本発明は、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）誘発ネクロトーシスを抑制する一連のヘテロ環式誘導体を特徴としている。本発明のヘテロ環式化合物は、式(I)〜(VIII)で、そして化合物(I)〜(I)、(13)〜(26)、(27)〜(33)、(48)〜(57)及び(58)〜(70)で表される。これらのネクロスタチン類は、Jurkat Ｔ細胞のＦＡＤＤ欠乏変異体におけるＴＮＦ−α誘発ネクロトーシスを抑制することが示される。本発明は更に、ネクロスタチン類を主成分とする医薬組成物を特徴としている。本発明の化合物及び組成物はまた、ネクロトーシスが実質的な役割を果たすと思われる障害を治療するために使用することができる。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
連邦支援研究についての声明
この研究は国立衛生研究所からの助成金により支援された（助成金番号号UO1 NS050560）。合衆国政府はこの発明に対して一定の権利を有する。
【０００２】
本発明は、化合物、細胞死、特に壊死及びネクロトーシス（necroptosis）による細胞死、並びに小分子によるその調節に関する。
【背景技術】
【０００３】
多くの疾患において、細胞死はアポトーシス及び／又は壊死の経路により仲介される。アポトーシスを制御する作用の機構については多くが知られているが、壊死の制御は十分には理解されていない。細胞における壊死及びアポトーシスの両方を調節する機構の理解は、神経変性疾患、脳卒中−冠動脈性心疾患、腎疾患及び肝疾患などの症状を治療できるために不可欠である。また、壊死及びアポトーシスの細胞死経路を十分に理解することは、エイズ及びエイズ関連症状、例えば網膜壊死の治療にとって極めて重要である。
【０００４】
細胞死は、伝統的に、形態学的特徴に基づいてアポトーシス性又は壊死性の何れかとして分類されてきた（Wyllie et al., Int. Rev. Cytol. 68: 251 (1980)）。また、細胞死のこれら二つの様式は、最初は、それぞれ調節性（カスパーゼ依存性)及び非調節性の過程を経て生じると考えられた。しかしながら、より最近の研究は、これら二つの表現型をもたらす根元的な細胞死機構ははるかに複雑であり、ある状況下では相互に関係があることを示している。更に、壊死に導く症状は、調節性カスパーゼ非依存性又は非調節性の過程の何れによっても生じうる。
【０００５】
壊死に類似する形態学的特徴を有する一つの調節性カスパーゼ非依存性細胞死経路、ネクロトーシスと呼ばれる細胞死経路が、最近記載された（Degterev et al., Nat. Chem. Biol. 1:112 (2005)）。細胞死のこの方法は種々の刺激（例えば、ＴＮＦ−α及びＦａｓリガンド）により、また多くの細胞型（例えば、単球、線維芽細胞、リンパ球、マクロファージ、上皮細胞及びニューロン）において開始されうる。ネクロトーシスは、高度にエネルギー依存性のアポトーシス過程が機能ない場合に、過剰な細胞ストレス、急速なエネルギー損失及び大量の酸化性種の発生を伴う病的状態の下では、細胞死の重要な一因を表すことがあり、そして場合によっては細胞死の主な様式を表すことがある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Wyllie et al., Int. Rev. Cytol. 68: 251 (1980)
【非特許文献２】Degterev et al., Nat. Chem. Biol. 1:112 (2005)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ネクロトーシスを抑制できる低分子量の分子を同定及び最適化することは、疾患の病態生理におけるその役割の解明に役立つであろうし、また抗ネクロトーシス治療のための化合物（すなわち、ネクロスタチン類）を提供できるだろう。カスパーゼ非依存性細胞死（例えば、壊死又はネクロトーシス）を防止する化合物の発見もまた、壊死が生じる症状を治療又は予防するために有用な治療剤を提供するだろう。これらの化合物及び方法は、神経変性疾患、虚血性脳及び心臓傷害、並びに頭部外傷の治療のために特に有用であろう。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）誘発ネクロトーシスを抑制する一連のヘテロ環式誘導体を特徴としている。本発明は更に、ネクロスタチン類を主成分とする医薬組成物を特徴としている。本発明の化合物及び組成物はまた、ネクロトーシスが実質的な役割を果たすと思われる障害を治療するために使用することができる。
【０００９】
第一の態様において、本発明は、下記式による構造：
【化１】

【００１０】
〔式中、
それぞれのＲ_Ｈ１、Ｒ_Ｈ２、Ｒ_Ｈ３、Ｒ_Ｈ４、Ｒ_Ｈ５、Ｒ_Ｈ１０、Ｒ_Ｈ１７、Ｘ_Ｈ２、Ｚ_Ｈ１、Ｚ_Ｈ２及びｎは式(I)のために定義されるとおりであり、
Ｘ_Ｈ２は、Ｏ、Ｓ又はＮＲ_Ｈ９から独立して選択され；
それぞれのＲ_Ｈ１、Ｒ_Ｈ２、Ｒ_Ｈ３、Ｒ_Ｈ４及びＲ_Ｈ５は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_２−６アルケニル、任意に置換されていてよいＣ_２−６アルキニル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｈ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_Ｈ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ｈ１２Ｒ_Ｈ１３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ_Ｈ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ_Ｈ１２Ｒ_Ｈ１３、−Ｃ（＝ＮＲ_Ｈ１４）Ｒ_Ｈ１２、−Ｃ（−ＮＲ_Ｈ１４）ＮＲ_Ｈ１２Ｒ_Ｈ１３若しくは−［Ｚ_Ｈ１−（ＣＲ_Ｈ１５Ｒ_Ｈ１６）_ｎ−{Ｃ（＝Ｘ_Ｈ２）}_ｏ−Ｚ_Ｈ２−Ｒ_１７］から独立して選択されるか、又はＲ_Ｈ１及びＲ_Ｈ３は、一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し；
それぞれのＺ_Ｈ１及びＺ_Ｈ２は、単結合、Ｏ、Ｓ又はＮＲ_Ｈ１１から独立して選択され；
それぞれのＲ_Ｈ９、Ｒ_Ｈ１０、Ｒ_Ｈ１１、Ｒ_Ｈ１２、Ｒ_Ｈ１３、Ｒ_Ｈ１４、Ｒ_Ｈ１５、Ｒ_Ｈ１６及びＲ_Ｈ１７は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロシクリル又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；
ｎは、０〜６の整数であり；そして
ｏは、０又は１であり；そして
ここで、Ｒ_Ｈ１がＨであり、Ｒ_Ｈ２がＨ又はＣＯ_２Ｍｅであり、Ｒ_Ｈ３がＨであり、Ｒ_Ｈ４が非置換のフェニル、又はメトキシ、クロロ若しくはフェニルから選択される１、２若しくは３個の置換基で置換されたフェニルであり、Ｒ_Ｈ５がＣＮであり、Ｒ_Ｈ１０がＨであり、Ｚ_Ｈ１がＳであり、ｎが１であり、Ｘ_Ｈ２がＯであり、そしてＺ_Ｈ２がＮＨである場合には、Ｒ_Ｈ１７は、Ｈ、メチル、メトキシ、非置換の２−チアゾリル、非置換のフェニル、４−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、２−エトシキフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−フルオロフェニル又は２，４，６−トリメチルフェニルではない〕を有する化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体を特徴としている。
【００１１】
幾つかの実施形態において、化合物は、式(I-B)による構造
【化２】

【００１２】
〔式中、
それぞれのＲ_Ｈ１及びＲ_Ｈ３は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｈ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_Ｈ１２若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ｈ１２Ｒ_Ｈ１３から独立して選択されるか、又はＲ_Ｈ１及びＲ_Ｈ３は、一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し；
それぞれのＲ_Ｈ４及びＲ_Ｈ１７は、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ_Ｈ５は、Ｈ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_Ｈ１２又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ｈ１２Ｒ_Ｈ１３から独立して選択され；
それぞれのＲ_Ｈ１０、Ｒ_Ｈ１１、Ｒ_Ｈ１２及びＲ_Ｈ１３は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロシクリル又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；
Ｚ_Ｈ１は、単結合又はＳから選択され；
Ｚ_Ｈ２は、単結合又はＮＲ_Ｈ１１から選択され；
Ｘ_Ｈ２は、Ｏ又はＳである〕を有し；
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。
【００１３】
他の実施形態において、化合物は、下記の構造：
【化３】

【００１４】
を有し、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。
【００１５】
幾つかの実施形態において、Ｒ_Ｈ１及びＲ_Ｈ３はＨである。
【００１６】
幾つかの実施形態において、Ｒ_Ｈ５はＣＮである。
【００１７】
幾つかの実施形態において、Ｒ_Ｈ１０はＨである。
【００１８】
幾つかの実施形態において、Ｚ_Ｈ１はＳである。
【００１９】
幾つかの実施形態において、Ｚ_Ｈ２はＮＨである。
【００２０】
幾つかの実施形態において、Ｒ_Ｈ４は非置換のフェニル、又は１、２、３、４若しくは５個の置換基を有するフェニルである。更なる実施形態において、フェニルは、Ｆ、Ｃｌ又はＯＲ_Ｈ１８から選択される１、２又は３個の置換基を含み、ここで、それぞれのＲ_Ｈ１８は、Ｈ又は任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキルから独立して選択される。一定の実施形態において、フェニルは、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２−メトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル又は３，４−ジメトキシフェニルである。
【００２１】
幾つかの実施形態において、Ｒ_Ｈ１７は任意に置換されていてよいヘテロアリールである。一定の実施形態において、ヘテロアリールは、フラン、チオフェン、ピロール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４-チアジアゾール、１，２，３−オキサジアゾール若しくは１，２，５−オキサジアゾール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，３−トリアゾール、ベンゾトリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、プリン、ピラジン、プテリジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、インドール、１，２，４，５−テトラジン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｃ］チオフェン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン及びベンゾイミダゾールから選択される。
【００２２】
第二の態様において、本発明は、下記式による構造
【化４】

【００２３】
〔式中、
それぞれのＲ_Ａ１、Ｒ_Ａ３及びＲ_Ａ４は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_２−６アルケニル、任意に置換されていてよいＣ_２−６アルキニル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール若しくは任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ_Ａ１及びＲ_Ａ４は、一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し；
Ｇ_Ａ２は、存在しないか、又は−（ＣＲ_Ａ１１Ｒ_Ａ１２）_ｎ−であり；
Ｘ_Ａ３は、存在しないか、又はＯ、Ｓ若しくはＮＲ_Ａ８であり；
それぞれのＲ_Ａ８及びＲ_Ａ１３は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリール、−ＣＯＲ_Ａ１４、−ＣＯ_２Ｒ_Ａ１４又は−ＣＯＮＲ_Ａ１４Ｒ_Ａ１５から独立して選択され；
それぞれのＲ_Ａ９、Ｒ_Ａ１０、Ｒ_Ａ１１及びＲ_Ａ１２は、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_２−６アルケニル、任意に置換されていてよいＣ_２−６アルキニル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；
それぞれのＲ_Ａ７、Ｒ_Ａ１４及びＲ_Ａ１５は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；そして
それぞれのｍ及びｎは、独立して、１、２又は３であり；そして
ここで、Ｒ_Ａ１及びＲ_Ａ４の一方がＨであり、そして他方がＨ又はＣＯ_２Ｅｔから選択され、そしてＲ_Ａ３が非置換のフェニルである場合には、Ｇ_Ａ２−Ｘ_Ａ３−Ｒ_Ａ７は、ＮＨＣ_６Ｈ_５、ＮＨ（ｐ−Ｃ_６Ｈ_４Ｆ）、ＮＨ（ｐ−Ｃ_６Ｈ_４ＯＨ）、ＮＨ（ｐ−Ｃ_６Ｈ_４ＯＭｅ）、ＮＨ（３−ＯＨ−４−Ｃｌ−Ｃ_６Ｈ_４）、−ＣＨ_２（Ｏ−ｐ−Ｃ_６Ｈ_４Ｍｅ）、−ＣＨ_２（４−エチルピペラジニル）、−ＣＨ_２Ｓ（２−フェニルテトラゾリル）、−ＣＨ_２Ｓ（４−クロロフェニル）、−ＣＨ_２Ｓ（２−ベンゾチアゾリル）、−ＣＨ_２Ｓ（２−（Ｎ−メチルイミダゾリル））、−ＣＨ_２Ｓ（４，６−ジメチルキナゾリニル）、アダマンチル又は任意に置換されていてよいオキシラニルではなく；そして
ここで、Ｒ_Ａ１及びＲ_Ａ４がそれぞれＨであり、そしてＲ_Ａ３が４−メトキシフェニルである場合には、Ｇ_Ａ２−Ｘ_Ａ３−Ｒ_Ａ７は、任意に置換されていてよいオキシラニルではない〕を有する化合物；
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体を特徴としている。
【００２４】
幾つかの実施形態において、Ｒ_Ａ１及び_ＲＡ４はＨである。
【００２５】
幾つかの実施形態において、Ｒ_Ａ３は非置換のフェニルである。
【００２６】
幾つかの実施形態において、Ｒ_Ａ３は１、２、３、４又は５個の置換基を有するフェニルである。
【００２７】
幾つかの実施形態において、Ｇ_Ａ２は存在しない。
【００２８】
一定の実施形態において、Ｘ_Ａ３は存在せず、そしてＲ_Ａ７は任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールである。
【００２９】
他の実施形態において、Ｘ_Ａ３はＮＲ_Ａ８であり、そしてＲ_Ａ７は、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールである。
【００３０】
幾つかの実施形態において、Ｇ_Ａ２はＣＨ_２である。
【００３１】
幾つかの実施形態において、Ｘ_Ａ３はＳであり、そしてＲ_Ａ７は任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールである。
【００３２】
幾つかの実施形態において、Ｘ_Ａ３は存在せず、そしてＲ_Ａ７は任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールである。
【００３３】
第三の態様において、本発明は、下記式による構造
【化５】

【００３４】
〔式中、
それぞれのＲ_Ａ１、Ｒ_Ａ２、Ｒ_Ａ４及びＲ_Ａ６は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ_Ａ３−Ｒ_Ａ７、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_２−６アルケニル、任意に置換されていてよいＣ_２−６アルキニル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール若しくは任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ_Ａ１及びＲ_Ａ４は、一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し；
それぞれのＸ_Ａ３は、独立して、存在しないか、−Ｏ−又は−ＮＲ_Ａ８−であり；
それぞれのＲ_Ａ８は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリール、−ＣＯＲ_Ａ１４、−ＣＯ_２Ｒ_Ａ１４又は−ＣＯＮＲ_Ａ１４Ｒ_Ａ１５から独立して選択され；
それぞれのＲ_Ａ７、Ｒ_Ａ１４及びＲ_Ａ１５は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；そして
ここで、Ｒ_Ａ１及びＲ_Ａ４が一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し、そしてＲ_Ａ２がＨである場合には、Ｒ_Ａ６は４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル又は４−（ＮＨＣＯ_２^ｔＢｕ）フェニルではなく；そして
ここで、Ｒ_Ａ１がＨであり、Ｒ_Ａ４がＨ又はＣＯ_２Ｅｔであり、Ｒ_Ａ２が非置換のフェニルである場合には、Ｒ_Ａ６は−Ｃ（＝Ｏ）−（非置換のフェニル）又は−Ｃ（＝Ｏ）−（４−メチルフェニル）ではなく；そして
ここで、Ｒ_Ａ１がＨであり、Ｒ_Ａ４が−Ｃ（＝Ｏ）−（非置換のフェニル）であり、Ｒ_Ａ２が４−クロロフェニルである場合には、Ｒ_Ａ６はＣＯ_２Ｅｔではない〕を有する化合物；
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体を特徴としている。
【００３５】
幾つかの実施形態において、Ｒ_Ａ５はＨであり；それぞれのＲ_Ａ１、Ｒ_Ａ２、Ｒ_Ａ４びＲ_Ａ６は、Ｈ、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ_Ａ３−Ｒ_Ａ７から独立して選択されるか、又はＲ_Ａ１及びＲ_Ａ４は一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し；それぞれのＲ_Ａ７は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；そして
それぞれのＸ_Ａ３は、独立して、存在しないか、−Ｏ−又は−ＮＲ_Ａ８−であり、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。
【００３６】
一定の実施形態において、Ｒ_Ａ１及びＲ_Ａ４は一緒になって炭素−炭素二重結合を形成する。
【００３７】
他の実施形態において、Ｒ_Ａ６は任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールである。
【００３８】
幾つかの実施形態において、Ｒ_Ａ６は４位に置換基を有するフェニル基である。
【００３９】
一定の実施形態において、Ｒ_Ａ１及びＲ_Ａ４はそれぞれＨであり、Ｒ_Ａ２は任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールであり、そしてＲ_Ａ６は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ_Ａ３−Ｒ_Ａ７である。
【００４０】
他の実施形態において、Ｒ_Ａ２は非置換のフェニルである。
【００４１】
第四の態様において、本発明は、下記式による構造
【化６】

【００４２】
〔式中、
Ｒ_Ｂ１は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｂ１８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_Ｂ１８又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ｂ１８Ｒ_Ｂ１９から独立して選択され；
Ｒ_Ｂ２は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_２−６アルケニル又は任意に置換されていてよいＣ_２−６アルキニルから選択され；
それぞれのＲ_Ｂ３及びＲ_Ｂ４は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキルから独立して選択されるか、又はＲ_Ｂ３及びＲ_Ｂ４は、一緒になって−（ＣＨ_２）_ｎ−（ＣＲ_Ｂ１３＝ＣＲ_Ｂ１４）_ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−の構造を有する架橋基を形成し；
それぞれのｎ、ｏ及びｐは、独立して、０又は１であり；
それぞれのＲ_Ｂ５、Ｒ_Ｂ６、Ｒ_Ｂ７、Ｒ_Ｂ８、Ｒ_Ｂ９、Ｒ_Ｂ１０、Ｒ_Ｂ１１及びＲ_Ｂ１２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−Ｒ_Ｂ１３、−ＯＲ_Ｂ１３、−ＳＲ_Ｂ１３、−ＮＲ_Ｂ１３Ｒ_Ｂ１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｂ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_Ｂ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ｂ１５Ｒ_Ｂ１６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_Ｂ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ_Ｂ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_Ｂ１５Ｒ_Ｂ１６、−ＮＲ_Ｂ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｂ１５、−ＮＲ_Ｂ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_Ｂ１６、−ＮＲ_Ｂ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ｂ１６Ｒ_Ｂ１７、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ_Ｂ１５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ_Ｂ１５Ｒ_Ｂ１６、−ＮＲ_Ｂ１５Ｃ（＝Ｓ）Ｒ_Ｂ１６、−ＮＲ_Ｂ１５Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ_Ｂ１６Ｒ_Ｂ１７、−Ｃ（＝ＮＲ_Ｂ１３）ＮＲ_Ｂ１５Ｒ_Ｂ１６、−ＮＲ_Ｂ１５Ｃ（＝ＮＲ_Ｂ１３）Ｒ_Ｂ１６、−ＮＲ_Ｂ１５Ｃ（＝ＮＲ_Ｂ１３）ＮＲ_Ｂ１６Ｒ_Ｂ１７から独立して選択され；
それぞれのＲ_Ｂ１３及びＲ_Ｂ１４は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｂ１８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_Ｂ１８又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ｂ１８Ｒ_Ｂ１９から独立して選択され；
それぞれのＲ_Ｂ１５、Ｒ_Ｂ１６、Ｒ_Ｂ１７、Ｒ_Ｂ１８及びＲ_Ｂ１９は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；
ここで、それぞれのｎ、ｏ及びｐが０である場合には、Ｒ_Ｂ３及びＲ_Ｂ４は一緒になって単結合を形成し、そして
ここで、Ｒ_Ｂ５、Ｒ_Ｂ６、Ｒ_Ｂ７、Ｒ_Ｂ８、Ｒ_Ｂ９、Ｒ_Ｂ１０、Ｒ_Ｂ１１及びＲ_Ｂ１２がそれぞれＨであり、Ｒ_Ｂ２がエチル、エテニル、２−ハロエテニル、エチニル、ハロエチニル、プロピニル又は−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ_３）_２である場合、そしてＲ_Ｂ３及びＲ_Ｂ４がそれぞれＨであるか、又は一緒になって結合、−ＣＨ_２ＣＨ_２−若しくは−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する場合には、Ｒ_Ｂ１はＨまたはＣＨ_３ではなく；
Ｒ_Ｂ５、Ｒ_Ｂ６、Ｒ_Ｂ７、Ｒ_Ｂ８、Ｒ_Ｂ１０及びＲ_Ｂ１１がそれぞれＨであり、Ｒ_Ｂ９又はＲ_Ｂ１２の少なくとも一方がフルオロであり、Ｒ_Ｂ２がエチニルである場合、そしてＲ_Ｂ３及びＲ_Ｂ４が一緒になって−ＣＨ_２ＣＨ_２−を形成する場合には、Ｒ_Ｂ１はＨではなく；
ここで、Ｒ_Ｂ５、Ｒ_Ｂ７、Ｒ_Ｂ９及びＲ_Ｂ１１がＨであり、そしてＲ_Ｂ６、Ｒ_Ｂ８、Ｒ_Ｂ１０及びＲ_Ｂ１２の一つ又は二つがハロゲン、ニトロ又はメチルである場合には、Ｒ_Ｂ１はＨではない〕を有する化合物；
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体を特徴としている。
【００４３】
幾つかの実施形態において、Ｒ_Ｂ１はＨである。
【００４４】
幾つかの実施形態において、Ｒ_Ｂ２はＣ_１−３アルキルである。
【００４５】
幾つかの実施形態において、Ｒ_Ｂ２はＣ_１−３アルケニルである。
【００４６】
幾つかの実施形態において、Ｒ_Ｂ２はエチニルである。
【００４７】
幾つかの実施形態において、Ｒ_Ｂ３及びＲ_Ｂ３はそれぞれＨである。
【００４８】
一定の実施形態において、化合物は、下記の構造
【化７】

