【課題】ＯＲＬ１受容体及びμ、δ及びκ受容体に親和性を示し、慢性又は急性疼痛の治療をするための化合物の提供。
【解決手段】例えば、以下の代表的な化合物。（１）１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（ナフス−２−イル−メチル）−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン（２）１−［１−（ナフス−２−イル−メチル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−２，２−ジオン（３）３−ブチル−１−［１−［４−（２−プロピル）−シクロヘキシル］−４−ピペリジニル］−２，１，３−（３，４−ジヒドロ）−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、いずれも２００１年４月１８日に出願された米国仮特許出願番号６０／２８
４，６７４および６０／２８４，６７６の優先権を主張するもので、その開示を参考のた
めにここに取り込む。
【０００２】
慢性疼痛は障害への主な原因であり、多くの苦悩の原因である。厳しい慢性疼痛を首尾
良く治療することが、医師の主な目的であり、オピオイド鎮痛薬が好ましい薬剤である。
【０００３】
近年までに、各クラスがサブタイプ受容体を有する３つの主要なクラスのオピオイド受
容体が中枢神経系（ＣＮＳ）で証明された。これらの受容体クラスはμ、δおよびκと表
された。アヘン製剤はこれらの受容体に高度の親和性を有するが身体に内因性ではなかっ
たので、これらの受容体への内因性リガンドを同定し単離するための研究が行われた。こ
れらのリガンドは、エンケファリン、エンドルフィンおよびダイノルフィンとして同定さ
れた。
【０００４】
最近の研究により、既知の受容体クラスに高度の相同性を有するオピオイド受容体様（
ＯＲＬ１）受容体をコードするｃＤＮＡが同定された。この新しく発見された受容体は、
薬理学的類似性を示さないので、構造のみに基づいてオピオイド受容体と分類された。最
初に、μ、δおよびκ受容体への高度の親和性を有する非選択的リガンドが、ＯＲＬ１に
は低い親和性を有することが示された。この特性により、内因性リガンドがまだ発見され
ていない事実と合わさって、「オーファン受容体」という用語が生じた。
【０００５】
その後の研究により、ＯＲＬ１受容体の内因性リガンドが単離され構造同定された。こ
のリガンドは、オピオイドペプチドファミリーの要素に構造が類似している１７アミノ酸
ペプチドである。
【０００６】
ＯＲＬ１受容体の発見は、疼痛管理のために投与することができる新規化合物のための
、またはこの受容体により調節される他の症候群のための、薬剤発見の機会を提供する。
【０００７】
前記文献を含むここで引用される全ての文献の全体が全ての目的のために参考として取
り込まれる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、本発明の特定の態様の目的は、ＯＲＬ１受容体に親和性を示す新規化合物を提
供することである。
【０００９】
本発明の特定の態様の目的は、ＯＲＬ１受容体および一種または二種以上のμ、δおよ
びκ受容体に親和性を示す新規化合物を提供することである。
【００１０】
本発明の特定の態様の目的は、ＯＲＬ１受容体に親和性を有する化合物を投与すること
により慢性または急性疼痛を患っている患者を治療するための新規化合物を提供すること
である。
【００１１】
本発明の特定の態様の目的は、現在入手される化合物、例えばモルヒネより大きな、μ
、δおよびκ受容体における作動薬活性を有する新規化合物を提供することである。
【００１２】
本発明の特定の態様の目的は、現在入手される化合物より大きな、μ、δおよびκ受容
体における作動薬活性を有する化合物を投与することにより、慢性および急性疼痛を治療
する方法を提供することである。
【００１３】
本発明の特定の態様の目的は、μ、δおよびκ受容体において作動薬活性を有すると共
に現在入手される化合物よりも副作用が小さい非オピオイド化合物を投与することにより
、慢性および急性疼痛を治療する方法を提供することである。
【００１４】
本発明の特定の態様の目的は、鎮痛薬、抗炎症薬、利尿薬、麻酔薬および神経保護薬、
抗高血圧薬、抗不安薬；食欲制御薬；聴力調節薬；鎮咳薬、抗喘息薬、歩行活動修飾薬、
学習および記憶修飾薬、神経伝達およびホルモン放出修飾薬、腎機能修飾薬、抗鬱薬、ア
ルツハイマー病または他の痴呆による記憶喪失の治療薬、抗てんかん薬、抗痙攣薬、アル
コールおよび薬剤嗜癖からの禁断症状の治療薬、水バランス制御薬、ナトリウム排泄制御
薬および動脈血圧疾患制御薬として有用な化合物および、前記化合物を投与する方法を提
供することである。
【００１５】
本発明の化合物は、中枢および／または末梢の一種または二種以上のオピオイド受容体
（ＯＲＬ１、μ、δおよびκ）由来の薬力学的反応の修飾に有用である。この反応は、一
種または二種以上の受容体を刺激（作動薬）または阻害（拮抗薬）する化合物に起因し得
る。特定の化合物は、１つの受容体を刺激し（例えば、μ作動薬）、異なる受容体を阻害
し得る（例えば、ＯＲＬ−１拮抗薬）。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明の他の目的および利点は、以下の詳細な記載から明らかとなる。本発明は特定の
態様において下記一般式（Ｉ）で示される化合物：
【００１７】
【化１７】

（式中、
Ｗは、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_3-12シクロアルキルＣ_1-4ア
ルキル−、Ｃ_1-10アルコキシ、Ｃ_3-12シクロアルコキシ−、１〜３個のハロゲンで置換さ
れたＣ_1-10アルキル、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ_3-12シクロアルキル、１〜３個
のハロゲンで置換されたＣ_3-12シクロアルキルＣ_1-4アルキル−、１〜３個のハロゲンで
置換されたＣ_1-10アルコキシ、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ_3-12シクロアルコキシ
−、−ＣＯＯＶ₁、−Ｃ_1-4ＣＯＯＶ₁、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＳＯ₂Ｎ（Ｖ₁）₂、ヒドロキシＣ_1
-10アルキル−、ヒドロキシＣ_3-10シクロアルキル−、シアノＣ_1-10アルキル−、シアノ
Ｃ_3-10シクロアルキル−、−ＣＯＮ（Ｖ₁）₂、ＮＨ₂ＳＯ₂Ｃ_1-4アルキル−、ＮＨ₂ＳＯＣ
_1-4アルキル−、スルホニルアミノＣ_1-4アルキル−、ジアミノアルキル−、−スルホニル
Ｃ_1-4アルキル、６員ヘテロ環式環、６員ヘテロ芳香族環、６員ヘテロ環式Ｃ_1-4アルキル
−、６員ヘテロ芳香族Ｃ_1-4アルキル−、６員芳香族環、６員芳香族Ｃ_1-4アルキル−、オ
キソまたはチオで任意に置換された５員ヘテロ環式環、５員ヘテロ芳香族環、オキソまた
はチオで任意に置換された５員ヘテロ環式Ｃ_1-4アルキル−、５員ヘテロ芳香族Ｃ_1-4アル
キル−、−Ｃ_1-5（＝Ｏ）Ｗ₁、−Ｃ_1-5（＝ＮＨ）Ｗ₁、−Ｃ_1-5ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｗ₁、−Ｃ
_1-5ＮＨＳ（＝Ｏ）₂Ｗ₁、−Ｃ_1-5ＮＨＳ（＝Ｏ）Ｗ₁、ここでＷ₁は水素、Ｃ_1-10アルキル
、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_1-10アルコキシ、Ｃ_3-12シクロアルコキシ、−ＣＨ₂ＯＨ、
アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ−、ジＣ_1-4アルキルアミノ−、または１〜３個の低級アル
キルで任意に置換された５員ヘテロ芳香族環である；
ここで、各Ｖ₁は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ベンジルお
よびフェニルより選択され；
Ｑは、５〜８員シクロアルキル、５〜８員ヘテロ環式または６員芳香族もしくはヘテロ
芳香族基であり；
各ｎは独立して０〜３の整数であり；
Ａ、ＢおよびＣは、独立して、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_1-10
アルコキシ、Ｃ_3-12シクロアルコキシ、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＮＨＳＯ₂、ヒドロキシＣ_1-10ア
ルキル−、アミノカルボニル−、Ｃ_1-4アルキルアミノカルボニル−、ジＣ_1-4アルキルア
ミノカルボニル−、アシルアミノ−、アシルアミノアルキル−、アミド、スルホニルアミ
ノＣ_1-10アルキル−である、またはＡ〜Ｂは一緒になってＣ_2-6橋を形成する、またはＢ
〜Ｃは一緒になってＣ_3-7橋を形成する、またはＡ〜Ｃは一緒になってＣ_1-5橋を形成する
ことができ；
Ｚは、結合、直鎖または分岐Ｃ_1-6アルキレン、−ＮＨ−、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ₂ＮＨ
−、−ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）−、−ＮＨＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＨ₂ＣＯ−、
−ＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＯＣＨ₂−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−、−ＣＨ＝、
−Ｏ−および−ＨＣ＝ＣＨ−からなる群より選択され、ここで、炭素および／または窒素
原子は、１個または２個以上の低級アルキル、ヒドロキシ、ハロまたはアルコキシ基で置
換されまたは置換されていない；
Ｒ₁は、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_2-10アルケニル、アミノ、
Ｃ_1-10アルキルアミノ−、Ｃ_3-12シクロアルキルアミノ−、−ＣＯＯＶ₁、−Ｃ_1-4ＣＯＯ
Ｖ₁、シアノ、シアノＣ_1-10アルキル−、シアノＣ_3-10シクロアルキル−、−ＮＨ₂ＳＯ₂
−、ＮＨ₂ＳＯ₂Ｃ_1-4アルキル−、ＮＨ₂ＳＯＣ_1-4アルキル−、アミノカルボニル−、Ｃ_1
-4アルキルアミノカルボニル−、ジＣ_1-4アルキルアミノカルボニル−、ベンジル、Ｃ_3-1
2シクロアルケニル−、単環式、二環式もしくは三環式アリールまたはヘテロアリール環
、ヘテロ単環式環、ヘテロ二環式環系、および下記式（ＩＩＩ）で示されるスピロ環系か
らなる群より選択され：
【００１８】
【化１８】

（式中、Ｘ₁およびＸ₂は、独立して、ＮＨ、Ｏ、ＳおよびＣＨ₂からなる群より選択され
；ここで、前記Ｒ₁のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、Ｃ_1-10アルキルアミノ−
、Ｃ_3-12シクロアルキルアミノ−またはベンジルは、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ
_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル−、シアノ、−ＣＯＯＶ
₁、−Ｃ_1-4ＣＯＯＶ₁、シアノＣ_1-10アルキル−、−Ｃ_1-5（＝Ｏ）Ｗ₁、−Ｃ_1-5ＮＨＳ（
＝Ｏ）₂Ｗ₁、−Ｃ_1-5ＮＨＳ（＝Ｏ）Ｗ₁、５員ヘテロ芳香族Ｃ_0-4アルキル−、フェニル
、ベンジル、ベンジロキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されており
、前記フェニル、ベンジルおよびベンジロキシは、任意に、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル−
、Ｃ_1-10アルコキシ−およびシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換さ
れ；ここで、前記Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_3-12シクロアルケニル、単環式、二環式もし
くは三環式アリール、ヘテロアリール環、ヘテロ単環式環、ヘテロ二環式環系、または式
（ＩＩＩ）で示されるスピロ環系は、任意に、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコ
キシ、ニトロ、トリフルオロメチル−、フェニル、ベンジル、フェニロキシおよびベンジ
ロキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、ここで、前記フェニル、
ベンジル、フェニロキシまたはベンジロキシは、任意に、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ
_1-10アルコキシおよびシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ₂は、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-12シクロアルキル−およびハロゲンからなる群よ
り選択され、前記アルキルまたはシクロアルキルは、任意に、オキソ、アミノ、アルキル
アミノまたはジアルキルアミノ基で置換されている。））
および薬学的に許容できるその塩およびその溶媒和物を含む。
【００１９】
本発明は特定の態様において下記一般式（ＩＡ）で示される化合物：
【００２０】
【化１９】

（式中、
各ｎは独立して０〜３の整数であり；
Ｚは、結合、−ＣＨ₂−、−ＮＨ−、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＮＨ−、
−ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）−、−ＮＨＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＨ₂ＣＯ−、−Ｃ
Ｈ₂ＣＯ−、−ＣＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＯＣＨ₂−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−、−ＣＨ＝および
−ＨＣ＝ＣＨ−からなる群より選択され、ここで、炭素および／または窒素原子は、低級
アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシ基で置換されまたは置換されていない
；
Ｒ₁は、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_2-10アルケニル、アミノ、
Ｃ_1-10アルキルアミノ、Ｃ_3-12シクロアルキルアミノ、ベンジル、Ｃ_3-12シクロアルケニ
ル、単環式、二環式もしくは三環式アリールまたはヘテロアリール環、ヘテロ単環式環、
ヘテロ二環式環系、および下記式（ＩＩＩ）で示されるスピロ環系からなる群より選択さ
れ：
【００２１】
【化２０】

（式中、Ｘ₁およびＸ₂は、独立して、ＮＨ、Ｏ、ＳおよびＣＨ₂からなる群より選択さ
れ；
ここで、前記単環式アリールは好ましくはフェニルであり；
ここで、前記二環式アリールは好ましくはナフチルであり；
ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、Ｃ_1-10アルキルアミノ、Ｃ_3-12
シクロアルキルアミノまたはベンジルは、任意に、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10ア
ルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、フェニル、ベンジル、ベンジロキシか
らなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されており、前記フェニル、ベンジルお
よびベンジロキシは、任意に、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシおよびシア
ノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、
ここで、前記Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_3-12シクロアルケニル、単環式、二環式もしく
は三環式アリール、ヘテロアリール環、ヘテロ単環式環、ヘテロ二環式環系および式（Ｉ
ＩＩ）で示されるスピロ環系は、任意に、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシ
、ニトロ、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル、フェニロキシおよびベンジロキシ
からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、ここで、前記フェニル、ベンジ
ル、フェニロキシまたはベンジロキシは、任意に、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10ア
ルコキシおよびシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ₂は、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-12シクロアルキルおよびハロゲンからなる群より
選択され、前記アルキルは、任意に、オキソ基で置換されている。））
および薬学的に許容できるその塩およびその溶媒和物を含む。
【００２２】
本発明は、特定の態様において、下記一般式（ＩＩ）で示される化合物：
【００２３】
【化２１】

