ハーフエステルの合成方法
本発明は、エステルを加水分解する方法を提供するものであり、本発明が提供する方法によれば、第１のエステル部分及び第２のエステル部分を有する化合物Ａについて、第１のエステル部分がカルボキシル部分に変換され、第２のエステル部分がそのまま残るように、ＭａＸｂの組成を有する塩基と、液状媒体中において反応させることにより行われる。なお、ここにおいて液状媒体中における比率［Ｘｋ−］：［Ａ］が１．６以下であり、またｋ＞０である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的にはエステル類の化学合成方法に関し、詳細にはジエステルからハーフエステルを合成する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ハーフエステルは化学合成において非常に汎用性の高い合成構造単位であり、広範な最終化合物に対する有用な合成中間体である。ハーフエステル自身は、対称ジエステルの選択的モノ加水分解反応により、都合良く合成することができる。対称ジエステルの多くは安価な原料から容易に調製できるものであり、販売価格に見合った種々の品質のものが市販されており、ハーフエステルを中間体として経由する合成法は、経済的且つ汎用的な付加価値を高めるものである。
【０００３】
ジエステルからハーフエステルを合成する確立された方法としては、鹸化及びアルカリ加水分解の両者が存在する。しかしながら、この方法を対称ジエステルからハーフエステルの調製に適用すると、出発原料であるジエステルにおける二つの同一の官能基を化学的に区別することが困難であることから、複雑化することとなる。その結果、この方法を適用した場合には、一般的には、ジカルボン酸、モノカルボン酸、及び出発原料であるジエステルの複雑な混合物が生成することとなってしまう。
ジカルボン酸や他の反応副生成物の生成による明白な収率ロスとはまた別に、化学的類似性からみて、これら反応副生成物から目的とするハーフエステルを分離することは困難である。事実、最近までは、文献に報告されている対称ジエステルからハーフエステルを合成する唯一の有効な方法は、酵素を用いた方法であった。しかしながら、かかる合成方法は、その反応性を予想することができない点で望ましいものとはいえない。
【０００４】
更に最近になって、対称ジエステルからハーフエステルを製造する新たな合成ルートが提案されている。この方法は、ジエステルの選択的な加水分解と、それに引き続く酸性化によるものであり、副生成物の生成が比較的無く、溶液中で比較的高収率でハーフエステルを得る方法である（非特許文献１：Ｓ．ニワヤマ、「対称ジエステルの効率的、選択的モノ加水分解」、J. Org. Chem., 2000, 5834頁を参照）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｓ．ニワヤマ、「対称ジエステルの効率的、選択的モノ加水分解」、J. Org. Chem., 2000, 5834頁
【０００６】
この方法は、以下の合成スキームＩに要約することができる。
【０００７】
（スキームＩ）
【０００８】
【化１】
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】ジエステルのモノ加水分解反応の時間依存性を示すグラフである。
【００１０】
【図２】ジエステルのモノ加水分解反応の時間依存性を示すグラフである。
【発明の概要】
【００１１】
本発明の一つの態様として、ジエステル類またはポリエステル類を加水分解して、カルボキシル部分及びエステル部分の両者を有するハーフエステル類または他の化合物を製造する方法が提供される。本方法は、第１及び第２のエステル部分を有する化合物Ａに適用される。当該化合物Ａは、第１のエステル部分がカルボキシル部分に変換され、第２のエステル部分がそのまま残るように、ＭａＸｂの組成を有する塩基と液状媒体中で反応することにより行われる。なお、ここにおいて、液状媒体中における比［Ｘｋ−］：［Ａ］またはＸのＡに対する当量数が１．６以下であり、またＸアニオンの価数をｋとしたときｋ＞０である。
【００１２】
本発明の他の態様として、エステルの加水分解方法が提供され、当該方法は、第１及び第２のエステル部分を有する化合物において、化合物のモル当量数に対する塩基のモル当量数の比が１．６以下で、当該化合物を塩基と反応させることからなる。
【００１３】
本発明の更なる態様として、エステルの加水分解方法が提供され、当該方法は、第１及び第２エステル部分を有する化合物を、９３容量％より多い水を含む水性媒体中で当該化合物を塩基と反応させることからなる。
【００１４】
本発明の更に別の態様として、エステルの加水分解方法が提供され、当該方法は、（ａ）第１及び第２のエステル部分を有する第１化合物に対して、（ｂ）当該第１化合物のモル当量数に対する塩基のモル当量数の比が３より大きくなるように水性媒体中で当該化合物を塩基と反応させること、及び（ｃ）総反応時間が９０分以下となるように反応を終了させることからなる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
上記した合成スキームＩに要約された方法は、対称ジエステルから様々なハーフエステルを製造する非常に有効な合成方法であり、上記の非特許文献１において実施されているように、本方法は、ある種のハーフエステルに対して最適の収率が得られることが見出されている。例えば、上記の非特許文献１では、ビシクロヘプタジエンジメチルカルボキシレート及びビシクロヘプタジエンジエチルカルボキシレートの各ハーフエステルの製造において、９９％以上の高い収率を報告している。しかしながらその一方で、本非特許文献１にあっては、コハク酸ジメチルのモノ加水分解によって形成されるモノエステルの生成はたった７０％の収率であることを報告している。さらに上記非特許文献１において実施されているように、当該方法がマロン酸モノメチル等のある種の他のハーフエステルの合成に適用した場合には、はるかに低い収率でしか得られておらず、それはわずか２２％である。
【００１６】
上記の合成ルートにおけるある種のモノエステルの生成収率が、反応溶液中における塩基に対する出発原料のジエステルの比を調整すること、特に、溶液中の塩基の当量数（あるいは濃度）に対する出発原料のジエステルの当量数（あるいは濃度）の比を上げることで、著しく向上することを見出した。
したがって、例えば、この方法を用いることで、マロン酸ジメチルに対応するハーフエステルであるマロン酸モノメチルが、合成スキームＩに要約された方法で得られるよりも実質的に高い収率（ＴＨＦ溶媒中では８４％、アセトニトリル溶媒中では８５％）で得られている。これらのパラメータを最適化することで、その収率はさらに向上することが期待される。
【００１７】
また、あるケースの場合には、本発明が開示する合成方法論により、従来得られるものより、より安定な形態の目的化合物を製造することができることが判明した。したがって、例えば、文献ではマロン酸モノメチルとマロン酸モノエチルの両者は不安定であると報告されている（事実、マロン酸モノメチルは対応するカリウム塩として、しばしば市販されている）が、驚くべきことに、本発明が開示する方法にしたがって合成すれば、これらの化合物は実質的に安定性が向上することが判明した。
【００１８】
本発明が開示する方法は、以下の合成スキームＩＩに記載した方法であると理解されたい。その合成スキームにおいて理解されるように、本発明の方法は、第１及び第２のエステル部分を有する化合物Ａに適用されるものである。当該化合物Ａを、第１のエステル部分がカルボキシル部分に変換され、第２のエステル部分はそのまま残るように、ＭａＸｂの組成を有する塩基と液状媒体中で反応させる。液状媒体中における比［Ｘｋ−］：［Ａ］（または場合によっては、Ａに対する塩基の当量数）は、典型的には１．６以下であり（少なくとも直鎖状ジエステルの場合）、またｋ＞０である。本反応は、その後酸性化することで、モノエステルが得られる。
【００１９】
（スキームＩＩ）
【００２０】
【化２】
【００２１】
当該方法は、一般的に、第１及び第２のエステル基を有する化合物に適用することができ、またエステル基の一つをカルボン酸基に変換するのに使用することができる。第１及び第２のエステル基は同一または異なっていてもよい。したがって、Ｒ１及びＲ２は同一または異なっていてもよく、例えば、置換または非置換アルキル基、アリール基またはアルキルアリール基からなる群から独立的に選択されるものであってもよい。ある実施態様においては、出発原料のエステルは２個より多いエステル基を有していてもよい。しかしながら、本発明が提供する方法は、特に対称ジエステルからハーフエステルを合成するのに有用であることを理解されたい。これは上述したように、ハーフエステルを調製する従来の方法を対称ジエステルに適用すると、当該物質における二つのエステル基を化学的に区別しがたいことから、一般的には低収率となってしまうからである。そのようなハーフエステルとしては、例えば、マロン酸モノエチル、マロン酸モノプロピル、マロン酸モノブチルのようなマロン酸モノアルキルエステル、並びにアジピン酸モノアルキルエステル等が挙げられる。
【００２２】
連結基Ｌは種々の鎖長を有するものであってよく、ある実施態様においては、例えばＮ、Ｏ、またはＳなどの１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。当該連結基は、種々の官能基、芳香族基または不飽和基を包含していてもよく、これらの基は連結基の主鎖に含まれていてもよく、または有機連結基中の１以上の水素原子と置換されていてもよい。ある実施態様においては、Ｌは環式または多環式部分であってもよい。また、他の実施態様においては、Ｌは直鎖状部分であってもよい。
【００２３】
好ましくは、Ｌは１〜１０の炭素原子を含む連結基、または、式：−［ＣＨ２］ｎ−（式中、ｎは整数である）の構造を有する連結基である。ある実施態様においては、ｎは非常に大きいものであってもよく、例えば１００より大きく、さらには１０００より大きなものであってもよい。しかしながら、通常は、ｎは１〜５０程度の範囲であり、好ましくは、ｎは１〜２０程度の範囲であり、さらに好ましくは、ｎは１〜１０程度の範囲であり、最も好ましくは、ｎは１〜５の範囲である。
【００２４】
本発明が提供する方法において用いられる塩基としては、好ましくは１以上の水酸基を有するものであり、さらに好ましくは金属水酸化物である。最も好ましくは、塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、又は水酸化セシウムのようなアルカリ金属水酸化物である。しかしながら、ある実施態様においては、２価あるいは多価金属水酸化物も用いることができる。その例としては、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、水酸化マグネシウム、水酸化ストロンチウムなどである。また他の実施態様においては、水酸化アンモニウムやある種の有機水酸化物などのような非金属水酸化物であってもよい。
【００２５】
本発明の方法において、塩基は、好ましくは反応溶液中に少量ずつ添加される。そのような手段としては、個別かつ複数のバッチに塩基を加える方法、連続的に塩基を滴下して加える方法、またはシリンジのような器具を用いて反応容器内にゆっくりと投入する方法で行うことができる。塩基の添加にあたっては、反応溶液を磁気攪拌棒（マグネチックスターラー）による攪拌、或いは他の適切な手段によって継続的に攪拌するのがよい。
【００２６】
上記したように、液状媒体中における比［Ｘｋ−］：［Ａ］（または場合によっては、Ａに対する塩基の当量数）は、少なくとも直鎖状のジエステルの場合には、典型的には１．６以下である。一般的に、この比は、約０．７〜約１．５の範囲内であり、より好ましくは約０．８〜約１．４の範囲内であり、さらに好ましくは約０．９〜約１．３の範囲内であり、最も好ましくは約１．０〜約１．２の範囲内である。
【００２７】
環状エステル、または炭素−炭素結合の回転が阻害されているか、若しくは立体的な障害のあるエステルの場合（特に、エステル部分が、その様な結合の炭素原子に隣接して結合している場合）、またはハーフエステル若しくは部分加水分解エステルが塩基存在下にあって比較的安定である場合には、加水分解反応に際して、より多量の塩基を用いてもよい。そのような実施態様の場合、出発原料のエステルまたはジエステルのモル当量数に対する塩基のモル当量数の比は、直鎖状ジエステルの場合よりも大きなものであってもよい。その様な実施態様において用いる塩基の好ましい量は、塩基の種類、反応速度、塩基存在下におけるハーフエステル又は部分加水分解エステルの相対的な安定性、用いる反応媒体、反応媒体の温度などの要因に依存する。しかしながら、場合によっては、出発原料のエステルまたはジエステルのモル当量数に対する塩基のモル当量数の比は、例えば、３より大きく、５より大きく、７より大きく、または約１０よりも大きくてもよい。