【００４９】
〔式中、
Ｒ_Ｂ２は、エチル、エテニル又はエチニルであり、そしてそれぞれのＲ_Ｂ９、Ｒ_Ｂ１０、Ｒ_Ｂ１１及びＲ_Ｂ１２は、Ｈ及びハロゲンから独立して選択される〕を有し、又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。幾つかの実施形態において、Ｒ_Ｂ１０又はＲ_Ｂ１２はフルオロである。
【００５０】
幾つかの実施形態において、化合物は、下記の構造：
【化８】

【００５１】
〔式中、
Ｒ_Ｂ２は、エチル、エテニル又はエチニルであり、そしてそれぞれのＲ_Ｂ９、Ｒ_Ｂ１０、Ｒ_Ｂ１１及びＲ_Ｂ１２は、Ｈ及びハロゲンから独立して選択される〕を有し、又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。
【００５２】
第五の態様において、本発明は、下記式による構造
【化９】

【００５３】
〔式中、
それぞれのＲ_Ｃ１、Ｒ_Ｃ２及びＲ_Ｃ３は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、−Ｙ−Ｒ_Ｃ７から独立して選択されるか、又はＲ_Ｃ１及びＲ_Ｃ２は、一緒になって（＝Ｏ）又は（＝Ｓ）基を形成するか、又はＲ_Ｃ１及びＲ_Ｃ３は、一緒になって炭素−窒素二重結合を形成し；
Ｒ_Ｃ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリール又は−Ｃ（＝Ｏ）ＺＲ_Ｃ８から独立して選択され；
それぞれのＲ_Ｃ５及びＲ_Ｃ６は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキルから独立して選択されるか、又はＲ_Ｃ５及びＲ_Ｃ６は、一緒になって任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール若しくは任意に置換されていてよいヘテロアリールを形成し；
それぞれのＲ_Ｃ７、Ｒ_Ｃ８、Ｒ_Ｃ９、Ｒ_Ｃ１０、Ｒ_Ｃ１１及びＲ_Ｃ１２は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；
Ｘは、−ＣＲ_Ｃ１１＝ＣＲ_Ｃ１２−、Ｏ、Ｓ又はＮＲ_Ｃ９であり；
Ｙは、独立して、単結合、（ＣＲ_Ｃ８Ｒ_Ｃ９）_ｎ、Ｏ、Ｓ又はＮＲ_Ｃ１０であり；そして
Ｚは、単結合、Ｏ、Ｓ又はＮＲ_Ｃ１０であり；
ｎは、０〜４の整数であり、そして
ここで、ＸがＳであり、Ｒ_Ｃ１及びＲ_Ｃ２が一緒になって（＝Ｏ）基を形成し、Ｒ_Ｃ４がＨであり、そしてＲ_Ｃ５及びＲ_Ｃ６が一緒になって非置換のヘテロペンチルを形成する場合には、Ｒ_Ｃ３は−ＣＨ_２−Ｒ_Ｃ７ではなく、ここで、Ｒ_Ｃ７は非置換のフェニル、非置換のナフチル、非置換の８−キノリル、非置換の２−オキソキノリル、又はＦ、ＯＭｅ、Ｍｅ、ＣＮ若しくはＣｌから選択される１若しくは２個の置換基を有するフェニルであり；そして
ここで、ＸがＳであり、Ｒ_Ｃ１及びＲ_Ｃ２が一緒になって（＝Ｏ）基を形成し、Ｒ_Ｃ４がＨであり、そしてＲ_Ｃ５及びＲ_Ｃ６がそれぞれＣＨ_３である場合には、Ｒ_Ｃ３は−ＣＨ_２−Ｒ_Ｃ７ではなく、ここで、Ｒ_Ｃ７は非置換のフェニルであり；そして
ここで、ＸがＣＨ＝ＣＨであり、Ｒ_Ｃ１及びＲ_Ｃ２が一緒になって（＝Ｏ）基を形成し、Ｒ_Ｃ４がＨであり、そしてＲ_Ｃ５及びＲ_Ｃ６がＨである場合には、Ｒ_Ｃ３は−ＣＨ_２（４−ハロフェニル）ではない〕を有し；
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体を特徴としている。
【００５４】
幾つかの実施形態において、Ｒ_Ｃ５及びＲ_Ｃ６は任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキルである。
【００５５】
他の実施形態において、化合物は、下記式による構造：
【化１０】

【００５６】
〔式中、Ｘ、Ｒ_Ｃ１、Ｒ_Ｃ２、Ｒ_Ｃ３及びＲ_Ｃ４は式(IV)のために定義されるとおりであり、そしてｎは０〜３の整数である〕を有し、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。
【００５７】
幾つかの実施形態において、Ｒ_Ｃ１及びＲ_Ｃ２は一緒になって（＝Ｏ）基を形成する。
【００５８】
他の実施形態において、ＸはＳである。
【００５９】
幾つかの実施形態において、ｎは１である。
【００６０】
一定の実施形態において、Ｒ_Ｃ３は−Ｙ−Ｒ_Ｃ７である。
【００６１】
他の実施形態において、Ｒ_Ｃ３は、−（ＣＨ_２）−任意に置換されていてよいアリール）である。
【００６２】
第六の態様において、本発明は、下記式による構造
【化１１】

【００６３】
〔式中、
それぞれのＹ_Ｄ１及びＹ_Ｄ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｓ）_２−から独立して選択され；
Ａは、０、１、２、３又は４個の追加の置換基を有するフェニルであり；
Ｒ_Ｄ２及びＲ_Ｄ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＣ、Ｎ_３、ＮＯ_２、−ＣＯＲ_Ｄ１３、−ＣＯ_２Ｒ_Ｄ１３、−ＣＯＮＲ_Ｄ１３Ｒ_Ｄ１４、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；
それぞれのＲ_Ｄ５、Ｒ_Ｄ９、Ｒ_Ｄ１０、Ｒ_Ｄ１３及びＲ_Ｄ１４は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール若しくは任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ_Ｄ９及びＲ_Ｄ１０は、一緒になってヘテロシクリルを形成し；そして
ここで、Ｒ_Ｄ２、Ｒ_Ｄ３及びＲ_Ｄ５がＨであり、Ｙ_Ｄ１が−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｙ_Ｄ２が−（ＳＯ_２）−であり、そしてＲ_Ｄ９及びＲ_Ｄ１０がそれぞれエチルであるか、又はＲ_Ｄ９がメチルであり、そしてＲ_Ｄ１０がＣＨ_２（２−テトラヒドロフラン）であり、そしてＡが０個の追加の置換基を有するフェニルである場合には、Ｙ_Ｄ１及びＹ_Ｄ２は互いにパラ位にはない〕を有する化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体特徴としている。
【００６４】
幾つかの実施形態において、Ｙ_Ｄ１及びＹ_Ｄ２は互いにオルト又はメタ位にある。
【００６５】
他の実施形態において、Ｙ_Ｄ１及びＹ_Ｄ２は互いにパラ位にある。
【００６６】
幾つかの実施形態において、化合物は、下記式による構造
【化１２】

【００６７】
〔式中、
それぞれのＲ_Ｄ２、Ｒ_Ｄ３、Ｒ_Ｄ１７、Ｒ_Ｄ１８、Ｒ_Ｄ１９及びＲ_Ｄ２０は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＣ、Ｎ_３、ＮＯ_２、−ＣＯＲ_Ｄ１３、−ＣＯ_２Ｒ_Ｄ１３、−ＣＯＮＲ_Ｄ１３Ｒ_Ｄ１４、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；そして
それぞれのＲ_Ｄ９及びＲ_Ｄ１０は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル若しくは任意に置換されていてよいアリールから独立して選択されるか、又はＲ_Ｄ９及びＲ_Ｄ１０は、一緒になってヘテロシクリルを形成する〕を有し；
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体特徴である。
【００６８】
幾つかの実施形態において、Ｒ_Ｄ１７、Ｒ_Ｄ１８、Ｒ_Ｄ１９及びＲ_Ｄ２０はＨである。
【００６９】
幾つかの実施形態において、Ｒ_Ｄ２及びＲ_Ｄ３はＨである。
【００７０】
他の実施形態において、Ｒ_Ｄ９及びＲ_Ｄ１０はそれぞれ任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキルである。
【００７１】
第七の態様において、本発明は、下記式による構造
【化１３】

【００７２】
〔式中、
それぞれのＺ_Ｅ２及びＺ_Ｅ３は、単結合、−（ＣＲ_Ｅ６Ｒ_Ｅ７）_ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−から独立して選択されるか、又はＲ_Ｅ１及びＺ_Ｅ２−Ｒ_Ｅ２は、一緒になって二重結合を形成し；
それぞれのＲ_Ｅ１、Ｒ_Ｅ２及びＲ_Ｅ４は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ_Ｅ３は、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから選択され；
それぞれのＲ_Ｅ６及びＲ_Ｅ７は、Ｈ又は任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキルから独立して選択され；そして
それぞれのＲ_Ｅ６及びＲ_Ｅ７は、Ｈ又は任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキルから独立して選択され；そして
それぞれのｎは、１〜６の整数であり；そして
ここで、Ｒ_Ｅ１及びＲ_Ｅ４がＨであり、Ｚ_Ｅ２及びＺ_Ｅ３がそれぞれＣＨ_２であり、そしてＲ_Ｅ２が非置換の３−インドリルである場合には、Ｒ_Ｅ３は４−クロロフェニル又はＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ（ｐ−Ｃ_６Ｈ_４Ｆ）ではない〕を有する化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体特徴としている。
【００７３】
幾つかの実施形態において、化合物は、下記式による構造
【化１４】

【００７４】
〔式中、
Ｒ_Ｅ３は、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールであり；そして
Ｒ^９は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^１３、ＮＲ^１３Ｒ^１４、ＣＯＲ^１５、ＣＯ_２Ｒ^１５又は任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキルであり；
それぞれのＲ^１３及びＲ^１４は、Ｈ、ＣＯＲ^１６、ＣＯ_２Ｒ^１６、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；そして
それぞれのＲ^１５及びＲ^１６は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択される〕を有し；
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。
【００７５】
幾つかの実施形態において、Ｒ_Ｅ３は任意に置換されていてよいアリールである。
【００７６】
幾つかの実施形態において、Ｒ_Ｅ３は非置換のＣ_３−１０シクロアルキル、非置換のヘテロシクリル、非置換のアリール又は非置換のヘテロアリールである。
【００７７】
他の実施形態において、Ｒ_Ｅ３は置換されたＣ_３−１０シクロアルキル、置換されたヘテロシクリル、置換されたアリール又は置換されたヘテロアリールである。他の実施形態において、置換されたＣ_３−１０シクロアルキル、置換されたヘテロシクリル、置換されたアリール又は置換されたヘテロアリールは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ_３、−ＯＲ’、−ＮＲ’ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、−ＮＲＲ’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＯＨ及び−ＮＣからなる群から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基を含み、ここで、それぞれのＲ及びＲ’は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立して選択される。
【００７８】
更に他の実施形態において、Ｒ_Ｅ３は置換されたアリール又は置換されたヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、Ｒ_Ｅ３は置換されたフェニルである。幾つかの実施形態において、置換されたフェニルは少なくとも１個のハロゲンで置換されている。他の実施形態において、置換されたフェニルは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ_３、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、−ＮＲＲ’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＯＨ及び−ＮＣからなる群から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されており、ここで、それぞれのＲ又はＲ’は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立して選択される。
【００７９】
幾つかの実施形態において、式(VI)において星印で示される立体中心は（Ｒ）立体配置を有する。他の実施形態において、星印で示される立体中心は（Ｓ）立体配置を有する。
【００８０】
本明細書に記載される実施形態の何れにおいても、−Ｚ_Ｅ３及びＲ_Ｅ３の一方又は両方は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）；ニトロ（−ＮＯ_２）、シアノ（−ＣＮ）、アシルオキシ（−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’）、アシル（−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’）、カルボン酸（−ＣＯ_２Ｈ）、カルボン酸エステル（−ＣＯ_２Ｒ’）、スルホネート（−Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＲ）、スルホンアミド（−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲＲ’又は−ＮＲＳ（＝Ｏ）_２Ｒ’）又はスルホニル（−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ）〔ここで、それぞれのＲ及びＲ’は、本明細書に記載されるとおり、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立して選択される〕からなる群から選択される置換基を含まない。
【００８１】
第八の態様において、本発明は、下記式による構造
【化１５】

【００８２】
〔式中、
Ｚ_Ｆ１は、単結合、−（ＣＨ_２）−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）_２−から選択され；
Ｒ_Ｆ１は、Ｈ、ＯＲ_Ｆ１４、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから選択され；
Ｒ_Ｆ２及びＲ_Ｆ４は、それぞれＨであるか、又はＲ_Ｆ２及びＲ_Ｆ４は、一緒になって炭素−二重結合を形成し；
それぞれのＲ_Ｆ６、Ｒ_Ｆ７、Ｒ_Ｆ８及びＲ_Ｆ９は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＣ、Ｎ_３、ＮＯ_２、ＯＲ_Ｆ１２、ＳＲ_Ｆ１２、ＮＲ_Ｆ１２Ｒ_Ｆ１３、−ＣＯＲ_Ｆ１２、−ＣＯ_２Ｒ_Ｆ１２、−ＣＯＮＲ_Ｆ１２Ｒ_Ｆ１３、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；そして
それぞれのＲ_Ｆ１２、Ｒ_Ｆ１３及びＲ_Ｆ１４は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；そして
ここで、Ｒ_Ｆ２、Ｒ_Ｆ４、Ｒ_Ｆ６、Ｒ_Ｆ７、Ｒ_Ｆ８及びＲ_Ｆ９がそれぞれＨであり、そしてＺ_Ｆ１が−Ｃ（＝Ｏ）−である場合には、Ｒ_Ｆ１は、−（非置換の１，４−ベンゾジオキサン）又は−ＣＨ_２−Ｏ−（非置換のフェニル）又は−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ（ｏ−トリル）ではない〕を有する化合物；
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体を特徴としている。
【００８３】
幾つかの実施形態において、Ｒ_Ｆ２及びＲ_Ｆ４はそれぞれＨである。
【００８４】
他の実施形態において、Ｒ_Ｆ６、Ｒ_Ｆ７、Ｒ_Ｆ８及びＲ_Ｆ９はＨである。
【００８５】
一定の実施形態において、Ｚ_Ｆ１は−Ｃ（＝Ｏ）−である。更なる実施形態において、
Ｒ_Ｆ１は任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリールである。
【００８６】
第九の態様において、本発明は、下記式による構造
【化１６】

【００８７】
〔式中、
それぞれのＲ_Ｇ１、Ｒ_Ｇ２、Ｒ_Ｇ５及びＲ_Ｇ６は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール若しくは任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ_Ｇ１及びＲ_Ｇ２、又はＲ_Ｇ５及びＲ_Ｇ６は、一緒になって任意に置換されていてよいシクロアルキル若しくはヘテロシクリルを形成し；そして
ここで、Ｒ_Ｇ１が非置換のフェニルであり、そしてＲ_Ｇ２がＨである場合には、Ｒ_Ｇ５及びＲ_Ｇ６は一緒になって非置換のシクロペンチルを形成しない〕を有する化合物；
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体を特徴としている。
【００８８】
幾つかの実施形態において、Ｒ_Ｇ１又はＲ_Ｇ５は、０、１、２、３、４又は５個の置換基を有するフェニルである。一定の実施形態において、Ｒ_Ｇ１は非置換のフェニルである。
【００８９】
幾つかの実施形態において、Ｒ_Ｇ２又はＲ_Ｇ６は、０、１、２、３、４又は５個の置換基を有するフェニルである。
【００９０】
他の実施形態において、Ｒ_Ｇ１及びＲ_Ｇ２、又はＲ_Ｇ５及びＲ_Ｇ６は、一緒になって任意に置換されていてよいシクロアルキルを形成する。一定の実施形態において、シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
【００９１】
第十の態様において、本発明は、医薬上許容される賦形剤、並びに式(I)〜(VIII)の何れかの化合物、又は化合物(1)〜(7)、(13)〜(26)、(27)〜(33)、(48)〜(57)及び(58)〜(70)の何れか、又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその立体異性体を含む医薬組成物を特徴としている。
【００９２】
第十一の態様において、本発明は、被験者の症状を治療する方法であって、該方法が、式(I)〜(VIII)の何れかの化合物、又は化合物(1)〜(7)、(13)〜(26)、(27)〜(33)、(48)〜(57)及び(58)〜(70)の何れかである化合物、又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその立体異性体を、該被験者にネクロトーシスを減少させるのに十分な投与量で投与する段階を含む方法を特徴としている。
【００９３】
幾つかの実施形態において、症状は、中枢若しくは抹消神経系の神経変性疾患、網膜神経細胞死の結果、心筋の細胞死の結果、免疫系の細胞の細胞死の結果；脳卒中、肝疾患、腎疾患、腎不全に関連する細胞死の結果；心臓、腸間膜、網膜、肝臓若しくは脳の虚血性傷害、臓器貯蔵中の虚血性傷害、頭部外傷、敗血性ショック、冠状動脈性心疾患、心筋症、心筋梗塞、無血管性骨壊死、鎌状赤血球病、筋肉疲労、胃腸病、結核、糖尿病、血管の変化、筋ジストロフィー、移植片対宿主疾患、ウイルス感染、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、又は細胞の増殖、分化若しくは細胞内信号伝達の変化が原因要素である、任意の症状である。
【００９４】
幾つかの実施形態において、症状は中枢又は抹消神経系の神経変性疾患である。
【００９５】
幾つかの実施形態において、症状は肝若しくは脳の虚血性傷害、又は臓器貯蔵中の虚血性傷害、頭部外傷、敗血性ショック又は冠状動脈性心疾患である。
【００９６】
幾つかの実施形態において、症状は脳卒中である。
【００９７】
幾つかの実施形態において、症状は心筋梗塞である。
【００９８】
第十二の態様において、本発明は、ネクロトーシスを減少させる方法であって、該方法が、細胞を、式(I)〜(VIII)の任意の化合物、又は化合物(1)〜(7)、(13)〜(26)、(27)〜(33)、(48)〜(57)及び(58)〜(70)の何れか、又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその立体異性体と接触させることを含む方法を特徴としている。
【００９９】
第十三の態様において、本発明は、
(a) 式(I)〜(VIII)の何れかの化合物、又は化合物(1)〜(7)、(13)〜(26)、(27)〜(33)、(48)〜(57)及び(58)〜(70)の何れか、又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその立体異性体を含む医薬上許容される医薬組成物；並びに
(b) (a)の医薬組成物を使用して被験者の症状を治療するための指示
を含むキットを特徴としている。
【０１００】
本発明の組成物、方法及びキットの何れにおいても、化合物は、下記の群：
【化１７】