（式中、
Ｗは、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_3-12シクロアルキルＣ_1-4ア
ルキル−、Ｃ_1-10アルコキシ、Ｃ_3-12シクロアルコキシ−、１〜３個のハロゲンで置換さ
れたＣ_1-10アルキル、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ_3-12シクロアルキル、１〜３個
のハロゲンで置換されたＣ_3-12シクロアルキルＣ_1-4アルキル−、１〜３個のハロゲンで
置換されたＣ_1-10アルコキシ、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ_3-12シクロアルコキシ
−、−ＣＯＯＶ₁、−Ｃ_1-4ＣＯＯＶ₁、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＳＯ₂Ｎ（Ｖ₁）₂、ヒドロキシＣ_1
-10アルキル−、ヒドロキシＣ_3-10シクロアルキル−、シアノＣ_1-10アルキル−、シアノ
Ｃ_3-10シクロアルキル−、−ＣＯＮ（Ｖ₁）₂、ＮＨ₂ＳＯ₂Ｃ_1-4アルキル−、ＮＨ₂ＳＯＣ
_1-4アルキル−、スルホニルアミノＣ_1-10アルキル−、ジアミノアルキル−、−スルホニ
ルＣ_1-4アルキル、６員ヘテロ環式環、６員ヘテロ芳香族環、６員ヘテロ環式Ｃ_1-4アルキ
ル−、６員ヘテロ芳香族Ｃ_1-4アルキル−、６員芳香族環、６員芳香族Ｃ_1-4アルキル−、
オキソまたはチオで任意に置換された５員ヘテロ環式環、５員ヘテロ芳香族環、オキソま
たはチオで任意に置換された５員ヘテロ環式Ｃ_1-4アルキル−、５員ヘテロ芳香族Ｃ_1-4ア
ルキル−、−Ｃ_1-5（＝Ｏ）Ｗ₁、−Ｃ_1-5（＝ＮＨ）Ｗ₁、−Ｃ_1-5ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｗ₁、−
Ｃ_1-5ＮＨＳ（＝Ｏ）₂Ｗ₁、−Ｃ_1-5ＮＨＳ（＝Ｏ）Ｗ₁、ここでＷ₁は水素、Ｃ_1-10アルキ
ル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_1-10アルコキシ、Ｃ_3-12シクロアルコキシ、−ＣＨ₂ＯＨ
、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ−、ジＣ_1-4アルキルアミノ−、または１〜３個の低級ア
ルキルで任意に置換された５員ヘテロ芳香族環である；
ここで、各Ｖ₁は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ベンジルお
よびフェニルより選択され；
Ｑは、５〜８員シクロアルキル、５〜８員ヘテロ環式または６員芳香族もしくはヘテロ
芳香族基であり；
ｎは０〜３の整数であり；
Ａ、ＢおよびＣは、独立して、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_1-10
アルコキシ、Ｃ_3-12シクロアルコキシ、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＮＨＳＯ₂、ヒドロキシＣ_1-10ア
ルキル−、アミノカルボニル−、Ｃ_1-4アルキルアミノカルボニル−、ジＣ_1-4アルキルア
ミノカルボニル−、アシルアミノ−、アシルアミノアルキル−、アミド、スルホニルアミ
ノＣ_1-10アルキル−である、またはＡ〜Ｂは一緒になってＣ_2-6橋を形成する、またはＢ
〜Ｃは一緒になってＣ_3-7橋を形成する、またはＡ〜Ｃは一緒になってＣ_1-5橋を形成する
ことができ；
Ｚは、結合、直鎖または分岐Ｃ_1-6アルキレン、−ＮＨ−、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ₂ＮＨ
−、−ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）−、−ＮＨＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＨ₂ＣＯ−、
−ＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＯＣＨ₂−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−、−ＣＨ＝、
−Ｏ−および−ＨＣ＝ＣＨ−からなる群より選択され、ここで、炭素および／または窒素
原子は、１個または２個以上の低級アルキル、ヒドロキシ、ハロまたはアルコキシ基で置
換されまたは置換されていない；
Ｒ₁は、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_2-10アルケニル、アミノ、
Ｃ_1-10アルキルアミノ−、Ｃ_3-12シクロアルキルアミノ−、−ＣＯＯＶ₁、−Ｃ_1-4ＣＯＯ
Ｖ₁、シアノ、シアノＣ_1-10アルキル−、シアノＣ_3-10シクロアルキル−、ＮＨ₂ＳＯ₂−
、ＮＨ₂ＳＯ₂Ｃ_1-4アルキル−、ＮＨ₂ＳＯＣ_1-4アルキル−、アミノカルボニル−、Ｃ_1-4
アルキルアミノカルボニル−、ジＣ_1-4アルキルアミノカルボニル−、ベンジル、Ｃ_3-12
シクロアルケニル−、単環式、二環式もしくは三環式アリールまたはヘテロアリール環、
ヘテロ単環式環、ヘテロ二環式環系、および下記式（ＩＩＩ）で示されるスピロ環系から
なる群より選択され：
【００２４】
【化２２】

（式中、Ｘ₁およびＸ₂は、独立して、ＮＨ、Ｏ、ＳおよびＣＨ₂からなる群より選択され
；ここで、前記Ｒ₁のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、Ｃ_1-10アルキルアミノ、
Ｃ_3-12シクロアルキルアミノまたはベンジルは、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-10
アルキル、Ｃ_1-10アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル−、シアノ、−ＣＯＯＶ₁、
−Ｃ_1-4ＣＯＯＶ₁、シアノＣ_1-10アルキル−、−Ｃ_1-5（＝Ｏ）Ｗ₁、−Ｃ_1-5ＮＨＳ（＝
Ｏ）₂Ｗ₁、−Ｃ_1-5ＮＨＳ（＝Ｏ）Ｗ₁、５員ヘテロ芳香族Ｃ_0-4アルキル、フェニル、ベ
ンジル、ベンジロキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されており、前
記フェニル、ベンジルおよびベンジロキシは、任意に、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル−、Ｃ
_1-10アルコキシ−およびシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、
ここで、前記Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_3-12シクロアルケニル、単環式、二環式もしくは
三環式アリール、ヘテロアリール環、ヘテロ単環式環、ヘテロ二環式環系、または式（Ｉ
ＩＩ）で示されるスピロ環系は、任意に、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシ
、ニトロ、トリフルオロメチル−、フェニル、ベンジル、フェニロキシおよびベンジロキ
シからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、ここで、前記フェニル、ベン
ジル、フェニロキシまたはベンジロキシは、任意に、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10
アルコキシおよびシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ₂は、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-12シクロアルキル−およびハロゲンからなる群よ
り選択され、前記アルキルまたはシクロアルキルは、任意に、オキソ、アミノ、アルキル
アミノまたはジアルキルアミノ基で置換されている。））
および薬学的に許容できるその塩およびその溶媒和物を含む。
【００２５】
本発明は、特定の態様において、下記式（ＩＩＡ）で示される化合物：
【００２６】
【化２３】

（式中、
ｎは０〜３の整数である；
Ｚは、結合、−ＣＨ₂−、−ＮＨ−、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＮＨ−、
−ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）−、−ＮＨＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＨ₂ＣＯ−、−Ｃ
Ｈ₂ＣＯ−、−ＣＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＯＣＨ₂−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−、−ＣＨ＝、およ
び−ＨＣ＝ＣＨ−からなる群より選択され、ここで、炭素および／または窒素原子は、低
級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシ基で置換されまたは置換されていな
い；
Ｒ₁は、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_2-10アルケニル、アミノ、
Ｃ_1-10アルキルアミノ、Ｃ_3-12シクロアルキルアミノ、ベンジル、Ｃ_3-12シクロアルケニ
ル、単環式、二環式もしくは三環式アリールまたはヘテロアリール環、ヘテロ単環式環、
ヘテロ二環式環系、および式（ＩＩＩ）で示されるスピロ環系からなる群より選択され：
【００２７】
【化２４】

（式中、Ｘ₁およびＸ₂は、独立して、ＮＨ、Ｏ、ＳおよびＣＨ₂からなる群より選択さ
れ；
ここで、前記単環式アリールは好ましくはフェニルであり；
ここで、前記二環式アリールは好ましくはナフチルであり；
ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、Ｃ_1-10アルキルアミノ、Ｃ_3-12
シクロアルキルアミノまたはベンジルは、任意に、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10ア
ルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、フェニル、ベンジル、ベンジロキシか
らなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されており、前記フェニル、ベンジルお
よびベンジロキシは、任意に、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシおよびシア
ノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、
ここで、前記Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_3-12シクロアルケニル、単環式、二環式もしく
は三環式アリール、ヘテロアリール環、ヘテロ単環式環、ヘテロ二環式環系、または式（
ＩＩＩ）で示されるスピロ環系は、任意に、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキ
シ、ニトロ、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル、フェニロキシおよびベンジロキ
シからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、ここで、前記フェニル、ベン
ジル、フェニロキシまたはベンジロキシは、任意に、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10
アルコキシおよびシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ₂は、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-12シクロアルキルおよびハロゲンからなる群より
選択され、前記アルキルは、任意に、オキソ基で置換されている。））
および薬学的的に許容できるその塩を含む。
【００２８】
式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される特定の好ましい態様おいて、Ｑは、フェニルまたは
１〜３個の窒素原子を含む６員ヘテロ芳香族基である。
【００２９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）または（ＩＩＡ）で示される特定の好ましい態様おいて
、Ｒ₁アルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニルまたはヘキシルである
。
【００３０】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）または（ＩＩＡ）で示される特定の好ましい態様おいて
、Ｒ₁シクロアルキルは、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノ
ニル、シクロデシルまたはノルボルニルである。
【００３１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）または（ＩＩＡ）で示される他の好ましい態様において
、Ｒ₁二環式環系はナフチルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）または（ＩＩＡ）で
示される他の好ましい態様において、Ｒ₁二環式環系はテトラヒドロナフチル、またはデ
カヒドロナフチルであり、Ｒ₁三環式環系はジベンゾシクロヘプチルである。他の好まし
い態様において、Ｒ₁はフェニルまたはベンジルである。
【００３２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）または（ＩＩＡ）で示される他の好ましい態様において
、Ｒ₁二環式芳香族環は１０員環、好ましくはキノリンまたはナフチルである。
【００３３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）または（ＩＩＡ）で示される他の好ましい態様において
、Ｒ₁二環式芳香族環は９員環、好ましくはインデニルである。
【００３４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）または（ＩＩＡ）で示される特定の態様において、Ｚは
、結合、メチル、またはエチルである。
【００３５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）または（ＩＩＡ）で示される特定の態様において、Ｚ基
は、塩基Ｚ基上においていかなる水素置換も有さないように最大限に置換されている。例
えば、塩基Ｚ基が−ＣＨ₂−である場合、２つのメチル基による置換により、−ＣＨ₂−塩
基Ｚ基から水素が除去される。
【００３６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）または（ＩＩＡ）で示される他の好ましい態様において
、ｎは０である。
【００３７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）または（ＩＩＡ）で示される特定の態様において、Ｘ₁
およびＸ₂はいずれもＯである。
【００３８】
式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される特定の態様において、Ｗは、−ＣＨ₂Ｃ（＝Ｏ）Ｎ
Ｈ₂、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂、ピリジルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フラニル
メチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ₃、−ＳＯ₂ＣＨ₃、ＣＨ₂
ＣＨ₂ＮＨＳＯ₂ＣＨ₃、フラニルカルボニル−、メチルピロリルカルボニル−、ジアゾー
ルカルボニル−、アゾールメチル−、トリフルオロエチル−、ヒドロキシエチル−、シア
ノメチル−、オキソ−オキサゾールメチル−またはジアゾールメチル−である。
【００３９】
式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される特定の態様において、ＺＲ₁は、シクロヘキシルエ
チル−、シクロヘキシルメチル−、シクロペンチルメチル−、ジメチルシクロヘキシルメ
チル−、フェニルエチル−、ピロリルトリフルオロエチル−、チエニルトリフルオロエチ
ル−、ピリジルエチル−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−、メトキシシクロヘキシ
ル−、テトラヒドロピラニル−、プロピルピペリジニル−、インドリルメチル−、ピラゾ
イルペンチル−、チアゾリルエチル−、フェニルトリフルオロエチル−、ヒドロキシヘキ
シル−、メトキシヘキシル−、イソプロポキシブチル−、ヘキシル−、またはオキソカニ
ルプロピル−である。
【００４０】
式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される特定の態様において、ＺＲ₁またはＷの少なくとも
１つは、−ＣＨ₂ＣＯＯＶ₁、テトラゾリルメチル−、シアノメチル−、ＮＨ₂ＳＯ₂メチル
−、ＮＨ₂ＳＯメチル−、アミノカルボニルメチル−、Ｃ_1-4アルキルアミノカルボニルメ
チル−またはジＣ_1-4アルキルアミノカルボニルメチル−である。
【００４１】
式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される特定の態様において、ＺＲ₁は、プロピルの３炭素
において、−ＣＯＯＶ₁、テトラゾリルＣ_0-4アルキル−、シアノ−、アミノカルボニル−
、Ｃ₁〜₄アルキルアミノカルボニル−またはジＣ_1-4アルキルアミノカルボニル−で任意
に置換された３，３−ジフェニルプロピルである。
【００４２】
別の態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）または（ＩＩＡ）で示されるＺＲ₁
は以下のものであり得る。
【００４３】
【化２５】

（式中、
Ｙ₁は、Ｒ₃−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、Ｒ₄−アリール、Ｒ₅−ヘテロアリール、Ｒ₆−（
Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロ−アルキル、Ｒ₇−（Ｃ₃−Ｃ₇）ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ₂（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルキル、ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈Ｒ₉；Ｙ₂は、水素またはＹ₁；Ｙ₃は、水素
または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；またはＹ₁、Ｙ₂およびＹ₃は、それらが結合している炭素
と一緒になって以下の構造の一つを形成する：
【００４４】
【化２６】

（式中、ｒは、０〜３であり；ｗおよびｕは、各々０〜３、但し、ｗとｕの合計は１〜３
であり；ｃおよびｄは、独立して１または２であり；ｓは１〜５であり；および環Ｅは、
縮合Ｒ₄−フェニルまたはＲ₅−ヘテロアリール環である；
Ｒ₁₀は、独立して、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＯＲ₈、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−
ＯＲ₈、−ＮＲ₈Ｒ₉および−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＲ₈Ｒ₉からなる群より選択される
１〜３個の置換基であり；
Ｒ₁₁は、独立して、Ｒ₁₀、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、ＮＯ₂およびハロからなる群より選択
される１〜３個の置換基である、または隣接環炭素原子上のＲ₁₁置換基（substituents）
は、一緒になってメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ環を形成して良く；
Ｒ₈およびＲ₉は、独立して、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアル
キル、アリールおよびアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ₃は、独立して、Ｈ、Ｒ₄−アリール、Ｒ₆−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキル、Ｒ₅−ヘ
テロアリール、Ｒ₇−（Ｃ₃−Ｃ₇）ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ₈Ｒ₉、−ＯＲ₁₂および
−Ｓ（Ｏ）_0-2Ｒ₁₂からなる群より選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ₆は、独立してＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｒ₄−アリール、−ＮＨ₈Ｒ₉、−ＯＲ₁₂お
よび−ＳＲ₁₂からなる群より選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ₄は、独立して、水素、ハロ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｒ₁₃−アリール、（Ｃ₃−Ｃ₁₂
）シクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＯＲ₈、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＯＲ₈、−Ｏ
ＣＦ₃、−ＮＲ₈Ｒ₉、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＨＳＯ₂Ｒ₈、−ＳＯ₂Ｎ（
Ｒ₁₄）₂、−ＳＯ₂Ｒ₈、−ＳＯＲ₈、−ＳＲ₈、−ＮＯ₂、−ＣＯＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₉ＣＯＲ₈
、−ＣＯＲ₈、−ＣＯＣＦ₃、−ＯＣＯＲ₈、−ＯＣＯ₂Ｒ₈、−ＣＯＯＲ₈、−（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキル−ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ₃）₃、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＨＣＯＣＦ₃、−（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルキル−ＮＨＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＨＣ
ＯＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルおよび下式からなる群より選択される１〜３個の置換基
であり；
【００４５】
【化２７】