【００２８】
反応時間もまた、多くの要因、例えば塩基の種類、反応速度、塩基存在下におけるハーフエステル又は部分加水分解エステルの相対的な安定性、用いる反応溶媒、反応溶媒の温度等の要因に依存して変化させてもよく、反応は、所望の反応時間経過後に終了させることができる。しかしながら、一般的には、反応時間は９０分以下であり、好ましくは約６０分以下である。さらに好ましくは、反応時間は約１０分〜約６０分の範囲内であり、最も好ましくは、反応時間は約２０分〜約６０分の範囲内である。
【００２９】
反応溶液は、塩基を添加する際、またはその後しばらくの間のいずれかの間、冷却されるのが好ましい。これは例えば、反応容器を氷浴のような冷却浴に浸すことで行うことできる。一般的に、反応溶液は室温未満の温度、好ましくは１５℃未満、より好ましくは１０℃未満、さらに好ましくは５℃未満に冷却される。好ましくは、反応溶液は約−１５℃〜約１５℃の範囲内の温度に冷却され、より好ましくは約−１０℃〜約１０℃の範囲内の温度に、さらに好ましくは約−５℃〜約５℃の範囲内の温度に冷却される。最も好ましくは、反応溶液は約０℃に冷却される。しかしながら、特別な場合における最適な温度は、反応物質、溶媒系又は液状媒体の選択、所望の生成物などの要因に依存しうることを理解されたい。
【００３０】
用いる反応溶液としては、好ましくはＴＨＦと塩基の水溶液との混合物である。しかしながら、他の溶媒、共溶媒または液状媒体を上記混合物の代わりに、またはそれと組み合わせて用いてもよいことを理解されたい。したがって、例えば反応は、ＴＨＦ、ＣＨ３ＣＮ、ＣＨ２Ｃｌ２、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ＤＭＳＯ及び前記した様々な混合物を含んでなる液状媒体中で行うことができる。ある実施態様においては水を唯一の溶媒又は液状媒体として用いることができ、その様な実施態様においては、特に環境に優しい化学の適用分野において望ましいものである。一般的に、反応媒体は少なくとも７０容量％の水を含むことができる。好ましくは、反応媒体は少なくとも８０容量％の水を含んでなり、さらに好ましくは少なくとも９０容量％の水を含んでなり、最も好ましくは少なくとも約９３容量％の水を含むことができる。しかしながら、ある実施態様においては、水の容量をさらに高くすることができ、その様な実施態様においては、反応媒体は少なくとも約９７容量％の水を、また少なくとも約９９容量％の水を、または実質的に１００容量％の水を含むことができる。
【００３１】
塩基との反応が完了した後、反応溶液は酸性化される。本発明が提供する方法における種々の実施態様において、その目的のためには様々な酸を用いてもよいが、好ましくは、ＨＣｌを用いて行われる。また、その様な他の酸としては、特に限定されないが、硫酸、硝酸及び種々のカルボン酸を挙げることができる。
【００３２】
これらの材料の調製は特に限定されないが、本発明が提供する方法は、特にマロン酸、アジピン酸、コハク酸、グルタル酸、及び他の直鎖状ジエステルのモノエステルを調製する際に有用であるが、これに限定されない。下記の合成スキームＩＩＩには、本発明が提供する方法によるマロン酸モノメチルの合成例を説明し、また同様の方法により調製することができる他のマロン酸モノエステルの化学構造を示した。
【００３３】
（スキームＩＩＩ）
【００３４】
【化３】
【００３５】
以下に、限定する意図のない具体的な例を説明することにより、本発明が開示、提供する方法の特徴を説明する。
【００３６】
［比較例１］
【００３７】
この比較例は、Ｓ．ニワヤマ、「対称ジエステルの効率的、選択的モノ加水分解」、J. Org. Chem., 2000, 65, 5834-5836頁に報告されている方法による、マロン酸モノメチルの合成を説明するものである。
【００３８】
マロン酸ジメチル（１．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２ｍＬに溶解し、水２０ｍＬを加えた。反応混合物を氷水浴に浸し０℃に冷却した。薄層クロマトグラフィーにて出発原料のジエステルの消費が検出されるまで、この反応混合物に０．２５ＭのＮａＯＨ８ｍＬを少量ずつ攪拌しながら加えた。反応を約３０〜６０分間、同じ温度で攪拌することにより行い、反応混合物を０℃で１ＭのＨＣｌで酸性とした。ＮａＣｌにより飽和溶液とし、酢酸エチルで３〜４回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出溶媒を減圧濃縮し、酢酸エチルを溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、ハーフエステルであるマロン酸モノメチルを２２％の収率で得た。
【００３９】
［実施例１］
【００４０】
この実施例は、本発明の方法によるマロン酸モノメチルの合成を説明するものであり、比較例１に対して反応収率の点における改善を説明するものである。
【００４１】
マロン酸ジメチル（１５９ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２ｍＬに溶解し、水２０ｍＬを加えた。反応混合物を氷水浴中で０℃に冷却した。この混合物に、表３に示す各当量の０．２５ＭのＮａＯＨ、ＫＯＨ、またはＬｉＯＨ水溶液を加えた。各々のケースにおいて、塩基は攪拌しながら滴下して加えた。反応混合物を３０〜６０分間攪拌した後、０℃で１ＭのＨＣｌで酸性とし、ＮａＣｌで飽和させ、酢酸エチルで抽出し（４回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この抽出溶媒を減圧下で濃縮し、ヘキサン：酢酸エチル（３：１）、次いで酢酸エチルを典型的な溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、マロン酸モノメチルを得た。収量は１１９ｍｇ（８４％）であり、比較例１の収率より６２％向上した。
【００４２】
［実施例２〜９］
【００４３】
これらの実施例は、本発明の方法によるモノエステルを合成する際の溶媒系の影響を説明するものであり、特にＴＨＦの比率変化による反応収率への効果を説明する。
【００４４】
古典的な鹸化と、本発明におけるモノ加水分解反応の好ましい実施態様との間の顕著な相違点は、反応媒体である。特に、従来の固体塩基とアルコール系媒体の使用に対するものとして、０℃にてＴＨＦ水溶液媒体中に、好ましい実施態様としてＮａＯＨ、またはＫＯＨ水溶液を用いることにより、実質的により純粋な反応混合物を作り出すことができる。
【００４５】
以上の観点から、本反応系における溶媒の影響について、ＴＨＦの比率を変化させて検討を行った。特に、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２，５−ジエン−２，３−ジカルボン酸ジメチルの選択的モノ加水分解において（下記合成スキームＩＶ）、共溶媒としてのＴＨＦの比率を下記表１に記載するように変更して、Ｓ．ニワヤマ、J. Org. Chem., 2000, 65, 5834-5836頁に報告されている全般的な条件を追試した。
【００４６】
表１に示した結果から明らかなように、ＴＨＦの比率を７％未満としても、反応速度は顕著には影響を受けていない。一方、ＴＨＦの比率を増やすと、反応速度は著しく低下し、収率が下がった。理論的な点は別にして、この結果はＴＨＦの水への溶解性を反映するものと考えられ、ＴＨＦの比率が上がるとカルボメトキシ基がＮａＯＨ水溶液に曝されることが減ることによるものと考えられる。
【００４７】
表１：環状ジエステルのモノ加水分解におけるＴＨＦ量（容量）の影響
【００４８】
【表１】
【００４９】
ａ：ハーフエステルの単離収率。回収されたジエステルはカッコ内に示す。
ｂ：実験の部における手順Ｂによって得られる。
ｃ：実験の部における手順Ｃによって得られる。
ｄ：Ｓ．ニワヤマ、J. Org. Chem., 2000, 65, 5834頁において報告されているものと同一条件。
【００５０】
（スキームＩＶ）
【００５１】
【化４】
【００５２】
［実施例１０〜１６］
【００５３】
これらの実施例は、本発明の方法におけるモノエステルの合成に対する溶媒系の影響を説明するものであり、特に、共溶媒の変化による収率及び反応速度への効果を説明する。
【００５４】
ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２，５−ジエン−２，３−ジカルボン酸ジメチルの選択的モノ加水分解において（下記、合成スキームＶ）、上記の実施例７と同様の７％共溶媒と反応温度の一般的な条件を用いて、様々な共溶媒について検討を行った。その結果を、以下の表２に示す。
【００５５】
これらの結果から明らかなように、水との混和性がほとんど無い塩化メチレンは著しく反応速度を低下させるものであり、カルボアルコキシ基がＮａＯＨ水溶液に曝されることが減る結果によるものであることが再び考えられた。この結果は、表１に示したように、ＴＨＦの割合を増やした場合と同様である。他方、水との混和性が小さい、或いはある程度大きい共溶媒の他の検討では、反応速度は著しく変化していないようである。ハーフエステルの単離収率は、ＴＨＦ、アセトニトリルあるいは共溶媒無しの場合が最も高く、アルコールを共溶媒として用いた場合には若干低下した。これらの結果から、収率が低下したのは少量の対応する二価酸（ジカルボン酸）が形成したためか、及び／又は生成物を抽出することが困難であるためであろうと考えられる。全体としては、本実施例において検討された溶媒の中で、ＴＨＦ及びアセトニトリルが選択的モノ加水分解反応に対して最もよい共溶媒であるといえる。
【００５６】
理論的な点は別にして、上記の結果と実施例２〜９の結果を共に考えると、（ａ）反応混合物中で少量のＴＨＦ、またはアセトニトリルが多量の水に溶解し、それによって一つの水相を形成し、（ｂ）ジエステルが第２相として反応に関与し、（ｃ）水相とジエステルとの間の接触面においてモノ加水分解が起きる、ということを示唆しているように見受けられる。共溶媒としてのＴＨＦ、またはアセトニトリルの主たる役割は、反応媒体全体にわたって、よりスムースに出発原料のジエステルを分散することであるように思われる。この役割は出発原料のジエステルが固体である場合に特に有効である。
【００５７】
この溶媒効果を、同様にマロン酸誘導体のジエステルの選択的モノ加水分解に適用した。その結果、ＴＨＦの代わりにアセトニトリルを用いると、ハーフエステルの収率が若干改善されることが判明した。
【００５８】
近年、水を媒体とする反応は、環境に優しい化学（グリーンケミストリー）における環境に優しい反応として重要になりつつある。本発明が提供する反応は、非対称化反応に適用される水を媒体とする反応の最初の例示であると考えられる。
【００５９】
表２：マロン酸ジメチルのモノ加水分解における共溶媒の影響
【００６０】
【表２】
【００６１】
ａ：ハーフエステルの単離収率。回収されたジエステルはカッコ内に示す。
ｂ：実験の部における手順Ｂによって得られる。
ｃ：実験の部における手順Ｃによって得られる。
ｄ：Ｓ．ニワヤマ、J. Org. Chem., 2000, 65, 5834頁において報告されているものと同一条件。
【００６２】
（スキームＶ）
【００６３】
【化５】
【００６４】
［実施例１７〜２５］
【００６５】
これらの実施例は、本発明が提供するタイプのモノ加水分解反応において、異なる当量で用いる、異なる塩基の収率に対する効果を説明するものである。
【００６６】
マロン酸ジメチルの選択的モノ加水分解を、Ｓ．ニワヤマ、J. Org. Chem., 2000, 65, 5834-5836頁に報告されている条件にしたがって行ったところ、対応するハーフエステルが２２％しか得られなかった。理論的な点は別にして、この結果は出発原料のジエステルの理想的な配座の欠如に加え、脱カルボキシル化と塩基の過剰使用による可能性があると考えられる。そこで、マロン酸ジメチルのモノ加水分解（下記、合成スキームＶＩ）における、様々なアルカリ金属水酸化物を、様々な量で用いた場合（１．２、１．０又は０．８当量）における反応収率に対する効果を調査した。反応操作は、上記した方法と同様である。上記と同様に、その結果を下記表３に塩基の種類、当量、反応時間としてまとめて示す。
【００６７】
表３：塩基の収率への影響
【００６８】
【表３】
【００６９】