【０１０１】
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその立体異性体から選択することができる。
【０１０２】
「Ｃ_１−４アルカリール(alkaryl)」とは、炭素鎖の任意の位置に、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールを有するＣ_１−４アルキル基を意味する。Ｃ_１−４アルキル基は、線状又は分枝状であってよく、そしてまた、本明細書に記載されるように、例えば１、２、３、４、５又は６個の追加の置換基で置換されていてもよい。
【０１０３】
「アルコキシ」とは、−Ｏ（任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル）の構造を有する基を意味し、ここで、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキルは、分枝状、線状又は環状であってよい。Ｃ_１−６アルキルは置換されていてよく、又は非置換であってもよい。置換されたＣ_１−６アルキルは、任意の位置に、例えば１、２、３、４、５又は６個の置換基を有することができる。典型的なアルコキシ基は、メトキシ、エトシキ、プロポキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシ等を包含するが、それらに限定されない。
【０１０４】
「Ｃ_２−６アルケニル」又は「アルケニル」とは、１個以上の炭素−炭素二重結合を有する、任意に置換されていてよい不飽和Ｃ_２−６炭化水素基を意味する。典型的なＣ_２−６アルケニル基は、−ＣＨ＝ＣＨ（エテニル）、プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル等を包含するが、それらに限定されない。Ｃ_２−６アルケニルは線状又は分枝状であってよく、そして非置換であってよく、又は置換されていてもよい。置換されたＣ_２−６アルケニルは、任意の位置に、例えば１、２、３、４、５又は６個の置換基を有することができる。
【０１０５】
「Ｃ_１−６アルキル」又は「アルキル」とは、任意に置換されていてよい、Ｃ_１−６飽和炭化水素基を意味する。アルキル基は、線状、分枝状又は環状（「シクロアルキル」）であってよい。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、sec−ペンチル、iso−ペンチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、sec−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ドデシル等であって、１個以上の置換基を有していてよいものを包含するが、それらに限定されない。置換されたアルキル基は、任意の位置に、例えば１、２、３、４、５又は６個の置換基を有することができる。典型的な置換されたアルキル基は、任意に置換されていてよいＣ_１−４アルカリール基を包含するが、それらに限定されない。
【０１０６】
「Ｃ_２−６アルキニル」又は「アルキニル」とは、１個以上の炭素−炭素三重結合を有する、任意に置換されていてよい不飽和Ｃ_２−６炭化水素基を意味する。典型的なＣ_２−６アルキニルは、エチニル、１−プロピニル等を包含するが、それらに限定されない。
【０１０７】
「アミノ」とは、−ＮＲ’Ｒ”の構造を有する基を意味し、ここで、それぞれのＲ’及びＲ”は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール若しくは任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ’及びＲ”は一緒になって任意に置換されていてよいヘテロシクリルを形成する。Ｒ’がＨでなく、又はＲ”がＨでない場合には、Ｒ’及びＲ”は非置換であってよく、又は例えば１、２、３、４、５若しくは６個の置換基で置換されていてもよい。
【０１０８】
「アリール」とは、共役において［４ｎ＋２］個のπ電子を有する、任意に置換されていてよいＣ_６−１４環状基を意味し、そしてここで、ｎは１、２又は３である。アリールの非限定的な例は、ヘテロアリール、そして例えばベンゼン、ナフタレン、アントラセン及びフェナントレンを包含する。アリールはまた、二環式及び三環式の環系であって、非芳香族の飽和又は部分不飽和炭素環（例えば、シクロアルキル又はシクロアルケニル）がベンゼン又はナフタレン等の芳香族環に縮合しているものを包含する。非芳香族環に縮合した典型的なアリールは、インダニル、テトラヒドロナフチルを包含する。本明細書で定義される何れのアリールも非置換であってよく、又は置換されていてもよい。置換されたアリールは、環の任意の位置で、例えば１、２、３、４、５又は６個の置換基で任意に置換されていてよい。
【０１０９】
「アリールオキシ」とは、−Ｏ（任意に置換されていてよいアリール）の構造を有する基を意味し、ここで、アリールは本明細書で定義されるとおりである。
【０１１０】
「アジド」とは、−Ｎ_３の構造を有する基を意味する。
【０１１１】
「カルバメート」又は「カルバモイル」とは、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ”又は−ＮＲ’ＣＯ_２Ｒ”の構造を有する基を意味し、ここで、それぞれのＲ’及びＲ”は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ’及びＲ”は一緒になって任意に置換されていてよいヘテロシクリルを形成する。Ｒ’がＨではないか、又はＲ”がＨではない場合には、Ｒ’及びＲ”は非置換であってよく、又は例えば１、２、３、４、５又は６個の置換基で置換されていてもよい。
【０１１２】
「カルボネート」とは、−ＯＣＯ_２Ｒ’の構造を有する基を意味し、ここで、Ｒ’は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択される。Ｒ’がＨではない場合には、Ｒは非置換であってよく、又は例えば１、２、３、４、５又は６個の置換基で置換されていてもよい。
【０１１３】
「カルボキサミド」又は「アミド」とは、−ＣＯＮＲ’Ｒ”又は−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”の構造を有する基を意味し、ここで、それぞれのＲ’及びＲ”は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール若しくは任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ’及びＲ”は一緒になって任意に置換されていてよいヘテロシクリルを形成する。Ｒ’がＨではないか、又はＲ”がＨではない場合には、Ｒ’及びＲ”は非置換であってよく、又は例えば１、２、３、４、５又は６個の置換基で置換されていてもよい。
【０１１４】
「カルボン酸基」とは、−ＣＯ_２Ｒ’の構造を有する基を意味し、ここで、Ｒ’は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択される。Ｒ’がＨではない場合には、Ｒは非置換であってよく、又は例えば１、２、３、４、５又は６個の置換基で置換されていてもよい。
【０１１５】
「シアノ」とは、−ＣＮの構造を有する基を意味する。
【０１１６】
「Ｃ_３−１０シクロアルキル」又は「シクロアルキル」とは、任意に置換されていてよい、飽和又は部分不飽和の３〜１０員の単環式又は多環式（例えば、二環式又は三環式）の炭化水素環系を意味する。シクロアルキルが多環系である場合には、構成要素のシクロアルキル環は、一緒に縮合してスピロ環構造を形成してよく、又は多環系シクロアルキルは、架橋したシクロアルキル（例えば、アダマンチル又はノルボルナニル）であってもよい。典型的なシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを包含する。シクロアルキルは非置換であってよく、又は置換されていてもよい。置換されたシクロアルキルは、例えば１、２、３、４、５又は６個の置換基を有することができる。
【０１１７】
「シクロアルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、非芳香族の、任意に置換されていてよい３〜１０員の単環式又は多環式炭化水素環系を意味する。例えば、シクロアルケニルは１又は２個の炭素−炭素二重結合を有していてよい。シクロアルケニルは非置換であってよく、又は置換されていてもよい。置換されたシクロアルケニルは、例えば１、２、３、４、５又は６個の置換基を有することができる。典型的なシクロアルケニルは、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、１，３−シクロヘキサジエニル、１，４−シクロヘキサジエニル等を包含するが、それらに限定されない。
【０１１８】
本明細書で用いられる、物質の「有効量」又は「治療有効量」とは、有益な又は望ましい結果、例えば臨床結果をもたらすのに十分な量を意味し、そしてそれ故、有効量はそれが適用される状況に依存する。例えば、ネクロトーシスの抑制剤である物質を投与する状況では、ある物質の有効量は、例えば、その物質を投与しないで得られる反応と比べてネクロトーシスの減少を達成するのに十分な量である。
【０１１９】
「エステル」とは、−ＯＣＯＲ’から選択される構造を有する基を意味し、このときＲ’はＨ、場合により置換されてもよいC_1-6アルキル、場合により置換されてもよいシクロアルキル、場合により置換されてもよいヘテロシクリル、場合により置換されてもよいアリール、または場合により置換されてもよいヘテロアリールから選択される。Ｒ’がHでない場合には、Rは非置換であってもよく、または１、２、３、４、５、もしくは６個の置換基で置換されていてもよい。
【０１２０】
「ハロゲン」又は「ハロ」とは、フッ素（−Ｆ）、塩素（−Ｃｌ）、臭素（−Ｂｒ）又はヨウ素（−Ｉ）を意味する。
【０１２１】
「ヘテロアリール」とは、環状骨格に１、２又は３個のヘテロ原子を有するアリール基を意味する。典型的なヘテロアリールは、フラン、チオフェン、ピロール、チアジアゾール（例えば、１，２，３−チアジアゾール又は１，２，４−チアジアゾール）、オキサジアゾール（例えば、１，２，３−オキサジアゾール又は１，２，５−オキサアジアゾール）、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、トリアゾール（例えば、１，２，４−トリアゾール又は１，２，３−トリアゾール）、ベンゾトリアゾール、ピリジン類、ピリミジン類、ピラジン類、キノリン、イソキノリン、プリン、ピラジン、プテリジン、トリアジン(例えば、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン又は１，３，５−トリアジン)、インドール類、１，２，４，５−テトラジン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｃ］チオフェン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン及びベンゾイミダゾールを包含するが、それらに限定されない。ヘテロアリールは非置換であってよく、又は１、２、３、４、５若しくは６個の置換基で置換されていてもよい。
【０１２２】
「ヘテロ環式」又は「ヘテロシクリル」とは、非芳香族環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクリル）に縮合しているアリール（例えば、フェニル又はナフチル）又はヘテロアリール基を含んでいてよい３〜８原子の大きさの単環及び多環系（例えば、二環及び三環系）を包含する、任意に置換されていてよい、非芳香族の、部分不飽和又は完全飽和の、３〜１０員の環系であって、環系が少なくとも１個のヘテロ原子を含有するものを意味する。ヘテロ環は、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するものを包含し、ここで、酸素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されていてよく、そして窒素ヘテロ原子は、任意に第四級化又は置換されていてよい。一定の実施形態において、ヘテロ環式という用語は、少なくとも１個の環原子がＯ、Ｓ及びＮから選択され（ここで、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されていてよい）、そして残りの環原子が炭素である、非芳香族の５、６又は７員の単環を指し、この基は任意の環原子を介して分子の残余に連結している。ヘテロ環が多環式である場合には、構成要素の環は一緒に縮合してスピロ環構造を形成してよく、又は多環式ヘテロ環は架橋ヘテロ環（例えば、キヌクリジル）であってもよい。典型的なヘテロ環は、アジリジニル、アゼチジニル、１，３−ジアザチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チラニル、チエタニル、テトラヒドロチオフェニル、ジチオラニル、テトラヒドロチオピラニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラノニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、クロメニル、２Ｈ−クロメン−２−オンイル、クロマニル、ジオキサニル（１，３−ジオキサニル又は１，４−ジオキサニル）、１，４−ベンゾジオキサニル、オキサジニル、オキサチオラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、キヌクリジニル、そしてまた、上記の典型的なヘテロ環の誘導体であって、ヘテロ環がアリール（例えば、ベンゼン環）又はヘテロアリール（例えば、ピリジン又はピリミジン）基に縮合しているものを包含するが、それらに限定されない。本明細書に記載されるヘテロ環式基の何れも非置換であってよく、又は置換されていてもよい。置換されたヘテロ環は、例えば１、２、３、４、５又は６個の置換基を有していてよい。
【０１２３】
「ケトン」又は「アシル」とは、−ＣＯＲ’の構造を有する基を意味し、ここで、Ｒ’は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいシクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから選択される。Ｒ’がＨではない場合には、Ｒは非置換であってよく、又は例えば１、２、３、４、５又は６個の置換基で置換されていてもよい。
【０１２４】
「ニトロ」とは、−ＮＯ_２の構造を有する基を意味する。
【０１２５】
本明細書で用いられる「医薬上許容される賦形剤」とは、本明細書に記載される化合物以外の任意の成分（例えば、活性化合物を懸濁又は溶解できるビヒクル）であり、そして患者において無毒性かつ非炎症性であるという性質を有するものである。賦形剤は、例えば：粘着防止剤、酸化防止剤、結合剤、被覆剤、圧縮補助剤、崩壊剤、染料（着色剤）、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、フィルム形成剤若しくは被覆剤、矯味矯臭剤、芳香剤、流動促進剤（流動向上剤）、滑沢剤、保存剤、印刷インキ、吸着剤、懸濁化剤若しくは分散化剤、甘味料又は水和物水を包含することができる。典型的な賦形剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、前ゼラチン化澱粉、プロピルパラベン、レチニルパルミテート、シェラック、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウム澱粉、ソルビトール、澱粉（トウモロコシ）、ステアリン酸、ステアリン酸、蔗糖、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ及びキシリトールを包含するが、それらに限定されない。
【０１２６】
本明細書で用いられる「医薬上許容される塩」という用語は、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、ヒト及び動物の組織と接触させる使用に適しており、そして合理的なベネフィット／リスク比にふさわしい塩を示す。医薬上許容される塩は当技術分野でよく知られている。例えば、S. M. Berge et al は、医薬上許容される塩を J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1-19 に詳細に記載している。塩は、本発明の化合物の最終的な単離及び精製中にその場で、又は遊離塩基の基と適切な有機酸との反応により別々に製造することができる。代表的な酸付加塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、酪酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、スレアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、バレリアン酸塩などを包含する。代表的なアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどの塩を包含し、並びに塩は無毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム及びアミン陽イオンの塩、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどの塩を包含するが、それらに限定されない。
【０１２７】
本明細書で用いられる「医薬上許容される溶媒和物」という用語は、固体状態において残留溶剤分子と非共有結合性会合を保持している化合物を指す。例えば、溶媒和物は、有機溶剤、水又はそれらの混合物を含む溶液から結晶化、再結晶又は沈殿により製造することができる。溶媒和物は、再結晶後に結晶格子に溶剤分子を含む化合物を包含するが、それらに限定されない。溶媒和の分子化学量論は、例えば１：１の溶剤：化合物から１０：１の溶剤：化合物まで変化できる。これらの比は会合した溶剤分子の混合物を含むこともある。典型的には、本発明の化合物と溶媒和物を形成できる溶剤の非限定的な例は、水（例えば一、二及び三水和物）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＥＵ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、プロピレングリコール、酢酸エチル、ベンジルアルコール、２−ピロリドン、安息香酸ベンジル、又はそれらの任意の組み合わせを包含する。
【０１２８】
「医薬上許容される組成物」という用語は、医薬上許容される賦形剤と共に製剤され、そして哺乳動物における疾患を治療するための治療計画の一部として政府規制当局の承認を受けて製造又は販売される、本発明の化合物を含有する組成物を意味する。ＤＭＳＯから構成される賦形剤は明確に除外される。医薬組成物は、例えば、経口投与のためには単位投与剤形で（例えば、錠剤、カプセル、カプレット、ジェルキャップ又はシロップ）；局所投与のために（例えば、クリーム、ゲル、ローション又は軟膏として）；静脈内注射のために（例えば微粒子状塞栓物を含まず、そして静脈内使用に適する溶剤系中の滅菌溶液）；又は本明細書に記載される他の任意の製剤のために製剤することができる。
【０１２９】
「立体異性体」とは、化合物のジアステレオマー、エナンチオマー又はエピマーを意味する。化合物のキラル中心は、Ｓ立体配置又はＲ立体配置を有することができる。化合物のジアステレオマーは、キラル中心の幾つか（しかし全部ではない）が反対の立体配置を有する立体異性体、並びに置換基が空間的に別様に配向している化合物（例えば、トランス対シス）を包含する。
【０１３０】
ある基が置換されている場合には、その基は１、２、３、４、５又は６個の置換基で置換されていてよい。任意による置換基は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン；アジド（−Ｎ_３）、ニトロ（−ＮＯ_２）、シアノ（−ＣＮ）、アシルオキシ（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’）、アシル（−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’）、アルコキシ（−ＯＲ’）、アミド（−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’）、アミノ（−ＮＲＲ’）、カルボン酸（−ＣＯ_２Ｈ）、カルボン酸エステル（−ＣＯ_２Ｒ’）、カルバモイル（−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”又は−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ’）、ヒドロキシ（−ＯＨ）、イソシアノ（−ＮＣ）、スルホネート（−Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＲ）、スルホンアミド（−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲＲ’又は−ＮＲＳ（＝Ｏ）_２Ｒ’）、又はスルホニル（−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ）〔ここで、それぞれのＲ又はＲ’は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立して選択される。置換された基は、例えば１、２、３、４、５、６、７、８又は９個の置換基を有していてよい。幾つかの実施形態において、ある基のそれぞれの水素は、置換基（例えば、−ＣＦ_３若しくは−ＣＦ_２ＣＦ_３等のパーハロアルキル基又は−Ｃ_６Ｆ_５等のパーハロアリール）で置き換えられていてよい。他の実施形態において、置換基はそれ自体、その置換基の水素を別の置換基、例えば本明細書に記載されるもので置き換えることにより、更に置換されていてよい。置換基は、本明細書で定義されるように、例えば１、２、３、４、５又は６個の置換基で更に置換されていてよい。例えば、低級Ｃ_１−６アルキル又はアリール置換基（例えば、ヘテロアリール、フェニル又はナフチル）は、本明細書に記載されるように、１、２、３、４、５又は６個の置換基で更に置換されていてよい。
【発明を実施するための形態】
【０１３１】
発明の詳細な説明
我々は、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）誘発ネクロトーシスを抑制する一連のヘテロ環式誘導体を発見した。本発明のヘテロ環式化合物は、例えば、式(I)〜(VIII)の化合物、又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体を包含し、そしてJurkat Ｔ細胞のＦＡＤＤ欠乏変異体におけるＴＮＦ−α誘発ネクロトーシスを抑制することが示される。更に他の有用なネクロスタチン類は、化合物(1)〜(45)を包含する。本発明の化合物は、当技術分野で公知の方法によるか、又は以下の実施例に与えられる方法により合成することができる。本発明の化合物を含む医薬組成物も記載される。本発明はまた、本発明の化合物及び組成物を主成分とするキット及び治療方法を特徴としている。
【０１３２】
（式(I)の化合物）
本発明の一定の化合物は、式(I)：
【化１８】

【０１３３】
〔式中、
それぞれのＸ_Ｈ１及びＸ_Ｈ２は、Ｏ、Ｓ又はＮＲ_Ｈ９から独立して選択され；
Ｙ_Ｈ１は、Ｏ、Ｓ又はＮＲ_Ｈ１０から独立して選択され；
それぞれのＲ_Ｈ１、Ｒ_Ｈ２、Ｒ_Ｈ３、Ｒ_Ｈ４、Ｒ_Ｈ５、Ｒ_Ｈ６、Ｒ_Ｈ７及びＲ_Ｈ８は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_２−６アルケニル、任意に置換されていてよいＣ_２−６アルキニル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｈ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_Ｈ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ｈ１２Ｒ_Ｈ１３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ_Ｈ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ_Ｈ１２Ｒ_Ｈ１３、−Ｃ（＝ＮＲ_Ｈ１４）Ｒ_Ｈ１２、−Ｃ（＝ＮＲ_Ｈ１４）ＮＲ_Ｈ１２Ｒ_Ｈ１３若しくは−［Ｚ_Ｈ１−（ＣＲ_Ｈ１５Ｒ_Ｈ１６）_ｎ−｛Ｃ（＝Ｘ_Ｈ２）｝_ｏ−Ｚ_Ｈ２−Ｒ_Ｈ１７］から独立して選択されるか、又はＲ_Ｈ１及びＲ_Ｈ３、又はＲ_Ｈ５及びＲ_Ｈ７は、一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し；
それぞれのＺ_Ｈ１及びＺ_Ｈ２は、単結合、Ｏ、Ｓ又はＮＲ_Ｈ１1から独立して選択され；
それぞれのＲ_Ｈ９、Ｒ_Ｈ１０、Ｒ_Ｈ１１、Ｒ_Ｈ１２、Ｒ_Ｈ１３、Ｒ_Ｈ１４、Ｒ_Ｈ１５、Ｒ_Ｈ１６及びＲ_Ｈ１７は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロシクリル又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；
ｎは、０〜６の整数であり；そして
ｏは、０又は１である〕で表すことができ；
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。
【０１３４】
本発明の一定の化合物は、式(I-A)：
【化１９】

【０１３５】
〔式中、
Ｒ_Ｈ１、Ｒ_Ｈ２、Ｒ_Ｈ３、Ｒ_Ｈ４、Ｒ_Ｈ５、Ｒ_Ｈ１０、Ｒ_Ｈ１７、Ｘ_Ｈ２、Ｚ_Ｈ１、Ｚ_Ｈ２及びｎは式(I)のために定義されるとおりである〕
又は式(I-B)
【化２０】

【０１３６】
〔式中、
それぞれのＲ_Ｈ１及びＲ_Ｈ３は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｈ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_Ｈ１２若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ｈ１２Ｒ_Ｈ１３から独立して選択されるか、又はＲ_Ｈ１及びＲ_Ｈ３は、一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し；
それぞれのＲ_Ｈ４及びＲ_Ｈ１７は、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ_Ｈ５は、Ｈ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_Ｈ１２又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ｈ１２Ｒ_Ｈ１３から選択され；
それぞれのＲ_Ｈ１０、Ｒ_Ｈ１１、Ｒ_Ｈ１２及びＲ_Ｈ１３は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロシクリル又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから選択され；
Ｚ_Ｈ１は、単結合又はＳから選択され；
Ｚ_Ｈ２は、単結合又はＮＲ_Ｈ１１から選択され；そして
Ｘ_Ｈ２は、Ｏ又はＳである〕で表すことができ；
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。
【０１３７】
式(I)の幾つかの実施形態において、化合物は、下記式による構造：
【化２１】

