説明

ニトロオキシシクロアルカン誘導体

下記構造


〔ここで、Yは、−C(O)OR、−C(O)NHR、−C(CH1−2OR、OHからなる群から選択される〕を有する化合物又はその製薬上許容される塩、及び、高血圧症を治療するための該化合物の使用方法。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、抗高血圧薬として有用な、新規ニトロオキシシクロアルカン誘導体(例えば、ニトロオキシシクロペンタンカルボン酸誘導体)に関する。
【背景技術】
【0002】
US 2005137191には、老化、敗血症性ショック、潰瘍、胃炎、潰瘍性大腸炎及びクローン病に関連した組織及び/又は細胞の損傷を防止するか又は緩和するのに有用な硝酸エステル化合物(例えば、1,2−ジクロロ−4−(2−メチル−ブチルジスルファニル)−ベンゼン)が記載されている。US 2005065194には、卵巣癌及び別の形態の癌を引き起こすリゾホスファチジン酸によって刺激された細胞増殖などの受容体が介在する生物学的活性をモジュレートするための、並びに、癌、心臓血管疾患、虚血及びアテローム性動脈硬化症などの病気を治療するための、内皮遺伝子分化受容体モジュレーター(endothelial gene differentiation receptor modulator)〔例えば、1−(2−エトキシフェニル)−3−(ヒドロキシフェニルアミノ)−ピロリドン−2,5−ジオン〕が記載されている。WO 9746521には、神経学的状態(特に、パーキンソン病、アルツハイマー病及びハンチントン舞踏病)の治療に有用な脂肪族硝酸エステルが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0003】
【特許文献1】米国特許出願公開第US 2005137191号
【特許文献2】米国特許出願公開第US 2005065194号
【特許文献3】国際特許出願公開第WO 97/46521号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
本発明は、ニトロオキシシクロアルカン誘導体(これは、種々の製薬上許容される塩及び水和物を包含する)、及び、当該ニトロオキシシクロアルカン誘導体を患者に制御送達及び持続送達するための医薬剤形を包含する。
【0005】
本発明は、さらにまた、高血圧症、肺動脈高血圧症(PAH)、鬱血性心不全、過度の水分貯留に起因する症状、心臓血管疾患、糖尿病、酸化的ストレス、内皮機能不全、肝硬変症、子癇前症、骨粗鬆症又は腎障害を治療する方法であって、そのような症状を有する患者又はそのような症状を有するリスクがある患者に本発明の化合物を投与することを含む方法を包含する。
【課題を解決するための手段】
【0006】
本発明は、式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩である:
【化1】

【0007】
〔式中、
xは、1、2及び3からなる群から選択される整数であり;
zは、0又は1であり;
Yは、−C(O)OR、−C(O)NHR、(CH1−2OR、−OH、
【化2】

【0008】
からなる群から選択され;
は、
(1)−ONO
(2)−O−CH
(3)−O−アリール、
(4)−O−ヘテロアリール、
(5)−O−C3−8シクロアルキル、
(6)−アリール、
(7)−ヘテロアリール、
(8)−C3−8シクロアルキル、及び、
(9)ハロゲン
からなる群から選択され;
は、
(1)水素、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−アリール、
(4)−CHOC(O)C1−6アルキル、及び、
(5)−(CH1−2(R
からなる群から選択され;
は、
(1)水素、
(2)−C(O)C1−6アルキル、及び、
(3)−P(O)(OH)
からなる群から選択され;
は、水素及び−OHからなる群から選択され;
は、水素及び−OHからなる群から選択され;
は、存在しないか、又は、xが2若しくは3である場合は、水素及び−OHからなる群から選択され;
は、水素、−CH(R10)COOH、
【化3】

【0009】
からなる群から選択され;
は、それが存在するそれぞれの場合に、独立して、C1−3アルキルであり;
及び、
10は、直鎖又は分枝鎖のC1−6アルキルである;
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、いずれかの炭素原子において、ハロゲン、C−C20アルキル、CF、NH、−NH(C−Cアルキル)、−N(C−Cアルキル)、NO、オキソ、CN、N、−OH、−O(C−Cアルキル)、C−C10シクロアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、(C−Cアルキル)S(O)0−2−、(C−Cアルキル)S(O)0−2(C−Cアルキル)−、HS(O)0−2(C−Cアルキル)−、(C−Cアルキル)C(O)NH−、HN−C(NH)−、−O(C−Cアルキル)CF、HC(O)−、(C−Cアルキル)C(O)−、HOC(O)−、(C−Cアルキル)OC(O)−、HO(C−Cアルキル)−、(C−Cアルキル)O(C−Cアルキル)−、(C−Cアルキル)C(O)1−2(C−Cアルキル)−、HC(O)1−2(C−Cアルキル)−、(C−Cアルキル)C(O)1−2−、HOC(O)NH−、(C−Cアルキル)OC(O)NH−、アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−ヘテロ環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−ヘテロ環若しくはシアノ−ヘテロシクリルアルキルで置換されている;
ここで、アリールは、置換されていないか、又は、いずれかの炭素原子において、ハロゲン、C−C20アルキル、CF、NH、−NH(C−Cアルキル)、−N(C−Cアルキル)、NO、オキソ、CN、N、−OH、−O(C−Cアルキル)、C−C10シクロアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、(C−Cアルキル)S(O)0−2−、(C−Cアルキル)S(O)0−2(C−Cアルキル)−、HS(O)0−2(C−Cアルキル)−、(C−Cアルキル)S(O)0−2、(C−Cアルキル)C(O)NH−、HC(O)NH−、HN−C(NH)−、−O(C−Cアルキル)CF、(C−Cアルキル)C(O)−、HC(O)−、(C−Cアルキル)OC(O)−、HOC(O)−、(C−Cアルキル)O(C−Cアルキル)−、HO(C−Cアルキル)−、(C−Cアルキル)C(O)1−2(C−Cアルキル)−、(C−Cアルキル)C(O)1−2−、HC(O)1−2(C−Cアルキル)−、(C−Cアルキル)OC(O)NH−、HOC(O)NH−、アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−ヘテロ環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−ヘテロ環若しくはシアノ−ヘテロシクリルアルキルで置換されている;
ここで、シクロアルキルは、置換されていないか、又は、いずれかの炭素原子において、(置換されていないか、又は、いずれかの1個以上の炭素原子において、1〜3の置換基で置換されている)、ハロゲン、C−C20アルキル、CF、NH、−NH(C−Cアルキル)、−N(C−Cアルキル)、NO、オキソ、CN、N、−OH、−O(C−Cアルキル)、C−C10シクロアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、(C−Cアルキル)S(O)0−2−(C−Cアルキル)S(O)0−2(C−Cアルキル)−、HS(O)0−2(C−Cアルキル)−、(C−Cアルキル)S(O)0−2−、(C−Cアルキル)C(O)NH−、HC(O)NH−、HN−C(NH)−、−O(C−Cアルキル)CF、(C−Cアルキル)C(O)−、HC(O)−、(C−Cアルキル)OC(O)−、HOC(O)−、(C−Cアルキル)O(C−Cアルキル)−、HO(C−Cアルキル)−、(C−Cアルキル)O−、(C−Cアルキル)C(O)1−2(C−Cアルキル)−、HC(O)1−2(C−Cアルキル)−、(C−Cアルキル)C(O)1−2−、(C−Cアルキル)OC(O)NH−、HOC(O)NH−、アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−ヘテロ環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−ヘテロ環若しくはシアノ−ヘテロシクリルアルキルで置換されている;及び、
ここで、ヘテロアリールは、N、O又はSから独立して選択される1個、2個、3個又は4個のヘテロ原子を含んでいる5員又は6員の芳香環であり、ここで、該ヘテロアリールは、置換されていないか、又は、いずれかの1個以上の炭素原子において、ハロゲン、C−C20アルキル、CF、NH、−NH(C−Cアルキル)、−N(C−Cアルキル)、NO、オキソ、CN、N、−OH、−O(C−Cアルキル)、C−C10シクロアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、(C−Cアルキル)S(O)0−2−(C−Cアルキル)S(O)0−2(C−Cアルキル)−、HS(O)0−2(C−Cアルキル)−、(C−Cアルキル)S(O)0−2−、(C−Cアルキル)C(O)NH−、HC(O)NH−、HN−C(NH)−、−O(C−Cアルキル)CF、HC(O)−、(C−Cアルキル)C(O)−、(C−Cアルキル)OC(O)−、HOC(O)−、(C−Cアルキル)O(C−Cアルキル)−、HO(C−Cアルキル)−、(C−Cアルキル)O−、(C−Cアルキル)C(O)1−2(C−Cアルキル)−、HC(O)1−2(C−Cアルキル)−、(C−Cアルキル)C(O)1−2、(C−Cアルキル)OC(O)NH−、HOC(O)NH−、アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−ヘテロ環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−ヘテロ環若しくはシアノ−ヘテロシクリルアルキルの1つの置換基で置換されており、又は、独立して若しくはさらに、いずれかの1個以上の窒素原子において、C−C20アルキル、オキソ、C−C10シクロアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、アリール、−C(O)C1−6アルキル、−C(O)NHC−Cアルキル、−C(O)NH、−C−CアルキルC(O)NH若しくは−C−CアルキルOC(O)NHの1つの置換基で置換されており、又は、独立して若しくはさらに、いずれかの1個以上の硫黄原子において、C−C20アルキル、オキソ、C−C10シクロアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル若しくはアリールの1つの置換基で置換されている〕。
【発明を実施するための形態】
【0010】
本発明の一実施形態では、該化合物は、式(Ia)
【化4】

【0011】
で表される。
【0012】
本発明の別の実施形態では、Rは、
(1)−ONO
(2)−O−CH
(3)−O−アリール、
(4)−O−ヘテロアリール、
(5)−O−C3−8シクロアルキル、及び、
(6)ハロゲン
からなる群から選択される。
【0013】
本発明の別の実施形態では、該化合物は、式(Ia)で表され、
【化5】

【0014】
式中、
Yは、−C(O)OR、−CHOR又は−C(O)NHRからなる群から選択され;
は、
(1)−O−NO
(2)−O−CH
(3)−O−アリール、
(4)−O−ヘテロアリール、
(5)−O−C3−8シクロアルキル、及び、
(6)ハロゲン
からなる群から選択され;
は、
(1)水素、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−アリール、
(4)−CHOC(O)C1−6アルキル、及び、
(5)−(CH(CH
からなる群から選択され;
及び、
は、
(1)水素、
(2)−C(O)C1−6アルキル、及び、
(3)−P(O)(OH)
からなる群から選択される。
【0015】
本発明の別の実施形態では、Yは、−C(O)OR、−C(O)NH、−(CH1−2OH、−OH、−C(O)NHCH(CH(CH)COOH、
【化6】

【0016】
からなる群から選択される。
【0017】
本発明の別の実施形態では、Rは、水素、−(CH(CH又は−CHである。
【0018】
本発明の別の実施形態では、Rは、−OCH、−ONO及びFからなる群から選択される。
【0019】
本発明の別の実施形態では、Rは、−OCHである。
【0020】
本発明の別の実施形態では、Yは、−C(O)OH又は−C(O)OCHである。
【0021】
本発明の別の実施形態では、Yは、−C(O)OH又は−C(O)OCHであり、及び、Rは、−O−CHである。
【0022】
別の実施形態では、R及びRは、水素であり、並びに、xは、1であり、並びに、zは、0である。
【0023】
本発明の別の実施形態では、該化合物は、式
【化7】

【0024】
で表される。
【0025】
本発明の別の実施形態では、該化合物は、
(+)−(1S,3R,4R)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボン酸;
(1R,3R,4R)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボン酸;
(1S,3S,4R)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボン酸;
(1R,3S,4R)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボン酸;
(1R,3R,4R)−3−フルオロ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボン酸;
2−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシエチル)−5−メトキシシクロペンチル ナイトレート;
4−(ヒドロキシメチル)シクロペンタン−1,2−ジイル ジナイトレート;
(1R,2S,4r)−4−ヒドロキシシクロペンタン−1,2−ジイル ジナイトレート;
(1R,2S,4s)−4−ヒドロキシシクロペンタン−1,2−ジイル ジナイトレート;
(1S,2S,4R)−4−カルバモイル−2−メトキシシクロペンチル ナイトレート;
(1S,2S,4R)−2−メトキシ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)シクロペンチル ナイトレート;
(1R,2R,4S)−2−メトキシ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)シクロペンチル ナイトレート;
(1S,2S,4R)−2−メトキシ−4−(3−オキソ−3H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)シクロペンチル ナイトレート;
(1S,2S,4R)−2−メトキシ−4−[(フェニルスルホニル)カルバモイル]シクロペンチル ナイトレート;
3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボン酸;
4−[(1S,3S,4S)−3−メトキシ−4−ニトロシクロペンチル]−N,N,N−トリメチル−4−オキソブタン−1−アミニウム;
N−{[(1R,3S,4S)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンチル]カルボニル}−L−バリン;
(1S,3R,4R)−メチル 4−メトキシ−3−(ニトロオキシ)シクロヘキサンカルボキシレート;
(1S,3R,4R)−メチル 3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロヘキサンカルボキシレート;
(1S,3R,4R)−メチル 3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロヘキサンカルボキシレート;
(1S,3S,4S)−メチル 4−メトキシ−3−(ニトロオキシ)シクロヘキサンカルボキシレート;
(1R,3S,4S)−メチル 4−メトキシ−3−(ニトロオキシ)シクロヘキサンカルボキシレート;
(1R,3R,4R)−メチル 3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロヘキサンカルボキシレート;
(1R,3S,4S)−メチル 3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロヘキサンカルボキシレート;及び、
(1R,3R,4R)−メチル 4−メトキシ−3−(ニトロオキシ)シクロヘキサンカルボキシレート;
又はそれらの製薬上許容される塩からなる群から選択される。
【0026】
本発明は、さらにまた、式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩である:
【化8】