ａ：ハーフエステルの単離収率。回収されたジエステルの量はカッコ内に示す（％）。
【００７０】
（スキームＶＩ）
【００７１】
【化６】
【００７２】
これらの結果が示すように、同等の選択性において、反応性はＫＯＨを用いるとＮａＯＨより若干高くなり、一方、ＬｉＯＨは選択性、反応性共に若干低くなった。これらの反応において、ハーフエステル及びジエステルの単離収率によれば、二価酸（マロン酸）が少量形成される可能性はあるが、処理段階では抽出されなかった。この結果は、この化合物の小さな疎水性部分によるものかもしれないが、本反応の利点の一つを示すものである。本モノ加水分解反応の生成物であるマロン酸モノメチル（実施例５４参照）は、これらの中でも最も多く有機合成に適用される。この方法は、わずか約１時間の反応時間で、マロン酸モノメチルの非常に実用的な合成であるように見受けられ、モノ加水分解の合成的有用性を説明するものである。
【００７３】
［実施例２６〜３７］
【００７４】
これらの実施例では、より高濃度でのマロン酸ジメチルのモノ加水分解に対する共溶媒と塩基のタイプ及び当量数の効果を説明するものである。
【００７５】
実施例３７は、以下の手順（合成スキームＶＩＩ）にしたがって実施した。
マグネチックスターラーを備えた１Ｌの一口フラスコに、１５８．３３ｇ（１．２ｍｏｌ）のマロン酸ジメチルを入れ、１０ｍＬのアセトニトリルを加えてマロン酸ジメチルを溶解させた。溶液を１分間攪拌した後、反応混合物を氷水浴で０℃に冷却した。この混合物に、１００ｍＬの水を加え、３０分間攪拌した。この反応混合物に、５ＭのＫＯＨ水溶液（１．２ｍｏｌ）の２４０ｍＬを、滴下ロートを用いて攪拌しながら１５分間に渡って滴下して加えた（５ＭのＫＯＨ溶液は０．５Ｍシュウ酸２０ｍＬで滴定した。シュウ酸はマリンクロット社（ミズーリ州、ヘーゼルウッド）から購入した）。添加が完了した後、反応混合物は更に６０分間攪拌した。攪拌中は、ストッパーで覆いをして、氷水浴中に保持した。
【００７６】
反応混合物を、氷水浴中で１２ＭのＨＣｌ水溶液１５０ｍＬで酸性とし、ＮａＣｌで飽和化させ、１Ｌの分液ロートを用いて５００ｍＬの酢酸エチルで５回抽出した。抽出液を飽和ＮａＣｌ水溶液５００ｍＬで洗浄した。酢酸エチル抽出液を約１００ｇの無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を重力濾過で濾別した後、酢酸エチル溶液をロータリーエバポレータで濃縮し、さらに２．５ｍｍＨｇの減圧下で蒸留した。沸点９１〜９２℃の画分を集め、無色オイルとしてマロン酸モノメチルを得た。収率は１１４．７７ｇ（８１％）であり、４５℃でマロン酸ジメチル４％を回収し、マロン酸１％が検出された。
【００７７】
実施例２６〜３６は、実施例３７の一般的な手順を用い、また以下の表４に記した部分的に変更された反応条件を用いて実施した。
【００７８】
表４：より高濃度条件下でのマロン酸ジメチルの加水分解
【００７９】
【表４】
【００８０】
（スキームＶＩＩ）
【００８１】
【化７】
【００８２】
［実施例３８〜５３］
【００８３】
これらの実施例は、塩基としてＮａＯＨまたはＫＯＨ水溶液を用いてマロン酸ジアルキル及びその誘導体の幅広い範囲において、本発明の方法が適用されることを説明するものである。
【００８４】
実施例１の方法を、下記表５に示す様々なジエステルを用いて繰り返した。その結果を表５に要約した。なお、これらのジエステルの大部分は市販されている。また、いくつかのジエステルは標準的なフィッシャーのエステル合成法にしたがって調製した。
【００８５】
複雑な黄色の反応混合物を生成しがちな古典的モノ鹸化反応とは異なり、これらの反応の全ての場合において、純粋なハーフエステルのみが生成し、そして（まれなケースではあるが）出発物質、及びもし生成しているのであれば、二価酸（ジカルボン酸）が回収された。いくつかのケースにおいては、生成したハーフエステルと回収したジエステルの収率からみれば、少量の二価酸が生成しているようであるが、これらの二価酸は、反応混合物の処理段階では抽出されなかった。生成したハーフエステルは、全てにおいて非常に高い純度であり、元素分析でシャープな結果を得た。いずれのモノ加水分解反応においても脱カルボキシル化された生成物は検出されなかった。
【００８６】
全体として、下記表５に示した結果から判明するように、ＫＯＨはＮａＯＨよりも反応性が高く、また若干選択性が高い傾向にある。この傾向はフェニルマロン酸ジエチルのモノ加水分解（実施例５０〜５１）において最もよく認められたものであった。同じジエステルのモノ加水分解に際して、ＮａＯＨを用いて得た以前の結果と比べて、ＫＯＨを用いると反応性及び選択性共に向上したことを示した（上記参照）。
【００８７】
下記の表５の結果では、選択性は分子の疎水性に従って高くなることを示している。例えば、ジエステルのモノ加水分解と比較して、ハーフエステルの収率は、より疎水性の高いエステル基に従って高くなっている（表５、実施例５０〜５３参照）。ハーフエステルの収率は、分子中にメチル基またはフェニル基が導入されると、さらに高くなる（実施例４２〜５３参照）。理論的な点は別として、このモノ加水分解反応においては、疎水性置換基同士の引き合いにより形成したアグリゲートが、さらなる加水分解を保護していると考えられていることから、２つの同一のエステル基のモノ加水分解においては、分子の残りの部分内で分子間及び／又は分子内疎水性引力相互作用が、この高選択性に重要な役割を担いうると考えられる。したがって、この傾向によってそのような可能性のある疎水性相互作用を説明しうる。
【００８８】
前記した見解に対する唯一の例外は、フェニルマロン酸ジプロピルのモノ加水分解の場合である（実施例５２及び５３）。この結果は、反応時間の長さによるものと考えられ、時として対応する二価酸が明らかに単離された。ここで、ＴＨＦの代わりに共溶媒としてアセトニトリル（水と若干混和性を有する別の弱極性非プロトン性溶媒）を使用することで、若干反応時間を早めることができ、約１０％ハーフエステルの収率を高めることができた。なお、以前に、このモノ加水分解における共溶媒の影響を検討しており、水と若干の混和性を有する弱極性非プロトン性溶媒が、有効な共溶媒となり得ることを見出している。また、いくつかの嵩高い基の導入は、この選択性に対する好ましい配置を阻害する可能性もある。
【００８９】
表５：ジエステルの加水分解
【００９０】
【表５】
【００９１】
ａ：ハーフエステルの単離収率。回収されたジエステルの量はカッコ内に示す（％）。
ｂ：共溶媒としてＴＨＦの代わりにアセトニトリルを使用した。
【００９２】
要約すれば、一連のマロン酸ジアルキル及びその誘導体の選択的モノ加水分解に対する優れた実用的条件として、０℃にて、共溶媒としてＴＨＦまたはアセトニトリルを用い、ＫＯＨまたはＮａＯＨ水溶液を使用することが見出された。その場合の収率は、以前に報告されている収率の中で、最も高いものである。生成した全てのハーフエステルは優れた純度を示しており、長期間にわたり安定であった。また、一般的に選択性は、エステル基の疎水性が高くなるにつれ高くなっていることが判明した。このような傾向からみて、疎水性引力相互作用がこの選択性において重要な役割を担いうることを示している。
【００９３】
［実施例５４］
【００９４】
本実施例は、マロン酸モノメチルの合成を説明するものである。
【００９５】
マグネチックスターラーを備えた１００ｍＬの一口フラスコに、マロン酸ジメチル（アクロスケミカルズ社より購入）を１５．８３３ｇ（０．１２ｍｏｌ）を入れ、ＴＨＦ１ｍＬを加えてこのマロン酸ジメチルを溶解させた。１分間攪拌した後、反応混合物を氷水浴にて０℃に冷却した。この混合物に１０ｍＬの水を加えて３０分間攪拌した。この反応混合物に５ＭのＮａＯＨ水溶液（９７％純度；ＥＭＤケミカルス社（ニュージャージー州、ギブスタウン）より）の２６．４ｍＬ（１．１当量）を攪拌下に５分間にわたり滴下して加えた。滴下完了後、反応混合物を更に３０分間攪拌した。攪拌中は、ストッパーで覆いをして、氷水浴中に保持した。
【００９６】
反応混合物を、氷水浴中で６ＭのＨＣｌ水溶液３０ｍＬにて酸性とし、ＮａＣｌで飽和させ、２５０ｍＬの分液ロートを用い、５０ｍＬの酢酸エチルで５回抽出した。酢酸エチル抽出液を飽和ＮａＣｌ水溶液５０ｍＬで洗浄し、約１０ｇの無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を重力濾過で濾別した後、酢酸エチル溶液をロータリーエバポレータで濃縮し、さらに２．５ｍｍＨｇの減圧下で蒸留した。沸点９１〜９２℃の画分を集め、無色オイルとしてマロン酸モノメチルを得た。収率は８２％であった。
【００９７】
マロン酸モノメチル：オイル状物質。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：３．４７（２Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），１１．４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：４０．５０，５２．５０，１６７．０３，１７１．４６、
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）：１７４１，１７４６，２９６０−３１８５、
元素分析：計算値（Ｃ４Ｈ６Ｏ４）：Ｃ，４０．６８；Ｈ，５．１２、測定値：Ｃ，４０．５１；Ｈ，５．３４。
【００９８】
［実施例５５］
【００９９】
本実施例は、マロン酸モノエチルの合成を説明するものである。
【０１００】
ＴＨＦ２ｍＬにマロン酸ジエチル（１９２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を溶解し、水２０ｍＬを加えた。反応混合物を氷水浴にて０℃に冷却し、この混合物に０．２５ＭのＮａＯＨ水溶液又はＫＯＨ水溶液の指示当量分を、攪拌しながら滴下して加えた。反応混合物を１時間攪拌し、０℃にて１ＭのＨＣｌで酸性とし、ＮａＣｌで飽和させ、酢酸エチルで抽出し（４回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この抽出物を減圧下で濃縮し、残渣を、初めにヘキサン：酢酸エチル（３：１）、次いで酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、マロン酸モノエチルを得た。
【０１０１】
マロン酸モノエチル：オイル状物質。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），３．４４（２Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２），１０．６２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１３．９０，４０．７８，６１．９０，１６６．８７，１７１．４８、
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）：１７３６，１７４１，２９１４−３１８２、
元素分析：計算値（Ｃ５Ｈ８Ｏ４）：Ｃ，４５．４６；Ｈ，６．１０、測定値：Ｃ，４５．８３；Ｈ，６．３０。
【０１０２】
［実施例５６］
【０１０３】
本実施例は、マロン酸モノプロピルの合成を説明するものである。
【０１０４】
ＴＨＦ２ｍＬにマロン酸ジプロピル（２２６ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を溶解し、水２０ｍＬを加えた。反応混合物を氷水浴にて０℃に冷却し、この混合物に０．２５ＭのＮａＯＨ水溶液又はＫＯＨ水溶液の指示当量分を、攪拌しながら滴下して加えた。反応混合物を３０分から１時間攪拌し、０℃にて１ＭのＨＣｌで酸性とし、ＮａＣｌで飽和させ、酢酸エチルで抽出し（４回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この抽出液を減圧下で濃縮し、残渣を、初めにヘキサン：酢酸エチル（３：１）、次いで酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、マロン酸モノプロピルを得た。
【０１０５】
マロン酸モノプロピル：オイル状物質。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７），１．７０（２Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２），１０．１８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１０．１２，２１．６９，４０．８９，６７．４２，１６６．８１，１７１．７４、
