説明

ニューロキニン受容体拮抗薬としてのキノリン誘導体

本発明は、本明細書において定義された置換されているキノリン−4−カルボン酸ヒドラジド、これらを含む薬剤組成物ならびにニューロキニン−2および/またはニューロキニン−3(NK−3)受容体によって媒介される疾患の治療におけるこれらの使用に関する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、本明細書において定義されるキノリン−4−カルボン酸ヒドラジド、これらを含む薬剤組成物、加えてニューロキニン−2(NK−2)および/またはニューロキニン−3(NK−3)によって媒介される疾患の治療におけるこれらの使用に関する。したがって、これらの化合物は、このような障害を抑制し、治療するための治療方法において使用することができる。
【背景技術】
【0002】
NK−3受容体拮抗薬に関する背景情報は、Giardina and Raveglia、Exp.Opin.Ther.Patenis(1997)7(4)9;307−323およびGiardina et al、Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10(6);939−960などの文献総説において見出すことができる。これらの参考文献は、NK−3拮抗薬を用いて治療が可能な治療法の臨床前検証に関する関連情報も含んでいる。
【0003】
当技術分野においてNK−3拮抗薬として調製される化合物の代表的な例は、国際公開第A−9719926号(SmithKline Beecham S.p.a.)および米国特許第A−5741910号(Sanofi)において見出される。NK−3および/またはNK−2受容体拮抗薬としての構造的に関連した化合物が、国際出願第PCT/GB2004/000415号において開示されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【0004】
本発明は、式(I)の化合物
【0005】
【化12】

[式中、
は、アリールまたはヘテロアリールであり、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、ヘテロアリールは、1、2、3または4個の窒素原子および/または酸素原子もしくはイオウ原子を、2個を超える窒素原子は存在しないという条件で含む不飽和の5員環、または1、2もしくは3個の窒素原子を含む不飽和の6員環であり、前記環は、独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、CF、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニルおよびC2〜4アルキニルから選択された1、2または3個の基により場合によって置換されており、
または、Rは、OR、C(O)R、COOR、S(O)、NR、CONR、SONRまたは3から8個の環原子からなる非芳香族環であり、前記環は1個の二重結合を場合によって含み、前記環はN、OまたはSから選択された1、2または3個のヘテロ原子または1個のC(O)、S(O)、S(O)、NHもしくはNC1〜4アルキル基を場合によって含み、前記環はアリールに場合によって縮合しており、前記環は(CH1〜4によりさらに場合によって架橋されており、前記環はまた、ヒドロキシ、ハロゲン、NO、CN、NH、CF、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、ORおよびCOから独立に、選択された1、2または3個の基により場合によって置換されており、
およびRは、独立に、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキルおよび(CH0〜3アリールから選択され、ヒドロキシまたはハロゲンにより場合によって置換されており、
または、RがCONRまたはSONRである場合は、R、Rおよびこれらが結合している窒素原子は、ヒドロキシ、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシにより場合によって置換されているピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、アジリジン、アゼチジンまたはアゼピン環を形成し、
は、水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはCNであり、
またはRは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、(CH0〜6NR、NRで置換されているC1〜6アルコキシ、OC3〜8シクロアルキル、OHet、Het、Oヘテロアリール、ヘテロアリール、Oアリール、アリール、(CH0〜4NRC(O)R、(CH0〜4NRC(O)OR、(CH0〜4NRS(O)、SO、SONR、COOR、C(O)R、C(O)NR(1から8個のハロゲン原子で場合によって置換されている。)であり、
、R、RおよびRは、独立に、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキルおよびアリールから選択され、
またはRおよびRは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、さらなる窒素原子または酸素原子を場合によって含み、NR’R”により場合によって置換されている窒素含有3〜7員飽和複素環を形成し、
R’およびR”は、独立に、水素およびC1〜6アルキルから選択され、
またはRおよびRは、ヒドロキシルまたはハロゲンにより場合によって置換されているC2〜6アルキレン、C2〜6アルケニレンまたはC3〜6アルキニレン基として連結され、
Hetは、本明細書において後で定義され、
は、水素またはC1〜6アルキルであり、
は、水素であり、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、CN、NHまたは1から8個の水素原子により場合によって置換されているC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C3〜8シクロアルキル、アリールまたはアリールC1〜6アルキルであり、
またはRは、少なくとも1つの芳香族環を含む部分であり、5、6、9または10個の環原子を有し、そのうち1、2、3または4個の原子は、独立に、N、OおよびSから選択されたヘテロ原子であり、この環系は任意の置換可能な位置においてヒドロキシ、ハロゲン、NO、CN、NH、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルコキシまたはC(O)OC1〜6アルキルから選択された1、2または3個の基により場合によって置換されており、これらの基は1から8個のハロゲン原子により場合によって置換されており、
は、水素、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C3〜8シクロアルキル、アリール、アリールC1〜6アルキル、(CH0〜4ヘテロアリール、(CH0〜4Het、C(O)NR、S(O)NR、S(O)、C(O)ORまたはC(O)Rであり、
またはRはそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシおよび1から8個のハロゲン原子により場合によって置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、(CH0〜43〜8シクロアルキル、(CH0〜4アリール、(CH0〜4ヘテロアリールおよび(CH0〜4Hetから選択され、
またはRおよびRは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、3から10個の環原子を有し、そのうち場合によって1、2、3または4個の原子は、独立に、N、OおよびSから選択されたヘテロ原子である単環または二環式部分を形成し、この環系は任意の置換可能な位置においてハロゲン、NO、CN、NH、オキソ、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニルおよびC1〜6アルコキシから選択された1、2または3個の基により場合によって置換されており、この基は1から8個のハロゲン原子により場合によって置換されており、
XおよびYは、独立に、水素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、CF、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C(O)NR、C(O)、(CH0〜4NR、S(O)およびSONR(ハロゲンにより場合によって置換されている。)から選択され、
およびRは、独立に、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキルおよび(CH0〜4アリールから選択され、
およびRは、独立に、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、アリール、C(O)R、COORおよびS(O)から選択され、
は、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキルまたは(CH0〜4アリールである。]
または薬剤として許容されるこの塩
ただし、式Iの化合物は
【0006】
【化13】

[式中、
は、アリールまたはヘテロアリールであり、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、ヘテロアリールは、1、2、3または4個の窒素原子および/または酸素原子もしくはイオウ原子を、2個を超える窒素原子は存在しないという条件で含む不飽和の5員環、または1、2もしくは3個の窒素原子を含む不飽和の6員環であり、前記環は、独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、CF、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニルおよびC2〜4アルキニルから選択された1、2または3個の基により場合によって置換されており、
は、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、アミノ、NR’R”またはC1〜6アルキル−NR’R”であり、R’およびR”は、独立に、水素およびC1〜4アルキルから選択され、R’およびR”はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、さらなる窒素原子を場合によって含み、上記で定義されたNR’R”により場合によって置換されている窒素含有3〜7員飽和複素環を形成し、またはRは上記で定義されたNR’R”によって置換されているC1〜6アルコキシであり、
は、水素またはC1〜6アルキルであり、
は、水素、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C3〜8シクロアルキル、アリールまたはアリールC1〜6アルキルであり、
は、水素、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C3〜8シクロアルキル、アリール、アリールC1〜6アルキルまたはC1〜6アルコキシカルボニルであり、
または、RおよびRは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、C〜C10の単環または二環式の飽和環を形成し、
XおよびYは、独立に、水素、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、CF、ハロゲンおよびC1〜4アルキルから選択される。]
の化合物または薬剤として許容されるこの塩ではない化合物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【0007】
適当なRの例には、アザビシクロ[3.2.2]ノナニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニルおよびテトラヒドロイソキノリニルが含まれる。
【0008】
は、好ましくは無置換またはヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、CFまたはCHによって一置換されている。好ましくは、Rは、フェニルまたはHetなどのアリールである。より好ましくはRは、
【0009】
【化14】

であり、
【0010】
【化15】

は、N、OもしくはSから選択された1、2または3個のヘテロ原子、あるいはS(O)、S(O)、NHまたはNC1〜4アルキルを含む4〜7員の脂肪族複素環であり、この環が窒素原子を介して結合しているものと定義される。最も好ましくは、Rは、アジリジン、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニルまたはピペラジニル、特にピロリジニルまたはピぺリジニルであり、前記環は、独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、NO、CN、NH、CF、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニルおよびC2〜4アルキニル、好ましくはヒドロキシ、ハロゲン、CFまたはC1〜4アルキル、より好ましくはCFまたはC1〜4アルキルから選択される1、2または3個の基により場合によって置換されている。
【0011】
好ましくは、Rは、1から8個のハロゲン原子、好ましくは1から5個のフッ素、塩素または臭素原子によって置換されているC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシまたはNRである。適当なR基の例には、CHF、CHF、CF、CHCF、OCF、OCHCF、N(H)CF、N(H)CHCF、N(CH)CF、N(CH)CHCF、N(CF)CHCF、N(CHCF、N(CHCH)CHCFが含まれる。好ましいR基はN(H)CHCFおよびOCHCFである。
【0012】
9個の環原子を有する適当なR部分の例には、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、フタラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンツイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンツイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリルが含まれる。
【0013】
10個の環原子を有する適当なR部分の例には、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピリミドピリミジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、クロマニル、ベンゾチアジニル、キノリル、イソキノリル、ピリドピリジニル、プテリジニルが含まれる。
【0014】
好ましくは、Rは、フェニルまたはN、OおよびSから選択された1、2または3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員の芳香族環であり、Rは任意の適当な位置においてハロゲン、CF、C1〜4アルキルおよびCNから選択された1、2または3個の基によって置換されている。
【0015】
N、OおよびSから選択された1、2または3個のヘテロ原子を含む5員の芳香族環の例には、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルが含まれる。好ましい5員環はチエニルおよびチアゾリルである。
【0016】
N、OおよびSから選択された1、2または3個のヘテロ原子を含む6員の芳香族環の例には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジンおよびパラチアジニルが含まれる。好ましい6員環はピリジニルおよびピリミジニルである。
【0017】
好ましくは、Rは無置換またはハロゲン、CF、メチル、エチルおよびCNから選択された1個または2個の基によって置換されている。
【0018】
は、好ましくは水素、C1〜6アルキル、アリール、S(O)、C(O)ORまたはC(O)Rであり、Rは本明細書において先に定義された通りである。より好ましくは、Rは水素、C1〜6アルキル、フェニル、S(O)またはC(O)Rであり、RはC1〜6アルキルまたはヘテロアリールである。最も好ましくは、Rは水素、メトキシカルボニル、エチル、メチル、フェニル、S(O)CH、C(O)CH
【0019】
【化16】

である。
【0020】
およびRが、これらが結合している窒素原子と一緒になって単環または二環式の環を形成する場合は、環は好ましくはアゼパニルまたはヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イルのように5から8個の炭素原子を含む。
【0021】
XおよびYは、好ましくは、独立に、水素またはメチル、最も好ましくは水素である。
【0022】
本発明の一実施形態においては、式(1a)の化合物
【0023】
【化17】

または薬剤として許容されるこの塩であり、式中のRは、式(I)に関連して定義された通りであり、Rは、C(O)NR、S(O)NR、S(O)、C(O)OPh、C(O)OCHPhまたはC(O)Rであり、Rは式(I)に関連して定義された通りである。
【0024】
好ましくは、Rはフェニル、ピリジル、ピリミジニルまたはベンゾチアゾリルであり、水素、CF、メチル、エチルおよびCNから選択された1個または2個の基により場合によって置換されている。
【0025】
好ましくは、RはS(O)、C(O)OCHPhまたはC(O)Rであり、Rは1から5個のフッ素原子により場合によって置換されているメチル、エチル、イソプロピル、ベンジル、(CH0〜1ヘテロアリール、フェニル、(CH0〜13〜8シクロアルキルおよび(CH0〜1Hetから選択される。
【0026】
本発明の他の一実施形態においては、式(Ib)の化合物
【0027】
【化18】