【0027】
〔式中、
Yは、−C(O)OR及び−CHORからなる群から選択され;
は、
−ONO
−O−C1−6アルキル、
−O−アリール、
−O−ヘテロアリール、
−O−C3−8シクロアルキル、
−C1−6アルキル、
−アリール、
−ヘテロアリール、及び、
−C3−8シクロアルキル
からなる群から選択され;
は、
水素、
−C1−6アルキル、
−アリール、及び、
−CHOC(O)C1−6アルキル
からなる群から選択され;
及び、
は、
水素、
−C(O)C1−6アルキル、及び、
−P(O)(OH)
からなる群から選択される;
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、いずれかの炭素原子において、ハロゲン、C−C20アルキル、CF、NH、−NH(C−Cアルキル)、−N(C−Cアルキル)、NO、オキソ、CN、N、−OH、−O(C−Cアルキル)、C−C10シクロアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、(C−Cアルキル)S(O)0−2−、(C−Cアルキル)S(O)0−2(C−Cアルキル)−、HS(O)0−2(C−Cアルキル)−、(C−Cアルキル)C(O)NH−、HN−C(NH)−、−O(C−Cアルキル)CF、HC(O)−、(C−Cアルキル)C(O)−、HOC(O)−、(C−Cアルキル)OC(O)−、HO(C−Cアルキル)−、(C−Cアルキル)O(C−Cアルキル)−、(C−Cアルキル)C(O)1−2(C−Cアルキル)−、HC(O)1−2(C−Cアルキル)−、(C−Cアルキル)C(O)1−2−、HOC(O)NH−、(C−Cアルキル)OC(O)NH−、アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−ヘテロ環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−ヘテロ環若しくはシアノ−ヘテロシクリルアルキルで置換されている;
ここで、アリールは、置換されていないか、又は、いずれかの炭素原子において、ハロゲン、C−C20アルキル、CF、NH、−NH(C−Cアルキル)、−N(C−Cアルキル)、NO、オキソ、CN、N、−OH、−O(C−Cアルキル)、C−C10シクロアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、(C−Cアルキル)S(O)0−2−、(C−Cアルキル)S(O)0−2(C−Cアルキル)−、HS(O)0−2(C−Cアルキル)−、(C−Cアルキル)S(O)0−2、(C−Cアルキル)C(O)NH−、HC(O)NH−、HN−C(NH)−、−O(C−Cアルキル)CF、(C−Cアルキル)C(O)−、HC(O)−、(C−Cアルキル)OC(O)−、HOC(O)−、(C−Cアルキル)O(C−Cアルキル)−、HO(C−Cアルキル)−、(C−Cアルキル)C(O)1−2(C−Cアルキル)−、(C−Cアルキル)C(O)1−2−、HC(O)1−2(C−Cアルキル)−、(C−Cアルキル)OC(O)NH−、HOC(O)NH−、アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−ヘテロ環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−ヘテロ環若しくはシアノ−ヘテロシクリルアルキルで置換されている;
ここで、シクロアルキルは、置換されていないか、又は、いずれかの炭素原子において、(置換されていないか、又は、いずれかの1個以上の炭素原子において、1〜3の置換基で置換されている)、ハロゲン、C−C20アルキル、CF、NH、−NH(C−Cアルキル)、−N(C−Cアルキル)、NO、オキソ、CN、N、−OH、−O(C−Cアルキル)、C−C10シクロアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、(C−Cアルキル)S(O)0−2−(C−Cアルキル)S(O)0−2(C−Cアルキル)−、HS(O)0−2(C−Cアルキル)−、(C−Cアルキル)S(O)0−2−、(C−Cアルキル)C(O)NH−、HC(O)NH−、HN−C(NH)−、−O(C−Cアルキル)CF、(C−Cアルキル)C(O)−、HC(O)−、(C−Cアルキル)OC(O)−、HOC(O)−、(C−Cアルキル)O(C−Cアルキル)−、HO(C−Cアルキル)−、(C−Cアルキル)O−、(C−Cアルキル)C(O)1−2(C−Cアルキル)−、HC(O)1−2(C−Cアルキル)−、(C−Cアルキル)C(O)1−2−、(C−Cアルキル)OC(O)NH−、HOC(O)NH−、アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−ヘテロ環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−ヘテロ環若しくはシアノ−ヘテロシクリルアルキルで置換されている;及び、
ここで、ヘテロアリールは、N、O又はSから独立して選択される1個、2個、3個又は4個のヘテロ原子を含んでいる5員又は6員の芳香環であり、ここで、該ヘテロアリールは、置換されていないか、又は、いずれかの1個以上の炭素原子において、ハロゲン、C−C20アルキル、CF、NH、−NH(C−Cアルキル)、−N(C−Cアルキル)、NO、オキソ、CN、N、−OH、−O(C−Cアルキル)、C−C10シクロアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、(C−Cアルキル)S(O)0−2−(C−Cアルキル)S(O)0−2(C−Cアルキル)−、HS(O)0−2(C−Cアルキル)−、(C−Cアルキル)S(O)0−2−、(C−Cアルキル)C(O)NH−、HC(O)NH−、HN−C(NH)−、−O(C−Cアルキル)CF、HC(O)−、(C−Cアルキル)C(O)−、(C−Cアルキル)OC(O)−、HOC(O)−、(C−Cアルキル)O(C−Cアルキル)−、HO(C−Cアルキル)−、(C−Cアルキル)O−、(C−Cアルキル)C(O)1−2(C−Cアルキル)−、HC(O)1−2(C−Cアルキル)−、(C−Cアルキル)C(O)1−2、(C−Cアルキル)OC(O)NH−、HOC(O)NH−、アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−ヘテロ環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−ヘテロ環若しくはシアノ−ヘテロシクリルアルキルの1つの置換基で置換されており、又は、独立して若しくはさらに、いずれかの1個以上の窒素原子において、C−C20アルキル、オキソ、C−C10シクロアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、アリール、−C(O)C1−6アルキル、−C(O)NHC−Cアルキル、−C(O)NH、−C−CアルキルC(O)NH若しくは−C−CアルキルOC(O)NHの1つの置換基で置換されており、又は、独立して若しくはさらに、いずれかの1個以上の硫黄原子において、C−C20アルキル、オキソ、C−C10シクロアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル若しくはアリールの1つの置換基で置換されている〕。
【0028】
本発明の一実施形態では、該化合物は、式(Ia)
【化9】

【0029】
で表される。
【0030】
本発明の別の実施形態では、Rは、
−ONO
−O−C1−6アルキル、
−O−アリール、
−O−ヘテロアリール、及び、
−O−C3−8シクロアルキル
からなる群から選択される。
【0031】
本発明の別の実施形態では、該化合物は、式(Ia)で表され、
【化10】

【0032】
式中、
Yは、−C(O)OR及び−CHORからなる群から選択され;
は、
−ONO
−O−C1−6アルキル、
−O−アリール、
−O−ヘテロアリール、及び、
−O−C3−8シクロアルキル
からなる群から選択され;
は、
水素、
−C1−6アルキル、
−アリール、及び、
−CHOC(O)C1−6アルキル
からなる群から選択され;
及び、
は、
水素、
−C(O)C1−6アルキル、及び、
−P(O)(OH)
からなる群から選択される。
【0033】
で表される。
【0034】
本発明の別の実施形態では、Yは、−C(O)ORである。
【0035】
本発明の別の実施形態では、Rは、水素である。
【0036】
本発明の別の実施形態では、Rは、C1−6アルキルである。
【0037】
本発明の別の実施形態では、Rは、−CHである。
【0038】
本発明の別の実施形態では、Yは、−C(O)OHであり、及び、Rは、C1−6アルキルである。
【0039】
本発明の別の実施形態では、Yは、−C(O)OHであり、及び、Rは、CHである。
【0040】
本発明の特定の実施形態では、該化合物は、3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボン酸である。
【0041】
本発明の化合物を使用して、高血圧症を治療すること、アンギナを治療すること、インスリン感受性を改善すること、及び、腎臓を保護することが可能である。該化合物は、単独で使用することができ、又は、別の抗高血圧薬(例えば、アンギオテンシンII受容体遮断薬、利尿薬、ACE阻害薬、β−遮断薬及びカルシウムチャンネル遮断薬)と固定された投与量で組み合わせて使用することができる。
【0042】
製薬上許容される塩としては、無毒性塩、例えば、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸など)から誘導される無毒性塩、又は、第4級アンモニウム塩(例えば、無機又は有機の酸又は塩基から形成される第4級アンモニウム塩)などがある。酸付加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、炭酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メシラート塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシラート塩及びウンデカン酸塩などを挙げることができる。さらなる特定のアニオン性塩としては、アスコルビン酸塩、グルセプト酸塩(gluceptate)、グルタミン酸塩、グルコロン酸塩(glucoronate)、ベシル酸塩、カプリル酸塩、イセチオン酸塩(isetionate)、ゲンチジン酸塩、マロン酸塩、ナプシル酸塩(napasylate)、エドフィシル酸塩(edfisylate)、パモ酸塩、キシナホ酸塩及びナパジシル酸塩などを挙げることができる。
【0043】
塩基塩(base salt)としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩及びマグネシウム塩、有機塩基との塩、例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、N−メチル−D−グルカミン、並びに、アミノ酸(例えば、アルギニン、リシン)との塩などを挙げることができる。さらにまた、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物(例えば、メチル、エチル、プロピル及びブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物)、ジアルキルスルフェート(例えば、ジメチルスルフェート、ジエチルスルフェート、ジブチルスルフェート及びジアミルスルフェート)、長鎖ハロゲン化物(例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルの塩化物、臭化物及びヨウ化物)、アラルキルハロゲン化物(例えば、ベンジル及びフェネチルの臭化物)などの物質で四級化することができる。さらなる特定のカチオン性塩としては、トロメタミン、ベンザチン、ベネタミン(benethamine)、ジエチルアンモニウム、エポラミン(epolamine)、ヒドラバミンなどを挙げることができる。
【0044】
本発明の化合物が1つのキラル中心を含んでいる場合、用語「立体異性体」は、エナンチオマーとエナンチオマーの混合物(例えば、ラセミ混合物と称される特定の50:50混合物)の両方を包含する。本発明の化合物は、複数のキラル中心を有する場合があり、その場合、複数種の立体異性体が規定される。本発明は、立体異性体及びそれらの混合物の全てを包含する。特に別途示されていない限り、1種類の立体異性体に対する言及は、可能な立体異性体の全てに当てはまる。立体異性体の組成について特定されていない場合はいつでも、可能な全ての立体異性体が包含される。構造の印「*」が使用されている場合、キラル中心である炭素原子の位置を示している。キラル炭素への結合が直線として表されている場合、キラル炭素の(R)立体配置と(S)立体配置の両方、従って、エナンチオマーとその混合物の両方が表されていると理解される。
【0045】
本明細書中で使用される場合、注記されている場合を除き、「アルキル」は、指定されている数の炭素原子を有している分枝鎖飽和脂肪族炭化水素基と直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を包含することが意図されている。アルキル基に関して通常使用される略語は、本明細書全体を通して使用される。例えば、メチルは、慣習的な略語(例えば、「Me」又は「CH」)又は末端基としての延長された結合である記号(例えば、
【化11】