（式中、ｆは、０〜６である；または隣接環炭素原子上のＲ₄置換基（substituents）は
一緒になってメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ環を形成して良く；
Ｒ₅は、独立して、水素、ハロ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｒ₁₃−アリール、（Ｃ₃−Ｃ₁₂
）シクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＯＲ₈、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＯＲ₈、−Ｏ
ＣＦ₃、−ＮＲ₈Ｒ₉、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＨＳＯ₂Ｒ₈、−ＳＯ₂Ｎ（
Ｒ₁₄）₂、−ＮＯ₂、−ＣＯＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₉ＣＯＲ₈、−ＣＯＲ₈、−ＯＣＯＲ₈、−ＯＣ
Ｏ₂Ｒ₈および−ＣＯＯＲ₈からなる群より選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ₇は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＯＲ₈、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＯＲ₈、−Ｎ
Ｒ₈Ｒ₉または−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＲ₈Ｒ₉であり；
Ｒ₁₂は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｒ₄−アリール、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＯＲ₈
、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＲ₈Ｒ₉、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＳＲ₈またはアリール
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
Ｒ₁₃は、独立して、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシおよびハロか
らなる群より選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ₁₄は、独立して、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルおよびＲ₁₃−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ₂−からなる
群より選択される）。
【００４６】
ここで用いられる「アルキル」という用語は、１個の基および１〜１０個の炭素原子を
有する直鎖または分岐飽和脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基の例には、メチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ
−ブチル、およびペンチルがある。分岐アルキルは、メチル、エチルまたはプロピルのよ
うな一種または二種以上のアルキル基が、直鎖アルキル鎖の−ＣＨ₂−基の一方または両
方の水素を置換していることを意味する。「低級アルキル」という用語は、炭素原子数１
〜３のアルキルを意味する。
【００４７】
「アルコキシ」という用語は、酸素基に結合している先に定義した「アルキル」を意味
する。
【００４８】
「シクロアルキル」という用語は、１個の基および３〜１２個の炭素原子を有する非芳
香族単環式または多環式炭化水素環系を意味する。単環式シクロアルキル環の例には、シ
クロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルがある。多環式シクロアルキル環
の例には、アダマンチルおよびノルボルニルがある。
【００４９】
「アルケニル」という用語は、１個の基および２〜１０個の炭素原子を有する、炭素−
炭素二重結合を含む直鎖または分岐脂肪族炭化水素基を意味する。
【００５０】
「分岐」アルケニルは、メチル、エチルまたはプロピルのような一種または二種以上の
アルキル基が、−ＣＨ₂−または−ＣＨ＝直鎖アルケニル鎖の一方または両方の水素を置
換していることを意味する。「アルケニル」の例には、エテニル、１−および２−プロペ
ニル、１−，２−および３−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、２−プロペニル、
ヘプテニル、オクテニルおよびデセニルがある。
【００５１】
「シクロアルケニル」という用語は、１個の基および３〜１２個の炭素原子を有する、
炭素−炭素二重結合を含む非芳香族単環式または多環式炭化水素環系を意味する。単環式
シクロアルケニル環の例には、シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル
またはシクロヘプテニルがある。多環式シクロアルケニル環の例には、ノルボルネニルが
ある。
【００５２】
「アリール」という用語は、側鎖的または縮合状態で一緒に結合してよい１、２または
３個の環を含み、かつ単一の基を含む炭素環式芳香族環系を意味する。アリール基の例に
は、フェニル、ナフチルおよびアセナフチルがある。
【００５３】
「ヘテロ環式」という用語は、環に一種または二種以上のヘテロ原子（炭素以外の原子
）を有し、かつ１個の基を有する環式化合物を意味する。この環は飽和、部分的飽和また
は不飽和であってよく、ヘテロ原子は窒素、硫黄および酸素からなる群より選択され得る
。飽和ヘテロ環式基の例には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジ
ニルのような、１〜４個の窒素原子を含む飽和３〜６員ヘテロ単環式基；モルホリニルの
ような、１〜２個の酸素および１〜３個の窒素原子を含む飽和３〜６員ヘテロ単環式基；
チアゾリジニルのような、１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む飽和３〜
６員ヘテロ単環式基がある。部分的飽和ヘテロ環式基の例には、ジヒドロチオフェン、ジ
ヒドロピラン、およびジヒドロフランがある。他のヘテロ環式基は、オキソカニルおよび
チオカニルのような、ヘテロ原子で置換された７〜１０炭素環であり得る。ヘテロ原子が
硫黄である場合、硫黄は、チオカニルジオキシドのような二酸化硫黄であり得る。
【００５４】
「ヘテロアリール」という用語は、不飽和ヘテロ環式基を意味し、「ヘテロ環式」は先
に説明した如くである。ヘテロアリールの例には、ピロリル、ピリジル、ピリミジルおよ
びピラジニルのような、１〜４個の窒素原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環式基；イン
ドリル、キノリルおよびイソキノリルのような、１〜５個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘ
テロ環式基；フリルのような、酸素原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環式基；チエニル
のような、硫黄原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環式基；オキサゾリルのような、１〜
２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環式基；ベンゾ
キサゾリルのような、１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘ
テロ環式基；チアゾリルのような、１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む
不飽和３〜６員ヘテロ単環式基；およびベンゾチアゾリルのような、１〜２個の硫黄原子
および１〜３個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロ環式基がある。「ヘテロアリール」と
いう用語は、不飽和ヘテロ環式基も含み、「ヘテロ環式」は先に説明した如くであり、ヘ
テロ環式基はアリール基と縮合し、アリールは先に説明した如くである。縮合基の例には
、ベンゾフラン、ベンズジオキソールおよびベンゾチオフェンがある。
【００５５】
ここで用いられる「ヘテロ環Ｃ_1-4アルキル」、「ヘテロ芳香族Ｃ_1-4アルキル」等の用
語は、Ｃ_1-4アルキル基に結合した環状構造を示す。
【００５６】
ここに開示した環構造の全てが、当業者に理解されるように、結合が可能な任意の点で
結合することができる。
【００５７】
ここで用いられる「患者」という用語は、ヒトまたは、コンパニオン動物および家畜の
ような動物を含む。
【００５８】
ここで用いられる「ハロゲン」という用語は、フッ化物、臭化物、塩化物、ヨウ化物ま
たはアラバミドを含む。
【００５９】
ここに開示した発明は、開示した化合物の全ての薬学的に許容できる塩を含むものと解
される。薬学的に許容できる塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩等のような
金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のようなアルカリ土類金属塩；トリエチルアミ
ン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシク
ロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンアジアミン塩等のような有機アミン
塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等のような無機酸塩；蟻酸塩、酢酸塩、トリ
フルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩等のような有機酸塩；メタンスル
ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のようなスルホン酸塩；
アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等のようなアミノ酸塩があるが、これ
らに限定されない。
【００６０】
ここに開示した発明は、開示した化合物の全てのプロドラッグも含むものと解される。
プロドラッグは、生体内で活性な親薬剤を放出する任意の共有結合キャリアであると考え
られる。
【００６１】
ここに開示した発明は、開示した化合物の生体内代謝生成物も含むものと解される。そ
のような生成物は、主に酵素的プロセスにより、例えば、投与された化合物の酸化、還元
、加水分解、アミド化、エステル化等から得ることができる。従って、本発明は、本発明
の化合物を、哺乳動物に、その代謝生成物を生成するのに充分な時間接触させることを含
む方法により製造される化合物を含む。そのような生成物は、典型的には、本発明の放射
線標識化合物を調製し、これを、ラット、マウス、モルモット、サルのような動物にまた
はヒトに非経口的に検知可能な投与量で投与し、充分な時間代謝させ、尿、血液または他
の生物学的サンプルからその転化生成物を単離することにより同定される。
【００６２】
ここに開示した発明は、一種または二種以上の原子が異なる原子質量または質量数を有
する原子により置換されることにより同位体標識された開示化合物も含むものと解される
。開示化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、燐、フ
ッ素および塩素の同位体、それぞれ、²Ｈ、³Ｈ、¹³Ｃ、¹⁴Ｃ、¹⁵Ｎ、¹⁸Ｏ、¹⁷Ｏ、³¹Ｐ、
³²Ｐ、³⁵Ｓ、¹⁸Ｆ、および³⁶Ｃｌがある。ここで開示した化合物の一部は、１または２個
以上の非対称中心を含み、エナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性体型
を生じることができる。本発明は、全てのそのような可能な型に加えて、それらのラセミ
体および分割体およびそれらの混合物も含むものと解される。ここに開示した化合物がオ
レフィン性二重結合または他の幾何的非対称中心を含む場合、特記のない限り、Ｅおよび
Ｚ幾何異性体の両方を含むものとされる。全ての互変異性体も本発明に含まれるものとす
る。
【００６３】
ここで用いられる「立体異性体」という用語は、原子の空間的方向のみが異なる個々の
分子の全ての異性体を表す一般的用語である。これは、互いの鏡像（ジアステレオマー）
ではないキラル中心を２個以上有する化合物のエナンチオマーおよび異性体を含む。
【００６４】
「キラル中心」という用語は、４つの異なる基が結合する炭素原子を意味する。
【００６５】
「エナンチオマー」または「エナンチオマー性」という用語は、その鏡像に重ね合わさ
ることができない分子を意味し、従って光学的に活性であり、すなわちエナンチオマーは
偏光面をある方向に回転し、その鏡像は偏光面を反対方向に回転する。
【００６６】
「ラセミ」という用語は、等量のエナンチオマーの混合物を意味し、光学的に不活性で
ある。
【００６７】
「分割」という用語は、ある分子の２つのエナンチオマー型の一方の分離、濃縮または
除去を意味する。
【００６８】
ＯＲＬ−１に関してここで用いられる「修飾」という用語は、（ｉ）該受容体を阻害ま
たは活性化すること、または（ｉｉ）該受容体活性の正常な調節に直接または間接的に影
響することに由来する、被検体における薬力学的反応（例えば鎮痛）の介在を意味する。
受容体活性を修飾する化合物には、アゴニスト、アンタゴニスト、アゴニスト／アンタゴ
ニスト混合型、および受容体活性の調節に直接または間接的に影響する化合物がある。
【００６９】
式（Ｉ）および（ＩＡ）で示される本発明の特定の好ましい化合物は以下のものを含む：
１−［１−（ナフス−２−イル−メチル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−２，２−ジオン；
１−［１−（ｐ−フェニルベンジル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−２，２−ジオン；
１−［１−（３，３−ビス（フェニル）プロピル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−２，２−ジオン；
１−［１−（ｐ−ベンジロキシベンジル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−２，２−ジオン；
１−［１−（４−プロピルシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−２，２−ジオン；
１−［１−（５−メチルヘクス−２−イル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−２，２−ジオン；
１−［１−［４−（２−プロピル）−シクロヘキシル］−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−２，２−ジオン；
１−［１−（シクロオクチルメチル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−２，２−ジオン；
１−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−２，２−ジオン；
１−［１−（デカヒドロ−２−ナフチル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−２，２−ジオン；
１−［１−（１，３−ジヒドロインデン−２−イル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−２，２−ジオン；
１−［１−（シクロオクチル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−２，２−ジオン；
１−［１−（ナフス−２−イル−メチル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−（３，４−ジヒドロ）−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
１−［１−（ｐ−ベンジロキシベンジル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−（３，４−ジヒドロ）−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
１−［１−（ｐ−フェニルベンジル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−（３，４−ジヒドロ）−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
１−［１−（デカヒドロ−２−ナフチル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−（３，４−ジヒドロ）−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
１−［１−［４−（２−プロピル）−シクロヘキシル］−４−ピペリジニル］−２，１，３−（３，４−ジヒドロ）−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
１−［１−（４−プロピルシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−（３，４−ジヒドロ）−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
１−［１−（ベンジル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−（３，４−ジヒドロ）−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
１−［１−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｂ］−シクロヘプテン−５−イル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−（３，４−ジヒドロ）−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
１−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−（３，４−ジヒドロ）−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
１−［１−（５−メチルヘクス−２−イル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−（３，４−ジヒドロ）−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
１−［１−（ノルボルナン−２−イル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−（３，４−ジヒドロ）−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
１−［１−（シクロオクチル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−（３，４−ジヒドロ）−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
１−［１−（１，３−ジヒドロインデン−２−イル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−（３，４−ジヒドロ）−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
１−［１−（３，３−ビス（フェニル）プロピル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−（３，４−ジヒドロ）−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；および
薬学的に許容できるその塩およびその溶媒和物。
【００７０】
式（Ｉ）で示される他の好ましい化合物は以下のものを含む：
３−ブチル−１−［１−［４−（２−プロピル）−シクロヘキシル］−４−ピペリジニル］−２，１，３−（３，４−ジヒドロ）−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
３−アセトアミド−１−［１−［４−（２−プロピル）−シクロヘキシル］−４−ピペリジニル］−２，１，３−（３，４−ジヒドロ）−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
３−（２−（メタンスルホンアミド）−エチル）−１−［１−［４−（２−プロピル）−シクロヘキシル］−４−ピペリジニル］−２，１，３−（３，４−ジヒドロ）−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
３−メトキシカルボニルメチル−１−［１−［４−（２−プロピル）−シクロヘキシル］−４−ピペリジニル］−２，１，３−（３，４−ジヒドロ）−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
３−シアノメチル−１−［１−［４−（２−プロピル）−シクロヘキシル］−４−ピペリジニル］−２，１，３−（３，４−ジヒドロ）−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
３−（２−ヒドロキシエチル）−１−［１−［４−（２−プロピル）−シクロヘキシル］−４−ピペリジニル］−２，１，３−（３，４−ジヒドロ）−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
３−ターシャル−ブトキシカルボニルメチル−１−［１−［４−（２−プロピル）−シクロヘキシル］−４−ピペリジニル］−２，１，３−（３，４−ジヒドロ）−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；および
薬学的に許容できるその塩およびその溶媒和物。
【００７１】
式（ＩＩ）および（ＩＩＡ）で示される本発明の特定の好ましい化合物は以下のものを含む：
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（ナフス−２−イル−メチル）−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（ｐ−フェニルベンジル）−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−［４，４−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチル］−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（ｐ−ベンジロキシベンジル）−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（４−プロピル−シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（５−メチルヘクス−２−イル）−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（ノルボルナン−２−イル）−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（デカヒドロ−２−ナフチル）−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｂ］−シクロヘプテン−５−イル）−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（３，３−ジフェニルプロピル）−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（シクロオクチル）−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−［４−（１−メチルエチル）−シクロヘキシル］−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（１，３−ジヒドロインデン−２−イル）−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（シクロオクチルメチル）−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；および
薬学的に許容できるその塩およびその溶媒和物。
【００７２】
本発明の化合物は、オピオイドおよびＯＲＬ１受容体の修飾を必要とする誰にも投与す
ることができる。投与は、経口、局所、座剤、吸入または非経口的であってよい。
【００７３】
本発明は、前記化合物の全ての薬学的に許容できる塩も含む。当業者は、ここで請求す
る化合物の酸付加塩を、化合物を種々の既知の方法により適当な酸と反応させることによ
り調製し得ることを理解する。
【００７４】
錠剤、ゲルキャップ、カプセル、カプレット、顆粒、ロゼンジおよびバルク粉末のよう
な固体型、および乳濁液、溶液および懸濁液のような液体型を含む種々の経口投与型を用
いることができる。本発明の化合物は、単独で投与、または当業者に既知の種々の薬学的
に許容できるキャリアおよび賦形剤と組み合わせることができ、賦形剤には、希釈剤、懸
濁剤、可溶化剤、バインダー、崩壊剤、防腐剤、着色剤、潤滑剤等があるが、これらに限
定されない。
【００７５】
本発明の化合物を経口錠剤中に混入する場合、そのような錠剤を圧縮、錠剤研和（tabl
et triturates）、腸溶性被覆、糖被覆、フィルム被覆、多層圧縮または多層化すること
ができる。液体経口投与型には、水性および非水性溶液、乳濁液、懸濁液および、適当な
溶媒、防腐剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味剤、着色剤および風味剤を含む非活性顆
粒から再構成される溶液および／または懸濁液がある。本発明の化合物を非経口的に注入
すべき場合、これらは、例えば、等張滅菌溶液の状態であってよい。あるいは、本発明の
化合物を吸入すべき場合、これらは乾燥エアロゾルに調製する、または水性または部分的
水性溶液に調製することができる。
【００７６】
さらに、本発明の化合物を経口投与型に配合する場合、そのような投与型は、胃腸管中
で化合物を中間放出させる、または胃腸管を通して制御放出および／または持続放出させ
ることができる。種々の制御および／または持続放出製剤が当業者に良く知られており、
本発明の製剤と組み合わせて用いることが考えられる。制御および／または持続放出は、
例えば、経口投与型上の被覆により、または、本発明の化合物を制御および／または持続
放出マトリクス中に配合することにより提供することができる。
【００７７】
経口投与型を調製するために用いることができる薬学的に許容できるキャリアおよび賦
形剤の特定の例が、Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical
Association(1986年)に記載されている。固体経口投与型を作るための技術および組成物
がPharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, LachmanおよびSchwartz著)、第
２版、Marcel Dekker, Inc.Techniques出版、および錠剤（圧縮および成形）、カプセル
（硬質および軟質ゼラチン）およびピルを作るための組成物がRemington’s Pharmaceuti
cal Sciences (Arthur Osol, editor), 1553B1593 (1980年)にも記載されている。液体経
口投与型を作るための技術および組成物がPharmaceutical Dosage Forms: Disperse Syst
ems, (Lieberman, RiegerおよびBanker編), Marcel Dekker, Inc.出版、に記載されてい
る。
【００７８】
本発明の化合物を、注入による非経口投与（例えば、連続輸液またはボーラス注入）用
に混入する場合、非経口投与用の製剤は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、乳
濁液であってよく、そのような製剤は、さらに、安定化剤、懸濁化剤、分散剤等のような
薬学的に必要な添加剤を含んでよい。本発明の化合物は、注入性製剤として再構築するた
めの粉末の状態であっても良い。
【００７９】
特定の態様において、本発明の化合物は、少なくとも一種の他の治療薬と組み合わせて
用いることができる。治療薬には、μ−オピオイド作動薬；非オピオイド鎮痛薬；非ステ
ロイド抗炎症薬；Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤；制吐薬；β−アドレナリン阻害薬；抗痙攣薬；抗
鬱薬；Ｃａ²⁺チャンネル阻害薬；抗癌薬およびそれらの混合物があるが、これらに限定さ
れない。
【００８０】
特定の態様において、本発明の化合物は、μ−オピオイド作動薬と組み合わせて、薬学
的投与型に調製することができる。本発明の製剤に含まれ得るμ−オピオイド作動薬には
、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモル
フィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン
、デソモルフィン、デクストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン、
ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメ
チルチアンブテン、ジオキサフェチル、ブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘ
プタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルフィン、エトニタゼンフェンタニル、
ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケト
ベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン
、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルフィン、ミロフィン、ナルブ
フィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフ
ィン、ノルモルフィン、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パパ
ベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペ
リジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プ
ロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、薬学的に許容
できるその塩およびその混合物があるが、これらに限定されない。
【００８１】
特定の好ましい態様において、μ−オピオイド作動薬は、コデイン、ヒドロモルフォン
、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、モルフィン、
トラマドール、オキシモルフォン、薬学的に許容できるその塩およびその混合物から選択
される。
【００８２】
本発明のもう一つの態様において、薬剤は、疼痛および／または炎症の治療用の５−リ
ポキシゲナーゼの阻害剤とＣｏｘ−ＩＩ阻害剤との混合物を含む。適当なＣｏｘ−ＩＩ阻
害剤および５−リポキシゲナーゼ阻害剤、およびその組み合わせが、米国特許第６，１３
６，８３９号に記載されており、ここでその全体を参考として組み込む。Ｃｏｘ−ＩＩ阻
害剤には、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ）、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）、ＤＵＰ
−６９７、フロスリド、メロキシカム、６−ＭＮＡ、Ｌ−７４５３３７、ナブメトン、ニ
メスリド、ＮＳ−３９８、ＳＣ−５７６６、Ｔ−６１４、Ｌ−７６８２７７、ＧＲ−２５
３０３５、ＪＴＥ−５２２、ＲＳ−５７０６７−０００、ＳＣ−５８１２５、ＳＣ−０７
８、ＰＤ−１３８３８７、ＮＳ−３９８、フロスリド、Ｄ−１３６７、ＳＣ−５７６６、
ＰＤ−１６４３８７、エトリコキシブ、バルデコキシブおよびパレコキシブ、または薬学
的に許容できるその塩、エナンチオマーまたは互変異性体があるが、これらに限定されな
い。
【００８３】
本発明の化合物は、投与型において、非オピオイド鎮痛薬、例えば、アスピリン、イブ
プロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン
、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェ
ン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサ
プロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロエン、ブク
ロキシン酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク、ジド
メタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オクスピナク、メフェナミン酸
、メクロフェナミン酸、フルフェナミン酸、ニフルミン酸、トルフェナミン酸、ジフルリ
サール、フルフェニサール、ピロキシカム、スドキシカムまたはイソキシカムを含む非ス
テロイド抗炎症薬、薬学的に許容できるその塩およびその混合物と組み合わせることもで
きる。本発明の投与型中に含むことができる他の適当な非オピオイド鎮痛薬には、化学的
クラスの鎮痛薬、解熱薬、非ステロイド系抗炎症薬；サリチル酸誘導体、例えば、アスピ
リン、ソディウムサリシレート、コリンマグネシウムトリサリシレート、サルサレート、
ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジンおよびオルサラジン；パラアミノ
フェノール誘導体、例えば、アセトアミノフェン；インドールおよびインデン酢酸、例え
ば、インドメタシン、スリンダクおよびエトドラク；ヘテロアリール酢酸、例えば、トル
メチン、ジクロフェナクおよびケトロラク；アンスラニル酸（フェナメート）、例えば、
メフェナミン酸およびメクロフェナミン酸；エノール酸、例えば、オキシカム（ピロキシ
カム、テノキシカム）およびピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン、オキシフェンタル
タゾン）；およびアルカノン、例えば、ナブメトンがあるが、これらに限定されない。本
発明で用いられる薬剤中に含まれ得るＮＳＡＩＤのより詳細な説明には、Paul A.Insel A
nalgesic Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the treat
ment of Gout in Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 6
17〜57 (Perry B.Molinhoff and Raymond W.Ruddon編、第9版、1996年)およびGlen R.Han
son Analgesic, Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs in Remington: The Science
and Practice of Pharmacy第II巻、1196〜1221頁(A.R.Gennaro編、第19版、1995年)が参
照され、その全体がここで参考に取り込まれる。
【００８４】
特定の態様において、本発明の化合物は、抗偏頭痛薬と組み合わせて薬学的投与型に調
製することができる。抗偏頭痛薬には、アルピロプリド、ジヒドロエルゴタミン、ドラセ
トロン、エルゴコルニン、エルゴコルニニン、エルゴクリプチン、エルゴット、エルゴタ
ミン、フルメドロキソンアセテート、フナジン、リスリド、ロメリジン、メチセルギドオ
キセトロン、ピゾチリン、およびそれらの混合物があるが、これらに限定されない。
【００８５】
他の治療薬は、例えば制吐薬のようないかなる可能性のある副作用も低減させるアジュ
バントでもあり得る。適当な制吐薬には、メトクロプロミド、ドムペリドン、プロクロル
ペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン
、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプ
リド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタノーチン、ブロモプリド、ブクリジン、ク
レボプリド、シクリジン、ジメンヒドリネート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリ
ジン、メタラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポ
ラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、トリエチルペラジン、チオプロペラ
ジン、トロピセトロンおよびそれらの混合物があるが、これらに限定されない。
【００８６】
特定の態様において、本発明の化合物は、β−アドレナリン阻害薬と組み合わせて薬学
的投与型に調製することができる。適当なβ−アドレナリン阻害薬には、アセブトロール
、アルプレノロール、アモスラボール、アロチノロール、アテノロール、ブフェノロール
、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、
ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、ブチドリン塩酸塩、
ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、
セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノ
ロール、ラベタロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロ
ロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール、ニフェナロール、
ニプラジロール、オキシプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール
、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スルフィナロール、タリノロール、
テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロールおよびキシベノロールがあ
るが、これらに限定されない。
【００８７】
特定の態様において、本発明の化合物は、薬学的投与型において、抗痙攣薬と組み合わ
せることができる。適当な抗痙攣薬には、アセチルフェネツリド、アルブトイン、アロキ
シドン、アミノグルテチミド、４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸、アトロラクタミド、ベ
クラミド、ブラメート、カルシウムブロミド、カルバマゼピン、シンロミド、クロメチア
ゾール、クロナゼパム、デシメミド、ジエタジオン、ジメタジオン、ドキセニトロイン、
エテロバルブ、エタジオン、エトスキシミド、エトトイン、フェルバメート、フルオレゾ
ン、ガバペンチン、５−ヒドロキシトリプトファン、ラモトリジン、マグネシウムブロミ
ド、マグネシウムスルフェート、メフェニトイン、メフォバルビタール、メタルビタール
、メテトイン、メススキシミド、５−メチル−５−（３−フェナンスリル）−ヒダントイ
ン、３−メチル−５−フェニルヒダントイン、ナルコバルビタール、ニメトラゼパム、ニ
トラゼパム、オキシカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェネタルビタール
、フェネツリド、フェノバルビタール、フェンスキシミド、フェニルメチルバルビツル酸
、フェニトイン、フェテニレートソディウム、ポタシウムブロミド、プレガバリン、プリ
ミドン、プロガビド、ソディウムブロミド、ソラナム、ストロンチウムブロミド、スクロ
フェニド、スルチアメ、テトラントイン、チアガビン、トピラメート、トリメタジオン、
バルプロン酸、バルプロミド、ビガバトリン、およびゾニサミドがあるが、これらに限定
されない。
【００８８】
特定の態様において、本発明の化合物は、抗鬱薬と組み合わせて薬学的投与型に調製す
ることができる。適当な抗鬱薬には、ビンダリン、カロキサゾン、シタロプラム、ジメタ
ザン、フェンカミン、インダルピン、インデロキサジン塩酸塩、ネフォパム、ノミフェン
シン、オキシトリプタン、オキシペルチン、パロキセチン、セルトラリン、チアゼシム、
トラゾドン、ベンモキシン、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、ニ
アラミド、オクタモキシン、フェネルジン、コチニン、ロリシプリン、ロリプラム、マプ
ロチリン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルタゼピン、アジナゾラム、アミトリプ
チリン、アミトリプチリノキシド、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デ
メキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、ドキセピン
、フルアシジン、イミプラミン、イミプラミンＮ−オキシド、イプリンドール、ロフェプ
ラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、オピプラモ
ール、ピゾチリン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、チアネプチン、ト
リミプラミン、アドラフィニル、ベナクチジン、ブプロピオン、ブタセチン、ジオキサド
ロール、ヅロキセチン、エトペリドン、フェバルバメート、フェモキセチン、フェンペン
タジオール、フルオキセチン、フルボキサミン、ヘマトポルフィリン、ヒペリシン、レボ
ファセトペラン、メジフォキサミン、ミルナシプラン、ミナプリン、モクロベミド、ネフ
ァゾドン、オキサフロザン、ピベラリン、プロリンタン、ピリスクシデアノール、リタン
セリン、ロキシンドール、ルビジウムクロライド、スルピリド、タンドスピロン、ソラリ
ノン、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプロミン、Ｌ−トリプトファン、ベンラ
ファキシン、ビロキサジンおよびジメルジンがあるが、これらに限定されない。
【００８９】
特定の態様において、本発明の化合物は、Ｃａ²⁺チャンネル阻害剤と組み合わせて薬学
的投与型に調製することができる。適当なＣａ²⁺チャンネル阻害剤には、ベプリジル、ク
レンチアゼム、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニラミン
、セモチアジル、テロジリン、ベラパミル、アムロジピン、アラニジピン、バルニジピン
、ベニジピン、シルニジピン、エフォニジピン、エルゴジピン、フェロジピン、イスラジ
ピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバ
ジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、シンナリジン、フルナリジン、リ
ドフラジン、ロメリジン、ベンシクラン、エタフェノン、ファントファロンおよびペルヘ
キシリンがあるが、これらに限定されない。
【００９０】
特定の態様において、本発明の化合物は、抗癌剤と組み合わせて薬学的投与型に調製す
ることができる。適当な抗癌剤にはアシビシン；アクラルビシン；アコダゾール塩酸塩；
アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；アメ
タントロンアセテート；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アンス
ラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシ
ン；バチマスタト；ベンゾデパ；ビカルタミド；ビスアントレン塩酸塩；ビスナフィドジ
メシレート；ビゼレシン；ブレオマイシンスルフェート；ブレキナルソディウム；ブロピ
リミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチメル；
カルボプラチン；カルムスチン；カルビシン塩酸塩；カルゼレシン；セデフィンゴール；
クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；クリスナトールメシレ
ート；シクロフォスファミド；シタラビン；デカルバジン；ダクチノマイシン；ダウノル
ビシン塩酸塩；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；デザグアニンメシレー
ト；ジアジクオン；ドセタキセル；ドキソルビシン；ドキソルビシン塩塩酸；ドロロキシ
フェン；ドロロキシフェンシトレート；ドロモスタノロンプロピオネート；ヅアゾマイシ
ン；エダトレキセート；エフロルニチン塩酸塩；エルサミトルシン；エンロプラチン；エ
ンプロメート；エピプロピジン；エピルビシン塩酸塩；エルブロゾール；エソルビシン塩
酸塩；エストラムスチン；エストラムスチンフォスフェートソディウム；エタニダゾール
；エトポシド；エトポシドフォスフェート；エトプリン；ファドロゾール塩酸塩；ファザ
ラビン；フェンレチニド；フロクスリジン；フルダラビンフォスフェート；フルオロウラ
シル；フルロシタビン；フォスキドン；フォストリエシンソディウム；ゲムシタビン；ゲ
ムシタビン塩酸塩；ヒドロキシウレア；イダルビシン塩酸塩；イフォスファミド；イルモ
フォシン；インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩまたはｒＩＬ２を含む）
；インターフェロンアルファ−２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロ
ンアルファ−ｎ１；インターフェロン−ｎ３；インターフェロンベータ−Ｉａ；インター
フェロンガンマ−Ｉｂ；イプロプラチン；イリノテカン塩酸塩；ランレオチドアセテート
；レトロゾール；ロイプロリドアセテート；リアロゾール塩酸塩；ロメトレキソールソデ
ィウム；ロムスチン；ロソキサントロン塩酸塩；マソプロコール；マイタンシン；メクロ
レタミン塩酸塩；メゲストロールアセテート；メレンゲストロールアセテート；メルファ
ラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキセート；メトトレキセートソディウム
；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；マイトカルシン；マイトクロミン；マイトギ
リン；マイトマルシン；マイトマイシン；マイトスペル；マイトタン；マイトキサントロ
ン塩酸塩；マイコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキ
シスラン；パクリタキセル；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；ペプ
ロマイシンスルフェート；ペルフォスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；ピロキ
サントロン塩酸塩；プリカマイシン；プロメスタン；ポリフィメルソディウム；ポリフィ
ロマイシン；プレドニムスチン；プロカルバジン塩酸塩；ピュ−ロマイシン；ピュ−ロマ
イシン塩酸塩；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；サフィンゴ
ール塩酸塩；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセートソディウム；スパルソマイシ
ン；スピロゲルマニウム塩酸塩；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン
；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランソディウム；テガフル
；テロキサントロン塩酸塩；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクト
ン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパラミン；トレミフェ
ンシトレート；トレストロンアセテート；トリシリビンフォスフェート；トリメトレキセ
ート；トリメトレキセートグルクロネート；トリプトレリン；ツブロゾール塩酸塩；ウラ
シルムスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテプロフィン；ビンブラスチンスルフェ
ート；ビンクリスチンスルフェート；ビンデシン；ビンデシンスルフェート；ビンピジン
スルフェート；ビングリシネートスルフェート；ビンロイロシンスルフェート；ビノレル
ビンタルテート；ビンロシジンスルフェート；ビンゾリジンスルフェート；ボロゾール；
ゼニプラチン；ジノスタチン；ゾルビシン塩酸塩があるが、これらに限定されない。他の
抗癌剤には、２０−エピ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；
アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アル
デスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫ拮抗薬；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；
アミフォスチン；アミノレブリン酸；アンルビシン；アンサクリン；アナグレリド；アナ
ストロゾール；アンドログラフォリド；血管新生阻害剤；拮抗薬Ｄ；拮抗薬Ｇ；アンタレ
リックス；抗背方化形態形成タンパク−１；アンチアンドロゲン、前立腺癌；アンチエス
トロゲン；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリング
リシネート；アポトーシス遺伝子修飾剤；アポトーシス調節剤；アプリン酸；アラ−ＣＤ
Ｐ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミネーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリム
スチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン
；アザトシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタート；
ＢＣＲ／ＡＢＬ拮抗薬；ベンゾクロリンス；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタ
ム誘導体；ベータアレチン；ベータクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカ
ルタミド；ビサントレン；ビサジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；
ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルフォキシミン；
カルシポトリオール；カルフォスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリポックスＩＬ−
２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾ
ール；ＣａＲｅｓｔＭ３；ＣＡＲＮ７００；カルチラーゲ誘導阻害剤；カルゼレシン；カ
ゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリッ
クス；クロルルンス；クロロキノキサリンスルフォンアミド；シカプロスト；シス−ポリ
フィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；
コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；
クラムベスシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘
導体；クラシンＡ；シクロペンタンスラキノンス；シクロプラタム；シペマイシン；シタ
ラビンオクフォスフェート；細胞溶解因子；サイトスタチン；デクリキシマブ；デシタビ
ン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デクシフォスファミド；デ
クスラゾキサン；デクスバラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチ
ルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；ジヒドロタキソール；９−；ジオキサ
マイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ド
キシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；ヅオカルマイシンＳＡ；エブセレ
ン；エコムスチン；エデルフォシン；デドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミ
テフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲン作動薬
；エストロゲン拮抗薬；エタニダゾール；エトポシドフォスフェート；エキセメスタン；
ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；
フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；フルオロダウノル
ニシン塩酸塩；フォルフェニメックス；フォルメスタン；フォストリエシン；フォテムス
チン；ガドリニウムテキサフィリン；ガリウムニトレート；ガロシタビン；ガニレリック
ス；ゲラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグ
リン；ヘキサメチレンビスアセタミド；ハイペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；
イドキシフェン；イドラマントン；イルモフォシン；イロマスタート；イミダゾアクリド
ン；イミキモド；免疫刺激ペプチド；インスリン様成長因子−１受容体阻害剤；インター
フェロン作動薬；インターフェロン；インターロイキン；イオベングラン；ヨードドキソ
ルビシン；イポメアノール，４−；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；
イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラ
リン−Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；レンチナン
スルフェート；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球アルファイン
ターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミ
ゾール；リアロゾール；線状ポリアミン類似体；親油性２糖ペプチド；親油性白金化合物
；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロムブリクリン；ロメトレキソール；ロニダミン；
ロキソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフ
ィリン；リソフィリン；溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタ
ート；マソプロコール；マスピン；マトリライシン阻害剤；マトリクスメタロプロティナ
ーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド
；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチム；不適正二本鎖ＲＮ
Ａ；マイトグラゾン；マイトラクトール；マイトマイシン類似体；マオトナフィド；マイ
トトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン；マイトキサントロン；モファロテン；モルグ
ラモスチム；単クローン抗体，ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン；モノフォスフォリル脂質Ａ
＋ミオバクテリア細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多発性腫瘍抑制剤
１−系治療；マスタード抗癌剤；ミカペロキシドＢ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミ
リアポロン；Ｎ−アセチルジアナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレス
チップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダ
プラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマ
イシン；酸化窒素修飾剤；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン
；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロ
ン；オンダンセトロン；オラシン；口腔サイトカイン誘発剤；オルマプラチン；オサテロ
ン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パクリタキセル；パクリタキセル類似体；
パクリタキセル誘導体；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキ
シトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデ
シン；ペントサンポリスルフェートソディウム；ペントサチン；ペントロゾール；ペルフ
ルブロン；ペルフォスファミド；ペリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセ
テート；フォスファターゼ阻害剤；ピシバニル；ピロカルピン塩酸塩；ピラルビシン；ピ
リトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲン活性化剤阻害剤；白金錯
体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィメルソディウム；ポリフィロマイシン
；プレドニソン；プロピルビスアクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻
害剤；タンパク−Ａ系免疫修飾剤；タンパクキナーゼＣ阻害剤；タンパクキナーゼＣ阻害
剤，ミクロアルガール；タンパクチロシンフォスフェート阻害剤；プリンヌクレオシドフ
ォルフォリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシレル化ヘモグロ
ビンポリオキシエチレン共役体；ｒａｆ拮抗薬；ラルチトレキシド；ラモセトロン；ｒａ
ｓファルネシルタンパクトランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害
剤
；レテリプチン脱メチル化物；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザ
イム；ＲＩＩレチナミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ル
ビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィ
トールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１擬態；セムスチン；老化誘導阻害剤１；センスオ
リゴヌクレオチド；シグナルトランスダクション阻害剤；シグナルトランスダクション修
飾剤；一本鎖抗原結合タンパク；シゾフィラン；ソブゾキサン；ソディウムボロカプテー
ト；ソディウムフェニルアセテート；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク；ソネル
ミン；スパルフォシン酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポ
ンギスタチン１；スクワラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分割阻害剤；スチピアミド；スト
メライシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作用性腸ペプチド拮抗薬；スラジスタ；
スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェン
メチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランソディウム；テガフル；テルラピ
リリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラク
ロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；スロンボポイエチン
；スロンボポイエチン擬態；サイマルファシン；サイモポイエチン受容体作動薬；サイモ
トリアナン；甲状腺刺激ホルモン；錫エチルエチオプルプリン；チラパザミン；チタノセ
ンビクロリド；トプセンチン；トレミフェン；全能幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイ
ン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキセート；トリプトレリン；トロ
ピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルフォスチン；ＵＢＣ阻害剤；
ウベニメックス；尿生殖洞誘導成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体拮抗薬；バプレオチド
；バリオリンＢ；ベクター系，赤血球遺伝子治療；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；
ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロ
ン；ゼニプラチン；ジラスコルブおよびジノスタチンスチマラマルがあるが、これらに限
定されない。
【００９１】
本発明の化合物および他の治療薬は、付加的にまたは、より好ましくは相乗的に作用す
ることができる。好ましい態様において、本発明の化合物を含む組成物は、本発明の化合
物を含む組成物と異なる組成物または同じ組成物の一部であり得るもう一つの治療薬の投
与と共に投与される。もう一つの態様において、本発明の化合物を含む組成物は、もう一
つの治療薬の投与の前または投与に続いて投与される。
【００９２】
本発明の化合物は、例えば経口、非経口または局所経路により哺乳動物に投与された場
合、１日当たり患者の体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約３０００ｍｇ、好ましくは約０．
０１〜約１０００ｍｇの投与量で一回または分割投与とすることができる。しかしながら
、特に、治療される被検体の体重および身体状態（例えば、肝および腎機能）、治療され
る苦痛、症状の過酷度、投与経路、投与間隔頻度、任意の有害副作用の存在、および利用
される特定の化合物に依り、変化が必ず生じる。
【００９３】
本発明の化合物は、好ましくは、ヒトＯＲＬ−１受容体への結合親和性Ｋ_iが約５００
ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、２０ｎＭ以下または５ｎＭ以下である。結合
親和性Ｋ_iは、以下に記載のようにヒトオピオイド受容体様受容体（ＯＲＬ−１）を発現
する組換えＨＥＫ−２９３細胞からの膜を利用するアッセイにおいて当業者により測定す
ることができる。
【００９４】
以下の実施例により本発明の種々の態様を説明するが、いかようにも特許請求の範囲を
限定するものと解すべきでない。
【実施例１】
【００９５】
「５員ＳＯ₂」頭部群の合成
【００９６】
【化２８】