または薬剤として許容されるこの塩が提供され、
式中のRは、ヒドロキシまたは1から8個のハロゲン原子によって置換されているC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C3〜8シクロアルキル、アリールまたはアリールC1〜6アルキルであり、
あるいはRは、少なくとも1つの環を含む部分であり、5、6、9または10個の環原子を有し、環原子のうちの1、2、3または4個は、独立に、N、OおよびSから選択されたヘテロ原子であり、この環系は任意の置換可能な位置においてヒドロキシ、ハロゲン、NO、CN、NH、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルコキシおよびC(O)OC1〜6アルキルから選択された1、2または3個の基により場合によって置換されており、これらの基は1から8個のハロゲン原子により場合によって置換されており、および
は、式(I)に関連して定義された通りである。
【0028】
好ましくは、Rはハロゲン、CF、OCF、メチル、エチルおよびCNから選択された1個または2個の基によって置換されているフェニルであり、
あるいはRは、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、CF、OCFおよびNHから選択された1個または2個の基により場合によって置換されているピリジル、ピリミジニルまたはベンゾチアゾリルである。
【0029】
好ましくは、Rは水素、C1〜6アルキル、アリール、S(O)、C(O)ORまたはC(O)Rであり、Rは式(I)に関連して定義された通りである。より好ましくは、RはS(O)、C(O)OCHPhまたはC(O)Rであり、Rは1から5個のフッ素原子により場合によって置換されているメチル、エチル、イソプロピル、(CH0〜1フェニル、(CH0〜13〜8シクロアルキル、(CH0〜1ヘテロアリールおよび(CH0〜1Hetから選択される。
【0030】
本発明の他の一実施形態においては、式(Ic)の化合物
【0031】
【化19】

または薬剤として許容されるこの塩が提供され、
式中の、Rは、3から8個の環原子からなる非芳香族環であり、この環は二重結合を含んでいることもあり、またこの環は1、2または3個のN、OまたSから選択されたヘテロ原子またはC(O)、S(O)、S(O)、NHもしくはNC1〜4アルキル基を場合によって含み、またこの環はアリールと縮合していることもあり、この環はさらに(CH1〜4によって架橋されていることもあり、またこの環は、独立に、ハロゲン、NO、CN、NH、CF、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、ORおよびCOから選択された1、2または3個の基により場合によって置換されており、
は、式(I)と関連して定義された通りであり、
およびRは、式(I)と関連して定義された通りである。
【0032】
好ましくは、Rは、Hetである。より好ましくは、Rは、
【0033】
【化20】

である。最も好ましくは、Rは、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルである。
【0034】
好ましくは、Rは、ハロゲン、CF、メチル、エチルおよびCNから選択された1個または2個の基により場合によって置換されているフェニル、ピリジル、ピリミジニルまたはベンゾチアゾリルである。
【0035】
は、好ましくは水素、C1〜6アルキル、アリール、S(O)、C(O)ORまたはC(O)Rであり、Rは式(I)と関連して定義された通りである。より好ましくは、RはS(O)、C(O)OCHPhまたはC(O)R、であり、Rは1から5個のフッ素原子により場合によって置換されているメチル、エチル、イソプロピル、(CH0〜1フェニル、(CH0〜13〜8シクロアルキル、(CH0〜1ヘテロアルキル、および(CH0〜1Hetである。
【0036】
本発明の他の一実施形態においては、式(Id)の化合物、
【0037】
【化21】