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）１７２３，１７４０，２８８３−３１８１、
元素分析：計算値（Ｃ６Ｈ１０Ｏ４）：Ｃ，４９．３１；Ｈ，６．９０、測定値：Ｃ，４９．４３；Ｈ，７．１４。
【０１０６】
［実施例５７］
【０１０７】
本実施例はメチルマロン酸モノメチルの合成を説明するものである。
【０１０８】
ＴＨＦ２ｍＬにメチルマロン酸ジメチル（１７５ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を溶解し、水２０ｍＬを加えた。反応混合物を氷水浴にて０℃に冷却し、この混合物に０．２５ＭのＮａＯＨ水溶液又はＫＯＨ水溶液の１．２当量を、攪拌しながら滴下して加えた。反応混合物を１．５時間攪拌し、０℃にて１ＭのＨＣｌで酸性とし、ＮａＣｌで飽和させ、酢酸エチルで抽出し（４回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この抽出液を減圧下で濃縮し、残渣を、初めにヘキサン：酢酸エチル（３：１）、次いで酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、メチルマロン酸モノメチルを得た。
【０１０９】
メチルマロン酸モノメチル：オイル状物質。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），３．４７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２），３．７３（３Ｈ，ｓ），９．４２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１３．０８，４５．４５，５２．３９，１７０．１６，１７５．３８、
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）１７２１，１７３９，２９５６−３２０２、
元素分析：計算値（Ｃ５Ｈ８Ｏ４）：Ｃ，４５．４６；Ｈ，６．１０、測定値：Ｃ，４５．６５；Ｈ，５．９４。
【０１１０】
［実施例５８］
【０１１１】
本実施例は、メチルマロン酸モノエチルの合成を説明するものである。
【０１１２】
ＴＨＦ２ｍＬにメチルマロン酸ジエチル（２０９ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を溶解し、水２０ｍＬを加えた。反応混合物を氷水浴にて０℃に冷却し、この混合物に０．２５ＭのＮａＯＨ水溶液又はＫＯＨ水溶液の１．２当量を、攪拌しながら滴下して加えた。反応混合物を１．５時間攪拌し、０℃にて１ＭのＨＣｌで酸性とし、ＮａＣｌで飽和させ、酢酸エチルで抽出し（４回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この抽出液を減圧下で濃縮し、残渣を、初めにヘキサン：酢酸エチル（３：１）、次いで酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、メチルマロン酸モノエチルを得た。
【０１１３】
メチルマロン酸モノエチル：オイル状物質。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），３．４４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２），１１．２１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１３．４４，１３．９０，４５．９３，６１．７０，１６９．８３，１７６．００、
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）１７２２，１７３５，２９４６−３２００、
元素分析：計算値（Ｃ６Ｈ１０Ｏ４）：Ｃ，４９．３１；Ｈ，６．９０、測定値：Ｃ，４９．６８；Ｈ，６．７５。
【０１１４】
［実施例５９］
【０１１５】
本実施例は、メチルマロン酸モノプロピルの合成を説明するものである。
【０１１６】
ＴＨＦ２ｍＬにメチルマロン酸ジプロピル（２４３ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を溶解し、水２０ｍＬを加えた。反応混合物を氷水浴にて０℃に冷却し、この混合物に０．２５ＭのＮａＯＨ水溶液又はＫＯＨ水溶液の１．２当量を、攪拌しながら滴下して加えた。反応混合物を１時間４５分攪拌し、０℃にて１ＭのＨＣｌで酸性とし、ＮａＣｌで飽和させ、酢酸エチルで抽出し（４回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この抽出液を減圧下で濃縮し、残渣を、初めにヘキサン：酢酸エチル（３：１）、次いで酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、メチルマロン酸モノプロピルを得た。
【０１１７】
メチルマロン酸モノプロピル：オイル状物質。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），１．６４（２Ｈ，ｍ），３．４６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２），４．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２），１０．６２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１０．１７，１３．５１，２１．７７，４５．９４，６７．２４，１６９．９３，１７５．９６、
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）１７１７，１７３９，２８８３−２９７１、
元素分析：計算値（Ｃ７Ｈ１２Ｏ４）：Ｃ，５２．４９；Ｈ，７．５５、測定値：Ｃ，５２．７４；Ｈ，７．４９。
【０１１８】
［実施例６０］
【０１１９】
本実施例は、フェニルマロン酸モノメチルの合成を説明するものである。
【０１２０】
ＴＨＦ２ｍＬにフェニルマロン酸ジメチル（２５０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を溶解し、水２０ｍＬを加えた。反応混合物を氷水浴にて０℃に冷却し、この混合物に０．２５ＭのＮａＯＨ水溶液又はＫＯＨ水溶液の１．２当量を、攪拌しながら滴下して加えた。反応混合物を１時間攪拌し、０℃にて１ＭのＨＣｌで酸性とし、ＮａＣｌで飽和させ、酢酸エチルで抽出し（４回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この抽出液を減圧下で濃縮し、残渣を、初めにヘキサン：酢酸エチル（３：１）、次いで酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、フェニルマロン酸モノメチルを得た。
【０１２１】
フェニルマロン酸モノメチル：白色固体、融点９２〜９３℃、
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：３．７５（３Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｓ），７．４（５Ｈ，ｍ），９．０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：５３．０６，５７．３３，１２８．５５，１２８．７７，１２９．１５，１３１．９６，１６８．５９，１７３．２５、
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）１７１７，１７４０，２９５６−３２１２、
元素分析：計算値（Ｃ１０Ｈ１０Ｏ４）：Ｃ，６１．８５；Ｈ，５．１９、測定値：Ｃ，６１．９２；Ｈ，５．４０。
【０１２２】
［実施例６１］
【０１２３】
本実施例はフェニルマロン酸モノエチルの合成を説明するものである。
【０１２４】
ＴＨＦ２ｍＬにフェニルマロン酸ジメチル（２８４ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を溶解し、水２０ｍＬを加えた。反応混合物を氷水浴にて０℃に冷却し、この混合物に０．２５ＭのＮａＯＨ水溶液又はＫＯＨ水溶液の１．２当量を、攪拌しながら滴下して加えた。反応混合物を５時間攪拌し、０℃にて１ＭのＨＣｌで酸性とし、ＮａＣｌで飽和させ、酢酸エチルで抽出し（４回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この抽出液を減圧下で濃縮し、残渣を、初めにヘキサン：酢酸エチル（３：１）、次いで酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、フェニルマロン酸モノエチルを得た。
【０１２５】
フェニルマロン酸モノエチル：白色固体、融点７４℃（文献値：７６−７７℃）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２），４．６５（１Ｈ，ｓ），７．４（５Ｈ，ｍ），９．７８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１３．８１，５７．５１，６２．１０，１２８．３９，１２８．６２，１２９．１３，１３２．０１，１６７．９５，１７３．８４、
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）１７１７，１７３７，２９４１−３１９０、
元素分析：計算値（Ｃ１１Ｈ１２Ｏ４）：Ｃ，６３．４５；Ｈ，５．８１、測定値：Ｃ，６３．３０；Ｈ，５．８０。
【０１２６】
［実施例６２］
【０１２７】
本実施例は、フェニルマロン酸モノプロピルの合成を説明するものである。
【０１２８】
アセトニトリル２ｍＬにフェニルマロン酸ジプロピル（３１７ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を溶解し、水２０ｍＬを加えた。反応混合物を冷却室内、氷水浴にて０℃に冷却した。この混合物に０．２５ＭのＮａＯＨ水溶液又はＫＯＨ水溶液の０．８当量を、攪拌しながら滴下して加えた。反応混合物を４℃に維持しながら３３時間冷却室内で攪拌し、０℃にて１ＭのＨＣｌで酸性とし、ＮａＣｌで飽和させ、酢酸エチルで抽出し（４回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この抽出液を減圧下で濃縮し、残渣を、初めにヘキサン：酢酸エチル（３：１）、次いで酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、フェニルマロン酸モノプロピルを得た。
【０１２９】
フェニルマロン酸モノプロピル：オイル状物質。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），１．６４（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝７．２），４．１１（２Ｈ，ｍ），４．６４（１Ｈ，ｓ），７．４（５Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１０．１５，２１．７４，５７．４７，６７．７２，１２８．４８，１２８．７４，１２９．１２，１３２．２１，１６８．４１，１７３．０７、
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）１７１７，１７３６，２８８１−３０６７、
元素分析：計算値（Ｃ１２Ｈ１４Ｏ４）：Ｃ，６４．８５；Ｈ，６．３５、測定値：Ｃ，６５．１７；Ｈ，６．６１。
【０１３０】
［実施例６３〜６５］
【０１３１】
これらの実施例は、エステル基の疎水性が与える反応時間に対する効果を説明するものである。
【０１３２】
以下に示す一般的な反応条件を用いて、順に疎水性が高くなるアルキル基を有する一連のハーフエステルを調製し（合成スキームＶＩＩＩ）、エステル部分の一連の類似体に対する反応時間を検討した。その結果を以下の表６に示す。
【０１３３】
表６：カルボキシル基の疎水性の効果
【０１３４】
【表６】
【０１３５】
（スキームＶＩＩＩ）
【０１３６】
【化８】
【０１３７】
これらの結果から明らかなように、アルキル基Ｒの疎水性が高くなるにつれ、反応時間が対応して長くなっていった。本反応に用いた環状ジエステルの場合には、反応時間は塩基を追加することで、生成物の収率の顕著な減少を伴うことなく、短くすることができる（後記の実施例８２を参照）。これに対して、例えばマロン酸ジアルキルエステルやアジピン酸ジアルキルエステルのような直鎖状ジエステルの場合には、塩基を追加すると生成物の収率の減少を引き起こすことが観察された。
