Res. 100: 85-92 (1988)）の記載に従って実施した。
【００９８】
合成実施例
実施例５：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタンの合成
実施例５は、下記の技術に従って、シュリンプ（Schrimpf）らに対する米国特許出願第２００４／０１８６１０７号およびバシャ（Basha）らに対する同２００５／０１０１６０２号に記載の方法で製造したＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタンの合成に関するものである。
【００９９】
５−ベンジルテトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１，３−ジオン（または７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−２，４−ジオン）
マレイミド（６．２７ｇ、０．０６４６ｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中溶液を冷却したもの（０℃）に窒素下にて、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、０．５０ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（２０ｇ、０．０８４ｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液を、４５分間かけて滴下した。添加完了後、混合物を徐々に昇温させて室温とし、１６時間攪拌した。混合物を濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した（５０ｍＬで２回）。水層を分離し、ジクロロメタンで抽出した（７５ｍＬで２回）。合わせたジクロロメタン抽出液を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、明黄色ロウ状固体１２．５ｇ（収率８３．９％）を得た（ＭＳｍ／ｚ２３１（Ｍ＋Ｈ））。
【０１００】
２−ベンジルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（または３−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン）
粗５−ベンジルテトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１，３−ジオン（４．９ｇ、０．０２１ｍｏｌ）を、窒素下に冷（０℃）脱水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）に溶かし、冷却を続けた溶液に、水素化リチウムアルミニウム（１Ｍ ＴＨＦ６３ｍＬ、０．０６３ｍｏｌ）を、３０分かけて滴下した。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、昇温して還流させて４時間経過させた。混合物を冷却して０℃とし、過剰の固体硫酸ナトリウム・１０水和物をゆっくり加えることで反応停止した。混合物を昇温させて室温とし、１６時間攪拌した。固体を濾過し、残留物を酢酸エチルで洗浄した（１００ｍＬで３回）。合わせた濾液を濃縮して、ロウ状固体４．２ｇ（収率９９％）を得た（ＭＳｍ／ｚ２０３（Ｍ＋Ｈ））。
【０１０１】
５−ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（またはＮ−ベンジル−Ｎ′−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン）
粗２−ベンジルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（４．２ｇ、０．０２１ｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かした。ジ−ｔ−ブチル・ジカーボネート（５．５ｇ、０．０２５ｍｏｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。水（１０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬで２回）、合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／酢酸エチル）による精製によって、標題化合物５．０７ｇ（収率７９．８％）を得た（ＭＳｍ／ｚ３０３（Ｍ＋Ｈ））。
【０１０２】
ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（またはＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン）
５−ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０７ｇ、０．０１６８ｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶かし、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（湿）（約２ｇ）を窒素雰囲気下に加えた。得られた混合物を昇温させ（４５から５０℃）、約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ）の水素下に２時間振盪した。混合物を濾過し、濃縮して、標題化合物３．４９ｇ（収率９７．７％）を得た（ＭＳｍ／ｚ２１３（Ｍ＋Ｈ））。
【０１０３】
実施例６：Ｎ−（フラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタンの合成
実施例６は、３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタンのヘテロ芳香族アミドを作るのに用いられるカップリング反応を例示する、下記の技術に従って製造したフラン−２−イル（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）メタノン（またはＮ−（フラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン）の合成に関するものである。
【０１０４】
フラン−２−イル（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）メタノン・トリフルオロ酢酸塩（またはＮ−（フラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン・トリフルオロ酢酸塩）
フラン−２−カルボン酸（０．０３７ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２５ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（１ｍＬ）中で合わせ、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ；０．１２５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。ヘキサヒドロピロロ［３，４−c］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０６４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を１０％水酸化ナトリウム水溶液とともに振盪し、有機層を分離した。水層をクロロホルムで抽出した（２ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を水で洗浄し（１ｍＬで２回）、濃縮した。得られた残残留物をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．３ｍＬ）に溶かし、ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水勾配）によって精製した。所望の材料を含む分画を蓄積し、濃縮したところ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−保護生成物が残った。この取得物をトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）およびジクロロメタン（０．５ｍＬ）の混合物に溶かし、混合物を室温で１時間攪拌した。揮発分をロータリーエバポレータによって除去し、次に高真空処理して、油状物７７ｍｇを得た（収率８０％）（１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−メタノール、３００ＭＨｚ）３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．４７−４．２（ｍ、８Ｈ）、６．６０（ｔ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ２０７（Ｍ＋Ｈ））。
【０１０５】
実施例７：Ｎ−（５−クロロフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン・トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例７は、３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタンのヘテロ芳香族アミドを製造するのに用いられるカップリング反応を例示する、下記の技術に従って製造した５−クロロフラン−２−イル（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）メタノン・トリフルオロ酢酸塩（またはＮ−（５−クロロフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン・トリフルオロ酢酸塩）の合成に関するものである。
【０１０６】
５−クロロフラン−２−カルボン酸
水酸化ナトリウム水溶液（１０％品８０ｍＬ）を、硝酸銀（８．０ｇ、４７ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）溶液に加えた。この懸濁液を攪拌し、それが透明になるまで３０％水酸化アンモニウム水溶液でゆっくり処理した。５−クロロフラン−２−カルボキシアルデヒド（３．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）（アルドリッチ・ケミカル（Aldrich Chemical））のメタノール（５ｍＬ）中溶液を加え、得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液をエーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。得られた水系濾液を、冷２０％硫酸を加えることで酸性（約ｐＨ３）とした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（無水硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮して、白色固体３．２ｇ（収率９５％）を得た（融点：１７８−１７９℃）。この反応は容易に大量化することができ、１０ｇを超えるスケールで複数回行った。
【０１０７】
Ｎ−（５−クロロフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン・トリフルオロ酢酸塩
ＤＭＦ１滴を含むオキサリルクロライド（１２．２ｇ、９５．８ｍｍｏｌ）を、５−クロロフラン−２−カルボン酸（６．２５ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２００ｍＬ中溶液を氷冷したものに滴下した。添加完了後、氷浴を外し、反応液を１時間かけて昇温させて室温とした。揮発分を減圧下に除去し、残留物をにＴＨＦ（５０ｍＬ）溶かした。得られた酸塩化物の溶液を、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．２ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２５ｇ、約４当量）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を氷冷攪拌したものに加えた。この混合物を室温で１６時間攪拌した。揮発分を減圧下に除去し、残留物を水（１００ｍＬ）とエーテル（３００ｍＬ）との間で分配した。エーテル層および２つの水層のエーテル抽出液（１００ｍＬ）をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物について、０％から６０％酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。選択された分画を濃縮することで、淡黄色シロップ１３．９ｇ（収率８５．３％）を得た。この取得物の一部（１２．９ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸の混合物（それぞれ１００ｍＬ）に溶かした。この混合物を室温で２時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を、クロロホルム（２００ｍＬ）と５０％炭酸カリウム水溶液（２００ｍＬ）との間で分配し、水層をクロロホルムで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせたクロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、淡黄色固体８．６６ｇ（収率９５％）が残った（１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−メタノール、３００ＭＨｚ）３．１５−３．３５（ｍ、４Ｈ）、３．５０−４．２０（ｍ、６Ｈ）、６．５１（ｄ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ２４１（Ｍ＋Ｈ））。
【０１０８】
実施例８：３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例８は、下記の技術に従って製造した３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（またはＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン）の合成に関するものである。
【０１０９】
７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（またはＮ−ベンジル−Ｎ′−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン）
７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、ステッドらの報告（Stead et al. in Org. Lett., 7(20): 4459 (2005)）に記載の手順に従って製造した。
【０１１０】
３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かし、窒素雰囲気下に２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（湿）（約２ｇ）を加えた。この混合物を昇温させて約５０℃とし、約０．３８ＭＰａ（５５ｐｓｉ）の水素下で２時間振盪した。得られた混合物を濾過し、濃縮して、標題化合物０．３２ｇ（収率９４％）を得た（ＭＳｍ／ｚ２２７（Ｍ＋Ｈ））。
【０１１１】
実施例９：Ｎ−（フラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン・トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例９は、３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンのヘテロ芳香族アミドを製造するのに用いられるカップリング反応を例示する、下記の技術に従って製造した（３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−フラン−２−イルメタノン・トリフルオロ酢酸塩（またはＮ−（フラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン・トリフルオロ酢酸塩）の合成に関するものである。
【０１１２】
３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−フラン−２−イルメタノン・トリフルオロ酢酸塩（またはＮ−（フラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン・トリフルオロ酢酸塩）
フラン−２−カルボン酸（０．０３２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（１ｍＬ）中でトリエチルアミン（０．８７０ｍｍｏｌ、０．１２１ｍＬ）と組み合わせ、ＨＢＴＵ（０．１１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５９ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を１０％水酸化ナトリウム水溶液で処理し、クロロホルムで抽出した（２ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を水で洗浄し（１ｍＬで２回）、濃縮した。得られた残留物をＤＭＦ（０．３ｍＬ）に溶かし、ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水勾配）によって精製した。所望の材料を含む分画を蓄積し、濃縮したところ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−保護生成物が残った。この取得物をトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）およびジクロロメタン（０．５ｍＬ）の混合物に溶かし、混合物を室温で１時間攪拌した。揮発分をロータリーエバポレータによって除去し、次に真空で処理して、油状物３６ｍｇ（収率４１％）を得た（１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−メタノール、３００ＭＨｚ）２．１０（ｂｓ、２Ｈ）、２．３５（ｂｓ、２Ｈ）、３．３０−３．４５（ｍ、４Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、６．６５（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、および７．７５（ｄ、１Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ２２１（Ｍ＋Ｈ））。
【０１１３】
実施例１０：Ｎ−（５−クロロフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン・トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例１０は、下記の技術に従って実施例９に記載の方法と同様の方法によって製造した（３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−５−クロロフラン−２−イルメタノン・トリフルオロ酢酸塩（またはＮ−（５−クロロフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン・トリフルオロ酢酸塩）の合成に関するものである。
【０１１４】