または薬剤として許容されるこの塩が提供され、式中のRは式(I)と関連して定義された通りである。
【0038】
好ましくは、RはNRによって置換されている(CH0〜6NRまたはC1〜6アルコキシであり、RおよびRは式(I)と関連して定義された通りである。より好ましくはRはCHNRまたはOCHCHNRであり、RおよびRは式(I)と関連して定義された通りである。適当なNR基はN(CH、N(CH)(シクロヘキシル)およびモルホリニルである。
【0039】
いずれの光学異性体の合成またはこれのクロマトグラフィーによる分離は、当技術分野において既知の通りに遂行することができる。これらの絶対立体配置は、結晶性生成物または必要とあれば既知の絶対配置の不斉中心を含む試薬を用いて誘導体化された中間体のX線結晶学によって決定することができる。
【0040】
本明細書において使用する「C1〜8アルキル」という用語は、1から8個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を意味し、オクチル、ヘプチル、ヘキシルおよびペンチルのアルキルの異性体のすべておよびn−、iso−、sec−、t−ブチル、n−ブチルおよびイソプロピル、エチル、メチルを含む。「C1〜6アルキル」、「C1〜4アルキル」、「C1〜2アルキル」および「C1〜6アルコキシ」、「C1〜4アルコキシ」も同様に解釈する。
【0041】
「C2〜8アルケニル」という用語は、2から8個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルケニル基を意味し、ヘキセニル、ペンテニル異性体のすべておよび1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、イソブテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、およびエテニル(すなわちビニル)を含む。
【0042】
「C2〜8アルキニル」という用語は、2から8個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキニル基を意味し、オクチニル、ヘプチニル、ヘキシニル異性体のすべておよび1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、およびエチニル(すなわちアセチレニル)を含む。
【0043】
「C3〜8シクロアルキル」という用語は、3から8個の炭素原子を有するシクロアルカン環(すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチル)を意味する。「C4〜7シクロアルキル」という用語は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルから選択された環のことをいう。
【0044】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素のことをいう。
【0045】
本明細書において使用する「ヘテロアリール」という用語は、以下の基を含むものとする:フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびピロリジニル。
【0046】
「Het」という用語は、3〜7個の環原子からなるヘテロ脂肪族環を意味し、この環はN、OまたはSから選択された1、2または3個のヘテロ原子あるいはS(O)、S(O)2、NHまたはNC1〜4アルキル基1個を含む。Hetの例にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、ピラン、ジオキサニル、モルホリン、オキサチオラニル、ジチアニル、オキサチアニル、チオモルホリニル、トリオキサニル、トリチアニルが含まれる。
【0047】
「チオフェニル」および「チエニル」という用語は本明細書においては同じ意味を有し、交互に使用される。同様に、次の1対の用語は同じ意味を有する:「ピリジニル」および「ピリジル」。
【0048】
本発明の代表的な化合物には以下のものが含まれる:
メチル1−(2−フルオロフェニル)−2−[(3−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル)カルボニル]ヒドラジンカルボキシレート、
メチル1−(3−フルオロフェニル)−2−[(3−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル)カルボニル]ヒドラジンカルボキシレート、
メチル1−(4−フルオロフェニル)−2−[(3−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル)カルボニル]ヒドラジンカルボキシレート、
メチル1−(2−クロロフェニル)−2−[(3−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル)カルボニル]ヒドラジンカルボキシレート、
メチルl−(3−クロロフェニル)−2−[(3−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル)カルボニル]ヒドラジンカルボキシレート、
メチル1−(4−クロロフェニル)−2−[(3−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル)カルボニル]ヒドラジンカルボキシレート、
メチル2−[(3−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル)カルボニル]−1−(2−メチルフェニル)ヒドラジンカルボキシレート、
メチル2−[(3−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル)カルボニル]−1−(3−メチルフェニル)ヒドラジンカルボキシレート、
メチル2−[(3−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル)カルボニル]−1−(4−メチルフェニル)ヒドラジンカルボキシレート、
メチル1−(2−エチルフェニル)−2−[(3−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル)カルボニル]ヒドラジンカルボキシレート、
メチル2−[(3−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル)カルボニル]−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ヒドラジンカルボキシレート、
メチル1−(4−ブロモフェニル)−2−[(3−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル)カルボニル]ヒドラジンカルボキシレート、
メチル1−(4−ヨードフェニル)−2−[(3−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル)カルボニル]ヒドラジンカルボキシレート、
メチル1−(4−シアノフェニル)−2−[(3−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル)カルボニル]ヒドラジンカルボキシレート、
メチル2−[(3−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル)カルボニル]−1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ヒドラジンカルボキシレート、
メチル1−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−[(3−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル)カルボニル]ヒドラジンカルボキシレート、
メチル1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−[(3−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル)カルボニル]ヒドラジンカルボキシレート、
メチル1−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[(3−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル)カルボニル]ヒドラジンカルボキシレート、
メチル1−(3,5−ジクロロフェニル)−2−[(3−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル)カルボニル]ヒドラジンカルボキシレート、
メチル1−(2,5−ジクロロフェニル)−2−[(3−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル)カルボニル]ヒドラジンカルボキシレート、
メチル1−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−2−[(3−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル)カルボニル]ヒドラジンカルボキシレート、
メチル1−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−[(3−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル)カルボニル]ヒドラジンカルボキシレート、
メチル2−[(3−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル)カルボニル]−1−ピリジン−2−イルヒドラジンカルボキシレート、
メチル2−[(3−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル)カルボニル]−1−[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]ヒドラジンカルボキシレート、
メチル1−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−[(3−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル)カルボニル]ヒドラジンカルボキシレート、
およびこれらの薬剤として許容される塩。
【0049】
さらなる本発明の代表的な化合物には以下のものが含まれる:
ベンジル2−[(3−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル)カルボニル]−1−フェニルヒドラジンカルボキシレート、
N’−アセチル−3−メトキシ−N’,2−ジフェニルキノリン−4−カルボヒドラジド、
N’−イソブチリル−3−メトキシ−N’,2−ジフェニルキノリン−4−カルボヒドラジド、
N’−(シクロペンチルアセチル)−3−メトキシ−N’,2−ジフェニルキノリン−4−カルボヒドラジド、
N’−(4−フルオロベンゾイル)−3−メトキシ−N’,2−ジフェニルキノリン−4−カルボヒドラジド、
N’−2−フロイル−3−メトキシ−N’,2−ジフェニルキノリン−4−カルボヒドラジド、
3−メトキシ−N’,2−ジフェニル−N’−(フェニルアセチル)キノリン−4−カルボヒドラジド、
3−メトキシ−N’,2−ジフェニル−N’−(2−チエニルアセチル)キノリン−4−カルボヒドラジド、
3−メトキシ−N’−(メチルスルホニル)−N’,2−ジフェニルキノリン−4−カルボヒドラジド、
3−メトキシ−N’,2−ジフェニル−N’−(2−チエニルスルホニル)キノリン−4−カルボヒドラジド、
3−メトキシ−N’−(モルホリン−4−イルカルボニル)−N’,2−ジフェニルキノリン−4−カルボヒドラジド、
メチル2−[(3−メチル−2−ピロリジン−1−イルキノリン−4−イル)カルボニル]−1−フェニルヒドラジンカルボキシレート、
およびこれらの薬剤として許容される塩。
【0050】
さらなる本発明の代表的な化合物には以下のものが含まれる:
3−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−フェニル−4−キノリンカルボン酸、2−(メトキシカルボニル)−2−フェニルヒドラジド、
3−[2−(4−モルホリニル)エトキシ]−2−フェニル−4−キノリンカルボン酸、2−(メトキシカルボニル)−2−フェニルヒドラジド、
3−(4−モルホリニルメチル)−2−フェニル−4−キノリンカルボン酸、2−(メトキシカルボニル)−2−フェニルヒドラジド、
3−[(シクロヘキシルメチルアミノ)メチル]−2−フェニル−4−キノリンカルボン酸、2−(メトキシカルボニル)−2−フェニルヒドラジド、
およびこれらの薬剤として許容される塩。
【0051】
これらの化合物およびこの直前の定義によって定義されたものは、治療において、特にNK−2および/またはNK−3拮抗薬として、特にNK−3拮抗薬として有用である。
【0052】
化合物「投与」および「投与する」という用語は、本発明のある化合物を治療を必要としている個体に与えることを意味すると解釈するものとする。
【0053】
本明細書において使用する「対象」という(あるいは本明細書において「患者」という)用語は、治療、観察または実験の対象となった、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトのことである。
【0054】
本発明の化合物は、薬剤として許容される塩の形態で投与することができる。「薬剤として許容される塩」という用語は、すべての許容される塩、例えば酢酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、炭酸水素塩、マレイン酸塩、硫酸水素塩、マンデル酸塩、酒石酸水素塩、メシル酸塩、ホウ酸塩、臭化メチル、臭化物、硝酸メチル、エデト酸カルシウム、硫酸メチル、カンシル酸塩、ムコ酸塩、炭酸塩、ナプシル酸塩、塩化物、硝酸塩、クラブラン酸塩、N−メチルグルカミン、クエン酸塩、アンモニウム塩、二塩酸塩、オレイン酸塩、エデト酸塩、シュウ酸塩、エジシル酸塩、パモ酸塩(エンボン酸塩)、エストル酸塩、パルミチン酸塩、エシル酸塩、パントテン酸塩、フマル酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、グルセプト酸塩、ポリガラクチュロン酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、グリコリルサニル酸塩、硫酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、塩基性酢酸塩、ヒドラバミン、コハク酸塩、臭化水素酸塩、タンニン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフト酸塩、テオクル酸塩、ヨウ化物、トシル酸塩、イソチオン酸塩、トリエチオジド、乳酸塩、パノエート(panoate)、吉草酸塩、および類似のものであり、溶解性または加水分解特性を改変するための投与形態として使用可能であるか、または持続性放出またはプロドラッグの製剤において使用可能なものを含むものとする。本発明の化合物特有の官能性に応じて、本発明の薬剤として許容される塩は、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛などのカチオンから形成されるもの、およびアンモニア、エチレンジアミン、N−メチルグルタミン、リジン、アルギニン、オルニチン、チョリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、N−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、およびテトラメチルアンモニウムヒドロキシドなどの塩基から形成されるものを含む。これらの塩は標準的な手順によって、例えば遊離の酸を適当な有機または無機の塩基と反応させることによって、調製することができる。アミノ基などの塩基性の基が存在する場合には、酸性塩、すなわち塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、パモ酸塩、および類似のものを投与形態として使用することができる。
【0055】
また、アルコール基が存在する場合には、薬剤として許容されるエステル、例えば酢酸エステル、マレイン酸エステル、ピバロイルオキシメチル、および類似のもの、ならびに持続性放出またはプロドラッグ製剤としての使用のために溶解性または加水分解性を改変するための当技術分野において知られているエステルも使用することができる。
【0056】
本発明の化合物は、経口、非経口(例えば筋肉内、腹膜内、静脈内、脳室内(ICV)、脳槽内注射または注入、皮下注射、または埋め込み)によって、吸入スプレー、鼻腔、膣内、直腸、舌下、または局所的な投与経路によって投与することができ、また単独または一緒に、それぞれの投与経路に適切な従来の無毒性の薬剤として許容される担体、補助剤および賦形剤を含む適当な投与単位製剤に配合することができる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サル、その他の温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトにおける使用のためにも有効である。
【0057】
本発明の化合物の投与のための薬剤組成物は、単位投与形態の形で提供することが好都合であり、製薬の業界において周知の任意の方法によって調製することができる。すべての方法は、活性成分を1つまたは複数の付帯成分を構成する担体と合わせる段階を含む。一般に、薬剤組成物は、活性成分を液体担体または細かく分割された固体担体または両方と、均一および緊密に合わせることによって調製し、次いで、必要とあれば、生成物を所望の製剤に成形する。薬剤組成物には、活性な主題化合物が疾患の経過または状態に所望の効果をもたらすのに足る量で含まれる。本明細書において使用する「組成物」という用語は、指定された成分を指定された量で含む製品、および指定された成分の指定された量における組合せから直接または間接に得られるいかなる製品をも包含するものとする。
【0058】
活性成分を含有している薬剤組成物は、経口使用に適当な形態、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性の粉末または顆粒、エマルジョン(乳剤)、ハードまたはソフトカプセル、またはシロップもしくはエリキシル、であればよい。経口使用を目的とする組成物は、薬剤組成物製造業者に知られているどの方法によっても調製することができ、かかる組成物は、薬剤として洗練された口当たりのよい製剤を提供するために、甘味料、香味料、着色料および保存料を含有してもよい。錠剤は、錠剤の製造に適当な、無毒性で薬剤として許容される賦形剤との混合剤となっている活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性な希釈剤、顆粒化剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチ、またはアルギン酸、結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア、および潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクでよい。錠剤は、無被覆でもよくまたは消化管における崩壊および吸収を遅らせ、それによってより長い時間にわたって持続性の作用を提供するための、既知の技法によって被覆されていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリン、ジステアリン酸グリセリンを使用することができる。これらはまた、米国特許第4256108号、第4166452号および第4265874号に記載されている制御放出のための浸透圧治療用錠剤を形成する技法によって被覆してもよい。
【0059】
経口使用のための製剤は、活性成分が不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されているゼラチンハードカプセル、または活性成分が水または油媒体、例えばピーナッツオイル、流動パラフィン、またはオリーブオイルと混合されているゼラチンソフトカプセルとして提供することもできる。
【0060】
水性懸濁液は、活性物質を水性懸濁液の製造に適当な賦形剤との混合物中に含有している。このような賦形剤は、例えばカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントゴムおよびアカシアゴムであり;分散剤または湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキサイドと長鎖脂肪アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸から誘導された部分エステルおよびヘキシトールの縮合生成物例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、またはエチレンオキシドと脂肪酸から誘導された部分エステルおよびヘキシトール無水物の縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンでよい。水性懸濁液はまた、1種または複数の保存料、例えばエチル、またはn−プロピル、p−ヒドロキシベンゾエート、1種または複数の着色料、1種または複数の香味料、および1種または複数の甘味料、例えば蔗糖またはサッカリンを含んでいてもよい。
【0061】
油性の懸濁液は、活性成分をラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油などの植物油、または流動パラフィンなどの鉱油に懸濁させることによって製剤することができる。油性の懸濁液は、増粘剤、例えば蜜ロウ、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有することができる。味のよい経口製剤を提供するために、上記で説明したもののような甘味料、および香味料を加えることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって保存することができる。
【0062】
水を加えることによって水性の懸濁液を調製するのに適当な分散性の粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および1種または複数の保存料との混合物になっている活性成分を提供する。適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、上記で言及したものによって例示されている。その他の賦形剤、例えば甘味料、香味料および着色料も存在してよい。
【0063】
本発明の薬剤組成物は、油中水型エマルジョン(乳剤)の形態であってもよい。油性相は、植物油、例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱油、例えば流動パラフィン、またはこれらの混合物でよい。適当な乳化剤は、天然起源のゴム、例えばアカシアゴムまたはトラガントゴム、天然起源のホスファチド、例えば大豆レシチン、および脂肪酸由来のエステルまたは部分エステルおよびヘキシトール無水物、例えばモノオレイン酸ソルビタン、および前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸エステルでよい。これらのエマルジョンは、甘味料および香味料を含んでいてもよい。
【0064】
シロップおよびエリキシルは、甘味料、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールまたは蔗糖と共に製剤すればよい。かかる製剤は粘滑剤、保存料、および香味料および着色料を含んでいてもよい。
【0065】
薬剤組成物は、注射可能な水性または油性の無菌懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、上記で言及した適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、既知の方法によって製剤することができる。この無菌の注射用製剤は、無毒で非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射可能溶液または懸濁液、例えば1,3−ブタンジオール中溶液であってもよい。許容される媒体および溶媒の中でも、とりわけ水、リンゲル液および等浸透圧塩化ナトリウム溶液が使用できる。加えて、従来無菌で不揮発性の油が溶媒または懸濁媒体として使用されている。この目的には、合成のモノまたはジグリセリドを含めて、刺激性のない不揮発性油はどれでも使用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸にも、注射可能液の調製における用途がある。
【0066】
本発明の化合物は、薬剤の直腸投与のための座薬の形態でも投与することができる。これらの組成物は、薬剤を、常温では固体であるが直腸の温度では液体であり、それ故に直腸内で融解して薬剤を放出する、無刺激性の賦形剤と混合することによって調製することができる。このような材料は、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
【0067】
局所的な使用のためには、本発明の化合物を含有しているクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液、その他が採用される。(この用途の目的について、局所的な使用はマウスウォッシュおよびうがいを含むものとする。)
本発明の薬剤組成物および方法は、さらに、本明細書において指摘したように、前記の病的状態の治療において普通に使用される治療上活性な他の化合物を含んでいてもよい。
【0068】
NK−3受容体の調節を必要とする状態の治療または予防において、適切な投与レベルは、一般に、患者の体重に対して1日当たり約0.01〜500mg/kgであり、これを単回または複数回で投与すればよい。好ましくは、投与レベルは1日当たり約0.1〜250mg/kg、より好ましくは1日当たり約0.5〜100mg/kgである。適当な投与レベルは、1日当たり約0.01〜250mg/kg、1日当たり約0.05〜100mg/kg、または1日当たり約0.1〜50mg/kgでよい。この範囲内で、投与は0.05〜0.5、0.5〜5または5〜50mg/kgでよい。経口投与のためには、これらの組成物は、好ましくは治療を受ける患者の症候に対する調節のために、1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0、および1000.0ミリグラムの活性成分を含む錠剤の形態で提供される。これらの化合物は、1日当たり1〜4回、好ましくは1日当たり1回または2回の投与計画で投与すればよい。
【0069】
しかし、特定の患者に対する固有の投与レベルおよび投与頻度は、変更が可能であり、また使用する個々の化合物の活性、この化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全身的健康状態、性別、食事、投与の方式および時刻、排泄速度、薬剤の併用、特定の状態の重篤さ、および治療を受けている宿主を含む様々な要因に依存することは理解されるはずである。
【0070】
本発明は、式(I)の化合物または薬剤として許容されるこの塩および薬剤として許容される賦形剤を含む薬剤組成物をも提供する。
【0071】
したがって、治療によってヒトまたは動物の身体を治療する方法において使用するための式(I)の化合物または薬剤として許容されるこの塩が提供される。
【0072】
同様に、ニューロキニン−2および/またはニューロキニン−3に媒介される疾患を治療するための薬剤を製造するための式(I)の化合物の使用が提供される。
【0073】
式(I)の化合物または薬剤として許容されるこの塩の治療有効量を患者に投与することを含む、ニューロキニン−2および/またはニューロキニン−3に媒介される疾患に罹患している対象の治療の方法が開示される。
【0074】
ニューロキニン2および/またはニューロキニン3によって媒介される疾患の例には、うつ病(この用語は双極性(躁病)うつ病(I型およびII型を含む。)、単極性うつ病、精神病的特徴、緊張病的特徴、憂鬱質的特徴、非定型的特徴(例えば嗜眠、過食/肥満、過眠症)または産後発症を有するまたは有していない単発性または再発性のうつ症状、季節性感情障害および気分変調、うつ病関連不安神経症、精神病性うつ病、心筋梗塞、糖尿病、流産および妊娠中絶を含むがこれらだけには限定されない一般医学的病状から生じるうつ的障害を含む。);不安障害(全般性不安障害(GAD)、社会不安障害(SAD)、激越、緊張、精神病患者の社会的または情動的引きこもり、パニック障害および強迫症状を含む。);恐怖症(広場恐怖症および社会的恐怖症を含む。);精神病および精神障害(統合失調症、分裂感情障害、統合失調様疾患、統合失調様急性精神病、アルコール精神病、自閉症、譫妄、躁病(急性躁病を含む。)、躁うつ性精神病、幻視、内因性精神病、器質性精神症候群、妄想症および妄想性障害、産褥精神病およびアルツハイマー病などの神経変性疾患に伴う精神病);外傷後ストレス障害;注意欠陥過活動性障害(ADHD);認識障害(例えば、思いやり、オリエンテーション、記憶(記憶障害、健忘、健忘障害、加齢に伴う記憶障害)および言語機能を含む認識機能の障害の治療、ならびに発作の結果としての認識障害、アルツハイマー病、エイズ関連認知症または他の認知症状態、および認識機能の低下の原因となりうる他の急性または亜急性状態、例えば譫妄またはうつ病(擬似認知症状態)の治療);痙攣性障害、例えばてんかん(単純部分発作、複雑部分発作、続発性全身発作、欠神発作を含む全身性発作、ミオクローヌス発作、間代性痙攣発作、強直性発作、強直性間代性痙攣発作および無緊張発作を含む。);精神性的機能障害(性的関心欠損症(低性欲)、性的刺激または興奮の低下、女性もしくは男性のオルガスムスの低下、性的欲求低下障害(HSDD)、女性の性欲障害(FSDD)およびSSRI類の抗うつ薬による治療によって誘発される性的機能障害の副作用);睡眠障害(以下のものを含む。概日リズム障害、睡眠異常、不眠症、睡眠時無呼吸およびナルコレプシー);食行動障害(神経性無食欲症および神経性過食症を含む。);神経変性障害(例えば、アルツハイマー病、ALS、運動ニューロン疾患およびパーキンソン病等のその他の運動障害(随意運動の緩慢に進行する、振戦、運動緩慢、運動過多(中等度および重度)、無動(症)、固縮、バランスおよび協調の障害および姿勢障害を含む障害運動不足および/または運動障害からの緩和を含む。)、パーキンソン病における認知症、ハンチントン病における認知症、抗精神病薬誘発性パーキンソニズムおよび遅発性ジスキネジー、発作、心停止、肺バイパス術、外傷性脳損傷、脊髄損傷など後の神経変性ならびに多発性硬化および筋萎縮性側索硬化症などの脱髄性疾患);禁煙を含む薬物乱用の中止およびその種の活動のレベルまたは頻度の低減(例えば、コカイン、エタノール、ニコチン、ベンゾジアゼピン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジンおよびフェンシクリジン様化合物、大麻、ヘロイン、モルヒネなどのアヘン剤、鎮静剤、催眠剤、アンフェタミンまたはデキストロアンフェタミンもしくはメチルアンフェタミンなどのアンフェタミン関連薬、またはそれらの組合せの乱用);疼痛(神経障害性疼痛(糖尿病性ニューロパシー;坐骨神経痛;非特異的腰痛;多発性硬化症痛;線維筋痛または癌に関連する疼痛;AIDS関連およびHIV関連ニューロパシー;化学療法誘導性ニューロパシー;帯状疱疹神経痛および三叉神経痛などの神経痛;交感神経性持続疼痛および身体的外傷、切断、癌、毒物または関節リウマチおよび変形などの慢性炎症による疼痛、肩/手症候群などの反射性交感神経ジストロフィーを含む。)、急性疼痛(例えば、骨格筋痛、術後疼痛、手術痛)、炎症性疼痛または慢性疼痛「ピンと針」など通常は痛くない感覚に付随する疼痛(感覚異常および知覚異常)、接触に対する感受性の上昇(知覚過敏)、無害な刺激後の痛みの感覚(動的、静的、熱的異痛症)、有害な刺激に対する感受性の上昇(熱、寒冷、力学的痛覚過敏)、刺激除去後に持続する痛覚感覚(痛覚過敏)または選択的感覚経路の欠損または不足(痛覚鈍麻)、片頭痛に伴う疼痛、および非心臓性胸痛を含む。)を含む;ある種のCNSが介在する障害、例えば、嘔吐、腸症候群、非潰瘍性消化不良;COPD、喘息、咳嗽、胃食道逆流誘発性咳嗽および憎悪喘息;尿失禁;高血圧;および血小板の超凝集能に伴う状態、例えば組織潰瘍形成、ネフローゼ症候群、糖尿病、片頭痛、冠動脈疾患、子癇前症および卒中発作。好ましくは、本発明の化合物は、うつ病;不安障害;恐怖症;精神病および精神障害;外傷後ストレス障害;注意欠陥過活動性障害(ADHD);禁煙を含む薬物乱用の中止またはそのような活動のレベルまたは頻度を低減すること;および過敏性腸症候群の治療に有用である。より好ましくは、本発明の化合物は、うつ病;不安障害;恐怖症;および精神病および精神性障害(特に統合失調症、統合失調感情障害および統合失調症様疾患の治療に有用である。最も好ましくは、本発明の化合物は、統合失調症の治療に有用である。
【0075】
本発明において使用するための化合物は、一般に以下の試験において活性である。これらは、普通1μM未満、好ましくは100nM未満のIC50を有する。
【0076】
NK−2受容体の詳細およびこれの異種発現は、Gerard et al.、J.Biol.Chem.、265:20455−20462、1990、およびHuang et al.、Biochem.、33:3007−3013、1994において見出すことができる。後者の論文はまた、変異体スキャニングの詳細を含む。
【0077】
NK−3受容体およびこれの異種発現は、Huang et al.、BBRC、1992、184;966−972、およびSadowski et al.、Neuropeptides、1993、24:317−319において見出すことができる。
【0078】
膜製剤は次のように調製した。10層の細胞ファクトリーに、NK−3受容体を安定に発現するCHO細胞を播種する。CHO細胞は、T175トリプルフラスコ中の、200mM L−グルタミン10mL/L、ペニシリン−ストレプトマイシン10mL/L、ヒポキサンチン−チミジン500x/Lを1バイアル、ジェネチシン1mg/mLおよび(不活性化した)ウシ胎児血清10%を含有しているIscoreのダルベッコ改変培地を含有しているll成長培地中で調製する。細胞は、インキュベーター中において3日間増殖させる。培地を洗い落した後に、ファクトリーを(Ca、Mgを含まない)PBS400mLで2回リンスする。酵素を含まない解離溶液(EFDS)400mLを加え、ファクトリーを10分間室温に保つ。細胞を取り出して、この懸濁液を500mLの遠心分離ボトルに注ぐ。この工程を200mLのEFDSを用いて繰り返す。溜まった混合物は全部で6ボトルになり、これを遠心分離機中、2200rpmで10分間スピンさせる。
【0079】
上澄み液を吸引して残った細胞ペレットを−80℃で30分間凍結して細胞溶解を向上させ、次いで細胞ファクトリー当たり40mLの阻害剤を含むトリス中に再懸濁させる。細胞を40mLずつの部分に分けてガラス−テフロングラインダーで8回、設定値40でホモジナイズする。ホモジネートを50mLの遠心管に移して揺動器(rocker)に室温で15分間載せる。ホモジネートを再ホモジナイズし、再度前記の通り遠心分離するまで、必要な場合は氷の上に置く。
【0080】
上澄み液をSS−34ローター用のSorvall管に移して氷の上で保持する。
【0081】
阻害剤を含むトリス40mLを使用して再懸濁し、ペレットを合わせてこれを再度上記の通りにスピンさせる。上澄み液は再度Sorvall管に移し、上記のものと共に18000rpmで20分間スピンさせる。
【0082】
上澄み液は廃棄し、ペレットは、1MトリスpH7.4 2.50mL、1000xプロテアーゼ阻害剤(ロイペプチン(Sigmo)4mg/mL、バシトラシン(Sigma)40mg/mLおよびホスホラニドン(phosphoranidon)(Penninsula)10mMのすべてを水に溶解したもの)50μLおよび0.5MのMnCl0.5mLからなる貯蔵用緩衝液(Storage Buffer)に再懸濁し、Hddで50mLとする。10mLの注射器に20−、23−、および25−ゲージの針を順番に付けて使用する。
【0083】
Bradfordタンパク質アッセイは、2〜10μLの分量について、基準としてBSAを用いて実施し、次いで500〜1000μLの分量を−80℃で貯蔵するために液体窒素中において瞬間凍結させる。
【0084】
膜結合アッセイは以下のように行った。あらかじめ、125I−ニューロキニンBの≦10%に特異的に結合するために必要な膜の量を求める。次いで凍結させたストックを50μLで添加可能にするために希釈する。
【0085】
試験化合物をDMSOに溶解させる。自動化装置(Tecan)を、5μLの化合物またはDMSOと、50μMのトリス、pH7.5、150μMのNaCl、ウシ血清アルブミンの0.02%になる量、および貯蔵用緩衝液中と同じくプロテアーゼ阻害剤から調製され、0.5Mストックとして仕上げられた緩衝液20μL中の約100,000cpmのアイソトープと、175μLのアッセイ用緩衝液(貯蔵用緩衝液と同様であるが5μMのMnClを含有し、NaClを含まない。)とを、96ウェル構成のディープウェルMarshボックス(Marsh Biomedical Products)に添加するようにプログラムする。非特異的結合のために、過剰の標識されていない競合ペプチドを手で加える。結合反応は、細胞膜50μLを加えることによって開始させる。管は振盪しながら室温で1時間インキュベートし、Tomtec 96ウェル細胞改収器においてMach IIIフィルターマット(Tomtec)を用いて、あるいはPackard 96ウェル回収器またはTomtec 9600のいずれかを使用して、Unifier GF/C(Packard)を用いてろ過する。これらの装置は、あらかじめ0.25%ポリエチレンイミンに浸漬し、1X洗浄用緩衝液(0.1Mのトリス、pH7.4および1MのNaCl、1X=冷蒸留水1リットル当たり10Xストック100mL)で5回洗浄する。Unifilter板を使用する場合は、それぞれのウェルにMicroscint 20(Packard)60μLを加え、次いでPackard Topcountでカウントする前にヒートシールする。あるいは、フィルターマットから外したフィルターを75×100mmのプラスチック管に入れてCobraガンマカウンターでカウントする。
【0086】
アッセイのためには、通常10μgの膜を25,000cpmで使用し、これをあらかじめ0.5%のBSAに浸漬したUnifilter GF/Cでろ過する。
【0087】
ニューロキニン−2における結合に関するアッセイは、類似の方法で行うことができる。
【0088】
本明細書、特にスキーム、説明、実施例において使用する略号は、以下のものを含む。Ac=アセチル、9−BBN=9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン、Bn=ベンジル、BOCまたはBoc=t−ブチルオキシカルボニル、Bu=ブチル、t−Bu=tert−ブチル、CBZ=カルボベンゾキシ(あるいは、ベンジルオキシカルボニル)、CDI=カルボニルジイミダゾール、DAST=(ジエチルアミノ)サルファトリフロライド、DCC=ジシクロヘキシルカルボジイミド、DCM=ジクロロメタン、DIBAL=ジイソブチルアルミニウムヒドリド、DIEAまたはDIPEA=ジイソプロピルエチルアミン、DIAD=ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、DMA=N,N−ジメチルアセトアミド、DMF=N,N−ジメチルフォルムアミド、DMSO=ジメチルスルホキシド、EDAC=1−(3−ジメチルアミノ)プロピル−3−エチルカルボジイミド、Et=エチル、エーテル=ジエチルエーテル、EtOAc=酢酸エチル、h=時間、HMDS=ヘキサメチルジシラジル、HOBTまたはHOBt=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、KHMDS=カリウムヘキサメチルジシラジド、LDA=リチウムジイソプロピルアミド、Me=メチル、m=分、Ph=フェニル、Pr=プロピル、i−Pr=イソプロピル、PMB=p−メトキシベンジル、PS=ポリマー支持、sat’d=飽和水性、rt=室温、TBSO=t−ブチルジメチルシロキシ、TEA=トリエチルアミン、Tf=トリフリックまたはトリフレート、TFA=トリフルオロ酢酸、THF=テトラヒドロフラン、TPAP=過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム。
【0089】
式Iの化合物は、式(II)の化合物を式(III)の化合物と反応させることによって作製することができる。
【0090】
【化22】