【0046】
)で表すことができ、エチルは、「Et」又は「CHCH」で表すことができ、プロピルは、「Pr」又は「CHCHCH」で表わすことができ、ブチルは、「Bu」又は「CHCHCHCH」で表すことができる。例えば、「C1−4アルキル」(又は、「C−Cアルキル」)は、指定されている数の炭素原子を有している直鎖又は分枝鎖のアルキル基(これは、全ての異性体を包含する)を意味する。C1−4アルキルとしては、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、n−プロピル、イソプロピル、エチル及びメチルなどを挙げることができる。数が指定されていない場合、直鎖又は分枝鎖のアルキル基に関して、1〜4個の炭素原子が意図されている。
【0047】
アルキル基は、置換されていなくてもよいか、又は、いずれかの1個以上の炭素原子において、1〜3の置換基で、ハロゲン、C−C20アルキル、CF、NH、−NH(C−Cアルキル)、−N(C−Cアルキル)、NO、オキソ、CN、N、−OH、−O(C−Cアルキル)、C−C10シクロアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、(C−Cアルキル)S(O)0−2−、HS(O)0−2−、(C−Cアルキル)S(O)0−2(C−Cアルキル)−、HS(O)0−2(C−Cアルキル)−、(C−Cアルキル)C(O)NH−、HN−C(NH)−、−O(C−Cアルキル)CF、HC(O)−、(C−Cアルキル)C(O)−、HOC(O)−、(C−Cアルキル)OC(O)−、HO(C−Cアルキル)−、(C−Cアルキル)O(C−Cアルキル)−、(C−Cアルキル)C(O)1−2(C−Cアルキル)−、HC(O)1−2(C−Cアルキル)−、(C−Cアルキル)C(O)1−2−、HOC(O)NH−、(C−Cアルキル)OC(O)NH−、アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−ヘテロ環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−ヘテロ環及びシアノ−ヘテロシクリルアルキルで(これらの置換基によって、安定な化合物が形成される場合には)置換されていてもよい。
【0048】
用語「アリール」は、単独で又は組み合わされて、フェニル基、ナフチル基又はインダニル基に関し、好ましくは、フェニル基に関する。略語「Ph」は、フェニルを表す。
【0049】
アリール基は、置換されていなくてもよいか、又は、いずれかの1個以上の炭素原子において、1つの置換基で、ハロゲン、C−C20アルキル、CF、NH、−NH(C−Cアルキル)、−N(C−Cアルキル)、NO、オキソ、CN、N、−OH、−O(C−Cアルキル)、C−C10シクロアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、HS(O)0−2−、(C−Cアルキル)S(O)0−2−、(C−Cアルキル)S(O)0−2(C−Cアルキル)−、HS(O)0−2(C−Cアルキル)−、(C−Cアルキル)S(O)0−2、(C−Cアルキル)C(O)NH−、HC(O)NH−、HN−C(NH)−、−O(C−Cアルキル)CF、(C−Cアルキル)C(O)−、HC(O)−、(C−Cアルキル)OC(O)−、HOC(O)−、(C−Cアルキル)O(C−Cアルキル)−、HO(C−Cアルキル)−、(C−Cアルキル)C(O)1−2(C−Cアルキル)−、(C−Cアルキル)C(O)1−2−、HC(O)1−2(C−Cアルキル)−、(C−Cアルキル)OC(O)NH−、HOC(O)NH−、アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−ヘテロ環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−ヘテロ環及びシアノ−ヘテロシクリルアルキルで(これらの置換基によって、安定な化合物が形成される場合には)置換されていてもよい。
【0050】
用語「ヘテロアリール」は、単独で又は組み合わされて、N、O又はSから独立して選択される1個、2個、3個又は4個のヘテロ原子を含んでいる5員又は6員の芳香環を意味し、例えば、以下のものを意味する:1個の窒素原子を含んでいる5員環(ピロール)、1個の酸素原子を含んでいる5員環(ピラン)、1個の硫黄原子を含んでいる5員環(チオフェン)、1個の窒素原子と1個の硫黄原子を含んでいる5員環(チアゾール)、1個の窒素原子と1個の酸素原子を含んでいる5員環(オキサゾール、又は、イソオキサゾール)、2個の窒素原子を含んでいる5員環(イミダゾール、又は、ピラゾール)、3個の窒素原子を含んでいる5員芳香環、1個の酸素原子と1個の窒素原子又は1個の硫黄原子を含んでいる5員芳香環、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される2個のヘテロ原子を含んでいる5員芳香環、1個の窒素原子を含んでいる6員環(ピリジン)、1個の酸素原子を含んでいる6員環(フラン)、2個の窒素原子を含んでいる6員環(ピラジン、ピリミジン、又は、ピリダジン)、3個の窒素原子を含んでいる6員環(トリアジン)、テトラゾリル環;チアジニル環;又は、クマリニル。そのような環系の例は、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、イミダゾリル、トリアジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピラゾリル、オキサゾリル及びイソオキサゾリルである。
【0051】
ヘテロアリール基は、置換されていなくてもよいか、又は、いずれかの1個以上の炭素原子において、1つの置換基で、ハロゲン、C−C20アルキル、CF、NH、−NH(C−Cアルキル)、−N(C−Cアルキル)、NO、オキソ、CN、N、−OH、−O(C−Cアルキル)、C−C10シクロアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、(C−Cアルキル)S(O)0−2−、HS(O)0−2−、(C−Cアルキル)S(O)0−2(C−Cアルキル)−、HS(O)0−2(C−Cアルキル)−、(C−Cアルキル)S(O)0−2−、(C−Cアルキル)C(O)NH−、HC(O)NH−、HN−C(NH)−、−O(C−Cアルキル)CF、HC(O)−、(C−Cアルキル)C(O)−、(C−Cアルキル)OC(O)−、HOC(O)−、(C−Cアルキル)O(C−Cアルキル)−、HO(C−Cアルキル)−、(C−Cアルキル)O−、(C−Cアルキル)C(O)1−2(C−Cアルキル)−、HC(O)1−2(C−Cアルキル)−、(C−Cアルキル)C(O)1−2、(C−Cアルキル)OC(O)NH−、HOC(O)NH−、アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−ヘテロ環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−ヘテロ環若しくはシアノ−ヘテロシクリルアルキルで(これらの置換基によって、安定な化合物が形成される場合には)置換されていてもよいか、又は、独立して若しくはさらに、いずれかの1個以上の窒素原子において、1つの置換基で、C−C20アルキル、オキソ、C−C10シクロアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、アリール、−C(O)C1−6アルキル、−C(O)NHC−Cアルキル、−C(O)NH、−C−CアルキルC(O)NH若しくは−C−CアルキルOC(O)NHで(これらの置換基によって、安定な化合物が形成される場合には)置換されていてもよいか、又は、独立して若しくはさらに、いずれかの1個以上の硫黄原子において、1つの置換基で、C−C20アルキル、オキソ、C−C10シクロアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル若しくはアリールで(これらの置換基によって、安定な化合物が形成される場合には)置換されていてもよい。
【0052】
用語「シクロアルキル」は、単独で又は別の基と組み合わせて、特に別途示されていない限り、3〜8個の炭素原子を有している飽和環状炭化水素環系を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルなどを意味する。これは、「C3−8シクロアルキル」又は「C−Cシクロアルキル」によって表すことができる。意図されている意味が上記以外である場合、例えば、炭素原子の数が3〜6個の炭素原子の範囲内にある場合、この意味は、同様に、「C3−6シクロアルキル」又は「C−Cシクロアルキル」として表すことができる。
【0053】
シクロアルキル基は、置換されていなくてもよいか、又は、いずれかの1個以上の炭素原子において、1〜3の置換基で、ハロゲン、C−C20アルキル、CF、NH、−NH(C−Cアルキル)、−N(C−Cアルキル)、NO、オキソ、CN、N、−OH、−O(C−Cアルキル)、C−C10シクロアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、(C−Cアルキル)S(O)0−2−、HS(O)0−2−、(C−Cアルキル)S(O)0−2(C−Cアルキル)、HS(O)0−2(C−Cアルキル)−、(C−Cアルキル)S(O)0−2−、(C−Cアルキル)C(O)NH−、HC(O)NH−、HN−C(NH)−、−O(C−Cアルキル)CF、(C−Cアルキル)C(O)−、HC(O)−、(C−Cアルキル)OC(O)−、HOC(O)−、(C−Cアルキル)O(C−Cアルキル)−、HO(C−Cアルキル)−、(C−Cアルキル)O−、(C−Cアルキル)C(O)1−2(C−Cアルキル)−、HC(O)1−2(C−Cアルキル)−、(C−Cアルキル)C(O)1−2−、(C−Cアルキル)OC(O)NH−、HOC(O)NH−、アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−ヘテロ環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−ヘテロ環若しくはシアノ−ヘテロシクリルアルキルで(これらの置換基によって、安定な化合物が形成される場合には)置換されていてもよい。
【0054】
本発明の化合物は、高血圧症、肺動脈高血圧症、鬱血性心不全、アンギナ、過度の水分貯留に起因する状態、心臓血管疾患、糖尿病、酸化的ストレス、内皮機能不全、肝硬変症、子癇前症、骨粗鬆症又は腎障害を治療するのにも有用であり、ここで、該治療は、そのような状態を有する患者又はそのような状態を有するリスクがある患者に本発明の化合物を投与することを含む。
【0055】
本発明は、さらにまた、上記疾患を治療及び/又は予防するための薬物を調製するための、本発明化合物の使用にも関する。
【0056】
本発明の上記化合物は、アンギオテンシンII受容体拮抗薬(例えば、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン)、アンギオテンシン変換酵素阻害薬(例えば、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルチプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル、又は、トランドラプリル)、中性エンドペプチダーゼ阻害薬(例えば、チオルファン、及び、ホスホラミドン)、アルドステロン拮抗薬、レニン阻害薬〔例えば、ジペプチド及びトリペプチドの尿素誘導体(米国特許第5,116,835号を参照されたい)、アミノ酸及び誘導体(米国特許第5,095,119号、及び、米国特許第5,104,869号)、非ペプチド結合で連結されたアミノ酸鎖類(米国特許第5,114,937号)、ジペプチド誘導体及びトリペプチド誘導体(米国特許第5,106,835号)、ペプチジルアミノジオール類(米国特許第5,063,208号、及び、米国特許第4,845,079号)、並びに、ペプチジルβ−アミノアシルアミノジオールカルバメート類(米国特許第5,089,471号);さらに、以下の米国特許第5,071,837号;米国特許第5,064,965号;米国特許第5,063,207号;米国特許第5,036,054号;米国特許第5,036,053号;米国特許第5,034,512号及び米国特許第4,894,437号に開示されているさまざまな別のペプチド類似体、並びに、小分子レニン阻害薬(これは、以下のものを包含する:ジオールスルホンアミド類及びスルフィニル類(米国特許第5,098,924号)、N−モルホリノ誘導体(米国特許第5,055,466号)、N−ヘテロ環式アルコール類(米国特許第4,885,292号)及びピロールイミダゾロン類(米国特許第5,075,451号);さらに、ペプスタチン誘導体(米国特許第4,980,283号)並びにスタトン含有ペプチドのフルオロ誘導体及びクロロ誘導体(米国特許第5,066,643号)、エナルクレイン、RO 42−5892、A 65317、CP 80794. ES 1005、ES 8891、SQ 34017、アリスキレン((2S,4S,5S,7S)−N−(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)−5−アミノ−4−ヒドロキシ−2,7−ジイソプロピル−8−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]−オクタンアミドヘミフマレート)、SPP600、SPP630、及び、SPP635〕、エンドテリン受容体拮抗薬、血管拡張薬、カルシウムチャンネル遮断薬(例えば、アムロジピン、ニフェジピン、ベラパルミル、ジルチアゼム、ガロパミル、ニルジピン、ニモジピン、ニカルジピン)、カリウムチャンネルアクチベーター(例えば、ニコランジル、ピナシジル、クロマカリム、ミノキシジル、アプリルカリム、ロプラゾラム)、利尿薬(例えば、ヒドロクロロチアジド)、交感神経遮断薬、ベータ−アドレナリン作用遮断薬(例えば、プロプラノロール、アテノロール、ビソプロロール、カルベジロール、メトプロロール、又は、酒石酸メトプロロール)、アルファ−アドレナリン作用遮断薬(例えば、ドキサゾシン、プラゾシン、又は、アルファメチルドパ)、中枢アルファアドレナリン作動薬、末梢血管拡張薬(例えば、ヒドララジン)、高脂血症治療薬(例えば、シンバスタチン、ロバスタチン、エゼチミブ(ezetamibe)、アトルバスタチン、プラバスタチン)、インスリン感作薬及び関連化合物を包含する代謝改善薬(metabolic altering agent)(例えば、ムラグリタザール、グリピジド、メトホルミン、ロシグリタゾン)などの薬理学的に活性な別の化合物との併用においても有用であるか、又は、上記で記載した疾患の予防若しくは治療に有益な別の薬物(例えば、ニトロプルシド、及び、ジアゾキシド)との併用においても有用である。上記のような併用は、2種類の独立した活性成分(例えば、アンギオテンシンII受容体拮抗薬と本発明のニトロオキシシクロペンタン誘導体)を含んでいる単一の投与用製剤の中で2種類の活性成分を合することによって達成することができる。
【0057】
本発明の化合物を利用する投与計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別及び病状;治療対象の状態の重症度;投与経路;患者の腎機能及び肝機能;並びに、使用する特定の化合物又はその塩を包含するさまざまな因子に従って選択される。当業者の内科医又は獣医は、上記状態の進行を防止、阻止又は抑制するのに必要な当該薬物の有効量を、容易に、決定及び処方することができる。
【0058】
適応の効果に関して使用する場合、本発明化合物の経口投与量は、1日当たり体重1kg当たり約0.0125mg(mg/kg/日)から約7.5mg/kg/日までの範囲であり、好ましくは、0.0125mg/kg/日から3.75mg/kg/日までの範囲であり、さらに好ましくは、0.3125mg/kg/日から1.875mg/kg/日までの範囲である。例えば、80kgの患者は、約1mg/日〜600mg/日、好ましくは、1mg/日〜300mg/日、さらに好ましくは、25mg/日〜150mg/日、及び、さらに好ましくは、5mg/日〜100mg/日を受ける。かくして、1日に1回の投与のために適切に調製された薬剤は、1mg〜600mg、好ましくは、1mg〜300mg、さらに好ましくは、25mg〜300mg、例えば、25mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg及び300mgを含んでいる。有利には、本発明の化合物は、1日に2回、3回又は4回の分割された投与量で投与し得る。1日当たり2回の投与の場合、適切に調製された薬剤は、0.5mg〜300mg、好ましくは、0.5mg〜150mg、さらに好ましくは、12.5mg〜150mg、例えば、12.5mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg及び150mgを含有するであろう。
【0059】
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤及び顆粒剤のような経口形態で投与することができる。本発明の化合物は、典型的には、以下に記載されている適切な製薬用結合剤と混合された活性成分として投与する。%(w/w)は、総組成物と比較した示されている組成物成分の重量パーセントを表している。上記投与形態中で使用される適切な増量剤としては、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、ラクトース、マンニトール及び澱粉などがあり、好ましくは、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、ラクトース又はそれらの混合物などを挙げることができる。適切な結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、澱粉、ゼラチン、天然の糖(例えば、グルコース又はベータ−ラクトース)、トウモロコシ甘味料、天然及び合成のゴム(例えば、アラビアゴム、トラガカントゴム又はアルギン酸ナトリウム)、カルボキシメチルセルロース及びポリビニルピロリドンなどを挙げることができる。上記投与形態中で使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸などがあり、好ましくは、ステアリン酸マグネシウムを挙げることができる。適切なコーティング組成物としては、不溶性ポリマー(例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース及び「Eudragit(登録商標)」として商業的に知られているアクリル酸コポリマー)の水性分散液又は有機溶液などを挙げることができる。可塑剤としては、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジブチル、トリアセチン及びヒマシ油などを挙げることができる。固化防止剤(antitacking agent)としては、タルク、カオリン、コロイドシリカ又はそれらの混合物などを挙げることができる。
【実施例】
【0060】
合成方法
本発明の化合物を調製するための幾つかの方法について、以下のスキーム及び実施例において記述する。出発物質及び中間体は、既知方法で調製したか、又は、示されているようにして調製した。
【0061】
実施例1
【化12】