５−クロロフラン−２−カルボン酸（０．９６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中にてトリエチルアミン（２１ｍｍｏｌ、２．９ｍＬ）と組み合わせ、ＨＢＴＵ（２．４７ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）を加えた。３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ、６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を１０％水酸化ナトリウム水溶液で処理し、クロロホルムで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を水で洗浄し（１０ｍＬで２回）、濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−保護生成物を粘稠油状物として得た。この取得物をトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）の混合物に溶かし、混合物を室温で１時間攪拌した。揮発分をロータリーエバポレータによって除去し、次に高真空処理して、粘稠黄色油状物１．３８ｇ（収率５７．５％）を得た（１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−メタノール、３００ＭＨｚ）２．００（ｂｓ、２Ｈ）、２．１５（ｂｓ、２Ｈ）、３．１５−３．３５（ｍ、６Ｈ）、４．２５（ｍ、２Ｈ）、６．５３（ｄ、１Ｈ）および７．１０（ｄ、１Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ２５５（Ｍ＋Ｈ））。
【０１１５】
実施例１１：スペクトルデータおよび受容体結合データの表
上記で説明したアミドカップリング手順を利用して、表１および２に示した化合物を製造した。一部の場合では、化合物の合成は核磁気共鳴（ＮＭＲ）データを得るのに十分な規模で合成した。他の場合には、化合物の製造は各種並行合成装置でそれより小さい規模で行い、ＬＣＭＳのみで（構造的に）特性決定を行った。
【表１】
【表２】
【０１１６】
生物データのまとめ
本発明を代表する表１および２の化合物は、ラットおよびヒトα４β２サブタイプでそれぞれ１ｎＭ〜１０００ｎＭおよび１ｎＭ〜２２０ｎＭの範囲の阻害定数（Ｋｉ値）を示した。このことはα４β２サブタイプに対する高アフィニティを示している。α７サブタイプでのＫｉ値は１７００ｎＭから２１００００ｎＭの範囲内で変動する（多くの場合、それら化合物はα７サブタイプでの高スループットスクリーニングでＫｉ測定が可能となるほど結合しなかった）。これらの同じ化合物は、ヒト筋肉サブタイプ（ニコチンに対する最大応答の１〜２５％）またはヒト神経節サブタイプ（ニコチンに対する最大応答の１〜２０％）のいずれかで比較的低い機能活性を示した。
【０１１７】
ある種の例示化合物はＮＯＲ作業で評価した。Ｎ−（５−クロロフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン（図１）およびＮ−（５−クロロフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（図２）の両方が、それぞれ０．１ｍｇ／ｋｇおよび０．３ｍｇ／ｋｇでラットでのＯＲで活性であった。これは、認知障害、注意障害および認知症の治療における本発明の化合物の効力（および有効性）、ならびにヒト療法でのこれら化合物の有効性の証拠を提供するものである。
【０１１８】
前記内容は本発明を説明するものであって、本発明に制限を加えるものと解釈すべきではない。本発明は、添付の特許請求の範囲によって定義され、その特許請求の範囲の均等物は本発明に包含されるべきものである。本明細書で言及している全ての特許および刊行物は、本願において、参照によってそれらの全体が本明細書に組み込まれるものとする。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニューロンニコチン性アセチルコリン受容体に結合し、それの活性を調節する化合物、その化合物の製造方法、その化合物を含む医薬組成物、ならびに中枢神経系（ＣＮＳ）の機能障害に関連するものなどの非常に多様な状態および障害を治療する上でのその化合物の使用方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）とも称されるニューロンニコチン性受容体（ＮＮＲ）を標的とする化合物の治療上の可能性が、いくつかの最近の総覧のテーマとなっている（Breining et al., Ann. Rep. Med. Chem. 40: 3 (2005)；Hogg and Bertrand, Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 3: 123 (2004)；Suto and Zacharias, Expert Opin. Ther. Targets 8: 61 (2004)；Dani et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 14: 1837 (2004)；Bencherif and Schmitt, Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 1: 349 (2002)参照）。療法としてＮＮＲリガンドが提案されている各種適応症の中には、アルツハイマー病、注意力欠如障害および統合失調症などの認知障害（Newhouse et al., Curr. Opin. Pharmacol. 4: 36 (2004)；Levin and Rezvani, Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 1: 423 (2002)；Graham et al., Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 1: 387 (2002)；Ripoll et al., Curr. Med. Res. Opin. 20(7): 1057 (2004)；およびMcEvoy and Allen, Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 1: 433 (2002)）；疼痛および炎症（Decker et al., Curr. Top. Med. Chem. 4(3): 369 (2004)；Vincler, Expert Opin. Invest. Drugs 14(10): 1191 (2005)；Jain, Curr. Opin. Inv. Drugs 5: 76 (2004)；Miao et al., Neuroscience 123: 777 (2004)）；抑鬱および不安（Shytle et al., Mol. Psychiatry 7: 525 (2002)；Damaj et al., Mol. Pharmacol. 66: 675 (2004)；Shytle et al., Depress. Anxiety 16: 89 (2002)）；神経変性（O′Neill et al., Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 1: 399 (2002)；Takata et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 306: 772 (2003)；Marrero et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 309: 16 (2004)）；パーキンソン病（Jonnala and Buccafusco, J. Neurosci. Res. 66: 565 (2001)）；依存症（Dwoskin and Crooks, Biochem. Pharmacol. 63: 89 (2002)；Coe et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 15(22): 4889 (2005)）；肥満（Li et al., Curr. Top. Med. Chem. 3: 899 (2003)）；ならびにトゥレット・シンドローム（Sacco et al., J. Psychopharmacol. 18(4): 457 (2004)；Young et al., Clin. Ther. 23(4): 532 (2001)）がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Breining et al., Ann. Rep. Med. Chem. 40: 3 (2005)
【非特許文献２】Hogg and Bertrand, Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 3: 123 (2004)
【非特許文献３】Suto and Zacharias, Expert Opin. Ther. Targets 8: 61 (2004)
【非特許文献４】Dani et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 14: 1837 (2004)
【非特許文献５】Bencherif and Schmitt, Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 1: 349 (2002)
【非特許文献６】Newhouse et al., Curr. Opin. Pharmacol. 4: 36 (2004)
【非特許文献７】Levin and Rezvani, Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 1: 423 (2002)
【非特許文献８】Graham et al., Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 1: 387 (2002)
【非特許文献９】Ripoll et al., Curr. Med. Res. Opin. 20(7): 1057 (2004)
【非特許文献１０】McEvoy and Allen, Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 1: 433 (2002)
【非特許文献１１】Decker et al., Curr. Top. Med. Chem. 4(3): 369 (2004)
【非特許文献１２】Vincler, Expert Opin. Invest. Drugs 14(10): 1191 (2005)
【非特許文献１３】Jain, Curr. Opin. Inv. Drugs 5: 76 (2004)
【非特許文献１４】Miao et al., Neuroscience 123: 777 (2004)
【非特許文献１５】Shytle et al., Mol. Psychiatry 7: 525 (2002)
【非特許文献１６】Damaj et al., Mol. Pharmacol. 66: 675 (2004)
【非特許文献１７】Shytle et al., Depress. Anxiety 16: 89 (2002)
【非特許文献１８】O′Neill et al., Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 1: 399 (2002)
【非特許文献１９】Takata et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 306: 772 (2003)
【非特許文献２０】Marrero et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 309: 16 (2004)
【非特許文献２１】Jonnala and Buccafusco, J. Neurosci. Res. 66: 565 (2001)
【非特許文献２２】Dwoskin and Crooks, Biochem. Pharmacol. 63: 89 (2002)
【非特許文献２３】Coe et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 15(22): 4889 (2005)
【非特許文献２４】Li et al., Curr. Top. Med. Chem. 3: 899 (2003)
【非特許文献２５】Sacco et al., J. Psychopharmacol. 18(4): 457 (2004)
【非特許文献２６】Young et al., Clin. Ther. 23(4): 532 (2001)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
一部のニコチン系化合物の限界は、それらが、例えば筋肉および神経節受容体を刺激することにより、各種の望ましくない副作用に関連しているという点である。障害の症状改善を含む各種状態もしくは障害（例：ＣＮＳ障害）を予防および／または治療する化合物、組成物および方法であって、有用な効果（例：ＣＮＳの機能に対する効果）を示すが、重大な随伴する副作用を示さないニコチンの薬理を前記化合物が発揮するものがあることが望ましいと考えられる。さらに、望ましくない副作用（例：心血管および骨格筋部位での顕著な活性）を誘発する可能性を持つ受容体サブタイプに対する重大な影響を与えることなく、ＣＮＳ機能に影響を与える化合物、組成物および方法を提供することが非常に望ましいものと考えられる。本発明は、そのような化合物、組成物および方法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、ある種のヘテロアリールカルボン酸およびある種のジアザビシクロアルカン、特には３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタンおよび３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンから形成することができるある種のアミド化合物を提供する。これらのアミド化合物は、ＣＮＳで認められるα４β２サブタイプのＮＮＲに高アフィニティで結合し、やはりＣＮＳで認められるα７ＮＮＲサブタイプと比較してα４β２サブタイプに対する選択性を示す。本発明はまた、非常に多様な状態もしくは障害、特にはニコチン様コリン作動性神経伝達の機能障害またはニコチン様コリン作動性ニューロンの変性を特徴とする障害の治療および／または予防に用いることができるこれら化合物から製造される製薬上許容される塩およびそれらの医薬組成物に関するものでもある。さらに、ＣＮＳ障害などの障害の治療および／または予防を行う方法、さらには処置を必要とする哺乳動物でのある種の状態の治療（例：疼痛および炎症の改善）を行う方法も提供される。それらの方法では、治療上有効量の前記化合物（塩を含む）またはそのような化合物を含む医薬組成物を対象者に対して投与する。さらに、加齢に伴う記憶障害、軽度認識障害、初老期認知症（若年性アルツハイマー病）、老年性認知症（アルツハイマー型の認知症）、レヴィー小体認知症、血管性認知症、アルツハイマー病、卒中、ＡＩＤＳによる認知症、注意力欠如障害、注意欠陥過活動性障害、失読症、統合失調症、統合失調症様障害、および統合失調性感情障害からなる群から選択される障害の治療方法も提供される。さらに、軽度ないし中等度のアルツハイマー型の認知症、注意力欠如障害、軽度認識障害および加齢に伴う記憶障害の治療からなる群から選択される障害の治療方法も提供される。
【０００６】
医薬組成物は、有効量で用いた場合に、対象者の関連するニコチン受容体部位と相互作用することから、非常に多様な状態および障害を治療および予防する上での治療薬として作用する本発明の化合物を組み込んだものである。医薬組成物は、有効量で用いた場合に、その組成物に含まれる化合物が、（ｉ）ニコチンの薬理を示し、関連する受容体部位に影響を与え（例えば、薬理的作働薬として作用してニコチン受容体を活性化する）、および／または（ｉｉ）神経伝達物質分泌を誘発することから、その疾患に関連する症状を予防および抑制することができるという点で、そのような障害を患い、そのような障害の臨床的症状を示す個人に対して治療効果を与えるものである。さらに、その化合物は、（ｉ）患者の脳のニコチン様コリン作動性受容体の数を増やし、（ｉｉ）神経保護効果を示し、および／または（ｉｉｉ）有効量で用いた場合に、顕著な副作用（例：血圧および心拍数の大幅な上昇、消化管に対する重大な悪影響、および骨格筋に対する重大な効果）を生じさせない能力を有する。本発明の化合物を含む医薬組成物は、非常に多様な状態および障害の予防および治療に関して安全かつ効果的であると考えられている。
【０００７】
本発明の上記およびその他の態様について、下記の詳細な説明および実施例で詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】Ｎ−（５−クロロフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタンを経口投与したラットでの対象認識に関する試験の結果を示すチャートである（結果は、認識指数（％）対用量（ｍｇ／ｋｇ）の関数として示してある）。
【図２】Ｎ−（５−クロロフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンを経口投与したラットでの対象認識に関する試験の結果を示すチャートである（結果は、認識指数（％）対用量（ｍｇ／ｋｇ）の関数として示してある）。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
サブタイプ選択的化合物、その化合物を含む医薬組成物、その化合物の製造方法、ならびにその化合物を用いた治療および／または予防方法について下記で詳細に説明する。
【００１０】
本明細書に記載の化合物および方法については、下記の好ましい実施形態を参照することで理解が深まるであろう。下記の定義は、本発明の範囲を定義する上で有用となろう。
【００１１】
本明細書において、別段の断りがない限り、「アルキル」という用語は、直鎖および分岐の両方のアルキル基を含むものである。これらは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｉ−ヘキシルであることができるが、これらに限定されるものではない。そこで、「Ｃ１−４アルキル」という用語は、１から４個の炭素原子を有するアルキル基を含むものであり、それにはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００１２】
本明細書において、別段の断りがない限り、「シクロアルキル」という用語は、置換されていても良い部分飽和もしくは完全飽和の単環式、二環式または架橋炭化水素環系を指す。「Ｃ３−８シクロアルキル」という用語には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルがあり得るが、これらに限定されるものではない。
【００１３】
本明細書で使用される場合、複素環基は、酸素、硫黄および窒素から選択される１以上のヘテロ原子を含む３から１０個の環員を含む。好適な複素環部分の例には、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、オキサニル（テトラヒドロピラニル）およびオキソラニル（テトラヒドロフラニル）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００１４】
本明細書で使用される場合、Ｃ１−６アルコキシ基は、直鎖もしくは分岐で１から６個の炭素原子を含み、Ｃ３−６シクロアルコキシ基およびＣ３−６シクロアルキル部分を含むアルコキシ基も包含するものである。例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシまたはプロパルギルオキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００１５】