式中のR、R、R、R、R、XおよびYは、上記で定義された通りである。反応は一般に、CHClおよび/またはTHFなどの溶媒中で、EtNなどの塩基およびHBTUまたはHOBTなどの縮合剤とEDC、HClの存在下において行われる。反応剤の正確な性質に応じて反応条件は、1から18時間および0℃から還流温度の範囲にわたる。必要とあれば、式(II)の化合物は、式(III)の化合物と反応させる前に、酸クロリドに転化させることができ、これはシュウ酸クロリドと室温で約18時間反応させることによって行うことができる。
【0091】
所望であれば、式Iの化合物は、他の式(I)の化合物に転化させることが、特に1つの基Rを他の基に当技術分野において既知の方法によって転換することを望む場合に可能である。例えば、RがHである化合物は、Rがメトキシカルボニルである化合物に転化させることは、クロロギ酸メチルと、場合によってEtNなどの塩基およびCHClなどの溶媒の存在下に、室温で約4時間反応させることによって可能である。
【0092】
式(II)および(III)の化合物は、一般に当技術分野において知られているかまたは当技術分野において知られている方法によって既知の化合物から生成させることができる。例えば、式(II)の化合物は、式(IV)および(V)の化合物を反応させることによって作製することができる。
【0093】
【化23】