［手順］
１，２−フェニレンジアミン１（１６０ｇ，１．５０ｍｏｌ）および４−オキソ−ピペ
リジン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２（１００ｇ，０．５０ｍｏｌ）を攪拌下に１，２−
ジクロロエタン（２．０Ｌ）に溶解した。酢酸（３１．６ｍＬ）を添加し、続いて、ソデ
ィウムトリアセトキシボロハイドライド（１４８ｇ，０．７０ｍｏｌ）を添加し、得られ
る混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルと１Ｍ酢酸とに分
けた。有機層を分離し、１Ｍ酢酸（３×）で洗い、続いてソディウムビカーボネート（１
×）で洗った。水相を、エーテル（１×）で逆抽出し、併せた有機抽出物をＭｇＳＯ₄で
乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させてオレンジ色ガムを得た。エーテル／ヘキサン（１：１
）６００ｍＬを添加し、続いて種付けして結晶化を誘発した。１５分後、混合物を濾過し
、エーテル／ヘキサン（１：１）３００ｍＬで洗って、純３を白色固形物（７９．２ｇ，
５３％）として得た。
【００９７】
融点＝１０７．１〜１０７．６℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．３０（ｂｄ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．
９５（ｂｄ，２Ｈ），３．９０（ｂｔ，２Ｈ），３．２５（ｂ，２Ｈ），３．３０（ｍ，
１Ｈ），３．９５（ｂ，２Ｈ），６．６０〜６．８０（ｍ，４Ｈ）。
【００９８】
ジアミン３（５．４ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（３０ｍＬ）に溶解した。
スルファミド（３．５８ｇ，３７．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間加熱還流した
。混合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させて乾燥した。残渣をジクロロメタン：メタノ
ール（１０：１，５００ｍＬ）と０．１Ｍ塩酸（５００ｍＬ）とに分け、有機相を分離し
、ブライン（５００ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残
渣をエチルアセテートと研和して純４を淡桃色固形物（５．１５ｇ，７９％）として得た
。
【００９９】
融点＝２０４．７〜２０５．４℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：ｄ１．３０（ｓ，９Ｈ），１．８０〜１．９５（ｍ，４Ｈ
），２．８０（ｂ，２Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），６．７０〜
７．００（ｍ，４Ｈ），１１．２５（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１００】
化合物４（５．１５ｇ，１４．５７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１００ｍＬに懸濁させ、濃
塩酸／エチルアセテートの１：１混合物２０ｍＬを添加し、懸濁液を室温で２時間攪拌し
た。混合物を濾過し、濾液をエチルアセテートで洗って純５（ＨＣｌ塩）を淡桃色固形物
（３．８２ｇ，９１％）として得た。
【０１０１】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）（ＨＣｌ塩）：ｄ２．１０（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，２
Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），５．８０
（ｂ，１Ｈ），６．９０〜７．２０（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），９．２０（ｂ
，１Ｈ），９．４０（ｂ，１Ｈ），１１．７０（ｂ，１Ｈ）。
【０１０２】
元素分析：
Ｃ₁₁Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₂Ｓ．ＨＣｌ．０．７５Ｈ₂０での理論値：Ｃ，４３．５６；Ｈ，５．８
１；Ｎ，１３．８５
実測値：Ｃ，４３．９０；Ｈ，５．７８；Ｎ，１３．５１
【実施例２】
【０１０３】
「６員ＳＯ₂」頭部群の合成
【０１０４】
【化２９】