本明細書で使用される場合、「芳香族」は、３から１０員、好ましくは５および６員環の芳香族およびヘテロ芳香族環を指す。
【００１６】
本明細書で使用される場合、「芳香族基含有化学種」とは、芳香族基であるかそれを含む部分を指す。従ってフェニルおよびベンジル部分は、いずれも芳香族基であるかそれを含むことから、この定義に含まれ、ピリジニルおよびピリミジニルはいずれも芳香族の下位集合であるヘテロ芳香族であることから、その定義に含まれる。
【００１７】
本明細書で使用される場合、アリール基は、フェニル、ナフチルおよびインデニルから選択される。
【００１８】
本明細書で使用される場合、ヘテロアリール基は、酸素、硫黄および窒素から選択される１以上のヘテロ原子を含む３から１０個の環員、好ましくは５または６個の環員を含む。好適な５員環ヘテロアリール部分の例には、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリルおよびピラゾリルなどがある。好適な６員ヘテロアリール部分の例には、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルなどがある。９員へテロアリール基の例には、ベンズイミダゾリル、インドリジニル、インドリル、プリニルおよびインドリニルなどがある。１０員ヘテロアリール基の例には、キノリニルおよびイソキノリニルなどがある。
【００１９】
明細書を通じて、本発明の化合物における環上の置換基の数および性質を選択して立体的に望ましくない組み合わせを回避することは明らかであろう。
【００２０】
本発明のある種の化合物の名称は、コンピュータソフトウェア（ＡＣＤＬａｂｓ８．０／Ｎａｍｅ（ＩＵＰＡＣ））の助けを得て作ったものである。
【００２１】
好適な製薬上許容される塩の例には、塩化物、臭化物、硫酸塩、リン酸塩および硝酸塩などの無機酸付加塩；酢酸塩、ガラクタル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびアスコルビン酸塩などの有機酸付加塩；アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩などの酸性アミノ酸との塩；ナトリウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩およびカルシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩およびＮ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機塩基性塩；ならびにリジン塩およびアルギニン塩などの塩基性アミノ酸との塩などがある。塩は、場合によっては、水和物またはエタノール溶媒和物であることができる。代表的な塩は、ダル（Dull）らへの米国特許第５５９７９１９号、ダル（Dull）らへの第５６１６７１６号およびレクロフト（Ruecroft）らへの第５６６３３５６号に記載の方法に従って提供される。
【００２２】
式Ｉの化合物およびそれの製薬上許容される塩は、例えば水和型などの溶媒和型ならびに非溶媒和型で存在していても良く、本発明はそのような形態を全て包含する。
【００２３】
本明細書で使用される場合、「作働薬」は、それの結合相手、代表的には受容体を刺激する物質である。刺激は、特定のアッセイの文脈で定義されるか、当業者であれば理解できる、実質的に同様の環境下で特定の結合相手の「作働薬」もしくは「拮抗薬」として認められている要素または物質との比較を行う本明細書での説明から文字通り明らかである場合がある。刺激は、結合相手との作働薬もしくは部分作働薬の相互作用によって誘発される特定の効果もしくは機能における上昇に関して定義することができ、アロステリック効果を含むことができる。
【００２４】
本明細書で使用される場合、「拮抗薬」とは、それの結合相手、代表的には受容体を阻害する物質である。阻害は、特定のアッセイの文脈で定義されるか、当業者であれば理解できる、実質的に同様の環境下で特定の結合相手の「作働薬」もしくは「拮抗薬」として認められている要素または物質との比較を行う本明細書での説明から文字通り明らかである場合がある。阻害は、結合相手との拮抗薬の相互作用によって誘発される特定の効果もしくは機能における低下に関して定義することができ、アロステリック効果を含むことができる。
【００２５】
本明細書で使用される場合、「部分作働薬」または「部分拮抗薬」は、それぞれ十分または完全に作働性または拮抗性ではないそれの結合相手に対して、それぞれあるレベルの刺激または阻害を与える物質である。刺激、および阻害は、作働薬、拮抗薬または部分作働薬と定義される物質または物質カテゴリーに関して固有に定義されるものであることは明らかであろう。
【００２６】
本明細書で使用される場合、「固有活性」または「効力」は、結合相手複合体の生理的有効性の何らかの尺度を指す。受容体の薬理に関して、固有活性または効力が定義されるべき文脈は、結合相手（例：受容体／リガンド）複合体の文脈および特定の生理的結果に関連する活性の検討によって決まるものである。例えば、環境によっては、固有活性は、関与する特定の第２のメッセンジャー系に応じて変動し得る。ホイヤーらの報告（Hoyer, D. and Boddeke, H., Trends Pharmacol. Sci. 14(7): 270-5 (1993)）を参照する。そのような文脈上特有の評価が関連している場合や、それらが本発明の文脈においてどのように関連しているかは、当業者には明らかであろう。
【００２７】
本明細書で使用される場合、受容体の調節には、受容体の作働作用、部分作働作用、拮抗作用、部分拮抗作用または逆作働作用などがある。
【００２８】
本明細書で使用される場合、本明細書に記載の化合物が放出に介在している神経伝達物質には、アセチルコリン、ドーパミン、ノルエピネフリン、セロトニンおよびグルタメートなどがあるが、これらに限定されるものではなく、本明細書に記載の化合物は、ＣＮＳ ＮＮＲのα４β２サブタイプで調節剤として機能する。
【００２９】
本明細書に記載の化合物は、ある種のヘテロアリールカルボン酸およびある種のジアザビシクロアルカンから形成されるアミド化合物である。これらの化合物は、下記式Ｉまたはそれの製薬上許容される塩として表すことができる。
【化１】
【００３０】
式中、ｎは０または１の値を有し、Ｃｙは２−フラニル、３−フラニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イルおよび４−ピリジニルの群から選択されるヘテロアリール基であり、ヘテロアリール基は独立にＣ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、置換Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、置換Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８複素環、置換Ｃ３−８複素環、Ｃ３−８シクロアルキル、置換Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、置換Ｃ５−１０アリール、置換Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル−Ｃ５−１０アリール、Ｃ１−６アルキル−Ｃ５−１０ヘテロアリール、置換Ｃ１−６アルキル−Ｃ５−１０アリール、置換Ｃ１−６アルキル−Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ５−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ５−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、ハロ、−ＯＲ′、−ＮＲ′Ｒ″、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ２Ｒ′、−ＳＲ′、−Ｎ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′Ｃ（＝Ｏ）Ｒ″、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ′、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ′、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ′、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ″、−ＳＯ２Ｒ′、−ＳＯ２ＮＲ′Ｒ″および−ＮＲ′ＳＯ２Ｒ″から選択される３個以下の非水素置換基で置換されていても良く、Ｒ′およびＲ″は独立に水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８複素環、Ｃ５−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリールまたはＣ５−１０アリール−Ｃ１−６アルキルから選択され、あるいはＲ′と、Ｒ″と、それらが結合している原子とが一体となってＣ３−８複素環を形成していても良く、アルキル、アルケニル、アルキニル、複素環、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルに適用される「置換」という用語は、１以上のアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＯＲ′および−ＮＲ′Ｒ″基による置換を指す。
【００３１】
本発明の一実施形態は、ｎが０または１の値を有し、Ｃｙが２−フラニルまたは３−フラニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イルおよび４−ピリジニルの群から選択されるＣ５−１０ヘテロアリール基であり、該ヘテロアリール基が独立にＣ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、ハロ、および、フェニルで置換されたＣ２−６アルキニル、から選択される３個以下の非水素置換基で置換されていても良い式Ｉの化合物に関するものである。
【００３２】
ある実施形態において、ｎは０である。別の実施形態において、ｎは１である。さらに別の実施形態において、Ｃｙは２−フラニルである。さらに別の実施形態において、Ｃｙは、ハロで置換された２−フラニルである。一実施形態において、Ｃｙは塩素で置換された２−フラニルである。さらに別の実施形態において、ｎは０であり、Ｃｙはハロで置換されていても良い２−フラニルである。一実施形態において、ｎは１であり、Ｃｙはハロで置換されていても良い２−フラニルである。さらに別の実施形態において、２−フラニルは５位で置換されている。別の実施形態において、Ｒ′およびＲ″は独立に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチルまたはｔ−ブチルから選択される。別の実施形態において、Ｒ′およびＲ″は独立に、フェニルまたはベンジルから選択される。
【００３３】
場合より、本発明の化合物はキラルである。本発明は、そのような化合物の全てのエナンチオマー型またはジアステレオマー型を含む。
【００３４】
本発明の代表的な化合物には、
Ｎ−（フラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（３−メチルフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（５−メチルフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（３−クロロフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（５−クロロフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（３−ブロモフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（５−ブロモフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（４−フェニルフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（５−（２−ピリジニル）フラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（５−（フェニルエチニル）フラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（フラン−３−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（オキサゾール−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（オキサゾール−４−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（オキサゾール−５−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（イソオキサゾール−３−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（イソオキサゾール−４−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（イソオキサゾール−５−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（３−ブロモイソオキサゾール−５−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（チアゾール−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（チアゾール−４−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（チアゾール−５−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（イソチアゾール−３−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（イソチアゾール−４−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（イソチアゾール−５−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−３−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（ピリジン−４−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン
およびこれらの製薬上許容される塩などがある。
【００３５】
本発明の代表的な化合物には、
Ｎ−（フラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（３−メチルフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（５−メチルフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（３−クロロフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（５−クロロフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（３−ブロモフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（５−ブロモフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（４−フェニルフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（５−（２−ピリジニル）フラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（５−（フェニルエチニル）フラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（フラン−３−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（オキサゾール−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（オキサゾール−４−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（オキサゾール−５−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（イソオキサゾール−３−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（イソオキサゾール−４−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（イソオキサゾール−５−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（３−ブロモイソオキサゾール−５−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（チアゾール−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（チアゾール−４−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（チアゾール−５−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（イソチアゾール−３−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（イソチアゾール−４−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（イソチアゾール−５−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−３−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（ピリジン−４−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン
およびこれらの製薬上許容される塩などもある。
【００３６】
一実施形態は、化合物Ｎ−（５−クロロフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタンまたはそれの製薬上許容される塩に関するものである。別の実施形態は、化合物Ｎ−（５−クロロフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンまたはそれの製薬上許容される塩に関するものである。
【００３７】
化合物
化合物の製造
本発明の化合物は、モノ保護ジアザビシクロ化合物（すなわち、２個のアミン官能基のうちの１個が好適な誘導体化によって非反応性とされている）の好適に官能化されたヘテロアリール酸塩化物その他の反応性カルボン酸誘導体とのカップリングを介して製造することができる。
【００３８】