式中の、R、R、XおよびYは、上記で定義された通りである。反応は一般に、水酸化カリウムなどの強塩基、エタノールなどの溶媒の存在下において還流温度において行われる。
【0094】
式(IV)および(V)の化合物は、当技術分野において知られているかまたは当技術分野において知られている方法によって既知の化合物から作製することができる。
【0095】
がC1〜6アルキルNR’R”である式(II)の化合物は、RがC1〜6アルキルである式(II)の化合物を、引き続いてN−ブロモスクシンイミドと(一般にCHCNなどの溶媒中でジベンゾイルパーオキシドなどの開始剤を用いて還流温度で)および次いでHNR’R”と(一般にジイソプロピルアミンなどの塩基の存在下において、THFなどの溶媒中、約50℃で)反応させることによって作製することができる。この手順の間は、式(II)の化合物のカルボキシ基をメチルエステルとして保護してもよい。
【0096】
式HNR’R”の構成要素は、当技術分野において知られているかまたは知られている方法によって既知の化合物から作製することができる。
【0097】
本発明の化合物は、以下の反応スキームおよび実施例、またはこれの変形形態によって容易に調製することができる。出発原料は、当技術分野において知られている手順または例示されている手順から作製することができる。これらの反応においては、それ自体は当業者において知られてはいるが、あまり詳細には言及されていない変更形態を利用することもできる。さらに、本発明の化合物を調製する他の方法は、以下の反応スキームおよび実施例に照らせば当業者にとって容易に明白となるはずである。別途に表示のない限りは、すべての変数は上記で定義された通りである。
【0098】
がO−連結基である式(I)の化合物は、スキーム1に示す一般的方法によって作製することができる。
【0099】
【化24】

【0100】
がCHNRである式(I)の化合物は、スキーム2に示す一般的方法によって作製することができる。
【0101】
【化25】

【0102】
H NMRスペクトルは、周波数300〜600MHzの間で操作された(と報告されている)Bruker AMシリーズの分光計によって記録された。非交換性プロトン(および見られる場合は交換可能プロトン)に対応するシグナルに関する化学シフト(δ)が、残留溶媒ピークを基準として使用して測定され、テトラメチルシランに対して相対的にppmで記録された。シグナルは次の順序で記録された。プロトン数、多重性(s、一重項;d、二重項;t、三重項;q、四重項;m、多重項;br、ブロード;およびこれらの組合せ)、カップリング定数(Hz)。質量スペクトル(MS)データは、Waters Micromass ZQまたはWaters Micromass ZMDにおいて負イオン化(ES)または正イオン化(ES)モードで操作して得た。結果は、電荷分の質量(m/z)として親イオンについてだけ記録された。実験規模のHPLC分離は、実験用Agilent 100分離モジュールにおいてマストリガーHPLCを使用して行った。化合物は、アセトニトリル/0.1%TFAと水/0.1%TFAのリニアグラジエントまたはアセトニトリルと水(pHを10にするために炭酸アンモニウムを含有)のいずれかで溶出させた。すべての場合おいて15〜25mL/minの間の流量を使用した。
【0103】
以下の説明および実施例は、本発明を例示するものである。
【0104】
説明1:フェニルメチル2−フェニルヒドラジンカルボン酸塩
攪拌され冷却(5℃)されているフェニルヒドラジン(20g、0.185mol)のEtOおよびAcNaHCOの飽和水溶液(200mL)中溶液に、KCO(10g、0.72mmol)を加え、続いてクロロギ酸ベンジル(34.8g、0.204mol)のEtOAc(100mL)中溶液をゆっくり加えた(0.5hかけて)。混合物を0℃〜5℃で0.5h攪拌し、層を分離し、有機相を乾燥し(MgSo)、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をイソヘキサン(2×100mL)で洗浄し、真空管乾燥して43.9gの標題化合物を得た。
【0105】
H NMR(CDCl,500Mz)δ7.42〜7.05(11H,m)、5.23(2H,m)、3.79(3H,m)、回転異性体の混合物として。
【0106】
説明2:1−メチル2−フェニルメチル1−フェニル−1,2−ジヒドラジンジカルボン酸塩
説明1の生成物のトルエン(500mL)中懸濁液に、クロロギ酸メチル(17.5mL、0.226mol)を加え、混合物を100℃で1.5h攪拌した。得られた透明溶液を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させて標題化合物を発泡体として得た(58g)。
【0107】
説明3:1−フェニルヒドラジンカルボン酸メチル塩酸塩
説明2の生成物(58g)および10%Pd/C(4g)のメタノール(400mL)中混合物を、30〜40psiの水素で1h水素化した。混合物をろ過し、メタノール性塩化水素(1M、200mL)を加えた。溶媒を減圧下で蒸発させ、固形残留物をエーテルで洗浄して31.9gの標題化合物を得た。
【0108】
H NMR(CDCl,500Mz)δ9.2(3H,広幅s)、7.55(2H,d,J 7.5)、7.45(2H,t,J 6.7)、7.35(1H,t,J 7.5)、3.73(3H,s)、回転異性体の混合物として。
【0109】
説明4:2−フェニル−3−(フェニルメトキシ)キノリン−4−カルボン酸
3−ヒドロキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボン酸(2.65g、0.01mol、Giardina et al.、J.Med.Chem.1999、42、1053−1065に記載されている通り)およびKCO(5.53g、0.04mol)のTHF(50mL)中懸濁液に、ベンジルブロマイド(2.99mL、0.025mol)およびヨウ化ナトリウム(0.01g)を加え、混合物を還流下で14時間加熱した。混合物を冷却し、減圧下で約20mLとなるまで溶媒を部分的に蒸発させ、さらに少量のベンジルブロマイド(1mL、0.008mol)を加え、混合物を還流下で24h加熱した。混合物を冷却し、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物をメタノール(100mL)に溶解させ、NaOH水溶液(2N、25mL)を加え、混合物を還流下で4h加熱した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ残留物を、水(100mLおよびエーテル(2×100mL)の間で分配させた。水層を濃塩酸で酸性化し、生成した固体をろ過によって集め、水およびエーテルで洗浄し、80℃で真空乾燥して2.45gの標題化合物を得た。
【0110】
H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ14.30(br,s,1H)、8.12(d,1H)、8.00(dd,2H)、7.85〜7.79(m,2H)、7.71(t,1H)、7.55(t,3H)、7.36〜7.34(m,3H)、7.18〜7.16(m,2H)、4.68(s,2H)。m/z(ES)356[M+H
【0111】
説明5:2−フェニル−3−(フェニルメトキシ)−4−キノリンカルボン酸、2−(メトキシカルボニル)−2−フェニルヒドラジド
2−フェニル−3−(フェニルメトキシ)キノリン−4−カルボン酸(説明4、2.12g、6mmol)のDCM(60mL)溶液に、塩化オキサリル(0.782mL、9mmol)およびDMF1滴を加えた。溶液を室温で1h攪拌し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。さらにDCM2部(50mL)を加え、減圧下で蒸発させた。残留物をDCM(50mL)に再溶解させ、DCM(90mL)中に1−フェニルヒドラジンカルボン酸メチル塩酸塩(説明3、1.8g、9mmol)およびTEA(3.3mL、24mmol)を含む溶液に加えた。この透明溶液を室温で14h攪拌し、次いでDCMおよび飽和NaHCO水溶液の間で分配させた。有機相は乾燥し(NaSO)、蒸発させて容積を小さくした。この溶液を、シリカゲルを含んでいるカラムに通し、生成物をイソヘキサンでEtOAc濃度を増しながら(0%〜30%)溶出させて標題化合物を発泡体として得た(2.45g)。
【0112】
H NMR(500MHz,CDCl):δ8.26(2H,s)、8.17(1H,d,J 8.3)、7.99(2H,s)、7.72(1H,t,J 7.1)、7.63(1H,t,J 7.2)、7.49(5H,s)、7.19(2H,t,J 7.3)、6.92(2H,d,J 7.2)、4.66(2H,s)、3.88(3H,s)。m/z(ES)504[M+H]。
【0113】
説明6:3−ヒドロキシ−2−フェニル−4−キノリンカルボン酸、2−(メトキシカルボニル)−2−フェニルヒドラジド
2−フェニル−3−(フェニルメトキシ)−4−キノリンカルボン酸、2−(メトキシカルボニル)−2−フェニルヒドラジド(説明5、2.4g、0.048mmol)のメタノール(80mL)溶液に、窒素雰囲気下で10%Pd/C(0.2g)を加えた。混合物をParr装置上、50psi(3.5atm)水素の下で18h振盪した。混合物をろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、イソプロパノールから再結晶化させて0.73gの標題化合物を無色の固体として得た。
【0114】
H NMR(500MHz,CDCl3):9.95(1H,br s)、8.46(1H,br s)、8.13〜8.04(4H,m)、7.60〜7.42(9H,m)、7.33(1H,t)、3.90(3H,s)。m/z(ES)414[M+H]。
【0115】
説明7:3−メチル−2−フェニルキノリン−4−カルボン酸
イサチン(20g、0.136mol)の酢酸(370mL)中スラリーに、プロピオフェノン(18mL、0.136mol)を加えた。混合物を75℃で5分間加熱し、濃塩酸(124mL)を加え、混合物を100℃で16h加熱した。混合物を冷却し、水(800mL)を加えた。形成された固体をろ過によって集め、エーテルで洗浄し、60℃で乾燥して15.6g(43%)の標題化合物を茶色の固体として得た。
【0116】
H NMR(400MHz,DMSO−d)δ8.08(1H,d,J 8.3)、7.83(2H,t,J 8.0)、7.71(1H,t,J 7.6)、7.63(2H,dd,J 2.0,7.8)、7.57〜7.51(3H,m)、2.39(3H,s)。m/z(ES)264[M+H
【0117】
説明8:3−メチル−2−フェニル−4−キノリンカルボン酸、2−フェニルヒドラジド
3−メチル−2−フェニルキノリン−4−カルボン酸(説明7、5.0g、0.019mol)のDCM(60mL)中懸濁液に、塩化オキサリル(3.32mL、0.038mol)に続いてDMF(2滴)を加えた。混合物を室温で1h攪拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物のDCM(30mL)溶液に、TEA(5.30mL、0.038mol)に続いてフェニルヒドラジン(2.8mL、0.028mol)のDCM(30mL)溶液を加えた。混合物を室温で5h攪拌し、水/食塩水で希釈し、DCMで抽出した(5回)。合わせた有機層を乾燥し(MgSO)、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲル上の30%TtOAc/イソヘキサンで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して4.0gの標題化合物を得た(59%)。
【0118】
H NMR(400MHz,CDCl)δ8.16(1H,d,J 8.3)、7.84(1H,d,J 8.4)、7.76〜7.70(2H,m)、7.61〜7.43(6H,m)、7.32(2H,dd,J 7.2,8.5)、7.02(3H,d,J 7.9)、6.56(1H,d,J 4.6)、2.46(3H,s)。m/z(ES)354[M+H
【0119】
説明9:3−メチル−2−フェニル−4−キノリンカルボン酸、2−(メトキシカルボニル)−2−フェニルヒドラジド
3−メチル−2−フェニル−4−キノリンカルボン酸、2−フェニルヒドラジド(説明8、4.0g、0.11mol)のトルエン(120mL)中懸濁液に、クロロギ酸メチル(1.75mL、0.022mol)を加え、混合物を還流下で16h加熱した。混合物を冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機相を乾燥し(MgSO)、溶媒を減圧下で蒸発させて4.26gの標題化合物を得た(95%)。
【0120】
H NMR(400MHz,CDCl)δ8.13(2H,d,J 8.15)、8.01(1H,br s)、7.71〜7.65(1H,m)、7.58〜7.42(8H,m)、7.34(1H,t,J 7.4)、7.26(1H,m)、7.17(1H,m)、3.89(3H,s)、2.42(3H,s)。m/z(ES)412[M+H
【0121】
説明10:3−(ブロモメチル)−2−フェニル−4−キノリンカルボン酸、2−(メトキシカルボニル)−2−フェニルヒドラジド
3−メチル−2−フェニル−4−キノリンカルボン酸、2−(メトキシカルボニル)−2−フェニルヒドラジド(説明9、0.15g、0.365mmol)およびN−ブロモスクシンイミド(0.129g、0.725mmol)のCCl(20mL)中懸濁液を、温度上昇を75℃まで許容しながら、石英ランプの光で照射1.5hした。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をDCM中に溶解させた溶液を、シリカゲル上で、イソヘキサン中のEtOAc10%〜20%で溶出させて精製した。残留物をエーテル/イソヘキサン(1:1)から結晶化させて標題化合物を得た。m/z(ES)490/492(M+H)
【0122】
説明11:3−(ブロモメチル)−2−フェニルキノリン−4−カルボン酸
3−メチル−2−フェニルキノリン−4−カルボン酸(説明7、0.200g、0.76mmol)およびN−ブロモスクシンイミド(0.270g、1.52mmol)の、1,2−ジクロロエタン(20mL)中懸濁液を、石英ランプの光で照射5hした。混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をEtOAcおよび水に溶解させ、生成物をEtOAcで抽出した(2回)。有機層を合わせて乾燥し(MgSO)、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲル上の、EtOAc/イソヘキサン/AcOH(70:30:1)で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して3−(クロロメチル)−2−フェニルキノリン−4−カルボン酸で汚染された標題化合物を得た。
【0123】
m/z(ES)342/344(M+H
【0124】
説明12:3−(クロロメチル)−2−フェニルキノリン−4−キノリンカルボン酸、2−(メトキシカルボニル)−2−フェニルヒドラジド
3−(ブロモメチル)−2−フェニルキノリン−4−カルボン酸(説明11、0.100g、0.29mmol)のDCM(2mL)中懸濁液に、オキサリルクロリド(0.051mL、0.58mmol)に続いてDMF(1滴)を加え、混合物を室温で1h攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をDCM(2mL)およびTEA(0.081mL、0.58mmol)に溶解させ、続いて1−フェニルヒドラジンカルボン酸メチル塩酸塩(説明3、0.060g、0.29mmol)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、水とDCMの間で分配させ、DCMで抽出し(2回)、有機層を乾燥し(MgSO)、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲル上の、イソヘキサン/EtOAc(70:30)で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して0.043gの標題化合物を得た(33%)。
【0125】
H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.39(1H,s)、8.17(1H,d,J 8.4)、7.80(1H,t,J 7.1)、7.66〜7.60(5H,m)、7.55〜7.43(6H,m)、7.36〜7.32(1H,m)、4.79(2H,br s)、3.92(3H,s)。m/z(ES)446/448[M+H
【実施例】
【0126】
(実施例1〜25)
表1に列挙した実施例1〜25の化合物は、以下の一般的手順によって調製した。
【0127】
3−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボン酸(Giardina et al.J.Med.Chem.1999、42、1053−1065)(0.050g、0.18mmol)のN,N−ジメチルアセタミド(1.5mL)溶液に、PS−カルボジイミド(0.275g、0.36mmol)、HOBT(0.036g、0.27mmol)および適切なヒドラジン(0.18mmol)を加えた。ヒドラジンの塩酸塩を使用した場合は、TEA(0.025mL、0.18mmol)を加えた。混合物を窒素下、室温で一晩攪拌した。次いで溶液をSi−Carbonateスカベンジャーカートリッジ(6mL、1g)を通してろ過し、GeneVac装置中で乾固するまで溶媒を蒸発させた。
【0128】
残留物をトルエン(1.5mL)に溶解させ、クロロギ酸メチル(0.014mL、0.89mmol)を加えた。溶液を還流下で(110℃)一晩加熱し、次いでGeneVac中で溶媒を除去した。残留物を、Waters X−Terra C18(30×100mm)5μLカラムを使用して、15〜100%MeCNにおけるHO/MeCN/0.1%TFAグラジエント、流量50mL/minで溶出させるHPLCによって精製した。表1中のHPLCの保持時間は、Phenomenex Luna CN 5μM 4.6×50mmカラムにおいて、5〜95%MeCN/HO+0.1%TFA、2mL/minで溶出させて得た。
【0129】
【表1】