［手順］
アントラニルアミド６（１５．０ｇ，１１０．１ｍｍｏｌ）およびＮ−ベンジル−４−
ピペリドン（２０．９６ｇ，１１０．１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に１５分間攪拌して氷
酢酸（１５０ｍＬ）に溶解した。ソディウムトリアセトキシボノハイドライド（３５．１
４ｇ，１６５．８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、得られる混合物を室温で６０時間攪拌し
た。混合物を水中に注ぎ、エチルアセテート（１×）で抽出した。エチルアセテート抽出
物を水（３×）で逆抽出した。併せた水性抽出物をソディウムヒドロキシドペレットで慎
重にｐＨ１２まで塩基性化し、混合物を濾過して白色固形物を得、これをアセトンと研和
して７を白色結晶性固形物（１９．８ｇ，５８％）として得た。
【０１０５】
融点＝２４９．８〜２５０．７℃（分解）
リチウムアルミニウムハイドライド（３．５８ｇ，９６．７ｍｍｏｌ）を乾燥ジオキサ
ン５０ｍＬ中に含む懸濁液に、７（１０．０ｇ，３２．３ｍｍｏｌ）を乾燥ジオキサン１
００ｍＬ中に含む懸濁液を滴下した。得られる混合物を室温で１時間攪拌し、次に一晩加
熱還流した。混合物を室温まで冷却し、水で１時間かかって慎重に冷却した。マグネシウ
ムスルフェート（約２０ｇ）を添加し、混合物をセライトを通して乾燥し、フィルターケ
ークをジクロロメタンで洗った。濾液をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣
をエーテルと研和して８を白色固形物（６．７０ｇ，７１％）として得た。
【０１０６】
融点＝１１６〜１１８℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．６０（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），２．２
５（ｂｔ，２Ｈ），２．８５（ｂ，２Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ
），３．９１（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．２０（
ｍ，１Ｈ），７．２５〜７．４（ｍ，５Ｈ）。
【０１０７】
８（７．００ｇ，２３．７ｍｍｏｌ）をピリジン５０ｍＬ中に含む溶液に、スルファミ
ド（４．５５ｇ，４７．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られる溶液を１８時間加熱還流した。
室温まで冷却後、混合物を蒸発させて褐色ガムを得た。これをクロロホルムと１Ｍポタシ
ウムカーボネート溶液とに分け、有機相を分離した。水相をクロロホルム（２×）で抽出
し、併せた有機抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラ
フィーに付して淡黄色泡状物（６．００ｇ）を得た。これをエチルアセテート６０ｍＬに
溶解し、濃塩酸：酢酸エチルの１：１混合物４ｍＬを添加した。混合物を、完全な結晶化
が生じるまで３０分間放置した。混合物を濾過し、固形物をエチルアセテートで洗って９
を白色結晶性固形物（６．２８ｇ，６７％）として得た。
【０１０８】
融点＝２４８〜２４９．９℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）（ＨＣｌ塩）：ｄ２．０５（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｍ，２
Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｂ，２Ｈ），４．３０（ｂ，３Ｈ），４．４５
（ｂ，２Ｈ），７．１０〜７．３０（ｍ，４Ｈ），７．４０〜７．６０（ｍ，５Ｈ），７
．８５（ｍ，１Ｈ）。
【０１０９】
化合物９（４．０ｇ，１１ｍｍｏｌ）を、メタノール／水（３：１）１００ｍＬ中にて
、Ｐｄ／Ｃで２４時間水素化した。濾過および蒸発させて残渣を得、これをエチルアセテ
ート／メタノール（１：１）と研和して純１０を白色結晶性固形物（２．７２ｇ，８９％
）として得た。
【０１１０】
ＭＳ：ｍ／ｚ２６８．１（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）（ＨＣｌ塩）：ｄ２．００（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｍ，２
Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ）４．５２（ｓ，２Ｈ），７．１５〜７
．３５（ｍ，５Ｈ）。
【０１１１】
元気分析：
Ｃ₁₂Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₂Ｓ．ＨＣｌ．０．４Ｈ₂０としての計算値：Ｃ，４６．３４；Ｈ，６．
０９；Ｎ，１３．５１
実測値：Ｃ，４６．３６；Ｈ，５．８８；Ｎ，１３．３７
【実施例３】
【０１１２】
「５員ＳＯ₂」および「６員ＳＯ₂」頭部群への尾部群の結合
以下の手順により尾部群を頭部群に結合させた。
【０１１３】
【化３０】