【０１３８】
〔式中、Ｒ_Ｈ４は、式(I-A)又は(I-B)によるとおりである〕を有する。
【０１３９】
式(I)の幾つかの実施形態において、Ｒ_Ｈ１がＨであり、Ｒ_Ｈ２がＨ又はＣＯ_２Ｍｅであり、Ｒ_Ｈ３がＨであり、Ｒ_Ｈ４が非置換のフェニル、又はメトキシ、エトシキ、メチル、イソプロピル、クロロ若しくはフルオロからなる群から選択される１、２若しくは３個の置換基で置換されたフェニルであり、Ｒ_Ｈ５がＣＮであり、Ｒ_Ｈ６及びＲ_Ｈ８がＨであり、Ｒ_Ｈ１０がＨであり、Ｘ_Ｈ１がＯであり、Ｙ_Ｈ１がＮＨであり、そしてＲ_Ｈ７が−［Ｓ−（ＣＨ_２）−｛Ｃ（＝Ｏ）｝_ｏ−Ｚ_Ｈ２−Ｒ_１７］である場合には、Ｚ_Ｈ２−Ｒ_Ｈ１７はＯＣＨ₃ 又はＮＨ−Ｒ_Ｈ１７ではなく、ここで、Ｒ_Ｈ１７は、Ｈ、非置換の２−チアゾリル、非置換のフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル又は２，４，６−トリメチルフェニルである。
【０１４０】
式(I)、(I-A)、(I-B)及び(I-C)の化合物は、当技術分野で公知の方法により製造することができる。使用できる典型的な合成方法はスキーム１に示され、そして Russian Chemical Bulletin, 48(12): 2308-2311 (1999) 及び Chemistry of Heterocyclic Compounds, 38(10): 1269-1275 (2002) に開示されたプロトコールに基づいている。スキーム１において、Ｒ’及びＲ”は、例えば、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリール基であってよい。更に他の置換基パターンは、アルデヒドと縮合させるチオアミド出発物質の変更により得ることができる。
【化２２】

【０１４１】
式(I)の化合物（例えば、(I-A)、(I-B)又は(I-C)）、又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体はまた、本明細書に記載されるように使用することができる（例えば、医薬組成物に、ネクロトーシスの抑制剤として、治療方法に、そしてキットに）。本発明の組成物、方法及びキットに有用な典型的な化合物は、表１に示されるものであるが、それらに限定されない。式Ｉの他の化合物は表２に示される。幾つかの実施形態において、式(I)、(I-A)、(I-B)又は(I-C)は、化合物(1)〜(12)の何れをも包含しない。
【表１】

【表２】

【０１４２】
（式(II)の化合物）
本発明の選り抜きの化合物は、式(II)
【化２３】

【０１４３】
〔式中、
それぞれのＲ_Ａ１、Ｒ_Ａ２、Ｒ_Ａ３、Ｒ_Ａ４、Ｒ_Ａ５及びＲ_Ａ６は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_２−６アルケニル、任意に置換されていてよいＣ_２−６アルキニル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリール若しくは−Ｘ_Ａ１−Ｇ_Ａ１−Ｘ_Ａ２−Ｃ（＝Ｙ_Ａ１）−Ｇ_Ａ２−Ｘ_Ａ３−Ｒ_Ａ７の構造を有する基から独立して選択されるか、又Ｒ_Ａ１及びＲ_Ａ４は、一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し；
それぞれのＸ_Ａ１、Ｘ_Ａ２及びＸ_Ａ３は、独立して、存在しないか、又は−Ｏ−、−Ｓ−若しくは−ＮＲＡ_８−から選択され；
Ｇ_Ａ１は、存在しないか、又は−（ＣＲＡ_９ＲＡ_１０）_ｍ−であり;
Ｇ_Ａ２は、存在しないか、又は−（ＣＲＡ_１１ＲＡ_１２）_ｎ−であり；
Ｙ_Ａ１は、Ｏ、Ｓ又はＮＲＡ_１３であり；
それぞれのＲ_Ａ８及びＲ_Ａ１３は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリール、−ＣＯＲ_Ａ１４、−ＣＯ_２Ｒ_Ａ１４又は−ＣＯＮＲ_Ａ１４Ｒ_Ａ１5から独立して選択され；
それぞれのＲ_Ａ９、Ｒ_Ａ１０、Ｒ_Ａ１１及びＲ_Ａ１２は、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_２−６アルケニル、任意に置換されていてよいＣ_２−６アルキニル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；
それぞれのＲ_Ａ７、Ｒ_Ａ１４及びＲ_Ａ１５は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；そして
それぞれのｍ及びｎは、独立して、１、２又は３である〕で表すことができ；
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。
【０１４４】
式(II)の幾つかの実施形態において、Ｒ_Ａ１及びＲ_Ａ４が一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し、Ｒ_Ａ２がＨであり、Ｒ_Ａ３がＣＨ_３であり、そしてＲ_Ａ６がＣＯ_２Ｈである場合には、Ｒ_Ａ５はＣＨ_２（２−クロロフェニル）ではない。
【０１４５】
式(II)の幾つかの実施形態において、Ｒ_Ａ１及びＲ_Ａ４が一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し、Ｒ_Ａ２がＨであり、Ｒ_Ａ６がＣＨ_３又は^ｔＢｕであり、そしてＲ_Ａ３がＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ_Ａ７である場合には、Ｒ_Ａ７はクロロフェニル又はジクロロフェニルではない。
【０１４６】
式(II)の一定の化合物は、更に、式(II-A)
【化２４】

【０１４７】
〔式中、
それぞれのＲ_Ａ１、Ｒ_Ａ３、Ｒ_Ａ４及びＲ_Ａ７は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール若しくは任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ_Ａ１又はＲ_Ａ４は、一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し；
Ｇ_Ａ２は、存在しないか、又は−（ＣＲ_Ａ１１Ｒ_Ａ１２）_ｎ−であり；
Ｘ_Ａ３は、存在しないか、又はＯ、Ｓ若しくはＮＲ_Ａ８であり；
それぞれのＲ_Ａ１１、Ｒ_Ａ１２及びＲ_Ａ８は、Ｈ又は任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキルから独立して選択され；
ｎは、１又は２である〕により；又は
式(II-B)
【化２５】

【０１４８】
〔式中、
Ｒ_Ａ５はＨであり、
それぞれのＲ_Ａ１、Ｒ_Ａ２、Ｒ_Ａ３、Ｒ_Ａ４及びＲ_Ａ６は、Ｈ、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ_Ａ３−Ｒ_Ａ７から独立して選択されるか、又はＲ_Ａ１及びＲ_Ａ４は、一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し；
それぞれのＲ_Ａ７は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；そして
それぞれのＸ_Ａ３は、独立して、存在しないか、又は−Ｏ−若しくは−ＮＲ_Ａ８−である〕により表すことができ、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。
【０１４９】
式(II)（例えば、(II-A)及び(II-B)）の幾つかの実施形態において、Ｒ_Ａ１及びＲ_Ａ４の一方がＨであり、そして他方がＨ又はＣＯ_２Ｅｔから選択され、そしてＲ_Ａ３が非置換のフェニルである場合には、Ｇ_Ａ２−Ｘ_Ａ３−Ｒ_Ａ７は、ＮＨＣ_６Ｈ_５、ＮＨ（ｐ−Ｃ_６Ｈ_４Ｆ）、ＮＨ（ｐ−Ｃ_６Ｈ_４ＯＨ）、ＮＨ（ｐ−Ｃ_６Ｈ_４ＯＭｅ）、ＮＨ（３−ＯＨ−４−Ｃｌ−Ｃ_６Ｈ_４）、−ＣＨ_２（Ｏ−ｐ−Ｃ_６Ｈ_４Ｍｅ）、−ＣＨ_２（４−エチルピペラジニル）、−ＣＨ_２Ｓ（２−フェニルテトラゾリル）、−ＣＨ_２Ｓ（４−クロロフェニル）、−ＣＨ_２Ｓ（２−ベンゾチアゾリル）、−ＣＨ_２Ｓ（２−（Ｎ−メチルイミダゾリル））、−ＣＨ_２Ｓ（４，６−ジメチルキナゾリニル）、アダマンチル又は任意に置換されていてよいオキシラニルではない。
【０１５０】
式(II)の他の化合物は、式(II-C)：
【化２６】

【０１５１】
〔式中、
それぞれのＲ_Ａ１、Ｒ_Ａ２、Ｒ_Ａ４及びＲ_Ａ６は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ_Ａ３−Ｒ_Ａ７、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_２−６アルケニル、任意に置換されていてよいＣ_２−６アルキニル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール若しくは任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ_Ａ１及びＲ_Ａ４は、一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し；
それぞれのＸ_Ａ３は、独立して、存在しないか、又は−Ｏ−若しくは−ＮＲ_Ａ８−であり、
それぞれのＲ_Ａ８は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリール、−ＣＯＲ_Ａ１４、−ＣＯ_２Ｒ_Ａ１４又は−ＣＯＮＲ_Ａ１４Ｒ_Ａ１５から独立して選択され；そして
それぞれのＲ_Ａ７、Ｒ_Ａ１４及びＲ_Ａ１５は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択される〕の化合物を包含する。
【０１５２】
式(II-C)の幾つかの実施形態において、Ｒ_Ａ１及びＲ_Ａ４が一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し、そしてＲ_Ａ２がＨである場合には、Ｒ_Ａ６は４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル又は４−（ＮＨＣＯ_２^ｔＢｕ）フェニルではない。他の実施形態において、Ｒ_Ａ１がＨであり、Ｒ_Ａ４がＨ又はＣＯ_２Ｅｔであり、Ｒ_Ａ２が非置換のフェニルである場合には、Ｒ_Ａ６は−Ｃ（＝Ｏ）−（非置換のフェニル）又は−Ｃ（＝Ｏ）−（４−メチルフェニル）ではない。更に他の実施形態において、Ｒ_Ａ１がＨであり、Ｒ_Ａ４が−Ｃ（＝Ｏ）−（非置換のフェニル）であり、Ｒ_Ａ２が４−クロロフェニルである場合には、Ｒ_Ａ６はＣＯ_２Ｅｔではない。
【０１５３】
式(II)の化合物（例えば、(II-A)〜(II-C)）は、当技術分野で公知の方法により製造することができる。典型的な合成方法はスキーム２〜５に示される。
【化２７】

【０１５４】
スキーム２Ａは、式(II)のピラゾール化合物の製造に使用できる方法を示す。末端アルキンをトリメチルシリルジアゾメタン（ＴＭＳ−ジアゾメタン）と反応させて、式(II)の化合物を与えることができ、ここで、Ｒ_Ａ１及びＲ_Ａ４は一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し、そしてＲ’は、例えば、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールであってよい。スキーム２Ｂは、スキーム２Ａの方法を用いる化合物(13)の製造を示し、ここで、アニリン−ＮＨ_２基はＴＭＳ−ジアゾメタンとの反応の前に保護される。
【化２８】

【０１５５】
スキーム３Ａは、J. Chem. Soc. 4686-90 (1952) 及び J. Med. Chem. 2127-2137 (2006) に記載の方法により式(II)のピラゾール化合物の製造に使用できる別の方法を示す。例えば、置換されたアクロレイン（例えば、Ｒ’は任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールであってよい）を、エタノールヒドラジンで処理して(段階(a))、ピラゾリン中間体を与えることができる。次いで、このピラゾリンを、適切な脱離基（例えば、アルキルハライド、酸クロリド又は酸無水物）を有する求電子化合物及び任意による化学的促進剤で処理して、Ｎ−置換されたピラゾリンを与えることができる。スキーム３Ｂは化合物(14)の製造に使用できる方法を示し、ここで、示されるように段階(b)において酸クロリドを使用することができる。
【化２９】

【０１５６】
スキーム４は、J. Am. Chem. Soc., 165 頁 (1943) に記載の手順により製造できる化合物(15)を示す。この方法は、Ｒ_Ａ６が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_Ａ７であり、そしてＲ_Ａ２及びＲ_Ａ７が独立して任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールである、式(II)の他のピラゾール化合物の製造にも使用できる。
【化３０】

【０１５７】
スキーム５Ａは、WO2005115147 及び J. Med. Chem., 4686-90 (1952) に記載の方法を用いて式(II)のテトラゾール化合物を製造できる方法を示す。例えば、カルボン酸基を含むテトラゾール化合物を活性化し（例えば、段階(a)におけるようにＰＣｌ_５で処理し）、続いて段階(b)におけるように求核性Ｒ”で処理することができる。スキーム５Ｂは、段階(b’)において５−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールを求核試薬として用いて化合物(16)を与えることができることを示す。
【０１５８】
式(II)の化合物（例えば、(II-A)及び(II-B)、並びに化合物(13)〜(16)）、又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体もまた、本明細書に記載されるように使用することができる（例えば、医薬組成物に、ネクロトーシスの抑制剤として、治療法に、及びキットに）。例えば、本発明の方法、組成物及びキットに有用な追加の典型的な化合物は表３に示されるが、それらに限定されない。式(II)の他の化合物は表４に示される。幾つかの実施形態において、式(II)、(II-A)及び(II-B)は、化合物(13)〜(26)の何れをも包含しない。
【表３】

【表４】

【０１５９】
（式(III)の化合物）
本発明の選り抜きの化合物は、式(III)
【化３１】

【０１６０】
〔式中、
Ｒ_Ｂ１は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｂ１８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_Ｂ１８又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ｂ１８Ｒ_Ｂ１９から選択され；
Ｒ_Ｂ２は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_２−６ アルケニル又は任意に置換されていてよいＣ_２−６アルキニルから選択され；
それぞれのＲ_Ｂ３及びＲ_Ｂ４は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキルから独立して選択されるか、又はＲ_Ｂ３及びＲ_Ｂ４は、一緒になって−（ＣＨ_２）_ｎ−（ＣＲ_Ｂ１３＝ＣＲ_Ｂ１４）_ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−の構造を有する架橋基を形成し；
それぞれのｎ、ｏ及びｐは、独立して、０又は１であり；
それぞれのＲ_Ｂ５、Ｒ_Ｂ６、Ｒ_Ｂ７、Ｒ_Ｂ８、Ｒ_Ｂ９、Ｒ_Ｂ１０、Ｒ_Ｂ１１及びＲ_Ｂ１２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−Ｒ_Ｂ１３、−ＯＲ_Ｂ１３、−ＳＲ_Ｂ１３、−ＮＲ_Ｂ１３Ｒ_Ｂ１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｂ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_Ｂ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ｂ１５Ｒ_Ｂ１６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_Ｂ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ_Ｂ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_Ｂ１５Ｒ_Ｂ１６、−ＮＲ_Ｂ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｂ１５、−ＮＲ_Ｂ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_Ｂ１６、−ＮＲ_Ｂ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ｂ１６Ｒ_Ｂ１７、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ_Ｂ１５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ_Ｂ１５Ｒ_Ｂ１6、−ＮＲ_Ｂ１５Ｃ（＝Ｓ）Ｒ_Ｂ１６、−ＮＲ_Ｂ１５Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ_Ｂ１６Ｒ_Ｂ１７、−Ｃ（＝ＮＲ_Ｂ１３）ＮＲ_Ｂ１５Ｒ_Ｂ１６、−ＮＲ_Ｂ１５Ｃ（＝ＮＲ_Ｂ１３）Ｒ_Ｂ１６、−ＮＲ_Ｂ１５Ｃ（＝ＮＲ_Ｂ１３）ＮＲ_Ｂ１６Ｒ_Ｂ１７から独立して選択され；
それぞれのＲ_Ｂ１３及びＲ_Ｂ１４は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｂ１８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_Ｂ１８又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ｂ１８Ｒ_Ｂ１９から独立して選択され；
それぞれのＲ_Ｂ１５、Ｒ_Ｂ１６、Ｒ_Ｂ１７、Ｒ_Ｂ１８及びＲ_Ｂ１９は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；そして
ここで、それぞれのｎ、ｏ及びｐが０である場合には、Ｒ_Ｂ３及びＲ_Ｂ４は、一緒になって単結合を形成する〕により表すことができ、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。
【０１６１】
式(III)の選り抜きの化合物はまた、式(III-A)
【化３２】

【０１６２】
〔式中、Ｒ_Ｂ１は、式(III)において記載されるとおりであり、Ｒ_Ｂ２はエチル、エテニル又はエチニルであり、そしてそれぞれのＲ_Ｂ９、Ｒ_Ｂ１０、Ｒ_Ｂ１１及びＲ_Ｂ１２は、Ｈ及びハロゲンから独立して選択される〕で表すことができ、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。
【０１６３】
幾つかの実施形態において、Ｒ_Ｂ１はＨである。
【０１６４】
式(III)の更に他の化合物は、式(III-B)
【化３３】

【０１６５】
〔式中、Ｒ_Ｂ１は式(III)において記載されるとおりであり、Ｒ_Ｂ２はエチル、エテニル又はエチニルであり、そしてそれぞれのＲ_Ｂ９、Ｒ_Ｂ１０、Ｒ_Ｂ１１及びＲ_Ｂ１２は、Ｈ及びハロゲンから独立して選択される〕で表すことができ、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。
【０１６６】
幾つかの実施形態において、Ｒ_Ｂ１はＨである。
【０１６７】
式(III)の幾つかの実施形態において、Ｒ_Ｂ５、 Ｒ_Ｂ６、 Ｒ_Ｂ７、 Ｒ_Ｂ８、 Ｒ_Ｂ９、 Ｒ_Ｂ１０、 Ｒ_Ｂ１１及びＲ_Ｂ１２がそれぞれＨであり、Ｒ_Ｂ２がエチル、エテニル、エチニル、プロピニル、２−ハロエチニル、−（Ｃ≡ＣＣ（−ＯＨ）（ＣＨ_３）_２）である場合、そしてＲ_Ｂ３及びＲ_Ｂ４がそれぞれＨであるか、又は一緒になって結合、−ＣＨ_２ＣＨ_２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する場合には、Ｒ_Ｂ１はＨ又はＣＨ_３ではない。式(III)の他の実施形態において、Ｒ_Ｂ５、Ｒ_Ｂ６、Ｒ_Ｂ７、Ｒ_Ｂ８、Ｒ_Ｂ１０及びＲ_Ｂ１１がそれぞれＨであり、Ｒ_Ｂ９又はＲ_Ｂ１２の少なくとも一方がフルオロであり、Ｒ_Ｂ２がエチニルである場合、そしてＲ_Ｂ３及びＲ_Ｂ４が一緒になって−ＣＨ_２ＣＨ_２−を形成する場合には、Ｒ_Ｂ１はＨではない。式(III)の更に他の実施形態において、Ｒ_Ｂ６、 Ｒ_Ｂ７、 Ｒ_Ｂ８、Ｒ_Ｂ１０及びＲ_Ｂ１１がＨであり、Ｒ_Ｂ６、Ｒ_Ｂ８、Ｒ_Ｂ１０及びＲ_Ｂ１２の一つ又は二つがハロゲン、ニトロ又はメチルである場合には、Ｒ_Ｂ１はＨではない。
【化３４】

【０１６８】
スキーム６Ａは、式(III)の化合物を製造できる方法を示す。ケトン誘導体を、アニオン性炭素求核試薬（例えば、段階(a)において形成されるリチウムトリメチルシリルアセチリド）で処理することができる。生成するアルコキシドを、プロトン性抑制剤を用いて、又は求電子試薬の添加により捕捉することができる。最後に、トリメチルシリル基を、塩基性条件を用いて脱保護することができる。所望により、アルキン基を更に操作することができる（例えば、水素化条件に付して、対応するアルケン若しくはアルキル基を与えるか、又はクロスカップリング反応において金属触媒／及び有機求電子試薬で処理する）。スキーム６Ｂは、これらの条件を用いて製造できる化合物(27)を示す。
【０１６９】
式(III)の化合物（例えば、(III-A)及び(III-B)、並びに化合物(27)）、又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体もまた、本明細書に記載されるように使用することができる（例えば、医薬組成物に、ネクロトーシスの抑制剤として、治療法に、及びキットに）。例えば、本発明の方法、組成物及びキットに有用な追加の典型的な化合物は、表５に示されるものを包含するが、それらに限定されない。式(III)の他の化合物は、表６に示される化合物(35)〜(36)、(39)〜(40)及び(42)〜(47)を包含する。幾つかの実施形態において、式(III)は、化合物(27)〜(33)、(35)〜(36)、(39)〜(40)又は(42)〜(47)の何れをも包含しない。
【表５】