【0062】
(+)−(1R,3S,4S)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボン酸
段階A: メチル (1R,3s,5S)−6−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート及びメチル (1R,3r,5S)−6−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート
シクロペンタ−3−エン−1−カルボン酸メチル(5.05g,40.0mmol)をジクロロメタン(400mL)に溶解させた溶液に、0℃で、3−クロロ過安息香酸(10.6g,46.0mmol)を少量ずつ添加した。その反応物を室温で一晩撹拌した。その反応物を半分になるまで濃縮し、次いで、300mLのエーテルと200mLの水性炭酸カリウム(飽和)を添加した。その有機層を水で洗浄し、炭酸カリウムで洗浄し、水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、残された透明な油状物を、10−30%(6:3:1 ヘキサン−tert−ブチルメチルエーテル−アセトニトリル)/ヘキサンを用いる「100−グラム Biotage SNAP」カートリッジ上でのクロマトグラフィーで精製して、トランスエポキシド,メチル (1R,3S,5S)−6−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレートを得た。
【0063】
H NMR(500MHz,CDCl)δ 1.90(dd,J=9.0,14.0Hz,2H),2.36(dd,J=9.0,14.0Hz,2H),2.66(五重線,J=9.0Hz,1H),3.53(s,2H),3.68(s,3H)。
【0064】
上記カラムをさらに溶離させて、シスエポキシド,メチル (1R,3R,5S)−6−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレートを得た。
【0065】
H NMR(500MHz,CDCl)δ 1.87(dd,J=9.1,14.1Hz,2H),2.71(d,J=14.1Hz,2H),2.73(t,J=9.0Hz,1H),3.48(s,2H),3.69(s,3H)。
【0066】
段階B: メチル (1RS,3RS,4RS)−3−ヒドロキシ−4−メトキシシクロペンタンカルボキシレート
メチル (1R,3s,5S)−6−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート(7.1g,50mmol)をメタノール(50mL,1236mmol)に溶解させた溶液に濃硫酸(0.023mL,0.431mmol)を添加し、その溶液を室温で撹拌した。4時間経過した後、シリカゲルTLC(40%tert−ブチルメチルエーテル/ヘキサン)は、反応が完結したことを示した。その反応物を数滴の飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、メタノールを減圧下に除去した。その残渣を200mLのジクロロメタンに溶解させ、硫酸ナトリウムで脱水し、600mL容フリットロート内で厚さ2インチのシリカゲル製パッドを通して濾過した。そのパッドを600mLのジクロロメタンで洗浄した(TLCは、溶出液の中に生成物がもはや存在していないことを示した)。その濾液を合して濃縮して、ラセミ標題化合物を透明な油状物として得た。
【0067】
H NMR(500MHz,CDCl)δ 1.9(m,3H),2.26(m,1H),2.36(m,1H),3.03(五重線,J=8.7Hz,1H),3.37(s,3H),3.62(m,1H),3.71(s,3H),4.24(m,1H)。
【0068】
段階C: (−)−メチル (1S,3R,4R)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボキシレート及び(+)−メチル (1R,3S,4S)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボキシレート
1L容丸底フラスコ内の無水酢酸のサンプル(26.1mL,276mmol)を氷浴内で0℃まで冷却した。これに、発煙硝酸(12.9mL,276mmol)を10分間かけて滴下して加えた。得られた溶液を0℃でさらに10分間撹拌し、次いで、メチル (1RS,3RS,4RS)−3−ヒドロキシ−4−メトキシシクロペンタンカルボキシレート(18.5g,106mmol)を50mLのジクロロメタンに溶解させた溶液を15分間かけて滴下して加えた。その溶液を0℃で撹拌した。30分間経過した後、TLC(シリカゲル,30%tert−ブチルメチルエーテル−ヘキサン)は、反応が完結したことを示した。その溶液を200mLの水及び500mLのジクロロメタンで希釈し、層を分離させた。その水層を100mLのジクロロメタンで洗浄した。その有機層を合して200mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液で3回洗浄し(二酸化炭素の生成による圧力に気を付けること)、次いで、ガスが生成しなくなったとき、300mLのブラインで洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、600mL容フリットロート内で厚さ3インチのシリカゲル製パッドを通して濾過した。そのパッドをさらなる1Lのジクロロメタンで洗浄した。その濾液を合して濃縮して、ラセミ硝酸エステルを透明な液体として得た。
【0069】
H NMR(500MHz,CDCl)δ 2.1(m,2H),2.36(m,1H),2.56(m,1H),2.99(五重線,J=8.7Hz,1H),3.37(s,3H),3.73(s,3H),3.84(m,1H),5.30(m,1H)。
【0070】
上記ラセミ混合物は、10%の(3:1 ヘキサン:イソプロパノール)と90%の超臨界二酸化炭素を用いるODカラム上でのSFCによって、そのエナンチオマーに分離させた。速い方のエナンチオマー [α]−14.5°(c=4.9,CHCl);遅い方のエナンチオマー [α]+14.4°(c=5.0,CHCl)。
【0071】
段階D:(+)−(1R,3S,4S)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボン酸
(+)−メチル (1R,3S,4S)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボキシレート(0.66g,3.0mmol)をメタノール(12mL)に溶解させた溶液を0℃まで冷却した。これに、4N 水酸化カリウム(1.50mL,6.00mmol)を10分間かけて滴下して加えた。その溶液を撹拌し、3時間かけて10℃まで昇温させた。その反応混合物を0.5mLの濃塩酸を添加することにより中和してpH7とした。次いで、その溶液を減圧下に濃縮して、メタノールを除去した。その残渣に、10mLのクロロホルム及び2mLの水を添加し、2M 塩酸を添加することによりpHを3〜4に調節した。層を分離させ、その水層を15mLのクロロホルムで2回洗浄した。その有機層を合してブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、標題化合物を無色の油状物として得た。
【0072】
H NMR(500MHz,CDCl)δ 2.08−2.18(m,2H),2.32−2.40(m,1H),2.52−2.58(m,1H),3.05(五重線,J=8.3Hz,1H),3.40(s,3H),3.86(m,1H),5.31(m,1H)。
【0073】
実施例2
【化13】

【0074】
(1RS,3RS,4RS)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボン酸
段階A: メチル (1RS,3RS,4RS)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボキシレート
段階Bにおいて試薬メチル (1R,3s,5S)−6−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレートをメチル (1R,3r,5S)−6−オキサビシクロ−[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレートで置き換えた以外は、実施例1段階A−Cに従って、標題化合物を調製した。
【0075】
H NMR(500MHz,CDCl)δ 2.05−2.35(m,3H),2.53−2.61(m,1H),3.02−3.11(m,1H),3.39(s,3H),3.71(s,3H),3.85−3.89(m,1H),5.20−5.24(m,1H)。
【0076】
段階B:(1RS,3RS,4RS)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボン酸
試薬(+)−メチル (lR,3S,4S)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボキシレートをメチル (1RS,3RS,4RS)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボキシレートで置き換えた以外は、実施例1段階Dに従って、標題化合物を調製した。
【0077】
H NMR(500MHz,CDCl3)δ 2.10−2.19(m,3H),2.57−2.65(m,1H),3.14(m,1H),3.41(s,3H),3.90(m,1H),5.23−5.27(m,1H)。
【0078】
実施例3
【化14】

【0079】
(1RS,3SR,4RS)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボン酸
段階A: メチル (1s,3R,4S)−3,4−ジヒドロキシシクロペンタンカルボキシレート及びメチル (1r,3R,4S)−3,4−ジヒドロキシシクロペンタンカルボキシレート
シクロペンタ−3−エン−1−カルボン酸メチル(26g,206mmol)と4−メチルモルホリンN−オキシド(26.6g,227mmol)のtert−ブタノール溶液(500mL)を撹拌し、それに、四酸化オスミウム4%水溶液(25.2mL,4.12mmol)を滴下して加えた。その混合物を室温で撹拌した。8時間経過した後、その溶液を約200mLになるまで濃縮し、次いで、300mgの重亜硫酸ナトリウムto250mLの水で希釈した。その水溶液を300mLのエーテル/ジクロロメタン(9:1)混合物で3回抽出した。その有機層を合して重炭酸ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄した。その有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。その油状の残渣を、ヘキサンの中に入れた2L容フリット漏斗内のシリカゲルのカラムに加えた。そのカラムを、エーテル/ヘキサンの段階的な勾配(いずれも500mLの10%、20%、30%、40%及び50%エーテル/ヘキサン)で溶離させ、次いで、アセトン/ヘキサンの段階的な勾配(何れも1Lの5%、10%及び15%)で溶離させた。次いで、そのカラムを、15%アセトン/ヘキサンで洗浄して、メチル (1s,3R,4S)−3,4−ジヒドロキシシクロペンタンカルボキシレートをえた。
【0080】
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.90−2.06(m,2H),2.08−2.16(m,2H),2.58(s br,2H),3.18(m,1H),3.50(s,3H),4.20(m,2H)。
【0081】
上記カラムをさらに溶離させて、メチル (1r,3R,4S)−3,4−ジヒドロキシシクロペンタンカルボキシレートを得た。
【0082】
H NMR(500MHz,CDCl)δ 1.85−2.00(m,2H),2.18−2.26(m,2H),2.84(m,1H),2.92(s br,2H),3.73(s,3H),4.06(m,2H)。
【0083】
段階B: メチル (1RS,3SR,4RS)−3−ヒドロキシ−4−メトキシシクロペンタンカルボキシレート
メチル (1r,3R,4S)−3,4−ジヒドロキシシクロペンタンカルボキシレート(0.481g,3.00mmol)、新たに調製した酸化銀(0.348g,1.50mmol)及びヨウ化メチル(0.375mL,6.00mmol)をN,N−ジメチルホルムアミドの中で合し、3時間撹拌した。その反応混合物をケイ藻土を通して濾過し、さらにエーテル(15mL)で洗浄した。濾液を合してブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー(20−40%アセトン/ヘキサンで溶離)に付して、標題化合物を得た。
【0084】
H NMR(500MHz,CDCl)δ 2.01−2.18(m,4H),2.48(s br,1H),2.77(m,1H),3.40(s,3H),3.60−3.65(m,1H),3.71(s,3H),4.10(m,1H)。
【0085】
段階C: メチル (1RS,3SR,4RS)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボキシレート
試薬メチル (1RS,3RS,4RS)−3−ヒドロキシ−4−メトキシシクロペンタンカルボキシレートをメチル (1RS,3SR,4RS)−3−ヒドロキシ−4−メトキシシクロペンタンカルボキシレートで置き換えた以外は、実施例1段階Cに従って、標題化合物を調製した。
【0086】
H NMR(500MHz,CDCl)δ 2.14−2.40(m,4H),2.82(m,1H),3.37(s,3H),3.73(s,3H),3.86(m,1H),5.29(dd,J=6.0,10.8Hz,1H)。
【0087】
段階D:(1RS,3SR,4RS)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボン酸
試薬(+)−メチル (1R,3S,4S)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボキシレートをメチル (1RS,3SR,4RS)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボキシレートで置き換えた以外は、実施例1段階Dに従って、標題化合物を調製した。
【0088】
H NMR(500MHz,CDCl)δ 2.17−2.30(m,2H),2.32−2.43(m,2H),2.90(m,1H),3.39(s,3H),3.89(m,1H),5.30(dd,J=6.1,10.6Hz,1H)。
【0089】
実施例4
【化15】

【0090】
(1RS,3RS,4SR)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボン酸
段階A: メチル (1RS,3RS,4SR)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボキシレート
段階Bにおいて試薬メチル (1r,3R,4S)−3,4−ジヒドロキシシクロペンタンカルボキシレートをメチル (1s,3R,4S)−3,4−ジヒドロキシシクロペンタンカルボキシレートで置き換えた以外は、実施例3段階A−Cに従って、標題化合物を調製した。
【0091】
H NMR(500MHz,CDCl)δ 2.13−2.28(m,3H),2.34−2.41(m,1H),3.08−3.12(m,1H),3.40(s,3H),3.71(s,3H),4.00(m,1H),5.41(m,1H)。
【0092】
段階B: (1RS,3RS,4SR)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボン酸
試薬(+)−メチル (1R,3S,4S)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボキシレートをメチル (1RS,3RS,4SR)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボキシレートで置き換えた以外は、実施例1段階Dに従って、標題化合物を調製した。
【0093】
H NMR(500MHz,CDCl)δ 2.15−2.27(m,3H),2.34−2.41(m,1H),3.15−3.20(m,1H),3.40(s,3H),4.03(m,1H),5.42(m,1H)。
【0094】
実施例5
【化16】