［アルキル化のための一般的手順］
アミン（１当量）およびトリエチルアミン（１当量）をジメチルホルムアミド中に含む
溶液に、アルキルブロミドまたはクロリド１当量を１回で投与した。混合物を攪拌し、８
０℃で一晩加熱した。ＴＬＣが反応完了を示した。反応液を、水の添加により急冷し、続
いて１Ｎ ＮａＯＨを加えてｐＨ１０にした。混合物をＥｔ₂Ｏで２回抽出した。併せた
有機抽出物を、ポタシウムカーボネートで乾燥し、溶媒を蒸発させ、続いてクロマトグラ
フィーに付して純生成物を得た。
【０１１４】
［還元的アミノ化の一般的手順］
ケトンまたはアルデヒド（１当量）、アミン（１当量）および酢酸（１当量）をメタノ
ール中に含む混合物に、ソディウムシアノボロハイドライド（１．４当量）を一回で添加
した。混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣが反応完了を示した。反応液を、水の添加に
より急冷し、続いて１Ｎ ＮａＯＨを加えてｐＨ１０にした。混合物をＥｔ₂Ｏで２回抽
出した。併せた有機抽出物を、ポタシウムカーボネートで乾燥し、溶媒を蒸発させ、続い
てクロマトグラフィーに付して純生成物を得た。
【０１１５】
説明した一般的手順を用いて尾部群を結合させることにより以下の化合物を調製した：
１−［１−（ナフス−２−イル−メチル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾ
チアジアゾール−２，２−ジオン；
ＬＣ：９３．２％
ＭＳ：ｍ／ｚ ３９４．２（Ｍ＋１）
¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：ｄ１．９５（ｂ，２Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），２．４０
（ｂ，２Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），３．８０〜４．００（ｂ，３Ｈ），６．６０〜６
．８０（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），７．９０（ｍ，４Ｈ），１０．８（ｂ，１
Ｈ）。
【０１１６】
１−［１−（ｐ−フェニルベンジル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチア
ジアゾール−２，２−ジオン；
ＬＣ：９６．４％
ＭＳ：ｍ／ｚ ４２０．６（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ２．０７（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），２．４
８（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ）
，６．７８〜６．９５（ｍ，４Ｈ），７．３０〜７．６０（ｍ，９Ｈ）。
【０１１７】
１−［１−（３，３−ビス（フェニル）プロピル）−４−ピペリジニル］−２，１，３
−ベンゾチアジアゾール−２，２−ジオン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ ４４８．２（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：ｄ２．００（ｂ，２Ｈ），２．２０〜２．４０（ｍ，４Ｈ
），２．６０〜２．８５（ｍ，４Ｈ），３．２０〜３．５０（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｂ
ｔ，１Ｈ），４．００（ｔ，１Ｈ），６．４０〜６．６０（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｍ，
２Ｈ），７．２５〜７．４０（ｍ，８Ｈ）。
【０１１８】
１−［１−（ｐ−ベンジロキシベンジル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾ
チアジアゾール−２，２−ジオン；
ＬＣ：９８％
ＭＳ：ｍ／ｚ ４５０．７（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ２．２３（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．９
０（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ）
，５．１０（ｓ，２Ｈ），６．９０〜７．４８（ｍ，１３Ｈ）。
【０１１９】
１−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−ピペリジニル］−
２，１，３−ベンゾチアジアゾール−２，２−ジオン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ ３８４．６（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：ｄ１．２０〜２．６０（ｍ，１０Ｈ），２．７５〜３
．１０（ｍ，５Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｂ，２Ｈ），６．５５（ｂ，２
Ｈ），７．１０（ｂ，４Ｈ）。
【０１２０】
１−［１−（４−プロピルシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベン
ゾチアジアゾール−２，２−ジオン；
ＬＣ：９２．７％
ＭＳ：ｍ／ｚ ３７８．３（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：ｄ０．８５（ｔ，３Ｈ），１．１５（ｍ，１Ｈ），１
．３０（ｍ，４Ｈ），１．３５〜１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５５〜１．６５（ｍ，４Ｈ
），１．７０（ｂ，１Ｈ），１．８５（ｂ，１Ｈ），１．９０〜２．１０（ｍ，２Ｈ），
２．３５〜２．５０（ｂ，２Ｈ），３．００（ｂ，３Ｈ），３．５５（ｂ，２Ｈ），３．
９２（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｍ，２Ｈ），１０．１（ｂ，１Ｈ
）。
【０１２１】
１−［１−（５−メチルヘクス−２−イル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベン
ゾチアジアゾール−２，２−ジオン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ ３５２．３（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：ｄ０．８５（ｍ，６Ｈ），１．１０〜１．３０（ｍ，６Ｈ
），１．４０（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｂ，１Ｈ），２．０５（
ｂｄ，２Ｈ）２．４５（ｍ，２Ｈ），２．９０〜３．２０（ｍ，３Ｈ），３．９０〜４．
１０（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｍ，２Ｈ）。
【０１２２】
１−［１−（デカヒドロ−２−ナフチル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾ
チアジアゾール−２，２−ジオン；
ＬＣ：９５％
ＭＳ：ｍ／ｚ ３９０．７（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：ｄ０．８〜２．１０（ｍ，２０Ｈ），２．９０〜３．
６０（ｍ，５Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｂ，２Ｈ），６．５０（ｂ，２Ｈ
）。
【０１２３】
１−［１−（シクロオクチルメチル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチア
ジアゾール−２，２−ジオン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ ３６４．３（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：ｄ１．３０〜２．１０（ｍ，１８Ｈ），２．３５〜２
．５５（ｍ，２Ｈ），２．９０〜３．４０（ｍ，３Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），６．３
０（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｍ，２Ｈ）。
【０１２４】
１−［１−［４−（２−プロピル）−シクロヘキシル］−４−ピペリジニル］−２，１
，３−ベンゾチアジアゾール−２，２−ジオン；
ＬＣ：９５．１％
ＭＳ：ｍ／ｚ ３７８．３（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：ｄ０．８０〜０．９５（ｍ，６Ｈ），１．０３（ｂ，
１Ｈ）１．１５（ｍ，１Ｈ），１．３０〜１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５５から１．９０
（ｍ，６Ｈ），２．０５（ｂ，２Ｈ），２．３０〜２．５０（ｍ，２Ｈ），２．８０〜３
．２０（ｂ，３Ｈ），３．４０〜３．６０（ｂ，２Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），６．３
８（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｍ，２Ｈ），７．００（ｂ，１Ｈ）。
【０１２５】
１−［１−（１，３−ジヒドロインデン−２−イル）−４−ピペリジニル］−２，１，
３−ベンゾチアジアゾール−２，２−ジオン；
ＬＣ：９６．５％
ＭＳ：ｍ／ｚ ３７０．６（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：ｄ２．００（ｂ，２Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），２
．７０（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），３．２０〜３．６０（ｍ，５Ｈ），３．９
０（ｍ，１Ｈ），６．４０〜６．６５（ｍ，４Ｈ），７．１０〜７．３０（ｍ，４Ｈ）。
【０１２６】
１−［１−（シクロオクチル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾ
ール−２，２−ジオン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ ３９２．７（Ｍ＋１５）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）：ｄ１．３０〜１．８０（ｍ，１４Ｈ），２．０５（ｍ，１
Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），３．００
（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），
７．１０〜７．４０（ｍ，４Ｈ）。
【０１２７】
１−［１−（ベンジル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−（３，４−ジヒドロ）−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：ｄ２．０５（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｂ，２Ｈ），４．３０（ｂ，３Ｈ），４．４５（ｂ，２Ｈ），７．１０〜７．３０（ｍ，４Ｈ），７．４０〜７．６０（ｍ，５Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ）。
【０１２８】
１−［１−（ナフス−２−イル−メチル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−（３，４−ジヒドロ）−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ ４０８．３（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．９５（ｂ，２Ｈ），２．２０（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｍ，３Ｈ）。
【０１２９】
１−［１−（ｐ−フェニルベンジル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−（３，４−ジヒドロ）−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
ＬＣ：９２．３％
ＭＳ：ｍ／ｚ ４３４．１（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．９５〜２．３０（ｍ，６Ｈ），３．１０（ｂ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），４．１０（Ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），７．１０〜７．７０（ｍ，１３Ｈ）。
【０１３０】
１−［１−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｂ］−シクロヘプテン−５−イル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−（３，４−ジヒドロ）−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ ４８２．２
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：ｄ１．７５（ｂ，４Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），２．６０〜２．８０（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｍ，３Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），７．００〜７．４０（Ｍ，１２Ｈ）。
【０１３１】
１−［１−（３，３−ビス（フェニル）プロピル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−（３，４−ジヒドロ）−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ ４６１．７
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：ｄ１．７５〜２．００（ｍ，６Ｈ），２．１７（ｂ，４Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），７．０５〜７．２０（ｍ，５Ｈ），７．２２〜７．３５（ｍ，９Ｈ）。
【０１３２】
１−［１−（ｐ−ベンジロキシベンジル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−（３，４−ジヒドロ）−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ ４６４（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．９０（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｄ，２Ｈ），７．１０〜７．５０（ｍ，１１Ｈ）
１−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）−４−ピペリジニル］−２，１
，３−（３，４−ジヒドロ）−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ ３９８．５（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ₄）：ｄ１．７５〜３．４５（ｍ，１４Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），７．１０〜７．４０（ｍ，８Ｈ）
１−［１−（４−プロピルシクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−（３，４−ジヒドロ）−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
ＬＣ：９５．１％
ＭＳ：ｍ／ｚ ３９１．９
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ０．９０（ｍ，４Ｈ），１．２０（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｍ，５Ｈ），１．６０〜１．９５（ｍ，６Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），２．３０〜２．５０（ｍ，３Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ）。
【０１３３】
１−［１−（５−メチルヘクス−２−イル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−（３，４−ジヒドロ）−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
ＬＣ：７７．０％
ＭＳ：ｍ／ｚ ３６６．２（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ０．８５（ｄ，６Ｈ），０．９５（ｄ，３Ｈ），１．１５〜２．１５（ｍ，９Ｈ），２．２２〜２．６０（ｍ，３Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），７．０８〜７．４０（ｍ，４Ｈ）。
【０１３４】
１−［１−（ノルボルナン−２−イル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−（３，４−ジヒドロ）−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ ３６２．６（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．１０（ｍ，１Ｈ），１．４０〜１．７５（ｍ，６Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），２．３０〜２．５５（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｂ，１Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），７．２０〜７．４０（ｍ，４Ｈ）。
【０１３５】
１−［１−（デカヒドロ−２−ナフチル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−（３，４−ジヒドロ）−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ ４０４．２（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：ｄ１．１５〜１．７８（ｍ，１６Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．９０〜２．１０（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），７．１０〜７．３５（ｍ，４Ｈ）。
【０１３６】
１−［１−（シクロオクチル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−（３，４−ジヒドロ）−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
ＬＣ：９６．０％
ＭＳ：ｍ／ｚ ３７８．５（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）：ｄ１．５〜２．０５（ｍ，１４Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，３Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），７．１０〜７．４０（ｍ，４Ｈ）。
【０１３７】
１−［１−［４−（２−プロピル）−シクロヘキシル］−４−ピペリジニル］−２，１，３−（３，４−ジヒドロ）−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ ３９２．２（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ０．９０（ｍ，５Ｈ），１．１２（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｂ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．８０〜２．００（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｍ，３Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），７．１０〜７．３０（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ）。
【０１３８】
１−［１−（１，３−ジヒドロインデン−２−イル）−４−ピペリジニル］−２，１，３−（３，４−ジヒドロ）−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ ３８４．３（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：ｄ１．７８〜２．１０（ｍ，６Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．９０〜３．１０（ｍ，５Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），７．００〜７．２５（ｍ，８Ｈ）。
【０１３９】
３−ブチル−１−［１−［４−（２−プロピル）−シクロヘキシル］−４−ピペリジニル］−２，１，３−（３，４−ジヒドロ）−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：４４８．４
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．３５ｔ（１Ｈ）；７．１１〜７．２３ｍ（３Ｈ）；６．６０ｓ（２Ｈ）；４．４８ｓ（２Ｈ）；３．８８〜３．９７ｍ（１Ｈ）；３．２５ｄ（２Ｈ）；２．９５ｔ（２Ｈ）；２．４１ｂｓ（１Ｈ）；２．２５ｂｓ（２Ｈ）；１．８７ｍ（４Ｈ）；１．６５ｍ（７Ｈ）；１．５１ｍ（２Ｈ）；１．３３ｍ（４Ｈ）；０．８８ｔ（３Ｈ）；０．８１ｄ（６Ｈ）
３−アセトアミド−１−［１−［４−（２−プロピル）−シクロヘキシル］−４−ピペリジニル］−２，１，３−（３，４−ジヒドロ）−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：４４９．２
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．４８ｓ（１Ｈ）；７．２５〜７．３３ｍ（３Ｈ）；６．５５ｓ（２Ｈ）；４．５１ｓ（２Ｈ）；３．９０ｍ（１Ｈ）；３．５６ｓ（２Ｈ）；３．１８ｄ（２Ｈ）；２．４５ｂｓ（１Ｈ）；２．３３ｂｓ（２Ｈ）；１．７５〜１．９５ｍ（４Ｈ）；１．５０〜１．６８ｍ（６Ｈ）；１．４４ｍ（１Ｈ）；１．３３ｍ（１Ｈ）；１．１２ｍ（１Ｈ）；０．７８ｄ（６Ｈ）
３−（２−（メタンスルホンアミド）−エチル）−１−［１−［４−（２−プロピル）−シクロヘキシル］−４−ピペリジニル］−２，１，３−（３，４−ジヒドロ）−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：５１３．２
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．０９〜７．３０ｍ（４Ｈ）；６．５８ｓ（２Ｈ）；４．５４ｓ（２Ｈ）；４．４６ｄ（２Ｈ）；３．９９ｍ（４Ｈ）；３．１２ｍ（５Ｈ）；２．８８ｓ（３Ｈ）；２．３３ｂｓ（３Ｈ）；１．９８ｓ（３Ｈ）；１．８９ｍ（５Ｈ）；１．３４ｍ（６Ｈ）；１．１８ｍ（４Ｈ）；１．１６ｔ（２Ｈ）；０．８２ｄ（６Ｈ）
３−メトキシカルボニルメチル−１−［１−［４−（２−プロピル）−シクロヘキシル］−４−ピペリジニル］−２，１，３−（３，４−ジヒドロ）−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：４６４．２
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．４１ｍ（１Ｈ）；７．３３ｍ（３Ｈ）；６．６７ｓ（４Ｈ）；４．６５ｓ（２Ｈ）；３．９５ｓ（３Ｈ）；３．６５ｓ（３Ｈ）；２．４９ｍ（１Ｈ）；２．３８ｍ（２Ｈ）；２．０５ｍ（２Ｈ）；１．７７ｍ（２Ｈ）；１．５６ｍ（６Ｈ）；１．３５ｍ（２Ｈ）；１．３５ｍ（２Ｈ）；１．２５ｍ（１Ｈ）；０．８０ｄ（６Ｈ）
３−シアノメチル−１−［１−［４−（２−プロピル）−シクロヘキシル］−４−ピペリジニル］−２，１，３−（３，４−ジヒドロ）−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：４３１．３
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．１０〜７．４８ｍ（４Ｈ）；４．６０ｓ（２Ｈ）；４．４５ｓ（２Ｈ）；３．７７ｍ（１Ｈ）；２．９１ｄ（２Ｈ）；２．２５ｍ（１Ｈ）；１．９０ｔ（２Ｈ）；１．８５ｄ（２Ｈ）；１．５０〜１．６６ｍ（７Ｈ）；１．２１〜１．４４ｍ（５Ｈ）；１．０７ｍ（１Ｈ）；０．８２ｄ（６Ｈ）
３−（２−ヒドロキシエチル）−１−［１−［４−（２−プロピル）−シクロヘキシル］−４−ピペリジニル］−２，１，３−（３，４−ジヒドロ）−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：４３６．２
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．３８ｔ（１Ｈ）；７．２２ｍ（３Ｈ）；６．６７ｓ（２Ｈ）；４．５５ｓ（２Ｈ）；３．９５ｍ（１Ｈ）；３．６２ｍ（２Ｈ）；３．１１ｍ（４Ｈ）；２．４４ｂｓ（１Ｈ）；２．３５ｂｓ（２Ｈ）；１．８５ｂｓ（４Ｈ）；１．５５〜１．６５ｍ（５Ｈ）；１．４８ｍ（２Ｈ）；１．３３ｍ（２Ｈ）；１．１２ｍ（１Ｈ）；０．８２ｄ（６Ｈ）
３−ターシャル−ブトキシカルボニルメチル−１−［１−［４−（２−プロピル）−シクロヘキシル］−４−ピペリジニル］−２，１，３−（３，４−ジヒドロ）−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：５０６．２
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．３１ｍ（１Ｈ）；７．２２ｍ（３Ｈ）；４．５０ｓ（２Ｈ）；３．７１ｓ（３Ｈ）；２．９０ｄ（２Ｈ）；２．２２ｍ（１Ｈ）；１．９８ｔ（２Ｈ）；１．８０ｄ（２Ｈ）；１．５０〜１．７０（４Ｈ）；１．４４〜１．５８（１２Ｈ）；１．２８ｍ（５Ｈ）；１．０１ｍ（１Ｈ）；０．８１ｄ（６Ｈ）
本発明の式（Ｉ）または（ＩＡ）の範囲の他の化合物は同様の技術により合成すること
ができる。
【実施例４】
【０１４０】
好ましい化合物のＯＲＬ１受容体におけるノシセプチン親和性を、以下のアッセイによ
り得た。
【０１４１】
細胞を氷冷低張緩衝液（２．５ｍＭ ＭｇＣｌ₂、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４
）（１０ｍｌ／１０ｃｍ皿）に溶解し、続いて組織グラインダー／テフロン乳棒で均質化
することにより、ヒトオピオイド受容体様受容体（ＯＲＬ−１）（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂ
ｉｏｌｏｇｙ）を発現する組換えＨＥＫ−２９３細胞からの膜を調製した。膜を、３００
００×ｇにて４℃で１５分間遠心分離することにより集め、ペレットを低張緩衝液中に再
懸濁して最終濃度１〜３ｍｇ／ｍｌにした。標準としてウシ血清アルブミンを用い、Ｂｉ
ｏＲａｄタンパクアッセイ試薬を用いて、タンパク濃度を決めた。少量のＯＲＬ−１受容
体膜を−８０℃で貯蔵した。
【０１４２】
機能的ＳＧＴＰｇＳ結合アッセイを以下のように行った。氷上の結合緩衝液（１００ｍ
Ｍ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ₂、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に、最終濃
度で０．０６６ｍｇ／ｍｌのＯＲＬ−１膜タンパク、１０ｍｇ／ｍｌのサポニン、３ｍＭ
のＧＤＰおよび０．２０ｎＭの［³⁵Ｓ］ＧＴＰｇＳを順次添加することにより、ＯＲＬ−
１膜溶液を調製した。調製された膜溶液（１９０ｍｌ／ウエル）を、ＤＭＳＯ中で調製さ
れた作動薬の２０倍濃縮貯蔵溶液１０ｍｌを含む９６浅ウエルポリプロピレンプレートに
移した。プレートを、室温で振とう下に３０分間インキュベートした。９６ウエル組織ハ
ーベスタ（Ｂｒａｎｄｅｌ）を用いて９６−ウエルＵｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｂフィル
タープレート（Ｐａｃｋａｒｄ）上で迅速に濾過することにより反応を停止し、続いて氷
冷結合緩衝液（１０ｍＭ ＮａＨ₂ＰＯ₄、１０ｍＭ Ｎａ₂ＨＰＯ₄、ｐＨ７．４）２００
ｍｌで３回濾過洗浄した。続いてフィルタープレートを５０℃で２〜３時間乾燥した。５
０ｍｌ／ウエルシンチレーションカクテル（ＢｅｔａＳｃｉｎｔ；Ｗａｌｌａｃ）を添加
し、プレートをＰａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔで１分／ウエルの割合でカウントし
た。
【０１４３】
データを、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭＯ，ｖ．３．０において曲線あてはめ関数を
用いて分析し、結果を以下の表１に示す。
【０１４４】
【表１】