本発明の化合物を製造するのに使用されるモノ保護ジアザビシクロ化合物の製造方法は多くある。好適に保護された３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタンの合成方法については、コロン−クルツ（Colon-Cruz）らへのＰＣＴＷＯ０２／０７０５２３およびツェンクン（Zhenkun）らへの米国特許出願第２００６／００１９９８５号に記載されており、そこではＮ−ベンジルマレイミドをパラホルムアルデヒドおよびＮ−ベンジルグリシンまたはＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミンのいずれかと縮合させて、３，７−ジベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−２，４−ジオン（２，５−ジベンジルテトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１，３−ジオンとも称される）を製造する。この中間体に関するその後の変換は、いくつかの経路に従うことができる。一例では、クロルギ酸α−クロロエチルでの処理によって、３−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−２，４−ジオン（２−ベンジルテトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１，３−ジオンとも称される）を製造し、次に順次、それを還元し（ボラン−ジメチルスルフィド錯体を使用）、それのＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）誘導体に変換し、水素化する（第２のベンジル基を脱離させるため）。これによって、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタンが製造され、それをカルボン酸およびそれの誘導体とのカップリングに用いて、本発明の化合物を製造することができる。あるいは、３，７−ジベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−２，４−ジオンを、還元し（水素化リチウムアルミニウムで）、部分水素化し（１個のベンジル基を脱離させるため）、それのＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）誘導体に変換し、そして水素化して（第２のベンジル基を脱離させるため）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタンを製造することができる。ベンジル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルおよび他のアミン保護基の導入および脱離を行う他の方法は、当業者には公知であり、グリーンらの著作（T. W. Greene and P.G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, New York (1999)）にさらに記載されている。
【００３９】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタンの別途製造が、シュリンプ（Schrimpf）らに対する米国特許出願第２００４／０１８６１０７号およびバシャ（Basha）らに対する第２００５／０１０１６０２号に記載されており、そこではマレイミドおよびＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミンを縮合させることで、７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−２，４−ジオン（５−ベンジルテトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１，３−ジオンとも称される）を得る。次に還元剤（例：水素化リチウムアルミニウム）で処理することで、３−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタンが製造され、その遊離アミンはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基によって保護し、次に水素化分解によってベンジル保護基を脱離させることができる。
【００４０】
これらの縮合反応で、マレイミドに対する代替物として、マレイン酸エステルを用いることができる。従って、シャウス（Schaus）らへのＰＣＴＷＯ９６／００７６５６によれば、Ｎ−ベンジルグリシンのパラホルムアルデヒドおよびマレイン酸ジメチルとの縮合によって、Ｎ−ベンジル−シス−３，４−ピロリジン・ジカルボン酸ジメチルエステルが得られる。次に、この化合物を、例えば水素化リチウムアルミニウムで還元してジオールを得ることができ、それをトリエチルアミンの存在下にメタンスルホニルクロライドと反応させて、相当するジメシレートを得ることができる。アンモニアによるさらなる処理および加熱によって、Ｎ−ベンジル保護３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタンを得る。上記のように、これをＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタンに変換することができる。
【００４１】
３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（ビスピジン）の好適な誘導体を用いて、本発明の化合物を製造することができる。一つのそのような誘導体は、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンであり、それは各種方法で製造することができる。ある合成は、文献（Stead et al. in Org. Lett. 7: 4459 (2005)）に記載のＮ−ベンジル−Ｎ′−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンを介して進行する。そこで、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−オン、ベンジルアミンとパラホルムアルデヒドとの間のマンニッヒ反応によってＮ−ベンジル−Ｎ′−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オンが得られ、それをｐ−トルエンスルホンヒドラジドおよび水素化ホウ素ナトリウム（カルボニル酸素を脱離させるため）の順で処理して、Ｎ−ベンジル−Ｎ′−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンを得ることができる。そのベンジル基を上記の方法に従って脱離させて、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンを得ることができる。Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンまたは別のモノ保護誘導体のいずれかへの変換に好適なジアザビシクロ［３．３．１］ノナンの別途合成が、ジェヤラマンらの報告（Jeyaraman and Avilain Chem. Rev .81(2): 149-174 (1981)）およびバーリン（Berlin）らへの米国特許第５４６８８５８号に記載されている。
【００４２】
本発明のアミドを製造する一つの手段は、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタンまたはＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンのいずれかを好適に官能化されたカルボン酸とカップリングさせ、次にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を脱離させるというものである。そのようなカルボン酸の多くが市販されており、他のものは当業者に公知の手順によって容易に製造することができる。アミンおよびカルボン酸の縮合によるアミドの製造では通常、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＰｙＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）と組み合わせた（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（ＥＤＣＩ）などの好適な活性化剤を使用する必要がある。他の活性化剤は当業者には公知である（例えば、Kiso and Yajima, Peptides, pp 39-91, Academic Press, San Diego, CA (1995)参照）。
【００４３】
あるいは、モノ保護ジアザビシクロ化合物を市販されているか好適に官能化されたカルボン酸の変換によって製造することができる好適に官能化された酸塩化物とカップリングさせることで、アミド結合を形成することができる。その酸塩化物は、適切なカルボン酸を、特に塩化チオニルまたはオキサリルクロライド試薬で処理することで製造することができる。
【００４４】
アミド形成後、水系または非水系での酸による保護基（例：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）の脱離によって、本発明の化合物が得られる。
【００４５】
有機合成の当業者には、各種診断用途に適した放射性同位元素で標識した本発明の化合物を製造する手段が多数存在することは明らかであろう。従って、上記の方法を用いて１１Ｃ−または１８Ｆ−標識されたヘテロ芳香族カルボン酸をＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタンまたはＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンのいずれかと縮合させ、次にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を脱離させることで、ポジトロン放出断層撮影で用いる上で好適な化合物が製造される。
【００４６】
治療方法
本発明の化合物は、ＣＮＳに特徴的なα４β２ＮＮＲサブタイプの調節剤であり、ＣＮＳのものなどの各種状態もしくは障害を、α４β２ＮＮＲの調節によって、そのような状態もしくは障害を有するかそれにかかりやすい対象者において予防および／または治療する上で用いることができる。それらの化合物は、α４β２ＮＮＲに選択的に結合し、ニコチン性の薬理（例えば、作働薬、部分作働薬、拮抗薬などとして作用する）を発現する能力を有する。例えば本発明の化合物は、処置を必要とする患者に対して有効量で投与した場合に、ある程度のＣＮＳ障害の進行の予防（すなわち、保護効果の提供）、ＣＮＳ障害の症状の改善、および／またはＣＮＳ障害の再発の改善を提供する。
本発明の化合物を用いて、他の種類のニコチン系化合物が治療法として提案されている種類の状態および障害を治療および／または予防することができる。例えば、「背景技術」のセクションですでに挙げた参考文献ならびにWilliams et al., Drug News Perspec. 7(4): 205 (1994)；Arneric et al., CNS Drug Rev. 1(1): 1-26 (1995)；Arneric et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1): 79-100 (1996)；Bencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279: 1413 (1996)；Lippiello et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279: 1422 (1996)；Damaj et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 291: 390 (1999)；Chiari et al., Anesthesiology 91: 1447 (1999)；Lavand'homme and Eisenbach, Anesthesiology 91: 1455 (1999)；Holladay et al., J. Med. Chem. 40(28): 4169-94 (1997)；Bannon et al., Science 279: 77 (1998)；ＰＣＴ ＷＯ９４／０８９９２、ＰＣＴ ＷＯ９６／３１４７５、ＰＣＴ ＷＯ９６／４０６８２ならびにベンチェリフ（Bencherif）らに対する米国特許第５５８３１４０号、ダル（Dull）らに対する同５５９７９１９号、スミス（Smith）らに対する同５６０４２３１号ならびにコスフォード（Cosford）らに対する同５８５２０４１号（これらの開示内容は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれるものとする）を参照する。
【００４７】
前記化合物およびそれらの医薬組成物は、神経変性障害、精神神経障害、神経障害および依存症などの各種ＣＮＳ障害の治療および／または予防において有用である。前記化合物およびそれらの医薬組成物を用いて、認知障害（加齢性および他のもの）、注意障害および認知症（病原体または代謝障害によるものを含む）を治療および／または予防し；神経保護をもたらし；痙攣および多発性脳梗塞を治療し；気分障害、強迫および常習行為を治療し；鎮痛をもたらし；炎症（サイトカイン類および核因子カッパＢが介在するものなど）を抑制し、炎症障害を治療し；疼痛軽減をもたらし；感染を治療する（細菌感染、真菌感染およびウィルス感染を治療するための抗感染薬として）ことができる。治療および／または予防に本発明の化合物および医薬組成物を用いることができる障害、疾患および状態の中には、加齢に伴う記憶障害、軽度認識障害、初老期認知症 （若年性アルツハイマー病）、老年性認知症 （アルツハイマー型の認知症）、レヴィー小体認知症、ＨＩＶ認知症、血管性認知症、アルツハイマー病、卒中、ＡＩＤＳによる認知症、注意力欠如障害、注意欠陥過活動性障害、失読症、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、パーキンソン病などのパーキンソニズム、ピック病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動過剰症、進行性核上麻痺、クロイツフェルトヤコブ病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、癲癇、躁病、不安、抑鬱、パニック障害、双極性障害、全般性不安障害、強迫性障害、激怒の突発(rage outbursts)、トゥレット・シンドローム、自閉症、薬物およびアルコール依存症、たばこ中毒、肥満、悪液質、乾癬、狼瘡、急性胆管炎、アフタ性口内炎、喘息、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、嚢炎、ウイルス性肺炎および関節炎（例：関節リウマチおよび骨関節炎）、内毒血症、敗血症、アテローム性動脈硬化、特発性肺線維症および異常増殖がある。
【００４８】
顕著な副作用（例えば、血圧および心拍数の大幅な上昇、消化管に対する重大な悪影響、および骨格筋に対する重大な効果）を起こすことなく、疾患、障害および状態の治療または予防を行うことが有利である。本発明の化合物は、有効量で使用される場合、ヒト神経節（副腎クロム親和性組織でのニコチン機能を誘発する能力がないことによって示される）または骨格筋（筋肉型ニコチン受容体を発現する細胞標本においてニコチン機能を誘発する能力がないことによって示される）を特徴付けるニコチンサブタイプとの顕著な相互作用を生じることなく、α４β２ ＮＮＲの活性を調節することができる。従って、これらの化合物は、神経節部位および神経筋部位での活性に関連する重大な副作用を誘発することなく、疾患、障害および状態を治療および／または予防することができる。従って、その化合物を投与することで、ある種の疾患、障害および状態の治療が行われ、ある種の副作用が回避される治療ウィンドウが提供される。すなわち、前記化合物の有効用量は、疾患、障害または状態に対する所望の効果を提供する上で十分であるが、望ましくない副作用を生じるには不十分である（すなわち、十分に高いレベルではない）。
【００４９】
従って本発明は、治療法（上記の治療法など）で使用される式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩の使用を提供する。
【００５０】
さらに別の態様において本発明は、ＣＮＳ障害（上記の障害、疾患または状態など）の治療において用いられる医薬の製造における式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩の使用を提供する。
【００５１】
さらに別の態様において本発明は、軽度ないし中等度のアルツハイマー型の認知症、注意力欠如障害、軽度認識障害および加齢に伴う記憶障害の治療において用いられる医薬の製造における式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩の使用を提供する。
【００５２】
診断用途
前記化合物は、特にそれが適切な標識を含むように修飾されている場合には、プローブなどの診断組成物で用いることができる。そのプローブは、特定の受容体、特にはα４β２受容体サブタイプの相対的な数および／または機能を測定するのに用いることができる。これに関しては、本発明の化合物は最も好ましくは、１１Ｃ、１８Ｆ、７６Ｂｒ、１２３Ｉまたは１２５Ｉなどの放射性同位体部分で標識される。
【００５３】
投与された化合物は、使用した標識に適した公知の検出方法を用いて検出することができる。検出方法の例には、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）および単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などがある。上記の放射性標識は、ＰＥＴ（例：１１Ｃ、１８Ｆまたは７６Ｂｒ）およびＳＰＥＣＴ（例：１２３Ｉ）画像診断で有用であり、半減期は１１Ｃで約２０．４分、１８Ｆで約１０９分、１２３Ｉで約１３時間、７６Ｂｒで約１６時間である。非飽和濃度での選択された受容体サブタイプを肉眼で観察するには、高い比放射能が望まれる。投与される線量は代表的には毒性範囲より低く、高コントラストの画像を提供する。前記化合物は、無毒性レベルでの投与が可能であると予想される。線量の測定は、放射標識画像法における当業者に公知の方法で行う。例えば、ロンドン（London）らに対する米国特許第５９６９１４４号を参照する。
【００５４】
前記化合物は、公知の技術を用いて投与することができる。例えばロンドン（London）らに対する米国特許第５９６９１４４号を参照する。前記化合物は、診断組成物を製剤する上で有用な種類の成分などの他の成分を組み込んだ製剤組成物で投与することができる。本発明の実施に従って有用な化合物は最も好ましくは、高純度の形態で用いられる。エルマルヒ（Elmalch）らに対する米国特許第５８５３６９６号を参照する。
【００５５】
対象者（例：ヒト対象者）に化合物を投与した後、患者体内でのその化合物の存在を、適切な技術によって撮像および定量して、選択されたＮＮＲサブタイプの存在、量および機能性を示すことができる。ヒト以外にも、前記化合物は、マウス、ラット、イヌおよびサルなどの動物にも投与することができる。ＳＰＥＣＴおよびＰＥＴ画像法は、いずれか適切な技術および装置を用いて行うことができる。代表的な画像診断技術の開示に関しては、ヴィルマーニュ（Villemagne）らの著作（アーネリック（Arneric）ら（編者）の編著：Neuronal Nicotinic Receptors: Pharmacology and Therapeutic Opportunities, 235-250 (1998)）およびエルマルヒ（Elmalch）らに対する米国特許第５８５３６９６号を参照する。
【００５６】
放射能標識化合物は、高アフィニティで選択的ＮＮＲサブタイプ（例：α４β２）に結合し、好ましくは他のニコチン様コリン作動性受容体サブタイプ（例：筋肉および神経節に関連する受容体サブタイプ）への非特異的結合は無視できる程度である。従って、前記化合物は、各種のＣＮＳ疾患および障害に関連する診断用の、対象者の身体内、特には脳内のニコチン様コリン作動性受容体サブタイプの非侵襲的撮像を行うための薬剤として用いることができる。
【００５７】