【0095】
(1RS,3RS,4RS)−3−フルオロ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボン酸
段階A: メチル(1RS,3RS,4RS)−3−フルオロ−4−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシレート
テフロン(登録商標)製管の中に入れたメチル (1R,3s,5S)−6−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート(300mg,2.11mmol)のジクロロエタン溶液(3mL)に、フッ化水素−ピリジン(0.190mL,2.11mmol)を添加した。その反応混合物を室温で6時間撹拌し、氷を含んでいる5mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液の上に注意深く注ぎ、ジクロロメタンで3回抽出した。その有機抽出物を合して硫酸ナトリウムで脱水し、シリカゲルクロマトグラフィー(30−50%アセトン/ヘキサン)に付して、標題化合物を得た。
【0096】
H NMR(500MHz,CDCl)δ 1.96−2.03(m,1H),2.12−2.32(m,3H),2.38−2.52(m,1H),3.12(m,1H),3.72(s,3H),4.34(m,1H),4.86(m,1H)。
【0097】
段階B: メチル (1RS,3RS,4RS)−3−フルオロ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボキシレート
試薬メチル (1RS,3RS,4RS)−3−ヒドロキシ−4−メトキシシクロペンタンカルボキシレートをメチル (1RS,3RS,4RS)−3−フルオロ−4−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシレートで置き換えた以外は、実施例1段階Cに従って、標題化合物を調製した。
【0098】
H NMR(500MHz,CDCl)δ 2.12−2.18(rn,1H),2.27−2.50(m,2H),2.62(m,1H),3.09(m,1H),3.75(s,3H),5.08(m,1H),5.45(m,1H)。
【0099】
段階C: (1RS,3RS,4RS)−3−フルオロ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボン酸
試薬(+)−メチル (1R,3S,4S)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボキシレートをメチル (1RS,3RS,4RS)−3−フルオロ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボキシレートで置き換えた以外は、実施例1段階Dに従って、標題化合物を調製した。
【0100】
H NMR(500MHz,CDCl)δ 2.13−2.52(m,1H),2.30−2.52(m,2H),2.61−2.69(m,1H),3.16(m,1H),5.10(m,1H),5.47(m,1H)。
【0101】
実施例6
【化17】

【0102】
4−(ヒドロキシメチル)シクロペンタン−1,2−ジイル ジナイトレート
段階A: シクロペンタ−3−エン−1−イルメタノール
3−シクロペンテン−1−カルボン酸(2.33mL,22.5mmol)のテトラヒドロフラン溶液(45mL)に、水素化アルミニウムリチウムの2.0Mテトラヒドロフラン溶液(11.2mL,22.5mmol)を滴下して加えた。その反応混合物を室温で16時間撹拌した。水を添加し、その溶液を酢酸エチルで抽出した。その有機層を合して脱水し(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。その残渣を、0−100%酢酸エチル/ヘキサンで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィー(Biotage 40M)で精製して、標題化合物を無色の油状物として得た。
【0103】
H NMR(500MHz,CHCl)δ 2.04−2.11.(m,2H),2.20(br s,1H),2.43−2.49(m,3H),3.51(d,J=5.3Hz,2H),5.64(s,2H)。
【0104】
段階B: シクロペンタ−3−エン−1−イルメチル 4−ニトロベンゾエート
シクロペンタ−3−エン−1−イルメタノール(1.67g,17.0mmol)とトリエチルアミン(3.55mL,25.4mmol)のジクロロメタン溶液(34mL)に、4−ニトロベンゾイルクロリド(3.46g,18.7mmol)を添加した。その溶液を室温で15分間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、その溶液をジクロロメタンで抽出した。その有機層を合して脱水し(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。その残渣を、0−100%酢酸エチル/ヘキサンで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィー(Biotage 40M)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た。
【0105】
H NMR(500MHz,CHCl)δ 2.21(dd,J=4.9,14.8Hz,2H),2.57(dd,J=8.6,15.1Hz,2H),2.71−2.82(m,1H),4.28(d,J=7.2Hz,2H),5.69(s,2H),8.19(d,J=8.6Hz,2H),8.27(d,J=8.6Hz,2H)。
【0106】
段階C: (3,4−ジヒドロキシシクロペンチル)メチル 4−ニトロベンゾエート
シクロペンタ−3−エン−1−イルメチル 4−ニトロベンゾエート(3.70g,15.0mmol)と4−メチルモルホリンN−オキシド(1.93g,16.5mmol)をtert−ブタノール(6.7mL)/水(40mL)/アセトン(13.3mL)に溶解させた溶液に、四酸化オスミウム(235μL,0.75mmol)を添加した。その溶液を室温で16時間撹拌した。重亜硫酸ナトリウム水溶液を添加し、その溶液を30分間撹拌した。次いで、その溶液を酢酸エチルで抽出した。その有機層を合して脱水し(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。その残渣を、0−100%酢酸エチル/ヘキサンで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィー(Biotage 65i)で精製して、標題化合物を無色の油状物として得た。
【0107】
H NMR(500MHz,CHCl)δ 1.67−1.75(m,2H),1.95−2.00(m,2H),2.80−2.85(m,1H),4.21(五重線,J=4.1Hz,2H),4.26(d,J=6.7Hz,2H),8.19(d,J=8.7Hz,2H),8.29(d,J=8.7Hz,2H)。
【0108】
段階D: [3,4−ビス(ニトロオキシ)シクロペンチル]メチル 4−ニトロベンゾエート
無水酢酸(13mL)に、0℃で、硝酸(314μL,6.33mmol)をゆっくりと添加した。次いで、(3,4−ジヒドロキシシクロペンチル)メチル 4−ニトロベンゾエート(890mg,3.16mmol)を添加し、その溶液を0℃で15分間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、その溶液を酢酸エチルで抽出した。その有機層を合して脱水し(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。その残渣を、0−100%酢酸エチル/ヘキサンで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィー(Biotage 40M)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た。
【0109】
H NMR(500MHz,CHCl)δ 2.03−2.11(m,2H),2.26−2.34(m,2H),2.84−2.94(m,1H),4.37(d,J=6.3Hz,2H),5.58−5.62(m,2H),8.21(d,J=8.7Hz,2H),8.33(d,J=8.5Hz,2H)。
【0110】
段階E: 4−(ヒドロキシメチル)シクロペンタン−1,2−ジイル ジナイトレート
試薬(+)−メチル (1R,3S,4S)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボキシレートを[3,4−ビス(ニトロオキシ)シクロペンチル]メチル 4−ニトロベンゾエートで置き換えた以外は、実施例1段階Dに従って、標題化合物を調製した。
【0111】
H NMR(500MHz,CHCl)δ 1.66(s br,1H),1.99−2.07(m,2H),2.12(ddd,J=5.0,9.4,14.5Hz,2H),2.48−2.58(m,1H),3.61(d,J=5.0Hz,2H),5.50−5.55(m,2H)。
【0112】
実施例7
【化18】

【0113】
(1R,2S,4s)−4−ヒドロキシシクロペンタン−1,2−ジイル ジナイトレート
段階A: (1R,2S,4s)−4−(ベンジルオキシ)シクロペンタン−1,2−ジオール
水(420mL)とアセトン(270mL)の中の4−メチルモルホリンN−オキシド一水和物(46.5g,0.34mol)の混合物を撹拌し、それに、t−ブチルアルコール(90mL)の中の四酸化オスミウム(300mg)を添加した。その混合物に、窒素下、ベンジルシクロペンタ−3−エン−1−イルエーテル(10g,38mmol)を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。その反応物を水性ヒドロ亜硫酸ナトリウム(200mL)で処理し、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出し、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に蒸発させた。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
【0114】
H NMR(100MHz,CHCl)δ 1.94−2.19(m,4H),4.12−4.25(m,3H),4.42(s,2H),7.21−7.36(m,5H)。
【0115】
段階B: (3aR,5s,6aS)−5−(ベンジルオキシ)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール
(1R,2S,4s)−4−(ベンジルオキシ)シクロペンタン−1,2−ジオール(6.0g,29mmol)と2,2−ジメトキシプロパン(3.9mL,32mmol)のアセトン溶液(100mL)に、トルエンスルホン酸一水和物(270mg,1.4mmol)を添加した。その混合物を室温で3時間撹拌した。その溶媒を減圧下に除去した。その残渣を、重炭酸ナトリウム(50mL)で希釈し、ジエチルエーテル(3×50mL)で抽出した。その有機抽出物を、重炭酸ナトリウム(50mL)、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。その残渣を蒸留して、標題化合物を得た。
【0116】
H NMR(400MHz,CDCl)δ 1.27(s,3H),1.41(s,3H),1.57−1.85(m,2H),2.19−2.26(m,2H),4.18−4.26(m,1H),4.49(s,2H),4.65−4.67(m,2H),7.24−7.36(m,5H)。
【0117】
段階C: (3aR,5s,6aS)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−5−イル 4−ニトロベンゾエート
(3aR,5s,6aS)−5−(ベンジルオキシ)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール(8.0g,32mmol)のジクロロメタン溶液(150mL)に、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−p−ベンゾキノン(11g,48mmol)を添加した。得られた混合物を還流温度で3時間撹拌した。それを水(100mL)で希釈し、濾過し、ジクロロメタン(3×200mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し,濾過し、減圧下に濃縮して、粗製生成物を得た。この粗製生成物をジクロロメタン(100mL)に溶解させ、トリエチルアミン(10.6mL,76.0mmol)を添加した。4−ニトロベンジルクロリド(7.1g,38mmol)のジクロロメタン溶液(50mL)を、0℃で、滴下して加えた。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、水(100mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
【0118】
H NMR(400MHz,CDCl)δ 1.29(s,3H),1.47(s,3H),1.77−1.84(m,2H),2.43−2.48(m,2H),4.73−4.75(m,2H),5.50−5.55(m,1H),8.17(d,J=6.8Hz,2H),8.26(d,J=6.8Hz,2H)。
【0119】
段階D: (1s,3R,4S)−3,4−ジヒドロキシシクロペンチル 4−ニトロベンゾエート
(3aR,5s,6aS)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−5−イル 4−ニトロベンゾエート(2.0g,6.51mmol)のテトラヒドロフラン溶液(65mL)に、塩酸(32.5mL,32.5mmol,水中1N)を添加した。その溶液を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。その残渣を、0−20%メタノール/ジクロロメタンで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィー(Biotage 65i)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た。
【0120】
H NMR(500MHz,CHCl)δ 2.08−2.17(m,2H),2.29−2.37(m,2H),2.40(s br,2H),4.31−4.39(m,2H),5.52−5.59(m,1H),8.16(d,J=8.4Hz,2H),8.27(d,J=8.4Hz,2H)。
【0121】
段階E: (1s,3R,4S)−3,4−ビス(ニトロオキシ)シクロペンチル 4−ニトロベンゾエート
試薬(3,4−ジヒドロキシシクロペンチル)メチル 4−ニトロベンゾエートを(1s,3R,4S)−3,4−ジヒドロキシシクロペンチル 4−ニトロベンゾエートで置き換えた以外は、実施例10段階Dに従って、標題化合物を調製した。
【0122】
H NMR(500MHz,CHCl)δ 2.47−2.53(m,2H),2.55−2.63(m,2H),5.54−5.65(m,1H),5.72−5.76(m,2H),8.20(d,J=8.6Hz,2H),8.30(d,J=8.6Hz,2H)。
【0123】
段階F: (1R,2S,4s)−4−ヒドロキシシクロペンタン−1,2−ジイル ジナイトレート
試薬(+)−メチル (1R,3S,4S)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボキシレートを(1s,3R,4S)−3,4−ビス(ニトロオキシ)シクロペンチル 4−ニトロベンゾエートで置き換えた以外は、実施例1段階Dに従って、標題化合物を調製した。
【0124】
H NMR(500MHz,CHCl)δ 2.15−2.30(m,4H),4.52−4.56(m,1H),5.65−5.69(m,2H)。
【0125】
実施例8
【化19】

【0126】
(1R,2S,4r)−4−ヒドロキシシクロペンタン−1,2−ジイル ジナイトレート
段階Bにおいて試薬(1R,2S,4s)−4−(ベンジルオキシ)シクロペンタン−1,2−ジオールを(1R,2S,4r)−4−(ベンジルオキシ)シクロペンタン−1,2−ジオール(実施例11段階Aにおいてもう1つのジアステレオマーとして単離されたもの)で置き換えた以外は、実施例11の手順に従って、標題化合物を調製した。
【0127】
H NMR(500MHz,CHCl)δ 2.03(td,J=4.4,15.1Hz,2H),2.23(s br,1H),2.40−2.65(m,2H),4.36−4.42(m,1H),5.42(t,J=6.4Hz,2H)。
【0128】
実施例9
【化20】