【表６】


【０１７０】
（式(IV)の化合物）
更に他の化合物は、式(IV)
【化３５】

【０１７１】
〔式中、
それぞれのＲ_Ｃ１、Ｒ_Ｃ２及びＲ_Ｃ３は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、−Ｙ−Ｒ_Ｃ７から独立して選択されるか、又はＲ_Ｃ１及びＲ_Ｃ２は、一緒になって（＝Ｏ）若しくは（＝Ｓ） 基を形成するか、又はＲ_Ｃ１及びＲ_Ｃ３は、一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し；
Ｒ_Ｃ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリール又は−Ｃ（＝Ｏ）ＺＲ_Ｃ８から選択され、
それぞれのＲ_Ｃ５及びＲ_Ｃ６は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキルから独立して選択されるか、又はＲ_Ｃ１及びＲ_Ｃ２は、一緒になって任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール若しくは任意に置換されていてよいヘテロアリールを形成し；
それぞれのＲ_Ｃ７、Ｒ_Ｃ８、Ｒ_Ｃ９、Ｒ_Ｃ１０、Ｒ_Ｃ１１及びＲ_Ｃ１２は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；
Ｘは、−ＣＲ_Ｃ１１＝ＣＲ_Ｃ１２−、Ｏ、Ｓ又はＮＲ_Ｃ９であり；
Ｙは、独立して、単結合、（ＣＲ_Ｃ８Ｒ_Ｃ９）_ｎ、Ｏ、Ｓ又はＮＲ_Ｃ１０であり；
Ｚは、単結合、Ｏ、Ｓ又はＮＲ_Ｃ１０である〕により表すことができ；
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。
【０１７２】
式(IV)の幾つかの実施形態において、ＸがＳであり、Ｒ_Ｃ１及びＲ_Ｃ２が一緒になって（＝Ｏ）基を形成し、Ｒ_Ｃ４がＨであり、そしてＲ_Ｃ５及びＲ_Ｃ６が一緒になって非置換のシクロペンチルを形成する場合には、Ｒ_Ｃ３は−ＣＨ_２−Ｒ_Ｃ７ではなく、ここで、Ｒ_Ｃ７は非置換のフェニル、非置換のナフチル、非置換の８−キノリル、非置換の２−オキソキノリル、又はＦ、ＯＭｅ、Ｍｅ、ＣＮ若しくはＣｌから選択される１若しくは２個の置換基を有するフェニルである。式(IV)の他の実施形態において、ＸがＳであり、Ｒ_Ｃ１及びＲ_Ｃ２が一緒になって（＝Ｏ）基を形成し、Ｒ_Ｃ４がＨであり、そしてＲ_Ｃ５及びＲ_Ｃ６がそれぞれＭｅである場合には、Ｒ_Ｃ３は−ＣＨ_２−Ｒ_Ｃ７ではなく、ここで、Ｒ_Ｃ７は非置換のフェニルである。式(IV)の他の実施形態において、ＸがＣＨ＝ＣＨであり、Ｒ_Ｃ１及びＲ_Ｃ２が一緒になって（＝Ｏ）基を形成し、Ｒ_Ｃ４、Ｒ_Ｃ５及びＲ_Ｃ６がＨである場合には、Ｒ_Ｃ３は−ＣＨ_２−（４−ハロフェニル）ではない。
【０１７３】
式(IV)の選り抜きの化合物はまた、式(IV-A)
【化３６】

【０１７４】
〔式中、Ｘ、Ｒ_Ｃ１、Ｒ_Ｃ２、Ｒ_Ｃ３及び_Ｒ４は式(IV)のために定義されるとおりであり、そしてｎは０〜３の整数である〕で表すことができ、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。
【化３７】

【０１７５】
スキーム７Ａは、式(IV)の化合物（例えば、(IV-A)の化合物）を製造できる方法を示す。ヘテロ環式誘導体を、ＮａＨ等の塩基を用いて脱保護し、続いて求電子試薬（例えば、臭化ベンジル等のハロゲン化アルキル、酸クロリド又は酸無水物）で処理して、スキーム７Ｂに示される化合物(48)等の式(IV)の化合物を与えることができる。
【０１７６】
式(IV)の化合物（例えば、(IV-A)及び化合物(48)）、又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体もまた、本明細書に記載されるように使用することができる（例えば、医薬組成物に、ネクロトーシスの抑制剤として、治療方法に、そしてキットに）。例えば、本発明の組成物、方法及びキットに有用な典型的な化合物は、表７に示されるものであるが、それらに限定されない。幾つかの実施形態において、式(IV)は、化合物(48)〜(57)の何れをも包含しない。
【表７】


【０１７７】
（式(V)の化合物）
本発明の他の化合物は、式(V)
【化３８】

【０１７８】
〔式中、
それぞれのＸ_Ｄ１及びＸ_Ｄ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ_Ｄ５又はＣＲ_Ｄ６Ｒ_Ｄ７から独立して選択され；
Ｙ_Ｄ１は、共有結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）_２−から選択され；
Ｙ_Ｄ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、ＮＲ_Ｄ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−ＯＳ（＝Ｏ）−、−ＯＳ（＝Ｏ）_２−、−ＮＲ_Ｄ８Ｓ（＝Ｏ）−、− ＮＲ_Ｄ８Ｓ（＝Ｏ)_２−又は−Ｃ（＝Ｓ）−から選択され；
Ａは、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから選択され；
Ｇ_Ｄ１は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリール、ＯＲ_Ｄ９又はＮＲ_Ｄ９Ｒ_Ｄ１０から選択され；
それぞれのＲ_Ｄ１、Ｒ_Ｄ２、Ｒ_Ｄ３、Ｒ_Ｄ４、Ｒ_Ｄ６、Ｒ_Ｄ７は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＣ、Ｎ_３、ＮＯ_２、ＯＲ_Ｄ１１、ＳＲ_Ｄ１１、ＮＲ_Ｄ１１Ｒ_Ｄ１２、−ＣＯＲ_Ｄ１３、−ＣＯ_２Ｒ_Ｄ１３、−ＣＯＮＲ_Ｄ１３Ｒ_Ｄ１４、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール若しくは任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ_Ｄ１及びＲ_Ｄ４、又はＲ_Ｄ１及びＲ_Ｄ５、又はＲ_Ｄ１及びＲ_Ｄ６、又はＲ_Ｄ３及びＲ_Ｄ５、又はＲ_Ｄ３及びＲ_Ｄ６は、一緒になって二重結合を形成し；
それぞれのＲ_Ｄ５、Ｒ_Ｄ８、Ｒ_Ｄ９、Ｒ_Ｄ１０、Ｒ_Ｄ１３、Ｒ_Ｄ１４、Ｒ_Ｄ１５及びＲ_Ｄ１６は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール若しくは任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ_Ｄ９及びＲ_Ｄ１０は、一緒になってヘテロシクリルを形成し；
それぞれのＲ_Ｄ１１及びＲ_Ｄ１２は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリール、−ＣＯＲ_Ｄ１５、−ＣＯ_２Ｒ_Ｄ１5、−ＣＯＮＲ_Ｄ１５Ｒ_Ｄ１６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_Ｄ１５、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲ_Ｄ１５、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ_Ｄ１５Ｒ_Ｄ１６、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_Ｄ１５、−Ｓ（＝Ｏ）₂ＯＲ_Ｄ１５、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ_Ｄ１５Ｒ_Ｄ１６から独立して選択され；
ここで、Ｙ_Ｄ１及びＹ_Ｄ２は、それぞれＡにおける炭素中心に共有一緒になっている〕で表すことができ；
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。
【０１７９】
式(V)の更に他の化合物は、式(V-A)
【化３９】

【０１８０】
〔式中、
それぞれのＹ_Ｄ１及びＹ_Ｄ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ)_２−から独立して選択され；
Ａは、０、１、２、３又は４個の追加の置換基を有するフェニルであり；
Ｒ_Ｄ２及びＲ_Ｄ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＣ、Ｎ_３、ＮＯ_２、−ＣＯＲ_Ｄ１３、−ＣＯ_２Ｒ_Ｄ１３、−ＣＯＮＲ_Ｄ１３Ｒ_Ｄ１４、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；
それぞれのＲ_Ｄ５、Ｒ_Ｄ９、Ｒ_Ｄ１０、Ｒ_Ｄ１３及びＲ_Ｄ１４は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール若しくは任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ_Ｄ９及びＲ_Ｄ１０は、一緒になってヘテロシクリルを形成する〕で；
又は式(V-B)
【化４０】

【０１８１】
〔式中、
それぞれのＲ_Ｄ２、Ｒ_Ｄ３、Ｒ_Ｄ１７、Ｒ_Ｄ１８、Ｒ_Ｄ１９及びＲ_Ｄ２０は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ, ＮＣ、Ｎ_３、ＮＯ_２、−ＣＯＲ_Ｄ１３、−ＣＯ_２Ｒ_Ｄ１３、−ＣＯＮＲ_Ｄ１３Ｒ_Ｄ１４、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；そして
それぞれのＲ_Ｄ９及びＲ_Ｄ１０は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル若しくは任意に置換されていてよいアリールから独立して選択されるか、又はＲ_Ｄ９及びＲ_Ｄ１０は、一緒になってヘテロシクリルを形成する〕で表すことができ；
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。
【０１８２】
式(V)の幾つかの実施形態において、Ｒ_Ｄ１及びＲ_Ｄ４が一緒になって二重結合を形成し、Ｒ_Ｄ２及びＲ_Ｄ３がＨであり、Ｘ_Ｄ１がＮＨであり、Ｘ_Ｄ２がＳであり、Ｙ_Ｄ１が−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｙ_Ｄ２が−（ＳＯ_２）−であり、Ｇ_Ｄ１が−Ｎ（Ｅｔ）_２であり、そしてＡが追加の置換基を持たないフェニルである場合には、Ｙ_Ｄ１及びＹ_Ｄ２は互いにパラ位にはない。
【化４１】

【０１８３】
式(V)の化合物（例えば、式(V-A)又は(V-B)の化合物）は、例えば、二つの求電子基を有するアリール又はヘテロアリール化合物を逐次的に求核試薬で処理して、目的化合物を与えることにより製造することができる。例えば、スキーム８に示されるように、そして出展 Heterocyclic Communications, 12(6): 453-456 (2006) 及び Organic Synthesis, Collective Vol. 6, 818 頁の手順を用いて、二官能性ベンゼン誘導体４−ＣＯ_２Ｈフェニルスルホニルクロリドをジエチルアミン等の求核試薬で処理して、対応するスルホンアミドを与えることができる。次いでこの化合物をエステル化した後、第二の求核試薬（例えば、メタノール性アンモニア）で処理することができる。最後に、段階(c)により与えられた化合物を、次いでカルボニル含有化合物と縮合させて、化合物(58)等の式(V)の化合物を与えることができる。
【０１８４】
式(V)の化合物（例えば、式(V-A)及び(V-B)、並びに化合物(34)）、又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体もまた、本明細書に記載されるように使用することができる（例えば、医薬組成物に、ネクロトーシスの抑制剤として、治療方法に、そしてキットに）。幾つかの実施形態において、式(V)、(V-A)及び(V-B)は、化合物(58)を包含しない。
【０１８５】
（式(VI)の化合物）
本発明の更に他の化合物は、式(VI)
【化４２】

【０１８６】
〔式中、
それぞれのＸ_Ｅ１及びＸ_Ｅ３は、Ｎ又はＣＲ_Ｅ４から独立して選択され；
それぞれのＸ_Ｅ４及びＸ_Ｅ５は、Ｏ、Ｓ又はＮＲ_Ｅ５から独立して選択され；
Ｘ_Ｅ２は、Ｏ、Ｓ又はＮから選択され；
それぞれのＺ_Ｅ１、Ｚ_Ｅ２及びＺ_Ｅ３は、単結合、−（ＣＲ_Ｅ６Ｒ_Ｅ７）_ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−若しくは−Ｓ（＝Ｏ）_２−から独立して選択されるか、又はＺ_Ｅ１−Ｒ_Ｅ１及びＺ_Ｅ２−Ｒ_Ｅ２ は、一緒になって二重結合を形成し；
それぞれのＲ_Ｅ１、Ｒ_Ｅ２、Ｒ_Ｅ３、Ｒ_Ｅ４、Ｒ_Ｅ５、Ｒ_Ｅ６及びＲ_Ｅ７は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_２−６アルケニル、任意に置換されていてよいＣ_２−６アルキニル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；
ｐは、０又は１であり；そして
ｎは、１〜６の整数であり；そして
ここで、Ｘ_Ｅ２がＯ又はＳである場合には、Ｚ_Ｅ２−Ｒ_Ｅ２は存在しない〕で表すことができ；
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。
【０１８７】
幾つかの実施形態において、Ｒ_Ｅ１、Ｒ_Ｅ２、Ｒ_Ｅ３、Ｒ_Ｅ４、Ｒ_Ｅ５、Ｒ_Ｅ６及びＲ_Ｅ７は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択される。
【０１８８】
幾つかの実施形態において、Ｒ_Ｅ３は、置換されたＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_２−６アルケニル、任意に置換されていてよいＣ_２−６アルキニル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択される。
【０１８９】
式(VI)の幾つかの実施形態において、ｐが０であり、Ｘ_Ｅ１がＣＨであり、−Ｚ_Ｅ１−Ｒ_Ｅ１が−ＣＨ_２（インドール−３−イル）であり、Ｘ_Ｅ４及びＸ_Ｅ５がＯであり、そしてＸ_Ｅ２−Ｚ_Ｅ２−Ｒ_Ｅ２がＮＨである場合には、Ｘ_Ｅ３−Ｚ_Ｅ３−Ｒ_Ｅ３は−ＮＣＨ_２（ｐ−ＣｌＣ_６Ｈ_４）又は−ＮＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ（ｐ−ＦＣ_６Ｈ_４）ではない。
【０１９０】
他の実施形態において、Ｘ_Ｅ１−Ｚ_Ｅ１−Ｒ_Ｅ１がＮＨであり、Ｘ_Ｅ２−Ｚ_Ｅ２がＣＨ−ＣＨ_２であり、Ｒ_Ｅ２が非置換の３−インドリルであり、ｐが０であり、Ｘ_Ｅ４がＳであり、Ｘ_Ｅ５がＯであり、Ｘ_Ｅ３がＮであり、そしてＺ_Ｅ３がＣＨ_２である場合には、Ｒ_Ｅ３は−ＣＨ_２ＣＨ_２（４−モルホリン）ではない。
【０１９１】
更に他の実施形態において、Ｘ_Ｅ１−Ｚ_Ｅ１−Ｒ_Ｅ１がＮＨであり、Ｘ_Ｅ2−Ｚ_Ｅ２がＣＨ−ＣＨ_２であり、Ｒ_Ｅ２が非置換の又は置換された３−インドリルであり、ｐが０又は１であり、
Ｘ_Ｅ４及びＸ_Ｅ５が両方ともＯであるか、Ｘ_Ｅ４がＳであり、そしてＸ_Ｅ５がＯであり、Ｘ_Ｅ３がＮであり、そしてＺ_Ｅ３がＣＨ_２である場合には、Ｒ_Ｅ３は、Ｈ、非置換のＣ_１−６アルキル又は−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２ではない。
【０１９２】
本明細書に記載される式(VI)の化合物の何れにおいても（例えば、式(VI)、(VI-A)、(VI-B)、(VI-C)又は(VI-D)による構造を有する化合物の何れにおいても）、Ｒ_Ｅ３基は非置換であってよい。幾つかの実施形態において、置換されたＲ_Ｅ３基は、例えば、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アジド（−Ｎ_３）、アルコキシ（−ＯＲ’）、アミド（−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’）、アミノ（−ＮＲＲ’）、カルバモイル（−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”又は−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ’）、ヒドロキシ（−ＯＨ）又はイソシアノ （−ＮＣ）から選択される１、２、３、４又は５個の置換基を含み、ここで、それぞれのＲ又はＲ’は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立して選択される。他の実施形態において、置換されたＲ_Ｅ３基は、電子供与基（例えば、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル及びアミノ基）である１、２、３又は４個の置換基を含む。
【０１９３】
式(VI)の一定の化合物は、式(VI-A)又は式(VI-B)
【化４３】

【０１９４】
〔式中、
それぞれのＺ_Ｅ２及びＺ_Ｅ３は、単結合、−（ＣＲ_Ｅ６Ｒ_Ｅ７）_ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−から独立して選択されるか、又はＲ_Ｅ１及びＺ_Ｅ２−Ｒ_Ｅ２は、一緒になって二重結合を形成し；
それぞれのＲ_Ｅ１、Ｒ_Ｅ２、Ｒ_Ｅ３及びＲ_Ｅ４は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_２−６アルケニル、任意に置換されていてよいＣ_２−６アルキニル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；
それぞれのＲ_Ｅ６及びＲ_Ｅ７は、Ｈ又は任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキルから独立して選択され；そして
ｎは、１〜６の整数である〕で表すことができ；
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。
【０１９５】
幾つかの実施形態において、それぞれのＲ_Ｅ１、Ｒ_Ｅ２、Ｒ_Ｅ３及びＲ_Ｅ４は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択される。
【０１９６】
幾つかの実施形態において、Ｒ_Ｅ３は、置換されたＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_２−６アルケニル、任意に置換されていてよいＣ_２−６アルキニル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択される。
【０１９７】
式(VI-A)の幾つかの実施形態において、Ｒ_Ｅ１及びＲ_Ｅ４基がＨであり、Ｚ_Ｅ２及びＺ_Ｅ３がそれぞれＣＨ_２であり、そしてＲ_Ｅ２が非置換の３−インドリルである場合には、Ｒ_Ｅ３は４−クロロフェニルではない。
【０１９８】
一定の実施形態において、式(VI)の化合物は、下記式：
【化４４】

【０１９９】
〔式中、
それぞれのＸ_Ｅ４及びX_Ｅ５は、独立して、Ｏ又はＳであり；
Ｘ_Ｅ２は、Ｏ又はＮであり；
それぞれのＺ_Ｅ２及びＺ_Ｅ３は、単結合又は−（ＣＲ_Ｅ６Ｒ_Ｅ７）_ｎ−から独立して選択され；
それぞれのＲ_Ｅ２及びＲ_Ｅ３は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいＣ_２−６アルケニル、任意に置換されていてよいＣ_２−６アルキニル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロシクリル又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；
それぞれのＲ^３及びＲ^４は、独立して、Ｈ、ハロゲン又は任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキルであり；
それぞれのＲ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^１３、ＮＲ^１３Ｒ^１４、ＣＯＲ^１５、ＣＯ_２Ｒ^１５、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル又は任意に置換されていてよいアリールから独立して選択され；
Ｒ^１０は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^１３、ＮＲ^１３Ｒ^１４、ＣＯＲ^１５、ＣＯ_２Ｒ^１５、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいアルケニル又は任意に置換されていてよいアルキニルから独立して選択され；
それぞれのＲ^１３及びＲ^１４は、Ｈ、ＣＯＲ^１６、ＣＯ_２Ｒ^１６、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；そして
それぞれの Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１５及びＲ^１６は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；そして
ここで、独立して、ｎは、０、１、２、３、４又は５であり、そしてｐは、０又は１である〕で表され、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。
【０２００】
幾つかの実施形態において、ｐは０である。
【０２０１】
幾つかの実施形態において、Ｒ_Ｅ３は、置換されたＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいＣ_２−６アルケニル、任意に置換されていてよいＣ_２−６アルキニル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロシクリル又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択される。
【０２０２】
式(VI-C)の選り抜きの化合物はまた、
【化４５】

【０２０３】
〔式中、
Ｘ_Ｅ５は、Ｏ又はＳであり；
−Ｚ_Ｅ３−Ｒ_Ｅ３は、任意に置換されていてよいＣ_１−４アルカリールであり；
それぞれのＲ^３、Ｒ^４及びＲ^１０は、独立して、Ｈ又は任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^９は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^１３、ＮＲ^１３Ｒ^１４、ＣＯＲ^１５、ＣＯ_２Ｒ^１５又は任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキルであり；
それぞれのＲ^１３及びＲ^１４は、Ｈ、ＣＯＲ^１６、ＣＯ_２Ｒ^１６、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；そして
それぞれのＲ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１５及びＲ^１６は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；そして
ここで、ｎは、１又は２である〕で表すことができ；
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその立体異性体である。
【０２０４】
幾つかの実施形態において、化合物は、下記式による構造：
【化４６】

【０２０５】
〔式中、ｎ、Ｚ_Ｅ３、Ｒ_Ｅ３、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^９及びＲ^１０は式(VI-D)のために定義されるとおりである〕を有し、又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその立体異性体である。
【０２０６】
本発明の化合物において、Ｇが一緒になっているｓｐ^３−混成炭素（例えば、式(VI-A)、(VI-B-1)、(VI-B-2)、(VI-C)、(VI-D)又は(VI-E)の何れにおいても星印が付されたキラル中心）は、（Ｒ）又は（Ｓ）立体配置を有することができる。例えば、本発明の化合物は、
【化４７】

【０２０７】
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその立体異性体を包含する。
【０２０８】
式(VI-C)、(VI-D)又は(VI-E)の何れの実施形態においても、ｎ＝１であり、そしてＲ^３及びＲ^４はそれぞれＨである。別の実施形態において、Ｒ^１０はＨ又はＣＨ_３である。更に他の実施形態において、Ｒ^９は、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、ＯＨ又は−Ｏ−（任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル）である。
【０２０９】
式(VI-C)、(VI-D)又は(VI-E)の何れの実施形態においても、−Ｚ_Ｅ３−Ｒ_Ｅ３は任意に置換されていてよいベンジルである。一つの実施形態において、−Ｚ_Ｅ３−Ｒ_Ｅ３は非置換のベンジルである。別の実施形態において、−Ｚ_Ｅ３−Ｒ_Ｅ３は、１、２、３、４又は５個の置換基を有するベンジルである。幾つかの実施形態において、置換基は、本明細書に記載されるように、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アジド（−Ｎ_３）、アルコキシ（−ＯＲ’）、アミド（−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’）、アミノ（−ＮＲＲ’）、カルバモイル（−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”又は−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ’）、ヒドロキシ（−ＯＨ）及びイソシアノ（−ＮＣ）からなる群から選択される。もう一つの実施形態において、−Ｚ_Ｅ３−Ｒ_Ｅ３はＣＨ_２−（ｐ−ＸＣ_６Ｈ_４）であり、ここでＸはハロゲンである。幾つかの実施形態において、ＸはＦ又はＣｌである。
【０２１０】
本明細書に記載される実施形態の何れにいても、−Ｚ_Ｅ３及びＲ_Ｅ３の一方又は両方は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）；ニトロ（−ＮＯ_２）、シアノ（−ＣＮ）、アシルオキシ（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’）、アシル（−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’）、カルボン酸 （−ＣＯ_２Ｈ）、カルボン酸エステル（−ＣＯ_２Ｒ’）、スルホネート（−Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＲ）、スルホンアミド（−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲＲ’又は−ＮＲＳ（＝Ｏ）_２Ｒ’）又はスルホニル（−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ）からなる群から選択される置換基を含まず、ここで、それぞれのＲ又はＲ’は、本明細書に記載されるように、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立して選択される。
【化４８】