一態様において、診断組成物は、ヒト患者などの対象者において疾患を診断する方法で用いることができる。その方法では、その患者に対して、本明細書で記載の検出可能に標識された化合物を投与し、その化合物の選択されたＮＮＲサブタイプ（例：α４β２受容体サブタイプ）への結合の検出を行う。ＰＥＴおよびＳＰＥＣＴなどの診断ツールを用いる業界の当業者は、本明細書に記載の放射能標識化合物 を用いて、中枢神経系および自律神経系の機能障害に関連する状態および障害などの非常に多様な状態および障害を診断することができる。そのような障害には、アルツハイマー病、パーキンソン病および統合失調症などの非常に多様なＣＮＳ疾患および障害などがある。これらおよび他の評価可能な代表的な疾患および障害には、ベンシェリフ（Bencherif）らに対する米国特許第５９５２３３９号に記載のものなどがある。
【００５８】
別の態様では、ヒト患者などの対象者の選択的ニコチン受容体サブタイプをモニタリングする方法で、診断組成物を用いることができる。その方法では、本明細書に記載の検出可能に標識された化合物をその患者に投与し、選択されたニコチン受容体サブタイプ（例：α４β２受容体サブタイプ）へのその化合物の結合を検出する。
【００５９】
医薬組成物
本発明の一実施形態によれば、１以上の製薬上許容される希釈剤、賦形剤および／または不活性担体とともに、有効成分として治療上有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物が提供される。
【００６０】
化合物を投与する方法は多様であることができる。組成物は好ましくは、経口投与される（例えば、水系もしくは非水系の液体などの溶媒中の液体の形態で、または固体担体中で）。経口投与に好ましい組成物には、硬ゼラチンカプセルおよび徐放性カプセルを含めた丸薬、錠剤、カプセル、カプレット、シロップおよび液剤などがある。組成物は、単位製剤でまたは複数用量もしくはサブユニット用量で製剤することができる。好ましい組成物は、液体または半固体型である。水その他の製薬上適合性の液体もしくは半固体などの液体の製薬上不活性な担体を含む組成物を用いることができる。そのような液体および半固体の使用は当業者には公知である。
【００６１】
組成物は、注射によって、すなわち静脈注射、筋肉注射、皮下注射、腹腔内注射、動脈注射、髄腔内注射および脳室内注射によって投与することもできる。静脈注射が好ましい注射方法である。注射に好適な担体は当業者には公知であり、５％ブドウ糖溶液、生理食塩水およびリン酸緩衝生理食塩水などがある。前記化合物は、注入または注射によって投与することもできる（例えば、製薬上許容される液体または液体混合物中の懸濁液または乳濁液として）。
【００６２】
製剤は、他の手段、例えば直腸投与を用いて投与しても良い。坐剤などの直腸投与に有用な製剤は、当業者には公知である。その化合物は、吸入により（例えば、経鼻的にまたはブルックス（Brooks）らに対する米国特許第４９２２９０１号（その開示内容は参照によって全体が本明細書に組み込まれる）に記載の種類の投与製品を用いてエアロゾルの形態で）；局所的に（例えば、ローションの形態で）；経皮的に（例えば、ノバルティス・アンド・アルザ社（Novartis and Alzza Corporation）から市販されている技術を用いて経皮貼布薬を用いるか、粉末注射により）；あるいは口腔内、舌下または鼻腔内吸収によって投与することもできる。活性化学物質原体の形態で前記化合物を投与することが可能ではあるが、各化合物を医薬組成物または効率のよい有効な投与を行うための製剤の形態で提供することが好ましい。
【００６３】
そのような化合物の投与方法の例は、当業者には明らかであろう。これら製剤の有用性は、使用される特定の組成物および治療を受ける特定の対象者によって決まる可能性がある。例えば、前記粗成物は、錠剤、硬ゼラチンカプセルの形態で、または徐放性カプセルとして投与することができる。これらの製剤は、油系、水系、乳化しているか、投与形態に好適なある種の溶媒を含んでいても良い液体担体を含むことができる。
【００６４】
本明細書に記載の医薬組成物の投与は、温血動物（例えば、マウス、ラット、ネコ、ウサギ、イヌ、ブタ、ウシまたはサルなどの哺乳動物）に対して、間欠的あるいは徐々に、継続的に、一定速度で、または制御された速度で投与することができるが、有利にはヒトに対して投与することが好ましい。さらに、医薬組成物を投与する時刻および１日当たりの回数は可変である。
【００６５】
化合物の適切な用量は、障害の症状発生を予防したり、患者が患う障害のいくつかの症状を治療する上で有効な量である。「有効量」、「治療量」または「有効用量」という標語は、所望の薬理的または治療的効果を誘発することで、結果的に障害の有効な予防もしくは治療を生じる上で十分な量を意味するものである。従って、ＣＮＳ障害を治療する場合、化合物の有効量とは、対象者の血液−脳関門を通過し、対象者の脳内の関連する受容体部位に結合し、関連するニコチン受容体サブタイプの活性を調節する（例えば、神経伝達物質分泌を調節することで、障害の有効な予防または治療を行う）上で十分な量である。障害の予防は、その障害の症状の発症を遅延されることで現れる。障害の治療は、障害に関連する症状の軽減または障害の症状再発の軽減によって現れる。
【００６６】
有効用量は、患者の状態、障害の症状の重度および医薬組成物の投与方法などの要素に応じて変動し得る。ヒト患者の場合、代表的な化合物の有効用量には通常、疾患に関連する受容体を調節して神経伝達物質（例：ドーパミン）放出に影響を与える上で十分な量で化合物を投与することが必要とされるが、その量は、重大な程度まで骨格筋および神経節に対する効果を誘発するには不十分なものでなければならない。当然のことながら、化合物の有効用量は患者ごとに異なるものであるが、ＣＮＳ効果その他の所望の治療効果が起こるが、筋肉および神経節効果が認められる量以下で開始する量を含むものである。
【００６７】
代表的には、有効用量で投与するためには、化合物は、患者体重１ｋｇ当たり５ｍｇ未満の量で投与する必要がある。多くの場合、前記化合物は、患者体重１ｋｇ当たり約１ｍｇ未満から患者体重１ｋｇ当たり約１００μｇ未満、場合によっては患者体重１ｋｇ当たり約１０μｇから１００μｇ未満の量で投与することができる。前記有効用量は代表的には、単一用量として、または２４時間の期間にわたって投与される１以上の用量として投与される量を表すものである。ヒト患者の場合、化合物の有効用量には、少なくとも約１ｍｇ／２４時間／患者であって約１０００ｍｇ／２４時間／患者以下の量で、そして多くの場合約５００ｍｇ／２４時間／患者以下の量で化合物を投与することが必要である可能性がある。
【００６８】
エルマルヒ（Elmalch）らに対する米国特許第５８５３６９６号およびロンドン（London）らに対する同５９６９１４４号（これらの内容は参照によって本明細書に組み込まれる）に記載の、診断薬として有用な組成物を用いることができる。前記化合物は、診断組成物を製剤する上で有用な種類の成分などの他の成分を組み込んだ製剤組成物で投与することもできる。
【００６９】
下記の実施例は本発明を説明することを目的として提供されるものであり、本発明に限定を加えるものと解釈すべきではない。これらの実施例において、部表示およびパーセント表示はいずれも、別段の断りがない限りは重量基準である。
【実施例】
【００７０】
生物アッセイ
実施例１：ＣＮＳ ｎＡＣｈＲでの放射性リガンド結合
α４β２ ｎＡＣｈＲサブタイプ
ラット大脳皮質からの膜の取得：体重１５０から２５０ｇのラット（雌、スプリング−ドーリー）を、１２時間明／暗サイクルに維持し、水および飼料（PMI Nutrition International, Inc.が供給）は自由に摂取させた。動物に７０％ＣＯ２で麻酔を施し、断頭によって屠殺した。脳を摘出し、氷冷プラットホームに乗せた。大脳皮質を取り、２０体積（重量：体積）の氷冷した調製緩衝液（１３７ｍＭ ＮａＣｌ、１０．７ｍＭ ＫＣｌ、５．８ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、８ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（遊離酸）、５ｍＭヨードアセトアミド、１．６ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）に入れ、メタノールに溶かして最終濃度１００μＭとしたＰＭＳＦを加え、懸濁液をポリトロン（Polytron）によって均質化した。得られたホモジネートを４℃にて１８０００×ｇで２０分間遠心し、得られたペレットを２０体積の氷冷水に再懸濁させた。氷上で６０分間インキュベーションした後、４℃にて１８０００×ｇで２０分間遠心することで、新たなペレットを回収した。最終のペレットを１０体積の緩衝液に再懸濁させ、−２０℃で保存した。
【００７１】
ＳＨ−ＥＰ１／ヒトα４β２クローン細胞からの膜の取得：４０ １５０ｍｍ培養皿からの細胞ペレットを蓄積し、氷冷調製緩衝液２０ｍＬ中にてポリトロン（Kinematica GmbH, Switzerland）によって均質化した。そのホモジネートを４℃にて４８０００ｇで２０分間遠心した。得られたペレットを氷冷調製緩衝液２０ｍＬに再懸濁させ、−２０℃で保存した。
【００７２】
アッセイ当日、冷凍した膜を解凍し、４８０００×ｇで２０分間遠心した。上清を傾斜法で分離し、廃棄した。ペレットをｐＨ７．４のダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、Life Technologies）に再懸濁させ、ポリトロンで６秒間均質化した。標準としてウシ血清アルブミンを使用するPierce ＢＣＡタンパク質アッセイキット（Pierce Chemical Company, Rockford, IL）を用いて、タンパク質濃度を測定した。
【００７３】
膜取得物（ヒトの場合で約５０μｇ、ラットα４β２の場合で２００から３００μｇのタンパク質）を、氷上で、競合化合物（０．０１ｎＭから１００μＭ）および５ｎＭの［３Ｈ］ニコチンの存在下にＰＢＳ（それぞれ、５０μＬおよび１００μＬ）中にて２から３時間インキュベートした。０．３３％ポリエチレンイミン（重量／体積）に予浸したＧＦ／Ｂフィルターを用いて、多岐管組織ハーベスタ（Brandel, Gaithersburg, MD）で急速濾過することでインキュベーションを停止して、非特異的結合を低減した。組織をｐＨ７．４のＰＢＳで３回洗った。シンチレーション液を、洗浄した組織を含むフィルターに加え、平衡とした。次に、液体シンチレーションカウンティング（２２００ＣＡ トリ−カーブＬＳＣ（2200CA Tri-Carb LSC）（Packard Instruments）、効率５０％またはワラック・トリルクス１４５０マイクロベータ（Wallac Trilux 1450 MicroBeta）、効率４０％（Perkin Elmer））によってフィルターのカウンティングを行って、膜に結合した放射能を測定した。
【００７４】
データは、壊変毎分（ＤＰＭ）として表した。各アッセイ内では、各点は２から３連の反復測定とした。各点についての反復測定値の平均を求め、薬剤濃度の対数に対してプロットした。結合の５０％阻害を生じる化合物濃度であるＩＣ５０を、最小自乗非線形回帰によって求めた。チェン−プルソフ式（１９７３）を用いてＫｉ値を計算した。
【００７５】
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｎ／Ｋｄ）
式中、Ｎは［３Ｈ］ニコチンの濃度であり、Ｋｄはニコチンのアフィニティ（３ｎＭ、別の実験で測定）である。
【００７６】
α７ｎＡＣｈＲサブタイプ
体重１５０から２５０ｇのラット（雌、スプリング−ドーリー）を、１２時間明／暗サイクルに維持し、水および飼料（PMI Nutrition International, Inc.が供給）は自由に摂取させた。動物に７０％ＣＯ２で麻酔を施し、断頭によって屠殺した。脳を摘出し、氷冷プラットホームに乗せた。海馬を取り、１０体積（重量：体積）の氷冷した調製緩衝液（１３７ｍＭ ＮａＣｌ、１０．７ｍＭ ＫＣｌ、５．８ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、８ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（遊離酸）、５ｍＭヨードアセトアミド、１．６ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）に入れ、メタノールに溶かして最終濃度１００μＭとしたＰＭＳＦを加え、組織懸濁液をポリトロン（Polytron）によって均質化した。得られたホモジネートを４℃にて１８０００×ｇで２０分間遠心し、得られたペレットを１０体積の氷冷水に再懸濁させた。氷上で６０分間インキュベーションした後、４℃にて１８０００×ｇで２０分間遠心することで、新たなペレットを回収した。最終のペレットを１０体積の緩衝液に再懸濁させ、−２０℃で保存した。アッセイ当日、組織を解凍し、１８０００×ｇで２０分間遠心し、氷冷ＰＢＳ（ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水、１３８ｍＭ ＮａＣｌ、２．６７ｍＭ ＫＣｌ、１．４７ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、８．１ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、０．９ｍＭ ＣａＣｌ２、０．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、インビトロゲン／ギブコ（Invitrogen/Gibco）、ｐＨ７．４）に再懸濁させて、最終濃度約２ｍｇタンパク質／ｍＬとした。標準としてウシ血清アルブミンを用い、文献（Lowry et al., J. Biol. Chem. 193: 265 (1951)）の方法によってタンパク質を測定した。
【００７７】
［３Ｈ］ＭＬＡの結合を、文献（Davies et al., Neuropharmacol. 38: 679 (1999)）の方法の変法を用いて測定した。［３Ｈ］ＭＬＡ（比放射能＝２５〜３５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を、トクリス（Tocris）から入手した。［３Ｈ］ＭＬＡの結合を、２１℃での２時間のインキュベーションを用いて測定した。インキュベーションは、４８ウェルのマイクロタイタープレートで行い、最終インキュベーション体積３００μＬ中にタンパク質約２００μｇ／ウェルを含んでいた。インキュベーション緩衝液はＰＢＳとし、［３Ｈ］ＭＬＡの最終濃度は５ｎＭであった。室温でブランデル組織ハーベスタを用いて、ガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂ、ブランデル（Brandel））上に結合したリガンドを含むタンパク質を濾過することで、結合反応を停止した。フィルターを、０．３３％ポリエチレンイミンを含む脱イオン水に浸漬して、非特異的結合を低減した。各フィルターを、室温にてＰＢＳで洗浄した（１ｍＬで３回）。選択されたウェルに５０μＭの非放射性ＭＬＡを含ませることで、非特異的結合を測定した。
【００７８】
選択されたウェルに７種類の異なる濃度の被験化合物を含ませることで、被験化合物による［３Ｈ］ＭＬＡ結合の阻害を測定した。各濃度について三連で測定を行った。ＩＣ５０値は、特異的［３Ｈ］ＭＬＡ結合の５０％を阻害する化合物の濃度として推算した。文献（Cheng et al., Biochem. Pharmacol. 22: 3099-3108 (1973)）の方法を用い、ＩＣ５０値からｎＭ単位で報告される阻害定数（Ｋｉ値）を計算した。
【００７９】
実施例２：ドーパミン放出の測定
文献（Rapier et al., J. Neurochem. 54: 937 (1990)）に記載の手順に従い、ラット脳から得た線条体シナプトゾームを用いて、ドーパミン放出を測定した。体重１５０から２５０ｇのラット（雌、スプリング−ドーリー）を、１２時間明／暗サイクルに維持し、水および飼料（PMI Nutrition International, Inc.が供給）は自由に摂取させた。動物に７０％ＣＯ２で麻酔を施し、断頭によって屠殺した。脳を迅速に摘出し、線条体を切開した。２匹のラットそれぞれからの線条体組織を蓄積し、ガラス／ガラスホモジナイザーを用いて５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を含む氷冷０．３２Ｍショ糖（５ ｍＬ）中で均質化した。次に、組織を１０００×ｇで１０分間遠心した。ペレットを廃棄し、上清を１２０００×ｇで２０分間遠心した。得られたペレットを、モノアミンオキシダーゼ阻害薬を含む潅流緩衝液（１２８ｍＭ ＮａＣｌ、１．２ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、２．４ｍＭ ＫＣｌ、３．２ｍＭ ＣａＣｌ２、１．２ｍＭ ＭｇＳＯ４、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭアスコルビン酸、０．０２ｍＭパージリンＨＣｌおよび１０ｍＭグルコース、ｐＨ７．４）中に再懸濁させ、２５０００×ｇで１５分間遠心した。最終のペレットを潅流緩衝液（１．４ｍＬ）に再懸濁させて、直ちに使用した。
【００８０】
得られたシナプトソーム懸濁液を３７℃で１０分間インキュベートして、代謝活性を回復させた。［３Ｈ］ドーパミン（［３Ｈ］ＤＡ、比放射能＝２８．０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、NEN Research Products）を最終濃度０．１μＭで加え、懸濁液を３７℃でさらに１０分間インキュベートした。組織のアリコート（５０μＬ）および潅流緩衝液（１００μＬ）を、ブランデル・スプラフュージョン・システム（Brandel Suprafusion System；シリーズ２５００、Gaithersburg, MD）のスプラフュージョン・チャンバに入れた。潅流緩衝液（室温）を、洗浄期間１６分にわたり、１．５ｍＬ／分の速度でチャンバにポンプで投入した。被験化合物（１０μＭ）またはニコチン（１０μＭ）を、４８秒間にわたり潅流液流に加えた。実験を通じて、分画（それぞれ２４秒）を各チャンバから連続的に回収して、基礎放出および作働薬誘発ピーク放出を捕捉し、作働薬投与後の基底線を再作成した。潅流液を直接シンチレーションバイアル中に回収し、それにシンチレーション液を加えた。放出された［３Ｈ］ＤＡをシンチレーションカウンティングによって定量した。各チャンバについて、ピーク面積の積分値を基底線に対して正規化した。
【００８１】
放出は、等しい濃度のＬ−ニコチンで得られた放出パーセントとして表した。各アッセイ内では、各被験化合物を２から３個のチャンバを用いて並行して測定した。並行測定値の平均を求めた。適切な場合、被験化合物の用量−応答曲線を求めた。個々の化合物についての最大活性化（Ｅｍａｘ）を、Ｌ−ニコチンによって誘発される最大活性化のパーセントとして求めた。比イオンフラックスの半最大活性化を生じる化合物濃度（ＥＣ５０）も定義した。
【００８２】
実施例３：選択性と末梢ｎＡＣｈＲ
ヒト筋肉ｎＡＣｈＲサブタイプでの相互作用
筋肉型ｎＡＣｈＲの活性化を、胎児性横紋筋肉腫由来のヒトクローン系ＴＥ６７１／ＲＤについて確立した（Stratton et al., Carcinogen 10: 899 (1989)）。これらの細胞は、筋肉型ｎＡＣｈＲと同様の薬理的（Lukas, J. Pharmacol. Exp. Ther. 251: 175 (1989)）、電気生理学的（Oswald et al., Neurosci. Lett. 96: 207 (1989)）および分子生物学的プロファイル（Luther et al., J. Neurosci. 9: 1082 (1989)）を有する受容体を発現する。
【００８３】