【0130】
(実施例26〜36)
表2に列挙した実施例26〜36の化合物は、以下の一般的手順によって調製した。
【0131】
3−メトキシ−N’,2−ジフェニルキノリン−4−カルボヒドラジド(0.040g、0.11mmol)のトルエン(1.5mL)溶液に、適切なクロロカーボネート/アシルクロリド/スルホニルクロリド(0.22mmol)を加えた。スルホニルクロリドを使用した場合は、TEA(0.030mmol)を加えた。溶液を一晩加熱還流し(110℃)、次いでGene Vacにおいて溶媒を除去した。残留物を、Waters X−Terra C18(30×100mm)5μLカラムを使用し、15〜100%MeCN/HO+0.1%TFAグラジエント、流量50mL/minで溶出させるHPLCによって精製した。
【0132】
表2中のHPLCの保持時間はPhenomenex Luna CN 5μM 4.6×50mmカラムにおいて、5〜95%MeCN/HO+0.1%TFA、2mL/minで溶出させて得た。
【0133】
【表2】


【0134】
(実施例37)
2−[(3−メチル−2−ピロリジン−1−イルキノリン−4−イル)カルボニル]−1−フェニルヒドラジンカルボン酸メチル
a)3−メチル−2−オキソ−N’−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−4−カルボヒドラジド
3−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−カルボン酸(R.E.Lyle et al.J.Org.Chem.1972、3967−3968)(0.404g、1.99mmol)の無水DMF(20mL)溶液に、フェニルヒドラジン(0.235mL、2.39mmol)、HOBT(0.4031g、2.98mmol)、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.5719g、2.98mmol)およびTEA(0.416mL、2.98mmol)を加えた。次いで混合物を窒素下室温で23h攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物に水(〜20mL)を加えた。得られた固体をろ過によって集め、水で(2回)、次いでエーテルで(2回)、次いでEtOAcで(2回)洗浄した。固体をバキュームピストル中、50℃で一晩乾燥すると0.1889g(32%)の標題化合物が黄色固体として残った。ろ液をさらにEtOAc(50mL)および水(20mL)で希釈した。有機層をクエン酸水溶液(30mL)、水(30mL)、NaHCO溶液(30mL)および食塩水(30mL)で洗浄した。残った有機層を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラム上で5〜10%MeOH/CHClで溶出させて精製すると114.5mg(20%)の標題化合物を黄色固体として得た。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ12.00(1H,s)、10.44(1H,d,J 2.9Hz)、8.19(1H,d,J 2.8Hz)、7.53〜7.47(2H,m)、7.36(1H,d,J 8.0Hz)、7.27〜7.21(3H,m)、6.86(2H,d,J 7.7Hz)、6.78(1H,t,J 7.2Hz)、2.14(3H,s)。
【0135】
b)2−[(3−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)カルボニル]−1−フェニルヒドラジンカルボン酸メチル
窒素下で攪拌されている(ステップaからの)3−メチル−2−オキソ−N’−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−4−カルボヒドラジド(448.8mg、1.53mmol)の無水トルエン(10mL)溶液に、クロロギ酸メチル(0.355mL、4.59mmol)を加え、混合物を22.5h加熱還流(110℃)した。混合物を室温まで冷却し、次いでろ過した。固体をトルエンで2回洗浄し、真空ピストル中、50℃で一晩乾燥して0.4605g(86%)の標題化合物を白っぽい固体として得た。H NMR(500MHz,DMSO−d)δ12.01(1H,s)、11.51(1H,s)、7.50〜7.43(6H,m)、7.34(1H,d,J 8.2Hz)、7.31(1H,t,J 6.8Hz)、7.19(1H,s)、3.79(3H,s)、2.01(3H,s)。
【0136】
c)2−[(2−ブロモ−3−メチルキノリン−4−イル)カルボニル]−1−フェニルヒドラジンカルボン酸メチル
窒素下で攪拌されている(ステップbからの)2−[(3−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)カルボニル]−1−フェニルヒドラジンカルボン酸メチル(453.7mg、1.29mmol)の無水トルエン(15mL)中混合物に、無水トルエン(3+2mL)中のオキシ臭化リン(766.3mg、2.67mmol)を加え、混合物を30分間加熱還流(125℃)した。室温まで冷却後、混合物をEtOAc(80mL)と水(80mL)の間で分配させた。水層をさらにEtOAc(80mL)で抽出した。すべての有機抽出液を合わせ、乾燥し(NaSO)、蒸発させた。残留物を、シリカカラムにおいて40%EtOAc/イソヘキサンで溶出させて精製すると512.6g(96%)の標題化合物が無色のフォーム状固体として残った。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(1H,s)、7.99(1H,d,J 8.4Hz)、7.94(1H,br s)、7.70〜7.64(1H,m)、7.59〜7.55(3H,m)、7.47〜7.43(2H,m)、737(1H,t,J 7.3Hz)、3.90(3H,s)、2.50(3H,s)。
【0137】
d)2−[(3−メチル−2−ピロリジン−1−イルキノリン−4−イル)カルボニル]−1−フェニルヒドラジンカルボン酸メチル
(ステップcからの)2−[(2−ブロモ−3−メチルキノリン−4−イル)カルボニル]−1−フェニルヒドラジンカルボン酸メチル(29.9mg、0.072mmol)およびピロリジン(0.018mL、0.216mmol)の無水DMA(1mL)溶液を、Smithマイクロウェーブ装置中、高吸収レベル下で、120℃で4時間加熱した。(反応は110〜120℃において〜2分間を費やした。)溶媒を蒸発させ、残留物を実験用TLC(シリカゲル、25%EtOAc/イソオキサン)によって精製すると17.0mg(58%)の標題化合物を無色の固体として提供した。H NMR(500MHz,CDCl)δ8.50(1H,s)、7.67(1H,s)、7.62〜7.58(3H,m)、7.47〜7.43(3H,m)、7.35(1H,t,J 7.4Hz)、7.17(1H,t,J 7.5Hz)、3.89(3H,s)、3.59(4H,s)、2.33(3H,s)、1.90(4H,s);MS(ES)m/z 405[M+H]
【0138】
(実施例38)
3−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−フェニル−4−キノリンカルボン酸、2−(メトキシカルボニル)−2−フェニルヒドラジド
3−ヒドロキシ−2−フェニル−4−キノリンカルボン酸、2−(メトキシカルボニル)−2−フェニルヒドラジド(説明6、0.2g、0.48mmol)のTHF(10mL)溶液にKCO(0.2g、1.44mmol)、2−クロロ−N,N−ジメチルアミン塩酸塩(0.076g、0.53mmol)およびヨウ化ナトリウム(5mg)を加えた。混合物を60℃で16h加熱し、冷却、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲル上の、DCM中0〜4%メタノールを溶出液として使用するクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を発泡体として得た(34mg)。
【0139】
H NMR(500MHz,CDCl3):12.80(1H,br s)、s)、8.10(2H,t)、7.94(2H,d)、7.67〜7.40(9H,m)、7.24(1H,t)、3.92(3H,s)、3.76(2H,br s)、2.26(2H,br,s)、1.91(6H,br,s)。m/z(ES)485[M+H]。
【0140】
(実施例39)
3−[2−(4−モルホリニル)エトキシ]−2−フェニル−4−キノリンカルボン酸、2−(メトキシカルボニル)−2−フェニルヒドラジド
3−ヒドロキシ−2−フェニル−4−キノリンカルボン酸、2−(メトキシカルボニル)−2−フェニルヒドラジド(説明6、0.2g、0.48mmol)のTHF(10mL)溶液に、KCO(0.2g、1.44mmol)、N−(2−クロロエチル)モルホリン塩酸塩(0.098g、0.53mmol)およびヨウ化ナトリウム(5mg)を加えた。混合物を60℃で48h加熱し、冷却し、ろ過して溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲル上、DMC中の0〜100%EtOAcを溶出液として使用するクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を発泡体として得た(56mg)。
【0141】
H NMR(500MHz,CDCl3):11.71(1H,br s)、s)、8.12(2H,t)、7.93(2H,d)、7.70〜7.40(9H,m)、7.24(1H,t)、3.94(3H,s)、3.79(2H,br s)、3.43(4H,s)、2.30(2H,br,s)、2.07(4H,s)。m/z(ES)527[M+H]。
【0142】
(実施例40)
3−(4−モルホリニルメチル)−2−フェニル−4−キノリンカルボン酸、2−(メトキシカルボニル)−2−フェニルヒドラジド
3−(ブロモメチル)−2−フェニル−4−キノリンカルボン酸、2−(メトキシカルボニル)−2−フェニルヒドラジド(0.146g、説明10)のTHF(3mL)溶液に、モルホリン(0.047mL)のTHF(3mL)溶液を加え、混合物を室温で60分間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(イソヘキサン中0%〜40%のEtOAcで溶出)で精製した。残留物を、エーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素(1M、0.3mL)を加えた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をイソヘキサンで洗浄し、真空乾燥して標記の化合物を得た。
【0143】
H NMR(360MHz,DMSO d)δ11.8(1H,広幅s)、8.10(1H,d J 8.4Hz)、8.01(1H,広幅s)、7.88(1H,t J 7.7Hz)、7.71(1H,t J 7.6Hz)、7.56〜7.43(7H,m)、7.35(1H,t J 7.1Hz)、4.1〜3.1(13H,広幅m)。m/z(ES)497[M+H]。
【0144】
(実施例41)
3−[(シクロヘキシルメチルアミノ)メチル]−2−フェニル−4−キノリンカルボン酸、2−(メトキシカルボニル)−2−フェニルヒドラジド
3−(クロロメチル)−2−フェニルキノリン−4−カルボン酸、2−(メトキシカルボニル)−2−フェニルヒドラジド(説明12)(30mg、0.0672mmol)のTHF(2mL)溶液に、N−メチルシクロヘキシルアミン(17.6μL、0.135mmol)を加え、混合物を一晩加熱還流した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をLC−MSによって精製して標題化合物を得た(24.5mg、70%)。
【0145】
H NMR(400MHz,DMSO−d)δ8.04(1H,d,J 8.3Hz)、7.82(1H,t,J 7.7Hz)、7.69(1H,広幅t)、7.53〜7.38(10H,m)、7.31(1H,t,J 7.3Hz)、3.81(3H,s)、1.73(1H,m)、1.61(3H,s)、1.47(2H,m)、1.41(1H,m)、1.02(2H,m)、0.91〜0.69(5H,m)。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I)の化合物
【化1】