【０１３８】
［実施例６６〜８１］
【０１３９】
これらの実施例は、二価酸（ジカルボン酸）とハーフエステルとの生成比率に及ぼす、反応時間並びに塩基の選択における効果を説明するものである。
【０１４０】
以下の合成スキームＩＸに示す加水分解反応において、種々の塩基を使用した。生成した二価酸（ジカルボン酸）に対するハーフエステルの比率は、１Ｈ ＮＭＲスペクトルによって求め、その結果を以下の表７〜表１０に示す。
【０１４１】
（スキームＩＸ）
【０１４２】
【化９】
【０１４３】
表７：塩基としてＬｉＯＨを用いた場合の反応時間
【０１４４】
【表７】
【０１４５】
表８：塩基としてＮａＯＨを用いた場合の反応時間
【０１４６】
【表８】
【０１４７】
表９：塩基としてＫＯＨを用いた場合の反応時間
【０１４８】
【表９】
【０１４９】
表１０：塩基としてＣｓＯＨを用いた場合の反応時間
【０１５０】
【表１０】
【０１５１】
これらの結果から明らかなように、検討した上記の直鎖状ジエステルの場合においては、反応時間がある時間以上長くなると、ハーフエステルの生成量が減少し、二価酸（ジカルボン酸）の生成量が増えるものであった。この結果は、検討した上記の塩基４種の全てで観察されていた。
【０１５２】
［実施例８２］
【０１５３】
この実施例は、環状ジエステルのモノ加水分解の時間依存性を説明するものである。
【０１５４】
ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２，５−ジエン−２，３−ジカルボン酸ジメチル（１．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２ｍＬに溶解し、水２０ｍＬを加えた。反応混合物を氷水浴に浸して０℃に冷却し、この混合物に攪拌下に、０．２５ＭのＮａＯＨ水溶液８ｍＬを少量ずつ加えた。混合物の反応を、一定時間毎に終結させ、その時間の生成物を１Ｈ ＮＭＲで観察した。生成したジエステル、ハーフエステル及び二価酸（ジカルボン酸）に帰属されるピークに対応する積分曲線により、ジエステル、ハーフエステル及び二価酸（ジカルボン酸）の生成モル比を算出した。その結果を図１に示す。
【０１５５】
図中に示した結果から明らかなように、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２，５−ジエン−２，３−ジカルボン酸ジメチルの加水分解の場合には、反応は実質的に完結しており（この点は、原料のジエステルの残量で示される）、ハーフエステルの生成量は、経時的に若干減少しており、それに伴い、二価酸（ジカルボン酸）の生成量が経時的に若干増加しているのみであった。
他の環状エステルにおいても同様の結果が観察された。これらの結果から、このタイプのハーフエステルは比較的塩基に対して安定であることが示唆された。
【０１５６】
［実施例８３〜８６］
【０１５７】
これらの実施例は、直鎖状ジエステルのモノ加水分解の時間依存性を説明するものである。
【０１５８】
上記のビシクロ［２．２．１］ヘプト−２，５−ジエン−２，３−ジカルボン酸ジメチルに代えてアジピン酸ジメチルを用い、また、４種の異なる当量の塩基（０．７，１．０，１．２及び１．５）を用いること以外は、実施例８２と同様に実施した。生成したジエステル、ハーフエステル及び二価酸（ジカルボン酸）に対応するピークをＨＰＬＣで観察し、対応する生成比率を図２に示すようにプロットした。
【０１５９】
図中に示した結果から明らかなように、使用する塩基の量が増えるに従って、二価酸（ジカルボン酸）の収率も高くなった。
他の直鎖状ジエステルのモノ加水分解においても同様の結果が観察された。これらの結果から、このタイプのハーフエステルは、実施例８２で検討されたタイプの環状ジエステルよりも塩基に対して安定性が低いことが示唆された。
したがって、環状ジエステルの場合には、塩基をさらに追加することで生成物収率に顕著な悪影響を与えることなく反応速度を高めることが可能であるが、直鎖状ジエステルの場合には、そのようなことは当てはまらないものといえる。
【０１６０】
上記した本発明の開示内容は、例示的なものであって、これに限定することを意図していない。
したがって、本発明の範囲を逸脱することなく様々な付加、置換、変更を行い得るものであることを理解すべきであり、本発明の範囲は、添付の請求の範囲を参照して解釈されるものである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的にはエステル類の化学合成方法に関し、詳細にはジエステルからハーフエステルを合成する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ハーフエステルは化学合成において非常に汎用性の高い合成構造単位であり、広範な最終化合物に対する有用な合成中間体である。ハーフエステル自身は、対称ジエステルの選択的モノ加水分解反応により、都合良く合成することができる。対称ジエステルの多くは安価な原料から容易に調製できるものであり、販売価格に見合った種々の品質のものが市販されており、ハーフエステルを中間体として経由する合成法は、経済的且つ汎用的な付加価値を高めるものである。
【０００３】
ジエステルからハーフエステルを合成する確立された方法としては、鹸化及びアルカリ加水分解の両者が存在する。しかしながら、この方法を対称ジエステルからハーフエステルの調製に適用すると、出発原料であるジエステルにおける二つの同一の官能基を化学的に区別することが困難であることから、複雑化することとなる。その結果、この方法を適用した場合には、一般的には、ジカルボン酸、モノカルボン酸、及び出発原料であるジエステルの複雑な混合物が生成することとなってしまう。
ジカルボン酸や他の反応副生成物の生成による明白な収率ロスとはまた別に、化学的類似性からみて、これら反応副生成物から目的とするハーフエステルを分離することは困難である。事実、最近までは、文献に報告されている対称ジエステルからハーフエステルを合成する唯一の有効な方法は、酵素を用いた方法であった。しかしながら、かかる合成方法は、その反応性を予想することができない点で望ましいものとはいえない。
【０００４】
更に最近になって、対称ジエステルからハーフエステルを製造する新たな合成ルートが提案されている。この方法は、ジエステルの選択的な加水分解と、それに引き続く酸性化によるものであり、副生成物の生成が比較的無く、溶液中で比較的高収率でハーフエステルを得る方法である（非特許文献１：Ｓ．ニワヤマ、「対称ジエステルの効率的、選択的モノ加水分解」、J. Org. Chem., 2000, 5834頁を参照）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｓ．ニワヤマ、「対称ジエステルの効率的、選択的モノ加水分解」、J. Org. Chem., 2000, 5834頁
【０００６】
この方法は、以下の合成スキームＩに要約することができる。
【０００７】
（スキームＩ）
【０００８】
【化１】
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】ジエステルのモノ加水分解反応の時間依存性を示すグラフである。
【００１０】
【図２】ジエステルのモノ加水分解反応の時間依存性を示すグラフである。
【発明の概要】
【００１１】
本発明の一つの態様として、ジエステル類またはポリエステル類を加水分解して、カルボキシル部分及びエステル部分の両者を有するハーフエステル類または他の化合物を製造する方法が提供される。本方法は、第１及び第２のエステル部分を有する化合物Ａに適用される。当該化合物Ａは、第１のエステル部分がカルボキシル部分に変換され、第２のエステル部分がそのまま残るように、ＭａＸｂの組成を有する塩基と液状媒体中で反応することにより行われる。なお、ここにおいて、液状媒体中における比［Ｘｋ−］：［Ａ］またはＸのＡに対する当量数が１．６以下であり、またＸアニオンの価数をｋとしたときｋ＞０である。
【００１２】
本発明の他の態様として、エステルの加水分解方法が提供され、当該方法は、第１及び第２のエステル部分を有する化合物において、化合物のモル当量数に対する塩基のモル当量数の比が１．６以下で、当該化合物を塩基と反応させることからなる。
【００１３】
本発明の更なる態様として、エステルの加水分解方法が提供され、当該方法は、第１及び第２エステル部分を有する化合物を、９３容量％より多い水を含む水性媒体中で当該化合物を塩基と反応させることからなる。
【００１４】
本発明の更に別の態様として、エステルの加水分解方法が提供され、当該方法は、（ａ）第１及び第２のエステル部分を有する第１化合物に対して、（ｂ）当該第１化合物のモル当量数に対する塩基のモル当量数の比が３より大きくなるように水性媒体中で当該化合物を塩基と反応させること、及び（ｃ）総反応時間が９０分以下となるように反応を終了させることからなる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
上記した合成スキームＩに要約された方法は、対称ジエステルから様々なハーフエステルを製造する非常に有効な合成方法であり、上記の非特許文献１において実施されているように、本方法は、ある種のハーフエステルに対して最適の収率が得られることが見出されている。例えば、上記の非特許文献１では、ビシクロヘプタジエンジメチルカルボキシレート及びビシクロヘプタジエンジエチルカルボキシレートの各ハーフエステルの製造において、９９％以上の高い収率を報告している。しかしながらその一方で、本非特許文献１にあっては、コハク酸ジメチルのモノ加水分解によって形成されるモノエステルの生成はたった７０％の収率であることを報告している。さらに上記非特許文献１において実施されているように、当該方法がマロン酸モノメチル等のある種の他のハーフエステルの合成に適用した場合には、はるかに低い収率でしか得られておらず、それはわずか２２％である。
【００１６】
上記の合成ルートにおけるある種のモノエステルの生成収率が、反応溶液中における塩基に対する出発原料のジエステルの比を調整すること、特に、溶液中の塩基の当量数（あるいは濃度）に対する出発原料のジエステルの当量数（あるいは濃度）の比を上げることで、著しく向上することを見出した。
したがって、例えば、この方法を用いることで、マロン酸ジメチルに対応するハーフエステルであるマロン酸モノメチルが、合成スキームＩに要約された方法で得られるよりも実質的に高い収率（ＴＨＦ溶媒中では８４％、アセトニトリル溶媒中では８５％）で得られている。これらのパラメータを最適化することで、その収率はさらに向上することが期待される。
【００１７】
また、あるケースの場合には、本発明が開示する合成方法論により、従来得られるものより、より安定な形態の目的化合物を製造することができることが判明した。したがって、例えば、文献ではマロン酸モノメチルとマロン酸モノエチルの両者は不安定であると報告されている（事実、マロン酸モノメチルは対応するカリウム塩として、しばしば市販されている）が、驚くべきことに、本発明が開示する方法にしたがって合成すれば、これらの化合物は実質的に安定性が向上することが判明した。
【００１８】
本発明が開示する方法は、以下の合成スキームＩＩに記載した方法であると理解されたい。その合成スキームにおいて理解されるように、本発明の方法は、第１及び第２のエステル部分を有する化合物Ａに適用されるものである。当該化合物Ａを、第１のエステル部分がカルボキシル部分に変換され、第２のエステル部分はそのまま残るように、ＭａＸｂの組成を有する塩基と液状媒体中で反応させる。液状媒体中における比［Ｘｋ−］：［Ａ］（または場合によっては、Ａに対する塩基の当量数）は、典型的には１．６以下であり（少なくとも直鎖状ジエステルの場合）、またｋ＞０である。本反応は、その後酸性化することで、モノエステルが得られる。
【００１９】
（スキームＩＩ）
【００２０】
【化２】
【００２１】
当該方法は、一般的に、第１及び第２のエステル基を有する化合物に適用することができ、またエステル基の一つをカルボン酸基に変換するのに使用することができる。第１及び第２のエステル基は同一または異なっていてもよい。したがって、Ｒ１及びＲ２は同一または異なっていてもよく、例えば、置換または非置換アルキル基、アリール基またはアルキルアリール基からなる群から独立的に選択されるものであってもよい。ある実施態様においては、出発原料のエステルは２個より多いエステル基を有していてもよい。しかしながら、本発明が提供する方法は、特に対称ジエステルからハーフエステルを合成するのに有用であることを理解されたい。これは上述したように、ハーフエステルを調製する従来の方法を対称ジエステルに適用すると、当該物質における二つのエステル基を化学的に区別しがたいことから、一般的には低収率となってしまうからである。そのようなハーフエステルとしては、例えば、マロン酸モノエチル、マロン酸モノプロピル、マロン酸モノブチルのようなマロン酸モノアルキルエステル、並びにアジピン酸モノアルキルエステル等が挙げられる。