【0129】
(1RS,2SR,3SR,5RS)−2−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシエチル)−5−メトキシシクロペンチル ナイトレート
段階A: シス−3,3a,4,6a−テトラヒドロ−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オン
ヨードベンゼンジアセテート(5.10g,15.9mmol)を酢酸(13.2mL)に溶解させた溶液に、テトラフルオロホウ酸(2.50mL,15.9mmol)を添加した。2−シクロペンテン−1−酢酸(955μL,7.93mmol)を添加し、その溶液を室温でで1時間撹拌した。次いで、その溶液を水に添加し、クロロホルムで抽出した。そのクロロホルム層を水で抽出した。その有機層を合して脱水し(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。その残渣を、0−100%酢酸エチル/ヘキサンで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィー(Biotage 40M)で精製して、標題化合物を無色の油状物として得た。
【0130】
H NMR(500MHz,CHCl)δ 2.22−2.31(m,2H),2.67−2.84(m,2H),3.05−3.15(m,1H),5.44−5.51(m,1H),5.79−5.86(m,1H),6.01−6.07(m,1H)。
【0131】
段階B: (1aRS,1bRS,4aSR,5aRS)−ヘキサヒドロ−3H−オキシレノ[4,5]シクロペンタ[1,2−b]フラン−3−オン
シス−3,3a,4,6a−テトラヒドロ−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オン(600mg,4.83mmol)のベンゼン溶液(12mL)に、3−クロロ過安息香酸(1.3g,5.8mmol)を添加した。その反応混合物を室温で3時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、その反応混合物をジクロロメタンで抽出した。その有機層を合して脱水し(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。その残渣を、0−100%EtOAc/ヘキサンで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィー(Biotage 25M)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た。
【0132】
H NMR(500MHz,CHCl)δ 1.55(ddd,J=1.4,7.2,14.7Hz,1H),2.34(d,J=17.6Hz,1H),2.49(dd,J=8.6,14.7Hz,1H),2.68(ddd,J=7.2,8.8,15.2Hz,1H),2.76(dd,J=9.0,17.6Hz,1H),3.62(s,1H),3.74(d,J=2.2Hz,1H),4.90(d,J=5.9Hz,1H)。
【0133】
段階C: (3aRS,5RS,6SR,6aSR)−6−ヒドロキシ−5−メトキシヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オン
(1aRS,1bRS,4aSR,5aRS)−ヘキサヒドロ−3H−オキシレノ[4,5]シクロペンタ[1,2−b]フラン−3−オン(4.70g,33.5mmol)のメタノール溶液(67mL)に、硫酸(1.8mL,34mmol)を添加した。その溶液を室温で2時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、その反応混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機層を合して脱水し(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。その残渣を、0−100%酢酸エチル/ヘキサンで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィー(Biotage 40M)で精製して、標題化合物を無色の油状物として得た。
【0134】
H NMR(500MHz,CHCl)δ 1.75(td,J=3.5,13.9Hz,1H),2.27(ddd,J=4.8,8.8,13.9Hz,1H),2.39(dd,J=3.6,18.4Hz,1H),2.76(dd,J=11.2,18.4Hz,1H),2.95(s,1H),3.00−3.09(m,1H),3.32(s,3H),3.63−3.71(m,1H),4.30(s,1H),4.74(d,J=7.8Hz,1H)。
【0135】
段階D: (3aRS,5RS,6SR,6aSR)−5−メトキシ−2−オキソヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[b]フラン−6−イル ナイトレート
試薬メチル (1RS,3RS,4RS)−3−ヒドロキシ−4−メトキシシクロペンタンカルボキシレートを(3aRS,5RS,6SR,6aSR)−6−ヒドロキシ−5−メトキシヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オンで置き換えた以外は、実施例1段階Cに従って、標題化合物を調製した。
【0136】
H NMR(500MHz,CHCl)δ 1.89(d,J=14.3Hz,1H),2.18(ddd,J=4.9,8.6,14.3Hz,1H),2.42−2.48(m,1H),2.75(dd,J=11.1,18.4Hz,1H),3.06−3.13(m,1H),3.35(s,3H),3.83−3.88(m,1H),4.85(d,J=7.6Hz,1H),5.31−5.35(m,1H)。
【0137】
段階E: (1RS,2SR,3SR,5RS)−2−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシエチル)−5−メトキシシクロペンチル ナイトレート
(3aRS,5RS,6SR,6aSR)−5−メトキシ−2−オキソヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[b]フラン−6−イル ナイトレート(1.74g, 8.01mmol)のテトラヒドロフラン溶液(16mL)に、ボランジメチルスルフィド錯体(14.4mL,72.1.mmol)を添加した。その溶液を室温で2時間撹拌した。メタノールを添加して、反応をクエンチした。水を添加し、その溶液を酢酸エチルで抽出した。その有機層を合して脱水し(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。その残渣を、0−100%酢酸エチル/ヘキサンで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィー(Biotage 40M)で精製して、標題化合物を無色の油状物として得た。
【0138】
H NMR(500MHz,CHCl)δ 1.64−1.77(m,2H),1.83−1.93(m,1H),2.02−2.13(m,1H),2.20(td,J=6.9,12.6Hz,1H),3.38(s,3H),3.69(dt,J=3.6,9.5Hz,1H),3.75−3.85(m,2H),4.13(d,J=5.1Hz,1H),5.12(d,J=3.5Hz,1H)。
【0139】
実施例10
【化21】

【0140】
(1S,2S,4R)−4−カルバモイル−2−メトキシシクロペンチル ナイトレート
(1R,3S,4S)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボン酸(実施例1,0.13g,0.64mmol)のジクロロメタン溶液(30mL)に、0℃で、トリエチルアミン(0.72mL,5.1mmol)及びクロロギ酸エチル(0.49mL,5.1mmol)を添加した。その反応溶液を0℃で1時間撹拌し、そのとき、アンモニア水(8.0mL,0.10mol,28重量%)を添加した。その反応物を0℃でさらに16時間撹拌した。その水相をジクロロメタン(2×15mL)で抽出した。その有機相を合して冷5%重炭酸ナトリウム(30mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。その有機相を減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を無色の液体として得た。
【0141】
H NMR(500MHz,CDCl)δ 2.02(ddd,J=3.7,6.1,14.5Hz,1H),2.22(dd,J=8.5,15.3Hz,1H),2.30−2.37(m,1H.),2.40−2.47(m,1H),2.94(五重線,J=6.2Hz,1H),3.44(s,3H),3.89−3.91(m,1H),5.36(d,J=6.1Hz,1H)。
【0142】
実施例11
【化22】

【0143】
(1S,2S,4R)−2−メトキシ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)シクロペンチル ナイトレート
(1S,2S,4R)−4−カルバモイル−2−メトキシシクロペンチル ナイトレート(実施例14,0.091g,0.44mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(6mL)に、0℃で、シアヌル酸クロリド(75.0mg,0.41mmol)を添加した。その混合物を4時間撹拌し、水(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×25mL)を用いて分配させた。その有機相を合して水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。その残渣を、氷酢酸(0.10mL,1.8mmol)とトリエチルアミン(0.25mL,1.8mmol)をトルエン(2mL)に溶解させた溶液に添加した。その溶液にアジ化ナトリウム(0.12g,1.8mmol)を添加し、24時間加熱還流した。その混合物を室温まで冷却した後、水でクエンチした。その混合物を水(4mL)を用いて分配させた。次いで、その有機層を1N 塩酸(5mL)で処理し、酢酸エチル(3×10mL)を用いて分配させた。その有機相を合してブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。その残渣を酢酸エチルとヘキサンから結晶化させて、標題化合物を黄色の結晶質固体として得た。
【0144】
H NMR(500MHz,CHCN)δ 1.93−1.95(m,1H),2.36−2.42(m,1H),2.45−2.53(m,1H),2.55−2.64(m,1H),3.37(s,3H),3.66(五重線,J=8.7Hz,1H),3.89−3.91(m,1H),5.4(d,J=6.4Hz,1H)。
【0145】
実施例12
【化23】

【0146】
(1R,2R,4S)−2−メトキシ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)シクロペンチル ナイトレート
試薬(1S,2S,4R)−4−カルバモイル−2−メトキシシクロペンチル ナイトレートを(1R,2R,4S)−4−カルバモイル−2−メトキシシクロペンチル ナイトレートで置き換えた以外は、実施例15の手順に従って、標題化合物を調製した。
【0147】
実施例13
【化24】

【0148】
(1S,2S,4R)−2−メトキシ−4−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)シクロペンチル ナイトレート
(1S,2S,4R)−4−カルバモイル−2−メトキシシクロペンチル ナイトレート(実施例14,0.14g,0.68mmol)及びビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド(0.19g,0.75mmol)をジクロロメタン(5mL)とトリエチルアミン(0.29mL,2.1mmol)の中で10分間撹拌した。セミカルバジド塩酸塩(0.082g,0.73mmol)を添加し、室温で4日間撹拌した。その溶液を減圧下に濃縮し、1M 水酸化ナトリウム(3mL,3.0mmol)の中に入れて8時間還流した。その粗製生成物を逆相質量指向性高性能液体クロマトグラフィー(reversed−phase mass−directed highperformance liquid chromatography)で精製して、標題化合物を無色の液体として得た。
【0149】
H NMR(500MHz,CDCl)δ 1.93−1.98(m,1H),2.34(dd,J=4.1,8.3Hz,2H),2.40−2.47(m,1H),2.40−2.47(m,1H),3.42(五重線,J=6.2Hz,1H),3.50(s,3H),3.93−3.96(m,1H),5.40−5.43(m,1H)。
【0150】
実施例14
【化25】

【0151】
(1S,2S,4R)−2−メトキシ−4−[(フェニルスルホニル)カルバモイル]シクロペンチル ナイトレート
(1R,3S,4S)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボン酸(実施例1,105mg,0.510mmol)とベンゼンスルホンアミド(173mg,1.10mmol)の混合物をジクロロメタン(4mL)に溶解させた。トリエチルアミン(240μL,1.72mmol)を添加し、次いで、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(291mg,0.765mmol)を添加した。その反応混合物を12時間撹拌した。その粗製生成物を逆相質量指向性高性能液体クロマトグラフィーで精製して、標題化合物を白色の固体として得た。
【0152】
H NMR(500MHz,CDCl)δ 1.93−2.02(m,1H),2.15−2.26(m,2H),2.34(dt,J=6.8,15.7Hz,1H),2.93−3.01.(m,1H),3.50(s,3H),3.90−3.94(m,1H),5.33−5.37(m,1H),7.55(t,J=7.8Hz,2H),7.65(t,J=7.5Hz,1H),8.03−8.07(m,2H),9.42(s,1H)。
【0153】
実施例15
【化26】

【0154】
4−[(1S,3S,4S)−3−メトキシ−4−ニトロシクロペンチル]−N,N,N−トリメチル−4−オキソブタン−1−アミニウム トリフルオロアセテート
(1R,3S,4S)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボン酸(1g,5.31mmol)を10mLのアセトニトリルに溶解させた溶液に、室温で、コリン塩酸塩(1.11g,7.97mmol)を添加し、次いで、PyBOP(4.15g,7.97mmol)及びEtN(1.85mL,1.34mmol)を添加した。室温で一晩撹拌した後、その混合物を「Waters Mass−Directed Purification Systems」〔Waters 30×100mm,5μm,SunFire C18,流速50mL/分,15分間での勾配:10−100%AcCN/HO(0.1%TFA含有)〕で精製して、標題化合物を得た。
【0155】
H NMR(500MHz,CDCl)δ 5.29(m,1H),4.45(m,2H),3.91(m,1H),3.64(m,2H),3.28(s,3H),3.11(s,9H),3.03(m,1H),2.49(m,1H),2.39(m,1H),2.09(m,1H),1.87(m,1H)。
【0156】
実施例16
【化27】

【0157】
N−{[(1R,3S,4S)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンチル]カルボニル}−L−バリン
段階A: メチル N−{[(1R,3S,4S)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンチル]カルボニル}−L−バリネート
L−バリンメチルエステル塩酸塩(633mg,3.78mmol)と(1R,3S,4S)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボン酸(755mg,3.78mmol)とトリエチルアミン(1.05mL,7.55mmol)をジクロロメタン(30mL)に溶解させた溶液に、PyBOP(2.95g,5.67mmol)を添加した。室温で一晩撹拌した後、その混合物を飽和NaHCO(3×50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、MgSOで脱水し、濃縮した。その残渣を、0−40%EtOAc/ヘキサン勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィー(RediSepRf 80g)で精製して、標題化合物(1,04g,収率86%)を得た。
【0158】
H NMR(500MHz,CDCl)δ 6.50(d,J=8.6,1H),5.40(d,J=6.0,1H),4.55(dd,J=4.7,8.8,1H),3.92(m,1H),3.77(s,3H),3.47(s,3H),2.96−2.91(m,1H),2.52−2.46(m,1H),2.38−2.32(m,1H),2.24−2.17(m,2H),2.07−2.01(m,1H),0.97(d,J=6.9,3H),0.92(d,J=6.9,3H)。
【0159】
段階B: N−{[(1R,3S,4S)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンチル]カルボニル}−L−バリン
メチル N−{[(1R,3S,4S)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンチル]カルボニル}−L−バリネート(1.04g,3.27mmol)をEtOH(10mL)に溶解させた溶液に、NaOH(5.0N,1.0mL)を添加した。室温で一晩撹拌した後、その混合物をEtO/HOの間で分配させた。その水層を5.0N HClを用いて抽出し、pHが約3になるまで酸性化し、次いで、EtO(50mL)で抽出した。その有機層をブライン(2×50mL)で洗浄し、NaSOで脱水し、濃縮して、標題化合物を白色の固体(810mg,収率81%)として得た。
【0160】
H NMR(500MHz,CDCl)δ 6.70(d,J=8.4,1H),5.40(d,J=6.0,1H),4.53(dd,J=4.6,8.5,1H),3.93(m,1H),3.48(s,3H),3.03−2.96(m,1H),2.53−2.46(m,1H),2.38−2.20(m,3H),2.08−2.02(m,1H),1.01(d,J=6.9,3H),0.97(d,J=6.9,3H)。
【0161】
中間体X
【化28】