[式中、
は、アリールまたはヘテロアリールであり、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、ヘテロアリールは、1、2、3または4個の窒素原子および/または酸素原子もしくはイオウ原子を、2個を超える窒素原子は存在しないという条件で含む不飽和の5員環、または1、2もしくは3個の窒素原子を含む不飽和の6員環であり、前記環は、独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、CF、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニルおよびC2〜4アルキニルから選択された1、2または3個の基により場合によって置換されており、
または、Rは、OR、C(O)R、COOR、S(O)、NR、CONR、SONRまたは3から8個の環原子からなる非芳香族環であり、前記環は1個の二重結合を場合によって含み、前記環はN、OまたはSから選択された1、2または3個のヘテロ原子または1個のC(O)、S(O)、S(O)、NHもしくはNC1〜4アルキル基を場合によって含み、前記環はアリールに場合によって縮合しており、前記環は(CH1〜4によりさらに場合によって架橋されており、前記環はまた、ヒドロキシ、ハロゲン、NO、CN、NH、CF、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、ORおよびCOから独立に、選択された1、2または3個の基により場合によって置換されており、
およびRは、独立に、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキルおよび(CH0〜3アリールから選択され、ヒドロキシまたはハロゲンにより場合によって置換されており、
または、RがCONRまたはSONRである場合は、R、Rおよびこれらが結合している窒素原子は、ヒドロキシ、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシにより場合によって置換されているピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、アジリジン、アゼチジンまたはアゼピン環を形成し、
は、水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはCNであり、
またはRは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、(CH0〜6NR、NRで置換されているC1〜6アルコキシ、OC3〜8シクロアルキル、OHet、Het、Oヘテロアリール、ヘテロアリール、Oアリール、アリール、(CH0〜4NRC(O)R、(CH0〜4NRC(O)OR、(CH0〜4NRS(O)、SO、SONR、COOR、C(O)R、C(O)NR(1から8個のハロゲン原子で場合によって置換されている。)であり、
、R、RおよびRは、独立に、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキルおよびアリールから選択され、
またはRおよびRは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、さらなる窒素原子または酸素原子を場合によって含み、NR’R”により場合によって置換されている窒素含有3〜7員飽和複素環を形成し、
R’およびR”は、独立に、水素およびC1〜6アルキルから選択され、
またはRおよびRは、ヒドロキシルまたはハロゲンにより場合によって置換されているC2〜6アルキレン、C2〜6アルケニレンまたはC3〜6アルキニレン基として連結され、
Hetは、本明細書において後で定義され、
は、水素またはC1〜6アルキルであり、
は、水素であり、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、CN、NHまたは1から8個の水素原子により場合によって置換されているC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C3〜8シクロアルキル、アリールまたはアリールC1〜6アルキルであり、
またはRは、少なくとも1つの芳香族環を含む部分であり、5、6、9または10個の環原子を有し、そのうち1、2、3または4個の原子は、独立に、N、OおよびSから選択されたヘテロ原子であり、この環系は任意の置換可能な位置においてヒドロキシ、ハロゲン、NO、CN、NH、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルコキシまたはC(O)OC1〜6アルキルから選択された1、2または3個の基により場合によって置換されており、これらの基は1から8個のハロゲン原子により場合によって置換されており、
は、水素、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C3〜8シクロアルキル、アリール、アリールC1〜6アルキル、(CH0〜4ヘテロアリール、(CH0〜4Het、C(O)NR、S(O)NR、S(O)、C(O)ORまたはC(O)Rであり、
またはRはそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシおよび1から8個のハロゲン原子により場合によって置換されているC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、(CH0〜43〜8シクロアルキル、(CH0〜4アリール、(CH0〜4ヘテロアリールおよび(CH0〜4Hetから選択され、
またはRおよびRは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、3から10個の環原子を有し、そのうち場合によって1、2、3または4個の原子は、独立に、N、OおよびSから選択されたヘテロ原子である単環または二環式部分を形成し、この環系は任意の置換可能な位置においてハロゲン、NO、CN、NH、オキソ、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニルおよびC1〜6アルコキシから選択された1、2または3個の基により場合によって置換されており、この基は1から8個のハロゲン原子により場合によって置換されており、
XおよびYは、独立に、水素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、CF、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C(O)NR、C(O)、(CH0〜4NR、S(O)およびSONR(ハロゲンにより場合によって置換されている。)から選択され、
およびRは、独立に、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキルおよび(CH0〜4アリールから選択され、
およびRは、独立に、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、アリール、C(O)R、COORおよびS(O)から選択され、
は、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキルまたは(CH0〜4アリールである。]
または薬剤として許容されるこの塩
ただし、式Iの化合物は
【化2】

[式中、
は、アリールまたはヘテロアリールであり、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、ヘテロアリールは、1、2、3または4個の窒素原子および/または酸素原子もしくはイオウ原子を、2個を超える窒素原子は存在しないという条件で含む不飽和の5員環、または1、2もしくは3個の窒素原子を含む不飽和の6員環であり、前記環は、独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、CF、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニルおよびC2〜4アルキニルから選択された1、2または3個の基により場合によって置換されており、
は、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、アミノ、NR’R”またはC1〜6アルキル−NR’R”であり、R’およびR”は、独立に、水素およびC1〜4アルキルから選択され、R’およびR”はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、さらなる窒素原子を場合によって含み、上記で定義されたNR’R”により場合によって置換されている窒素含有3〜7員飽和複素環を形成し、またはRは上記で定義されたNR’R”によって置換されているC1〜6アルコキシであり、
は、水素またはC1〜6アルキルであり、
は、水素、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C3〜8シクロアルキル、アリールまたはアリールC1〜6アルキルであり、
は、水素、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C3〜8シクロアルキル、アリール、アリールC1〜6アルキルまたはC1〜6アルコキシカルボニルであり、
または、RおよびRは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、C〜C10の単環または二環式の飽和環を形成し、
XおよびYは、独立に、水素、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、CF、ハロゲンおよびC1〜4アルキルから選択される。]
の化合物または薬剤として許容されるこの塩ではない化合物。
【請求項2】
が、独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、NO、CN、NH、CF、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニルおよびC2〜4アルキニルから選択された1、2または3個の基により場合によって置換されているアリールまたはHetである、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
が、
【化3】

であり、
【化4】

は、N、OもしくはSから選択された1、2または3個のヘテロ原子、またはS(O)、S(O)、NHまたはNC1〜4アルキル基を含む4〜7員の脂肪族複素環として定義され、この環は窒素原子を介して結合しており、独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、NO、CN、NH、CF、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニルおよびC2〜4アルキニルから選択された1、2または3個の基により場合によって置換されている、請求項2に記載の化合物。
【請求項4】
が、アジリジン、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニルまたはピペラジニルであり、独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、NO、CN、NH、CF、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニルおよびC2〜4アルキニルから選択された1、2または3個の基により場合によって置換されている、請求項3に記載の化合物。
【請求項5】
が、1から8個のハロゲン原子によって置換されているC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシまたはNRであり、RおよびRは請求項1において定義された通りである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項6】
が、CHF、CHF、CF、CHCF、OCF、OCHCF、N(H)CF、N(H)CHCF、N(CH)CF、N(CH)CHCF、N(CF、N(CF)CHCF、N(CHCFまたはN(CHCH)CHCFである、請求項5に記載の化合物。
【請求項7】
が、N(H)CHCFまたはOCHCFである、請求項6に記載の化合物。
【請求項8】
が、フェニルまたはN、OおよびSから選択された1、2または3個のヘテロ原子を含み、ハロゲン、CF、C1〜4アルキルおよびCNから選択された1、2または3個の基により場合によって置換されている5員もしくは6員の芳香族環である、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項9】
が、水素、C1〜6アルキル、アリール、S(O)、C(O)ORまたはC(O)Rであり、Rが請求項1において定義された通りである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項10】
が、水素、C1〜4アルキル、フェニル、S(O)またはC(O)Rであり、RがC1〜6アルキルまたはヘテロアリールである、請求項9に記載の化合物。
【請求項11】
が、水素、メトキシカルボニル、エチル、メチル、フェニル、S(O)CH、C(O)CH
【化5】