ＴＥ６７１／ＲＤ細胞を、通常のプロトコールに従って増殖成長相に維持した（Bencherif et al., Mol. Cell. Neurosci. 2: 52 (1991)およびBencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 257: 946 (1991)）。１０％ウマ血清（Gibco/BRL）、５％ウシ胎仔血清（HyClone, Logan UT）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、４ｍＭ Ｌ−グルタミンおよび５００００単位のペニシリン−ストレプトマイシン（Irvine Scientific）を含むダルベッコ改変イーグル培地（Gibco/BRL）中で細胞を培養した。細胞が８０％集密となった時点で、それを１２ウェルポリスチレンプレート（Costar）で平板培養した。細胞が１００％集密に到達した時点で実験を行った。
【００８４】
ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）機能を、文献（Lukas et al., Anal. Biochem. 175: 212 (1988)）に記載の方法に従って、８６Ｒｂ＋流出を用いて定量した。実験当日、成長培地をウェルから優しく除去し、８６塩化ルビジウム（１０６μＣｉ／ｍＬ）を含む成長培地を各ウェルに加えた。細胞を３７℃で最低３時間インキュベートした。その負荷期間後、過剰の８６Ｒｂ＋を除去し、細胞を壊さないように注意しながら、細胞を標識していないダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（１３８ｍＭ ＮａＣｌ、２．６７ｍＭ ＫＣｌ、１．４７ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、８．１ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、０．９ｍＭ ＣａＣｌ２、０．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、Invitrogen/Gibco、ｐＨ：７．４）で２回洗浄した。次に、細胞を１００μＭの被験化合物、１００μＭのＬ−ニコチン（Acros Organics）または緩衝液単独に４分間曝露した。曝露期間後、放出８６Ｒｂ＋を含む上清を除去し、シンチレーションバイアルに移した。シンチレーション液を加え、放出放射能を液体シンチレーションカウンティングによって測定した。
【００８５】
各アッセイ内で、各点について二連で測定を行い、それらの平均を求めた。８６Ｒｂ＋放出の量を、陽性対照（１００μＭ Ｌ−ニコチン）および陰性対照（緩衝液単独）の両方と比較して、Ｌ−ニコチンのものと比較した放出パーセントを求めた。
【００８６】
適切な場合、被験化合物の用量−応答曲線を求めた。個々の化合物の最大活性化（Ｅｍａｘ）を、Ｌ−ニコチンによって誘発される最大活性化のパーセントとして求めた。比イオンフラックスの半最大活性化を生じる化合物濃度（ＥＣ５０）も求めた。
【００８７】
ラット神経節ｎＡＣｈＲサブタイプでの相互作用
ラット神経節ｎＡＣｈＲの活性化を、ラット副腎髄質の腫瘍由来である神経冠起源の連続クローン細胞系であるクロム親和細胞腫クローン系ＰＣ１２で確立した。これらの細胞は、神経節様ｎＡＣｈＲを発現する（Whiting et al., Nature 327: 515 (1987)；Lukas, J. Pharmacol. Exp. Ther. 251: 175 (1989)；Whiting et al., Mol. Brain Res. 10: 61 (1990)参照）。
【００８８】
ラットＰＣ１２細胞を、通常のプロトコールに従って増殖成長相に維持した（Bencherif et al., Mol. Cell. Neurosci. 2: 52 (1991)およびBencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 257: 946 (1991)）。１０％ウマ血清（Gibco/BRL）、５％ウシ胎仔血清（HyClone, Logan UT）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、４ｍＭ Ｌ−グルタミンおよび５００００単位のペニシリン−ストレプトマイシン（Irvine Scientific）を含むダルベッコ改変イーグル培地（Gibco/BRL）中で細胞を培養した。細胞が８０％集密となった時点で、それを１２ウェルのＮｕｎｃプレート（Nunclon）で平板培養し、０．０３％ポリ−Ｌ−リジン（Sigma、１００ｍＭホウ酸に溶かしたもの）でコーティングした。細胞が８０％集密に到達した時点で実験を行った。
【００８９】
ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）機能を、文献（Lukas et al., Anal. Biochem. 175: 212 (1988)）に記載の方法に従って、８６Ｒｂ＋流出を用いて定量した。実験当日、成長培地をウェルから優しく除去し、８６塩化ルビジウム（１０６μＣｉ／ｍＬ）を含む成長培地を各ウェルに加えた。細胞を３７℃で最低３時間インキュベートした。その負荷期間後、過剰の８６Ｒｂ＋を除去し、細胞を壊さないように注意しながら、細胞を標識していないダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（１３８ｍＭ ＮａＣｌ、２．６７ｍＭ ＫＣｌ、１．４７ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、８．１ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、０．９ｍＭ ＣａＣｌ２、０．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、Invitrogen/Gibco、ｐＨ：７．４）で２回洗浄した。次に、細胞を１００μＭの被験化合物、１００μＭのニコチンまたは緩衝液単独に４分間曝露した。曝露期間後、放出８６Ｒｂ＋を含む上清を除去し、シンチレーションバイアルに移した。シンチレーション液を加え、放出放射能を液体シンチレーションカウンティングによって測定した。
【００９０】
各アッセイ内で、各点について二連で測定を行い、それらの平均を求めた。８６Ｒｂ＋放出の量を、陽性対照（１００μＭニコチン）および陰性対照（緩衝液単独）の両方と比較して、Ｌ−ニコチンのものと比較した放出パーセントを求めた。
【００９１】
適切な場合、被験化合物の用量−応答曲線を求めた。個々の化合物の最大活性化（Ｅｍａｘ）を、Ｌ−ニコチンによって誘発される最大活性化のパーセントとして求めた。比イオンフラックスの半最大活性化を生じる化合物濃度（ＥＣ５０）も求めた。
【００９２】
ヒト神経節ｎＡＣｈＲサブタイプでの相互作用
細胞系ＳＨ−ＳＹ５Ｙは、ヒト末梢神経芽細胞腫から最初に得られた親細胞系ＳＫ−Ｎ−ＳＨの順次サブクローニングによって得られた連続系である。ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞は、神経節様ｎＡＣｈＲを発現する（Lukas et al., Mol. Cell. Neurosci. 4: 1 (1993)）。
【００９３】
ヒトＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を、通常のプロトコールに従って増殖成長相に維持した（Bencherif et al., Mol. Cell. Neurosci. 2: 52 (1991)およびBencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 257: 946 (1991)）。１０％ウマ血清（Gibco/BRL）、５％ウシ胎仔血清（HyClone, Logan UT）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、４ｍＭ Ｌ−グルタミンおよび５００００単位のペニシリン−ストレプトマイシン（Irvine Scientific）を含むダルベッコ改変イーグル培地（Gibco/BRL）中で細胞を培養した。細胞が８０％集密となった時点で、それを１２ウェルのポリスチレンプレート（Costar）で平板培養した。細胞が１００％集密に到達した時点で実験を行った。
【００９４】
ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）機能を、文献（Lukas et al., Anal. Biochem. 175: 212 (1988)）に記載の方法に従って、８６Ｒｂ＋流出を用いて定量した。実験当日、成長培地をウェルから優しく除去し、８６塩化ルビジウム（１０６μＣｉ／ｍＬ）を含む成長培地を各ウェルに加えた。細胞を３７℃で最低３時間インキュベートした。その負荷期間後、過剰の８６Ｒｂ＋を除去し、細胞を壊さないように注意しながら、細胞を標識していないダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（１３８ｍＭ ＮａＣｌ、２．６７ｍＭ ＫＣｌ、１．４７ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、８．１ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、０．９ｍＭ ＣａＣｌ２、０．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、Invitrogen/Gibco、ｐＨ：７．４）で２回洗浄した。次に、細胞を１００μＭの被験化合物、１００μＭのニコチンまたは緩衝液単独に４分間曝露した。曝露期間後、放出８６Ｒｂ＋を含む上清を除去し、シンチレーションバイアルに移した。シンチレーション液を加え、放出放射能を液体シンチレーションカウンティングによって測定した。
【００９５】
各アッセイ内で、各点について二連で測定を行い、それらの平均を求めた。８６Ｒｂ＋放出の量を、陽性対照（１００μＭニコチン）および陰性対照（緩衝液単独）の両方と比較して、Ｌ−ニコチンのものと比較した放出パーセントを求めた。
【００９６】
適切な場合、被験化合物の用量−応答曲線を求めた。個々の化合物の最大活性化（Ｅｍａｘ）を、Ｌ−ニコチンによって誘発される最大活性化のパーセントとして求めた。比イオンフラックスの半最大活性化を生じる化合物濃度（ＥＣ５０）も定義した。
【００９７】
実施例４：新物体認識（ＮＯＲ）作業
新物体認識（ＮＯＲ）作業を、文献（Ennaceur and Delacour Behav. Brain Res. 100: 85-92 (1988)）の記載に従って実施した。
【００９８】
合成実施例
実施例５：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタンの合成
実施例５は、下記の技術に従って、シュリンプ（Schrimpf）らに対する米国特許出願第２００４／０１８６１０７号およびバシャ（Basha）らに対する同２００５／０１０１６０２号に記載の方法で製造したＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタンの合成に関するものである。
【００９９】
５−ベンジルテトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１，３−ジオン（または７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−２，４−ジオン）
マレイミド（６．２７ｇ、０．０６４６ｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中溶液を冷却したもの（０℃）に窒素下にて、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、０．５０ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（２０ｇ、０．０８４ｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液を、４５分間かけて滴下した。添加完了後、混合物を徐々に昇温させて室温とし、１６時間攪拌した。混合物を濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した（５０ｍＬで２回）。水層を分離し、ジクロロメタンで抽出した（７５ｍＬで２回）。合わせたジクロロメタン抽出液を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、明黄色ロウ状固体１２．５ｇ（収率８３．９％）を得た（ＭＳｍ／ｚ２３１（Ｍ＋Ｈ））。
【０１００】
２−ベンジルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（または３−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン）
粗５−ベンジルテトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１，３−ジオン（４．９ｇ、０．０２１ｍｏｌ）を、窒素下に冷（０℃）脱水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）に溶かし、冷却を続けた溶液に、水素化リチウムアルミニウム（１Ｍ ＴＨＦ６３ｍＬ、０．０６３ｍｏｌ）を、３０分かけて滴下した。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、昇温して還流させて４時間経過させた。混合物を冷却して０℃とし、過剰の固体硫酸ナトリウム・１０水和物をゆっくり加えることで反応停止した。混合物を昇温させて室温とし、１６時間攪拌した。固体を濾過し、残留物を酢酸エチルで洗浄した（１００ｍＬで３回）。合わせた濾液を濃縮して、ロウ状固体４．２ｇ（収率９９％）を得た（ＭＳｍ／ｚ２０３（Ｍ＋Ｈ））。
【０１０１】
５−ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（またはＮ−ベンジル−Ｎ′−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン）
粗２−ベンジルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（４．２ｇ、０．０２１ｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かした。ジ−ｔ−ブチル・ジカーボネート（５．５ｇ、０．０２５ｍｏｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。水（１０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬで２回）、合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／酢酸エチル）による精製によって、標題化合物５．０７ｇ（収率７９．８％）を得た（ＭＳｍ／ｚ３０３（Ｍ＋Ｈ））。
【０１０２】
ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（またはＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン）
５−ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０７ｇ、０．０１６８ｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶かし、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（湿）（約２ｇ）を窒素雰囲気下に加えた。得られた混合物を昇温させ（４５から５０℃）、約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ）の水素下に２時間振盪した。混合物を濾過し、濃縮して、標題化合物３．４９ｇ（収率９７．７％）を得た（ＭＳｍ／ｚ２１３（Ｍ＋Ｈ））。
【０１０３】
実施例６：Ｎ−（フラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタンの合成
実施例６は、３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタンのヘテロ芳香族アミドを作るのに用いられるカップリング反応を例示する、下記の技術に従って製造したフラン−２−イル（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）メタノン（またはＮ−（フラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン）の合成に関するものである。
【０１０４】
フラン−２−イル（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）メタノン・トリフルオロ酢酸塩（またはＮ−（フラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン・トリフルオロ酢酸塩）
フラン−２−カルボン酸（０．０３７ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２５ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（１ｍＬ）中で合わせ、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ；０．１２５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。ヘキサヒドロピロロ［３，４−c］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０６４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を１０％水酸化ナトリウム水溶液とともに振盪し、有機層を分離した。水層をクロロホルムで抽出した（２ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を水で洗浄し（１ｍＬで２回）、濃縮した。得られた残残留物をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．３ｍＬ）に溶かし、ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水勾配）によって精製した。所望の材料を含む分画を蓄積し、濃縮したところ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−保護生成物が残った。この取得物をトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）およびジクロロメタン（０．５ｍＬ）の混合物に溶かし、混合物を室温で１時間攪拌した。揮発分をロータリーエバポレータによって除去し、次に高真空処理して、油状物７７ｍｇを得た（収率８０％）（１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−メタノール、３００ＭＨｚ）３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．４７−４．２（ｍ、８Ｈ）、６．６０（ｔ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ２０７（Ｍ＋Ｈ））。
【０１０５】
実施例７：Ｎ−（５−クロロフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン・トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例７は、３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタンのヘテロ芳香族アミドを製造するのに用いられるカップリング反応を例示する、下記の技術に従って製造した５−クロロフラン−２−イル（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）メタノン・トリフルオロ酢酸塩（またはＮ−（５−クロロフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン・トリフルオロ酢酸塩）の合成に関するものである。