【００２２】
連結基Ｌは種々の鎖長を有するものであってよく、ある実施態様においては、例えばＮ、Ｏ、またはＳなどの１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。当該連結基は、種々の官能基、芳香族基または不飽和基を包含していてもよく、これらの基は連結基の主鎖に含まれていてもよく、または有機連結基中の１以上の水素原子と置換されていてもよい。ある実施態様においては、Ｌは環式または多環式部分であってもよい。また、他の実施態様においては、Ｌは直鎖状部分であってもよい。
【００２３】
好ましくは、Ｌは１〜１０の炭素原子を含む連結基、または、式：−［ＣＨ２］ｎ−（式中、ｎは整数である）の構造を有する連結基である。ある実施態様においては、ｎは非常に大きいものであってもよく、例えば１００より大きく、さらには１０００より大きなものであってもよい。しかしながら、通常は、ｎは１〜５０程度の範囲であり、好ましくは、ｎは１〜２０程度の範囲であり、さらに好ましくは、ｎは１〜１０程度の範囲であり、最も好ましくは、ｎは１〜５の範囲である。
【００２４】
本発明が提供する方法において用いられる塩基としては、好ましくは１以上の水酸基を有するものであり、さらに好ましくは金属水酸化物である。最も好ましくは、塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、又は水酸化セシウムのようなアルカリ金属水酸化物である。しかしながら、ある実施態様においては、２価あるいは多価金属水酸化物も用いることができる。その例としては、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、水酸化マグネシウム、水酸化ストロンチウムなどである。また他の実施態様においては、水酸化アンモニウムやある種の有機水酸化物などのような非金属水酸化物であってもよい。
【００２５】
本発明の方法において、塩基は、好ましくは反応溶液中に少量ずつ添加される。そのような手段としては、個別かつ複数のバッチに塩基を加える方法、連続的に塩基を滴下して加える方法、またはシリンジのような器具を用いて反応容器内にゆっくりと投入する方法で行うことができる。塩基の添加にあたっては、反応溶液を磁気攪拌棒（マグネチックスターラー）による攪拌、或いは他の適切な手段によって継続的に攪拌するのがよい。
【００２６】
上記したように、液状媒体中における比［Ｘｋ−］：［Ａ］（または場合によっては、Ａに対する塩基の当量数）は、少なくとも直鎖状のジエステルの場合には、典型的には１．６以下である。一般的に、この比は、約０．７〜約１．５の範囲内であり、より好ましくは約０．８〜約１．４の範囲内であり、さらに好ましくは約０．９〜約１．３の範囲内であり、最も好ましくは約１．０〜約１．２の範囲内である。
【００２７】
環状エステル、または炭素−炭素結合の回転が阻害されているか、若しくは立体的な障害のあるエステルの場合（特に、エステル部分が、その様な結合の炭素原子に隣接して結合している場合）、またはハーフエステル若しくは部分加水分解エステルが塩基存在下にあって比較的安定である場合には、加水分解反応に際して、より多量の塩基を用いてもよい。そのような実施態様の場合、出発原料のエステルまたはジエステルのモル当量数に対する塩基のモル当量数の比は、直鎖状ジエステルの場合よりも大きなものであってもよい。その様な実施態様において用いる塩基の好ましい量は、塩基の種類、反応速度、塩基存在下におけるハーフエステル又は部分加水分解エステルの相対的な安定性、用いる反応媒体、反応媒体の温度などの要因に依存する。しかしながら、場合によっては、出発原料のエステルまたはジエステルのモル当量数に対する塩基のモル当量数の比は、例えば、３より大きく、５より大きく、７より大きく、または約１０よりも大きくてもよい。
【００２８】
反応時間もまた、多くの要因、例えば塩基の種類、反応速度、塩基存在下におけるハーフエステル又は部分加水分解エステルの相対的な安定性、用いる反応溶媒、反応溶媒の温度等の要因に依存して変化させてもよく、反応は、所望の反応時間経過後に終了させることができる。しかしながら、一般的には、反応時間は９０分以下であり、好ましくは約６０分以下である。さらに好ましくは、反応時間は約１０分〜約６０分の範囲内であり、最も好ましくは、反応時間は約２０分〜約６０分の範囲内である。
【００２９】
反応溶液は、塩基を添加する際、またはその後しばらくの間のいずれかの間、冷却されるのが好ましい。これは例えば、反応容器を氷浴のような冷却浴に浸すことで行うことできる。一般的に、反応溶液は室温未満の温度、好ましくは１５℃未満、より好ましくは１０℃未満、さらに好ましくは５℃未満に冷却される。好ましくは、反応溶液は約−１５℃〜約１５℃の範囲内の温度に冷却され、より好ましくは約−１０℃〜約１０℃の範囲内の温度に、さらに好ましくは約−５℃〜約５℃の範囲内の温度に冷却される。最も好ましくは、反応溶液は約０℃に冷却される。しかしながら、特別な場合における最適な温度は、反応物質、溶媒系又は液状媒体の選択、所望の生成物などの要因に依存しうることを理解されたい。
【００３０】
用いる反応溶液としては、好ましくはＴＨＦと塩基の水溶液との混合物である。しかしながら、他の溶媒、共溶媒または液状媒体を上記混合物の代わりに、またはそれと組み合わせて用いてもよいことを理解されたい。したがって、例えば反応は、ＴＨＦ、ＣＨ３ＣＮ、ＣＨ２Ｃｌ２、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ＤＭＳＯ及び前記した様々な混合物を含んでなる液状媒体中で行うことができる。ある実施態様においては水を唯一の溶媒又は液状媒体として用いることができ、その様な実施態様においては、特に環境に優しい化学の適用分野において望ましいものである。一般的に、反応媒体は少なくとも７０容量％の水を含むことができる。好ましくは、反応媒体は少なくとも８０容量％の水を含んでなり、さらに好ましくは少なくとも９０容量％の水を含んでなり、最も好ましくは少なくとも約９３容量％の水を含むことができる。しかしながら、ある実施態様においては、水の容量をさらに高くすることができ、その様な実施態様においては、反応媒体は少なくとも約９７容量％の水を、また少なくとも約９９容量％の水を、または実質的に１００容量％の水を含むことができる。
【００３１】
塩基との反応が完了した後、反応溶液は酸性化される。本発明が提供する方法における種々の実施態様において、その目的のためには様々な酸を用いてもよいが、好ましくは、ＨＣｌを用いて行われる。また、その様な他の酸としては、特に限定されないが、硫酸、硝酸及び種々のカルボン酸を挙げることができる。
【００３２】
これらの材料の調製は特に限定されないが、本発明が提供する方法は、特にマロン酸、アジピン酸、コハク酸、グルタル酸、及び他の直鎖状ジエステルのモノエステルを調製する際に有用であるが、これに限定されない。下記の合成スキームＩＩＩには、本発明が提供する方法によるマロン酸モノメチルの合成例を説明し、また同様の方法により調製することができる他のマロン酸モノエステルの化学構造を示した。
【００３３】
（スキームＩＩＩ）
【００３４】
【化３】
【００３５】
以下に、限定する意図のない具体的な例を説明することにより、本発明が開示、提供する方法の特徴を説明する。
【００３６】
［比較例１］
【００３７】
この比較例は、Ｓ．ニワヤマ、「対称ジエステルの効率的、選択的モノ加水分解」、J. Org. Chem., 2000, 65, 5834-5836頁に報告されている方法による、マロン酸モノメチルの合成を説明するものである。
【００３８】
マロン酸ジメチル（１．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２ｍＬに溶解し、水２０ｍＬを加えた。反応混合物を氷水浴に浸し０℃に冷却した。薄層クロマトグラフィーにて出発原料のジエステルの消費が検出されるまで、この反応混合物に０．２５ＭのＮａＯＨ８ｍＬを少量ずつ攪拌しながら加えた。反応を約３０〜６０分間、同じ温度で攪拌することにより行い、反応混合物を０℃で１ＭのＨＣｌで酸性とした。ＮａＣｌにより飽和溶液とし、酢酸エチルで３〜４回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出溶媒を減圧濃縮し、酢酸エチルを溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、ハーフエステルであるマロン酸モノメチルを２２％の収率で得た。
【００３９】
［実施例１］
【００４０】
この実施例は、本発明の方法によるマロン酸モノメチルの合成を説明するものであり、比較例１に対して反応収率の点における改善を説明するものである。
【００４１】
マロン酸ジメチル（１５９ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２ｍＬに溶解し、水２０ｍＬを加えた。反応混合物を氷水浴中で０℃に冷却した。この混合物に、表３に示す各当量の０．２５ＭのＮａＯＨ、ＫＯＨ、またはＬｉＯＨ水溶液を加えた。各々のケースにおいて、塩基は攪拌しながら滴下して加えた。反応混合物を３０〜６０分間攪拌した後、０℃で１ＭのＨＣｌで酸性とし、ＮａＣｌで飽和させ、酢酸エチルで抽出し（４回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この抽出溶媒を減圧下で濃縮し、ヘキサン：酢酸エチル（３：１）、次いで酢酸エチルを典型的な溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、マロン酸モノメチルを得た。収量は１１９ｍｇ（８４％）であり、比較例１の収率より６２％向上した。
【００４２】
［実施例２〜９］
【００４３】
これらの実施例は、本発明の方法によるモノエステルを合成する際の溶媒系の影響を説明するものであり、特にＴＨＦの比率変化による反応収率への効果を説明する。
【００４４】
古典的な鹸化と、本発明におけるモノ加水分解反応の好ましい実施態様との間の顕著な相違点は、反応媒体である。特に、従来の固体塩基とアルコール系媒体の使用に対するものとして、０℃にてＴＨＦ水溶液媒体中に、好ましい実施態様としてＮａＯＨ、またはＫＯＨ水溶液を用いることにより、実質的により純粋な反応混合物を作り出すことができる。
【００４５】
以上の観点から、本反応系における溶媒の影響について、ＴＨＦの比率を変化させて検討を行った。特に、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２，５−ジエン−２，３−ジカルボン酸ジメチルの選択的モノ加水分解において（下記合成スキームＩＶ）、共溶媒としてのＴＨＦの比率を下記表１に記載するように変更して、Ｓ．ニワヤマ、J. Org. Chem., 2000, 65, 5834-5836頁に報告されている全般的な条件を追試した。
【００４６】
表１に示した結果から明らかなように、ＴＨＦの比率を７％未満としても、反応速度は顕著には影響を受けていない。一方、ＴＨＦの比率を増やすと、反応速度は著しく低下し、収率が下がった。理論的な点は別にして、この結果はＴＨＦの水への溶解性を反映するものと考えられ、ＴＨＦの比率が上がるとカルボメトキシ基がＮａＯＨ水溶液に曝されることが減ることによるものと考えられる。
【００４７】
表１：環状ジエステルのモノ加水分解におけるＴＨＦ量（容量）の影響
【００４８】
【表１】
【００４９】
ａ：ハーフエステルの単離収率。回収されたジエステルはカッコ内に示す。
ｂ：実験の部における手順Ｂによって得られる。
ｃ：実験の部における手順Ｃによって得られる。
ｄ：Ｓ．ニワヤマ、J. Org. Chem., 2000, 65, 5834頁において報告されているものと同一条件。
【００５０】
（スキームＩＶ）
【００５１】
【化４】
【００５２】
［実施例１０〜１６］
【００５３】
これらの実施例は、本発明の方法におけるモノエステルの合成に対する溶媒系の影響を説明するものであり、特に、共溶媒の変化による収率及び反応速度への効果を説明する。
【００５４】
ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２，５−ジエン−２，３−ジカルボン酸ジメチルの選択的モノ加水分解において（下記、合成スキームＶ）、上記の実施例７と同様の７％共溶媒と反応温度の一般的な条件を用いて、様々な共溶媒について検討を行った。その結果を、以下の表２に示す。
【００５５】
これらの結果から明らかなように、水との混和性がほとんど無い塩化メチレンは著しく反応速度を低下させるものであり、カルボアルコキシ基がＮａＯＨ水溶液に曝されることが減る結果によるものであることが再び考えられた。この結果は、表１に示したように、ＴＨＦの割合を増やした場合と同様である。他方、水との混和性が小さい、或いはある程度大きい共溶媒の他の検討では、反応速度は著しく変化していないようである。ハーフエステルの単離収率は、ＴＨＦ、アセトニトリルあるいは共溶媒無しの場合が最も高く、アルコールを共溶媒として用いた場合には若干低下した。これらの結果から、収率が低下したのは少量の対応する二価酸（ジカルボン酸）が形成したためか、及び／又は生成物を抽出することが困難であるためであろうと考えられる。全体としては、本実施例において検討された溶媒の中で、ＴＨＦ及びアセトニトリルが選択的モノ加水分解反応に対して最もよい共溶媒であるといえる。
【００５６】
理論的な点は別にして、上記の結果と実施例２〜９の結果を共に考えると、（ａ）反応混合物中で少量のＴＨＦ、またはアセトニトリルが多量の水に溶解し、それによって一つの水相を形成し、（ｂ）ジエステルが第２相として反応に関与し、（ｃ）水相とジエステルとの間の接触面においてモノ加水分解が起きる、ということを示唆しているように見受けられる。共溶媒としてのＴＨＦ、またはアセトニトリルの主たる役割は、反応媒体全体にわたって、よりスムースに出発原料のジエステルを分散することであるように思われる。この役割は出発原料のジエステルが固体である場合に特に有効である。
【００５７】
この溶媒効果を、同様にマロン酸誘導体のジエステルの選択的モノ加水分解に適用した。その結果、ＴＨＦの代わりにアセトニトリルを用いると、ハーフエステルの収率が若干改善されることが判明した。
【００５８】
近年、水を媒体とする反応は、環境に優しい化学（グリーンケミストリー）における環境に優しい反応として重要になりつつある。本発明が提供する反応は、非対称化反応に適用される水を媒体とする反応の最初の例示であると考えられる。
【００５９】
表２：マロン酸ジメチルのモノ加水分解における共溶媒の影響
【００６０】
【表２】
【００６１】
ａ：ハーフエステルの単離収率。回収されたジエステルはカッコ内に示す。
ｂ：実験の部における手順Ｂによって得られる。
ｃ：実験の部における手順Ｃによって得られる。
ｄ：Ｓ．ニワヤマ、J. Org. Chem., 2000, 65, 5834頁において報告されているものと同一条件。
【００６２】
（スキームＶ）
【００６３】
【化５】
【００６４】
［実施例１７〜２５］
【００６５】
これらの実施例は、本発明が提供するタイプのモノ加水分解反応において、異なる当量で用いる、異なる塩基の収率に対する効果を説明するものである。
【００６６】
マロン酸ジメチルの選択的モノ加水分解を、Ｓ．ニワヤマ、J. Org. Chem., 2000, 65, 5834-5836頁に報告されている条件にしたがって行ったところ、対応するハーフエステルが２２％しか得られなかった。理論的な点は別にして、この結果は出発原料のジエステルの理想的な配座の欠如に加え、脱カルボキシル化と塩基の過剰使用による可能性があると考えられる。そこで、マロン酸ジメチルのモノ加水分解（下記、合成スキームＶＩ）における、様々なアルカリ金属水酸化物を、様々な量で用いた場合（１．２、１．０又は０．８当量）における反応収率に対する効果を調査した。反応操作は、上記した方法と同様である。上記と同様に、その結果を下記表３に塩基の種類、当量、反応時間としてまとめて示す。
【００６７】
表３：塩基の収率への影響
【００６８】
【表３】
【００６９】
ａ：ハーフエステルの単離収率。回収されたジエステルの量はカッコ内に示す（％）。
【００７０】
（スキームＶＩ）
【００７１】
【化６】
【００７２】
これらの結果が示すように、同等の選択性において、反応性はＫＯＨを用いるとＮａＯＨより若干高くなり、一方、ＬｉＯＨは選択性、反応性共に若干低くなった。これらの反応において、ハーフエステル及びジエステルの単離収率によれば、二価酸（マロン酸）が少量形成される可能性はあるが、処理段階では抽出されなかった。この結果は、この化合物の小さな疎水性部分によるものかもしれないが、本反応の利点の一つを示すものである。本モノ加水分解反応の生成物であるマロン酸モノメチル（実施例５４参照）は、これらの中でも最も多く有機合成に適用される。この方法は、わずか約１時間の反応時間で、マロン酸モノメチルの非常に実用的な合成であるように見受けられ、モノ加水分解の合成的有用性を説明するものである。
【００７３】
［実施例２６〜３７］
【００７４】
これらの実施例では、より高濃度でのマロン酸ジメチルのモノ加水分解に対する共溶媒と塩基のタイプ及び当量数の効果を説明するものである。
【００７５】
実施例３７は、以下の手順（合成スキームＶＩＩ）にしたがって実施した。
マグネチックスターラーを備えた１Ｌの一口フラスコに、１５８．３３ｇ（１．２ｍｏｌ）のマロン酸ジメチルを入れ、１０ｍＬのアセトニトリルを加えてマロン酸ジメチルを溶解させた。溶液を１分間攪拌した後、反応混合物を氷水浴で０℃に冷却した。この混合物に、１００ｍＬの水を加え、３０分間攪拌した。この反応混合物に、５ＭのＫＯＨ水溶液（１．２ｍｏｌ）の２４０ｍＬを、滴下ロートを用いて攪拌しながら１５分間に渡って滴下して加えた（５ＭのＫＯＨ溶液は０．５Ｍシュウ酸２０ｍＬで滴定した。シュウ酸はマリンクロット社（ミズーリ州、ヘーゼルウッド）から購入した）。添加が完了した後、反応混合物は更に６０分間攪拌した。攪拌中は、ストッパーで覆いをして、氷水浴中に保持した。
【００７６】
反応混合物を、氷水浴中で１２ＭのＨＣｌ水溶液１５０ｍＬで酸性とし、ＮａＣｌで飽和化させ、１Ｌの分液ロートを用いて５００ｍＬの酢酸エチルで５回抽出した。抽出液を飽和ＮａＣｌ水溶液５００ｍＬで洗浄した。酢酸エチル抽出液を約１００ｇの無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を重力濾過で濾別した後、酢酸エチル溶液をロータリーエバポレータで濃縮し、さらに２．５ｍｍＨｇの減圧下で蒸留した。沸点９１〜９２℃の画分を集め、無色オイルとしてマロン酸モノメチルを得た。収率は１１４．７７ｇ（８１％）であり、４５℃でマロン酸ジメチル４％を回収し、マロン酸１％が検出された。
【００７７】
実施例２６〜３６は、実施例３７の一般的な手順を用い、また以下の表４に記した部分的に変更された反応条件を用いて実施した。
【００７８】
表４：より高濃度条件下でのマロン酸ジメチルの加水分解
【００７９】
【表４】
【００８０】
（スキームＶＩＩ）
【００８１】
【化７】
【００８２】
［実施例３８〜５３］
【００８３】
これらの実施例は、塩基としてＮａＯＨまたはＫＯＨ水溶液を用いてマロン酸ジアルキル及びその誘導体の幅広い範囲において、本発明の方法が適用されることを説明するものである。
【００８４】
実施例１の方法を、下記表５に示す様々なジエステルを用いて繰り返した。その結果を表５に要約した。なお、これらのジエステルの大部分は市販されている。また、いくつかのジエステルは標準的なフィッシャーのエステル合成法にしたがって調製した。
【００８５】
複雑な黄色の反応混合物を生成しがちな古典的モノ鹸化反応とは異なり、これらの反応の全ての場合において、純粋なハーフエステルのみが生成し、そして（まれなケースではあるが）出発物質、及びもし生成しているのであれば、二価酸（ジカルボン酸）が回収された。いくつかのケースにおいては、生成したハーフエステルと回収したジエステルの収率からみれば、少量の二価酸が生成しているようであるが、これらの二価酸は、反応混合物の処理段階では抽出されなかった。生成したハーフエステルは、全てにおいて非常に高い純度であり、元素分析でシャープな結果を得た。いずれのモノ加水分解反応においても脱カルボキシル化された生成物は検出されなかった。
【００８６】
全体として、下記表５に示した結果から判明するように、ＫＯＨはＮａＯＨよりも反応性が高く、また若干選択性が高い傾向にある。この傾向はフェニルマロン酸ジエチルのモノ加水分解（実施例５０〜５１）において最もよく認められたものであった。同じジエステルのモノ加水分解に際して、ＮａＯＨを用いて得た以前の結果と比べて、ＫＯＨを用いると反応性及び選択性共に向上したことを示した（上記参照）。
【００８７】
下記の表５の結果では、選択性は分子の疎水性に従って高くなることを示している。例えば、ジエステルのモノ加水分解と比較して、ハーフエステルの収率は、より疎水性の高いエステル基に従って高くなっている（表５、実施例５０〜５３参照）。ハーフエステルの収率は、分子中にメチル基またはフェニル基が導入されると、さらに高くなる（実施例４２〜５３参照）。理論的な点は別として、このモノ加水分解反応においては、疎水性置換基同士の引き合いにより形成したアグリゲートが、さらなる加水分解を保護していると考えられていることから、２つの同一のエステル基のモノ加水分解においては、分子の残りの部分内で分子間及び／又は分子内疎水性引力相互作用が、この高選択性に重要な役割を担いうると考えられる。したがって、この傾向によってそのような可能性のある疎水性相互作用を説明しうる。
【００８８】
前記した見解に対する唯一の例外は、フェニルマロン酸ジプロピルのモノ加水分解の場合である（実施例５２及び５３）。この結果は、反応時間の長さによるものと考えられ、時として対応する二価酸が明らかに単離された。ここで、ＴＨＦの代わりに共溶媒としてアセトニトリル（水と若干混和性を有する別の弱極性非プロトン性溶媒）を使用することで、若干反応時間を早めることができ、約１０％ハーフエステルの収率を高めることができた。なお、以前に、このモノ加水分解における共溶媒の影響を検討しており、水と若干の混和性を有する弱極性非プロトン性溶媒が、有効な共溶媒となり得ることを見出している。また、いくつかの嵩高い基の導入は、この選択性に対する好ましい配置を阻害する可能性もある。
【００８９】
表５：ジエステルの加水分解
【００９０】
【表５】
【００９１】
ａ：ハーフエステルの単離収率。回収されたジエステルの量はカッコ内に示す（％）。
ｂ：共溶媒としてＴＨＦの代わりにアセトニトリルを使用した。
【００９２】
要約すれば、一連のマロン酸ジアルキル及びその誘導体の選択的モノ加水分解に対する優れた実用的条件として、０℃にて、共溶媒としてＴＨＦまたはアセトニトリルを用い、ＫＯＨまたはＮａＯＨ水溶液を使用することが見出された。その場合の収率は、以前に報告されている収率の中で、最も高いものである。生成した全てのハーフエステルは優れた純度を示しており、長期間にわたり安定であった。また、一般的に選択性は、エステル基の疎水性が高くなるにつれ高くなっていることが判明した。このような傾向からみて、疎水性引力相互作用がこの選択性において重要な役割を担いうることを示している。
【００９３】
［実施例５４］
【００９４】
本実施例は、マロン酸モノメチルの合成を説明するものである。
【００９５】
マグネチックスターラーを備えた１００ｍＬの一口フラスコに、マロン酸ジメチル（アクロスケミカルズ社より購入）を１５．８３３ｇ（０．１２ｍｏｌ）を入れ、ＴＨＦ１ｍＬを加えてこのマロン酸ジメチルを溶解させた。１分間攪拌した後、反応混合物を氷水浴にて０℃に冷却した。この混合物に１０ｍＬの水を加えて３０分間攪拌した。この反応混合物に５ＭのＮａＯＨ水溶液（９７％純度；ＥＭＤケミカルス社（ニュージャージー州、ギブスタウン）より）の２６．４ｍＬ（１．１当量）を攪拌下に５分間にわたり滴下して加えた。滴下完了後、反応混合物を更に３０分間攪拌した。攪拌中は、ストッパーで覆いをして、氷水浴中に保持した。
【００９６】
反応混合物を、氷水浴中で６ＭのＨＣｌ水溶液３０ｍＬにて酸性とし、ＮａＣｌで飽和させ、２５０ｍＬの分液ロートを用い、５０ｍＬの酢酸エチルで５回抽出した。酢酸エチル抽出液を飽和ＮａＣｌ水溶液５０ｍＬで洗浄し、約１０ｇの無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を重力濾過で濾別した後、酢酸エチル溶液をロータリーエバポレータで濃縮し、さらに２．５ｍｍＨｇの減圧下で蒸留した。沸点９１〜９２℃の画分を集め、無色オイルとしてマロン酸モノメチルを得た。収率は８２％であった。
【００９７】