【０２１１】
式(VI)の化合物（例えば、式(VI-A)、(VI-B)、(VI-C)又は(VI-D)の化合物）は、例えば、５位に置換基Ｒを有するヒダントイン化合物を、例えば、塩基で処理した後、求電子試薬で捕捉することにより製造することができる（スキーム９Ａ）。例えば、スキーム９Ｂは、化合物(59)の合成が、求電子試薬としての４−クロロベンジルブロミドの使用により達成できることを示す。
【０２１２】
幾つかの実施形態において、式(VI)（例えば、式(VI-A)、(VI-B)、(VI-C)又は(VI-D)の化合物）は、米国特許第6,756,394及び7,253,201号、米国特許広告第20050119260号、並びに係属中の米国特許出願第12/077,320及び12/086,792号に開示された化合物又は式の何れをも包含せず、これらのそれぞれは参照により本明細書に組み込まれる。
【０２１３】
式(VI)の化合物（例えば式(VI-A)〜(VI-D)及び化合物(59)）、又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体もまた、本明細書に記載されるように使用することができる（例えば、医薬組成物に、ネクロトーシスの抑制剤として、治療方法に、そしてキットに）。
【０２１４】
幾つかの実施形態において、式(VI)は化合物(59)を包含しない。
【０２１５】
（式(VII)の化合物）
更に他の化合物は、式(VII)
【化４９】

【０２１６】
〔式中、
Ｚ_Ｆ１は、単結合、−（ＣＲ_Ｆ１０Ｒ_Ｆ１１）_ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）_２−から選択され；
それぞれのＲ_Ｆ１、Ｒ_Ｆ２、Ｒ_Ｆ４、Ｒ_Ｆ１０、Ｒ_Ｆ１１、Ｒ_Ｆ１２及びＲ_Ｆ１３は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール若しくは任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ_Ｆ２及びＲ_Ｆ４は、一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し；
それぞれのＲ_Ｆ３及びＲ_Ｆ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ_２Ｒ_Ｆ１２、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；
それぞれのＲ_Ｆ６、Ｒ_Ｆ７、Ｒ_Ｆ８及びＲ_Ｆ９は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＣ、Ｎ_３、ＮＯ_２、ＯＲ_Ｆ１２、ＳＲ_Ｆ１２、ＮＲ_Ｆ１２Ｒ_Ｆ１３、−ＣＯＲ_Ｆ１２、−ＣＯ_{２ Ｆ１２}、−ＣＯＮＲ_Ｆ１２Ｒ_Ｆ１３、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；そして
ここで、ｎは、１〜６の整数である〕で表すことができ；
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。
【０２１７】
式(VII)の一定の化合物はまた、式(VII-A)
【化５０】

【０２１８】
〔式中、
Ｚ_Ｆ１は、単結合、−（ＣＨ_２）−、−Ｃ（＝Ｏ）−又はＳ（＝Ｏ）_２−から選択され；
Ｒ_Ｆ１は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ_Ｆ２及びＲ_Ｆ４は、それぞれＨであるか、又はＲ_Ｆ２及びＲ_Ｆ４は、一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し；
それぞれのＲ_Ｆ６、Ｒ_Ｆ７、Ｒ_Ｆ８及びＲ_Ｆ９は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＣ、Ｎ_３、ＮＯ_２、ＯＲ_Ｆ１２、ＳＲ_Ｆ１２、ＮＲ_Ｆ１２Ｒ_Ｆ１３、−ＣＯＲ_Ｆ１２、−ＣＯ_{２ Ｆ１２}、−ＣＯＮＲ_Ｆ１２Ｒ_Ｆ１３、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；そして
それぞれのＲ_Ｆ１２及びＲ_Ｆ１３は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択される〕で表すことができ；
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。
【０２１９】
式(VII-A)の幾つかの実施形態において、Ｒ_Ｆ２、Ｒ_Ｆ４、Ｒ_Ｆ６、Ｒ_Ｆ７、Ｒ_Ｆ８及びＲ_Ｆ９がそれぞれＨであり、そしてＺ_Ｆ１が−Ｃ（＝Ｏ）−である場合には、Ｒ_Ｆ１は−（非置換の１，４−ベンゾジオキサン）又は−ＣＨ_２−（Ｏ−非置換のフェニル））ではない。
【化５１】

【０２２０】
スキーム１０は、化合物(60)等の式(VII)化合物を製造できる方法を提供する。例えば、インドリン等の求核性化合物を、ＤＥＡＤ／ＰＰｈ_３等の任意による促進剤の存在下に求電子試薬（例えば、カルボン酸を含有する化合物）で処理することができる。式(VIII)の別の化合物は、化合物(61)である（スキーム１１）。
【化５２】

【０２２１】
式(VII)の化合物（例えば、(VII-A)及び化合物(60)）、又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体もまた、本明細書に記載されるように使用することができる（例えば、医薬組成物に、ネクロトーシスの抑制剤として、治療法に、及びキットに）。幾つかの実施形態において、式(VII)及び(VII-A)は、化合物(60)又は(61)を包含しない。
【０２２２】
（式(VIII)の化合物）
本発明に有用な更に他の化合物は、式(VIII)：
【化５３】

【０２２３】
〔式中、
Ｘ_Ｇ１は、−Ｏ−、−Ｎ−又は−（ＣＲ_Ｇ９ＲＧ_１０）_ｎ−から選択され；
Ｘ_Ｇ２及びＸ_Ｇ３は、Ｎ又はＣＲ_Ｇ１１から独立して選択され；
それぞれのＲ_Ｇ１、Ｒ_Ｇ２、Ｒ_Ｇ３、Ｒ_Ｇ４、Ｒ_Ｇ５、Ｒ_Ｇ６、Ｒ_Ｇ７、Ｒ_Ｇ８、Ｒ_Ｇ９、Ｒ_Ｇ１０及びＲ_Ｇ１１は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール若しくは任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ_Ｇ１及びＲ_Ｇ２、又はＲ_Ｇ３及びＲ_Ｇ４、又はＲ_Ｇ５及びＲ_Ｇ６、又はＲ_Ｇ７及びＲ_Ｇ８は、一緒になって任意に置換されていてよいシクロアルキル若しくはヘテロシクリルを形成し；そして
ｎは、１又は２である〕で表され；
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。
【０２２４】
式(VIII)の選り抜きの化合物はまた、式(VIII-A)
【化５４】

【０２２５】
〔式中、Ｒ_Ｇ１、Ｒ_Ｇ２、Ｒ_Ｇ５及びＲ_Ｇ６は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール若しくは任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ_Ｇ１及びＲ_Ｇ２、又はＲ_Ｇ５及びＲ_Ｇ６は、一緒になって任意に置換されていてよいシクロアルキル若しくはヘテロシクリルを形成する〕で表すことができ、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体である。
【０２２６】
式(VIII-A)の幾つかの実施形態において、Ｒ_Ｇ１が非置換のフェニルであり、そしてＲ_Ｇ２がＨである場合には、Ｒ_Ｇ５及びＲ_Ｇ６は一緒になって非置換のシクロペンチルを形成しない。
【０２２７】
式(VIII)の化合物（例えば、式(VIII-A)の化合物）を製造できる方法は、当技術分野で公知である。例えば、スキーム１２に示される化合物(62)は、Synthesis, 771-783頁(2002)に記載の方法により製造することができる。
【化５５】

【０２２８】
式(VIII)の化合物（例えば、式(VIII-A)及び化合物(62)）、又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体もまた、本明細書に記載されるように使用することができる（例えば、医薬組成物に、ネクロトーシスの抑制剤として、治療法に、及びキットに）。
【０２２９】
幾つかの実施形態において、式(VIII)及び(VIII-A)は、化合物 (62)を包含しない。
【０２３０】
（追加のネクロトーシス抑制剤）
本発明の組成物、キット及び方法に有用な他の化合物は、米国特許第6,756,394及び7,253,201号、米国特許広告第20050119260号、並びに係属中の米国特許出願第12/077,320及び12/086,792号に開示されており、これらのそれぞれは参照により本明細書に組み込まれる。式(I)〜(VIII)で表される化合物に加えて、他のネクロトーシス抑制剤は、表８に示される構造、又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体を包含するが、それらに限定されない。
【表８】


【０２３１】
医薬組成物
本明細書に記載のネクロスタチン（例えば、式(I)-(VIII)の化合物または化合物(1)-(7), (13)-(26), (27)-(33), (48)-(57), もしくは(58)-(70)のいずれか）は、インビボ投与に適する生物学的に適合する形態でヒト被験者に投与するための医薬組成物に製剤することができる。従って、本発明は、本発明の化合物を医薬上許容される賦形剤と混合して含む医薬組成物を提供する。適切な製剤の選択及び製造のための従来の手順及び成分は、例えば Remington's Pharmaceutical Sciences (2003 - 20^th edition) 及び米国薬局方：The National Formulary (USP 24 NF19)、1999年刊行に記載されている。
【０２３２】
該化合物は、遊離塩基の形態で、塩、溶媒和物の形態で、及びプロドラッグとして使用することができる。全ての形態は本発明の範囲内にある。本発明の方法によれば、記載される化合物又はその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグは、当業者により理解されるように、選択される投与経路に応じて種々の形態で患者に投与することができる。本発明の化合物は、例えば経口、非経口、口腔内、舌下、鼻腔内、直腸内、パッチ、ポンプ又は経皮投与により投与することができ、それに応じて医薬組成物を製剤することができる。非経口投与は、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経上皮、鼻腔内、肺内、髄腔内、直腸内及び局所の投与方式を包含する。非経口投与は、選択される時間にわたる持続注入によることができる。
【０２３３】
医薬上許容される賦形剤
医薬上許容される賦形剤は、例えば：粘着防止剤、酸化防止剤、結合剤、被覆剤、圧縮補助剤、崩壊剤、染料（着色剤）、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、フィルム形成剤若しくは被覆剤、矯味矯臭剤、香料、流動促進剤（流動向上剤）、滑沢剤、保存剤、印刷インキ、吸着剤、懸濁化剤若しくは分散化剤、甘味料又は水和物水を包含する。典型的な賦形剤は：ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、前ゼラチン化澱粉、プロピルパラベン、レチニルパルミテート、シェラック、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウム澱粉、ソルビトール、澱粉（トウモロコシ）、ステアリン酸、ステアリン酸、蔗糖、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ及びキシリトールを包含するが、それらに限定されない。
【０２３４】
経口投与
本明細書に記載の任意の化合物(例えば (I)-(VIII)の化合物または化合物 (1)-(7), (13)-(26), (27)-(33), (48)-(57), もしくは(58)-(70)のいずれか)は、例えば不活性希釈剤若しくは吸収可能な食用担体と一緒に経口投与することができ、又は硬質若しくは軟質殻ゼラチンカプセルに入れることができ、又は圧縮して錠剤にすることができ、又はダイエット食品と直接に一緒にすることができる。経口治療投与のために、本発明の化合物は賦形剤と一緒にすることができ、そして摂取可能な錠剤、口腔錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハースなどの形態で使用することができる。
【０２３５】
非経口投与
化合物はまた、非経口投与することもできる。注射用途に適する医薬形態は、滅菌水溶液又は懸濁液及び滅菌注射溶液又は分散液の即時調製用の滅菌粉末を包含する。全ての場合に、形態は滅菌されている必要があり、そして注射器で容易に投与できる程度まで液体である必要がある。
【０２３６】
鼻腔内投与
鼻腔内投与のための組成物は、エアゾール、滴剤、ゲル及び粉末として好都合に製剤さすことができる。エアゾール製剤は典型的には、生理学的に許容される水性又は非水性溶剤中の活性物質の溶液又は微細懸濁液を包含し、そして普通はシール容器に入れた滅菌形態で単回投与量又は多数回投与量で提供され、該容器は噴霧装置と共に使用するためのカートリッジ又は詰め替え品の形をとることができる。その代わりに、シール容器は一体化使い捨て装置、例えば、使用後に廃棄することが意図される、計量バルブが備えられた鼻吸入器又はエアゾールディスペンサーであってよい。投与形態がエアゾールディスペンサーを含む場合には、それは圧縮ガス、例えば圧縮空気又は有機噴射剤、例えばフルオロクロロ炭化水素であってよい噴射剤を含有する。エアゾール投与形態はポンプ噴霧器の形態をとってもよい。
【０２３７】
口腔内又は舌下投与
口腔内又は舌下投与に適する組成物は、活性成分が担体、例えば砂糖、アカシア、トラガカント又はゼラチン及びグリセリンと共に製剤されている錠剤、薬用キャンディー及びトローチを包含する。直腸投与のための組成物は、従来の坐剤基剤、例えばカカオ脂を含有する坐剤の形態が好都合である。
【０２３８】
本発明の化合物は動物に、単独で又は上記の医薬上許容される担体と組み合わせて投与することができ、その比率は化合物の溶解度及び化学的性質、選択される投与経路、並びに標準的な薬務により定められる。
【０２３９】
投与量
本発明の組成物中の活性成分(例えば式(I)-(VIII)の化合物または化合物(1)-(7), (13)-(26), (27)-(33), (48)-(57), もしくは(58)-(70)のいずれか)の量は変動し得る。当業者は、正確なそれぞれの投与量を多少とも種々の要因に応じて判断できることを理解するだろうが、これらの要因は、投与されるタンパク質、投与時期、投与経路、製剤の性質、排泄速度、被験者の症状の性質、並びに患者の年齢、体重、健康状態及び性別を包含する。一般に、１日当たり０．１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の投与量レベルが、単回投与量として又は複数回投与量に分割して投与される。望ましくは、一般的な投与量の範囲は、１日当たり２５０μｇ／ｋｇ〜５．０ｍｇ／ｋｇ体重である。種々の投与経路の効率が異なることから見て、必要な投与量の幅広い変化が予想される。例えば、経口投与は静脈内注射による投与よりも高い投与量レベルを必要とすることが予想されるだろう。これらの投与量レベルの変動は、当技術分野でよく知られている最適化のための標準的な経験的ルーティンを用いて調節することができる。一般に、正確な治療有効投与量は、担当医により上記に示される要因を考慮して決められる。
【０２４０】
治療的使用及びスクリーニング方法
本明細書に開示される化合物(例えば式(I)-(VIII)の化合物または化合物 (1)-(7), (13)-(26), (27)-(33), (48)-(57), もしくは(58)-(70)のいずれか)は、ネクロトーシスが実質的な役割を果たすと思われる障害（例えば、脳虚血、外傷性脳損傷、中枢神経系または末梢神経系の神経変性性疾患、網膜神経細胞死の結果、心筋の細胞死の結果、免疫系細胞の細胞死の結果、卒中、肝疾患、膵臓疾患、腎不全に関連する細胞死の結果、心臓、腸間膜、網膜、肝臓、または脳の虚血性障害、臓器貯蔵中の虚血障害、頭部外傷、敗血症ショック、冠動脈性心疾患、心筋症、心筋梗塞、無血管性骨壊死、鎌状赤血球病、筋肉疲労、胃腸病、結核、糖尿病、血管の変化、筋ジストロフィー、移植片対宿主病、ウイルス感染症、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、及び細胞増殖、分化又は細胞内情報伝達の変化が原因要素である任意の症状、及び本明細書に記載される他の障害）を治療するために使用することができる。本発明の化合物はまた、ネクロトーシスの標的の同定及びネクロトーシスの更なる抑制剤の同定のために、並びにアッセイの開発において使用することができる。
【０２４１】
本明細書に開示される化合物は、それらの薬理学的特性について疾患の動物モデルにおいて評価することができる。壊死若しくはネクロトーシスを減少させると同定される化合物を構造的に変化させ、次いで壊死若しくはネクロトーシスを減少させるため、又は壊死若しくはネクロトーシスが生じている症状を有する被験者を治療するために使用することができる。壊死又はネクロトーシスを減少させる小分子の構造誘導体を作り出すために使用される方法は、有機化学及び医学の当業者に容易に分かる。
【０２４２】
本発明に係る治療は、単独で又は別の治療と組み合わせて、例えばアポトーシス抑制剤と組み合わせて行うことができ、そして自宅、医院、診療所、病院の外来部又は病因で提供することができる。治療は一般に、医師が治療効果を綿密に観察でき、そして必要とされる任意の調節を行うことができるように、病院で開始される。治療期間は、患者の年齢及び症状、並びに患者が治療に対してどのように反応するかに依存する。更に、症状発症の高い危険性を有する人は、疾患の兆候を抑制又は遅延するための予防的治療を受けることができる。
【０２４３】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物及び方法は、ネクロトーシスが実質的な役割を果たすと思われる以下の何れの障害をも治療するために使用することができる：中枢又は末梢神経系の神経変性疾患、網膜神経細胞死の結果、心筋の細胞死の結果、免疫系の細胞の細胞死の結果；脳卒中、肝疾患、膵疾患、腎不全に関連する細胞死の結果；心臓、腸間膜、網膜、肝臓又は脳の虚血性傷害、臓器の貯蔵中の虚血性傷害、頭部外傷、敗血性ショック、冠動脈性心疾患、心筋症、心筋梗塞、無血管性骨壊死、鎌状赤血球病、筋肉疲労、胃腸病、結核、糖尿病、血管の変化、筋ジストロフィー、移植片対宿主病、ウイルス感染症、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、及び細胞増殖、分化又は細胞内情報伝達の変化が原因要素である任意の症状。
【０２４４】
細胞増殖、分化又は細胞内情報伝達の変化に起因する症状
細胞増殖、分化又は細胞内情報伝達の変化が原因要素である症状は、癌及び感染症、例えば、ウイルスによるもの（例えば、急性、潜在性及び持続性）、細菌、真菌又は他の微生物によるものを包含する。典型的なウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、エプスタイン・バー・ウイルス（ＥＢＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）５、ヒトヘルペスウイルス（ＨＨＶ）、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、ヒトＴ細胞白血病ウイルス（ＨＴＬＶ）５、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、麻疹ウイルス、パポバウイルス（ＪＣ及びＢＫ）、肝炎ウイルス、アデノウイルス、パルボウイルス及びヒトパピローマウイルスである。ウイルス感染により引き起こされる例示的な疾患としては、限定するものではないが水疱瘡、サイトメガロウイルス感染、性器ヘルペス、B型及びC型肝炎、インフルエンザおよび帯状疱疹が挙げられる。
【０２４５】
例示的な細菌としては、限定するものではないが、カンピロバクター・ジェジュニィー（Campylobacter jejuni）、腸内細菌種（Enterobacter species）、エンテロコッカス・フェーシウム（Enterococcus faecium）、エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）、大腸菌（Escherichia coli）(例えば大腸菌O157:H7), A群レンサ球菌、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）、リステリア（listeria）、結核菌（Mycobacterium tuberculosis）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、肺炎レンサ球菌（S. pneumoniae）、サルモネラ菌（Salmonella）、シゲラ菌（Shigella）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、および表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）が挙げられる。細菌感染により引き起こされる例示的な疾患としては、限定するものではないが、炭疽、コレラ、ジフテリア、食物経由の疾患、ハンセン病、髄膜炎、消化性潰瘍性疾患、肺炎、敗血症、破傷風、結核、チフス熱、および尿路感染が挙げられる。
【０２４６】
神経変性疾患
典型的な神経変性疾患は、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮側索硬化症、ＨＩＶ関連認知症、脳虚血、アミオトロピック（amyotropic）側索硬化症、多発性硬化症、レヴィー小体病、メンケス病、ウィルソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病及びファール病である。典型的な筋ジストロフィー又は関連疾患は、ベッカー型筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、筋硬直性ジストロフィー、肢帯筋ジストロフィー、ランドゥジー・デジュリン筋ジストロフィー、顔面・肩甲・上腕筋ジストロフィー（シュタイネルト病）、先天性筋硬直症、トムセン病及びポンペ病である。筋肉疲労は、癌、エイズ、うっ血性心不全及び慢性閉塞性肺疾患に関連することがあり、並びに集中治療の筋疾患を包含することがある。
【０２４７】
本発明の化合物及び方法は更に、治療される患者が免疫障害性症状を有するかどうかにかかわらず、免疫系を高めるために使用することができる。例えば、本明細書に記載される化合物は、免疫系の強化方法において免疫を付与する間に、例えばアジュバントとして機能することにより、又はアジュバントと組み合わせることにより、使用することができる。
【０２４８】
キット
本発明の化合物又は医薬組成物(例えば式 (I)-(VIII)の化合物または化合物(1)-(7), (13)-(26), (27)-(33), (48)-(57), もしくは(58)-(70)のいずれかを含むもの)の何れのも、一組の指示、すなわちキットを形成するための指示と一緒に使用することができる。キットは、本発明の化合物を、本明細書に記載されるスクリーニング方法に又は治療剤として使用するための指示を含むことができる。
【０２４９】
（実施例）
下記の非限定的な実施例により本発明を説明する。
【実施例１】
【０２５０】
ネクロトーシス抑制活性の評価
ネクロトーシス抑制活性の評価を、以前に記載されたようにＴＮＦ−αで処理したヒト Jurkat Ｔ細胞またはL929細胞のＦＡＤＤ欠乏変異体を用いて行った（Degterev et al., Nat. Chem. Biol. 1:112 (2005) 及び Jagtap et al., J. Med. Chem. 50: 1886 (2007)）。これらの条件を用いて、細胞は効果的にネクロトーシスを行った。ＥＣ_５０値を測定するために、細胞を、増加する濃度の試験化合物の存在下に１０ｎｇ／ｍＬのヒトＴＮＦ−αで２４時間処理し、次いでＡＴＰベースの生存能力を評価した。
【０２５１】
ＡＴＰベースの生存能力評価：簡単に述べると、ネクロトーシス活性を、ＴＮＦ−αで処理したヒト Jurkat Ｔ細胞またはL929細胞のＦＡＤＤ欠乏変異体を用いて行わせた。ＥＣ_５０値を測定するために、細胞（５００，０００細胞／ｍＬ、９６ウェルプレートにおける１ウェル当たり１００μＬ）を、増加する濃度の試験化合物の存在下に１０ｎｇ／ｍＬのヒトＴＮＦ−αを用いて、５％のＣＯ_２を含む加湿インキューベーター中で３７℃で２４時間処理し、次いでＡＴＰベースの生存能力を評価した。ＤＭＳＯ中のストック溶液（３０ｍＭ）を最初に製造し、次いでＤＭＳＯで希釈して試験溶液を与え、これらを各試験ウェルに加えた。最終ＤＭＳＯ濃度は０．５％であった。１１の化合物試験濃度（０．３０〜１００μＭ）を用いた。各濃度を二重に試験した。
【０２５２】
細胞生存能力の評価は、市販の発光ＡＴＰベースのアッセイキット（CellTiter-Glo, Promega, Madison, WI）を用い、製造業者の指示に従って行った。簡単に述べると、４０μＬの細胞溶解／ＡＴＰ検出試薬を各ウェルに加えた。プレートをロッキングプラットフォーム上で室温で１０分間インキュベートし、Wallac Victor 3 プレート−リーダー (Perkin Elmer, Wellesley, MA) を用いて発光を測定した。細胞生存能力は、ＴＮＦ−α及び化合物で処理したウェルのシグナルと化合物単独で処理したウェルのシグナルとの比として表した。これを行って非特異的毒性を説明し、これは殆どの場合に＜１０％であった。生存能力値に対するｌｏｇ［Ｉ］のプロットからのＳ字状用量反応（勾配変化のある法面）曲線の非線形回帰分析を用いて、ＥＣ_５０値を計算した。
【０２５３】
こうした手法を用いて得られた結果を表９に示す。
【表９】