【０１０６】
５−クロロフラン−２−カルボン酸
水酸化ナトリウム水溶液（１０％品８０ｍＬ）を、硝酸銀（８．０ｇ、４７ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）溶液に加えた。この懸濁液を攪拌し、それが透明になるまで３０％水酸化アンモニウム水溶液でゆっくり処理した。５−クロロフラン−２−カルボキシアルデヒド（３．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）（アルドリッチ・ケミカル（Aldrich Chemical））のメタノール（５ｍＬ）中溶液を加え、得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液をエーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。得られた水系濾液を、冷２０％硫酸を加えることで酸性（約ｐＨ３）とした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（無水硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮して、白色固体３．２ｇ（収率９５％）を得た（融点：１７８−１７９℃）。この反応は容易に大量化することができ、１０ｇを超えるスケールで複数回行った。
【０１０７】
Ｎ−（５−クロロフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン・トリフルオロ酢酸塩
ＤＭＦ１滴を含むオキサリルクロライド（１２．２ｇ、９５．８ｍｍｏｌ）を、５−クロロフラン−２−カルボン酸（６．２５ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２００ｍＬ中溶液を氷冷したものに滴下した。添加完了後、氷浴を外し、反応液を１時間かけて昇温させて室温とした。揮発分を減圧下に除去し、残留物をにＴＨＦ（５０ｍＬ）溶かした。得られた酸塩化物の溶液を、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．２ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２５ｇ、約４当量）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を氷冷攪拌したものに加えた。この混合物を室温で１６時間攪拌した。揮発分を減圧下に除去し、残留物を水（１００ｍＬ）とエーテル（３００ｍＬ）との間で分配した。エーテル層および２つの水層のエーテル抽出液（１００ｍＬ）をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物について、０％から６０％酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。選択された分画を濃縮することで、淡黄色シロップ１３．９ｇ（収率８５．３％）を得た。この取得物の一部（１２．９ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸の混合物（それぞれ１００ｍＬ）に溶かした。この混合物を室温で２時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を、クロロホルム（２００ｍＬ）と５０％炭酸カリウム水溶液（２００ｍＬ）との間で分配し、水層をクロロホルムで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせたクロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、淡黄色固体８．６６ｇ（収率９５％）が残った（１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−メタノール、３００ＭＨｚ）３．１５−３．３５（ｍ、４Ｈ）、３．５０−４．２０（ｍ、６Ｈ）、６．５１（ｄ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ２４１（Ｍ＋Ｈ））。
【０１０８】
実施例８：３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例８は、下記の技術に従って製造した３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（またはＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン）の合成に関するものである。
【０１０９】
７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（またはＮ−ベンジル−Ｎ′−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン）
７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、ステッドらの報告（Stead et al. in Org. Lett., 7(20): 4459 (2005)）に記載の手順に従って製造した。
【０１１０】
３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かし、窒素雰囲気下に２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（湿）（約２ｇ）を加えた。この混合物を昇温させて約５０℃とし、約０．３８ＭＰａ（５５ｐｓｉ）の水素下で２時間振盪した。得られた混合物を濾過し、濃縮して、標題化合物０．３２ｇ（収率９４％）を得た（ＭＳｍ／ｚ２２７（Ｍ＋Ｈ））。
【０１１１】
実施例９：Ｎ−（フラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン・トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例９は、３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンのヘテロ芳香族アミドを製造するのに用いられるカップリング反応を例示する、下記の技術に従って製造した（３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−フラン−２−イルメタノン・トリフルオロ酢酸塩（またはＮ−（フラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン・トリフルオロ酢酸塩）の合成に関するものである。
【０１１２】
３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−フラン−２−イルメタノン・トリフルオロ酢酸塩（またはＮ−（フラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン・トリフルオロ酢酸塩）
フラン−２−カルボン酸（０．０３２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（１ｍＬ）中でトリエチルアミン（０．８７０ｍｍｏｌ、０．１２１ｍＬ）と組み合わせ、ＨＢＴＵ（０．１１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５９ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を１０％水酸化ナトリウム水溶液で処理し、クロロホルムで抽出した（２ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を水で洗浄し（１ｍＬで２回）、濃縮した。得られた残留物をＤＭＦ（０．３ｍＬ）に溶かし、ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水勾配）によって精製した。所望の材料を含む分画を蓄積し、濃縮したところ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−保護生成物が残った。この取得物をトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）およびジクロロメタン（０．５ｍＬ）の混合物に溶かし、混合物を室温で１時間攪拌した。揮発分をロータリーエバポレータによって除去し、次に真空で処理して、油状物３６ｍｇ（収率４１％）を得た（１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−メタノール、３００ＭＨｚ）２．１０（ｂｓ、２Ｈ）、２．３５（ｂｓ、２Ｈ）、３．３０−３．４５（ｍ、４Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、６．６５（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、および７．７５（ｄ、１Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ２２１（Ｍ＋Ｈ））。
【０１１３】
実施例１０：Ｎ−（５−クロロフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン・トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例１０は、下記の技術に従って実施例９に記載の方法と同様の方法によって製造した（３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−５−クロロフラン−２−イルメタノン・トリフルオロ酢酸塩（またはＮ−（５−クロロフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン・トリフルオロ酢酸塩）の合成に関するものである。
【０１１４】
５−クロロフラン−２−カルボン酸（０．９６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中にてトリエチルアミン（２１ｍｍｏｌ、２．９ｍＬ）と組み合わせ、ＨＢＴＵ（２．４７ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）を加えた。３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ、６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を１０％水酸化ナトリウム水溶液で処理し、クロロホルムで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を水で洗浄し（１０ｍＬで２回）、濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−保護生成物を粘稠油状物として得た。この取得物をトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）の混合物に溶かし、混合物を室温で１時間攪拌した。揮発分をロータリーエバポレータによって除去し、次に高真空処理して、粘稠黄色油状物１．３８ｇ（収率５７．５％）を得た（１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−メタノール、３００ＭＨｚ）２．００（ｂｓ、２Ｈ）、２．１５（ｂｓ、２Ｈ）、３．１５−３．３５（ｍ、６Ｈ）、４．２５（ｍ、２Ｈ）、６．５３（ｄ、１Ｈ）および７．１０（ｄ、１Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ２５５（Ｍ＋Ｈ））。
【０１１５】
実施例１１：スペクトルデータおよび受容体結合データの表
上記で説明したアミドカップリング手順を利用して、表１および２に示した化合物を製造した。一部の場合では、化合物の合成は核磁気共鳴（ＮＭＲ）データを得るのに十分な規模で合成した。他の場合には、化合物の製造は各種並行合成装置でそれより小さい規模で行い、ＬＣＭＳのみで（構造的に）特性決定を行った。
【表１】
【表２】
【０１１６】
生物データのまとめ
本発明を代表する表１および２の化合物は、ラットおよびヒトα４β２サブタイプでそれぞれ１ｎＭ〜１０００ｎＭおよび１ｎＭ〜２２０ｎＭの範囲の阻害定数（Ｋｉ値）を示した。このことはα４β２サブタイプに対する高アフィニティを示している。α７サブタイプでのＫｉ値は１７００ｎＭから２１００００ｎＭの範囲内で変動する（多くの場合、それら化合物はα７サブタイプでの高スループットスクリーニングでＫｉ測定が可能となるほど結合しなかった）。これらの同じ化合物は、ヒト筋肉サブタイプ（ニコチンに対する最大応答の１〜２５％）またはヒト神経節サブタイプ（ニコチンに対する最大応答の１〜２０％）のいずれかで比較的低い機能活性を示した。
【０１１７】
ある種の例示化合物はＮＯＲ作業で評価した。Ｎ−（５−クロロフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン（図１）およびＮ−（５−クロロフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（図２）の両方が、それぞれ０．１ｍｇ／ｋｇおよび０．３ｍｇ／ｋｇでラットでのＯＲで活性であった。これは、認知障害、注意障害および認知症の治療における本発明の化合物の効力（および有効性）、ならびにヒト療法でのこれら化合物の有効性の証拠を提供するものである。
【０１１８】
前記内容は本発明を説明するものであって、本発明に制限を加えるものと解釈すべきではない。本発明は、添付の特許請求の範囲によって定義され、その特許請求の範囲の均等物は本発明に包含されるべきものである。本明細書で言及している全ての特許および刊行物は、本願において、参照によってそれらの全体が本明細書に組み込まれるものとする。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉとして表される化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１】
［式中、ｎは０または１であり、Ｃｙは２−フラニル、３−フラニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、および４−ピリジニルの群から選択されるヘテロアリール基であり、
該ヘテロアリール基は独立にＣ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、置換Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、置換Ｃ２−６アルキニル、３〜８員の複素環、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、ハロ、−ＯＲ′、−ＮＲ′Ｒ″、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ２Ｒ′、−ＳＲ′、および−Ｎ３からなる群から選択される２個以下の非水素置換基で置換されていても良く、
Ｒ′およびＲ″は独立に水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、３〜８員の複素環、Ｃ５−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよびＣ５−１０アリール−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択されるか、あるいはＲ′と、Ｒ″はそれらが結合している原子と一体となって、３〜８員の複素環を形成していても良く、
アルキル、アルケニル、およびアルキニルに適用される「置換」という用語は、１以上のアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＯＲ′および−ＮＲ′Ｒ″基による置換を指す。］
【請求項２】
Ｃｙが２−フラニル、３−フラニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、および４−ピリジニルからなる群から選択される５〜１０員のヘテロアリール基であり、ヘテロアリール基が独立にＣ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、ハロ、および、フェニルで置換されたＣ２−６アルキニル、からなる群から選択される２個以下の非水素置換基で置換されていても良い請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｃｙが２−フラニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｃｙがハロで置換された２−フラニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｎ−（フラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（３−メチルフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（５−メチルフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（３−クロロフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（３−ブロモフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（５−ブロモフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（４−フェニルフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（５−（２−ピリジニル）フラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（５−（フェニルエチニル）フラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（フラン−３−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（オキサゾール−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（オキサゾール−４−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（オキサゾール−５−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（イソオキサゾール−３−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（イソオキサゾール−４−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（イソオキサゾール−５−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（３−ブロモイソオキサゾール−５−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（チアゾール−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（チアゾール−４−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（チアゾール−５−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（イソチアゾール−３−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（イソチアゾール−４−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（イソチアゾール−５−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−３−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、及び