である、請求項10に記載の化合物。
【請求項12】
XおよびYが、独立に、水素またはメチルである、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項13】
XおよびYが、いずれも水素である、請求項12に記載の化合物。
【請求項14】
式(Ia)の請求項1に記載の化合物または薬剤として許容されるこの塩
【化6】

[式中、
は、請求項1において定義された通りであり、RはC(O)NR、S(O)NR、S(O)、C(O)OPh、C(O)OCHPhまたはC(O)Rであり、Rは請求項1において定義された通りである。]。
【請求項15】
が、ハロゲン、CF、メチル、エチルおよびCNから選択された1個または2個の基により場合によって置換されているフェニル、ピリジル、ピリミジニルまたはベンゾチアゾリルである、請求項14に記載の化合物。
【請求項16】
が、S(O)、C(O)OCHPhまたはC(O)Rであり、Rが1から5個のフッ素原子により場合によって置換されているメチル、エチル、イソプロピル、ベンジル、(CH0〜1ヘテロアリール、フェニル、(CH0〜13〜8シクロアルキルおよび(CH0〜1Hetから選択される、請求項14または15に記載の化合物。
【請求項17】
式(Ib)の請求項1に記載の化合物または薬剤として許容されるこの塩
【化7】

[式中、Rは、ヒドロキシルまたは1から8個のハロゲン原子によって置換されているC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C3〜8シクロアルキル、アリールまたはアリールC1〜6アルキルであり、
またはRは、少なくとも1つの芳香族環を含む部分であり、5、6、9または10個の環原子を有し、環原子のうちの1、2、3または4個の原子は、独立に、N、OおよびSから選択されたヘテロ原子であり、この環系は任意の置換可能な位置においてヒドロキシ、ハロゲン、NO、CN、NH、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルコキシおよびC(O)OC1〜6アルキルから選択された1、2または3個の基により場合によって置換されており、これらの基は1から8個のハロゲン原子により場合によって置換されており、
は、請求項1において定義された通りである。]。
【請求項18】
が、ハロゲン、CF、OCF、メチル、エチルおよびCNから選択された1個または2個の基によって置換されているフェニルであり、
またはRが、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、CF、OCFおよびNHから選択された1個または2個の基により場合によって置換されているピリジル、ピリミジニルまたはベンゾチアゾリルである、請求項17に記載の化合物。
【請求項19】
が、水素、C1〜6アルキル、アリール、S(O)、C(O)ORまたはC(O)Rであり、Rが請求項1において定義された通りである、請求項17または18に記載の化合物。
【請求項20】
が、S(O)、C(O)OCHPhまたはC(O)Rであり、Rが1から5個のフッ素原子により場合によって置換されているメチル、エチル、イソプロピル、(CH0〜1フェニル、(CH0〜13〜8シクロアルキル、(CH0〜1ヘテロアリールおよび(CH0〜1Hetから選択される、請求項19に記載の化合物。
【請求項21】
式(Ic)の請求項1に記載の化合物または薬剤として許容されるこの塩
【化8】

[式中、Rは、3から8個の環原子からなる非芳香族環であり、前記環は二重結合を場合によって含み、前記環はN、OもしくはSから選択された1、2もしくは3個のヘテロ原子またはC(O)、S(O)、S(O)、NHもしくはNC1〜4アルキル基を場合によって含み、前記環はアリールと場合によって縮合していることもあり、前記環はさらに(CH1〜4により場合によって架橋されていることもあり、前記環は、独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、NO、CN、NH、CF、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、ORおよびCOから選択された1、2または3個の基により場合によって置換されており、
、RおよびRは、請求項1において定義された通りである。]。
【請求項22】
がHetである、請求項21に記載の化合物。
【請求項23】
が請求項3において定義された
【化9】

である、請求項22に記載の化合物。
【請求項24】
が、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルである、請求項23に記載の化合物。
【請求項25】
が、ハロゲン、CF、メチル、エチルおよびCNから選択された1個または2個の基により場合によって置換されているフェニル、ピリジル、ピリミジニルまたはベンゾチアゾリルである、請求項21から24のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項26】
が、水素、C1〜6アルキル、アリール、S(O)、C(O)ORまたはC(O)Rであり、Rは請求項1において定義された通りである、請求項21から25のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項27】
が、S(O)、C(O)OCHPhまたはC(O)Rであり、Rが1から5個のフッ素原子により場合によって置換されているメチル、エチル、イソプロピル、(CH0〜1フェニル、(CH0〜13〜8シクロアルキル、(CH0〜1ヘテロアリールおよび(CH0〜1Hetである、請求項26に記載の化合物。
【請求項28】
が、請求項1において定義された通りである式(Id)
【化10】

の請求項1に記載の化合物または薬剤として許容されるこの塩。
【請求項29】
が、(CH0〜6NRまたはNRによって置換されているC1〜6アルコキシであり、RおよびRが、請求項1において定義された通りである、請求項28に記載の化合物。
【請求項30】
が、CHNRまたはOCHCHNRであり、RおよびRが、請求項1において定義された通りである、請求項29に記載の化合物。
【請求項31】
メチル1−(2−フルオロフェニル)−2−[(3−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル)カルボニル]ヒドラジンカルボキシレート、
メチル1−(3−フルオロフェニル)−2−[(3−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル)カルボニル]ヒドラジンカルボキシレート、
メチル1−(4−フルオロフェニル)−2−[(3−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル)カルボニル]ヒドラジンカルボキシレート、
メチル1−(2−クロロフェニル)−2−[(3−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル)カルボニル]ヒドラジンカルボキシレート、
メチルl−(3−クロロフェニル)−2−[(3−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル)カルボニル]ヒドラジンカルボキシレート、
メチル1−(4−クロロフェニル)−2−[(3−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル)カルボニル]ヒドラジンカルボキシレート、
メチル2−[(3−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル)カルボニル]−1−(2−メチルフェニル)ヒドラジンカルボキシレート、
メチル2−[(3−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル)カルボニル]−1−(3−メチルフェニル)ヒドラジンカルボキシレート、
メチル2−[(3−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル)カルボニル]−1−(4−メチルフェニル)ヒドラジンカルボキシレート、
メチル1−(2−エチルフェニル)−2−[(3−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル)カルボニル]ヒドラジンカルボキシレート、
メチル2−[(3−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル)カルボニル]−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ヒドラジンカルボキシレート、
メチル1−(4−ブロモフェニル)−2−[(3−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル)カルボニル]ヒドラジンカルボキシレート、
メチル1−(4−ヨードフェニル)−2−[(3−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル)カルボニル]ヒドラジンカルボキシレート、
メチル1−(4−シアノフェニル)−2−[(3−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル)カルボニル]ヒドラジンカルボキシレート、
メチル2−[(3−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル)カルボニル]−1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ヒドラジンカルボキシレート、
メチル1−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−[(3−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル)カルボニル]ヒドラジンカルボキシレート、
メチル1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−[(3−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル)カルボニル]ヒドラジンカルボキシレート、
メチル1−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[(3−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル)カルボニル]ヒドラジンカルボキシレート、
メチル1−(3,5−ジクロロフェニル)−2−[(3−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル)カルボニル]ヒドラジンカルボキシレート、
メチル1−(2,5−ジクロロフェニル)−2−[(3−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル)カルボニル]ヒドラジンカルボキシレート、
メチル1−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−2−[(3−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル)カルボニル]ヒドラジンカルボキシレート、
メチル1−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−[(3−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル)カルボニル]ヒドラジンカルボキシレート、
メチル2−[(3−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル)カルボニル]−1−ピリジン−2−イルヒドラジンカルボキシレート、
メチル2−[(3−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル)カルボニル]−1−[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]ヒドラジンカルボキシレート、
メチル1−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−[(3−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル)カルボニル]ヒドラジンカルボキシレート、
ベンジル2−[(3−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル)カルボニル]−1−フェニルヒドラジンカルボキシレート、
N’−アセチル−3−メトキシ−N’,2−ジフェニルキノリン−4−カルボヒドラジド、
N’−イソブチリル−3−メトキシ−N’,2−ジフェニルキノリン−4−カルボヒドラジド、
N’−(シクロペンチルアセチル)−3−メトキシ−N’,2−ジフェニルキノリン−4−カルボヒドラジド、
N’−(4−フルオロベンゾイル)−3−メトキシ−N’,2−ジフェニルキノリン−4−カルボヒドラジド、
N’−2−フロイル−3−メトキシ−N’,2−ジフェニルキノリン−4−カルボヒドラジド、
3−メトキシ−N’,2−ジフェニル−N’−(フェニルアセチル)キノリン−4−カルボヒドラジド、
3−メトキシ−N’,2−ジフェニル−N’−(2−チエニルアセチル)キノリン−4−カルボヒドラジド、
3−メトキシ−N’−(メチルスルホニル)−N’,2−ジフェニルキノリン−4−カルボヒドラジド、
3−メトキシ−N’,2−ジフェニル−N’−(2−チエニルスルホニル)キノリン−4−カルボヒドラジド、
3−メトキシ−N’−(モルホリン−4−イルカルボニル)−N’,2−ジフェニルキノリン−4−カルボヒドラジド、
メチル2−[(3−メチル−2−ピロリジン−1−イルキノリン−4−イル)カルボニル]−1−フェニルヒドラジンカルボキシレート、
3−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−フェニル−4−キノリンカルボン酸、2−(メトキシカルボニル)−2−フェニルヒドラジド、
3−[2−(4−モルホリニル)エトキシ]−2−フェニル−4−キノリンカルボン酸、2−(メトキシカルボニル)−2−フェニルヒドラジド、
3−(4−モルホリニルメチル)−2−フェニル−4−キノリンカルボン酸、2−(メトキシカルボニル)−2−フェニルヒドラジド、
3−[(シクロヘキシルメチルアミノ)メチル]−2−フェニル−4−キノリンカルボン酸、2−(メトキシカルボニル)−2−フェニルヒドラジド
から選択された、請求項1に記載の化合物または薬剤として許容されるこの塩。
【請求項32】
治療において使用するための請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項33】
請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物または薬剤として許容されるこの塩および薬剤として許容される賦形剤を含む薬剤組成物。
【請求項34】
ニューロキニン−2および/またはニューロキニン−3に媒介される疾患を治療するための薬剤の製造のための請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項35】
請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物または薬剤として許容されるこの塩の治療有効量を患者に投与することを含む、ニューロキニン−2および/またはニューロキニン−3に媒介される疾患に罹患している対象の治療方法。
【請求項36】
ニューロキニン−2および/またはニューロキニン−3に媒介される疾患が統合失調症である、請求項34に記載の使用または請求項35に記載の方法。
【請求項37】
式(II)の化合物と式(III)の化合物
【化11】

[式中、R、R、R、R、R、XおよびYは、請求項1において定義された通りである。]
を反応させることによって請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物を調製する方法。

【公表番号】特表2008−509121(P2008−509121A)
【公表日】平成20年3月27日(2008.3.27)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2007−524403(P2007−524403)
【出願日】平成17年7月28日(2005.7.28)
【国際出願番号】PCT/GB2005/050120
【国際公開番号】WO2006/013393
【国際公開日】平成18年2月9日(2006.2.9)
【公序良俗違反の表示】
(特許庁注:以下のものは登録商標)
1.テフロン
【出願人】(390035482)メルク シャープ エンド ドーム リミテッド (81)
【Fターム(参考)】