【実施例５】
【０１４５】
キノリン頭部群の合成
【０１４６】
【化３１】

［手順］
化合物１（５ｇ，２５．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ１２５ｍＬ中に含む溶液に、室温で、
ＮａＢＨ₄（１．９ｇ，５０．２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応混合物を２時間攪拌
した。混合物を蒸発させて乾燥し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ
（５Ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をＫ₂ＣＯ₃で乾燥し、濾過し減圧下に蒸発させて
粗生成物２を白色固形物として得た。この材料を、さらに精製することなく次の工程にお
いて直接用いた。
【０１４７】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．４０〜１．５５（ｍ，１１Ｈ），１．８５（ｍ，２
Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｍ，３Ｈ）。
【０１４８】
２（５．０５ｇ，２５．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５０ｍＬ中に含む溶液に、０℃にし、Ｅ
ｔ₃Ｎ（５．２５ｍＬ，３７．６ｍｍｏｌ）およびＣＨ₃ＳＯ₂Ｃｌ（２．１４ｍＬ，２７
．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で２時間攪拌した。得られる混合物をエーテル
で希釈し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液（３×）で洗い、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、蒸発させて粗生成物
を固形物として得た。ヘキサンと研和して３を淡白色固形物（６．３０ｇ，２段階で９０
％）として得た。
【０１４９】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．９
５（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ）
，４．９０（ｍ，１Ｈ）。
【０１５０】
化合物４（５．００ｇ，３４．０ｍｍｏｌ）をキシレン５００ｍＬ中に含む溶液に、Ｎ
ａＨ（１．６３ｇ，４０．８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。添加後、混合物を２時間加熱
還流した。室温まで冷却後、３（１１．３９ｇ，４０．８ｍｍｏｌ）を１回で添加した。
反応混合物を穏やかに還流するまで加熱し、２０時間維持した。冷却した溶液をブライン
とＥｔＯＡｃとに分けた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１×）で抽出した。併せた有
機抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、蒸発させて粗５を油状物として得、これをさら
に精製することなく次の工程で直接用いた。
【０１５１】
ＨＣｌをＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ，１：１０）中に含む混合物を室温で化合物５（１１
．２ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応をＴＬＣでモニターした。反応が完了した
とき、水およびＥｔＯＡｄを添加し、層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１×）で洗浄した
。有機洗浄液を廃棄し、水層をＫ₂ＣＯ₃で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。
有機抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、蒸発させて粗生成物を得、これをカラムクロ
マトグルフィーにより精製して６（４．３０ｇ，２段階で５５％）を透明ガラスとして得
た。
【０１５２】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．７５（ｍ，２Ｈ），２．４７〜２．８８（ｍ，８Ｈ
），３．２０（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），７．１２〜
７．２５（ｍ，３Ｈ）。
【実施例６】
【０１５３】
尾部群の結合
以下の手順に従って尾部群をキノリン頭部群に結合させた。
【０１５４】
【化３２】

［アルキル化のための一般的手順］
アミン（１当量）およびトリエチルアミン（１当量）をジメチルホルムアミド中に含む
溶液に、アルキルブロミドまたはクロリド１当量を１回で投与した。混合物を攪拌し、８
０℃で一晩加熱した。ＴＬＣが反応完了を示した。反応液を、水の添加により急冷し、続
いて１Ｎ ＮａＯＨを加えてｐＨ１０にした。混合物をＥｔ₂Ｏで２回抽出した。併せた
有機抽出物を、ポタシウムカーボネートで乾燥し、溶媒を蒸発させ、続いてクロマトグラ
フィーに付して純生成物を得た。
【０１５５】
［還元的アミノ化の一般的手順］
ケトンまたはアルデヒド（１当量）、アミン（１当量）および酢酸（１当量）をメタノ
ール中に含む混合物に、ソディウムシアノボロハイドライド（１．４当量）を一回で添加
した。混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣが反応完了を示した。反応液を、水の添加に
より急冷し、続いて１Ｎ ＮａＯＨを加えてｐＨ１０にした。混合物をＥｔ₂Ｏで２回抽
出した。併せた有機抽出物を、ポタシウムカーボネートで乾燥し、溶媒を蒸発させ、続い
てクロマトグラフィーに付して純生成物を得た。
【０１５６】
説明した一般的手順を用いて尾部群を結合させることにより以下の化合物を調製した：
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（ナフス−２−イル−メチル）−４−ピペ
リジニル］−キノリン−２−オン；
ＬＣ：９７．４％
ＭＳ：ｍ／ｚ ３７１．２（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．７０（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．５
５（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｂ，２Ｈ）
，３．７０（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ
，１Ｈ），７．２０〜７．３０（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，１
Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｍ，３Ｈ）。
【０１５７】
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（ｐ−フェニルベンジル）−４−ピペリジ
ニル］−キノリン−２−オン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ ３９７．２（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．７５（ｂ，２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．６
０（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｂ，２Ｈ）
，３．６２（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），７．００〜７．７０（ｍ，１３Ｈ）。
【０１５８】
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−［４，４−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチル］−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
ＬＣ：９３．６％
ＭＳ：ｍ／ｚ ４７５．３（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．５０（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，４Ｈ），２．４（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｔ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），６．９０〜７．３５（ｍ，１２Ｈ）。
【０１５９】
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（ｐ−ベンジロキシベンジル）−４−ピペ
リジニル］−キノリン−２−オン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ ４２７．２（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．７５（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），２．７
８〜２．９０（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），３．５０（
ｓ，２Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），７．００〜７．６０（ｍ，
１３Ｈ）。
【０１６０】
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナ
フチル）−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
ＬＣ：９８．８％
ＭＳ：ｍ／ｚ ３６１．２（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．８８〜２．１２（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ
），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．８０〜２．３５（ｍ，８Ｈ），３．５０〜３．７５（ｍ
，３Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），７．０５〜７．５５（ｍ，８
Ｈ）。
【０１６１】
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（４−プロピル−シクロヘキシル）−４−
ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ ３５５．２（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ０．８０〜２．２５（ｍ，１８Ｈ），３．５５〜３．７
０（ｍ，２Ｈ），２．８５〜３．３０（ｍ，６Ｈ），３．４５〜３．８０（ｍ，４Ｈ），
７．００〜７．５０（ｍ，４Ｈ）。
【０１６２】
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（５−メチルヘクス−２−イル）−４−ピ
ペリジニル］−キノリン−２−オン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ ３２９．６（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ０．９５（ｍ，６Ｈ），１．２５〜１．３５（ｍ，３Ｈ
），１．４２（ｄ，３Ｈ），１．５３〜１．７０（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），
３．６０（ｍ，２Ｈ），２．８５〜３．５５（ｍ，１２Ｈ），７．０５〜７．４０（ｍ，
４Ｈ）。
【０１６３】
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（ノルボルナン−２−イル）−４−ピペリ
ジニル］−キノリン−２−オン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ ３２５．２（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．２２（ｍ，１Ｈ），１．４０〜１．６５（ｍ，５Ｈ
），１．８０〜２．１０（ｍ，５Ｈ），２．３０（ｂ，１Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），
２．６１（ｂ，１Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．９０〜３．２０（ｍ，４Ｈ），３．
５０（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｔ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ
），７．２８〜７．４０（ｍ，２Ｈ）。
【０１６４】
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（デカヒドロ−２−ナフチル）−４−ピペ
リジニル］−キノリン−２−オン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ ３６７．２（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．２０〜２．１５（ｍ，１２Ｈ），３．６３（ｍ，２
Ｈ），２．８５〜３．７５（ｍ，１４Ｈ），４．２５〜４．４５（ｍ，２Ｈ），７．０５
〜７．４５（ｍ，４Ｈ）。
【０１６５】
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−５−イル）−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
ＬＣ：１００％
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．６２（ｂ，２Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），２．５
１〜２．７０（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｍ，６Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），４．０５〜
４．２５（ｍ，３Ｈ），７．００〜７．３０（ｍ，１２Ｈ）。
【０１６６】
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（３，３−ジフェニルプロピル）−４−ピ
ペリジニル］−キノリン−２−オン；
ＬＣ：９９．３％
ＭＳ：ｍ／ｚ ４２５．３（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．７０（ｂ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），２．３
０（ｍ，４Ｈ），２．５５〜２．７０（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），３．０２（
ｂ，２Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），７
．１２〜７．３５（ｍ，１３Ｈ）。
【０１６７】
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（シクロオクチルメチル）−４−ピペリジ
ニル］−キノリン−２−オン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ ３４１．２（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．３６〜１．７６（ｍ，１１Ｈ），１．７８〜１．８
９（ｍ，２Ｈ），１．９２〜１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９８〜２．０９（ｍ，２Ｈ），
２．５８〜２．６２（ｍ，２Ｈ），２．７９〜２．８２（ｍ，２Ｈ），３．００〜３．０
８（ｍ，３Ｈ），３．２８〜３．４２（ｍ，３Ｈ），４．９０〜４．９８（ｍ，１Ｈ），
７．０５（ｔ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｔ，
１Ｈ）。
【０１６８】
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−［４−（１−メチルエチル）−シクロヘキ
シル］−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ ３５５．２（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ０．９０〜１．０５（ｍ，６Ｈ），１．０５〜２．３０
（ｍ，１３Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．８０〜３．８０（ｍ，６Ｈ），４．３５（
ｍ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），７．０５〜７．４５（ｍ，４Ｈ）。
【０１６９】
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（１，３−ジヒドロインデン−２−イル）
−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
ＬＣ：９０．４％
ＭＳ：ｍ／ｚ ３４７．２（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．９０（ｂ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．７
０〜３．００（ｍ，６Ｈ），３．２５（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｂ，２Ｈ），３．８０（
ｍ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），７．００〜７．４０（ｍ，８Ｈ）。
【０１７０】
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（シクロオクチルメチル）−４−ピペリジ
ニル］−キノリン−２−オン；
ＬＣ：１００％
ＭＳ：ｍ／ｚ ３５５．３（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．１５〜１．２８（ｍ，２Ｈ），１．３９〜１．７８
（Ｍ，１５Ｈ），１．９８〜２．１０（ｍ，４Ｈ），２．５１〜２．６８（ｍ，４Ｈ），
２．７９（ｔ，２Ｈ），２．９８（ｄ，２Ｈ），４．２１〜４．３１（ｍ，１Ｈ），６．
９５〜７．０１（ｍ，１Ｈ），７．１１〜７．１４（ｍ，１Ｈ），７．２０〜７．２４（
ｍ，２Ｈ）。
【０１７１】
本発明の式（ＩＩ）または（ＩＩＡ）の範囲の他の化合物は同様の技術により合成する
ことができる。
【実施例７】
【０１７２】
好ましい化合物のＯＲＬ１受容体におけるノシセプチン親和性を、以下のアッセイによ
り得た。
【０１７３】
細胞を氷冷低張緩衝液（２．５ｍＭ ＭｇＣｌ₂、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４
）（１０ｍｌ／１０ｃｍ皿）に溶解し、続いて組織グラインダー／テフロン乳棒で均質化
することにより、ヒトオピオイド受容体様受容体（ＯＲＬ−１）（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂ
ｉｏｌｏｇｙ）を発現する組換えＨＥＫ−２９３細胞からの膜を調製した。膜を、３００
００×ｇにて４℃で１５分間遠心分離することにより集め、ペレットを低張緩衝液中に再
懸濁して最終濃度１〜３ｍｇ／ｍｌにした。標準としてウシ血清アルブミンを用い、Ｂｉ
ｏＲａｄタンパクアッセイ試薬を用いて、タンパク濃度を決めた。少量のＯＲＬ−１受容
体膜を−８０℃で貯蔵した。
【０１７４】
機能的ＳＧＴＰｇＳ結合アッセイを以下のように行った。氷上の結合緩衝液（１００ｍ
Ｍ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ₂、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に、最終濃
度で０．０６６ｍｇ／ｍｌのＯＲＬ−１膜タンパク、１０ｍｇ／ｍｌのサポニン、３ｍＭ
のＧＤＰおよび０．２０ｎＭの［³⁵Ｓ］ＧＴＰｇＳを順次添加することにより、ＯＲＬ−
１膜溶液を調製した。調製された膜溶液（１９０ｍｌ／ウエル）を、ＤＭＳＯ中で調製さ
れた作動薬の２０倍濃縮貯蔵溶液１０ｍｌを含む９６浅ウエルポリプロピレンプレートに
移した。プレートを、室温で振とう下に３０分間インキュベートした。９６ウエル組織ハ
ーベスタ（Ｂｒａｎｄｅｌ）を用いて９６−ウエルＵｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｂフィル
タープレート（Ｐａｃｋａｒｄ）上で迅速に濾過することにより反応を停止し、続いて氷
冷結合緩衝液（１０ｍＭ ＮａＨ₂ＰＯ₄、１０ｍＭ Ｎａ₂ＨＰＯ₄、ｐＨ７．４）２００
ｍｌで３回濾過洗浄した。続いてフィルタープレートを５０℃で２〜３時間乾燥した。５
０ｍｌ／ウエルシンチレーションカクテル（ＢｅｔａＳｃｉｎｔ；Ｗａｌｌａｃ）を添加
し、プレートをＰａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔで１分／ウエルの割合でカウントし
た。
【０１７５】
データを、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭＯ，ｖ．３．０において曲線あてはめ関数を
用いて分析し、結果を以下の表２に示す。
【０１７６】
【表２】

【実施例８】
【０１７７】
化合物のμ受容体における親和性を以下のアッセイに従って得た：
氷上の結合緩衝液（１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ₂、２０ｍＭ ＨＥＰ
ＥＳ、ｐＨ７．４）に、最終濃度で０．０７５μｇ／μｌの所望の膜タンパク、１０μｇ
／ｍｌのサポニン、３μＭのＧＤＰおよび０．２０ｎＭの［³⁵Ｓ］ＧＴＰγＳを順次添加
することにより、Ｍｕオピオイド受容体膜溶液を調製した。調製された膜溶液（１９０μ
ｌ／ウエル）を、ＤＭＳＯ中で調製された作動薬の２０倍濃縮貯蔵溶液１０μｌを含む９
６浅ウエルポリプロピレンプレートに移した。プレートを、室温で振とう下に３０分間イ
ンキュベートした。９６ウエル組織ハーベスタ（Ｂｒａｎｄｅｌ）を用いて９６−ウエル
Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｂフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ）上で迅速に濾過す
ることにより反応を停止し、続いて氷冷結合緩衝液（１０ｍＭ ＮａＨ₂ＰＯ₄、１０ｍＭ
Ｎａ₂ＨＰＯ₄、ｐＨ７．４）２００μｌで３回濾過洗浄した。続いてフィルタープレー
トを５０℃で２〜３時間乾燥した。５０ｍｌ／ウエルシンチレーションカクテル（Ｍｉｃ
ｒｏＳｃｉｎｔ；Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、プレートをＰａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ−Ｃｏ
ｕｎｔで１分／ウエルの割合でカウントした。
【０１７８】
データを、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭＯ，ｖ．３．０において曲線あてはめ関数を
用いて分析し、結果を以下の表３に示す。
【０１７９】
【表３】