【０２５４】
本明細書に述べられる全ての刊行物、特許及び特許出願は、それぞれ独立した刊行物又は特許出願が参照により具体的かつ個別に組み込まれるのと同程度に参照により本明細書に組み込まれる。
【０２５５】
本発明をその特定の実施形態に関連して記載してきたが、更なる変更ができること、そして本願は、一般に本発明の原理に従って、また本発明が関連する技術の範囲内で公知又は普通の慣例になるような本願の開示から外れることを含めて、本発明の全ての変異、使用又は適応を包含することを意図していること、そしてこれまでに述べられた本質的特徴に応用できること、そして特許請求の範囲に従うことが、理解されるだろう。
【０２５６】
他の実施形態は特許請求項の範囲内にある。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式による構造
【化１】

〔式中、
それぞれのＲ_Ｈ１、Ｒ_Ｈ２、Ｒ_Ｈ３、Ｒ_Ｈ４、Ｒ_Ｈ５、Ｒ_Ｈ１０、Ｒ_Ｈ１７、Ｘ_Ｈ２、Ｚ_Ｈ１、Ｚ_Ｈ２及びｎは式(I)のために定義されるとおりであり、
Ｘ_Ｈ２は、Ｏ、Ｓ又はＮＲ_Ｈ９から独立して選択され；
それぞれのＲ_Ｈ１、Ｒ_Ｈ２、Ｒ_Ｈ３、Ｒ_Ｈ４及びＲ_Ｈ５は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_２−６アルケニル、任意に置換されていてよいＣ_２−６アルキニル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｈ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_Ｈ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ｈ１２Ｒ_Ｈ１３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ_Ｈ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ _Ｈ１２Ｒ_Ｈ１３、−Ｃ（＝ＮＲ_Ｈ１４）Ｒ_Ｈ１2、−Ｃ（＝ＮＲ_Ｈ１４）ＮＲ_Ｈ１２Ｒ_Ｈ１３若しくは−［Ｚ_Ｈ１−（ＣＲ_Ｈ１５Ｒ_Ｈ１６）_ｎ−｛Ｃ（＝Ｘ_Ｈ２）｝_ｏ−Ｚ_Ｈ２−Ｒ_１７］から独立して選択されるか、又はＲ_Ｈ１及びＲ_Ｈ３は、一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し；
それぞれのＺ_Ｈ１及びＺ_Ｈ２は、単結合、Ｏ、Ｓ又はＮＲ_Ｈ１１から独立して選択され；
それぞれのＲ_Ｈ９、Ｒ_Ｈ１０、Ｒ_Ｈ１１、Ｒ_Ｈ１２、Ｒ_Ｈ１３、Ｒ_Ｈ１４、Ｒ_Ｈ１５、Ｒ_Ｈ１６及びＲ_Ｈ１７は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロシクリル又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；
ｎは、０〜６の整数であり；
ｏは、０又は１であり；そして
ここで、Ｒ_Ｈ１がＨであり、Ｒ_Ｈ２がＨ又はＣＯ_２Ｍｅであり、Ｒ_Ｈ３がＨであり、Ｒ_Ｈ４が非置換のフェニル、又はメトキシ、メチル、クロロ若しくはフェニルから選択される１、２若しくは３個の置換基で置換されたフェニルであり、Ｒ_Ｈ５がＣＮであり、Ｒ_Ｈ１０がＨであり、Ｚ_Ｈ１がＳであり、ｎが１であり、Ｘ_Ｈ２がＯであり、そしてＺ_Ｈ２がＮＨである場合には、Ｒ_Ｈ１７は、Ｈ、メトキシ、非置換の２−チアゾリル、非置換のフェニル、４−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、２−エトシキフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−フルオロフェニル又は２，４，６−トリメチルフェニルではない〕を有する化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項２】
上記の化合物が、式(I−B)による構造
【化２】

〔式中、
それぞれのＲ_Ｈ１及びＲ_Ｈ３は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｈ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_Ｈ１２若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ｈ１２Ｒ_Ｈ１３から独立して選択されるか、又はＲ_Ｈ１及びＲ_Ｈ３は、一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し；
それぞれのＲ_Ｈ４及びＲ_Ｈ１７は、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ_Ｈ５は、Ｈ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_Ｈ１２又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ｈ１２Ｒ_Ｈ１３から選択され；
それぞれのＲ_Ｈ１０、Ｒ_Ｈ１１、Ｒ_Ｈ１２及びＲ_Ｈ１３は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロシクリル又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから選択され；
Ｚ_Ｈ１は、単結合又はＳから選択され；
Ｚ_Ｈ２は、単結合又はＮＲ_Ｈ１１から選択され；そして
Ｘ_Ｈ２は、Ｏ又はＳである〕を有する、請求項１の化合物；
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項３】
上記の化合物が、下記の構造
【化３】

を有する、請求項２の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項４】
Ｒ_Ｈ１及びＲ_Ｈ３がＨである、請求項２の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項５】
Ｒ_Ｈ５がＣＮである、請求項２の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項６】
Ｒ_Ｈ１０がＨである、請求項２の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項７】
Ｚ_Ｈ１がＳである、請求項２の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項８】
Ｚ_Ｈ２がＮＨである、請求項２の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項９】
Ｒ_Ｈ４が非置換のフェニル、又は１、２、３、４若しくは５個の置換基を有するフェニルである、請求項２の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項１０】
上記のフェニルが、Ｆ、Ｃｌ又はＯＲ_Ｈ１８から選択される１、２又は３個の置換基を含み、ここで、それぞれのＲ_Ｈ１８が、Ｈ又は任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキルから独立して選択される、請求項９の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項１１】
上記のフェニルが、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２−メトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル又は３，４−ジメトキシフェニルである、請求項１０に記載の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項１２】
Ｒ_Ｈ１７が任意に置換されていてよいヘテロアリールである、請求項２の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項１３】
上記のヘテロアリールが、フラン、チオフェン、ピロール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４-チアジアゾール、１，２，３−オキサジアゾール若しくは１，２，５−オキサジアゾール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，３−トリアゾール、ベンゾトリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、プリン、ピラジン、プテリジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、インドール、１，２，４，５−テトラジン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｃ］チオフェン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン及びベンゾイミダゾールから選択される、請求項１２の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項１４】
下記式による構造
【化４】

〔式中、
それぞれのＲ_Ａ１、Ｒ_Ａ３及びＲ_Ａ４は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_２−６アルケニル、任意に置換されていてよいＣ_２−６アルキニル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール若しくは任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ_Ａ１及びＲ_Ａ４は、一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し；
Ｇ_Ａ２は、存在しないか、又は−（ＣＲ_Ａ１１Ｒ_Ａ１２）_ｎ−であり；
Ｘ_Ａ３は、存在しないか、又はＯ、Ｓ若しくはＮＲ_Ａ８であり；
それぞれのＲ_Ａ８及びＲ_Ａ１３は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリール、−ＣＯＲ_Ａ１４、−ＣＯ_２Ｒ_Ａ１４又は−ＣＯＮＲ_Ａ１４Ｒ_Ａ１５から独立して選択され；
それぞれのＲ_Ａ９、Ｒ_Ａ１０、Ｒ_Ａ１１及びＲ_Ａ１２は、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_２−６アルケニル、任意に置換されていてよいＣ_２−６アルキニル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；
それぞれのＲ_Ａ７、Ｒ_Ａ１４及びＲ_Ａ１５は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；そして
それぞれのｍ及びｎは、独立して、１、２又は３であり；そして
ここで、Ｒ_Ａ１及びＲ_Ａ４の一方がＨであり、そして他方がＨ又はＣＯ_２Ｅｔから選択され、そしてＲ_Ａ３が非置換のフェニルである場合には、Ｇ_Ａ２−Ｘ_Ａ３−Ｒ_Ａ７は、ＮＨＣ_６Ｈ_５、ＮＨ（ｐ−Ｃ_６Ｈ_４Ｆ）、ＮＨ（ｐ−Ｃ_６Ｈ_４ＯＨ）、ＮＨ（ｐ−Ｃ_６Ｈ_４ＯＭｅ）、ＮＨ（３−ＯＨ−４−Ｃｌ−Ｃ_６Ｈ_４）、−ＣＨ_２（Ｏ−ｐ−Ｃ_６Ｈ_４Ｍｅ）、−ＣＨ_２（４−エチルピペラジニル）、−ＣＨ_２Ｓ（２−フェニルテトラゾリル）、−ＣＨ_２Ｓ（４−クロロフェニル）、−ＣＨ_２Ｓ（２−ベンゾチアゾリル）、−ＣＨ_２Ｓ（２−（Ｎ−メチルイミダゾリル））、−ＣＨ_２Ｓ（４，６−ジメチルキナゾリニル）、アダマンチル又は任意に置換されていてよいオキシラニルではなく；そして
ここで、Ｒ_Ａ１及びＲ_Ａ４がそれぞれＨであり、そしてＲ_Ａ３が４−メトキシフェニルである場合には、Ｇ_Ａ２−Ｘ_Ａ３−Ｒ_Ａ７は、任意に置換されていてよいオキシラニルではない〕を有する化合物；
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項１５】
Ｒ_Ａ１及び_ＲＡ４がＨである、請求項１４の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項１６】
Ｒ_Ａ３が非置換のフェニルである、請求項１４の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項１７】
Ｒ_Ａ３が１、２、３、４又は５個の置換基を有するフェニルである、請求項１４の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項１８】
Ｇ_Ａ２が存在しない、請求項１６の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項１９】
Ｘ_Ａ３が存在せず、そしてＲ_Ａ７が任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールである、請求項１８の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項２０】
Ｘ_Ａ３がＮＲ_Ａ８であり、そしてＲ_Ａ７が任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールである、請求項１９の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項２１】
Ｇ_Ａ２がＣＨ_２である、請求項１４の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項２２】
Ｘ_Ａ３がＳであり、そしてＲ_Ａ７が任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールである、請求項２１の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項２３】
Ｘ_Ａ３が存在せず、そしてＲ_Ａ７が任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールである、請求項２０の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項２４】
下記式による構造
【化５】

〔式中、
それぞれのＲ_Ａ１、Ｒ_Ａ２、Ｒ_Ａ４及びＲ_Ａ６は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ_Ａ３−Ｒ_Ａ７、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_２−６アルケニル、任意に置換されていてよいＣ_２−６アルキニル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール若しくは任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ_Ａ１及びＲ_Ａ４は、一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し；
それぞれのＸ_Ａ３は、独立して、存在しないか、−Ｏ−又は−ＮＲ_Ａ８−であり；
それぞれのＲ_Ａ８は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリール、−ＣＯＲ_Ａ１４、−ＣＯ_２Ｒ_Ａ１４又は−ＣＯＮＲ_Ａ１４Ｒ_Ａ１５から独立して選択され；
それぞれのＲ_Ａ７、Ｒ_Ａ１４及びＲ_Ａ１５は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；そして
ここで、Ｒ_Ａ１及びＲ_Ａ４が一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し、そしてＲ_Ａ２がＨである場合には、Ｒ_Ａ６は４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル又は４−（ＮＨＣＯ_２^ｔＢｕ）フェニルではなく；
ここで、Ｒ_Ａ１がＨであり、Ｒ_Ａ４がＨ又はＣＯ_２Ｅｔであり、Ｒ_Ａ２が非置換のフェニルである場合には、Ｒ_Ａ６は−Ｃ（＝Ｏ）−（非置換のフェニル）又は−Ｃ（＝Ｏ）−（４−メチルフェニル）ではなく；そして
ここで、Ｒ_Ａ１がＨであり、Ｒ_Ａ４が−Ｃ（＝Ｏ）−（非置換のフェニル）であり、Ｒ_Ａ２が４−クロロフェニルである場合には、Ｒ_Ａ６はＣＯ_２Ｅｔではない〕を有する化合物；
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項２５】
Ｒ_Ａ５がＨであり；
それぞれのＲ_Ａ１、Ｒ_Ａ２、Ｒ_Ａ４及びＲ_Ａ６が、Ｈ、任意に置換されていてよいアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ_Ａ３−Ｒ_Ａ７から独立して選択されるか、又はＲ_Ａ１及びＲ_Ａ４が一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し；
それぞれのＲ_Ａ７が、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；そして
それぞれのＸ_Ａ３が、独立して、存在しないか、−Ｏ−又は−ＮＲ_Ａ８−である、請求項２４の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項２６】
Ｒ_Ａ１及びＲ_Ａ４が一緒になって炭素−炭素二重結合を形成する、請求項２４の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項２７】
Ｒ_Ａ６が任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールである、請求項２６の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項２８】
Ｒ_Ａ６が４位に置換基を有するフェニル基である、請求項２６の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項２９】
Ｒ_Ａ１及びＲ_Ａ４がそれぞれＨであり、Ｒ_Ａ２が任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールであり、そしてＲ_Ａ６が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ_Ａ３−Ｒ_Ａ７である、請求項２４の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項３０】
Ｒ_Ａ２が非置換のフェニルである、請求項２９の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項３１】
下記式による構造
【化６】

〔式中、
Ｒ_Ｂ１は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｂ１８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_Ｂ１８又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ｂ１８Ｒ_Ｂ１９から独立して選択され；
Ｒ_Ｂ２は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_２−６アルケニル又は任意に置換されていてよいＣ_２−６アルキニルから選択され；
それぞれのＲ_Ｂ３及びＲ_Ｂ４は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキルから独立して選択されるか、又はＲ_Ｂ３及びＲ_Ｂ４は、一緒になって−（ＣＨ_２）_ｎ−（ＣＲ_Ｂ１３＝ＣＲ_Ｂ１４）_ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−の構造を有する架橋基を形成し；
それぞれのｎ、ｏ及びｐは、独立して、０又は１であり；
それぞれのＲ_Ｂ５、Ｒ_Ｂ６、Ｒ_Ｂ７、Ｒ_Ｂ８、Ｒ_Ｂ９、Ｒ_Ｂ１０、Ｒ_Ｂ１１及びＲ_Ｂ１２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−Ｒ_Ｂ１３、−ＯＲ_Ｂ１３、−ＳＲ_Ｂ１３、−ＮＲ_Ｂ１３Ｒ_Ｂ１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｂ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_Ｂ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ｂ１５Ｒ_Ｂ１６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_Ｂ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ_Ｂ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_Ｂ１５Ｒ_Ｂ１６、−ＮＲ_Ｂ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｂ１５、−ＮＲ_Ｂ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_Ｂ１６、−ＮＲ_Ｂ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ｂ１６Ｒ_Ｂ１７、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ_Ｂ１５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ_Ｂ１５Ｒ_Ｂ１６、−ＮＲ_Ｂ１５Ｃ（＝Ｓ）Ｒ_Ｂ１６、−ＮＲ_Ｂ１５Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ_Ｂ１６Ｒ_Ｂ１７、−Ｃ（＝ＮＲ_Ｂ１３）ＮＲ_Ｂ１５Ｒ_Ｂ１６、−ＮＲ_Ｂ１５Ｃ（＝ＮＲ_Ｂ１３）Ｒ_Ｂ１６、−ＮＲ_Ｂ１５Ｃ（＝ＮＲ_Ｂ１３）ＮＲ_Ｂ１６Ｒ_Ｂ１７から独立して選択され；
それぞれのＲ_Ｂ１３及びＲ_Ｂ１４は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｂ１８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_Ｂ１８又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_Ｂ１８Ｒ_Ｂ１９から独立して選択され；
それぞれのＲ_Ｂ１５、Ｒ_Ｂ１６、Ｒ_Ｂ１７、Ｒ_Ｂ１８及びＲ_Ｂ１９は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；
ここで、それぞれのｎ、ｏ及びｐが０である場合には、Ｒ_Ｂ３及びＲ_Ｂ４は一緒になって単結合を形成し、そして
ここで、Ｒ_Ｂ５、Ｒ_Ｂ６、Ｒ_Ｂ７、Ｒ_Ｂ８、Ｒ_Ｂ９、Ｒ_Ｂ１０、Ｒ_Ｂ１１及びＲ_Ｂ１２がそれぞれＨであり、Ｒ_Ｂ２がエチル、エテニル、２−ハロエテニル、エチニル、ハロエチニル、プロピニル又は−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ_３）_２である場合、そしてＲ_Ｂ３及びＲ_Ｂ４がそれぞれＨであるか、又は一緒になって結合、−ＣＨ_２ＣＨ_２−若しくは−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する場合には、Ｒ_Ｂ１はＨ又はＣＨ_３ではなく；
ここで、Ｒ_Ｂ５、Ｒ_Ｂ６、Ｒ_Ｂ７、Ｒ_Ｂ８、Ｒ_Ｂ１０及びＲ_Ｂ１１がそれぞれＨであり、Ｒ_Ｂ９又はＲ_Ｂ１２の少なくとも一方がフルオロであり、Ｒ_Ｂ２がエチニルである場合、そしてＲ_Ｂ３及びＲ_Ｂ４が一緒になって−ＣＨ_２ＣＨ_２−を形成する場合には、Ｒ_Ｂ１はＨではなく；
ここで、Ｒ_Ｂ５、Ｒ_Ｂ７、Ｒ_Ｂ９及びＲ_Ｂ１１がＨであり、そしてＲ_Ｂ６、Ｒ_Ｂ８、Ｒ_Ｂ１０及びＲ_Ｂ１２の一つ又は二つがハロゲン、ニトロ又はメチルである場合には、Ｒ_Ｂ１はＨではない〕を有する化合物；
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項３２】
Ｒ_Ｂ１がＨである、請求項３１の化合物、又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項３３】
Ｒ_Ｂ２がＣ_１−３アルキルである、請求項３１の化合物、又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項３４】
Ｒ_Ｂ２がＣ_１−３アルケニルである、請求項３１の化合物、又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項３５】
Ｒ_Ｂ２がエチニルである、請求項３１の化合物、又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項３６】
Ｒ_Ｂ３及びＲ_Ｂ３がそれぞれＨである、請求項３１の化合物、又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項３７】
下記の構造
【化７】