【0162】
(1R,3S,6S)−メチル 7−オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−カルボキシレート
段階A: (S)−シクロヘキサ−3−エンカルボン酸
【化29】

【0163】
Harold M.Schwartzらが「J.Am.Chem.Soc.,1978,100(16),pp 5199−5203」に記載しているようにして、アセトンからの6の再結晶化段階の後、(S)−シクロヘキサ−3−エンカルボン酸 (R)−(−)−α−メチルベンジルアミン塩を得た。そのキラル塩をpH3の水溶液に再溶解させ、CHClを用いて当該キラル酸を2回抽出した。その有機層をNaSOで脱水し、濃縮し、精製することなく次の反応で使用した。
【0164】
E.e:96%;
H NMR(300MHz,CDCl)δ 1.66−1.83(m,1H),2.01−2.23(m,3H),2.27−2.39(m,2H),2.572.70(m,1H),5.71(m,2H)。
【0165】
段階B
(1R,3S,6S)−メチル 7−オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−カルボキシレート
【化30】

【0166】
(S)−シクロヘキサ−3−エンカルボン酸(2.7g,21.4mmol)をメタノール(20mL)に溶解させた溶液に、室温で、濃硫酸(0.160mL,3.01mmol)を添加した。その混合物を還流温度で4時間撹拌した。次いで、その混合物を濃縮し、CHClで希釈し、NaHCOの飽和溶液(2×50mL)及びブライン(40mL)で洗浄した。その有機層をNaSOで脱水し、濃縮して体積約4mLとした。その残渣をジクロロメタン(210mL)で希釈し、0℃で、3−クロロ過安息香酸(6.28g,36.4mmol)を少量ずつ添加した。その反応物を室温で一晩撹拌した。次いで、その混合物に、0℃で、Na(6.0g)を添加し、10分間撹拌した。その混合物をジクロロメタンで希釈し、NaHCOの飽和溶液(2×50mL)で2回洗浄した。その有機層をNaSOで脱水し、減圧下に濃縮した。残された油状物を、Hex中の5%から40%までのEtOAcを用いる「100G Biotage Snap」カートリッジ上でのクロマトグラフィーで精製して、1.32gのトランスエポキシド,(1R,3S,6S)−メチル 7−オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−カルボキシレート(中間体X)を得た。
【0167】
H NMR(300MHz,CDCl)δ 1.36−1.51(m,1H),1.72−1.84(m,1H),1.86−2.07(m,3H),2.23−2.35(m,1H),2.47−2.60(m,1H),3.16(m,1H),3.25(m,1H),3.69(s,3H)。
【0168】
中間体Y
(1S,3S,6R)−メチル 7−オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−カルボキシレート
【化31】

【0169】
中間体Xの段階Bに記載されているカラムをさらに溶離させて、0.810gのシスエポキシド,(1S,3S,6R)−メチル 7−オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−カルボキシレート(中間体Y)を得た。
【0170】
H NMR(340MHz,CDCl)δ 1.55−1.70(m,2H),1.72−1.85(m,1H),2.12−2.32(m,4H),3.18(m,2H),3.69(s,3H)。
【0171】
中間体Z及び中間体W
【化32】

【0172】
中間体Z: (1R,3R,6S)−メチル 7−オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−カルボキシレート
中間体W: (1S,3R,6R)−メチル 7−オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−カルボキシレート
上記2種類のエポキシドは、(R)−シクロヘキサ−3−エンカルボン酸から、2段階で調製した〔Harold M.Schwartzら(J.Am.Chem.Soc.,1978,100(16),pp 5199−5203)〕。
【表1】

【0173】
実施例17
(1S,3R,4R)−メチル 4−メトキシ−3−(ニトロオキシ)シクロヘキサンカルボキシレート
【化33】

【0174】
段階A: (1S,3R,4R)−メチル 3−ヒドロキシ−4−メトキシシクロヘキサンカルボキシレート
【化34】

【0175】
中間体X(1.32g,8.48mmol)をメタノール(13mL)に溶解させた溶液に、濃硫酸(0.005mL,0.0848mmol)を添加し、その溶液を室温で4時間撹拌した。その反応物を数滴の飽和水性NaHCOで中和し、メタノールを減圧下に除去した。その残渣を40mLのジクロロメタンに溶解させ、ブライン(20mL)で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に蒸発させた。その残渣を、Hex中の12%から100%までのEtOAcを用いる「100G Biotage Snap」カートリッジ上でのクロマトグラフィーで精製して、1.36gの(1S,3R,4R)メチル 3−ヒドロキシ−4−メトキシシクロヘキサンカルボキシレートを透明な油状物として得た。
【0176】
H NMR(300MHz,CDCl)δ 1.36−1.65(m,3H),1.91−2.01(m,1H),2.01−2.15(m,1H),2.25−2.37(m,1H),2.70−2.80(m,1H),3.00−3.09(m,1H),3.38(s,3H),3.65−3.78(m,4H)。
【0177】
段階B: (1S,3R,4R)−メチル 4−メトキシ−3−(ニトロオキシ)シクロヘキサンカルボキシレート
【化35】

【0178】
無水酢酸(1.36mL,14.5mmol)を12mLのジクロロメタンに溶解させた溶液に、−20℃で、発煙硝酸(0.659mL,15.9mmol)を添加した。15分間経過した後、11mLのジクロロメタンに溶解させた(1S,3R,4R)−メチル 3−ヒドロキシ−4−メトキシシクロヘキサンカルボキシレートを添加した。その溶液を0℃で3時間撹拌した。その混合物を氷と固体としてのNaHCOを含んでいるビーカー(becker)の中に注ぎ入れ、次いで、生成物をジクロロメタンで2回抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に蒸発させた。その残渣を、10体積の溶離液の中の、Hex中の2%から20%までのEtOAcを用いる「50G Biotage Snap」カートリッジ上でのクロマトグラフィーで精製して、1.51gの標題化合物を黄色の油状物として得た。
【0179】
H NMR(300MHz,CDCl)δ 1.66−2.02(m,5H),2.16−2.29(m,1H),2.59−2.73(m,1H),3.37−3.46(m,4H),3.71(s,3H)。
【0180】
実施例18
(1S,3S,4S)−メチル 3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロヘキサンカルボキシレート
【化36】

【0181】
段階A: (1S,3S,4S)−メチル 4−ヒドロキシ−3−メトキシシクロヘキサンカルボキシレート
【化37】

【0182】
実施例17段階Aに記載されているカラムをさらに溶離させて、0.060gの(1S,3S,4S)−メチル 4−ヒドロキシ−3−メトキシシクロヘキサンカルボキシレートを得た。
【0183】
H NMR(300MHz,CDCl)δ 1.24−1.58(m,3H),1.95−2.14(m,2H),2.31−2.45(m,2H),2.96−3.06(m,1H),3.39−3.51(rn,4H),3.70(s,3H)。
【0184】
段階B: (1S,3R,4R)−メチル 3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロヘキサンカルボキシレート
【化38】

【0185】
実施例17段階Bに記載されている手順に従い、段階Aで得られた化合物から標題化合物を得た。
【0186】
H NMR(300MHz,CDCl)δ 1.39−1.72(m,4H),2.01−2.13(m,1H),2.18−2.30(m,1H),2.32−2.51(m,2H),3.20−3.31(m,1H),3.42(m,3H),3.72(m,3H),4.90−5.01(m,1H)。
【0187】
実施例19
(1S,3R,4R)−メチル 3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロヘキサンカルボキシレート
【化39】

【0188】
段階A: (1S,3R,4R)−メチル 4−ヒドロキシ−3−メトキシシクロヘキサンカルボキシレート
【化40】

【0189】
中間体Yから出発し、実施例17段階Aに記載されている手順と同様の手順に従い、標題化合物を透明な油状物として得た。
【0190】
H NMR(300MHz,CDCl)δ 1.41−1.67(m,3H),1.85−1.97(m,1H),2.02−2.14(m,2H),2.32−2.43(m,1H),2.71−2.80(m,1H),3.19−3.29(m,1H),3.41(s,3H),3.51−3.62(m,1H),3.71(m,3H)。
【0191】
段階B: (1S,3R,4R)−メチル 3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロヘキサンカルボキシレート
実施例17段階Bに関して記載されている手順と同様の手順に従い、(1S,3R,4R)−メチル 4−ヒドロキシ−3−メトキシシクロヘキサンカルボキシレートから標題化合物を調製した。
【0192】
H NMR(300MHz,CDCl)δ 1.73−2.06(m,6H),2.65−2.78(m,1H),3.43(s,3H),3.52−3.60(m,1H),3.69(s,3H),5.02−5.10(m,1H)。
【0193】
実施例20
(1S,3S,4S)−メチル 4−メトキシ−3−(ニトロオキシ)シクロヘキサンカルボキシレート
【化41】

【0194】
段階A: (1S,3S,4S)−メチル 3−ヒドロキシ−4−メトキシシクロヘキサンカルボキシレート
【化42】

【0195】
実施例19段階Aに記載されている反応物の精製から、標題化合物も得られた。
【0196】
H NMR(300MHz,CDCl)δ 1.08−1.26(m,1H),1.36−1.60(m,2H),1.96−2.09(m,1H),2.14−2.32(m,2H),2.35−2.49(m,1H),2.92−3.04(m,1H),3.37−3.54(m,4H),3.69(m,3H)。
【0197】
段階B: (1S,3S,4S)−メチル 4−メトキシ−3−(ニトロオキシ)シクロヘキサンカルボキシレート
類似した化合物に関して記載されているのと同様にして、段階Aで得られた化合物をニトロ化することにより、標題化合物を得た。
【0198】
H NMR(300MHz,CDCl)δ 1.29−1.77(m,3H),2.01−2.12(m,1H),2.20−2.31(m,1H),2.35−2.58(m,2H),3.15−3.27(m,1H),3.42(s,3H),3.70(s,3H),4.90−5.02(m,1H)。
【0199】
実施例21〜実施例24
実施例17〜実施例20に関して記載されている手順に従うが、中間体W及び中間体Zから出発して、以下の化合物を得た。
【表2】

【0200】
ラットに経口投与されたモノナイトレート化合物は、ニトライト(酸化窒素の代謝生成物)となり、0.5〜2μMの範囲内の最大濃度で血漿中を循環する。本発明において記述されているモノナイトレート化合物を同様に投与すると、さらに高い循環ニトライト濃度となる。被験化合物の投与に応答してインビボでNOが生成することの生化学的な証拠は、スプラーグ−ドーリーラットでの研究から得られた。絶食させたSDラットに被験化合物を投与(40mpk,PO)すると、活性窒素種(RNS)が生じるが、これは、ジアミノナフタレン誘導体(DAN)アッセイを用いて評価される。
【0201】
RNSは、Kostka及びParkの方法(Methods Enzymol.1999,301,227−235)に基づいたHPLC蛍光アッセイを用いて、EDTAで処理されたラットの血漿中においてS−ニトロソチオール(RNSO)として検出された。この方法は、HgClが介在するS−NO結合の切断により放出されるRSNOのニトロソニウム部分と酸性化された2,3−ジアミノナフタレンの間の反応において形成される蛍光性の2,3−ナフトトリアゾール(NAT)を検出することに基づいている。その反応混合物を逆相HPLCによるクロマトグラフィーに付し、分離されたNATピークの蛍光シグナルを定量化した。
【0202】
最初に、処理されていない黒色のポリプロピレンマイクロタイタープレート内で、血漿(20μL)をHO(20μL)で1:1に希釈した。DAN試薬(1ウェル当たり100μL;0.1NのHCl中100μMのDAN;4mMのHgCl)を添加し、直ぐに、そのプレートを不透明なプレートマット(plate mat)で密閉し、ボルテックス処理し、暗所で10分間インキュベートした。プレートを遠心分離し(2000×g、5分間)、HPLC分析を行うまで4℃に冷却した。冷却されたオートサンプラー(4℃)使用する「Agilent 1200」システム上で、HPLCを実施した。サンプルは、C8カラム(Zorbax Eclipse XDB−C8;4.6×150mm;5μm)上でのクロマトグラフィーに付し、67%MeOH、0.1%NHOAcの移動相及び2mL/分の流速を使用して定組成溶離させた。NAT蛍光は、360nmの励起波長を用いて、450nmでモニターした。対照血漿中のNaNOを用いて、校正曲線を作成した。
【0203】
血管の弛緩
本発明化合物の血管緊張低下を誘発する能力について、単離されたウサギ胸大動脈調製物においてインビトロで試験した(Wanstall J.C.et al.,Br.J.Pharmacol.,134:463−472,2001)。雄のニュージーランドウサギにチオペンタール−Na(50mg/kg、IV)で麻酔をかけ、失血させて殺し、次いで、胸部を開き大動脈を切開した。大動脈リング調製物(長さ4mm)を、小器官チャンバ(5mL)内の37℃の生理的塩類溶液(PSS)の中に配置した。PSSの組成は、以下のとおりであった(mM):NaCl 130;NaHCO 14.9;KHPO 1.2;MgSO 1.2;HEPES 10;CaCl,アスコルビン酸 170;及び、グルコース 1.1(95%O/5%CO;pH7.4)。各リングを、2gの静止張力(passive tension)のもとでマウントした。等尺性張力は、「BIOPAC MP150」システムに取り付けたガラストランスデューサー(Grass FT03)を用いて記録した。調製物を1時間平衡化させ、次いで、ノルアドレナリン(NA、1μM)で準最大に収縮させ、収縮が安定していたときに、アセチルコリン(ACh、10μM)を加えた。Achに対する弛緩反応によって、機能的内皮の存在が示された。NAによって収縮ができない又はAChに対して弛緩を示さない血管は、破棄した。安定した前収縮(precontraction)に達したとき、それぞれの血管弛緩薬に対する累積濃度−反応曲線が機能的内皮の存在下で得られた。各動脈リングは、阻害薬と血管弛緩薬の1種類の組合せにのみ晒した。さらに、当該化合物によって誘発された血管緊張低下に対する可溶性グアニリルシクラーゼ阻害剤ODQ(1−H−(1,2,4)−オキサジアゾール(4,3−a)キノキサリン−1−オン)の影響について、大動脈リングをODQ(10μM)で20分間プレインキュベートして調べた。
【0204】
弛緩薬に対する反応を残留収縮の割合(%)として表し、被験化合物の濃度に対してプロットする。EC50値(ここで、EC50は、被験化合物に対する最大弛緩の50%を生じる濃度である)は、これらのプロットから補間した。
【0205】
実験期間中、NAで得られたプラトーは、大動脈リング内の収縮の有意な自然消失が起こることもなく、安定であった。
【0206】
表1のデータに示されているように、本発明の化合物は、弛緩を濃度依存的に誘発することが可能であった。さらに、ODQ(10μM)の存在下で実施された実験においては、被験化合物に対する血管緊張低下反応は阻害された。
【表3】