【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（ＩＩ）で示される化合物：
【化１】

（式中、Ｗは、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_3-12シクロアルキルＣ_1-4アルキル−、Ｃ_1-10アルコキシ、Ｃ_3-12シクロアルコキシ−、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ_1-10アルキル、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ_3-12シクロアルキル、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ_3-12シクロアルキルＣ_1-4アルキル−、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ_1-10アルコキシ、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ_3-12シクロアルコキシ−、−ＣＯＯＶ₁、−Ｃ_1-4ＣＯＯＶ₁、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＳＯ₂Ｎ（Ｖ₁）₂、ヒドロキシＣ_1-10アルキル−、ヒドロキシＣ_3-10シクロアルキル−、シアノＣ_1-10アルキル−、シアノＣ_3-10シクロアルキル−、−ＣＯＮ（Ｖ₁）₂、ＮＨ₂ＳＯ₂Ｃ_1-4アルキル−、ＮＨ₂ＳＯＣ_1-4アルキル−、スルホニルアミノＣ_1-10アルキル−、ジアミノアルキル−、−スルホニルＣ_1-4アルキル、６員ヘテロ環式環、６員ヘテロ芳香族環、６員ヘテロ環式Ｃ_1-4アルキル−、６員ヘテロ芳香族Ｃ_1-4アルキル−、６員芳香族環、６員芳香族Ｃ_1-4アルキル−、オキソまたはチオで任意に置換された５員ヘテロ環式環、５員ヘテロ芳香族環、オキソまたはチオで任意に置換された５員ヘテロ環式Ｃ_1-4アルキル−、５員ヘテロ芳香族Ｃ_1-4アルキル−、−Ｃ_1-5（＝Ｏ）Ｗ₁、−Ｃ_1-5（＝ＮＨ）Ｗ₁、−Ｃ_1-5ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｗ₁、−Ｃ_1-5ＮＨＳ（＝Ｏ）₂Ｗ₁、−Ｃ_1-5ＮＨＳ（＝Ｏ）Ｗ₁、ここでＷ₁は水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_1-10アルコキシ、Ｃ_3-12シクロアルコキシ、−ＣＨ₂ＯＨ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ−、ジＣ_1-4アルキルアミノ−、または１〜３個の低級アルキルで任意に置換された５員ヘテロ芳香族環である；
ここで、Ｖ₁は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ベンジルまたはフェニルより選択され；
Ｑは、５〜８員シクロアルキル、５〜８員ヘテロ環式または６員芳香族もしくはヘテロ芳香族基であり；
ｎは０〜３の整数であり；
Ａ、ＢおよびＣは、独立して、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_1-10アルコキシ、Ｃ_3-12シクロアルコキシ、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＮＨＳＯ₂、ヒドロキシＣ_1-10アルキル、アミノカルボニル、Ｃ_1-4アルキルアミノカルボニル、ジＣ_1-4アルキルアミノカルボニル−、アシルアミノ、アシルアミノアルキル、アミド、スルホニルアミノＣ_1-10アルキルである、またはＡ〜Ｂは一緒になってＣ_2-6橋を形成する、またはＢ〜Ｃは一緒になってＣ_3-7橋を形成する、またはＡ〜Ｃは一緒になってＣ_1-5橋を形成することができ；
Ｚは、結合、直鎖または分岐Ｃ_1-6アルキレン、−ＮＨ−、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ₂ＮＨ−、−ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）−、−ＮＨＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＯＣＨ₂−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−、−ＣＨ＝、−Ｏ−および−ＨＣ＝ＣＨ−からなる群より選択され、ここで、炭素および／または窒素原子は、１個または２個以上の低級アルキル、ヒドロキシ、ハロまたはアルコキシ基で置換されまたは置換されていない；
Ｒ₁は、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_2-10アルケニル、アミノ、Ｃ_1-10アルキルアミノ−、Ｃ_3-12シクロアルキルアミノ−、−ＣＯＯＶ₁、−Ｃ_1-4ＣＯＯＶ₁、シアノ、シアノＣ_1-10アルキル、シアノＣ_3-10シクロアルキル−、−ＮＨ₂ＳＯ₂−、ＮＨ₂ＳＯ₂Ｃ_1-4アルキル−、ＮＨ₂ＳＯＣ_1-4アルキル−、アミノカルボニル−、Ｃ_1-4アルキルアミノカルボニル−、ジＣ_1-4アルキルアミノカルボニル−、ベンジル、Ｃ_3-12シクロアルケニル−、単環式、二環式もしくは三環式アリールまたはヘテロアリール環、ヘテロ単環式環、ヘテロ二環式環系、および式（ＩＩＩ）で示されるスピロ環系からなる群より選択され：
【化２】

（式中、Ｘ₁およびＸ₂は、独立して、ＮＨ、Ｏ、ＳおよびＣＨ₂からなる群より選択され；ここで、前記Ｒ₁のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、Ｃ_1-10アルキルアミノ−、Ｃ_3-12シクロアルキルアミノ−またはベンジルは、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル−、シアノ、−ＣＯＯＶ₁、−Ｃ_1-4ＣＯＯＶ₁、シアノＣ_1-10アルキル、−Ｃ_1-5（＝Ｏ）Ｗ₁、−Ｃ_1-5ＮＨＳ（＝Ｏ）₂Ｗ₁、−Ｃ_1-5ＮＨＳ（＝Ｏ）Ｗ₁、５員ヘテロ芳香族Ｃ_0-4アルキル−、フェニル、ベンジル、ベンジロキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されており、前記フェニル、ベンジルおよびベンジロキシは、任意に、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル−、Ｃ_1-10アルコキシ−およびシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、ここで、前記Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_3-12シクロアルケニル、単環式、二環式もしくは三環式アリール、ヘテロアリール環、ヘテロ単環式環、ヘテロ二環式環系、または式（ＩＩＩ）で示されるスピロ環系は、任意に、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル−、フェニル、ベンジル、フェニロキシおよびベンジロキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、ここで、前記フェニル、ベンジル、フェニロキシまたはベンジロキシは、任意に、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシおよびシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ₂は、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-12シクロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択され、前記アルキルまたはシクロアルキルは、任意に、オキソ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基で置換されている。））
または薬学的に許容できるその塩またはその溶媒和物。
【請求項２】
Ｑがフェニルまたは、１〜３個の窒素原子を含む６員ヘテロ芳香族基である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗが、−ＣＨ₂Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂、ピリジルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フラニルメチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣ＝ＯＣＨ₃、−ＳＯ₂ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＳＯ₂ＣＨ₃、フラニルカルボニル−、メチルピロリルカルボニル−、ジアゾールカルボニル−、アゾールメチル−、トリフルオロエチル、ヒドロキシエチル−、シアノメチル−、オキソ−オキサゾールメチル−およびジアゾールメチル−からなる群より選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＺＲ₁が、シクロヘキシルエチル−、シクロヘキシルメチル−、シクロペンチルメチル−、ジメチルシクロヘキシルメチル−、フェニルエチル−、ピロリルトリフルオロエチル−、チエニルトリフルオロエチル−、ピリジルエチル−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−、メトキシシクロヘキシル−、テトラヒドロピラニル−、プロピルピペリジニル−、インドリルメチル−、ピラゾイルペンチル−、チアゾリルエチル−、フェニルトリフルオロエチル−、ヒドロキシヘキシル−、メトキシヘキシル−、イソプロポキシブチル−、ヘキシル−およびオキソカニルプロピル−からなる群より選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＺＲ₁またはＷの少なくとも一方が、−ＣＨ₂ＣＯＯＶ₁、テトラゾリルメチル−、シアノメチル−、ＮＨ₂ＳＯ₂メチル−、ＮＨ₂ＳＯメチル−、アミノカルボニルメチル−、Ｃ_1-4アルキルアミノカルボニルメチル−およびジＣ_1-4アルキルアミノカルボニルメチル−からなる群より選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＺＲ₁が、プロピルの３炭素において、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＶ₁、テトラゾリルＣ_0-4アルキル−、シアノ−、アミノカルボニル−、Ｃ_1-4アルキルアミノカルボニル−またはジＣ_1-4アルキルアミノカルボニル−で任意に置換された３，３−ジフェニルプロピルである請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式（ＩＩＡ）で示される化合物：
【化３】

（式中、
ｎは０〜３の整数であり；
Ｚは、結合、−ＣＨ₂−、−ＮＨ−、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＮＨ−、−ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）−、−ＮＨＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＯＣＨ₂−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−、−ＣＨ＝および−ＨＣ＝ＣＨ−からなる群より選択され、ここで、炭素および／または窒素原子は、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシ基で置換されまたは置換されていない；
Ｒ₁は、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_2-10アルケニル、アミノ、Ｃ_1-10アルキルアミノ、Ｃ_3-12シクロアルキルアミノ、ベンジル、Ｃ_3-12シクロアルケニル、単環式、二環式もしくは三環式アリールまたはヘテロアリール環、ヘテロ単環式環、ヘテロ二環式環系、および式（ＩＩＩ）で示されるスピロ環系からなる群より選択され：
【化４】

（式中、Ｘ₁およびＸ₂は、独立して、ＮＨ、Ｏ、ＳおよびＣＨ₂からなる群より選択され；
ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、Ｃ_1-10アルキルアミノ、Ｃ_3-12シクロアルキルアミノまたはベンジルは、任意に、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、フェニル、ベンジル、ベンジロキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されており、前記フェニル、ベンジルおよびベンジロキシは、任意に、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシおよびシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、
ここで、前記Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_3-12シクロアルケニル、単環式、二環式もしくは三環式アリール、ヘテロアリール環、ヘテロ単環式環、ヘテロ二環式環系および式（ＩＩ）で示されるスピロ環系は、任意に、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル、フェニロキシおよびベンジロキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され、ここで、前記フェニル、ベンジル、フェニロキシまたはベンジロキシは、任意に、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシおよびシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ₂は、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-12シクロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択され、前記アルキルは、任意に、オキソ基で置換されている。）
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
Ｒ₁が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルからなる群より選択されるアルキルである請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ₁が、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシルおよびノルボルニルからなる群より選択されるシクロアルキルである請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ₁が、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチルまたはジベンゾシクロヘプチルである請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ₁が、フェニルまたはベンジルである請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ₁が二環式芳香族環である請求項７に記載の化合物。
【請求項１３】
前記二環式芳香族環は、インデニル、キノリンまたはナフチルである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚが、結合、メチルまたはエチルである請求項７に記載の化合物。
【請求項１５】
ｎが０である請求項７に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘ₁およびＸ₂がいずれも０である請求項７に記載の化合物。
【請求項１７】
下記化合物からなる群より選択される化合物：
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（ナフス−２−イル−メチル）−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（ｐ−フェニルベンジル）−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−［４，４−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチル］−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（ｐ−ベンジロキシベンジル）−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（４−プロピル−シクロヘキシル）−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（５−メチルヘクス−２−イル）−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（ノルボルナン−２−イル）−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（デカヒドロ−２−ナフチル）−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｂ］−シクロヘプテン−５−イル）−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（３，３−ジフェニルプロピル）−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（シクロオクチル）−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−［４−（１−メチルエチル）−シクロヘキシル］−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（１，３−ジヒドロインデン−２−イル）−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［１−（シクロオクチルメチル）−４−ピペリジニル］−キノリン−２−オン；および
薬学的に許容できるその塩。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物および少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤を含んでなる薬学的組成物。
【請求項１９】
請求項７に記載の化合物および少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤を含んでなる薬学的組成物。
【請求項２０】
式（ＩＩＡ）で示される化合物：
【化５】

（式中、
Ｒ₂は、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-12シクロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択され；、前記アルキルは、任意に、オキソ基で置換されている；
ｎは０〜３の整数であり；
ＺＲ₁は下記式で示され；
【化６】

（式中、
Ｙ₁は、Ｒ₃−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、Ｒ₄−アリール、Ｒ₅−ヘテロアリール、Ｒ₆−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロ−アルキル、Ｒ₇−（Ｃ₃−Ｃ₇）ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈Ｒ₉；Ｙ₂は、水素またはＹ₁；Ｙ₃は、水素または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；またはＹ₁、Ｙ₂およびＹ₃は、それらが結合している炭素と一緒になって以下の構造の一つを形成する：
【化７】

（式中、ｒは、０〜３であり；ｗおよびｕは、各々０〜３、但し、ｗとｕの合計は１〜３であり；ｃおよびｄは、独立して１または２であり；ｓは１〜５であり；および環Ｅは、縮合Ｒ₄−フェニルまたはＲ₅−ヘテロアリール環である；
Ｒ₁₀は、独立してＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＯＲ₈、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＯＲ₈、−ＮＨ₈Ｒ₉および−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＲ₈Ｒ₉からなる群より選択される１〜３個の置換基である。；
Ｒ₁₁は、独立してＲ₁₀、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、ＮＯ₂およびハロからなる群より選択される１〜３個の置換基であり、または隣接環炭素原子上のＲ₁₁置換基は一緒になってメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ環を形成する；
Ｒ₈およびＲ₉は、独立して水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキル、アリールおよびアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ₃は、独立してＨ、Ｒ₄−アリール、Ｒ₆−（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキル、Ｒ₅−ヘテロアリール、Ｒ₇−（Ｃ₃−Ｃ₇）ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ₈Ｒ₉、−ＯＲ₁₂および−Ｓ（Ｏ）_0-2Ｒ₁₂からなる群より選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ₆は、独立してＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｒ₄−アリール、−ＮＲ₈Ｒ₉、−ＯＲ₁₂および−ＳＲ₁₂からなる群より選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ₄は、独立して、水素、ハロ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｒ₁₃−アリール、（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＯＲ₈、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＯＲ₈、−ＯＣＦ₃、−ＮＲ₈Ｒ₉、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＨＳＯ₂Ｒ₈、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₁₄）₂、−ＳＯ₂Ｒ₈、−ＳＯＲ₈、−ＳＲ₈、−ＮＯ₂、−ＣＯＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₉ＣＯＲ₈、−ＣＯＲ₈、−ＣＯＣＦ₃、−ＯＣＯＲ₈、−ＯＣＯ₂Ｒ₈、−ＣＯＯＲ₈、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ₃）₃、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＨＣＯＣＦ₃、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＨＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＨＣＯＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルおよび下記式で示される基からなる群より選択される１〜３個の置換基であり；
【化８】

（式中、ｆは、０〜６である；または隣接環炭素原子上のＲ₄置換基は一緒になってメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ環を形成する；
Ｒ₅は、独立して、水素、ハロ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｒ₁₃−アリール、（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＯＲ₈、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＯＲ₈、−ＯＣＦ₃、−ＮＲ₈Ｒ₉、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＨＳＯ₂Ｒ₈、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₁₄）₂、−ＮＯ₂、−ＣＯＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₉ＣＯＲ₈、−ＣＯＲ₈、−ＯＣＯＲ₈、−ＯＣＯ₂Ｒ₈および−ＣＯＯＲ₈からなる群より選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ₇は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＯＲ₈、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＯＲ₈、−ＮＲ₈Ｒ₉または−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＲ₈Ｒ₉であり；
Ｒ₁₂は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｒ₄−アリール、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＯＲ₈、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＮＲ₈Ｒ₉、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−ＳＲ₈またはアリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
Ｒ₁₃は、独立して、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシおよびハロからなる群より選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ₁₄は、独立して、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルおよびＲ₁₃−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ₂−からなる群より選択される。）
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２１】
請求項２０に記載の化合物および少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤を含んでなる薬学的組成物。

【公開番号】特開２００９−２８０６０３（Ｐ２００９−２８０６０３Ａ）
【公開日】平成２１年１２月３日（２００９．１２．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−１７３４４１（Ｐ２００９−１７３４４１）
【出願日】平成２１年７月２４日（２００９．７．２４）
【分割の表示】特願２００２−５８２８６７（Ｐ２００２−５８２８６７）の分割
【原出願日】平成１４年４月１８日（２００２．４．１８）
【出願人】（５９９１０８７９２）ユーロ−セルティーク　エス．エイ． (134)
【Ｆターム（参考）】