〔式中、
Ｒ_Ｂ２は、エチル、エテニル又はエチニルであり、そしてそれぞれのＲ_Ｂ９、Ｒ_Ｂ１０、Ｒ_Ｂ１１及びＲ_Ｂ１２は、Ｈ及びハロゲンから独立して選択される〕を有する、請求項３１の化合物、又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項３８】
Ｒ_Ｂ１０又はＲ_Ｂ１２がフルオロである、請求項３７の化合物、又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項３９】
下記の構造
【化８】

〔式中、
Ｒ_Ｂ２はエチル、エテニル又はエチニルであり、そしてそれぞれのＲ_Ｂ９、Ｒ_Ｂ１０、Ｒ_Ｂ１１及びＲ_Ｂ１２は、Ｈ及びハロゲンから独立して選択される〕を有する、請求項３１の化合物、又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項４０】
下記式による構造
【化９】

〔式中、
それぞれのＲ_Ｃ１、Ｒ_Ｃ２及びＲ_Ｃ３は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、−Ｙ−Ｒ_Ｃ７から独立して選択されるか、又はＲ_Ｃ１及びＲ_Ｃ２は、一緒になって（＝Ｏ）又は（＝Ｓ）基を形成するか、又はＲ_Ｃ１及びＲ_Ｃ３は、一緒になって炭素−窒素二重結合を形成し；
Ｒ_Ｃ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリール又は−Ｃ（＝Ｏ）ＺＲ_Ｃ８から独立して選択され；
それぞれのＲ_Ｃ５及びＲ_Ｃ６は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキルから独立して選択されるか、又はＲ_Ｃ５及びＲ_Ｃ６は、一緒になって任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール若しくは任意に置換されていてよいヘテロアリールを形成し；
それぞれのＲ_Ｃ７、Ｒ_Ｃ８、Ｒ_Ｃ９、Ｒ_Ｃ１０、Ｒ_Ｃ１１及びＲ_Ｃ１２は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；
Ｘは、−ＣＲ_Ｃ１１＝ＣＲ_Ｃ１２−、Ｏ、Ｓ又はＮＲ_Ｃ９であり；
Ｙは、独立して、単結合、（ＣＲ_Ｃ８Ｒ_Ｃ９）_ｎ、Ｏ、Ｓ又はＮＲ_Ｃ１０であり；そして
Ｚは、単結合、Ｏ、Ｓ又はＮＲ_Ｃ１０であり；
ｎは、０〜４の整数であり；そして
ここで、ＸがＳであり、Ｒ_Ｃ１及びＲ_Ｃ２が一緒になって（＝Ｏ）基を形成し、Ｒ_Ｃ４がＨであり、そしてＲ_Ｃ５及びＲ_Ｃ６が一緒になって非置換のヘテロペンチルを形成する場合には、Ｒ_Ｃ３は−ＣＨ_２−Ｒ_Ｃ７ではなく、ここで、Ｒ_Ｃ７は非置換のフェニル、非置換のナフチル、非置換の８−キノリル、非置換の２−オキソキノリル、又はＦ、ＯＭｅ、Ｍｅ、ＣＮ若しくはＣｌから選択される１若しくは２個の置換基を有するフェニルであり；
ここで、ＸがＳであり、Ｒ_Ｃ１及びＲ_Ｃ２が一緒になって（＝Ｏ）基を形成し、Ｒ_Ｃ４がＨであり、そしてＲ_Ｃ５及びＲ_Ｃ６がそれぞれＣＨ_３である場合には、Ｒ_Ｃ３は−ＣＨ_２−Ｒ_Ｃ７ではなく、ここで、Ｒ_Ｃ７は非置換のフェニルであり；そして
ここで、ＸがＣＨ＝ＣＨであり、Ｒ_Ｃ１及びＲ_Ｃ２が一緒になって（＝Ｏ）基を形成し、Ｒ_Ｃ４がＨであり、そしてＲ_Ｃ５及びＲ_Ｃ６がＨである場合には、Ｒ_Ｃ３は−ＣＨ_２（４−ハロフェニル）ではない〕を有する化合物；
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項４１】
Ｒ_Ｃ５及びＲ_Ｃ６が任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキルである、請求項４０の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項４２】
上記の化合物が、下記式による構造
【化１０】

〔式中、Ｘ、Ｒ_Ｃ１、Ｒ_Ｃ２、Ｒ_Ｃ３及びＲ_Ｃ４は式(IV)のために定義されるとおりであり、そしてｎは０〜３の整数である〕を有する、請求項４０の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項４３】
Ｒ_Ｃ１及びＲ_Ｃ２が一緒になって（＝Ｏ）基を形成する、請求項４２の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項４４】
ＸがＳである、請求項４２の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項４５】
ｎが１である、請求項４２の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項４６】
Ｒ_Ｃ３が−ＣＨ_２−Ｒ_Ｃ７である、請求項４５の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項４７】
Ｒ_Ｃ３が−（ＣＨ_２）−（任意に置換されていてよいアリール）である、請求項４６の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項４８】
下記式による構造
【化１１】

〔式中、
それぞれのＹ_Ｄ１及びＹ_Ｄ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）_２−から独立して選択され；
Ａは、０、１、２、３又は４個の追加の置換基を有するフェニルであり；
Ｒ_Ｄ２及びＲ_Ｄ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＣ、Ｎ_３、ＮＯ_２、−ＣＯＲ_Ｄ１３、−ＣＯ_２Ｒ_Ｄ１３、−ＣＯＮＲ_Ｄ１３Ｒ_Ｄ１４、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；
それぞれのＲ_Ｄ５、Ｒ_Ｄ９、Ｒ_Ｄ１０、Ｒ_Ｄ１３及びＲ_Ｄ１４は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール若しくは任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ_Ｄ９及びＲ_Ｄ１０は、一緒になってヘテロシクリルを形成し；そして
ここで、Ｒ_Ｄ２、Ｒ_Ｄ３及びＲ_Ｄ５がＨであり、Ｙ_Ｄ１が−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｙ_Ｄ２が−（ＳＯ_２）−であり、そしてＲ_Ｄ９及びＲ_Ｄ１０がそれぞれエチルであるか、又はＲ_Ｄ９がメチルであり、そしてＲ_Ｄ１０がＣＨ_２（２−テトラヒドロフラン）であり、そしてＡが０個の追加の置換基を有するフェニルである場合には、Ｙ_Ｄ１及びＹ_Ｄ２は互いにパラ位にはない〕を有する化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項４９】
Ｙ_Ｄ１及びＹ_Ｄ２が互いにオルト又はメタ位にある、請求項４８の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項５０】
Ｙ_Ｄ１及びＹ_Ｄ２が互いにパラ位にある、請求項４８の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項５１】
下記式による構造
【化１２】

〔式中、
それぞれのＲ_Ｄ２、Ｒ_Ｄ３、Ｒ_Ｄ１７、Ｒ_Ｄ１８、Ｒ_Ｄ１９及びＲ_Ｄ２０は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＣ、Ｎ_３、ＮＯ_２、−ＣＯＲ_Ｄ１３、−ＣＯ_２Ｒ_Ｄ１３、−ＣＯＮＲ_Ｄ１３Ｒ_Ｄ１４、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；そして
それぞれのＲ_Ｄ９及びＲ_Ｄ１０は、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル若しくは任意に置換されていてよいアリールから独立して選択されるか、又はＲ_Ｄ９及びＲ_Ｄ１０は、一緒になってヘテロシクリルを形成する〕を有する、請求項５０の化合物；
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項５２】
Ｒ_Ｄ１７、Ｒ_Ｄ１８、Ｒ_Ｄ１９及びＲ_Ｄ２０がＨである、請求項５１の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項５３】
Ｒ_Ｄ２及びＲ_Ｄ３がＨである、請求項５１の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項５４】
Ｒ_Ｄ９及びＲ_Ｄ１０がそれぞれ任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキルである、請求項５３の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項５５】
下記式による構造
【化１３】

〔式中、
それぞれのＺ_Ｅ２及びＺ_Ｅ３は、単結合、−（ＣＲ_Ｅ６Ｒ_Ｅ７）_ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−から独立して選択されるか、又はＲ_Ｅ１及びＺ_Ｅ１−Ｒ_Ｅ２は、一緒になって二重結合を形成し；
それぞれのＲ_Ｅ１、Ｒ_Ｅ２及びＲ_Ｅ４は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ_Ｅ３は、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから選択され；
それぞれのＲ_Ｅ６及びＲ_Ｅ７は、Ｈ又は任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキルから独立して選択され；そして
それぞれのｎは、１〜６の整数であり；そして
ここで、Ｒ_Ｅ１及びＲ_Ｅ４がＨであり、Ｚ_Ｅ２及びＺ_Ｅ３がそれぞれＣＨ_２であり、そしてＲ_Ｅ２が非置換の３−インドリルである場合には、Ｒ_Ｅ３は４−クロロフェニル又はＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ（ｐ−Ｃ_６Ｈ_４Ｆ）ではない〕を有する化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項５６】
上記の化合物が、下記式による構造：
【化１４】

〔式中、
Ｒ_Ｅ３は、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールであり；そして
Ｒ^９は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^１３、ＮＲ^１３Ｒ^１４、ＣＯＲ^１５、ＣＯ_２Ｒ^１５又は任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキルであり；
それぞれのＲ^１３及びＲ^１４は、Ｈ、ＣＯＲ^１６、ＣＯ_２Ｒ^１６、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；そして
それぞれのＲ^１５及びＲ^１６は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択される〕を有する、請求項５５の化合物；
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項５７】
下記式による構造
【化１５】

〔式中、
それぞれのＺ_Ｅ２及びＺ_Ｅ３は、単結合、−（ＣＲ_Ｅ６Ｒ_Ｅ７）_ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−から独立して選択されるか、又はＲ_Ｅ１及びＺ_Ｅ２−Ｒ_Ｅ２は、一緒になって二重結合を形成し；
それぞれのＲ_Ｅ１、Ｒ_Ｅ２及びＲ_Ｅ４は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール若しくは任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ_Ｅ３は、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから選択され；
それぞれのＲ_Ｅ６及びＲ_Ｅ７は、Ｈ又は任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキルから独立して選択され；そして
それぞれのｎは、１〜６の整数であり；そして
ここで、Ｒ_Ｅ１及びＲ_Ｅ４がＨであり、Ｚ_Ｅ２がＣＨ_２であり、そしてＺ_Ｅ３がＣＨ_２ＣＨ_２であり、Ｒ_Ｅ２が非置換の３−インドリルである場合には、Ｒ_Ｅ３は４−モルホリンではない〕を有する化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項５８】
上記の化合物が、下記式による構造：
【化１６】

〔式中、
Ｒ_Ｅ３は、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールであり；そして
Ｒ^９は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^１３、ＮＲ^１３Ｒ^１４、ＣＯＲ^１５、ＣＯ_２Ｒ^１５又は任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキルであり；
それぞれのＲ^１３及びＲ^１４は、Ｈ、ＣＯＲ^１６、ＣＯ_２Ｒ^１６、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；そして
それぞれのＲ^１５及びＲ^１６は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択される〕を有する、請求項５７の化合物；
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項５９】
Ｒ_Ｅ３が非置換のＣ_３−１０シクロアルキル、非置換のヘテロシクリル、非置換のアリール又は非置換のヘテロアリールである、請求項５５〜５８の何れか１項の化合物；
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項６０】
Ｒ_Ｅ３が非置換のアリール若しくはヘテロアリールである、請求項５９の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項６１】
Ｒ_Ｅ３が置換されたＣ_３−１０シクロアルキル、置換されたヘテロシクリル、置換されたアリール又は置換されたヘテロアリールである、請求項５５〜５８の何れか１項の化合物；
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項６２】
上記の置換されたＣ_３−１０シクロアルキル、置換されたヘテロシクリル、置換されたアリール又は置換されたヘテロアリールが、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ_３、−ＯＲ’、−ＮＲ’ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、−ＮＲＲ’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＯＨ及び−ＮＣからなる群から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基を含み、ここで、それぞれのＲ又はＲ’が、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立して選択される、請求項６１の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項６３】
Ｒ_Ｅ３が非置換のアリール又は非置換のヘテロアリールである、請求項６１の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項６４】
Ｒ_Ｅ３が置換されたフェニルである、請求項６３の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項６５】
上記の置換されたフェニルが少なくとも１個のハロゲンで置換されている、請求項６４の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項６６】
上記の置換されたフェニルが、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ_３、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、−ＮＲＲ’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＯＨ及び−ＮＣからなる群から独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基を含み、ここで、それぞれのＲ又はＲ’が、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されている、請求項６４の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項６７】
星印で示される立体中心が（Ｒ）立体配置を有する、請求項５５〜５８の何れか１項の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項６８】
星印で示される立体中心が（Ｓ）立体配置を有する、請求項５５〜５８の何れか１項の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項６９】
下記式による構造
【化１７】

〔式中、
Ｚ_Ｆ１は、単結合、−（ＣＨ_２）−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）_２−から選択され；
Ｒ_Ｆ１は、Ｈ、ＯＲ_Ｆ１４、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから選択され；
Ｒ_Ｆ２及びＲ_Ｆ４は、それぞれＨであるか、又はＲ_Ｆ２及びＲ_Ｆ４は、一緒になって炭素−二重結合を形成し；
それぞれのＲ_Ｆ６、Ｒ_Ｆ７、Ｒ_Ｆ８及びＲ_Ｆ９は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＣ、Ｎ_３、ＮＯ_２、ＯＲ_Ｆ１２、ＳＲ_Ｆ１２、ＮＲ_Ｆ１２Ｒ_Ｆ１３、−ＣＯＲ_Ｆ１２、−ＣＯ_２Ｒ_Ｆ１２、−ＣＯＮＲ_Ｆ１２Ｒ_Ｆ１３、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；そして
それぞれのＲ_Ｆ１２、Ｒ_Ｆ１３及びＲ_Ｆ１４は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール又は任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択され；そして
ここで、Ｒ_Ｆ２、Ｒ_Ｆ４、Ｒ_Ｆ６、Ｒ_Ｆ７、Ｒ_Ｆ８及びＲ_Ｆ９がそれぞれＨであり、そしてＺ_Ｆ１が−Ｃ（＝Ｏ）−である場合には、Ｒ_Ｆ１は−（非置換の１，４−ベンゾジオキサン）、−ＣＨ_２−Ｏ−（非置換のフェニル）又は−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ（ｏ−トリル）ではない〕を有する化合物；
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項７０】
Ｒ_Ｆ２及びＲ_Ｆ４がそれぞれＨである、請求項６９の化合物、又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項７１】
Ｒ_Ｆ６、Ｒ_Ｆ７、Ｒ_Ｆ８及びＲ_Ｆ９がＨである、請求項６９の化合物、又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項７２】
Ｚ_Ｆ１が−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項６９の化合物、又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項７３】
Ｒ_Ｆ１が任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール、任意に置換されていてよいヘテロアリールである、請求項７２の化合物、又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項７４】
下記式による構造
【化１８】

〔式中、
それぞれのＲ_Ｇ１、Ｒ_Ｇ２、Ｒ_Ｇ５及びＲ_Ｇ６は、Ｈ、任意に置換されていてよいＣ_１−６アルキル、任意に置換されていてよいＣ_３−１０シクロアルキル、任意に置換されていてよいヘテロシクリル、任意に置換されていてよいアリール若しくは任意に置換されていてよいヘテロアリールから独立して選択されるか、又はＲ_Ｇ１及びＲ_Ｇ２、又はＲ_Ｇ５及びＲ_Ｇ６は、一緒になって任意に置換されていてよいシクロアルキル若しくはヘテロシクリルを形成し；そして
ここで、Ｒ_Ｇ１が非置換のフェニルであり、そしてＲ_Ｇ２がＨである場合には、Ｒ_Ｇ５及びＲ_Ｇ６は、一緒になって非置換のシクロペンチルを形成しない〕を有する化合物；
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項７５】
Ｒ_Ｇ１及びＲ_Ｇ５が、０、１、２、３、４又は５個の置換基を有するフェニルである、請求項７４の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項７６】
Ｒ_Ｇ１が非置換のフェニルである、請求項７５の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項７７】
Ｒ_Ｇ２又はＲ_Ｇ６が、０、１、２、３、４又は５個の置換基を有するフェニルである、請求項７４の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項７８】
Ｒ_Ｇ１及びＲ_Ｇ２、又はＲ_Ｇ５及びＲ_Ｇ６が一緒になって任意に置換されていてよいシクロアルキルを形成する、請求項７４の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項７９】
上記のシクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである、請求項７８の化合物、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその任意の立体異性体。
【請求項８０】
医薬上許容される賦形剤、並びに請求項１〜７９の何れか１項の化合物、又は式(I)〜(VIII)の何れかの化合物、又は化合物(1)〜(7)、(13)〜(26)、(27)〜(33)、(48)〜(57)及び(58)〜(70)の何れか、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその立体異性体を含む医薬組成物。
【請求項８１】
上記の化合物が、下記のもの
【化１９】



又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその立体異性体から選択される、請求項８０の組成物。
【請求項８２】
被験者の症状を治療する方法であって、該方法が、請求項１〜７９の何れか１項の化合物、又は式(I)〜(VIII)の何れかの化合物、又は化合物(1)〜(7)、(13)〜(26)、(27)〜(33)、(48)〜(57)及び(58)〜(70)の何れか、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその立体異性体を、該被験者にネクロトーシスを減少させるのに十分な投与量で投与する段階を含む方法。
【請求項８３】
上記の化合物が、下記のもの
【化２０】




又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその立体異性体から選択される、請求項８２の方法。
【請求項８４】
上記の症状が、中枢若しくは抹消神経系の神経変性疾患、網膜神経細胞死の結果、心筋の細胞死の結果、免疫系の細胞の細胞死の結果；脳卒中、肝疾患、膵臓疾患、腎不全に関連する細胞死の結果；心臓、腸間膜、網膜、肝臓若しくは脳の虚血性傷害、臓器貯蔵中の虚血性傷害、頭部外傷、敗血性ショック、冠状動脈性心疾患、心筋症、心筋梗塞、無血管性骨壊死、鎌状赤血球病、筋肉疲労、胃腸病、結核、糖尿病、血管の変化、筋ジストロフィー、移植片対宿主疾患、ウイルス感染、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、又は細胞の増殖、分化若しくは細胞内信号伝達の変化が原因要素である任意の症状である、請求項８３の方法。
【請求項８５】
上記の症状が中枢又は抹消神経系の神経変性疾患である、請求項８４の方法。
【請求項８６】
上記の症状が、肝若しくは脳の虚血性傷害、又は臓器貯蔵中の虚血性傷害、頭部外傷、敗血性ショック又は冠状動脈性心疾患である、請求項８４の方法。
【請求項８７】
上記の症状が脳卒中である、請求項８４の方法。
【請求項８８】
上記の症状が心筋梗塞である、請求項８４の方法。
【請求項８９】
細胞を、請求項１〜７９の何れか１項の化合物、又は式(I)〜(VIII)の何れかの化合物、又は化合物(1)〜(7)、(13)〜(26)、(27)〜(33)、(48)〜(57)及び(58)〜(70)の何れか、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその立体異性体と接触させることを含む、ネクロトーシスを減少させる方法。
【請求項９０】
上記の化合物が、下記のもの
【化２１】




又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその立体異性体から選択される、請求項８９の方法。
【請求項９１】
(a) 請求項１〜７９の何れか１項の化合物、又は式(I)〜(VIII)の何れかの化合物、又は化合物(1)〜(7)、(13)〜(26)、(27)〜(33)、(48)〜(57)及び(58)〜(70)の何れか、
又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又はその立体異性体を含む医薬上許容される医薬組成物；並びに
(b) (a)の医薬組成物を使用して被験者の症状を治療するための指示
を含むキット。
【請求項９２】
前記(a)の化合物が
【化２２】




又はその任意の医薬上許容される塩若しくは溶媒和物又は立体異性体から選択される、請求項９１に記載のキット。

【公表番号】特表２０１２−５１３４８１（Ｐ２０１２−５１３４８１Ａ）
【公表日】平成２４年６月１４日（２０１２．６．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４３６８９（Ｐ２０１１−５４３６８９）
【出願日】平成２１年１２月２３日（２００９．１２．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６９４８３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０７５５６１
【国際公開日】平成２２年７月１日（２０１０．７．１）
【出願人】（５０２０７２１３４）プレジデント　アンド　フェロウズ　オブ　ハーバード　カレッジ (92)
【氏名又は名称原語表記】Ｐｒｅｓｉｄｅｎｔ　ａｎｄ　Ｆｅｌｌｏｗｓ　ｏｆ　Ｈａｒｖａｒｄ　Ｃｏｌｌｅｇｅ
【Ｆターム（参考）】