Ｎ−（ピリジン−４−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
からなる群から選択される化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｎ−（フラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（３−メチルフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（５−メチルフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（３−クロロフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（５−クロロフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（３−ブロモフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（５−ブロモフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（４−フェニルフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（５−（２−ピリジニル）フラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（５−（フェニルエチニル）フラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（フラン−３−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（オキサゾール−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（オキサゾール−４−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（オキサゾール−５−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（イソオキサゾール−３−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（イソオキサゾール−４−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（イソオキサゾール−５−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（３−ブロモイソオキサゾール−５−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（チアゾール−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（チアゾール−４−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（チアゾール−５−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（イソチアゾール−３−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（イソチアゾール−４−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（イソチアゾール−５−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−３−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、および
Ｎ−（ピリジン−４−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン
からなる群から選択される化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項８】
化合物Ｎ−（５−クロロフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンまたは該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項９】
１以上の製薬上許容される希釈剤、賦形剤および／または不活性担体とともに、有効成分として治療上有効量の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１０】
化合物がＮ−（５−クロロフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンまたはその製薬上許容される塩である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
神経変性障害、神経精神障害、または神経障害を治療するための、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
神経保護をもたらす、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
パーキンソニズムまたはパーキンソン病を治療するための、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ピック病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動過剰症、進行性核上麻痺、クロイツフェルトヤコブ病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、癲癇、トゥレット・シンドローム、または自閉症を治療するための、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１】
下記式Ｉとして表される化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１】
［式中、ｎは０または１であり、Ｃｙは２−フラニル、３−フラニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、および４−ピリジニルの群から選択されるヘテロアリール基であり、
該ヘテロアリール基は独立にＣ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、置換Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、置換Ｃ２−６アルキニル、３〜８員の複素環、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、ハロ、−ＯＲ′、−ＮＲ′Ｒ″、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ２Ｒ′、−ＳＲ′、および−Ｎ３からなる群から選択される２個以下の非水素置換基で置換されていても良く、
Ｒ′およびＲ″は独立に水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、３〜８員の複素環、Ｃ５−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよびＣ５−１０アリール−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択されるか、あるいはＲ′と、Ｒ″はそれらが結合している原子と一体となって、３〜８員の複素環を形成していても良く、
アルキル、アルケニル、およびアルキニルに適用される「置換」という用語は、１以上のアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＯＲ′および−ＮＲ′Ｒ″基による置換を指す。］
【請求項２】
Ｃｙが２−フラニル、３−フラニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、および４−ピリジニルからなる群から選択される５〜１０員のヘテロアリール基であり、ヘテロアリール基が独立にＣ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、ハロ、および、フェニルで置換されたＣ２−６アルキニル、からなる群から選択される２個以下の非水素置換基で置換されていても良い請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｃｙが２−フラニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｃｙがハロで置換された２−フラニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｎ−（フラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（３−メチルフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（５−メチルフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（３−クロロフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（３−ブロモフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（５−ブロモフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（４−フェニルフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（５−（２−ピリジニル）フラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（５−（フェニルエチニル）フラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（フラン−３−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（オキサゾール−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（オキサゾール−４−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（オキサゾール−５−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（イソオキサゾール−３−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（イソオキサゾール−４−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（イソオキサゾール−５−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（３−ブロモイソオキサゾール−５−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（チアゾール−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（チアゾール−４−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（チアゾール−５−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（イソチアゾール−３−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（イソチアゾール−４−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（イソチアゾール−５−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−３−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、及び
Ｎ−（ピリジン−４−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
からなる群から選択される化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｎ−（フラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（３−メチルフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（５−メチルフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（３−クロロフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（５−クロロフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（３−ブロモフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（５−ブロモフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（４−フェニルフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（５−（２−ピリジニル）フラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（５−（フェニルエチニル）フラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（フラン−３−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（オキサゾール−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（オキサゾール−４−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（オキサゾール−５−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（イソオキサゾール−３−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（イソオキサゾール−４−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（イソオキサゾール−５−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（３−ブロモイソオキサゾール−５−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（チアゾール−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（チアゾール−４−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（チアゾール−５−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（イソチアゾール−３−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（イソチアゾール−４−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（イソチアゾール−５−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−３−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、および
Ｎ−（ピリジン−４−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン
からなる群から選択される化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項８】
化合物Ｎ−（５−クロロフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンまたは該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項９】
１以上の製薬上許容される希釈剤、賦形剤および／または不活性担体とともに、有効成分として治療上有効量の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１０】
化合物がＮ−（５−クロロフラン−２−イルカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンまたはその製薬上許容される塩である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
神経変性障害、神経精神障害、または神経障害を治療するための、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
神経保護をもたらす、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
パーキンソニズムまたはパーキンソン病を治療するための、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ピック病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動過剰症、進行性核上麻痺、クロイツフェルトヤコブ病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、癲癇、トゥレット・シンドローム、または自閉症を治療するための、請求項９に記載の医薬組成物。
【図１】
【図２】
【図２】
【公開番号】特開２０１３−５６９１９（Ｐ２０１３−５６９１９Ａ）
【公開日】平成２５年３月２８日（２０１３．３．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−２５３１０３（Ｐ２０１２−２５３１０３）
【出願日】平成２４年１１月１９日（２０１２．１１．１９）
【分割の表示】特願２００９−５３５４６５（Ｐ２００９−５３５４６５）の分割
【原出願日】平成１９年１１月１日（２００７．１１．１）
【出願人】（５０１０５４７３５）ターガセプト，インコーポレイテッド (37)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年３月２８日（２０１３．３．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年１１月１９日（２０１２．１１．１９）
【分割の表示】特願２００９−５３５４６５（Ｐ２００９−５３５４６５）の分割
【原出願日】平成１９年１１月１日（２００７．１１．１）
【出願人】（５０１０５４７３５）ターガセプト，インコーポレイテッド (37)
【Ｆターム（参考）】
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