【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩:
【化1】

〔式中、
xは、1、2及び3からなる群から選択される整数であり;
zは、0又は1であり;
Yは、−C(O)OR、−C(O)NHR、(CH1−2OR、−OH、
【化2】

からなる群から選択され;
は、
(1)−ONO
(2)−O−CH
(3)−O−アリール、
(4)−O−ヘテロアリール、
(5)−O−C3−8シクロアルキル、
(6)−アリール、
(7)−ヘテロアリール、
(8)−C3−8シクロアルキル、及び、
(9)ハロゲン
からなる群から選択され;
は、
(1)水素、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−アリール、
(4)−CHOC(O)C1−6アルキル、及び、
(5)−(CH1−2(R
からなる群から選択され;
は、
(1)水素、
(2)−C(O)C1−6アルキル、及び、
(3)−P(O)(OH)
からなる群から選択され;
は、水素及び−OHからなる群から選択され;
は、水素及び−OHからなる群から選択され;
は、存在しないか、又は、xが2若しくは3である場合は、水素及び−OHからなる群から選択され;
は、水素、−CH(R10)COOH、
【化3】

からなる群から選択され;
は、それが存在するそれぞれの場合に、独立して、C1−3アルキルであり;
及び、
10は、直鎖又は分枝鎖のC1−6アルキルであり;
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、いずれかの炭素原子において、ハロゲン、C−C20アルキル、CF、NH、−NH(C−Cアルキル)、−N(C−Cアルキル)、NO、オキソ、CN、N、−OH、−O(C−Cアルキル)、C−C10シクロアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、(C−Cアルキル)S(O)0−2−、(C−Cアルキル)S(O)0−2(C−Cアルキル)−、HS(O)0−2(C−Cアルキル)−、(C−Cアルキル)C(O)NH−、HN−C(NH)−、−O(C−Cアルキル)CF、HC(O)−、(C−Cアルキル)C(O)−、HOC(O)−、(C−Cアルキル)OC(O)−、HO(C−Cアルキル)−、(C−Cアルキル)O(C−Cアルキル)−、(C−Cアルキル)C(O)1−2(C−Cアルキル)−、HC(O)1−2(C−Cアルキル)−、(C−Cアルキル)C(O)1−2−、HOC(O)NH−、(C−Cアルキル)OC(O)NH−、アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−ヘテロ環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−ヘテロ環若しくはシアノ−ヘテロシクリルアルキルで置換されており;
ここで、アリールは、置換されていないか、又は、いずれかの炭素原子において、ハロゲン、C−C20アルキル、CF、NH、−NH(C−Cアルキル)、−N(C−Cアルキル)、NO、オキソ、CN、N、−OH、−O(C−Cアルキル)、C−C10シクロアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、(C−Cアルキル)S(O)0−2−、(C−Cアルキル)S(O)0−2(C−Cアルキル)−、HS(O)0−2(C−Cアルキル)−、(C−Cアルキル)S(O)0−2、(C−Cアルキル)C(O)NH−、HC(O)NH−、HN−C(NH)−、−O(C−Cアルキル)CF、(C−Cアルキル)C(O)−、HC(O)−、(C−Cアルキル)OC(O)−、HOC(O)−、(C−Cアルキル)O(C−Cアルキル)−、HO(C−Cアルキル)−、(C−Cアルキル)C(O)1−2(C−Cアルキル)−、(C−Cアルキル)C(O)1−2−、HC(O)1−2(C−Cアルキル)−、(C−Cアルキル)OC(O)NH−、HOC(O)NH−、アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−ヘテロ環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−ヘテロ環若しくはシアノ−ヘテロシクリルアルキルで置換されており;
ここで、シクロアルキルは、置換されていないか、又は、いずれかの炭素原子において、(置換されていないか、又は、いずれかの1個以上の炭素原子において、1〜3の置換基で置換されている)、ハロゲン、C−C20アルキル、CF、NH、−NH(C−Cアルキル)、−N(C−Cアルキル)、NO、オキソ、CN、N、−OH、−O(C−Cアルキル)、C−C10シクロアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、(C−Cアルキル)S(O)0−2−(C−Cアルキル)S(O)0−2(C−Cアルキル)−、HS(O)0−2(C−Cアルキル)−、(C−Cアルキル)S(O)0−2−、(C−Cアルキル)C(O)NH−、HC(O)NH−、HN−C(NH)−、−O(C−Cアルキル)CF、(C−Cアルキル)C(O)−、HC(O)−、(C−Cアルキル)OC(O)−、HOC(O)−、(C−Cアルキル)O(C−Cアルキル)−、HO(C−Cアルキル)−、(C−Cアルキル)O−、(C−Cアルキル)C(O)1−2(C−Cアルキル)−、HC(O)1−2(C−Cアルキル)−、(C−Cアルキル)C(O)1−2−、(C−Cアルキル)OC(O)NH−、HOC(O)NH−、アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−ヘテロ環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−ヘテロ環若しくはシアノ−ヘテロシクリルアルキルで置換されており;及び、
ここで、ヘテロアリールは、N、O又はSから独立して選択される1個、2個、3個又は4個のヘテロ原子を含んでいる5員又は6員の芳香環であり、ここで、該ヘテロアリールは、置換されていないか、又は、いずれかの1個以上の炭素原子において、ハロゲン、C−C20アルキル、CF、NH、−NH(C−Cアルキル)、−N(C−Cアルキル)、NO、オキソ、CN、N、−OH、−O(C−Cアルキル)、C−C10シクロアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、(C−Cアルキル)S(O)0−2−(C−Cアルキル)S(O)0−2(C−Cアルキル)−、HS(O)0−2(C−Cアルキル)−、(C−Cアルキル)S(O)0−2−、(C−Cアルキル)C(O)NH−、HC(O)NH−、HN−C(NH)−、−O(C−Cアルキル)CF、HC(O)−、(C−Cアルキル)C(O)−、(C−Cアルキル)OC(O)−、HOC(O)−、(C−Cアルキル)O(C−Cアルキル)−、HO(C−Cアルキル)−、(C−Cアルキル)O−、(C−Cアルキル)C(O)1−2(C−Cアルキル)−、HC(O)1−2(C−Cアルキル)−、(C−Cアルキル)C(O)1−2、(C−Cアルキル)OC(O)NH−、HOC(O)NH−、アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−ヘテロ環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−ヘテロ環若しくはシアノ−ヘテロシクリルアルキルの1つの置換基で置換されており、又は、独立して若しくはさらに、いずれかの1個以上の窒素原子において、C−C20アルキル、オキソ、C−C10シクロアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、アリール、−C(O)C1−6アルキル、−C(O)NHC−Cアルキル、−C(O)NH、−C−CアルキルC(O)NH若しくは−C−CアルキルOC(O)NHの1つの置換基で置換されており、又は、独立して若しくはさらに、いずれかの1個以上の硫黄原子において、C−C20アルキル、オキソ、C−C10シクロアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル若しくはアリールの1つの置換基で置換されている〕。
【請求項2】
前記化合物が、式(Ia)
【化4】

で表される化合物である、請求項1に記載の化合物又はその立体異性体、又はその製薬上許容される塩又はその立体異性体の製薬上許容される塩。
【請求項3】
が、
(1)−ONO
(2)−O−CH
(3)−O−アリール、
(4)−O−ヘテロアリール、
(5)−O−C3−8シクロアルキル、及び、
(6)ハロゲン
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項4】
前記化合物が、式(Ia)で表される化合物である、請求項1に記載の化合物又はその製薬上許容される塩:
【化5】

〔式中、
Yは、−C(O)OR、−CHOR又は−C(O)NHRからなる群から選択され;
は、
(1)−O−NO
(2)−O−CH
(3)−O−アリール、
(4)−O−ヘテロアリール、
(5)−O−C3−8シクロアルキル、及び、
(6)ハロゲン
からなる群から選択され;
は、
(1)水素、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−アリール、
(4)−CHOC(O)C1−6アルキル、及び、
(5)−(CH(CH
からなる群から選択され;
及び、
は、
(1)水素、
(2)−C(O)C1−6アルキル、及び、
(3)−P(O)(OH)
からなる群から選択される〕。
【請求項5】
Yが、−C(O)OR、−C(O)NH、−(CH1−2OH、−OH、−C(O)NHCH(CH(CH)COOH、
【化6】

からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項6】
が、水素、−(CH(CH又は−CHである、請求項4に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項7】
が、−OCH、−ONO及びFからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項8】
が−OCHである、請求項7に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項9】
Yが−C(O)OH又は−C(O)OCHであり、及び、Rが−O−CHである、請求項1に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項10】
Yが、−C(O)OH又は−C(O)OCHである、請求項1に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項11】
及びRが水素であり、並びに、xが1であり、並びに、zが0である、請求項1に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項12】
前記化合物が、式
【化7】

で表される化合物である、請求項1に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項13】
以下よりなる群から選択される、請求項1に記載の化合物又はその製薬上許容される塩:
(+)−(1S,3R,4R)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボン酸;
(1R,3R,4R)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボン酸;
(1S,3S,4R)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボン酸;
(1R,3S,4R)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボン酸;
(1R,3R,4R)−3−フルオロ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボン酸;
2−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシエチル)−5−メトキシシクロペンチル ナイトレート;
4−(ヒドロキシメチル)シクロペンタン−1,2−ジイル ジナイトレート;
(1R,2S,4r)−4−ヒドロキシシクロペンタン−1,2−ジイル ジナイトレート;
(1R,2S,4s)−4−ヒドロキシシクロペンタン−1,2−ジイル ジナイトレート;
(1S,2S,4R)−4−カルバモイル−2−メトキシシクロペンチル ナイトレート;
(1S,2S,4R)−2−メトキシ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)シクロペンチル ナイトレート;
(1R,2R,4S)−2−メトキシ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)シクロペンチル ナイトレート;
(1S,2S,4R)−2−メトキシ−4−(3−オキソ−3H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)シクロペンチル ナイトレート;
(1S,2S,4R)−2−メトキシ−4−[(フェニルスルホニル)カルバモイル]シクロペンチル ナイトレート;
3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボン酸;
4−[(1S,3S,4S)−3−メトキシ−4−ニトロシクロペンチル]−N,N,N−トリメチル−4−オキソブタン−1−アミニウム;
N−{[(1R,3S,4S)−3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンチル]カルボニル}−L−バリン;
(1S,3R,4R)−メチル 4−メトキシ−3−(ニトロオキシ)シクロヘキサンカルボキシレート;
(1S,3R,4R)−メチル 3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロヘキサンカルボキシレート;
(1S,3R,4R)−メチル 3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロヘキサンカルボキシレート;
(1S,3S,4S)−メチル 4−メトキシ−3−(ニトロオキシ)シクロヘキサンカルボキシレート;
(1R,3S,4S)−メチル 4−メトキシ−3−(ニトロオキシ)シクロヘキサンカルボキシレート;
(1R,3R,4R)−メチル 3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロヘキサンカルボキシレート;
(1R,3S,4S)−メチル 3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロヘキサンカルボキシレート;及び、
(1R,3R,4R)−メチル 4−メトキシ−3−(ニトロオキシ)シクロヘキサンカルボキシレート。
【請求項14】
3−メトキシ−4−(ニトロオキシ)シクロペンタンカルボン酸である、請求項1に記載の化合物又はその立体異性体、又はその製薬上許容される塩又はその立体異性体の製薬上許容される塩。
【請求項15】
請求項1に記載の化合物及び製薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項16】
請求項14に記載の化合物及び製薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項17】
請求項14に記載の化合物、利尿薬及び製薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項18】
患者の高血圧症を治療する方法であって、当該患者に治療有効量の請求項15に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。

【公表番号】特表2012−509875(P2012−509875A)
【公表日】平成24年4月26日(2012.4.26)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−537443(P2011−537443)
【出願日】平成21年7月27日(2009.7.27)
【国際出願番号】PCT/US2009/051794
【国際公開番号】WO2010/062415
【国際公開日】平成22年6月3日(2010.6.3)
【出願人】(390023526)メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【Fターム(参考)】