マロン酸モノメチル：オイル状物質。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：３．４７（２Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），１１．４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：４０．５０，５２．５０，１６７．０３，１７１．４６、
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）：１７４１，１７４６，２９６０−３１８５、
元素分析：計算値（Ｃ４Ｈ６Ｏ４）：Ｃ，４０．６８；Ｈ，５．１２、測定値：Ｃ，４０．５１；Ｈ，５．３４。
【００９８】
［実施例５５］
【００９９】
本実施例は、マロン酸モノエチルの合成を説明するものである。
【０１００】
ＴＨＦ２ｍＬにマロン酸ジエチル（１９２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を溶解し、水２０ｍＬを加えた。反応混合物を氷水浴にて０℃に冷却し、この混合物に０．２５ＭのＮａＯＨ水溶液又はＫＯＨ水溶液の指示当量分を、攪拌しながら滴下して加えた。反応混合物を１時間攪拌し、０℃にて１ＭのＨＣｌで酸性とし、ＮａＣｌで飽和させ、酢酸エチルで抽出し（４回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この抽出物を減圧下で濃縮し、残渣を、初めにヘキサン：酢酸エチル（３：１）、次いで酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、マロン酸モノエチルを得た。
【０１０１】
マロン酸モノエチル：オイル状物質。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），３．４４（２Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２），１０．６２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１３．９０，４０．７８，６１．９０，１６６．８７，１７１．４８、
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）：１７３６，１７４１，２９１４−３１８２、
元素分析：計算値（Ｃ５Ｈ８Ｏ４）：Ｃ，４５．４６；Ｈ，６．１０、測定値：Ｃ，４５．８３；Ｈ，６．３０。
【０１０２】
［実施例５６］
【０１０３】
本実施例は、マロン酸モノプロピルの合成を説明するものである。
【０１０４】
ＴＨＦ２ｍＬにマロン酸ジプロピル（２２６ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を溶解し、水２０ｍＬを加えた。反応混合物を氷水浴にて０℃に冷却し、この混合物に０．２５ＭのＮａＯＨ水溶液又はＫＯＨ水溶液の指示当量分を、攪拌しながら滴下して加えた。反応混合物を３０分から１時間攪拌し、０℃にて１ＭのＨＣｌで酸性とし、ＮａＣｌで飽和させ、酢酸エチルで抽出し（４回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この抽出液を減圧下で濃縮し、残渣を、初めにヘキサン：酢酸エチル（３：１）、次いで酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、マロン酸モノプロピルを得た。
【０１０５】
マロン酸モノプロピル：オイル状物質。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７），１．７０（２Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２），１０．１８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１０．１２，２１．６９，４０．８９，６７．４２，１６６．８１，１７１．７４、
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）１７２３，１７４０，２８８３−３１８１、
元素分析：計算値（Ｃ６Ｈ１０Ｏ４）：Ｃ，４９．３１；Ｈ，６．９０、測定値：Ｃ，４９．４３；Ｈ，７．１４。
【０１０６】
［実施例５７］
【０１０７】
本実施例はメチルマロン酸モノメチルの合成を説明するものである。
【０１０８】
ＴＨＦ２ｍＬにメチルマロン酸ジメチル（１７５ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を溶解し、水２０ｍＬを加えた。反応混合物を氷水浴にて０℃に冷却し、この混合物に０．２５ＭのＮａＯＨ水溶液又はＫＯＨ水溶液の１．２当量を、攪拌しながら滴下して加えた。反応混合物を１．５時間攪拌し、０℃にて１ＭのＨＣｌで酸性とし、ＮａＣｌで飽和させ、酢酸エチルで抽出し（４回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この抽出液を減圧下で濃縮し、残渣を、初めにヘキサン：酢酸エチル（３：１）、次いで酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、メチルマロン酸モノメチルを得た。
【０１０９】
メチルマロン酸モノメチル：オイル状物質。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），３．４７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２），３．７３（３Ｈ，ｓ），９．４２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１３．０８，４５．４５，５２．３９，１７０．１６，１７５．３８、
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）１７２１，１７３９，２９５６−３２０２、
元素分析：計算値（Ｃ５Ｈ８Ｏ４）：Ｃ，４５．４６；Ｈ，６．１０、測定値：Ｃ，４５．６５；Ｈ，５．９４。
【０１１０】
［実施例５８］
【０１１１】
本実施例は、メチルマロン酸モノエチルの合成を説明するものである。
【０１１２】
ＴＨＦ２ｍＬにメチルマロン酸ジエチル（２０９ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を溶解し、水２０ｍＬを加えた。反応混合物を氷水浴にて０℃に冷却し、この混合物に０．２５ＭのＮａＯＨ水溶液又はＫＯＨ水溶液の１．２当量を、攪拌しながら滴下して加えた。反応混合物を１．５時間攪拌し、０℃にて１ＭのＨＣｌで酸性とし、ＮａＣｌで飽和させ、酢酸エチルで抽出し（４回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この抽出液を減圧下で濃縮し、残渣を、初めにヘキサン：酢酸エチル（３：１）、次いで酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、メチルマロン酸モノエチルを得た。
【０１１３】
メチルマロン酸モノエチル：オイル状物質。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），３．４４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２），１１．２１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１３．４４，１３．９０，４５．９３，６１．７０，１６９．８３，１７６．００、
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）１７２２，１７３５，２９４６−３２００、
元素分析：計算値（Ｃ６Ｈ１０Ｏ４）：Ｃ，４９．３１；Ｈ，６．９０、測定値：Ｃ，４９．６８；Ｈ，６．７５。
【０１１４】
［実施例５９］
【０１１５】
本実施例は、メチルマロン酸モノプロピルの合成を説明するものである。
【０１１６】
ＴＨＦ２ｍＬにメチルマロン酸ジプロピル（２４３ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を溶解し、水２０ｍＬを加えた。反応混合物を氷水浴にて０℃に冷却し、この混合物に０．２５ＭのＮａＯＨ水溶液又はＫＯＨ水溶液の１．２当量を、攪拌しながら滴下して加えた。反応混合物を１時間４５分攪拌し、０℃にて１ＭのＨＣｌで酸性とし、ＮａＣｌで飽和させ、酢酸エチルで抽出し（４回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この抽出液を減圧下で濃縮し、残渣を、初めにヘキサン：酢酸エチル（３：１）、次いで酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、メチルマロン酸モノプロピルを得た。
【０１１７】
メチルマロン酸モノプロピル：オイル状物質。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），１．６４（２Ｈ，ｍ），３．４６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２），４．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２），１０．６２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１０．１７，１３．５１，２１．７７，４５．９４，６７．２４，１６９．９３，１７５．９６、
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）１７１７，１７３９，２８８３−２９７１、
元素分析：計算値（Ｃ７Ｈ１２Ｏ４）：Ｃ，５２．４９；Ｈ，７．５５、測定値：Ｃ，５２．７４；Ｈ，７．４９。
【０１１８】
［実施例６０］
【０１１９】
本実施例は、フェニルマロン酸モノメチルの合成を説明するものである。
【０１２０】
ＴＨＦ２ｍＬにフェニルマロン酸ジメチル（２５０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を溶解し、水２０ｍＬを加えた。反応混合物を氷水浴にて０℃に冷却し、この混合物に０．２５ＭのＮａＯＨ水溶液又はＫＯＨ水溶液の１．２当量を、攪拌しながら滴下して加えた。反応混合物を１時間攪拌し、０℃にて１ＭのＨＣｌで酸性とし、ＮａＣｌで飽和させ、酢酸エチルで抽出し（４回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この抽出液を減圧下で濃縮し、残渣を、初めにヘキサン：酢酸エチル（３：１）、次いで酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、フェニルマロン酸モノメチルを得た。
【０１２１】
フェニルマロン酸モノメチル：白色固体、融点９２〜９３℃、
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：３．７５（３Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｓ），７．４（５Ｈ，ｍ），９．０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：５３．０６，５７．３３，１２８．５５，１２８．７７，１２９．１５，１３１．９６，１６８．５９，１７３．２５、
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）１７１７，１７４０，２９５６−３２１２、
元素分析：計算値（Ｃ１０Ｈ１０Ｏ４）：Ｃ，６１．８５；Ｈ，５．１９、測定値：Ｃ，６１．９２；Ｈ，５．４０。
【０１２２】
［実施例６１］
【０１２３】
本実施例はフェニルマロン酸モノエチルの合成を説明するものである。
【０１２４】
ＴＨＦ２ｍＬにフェニルマロン酸ジメチル（２８４ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を溶解し、水２０ｍＬを加えた。反応混合物を氷水浴にて０℃に冷却し、この混合物に０．２５ＭのＮａＯＨ水溶液又はＫＯＨ水溶液の１．２当量を、攪拌しながら滴下して加えた。反応混合物を５時間攪拌し、０℃にて１ＭのＨＣｌで酸性とし、ＮａＣｌで飽和させ、酢酸エチルで抽出し（４回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この抽出液を減圧下で濃縮し、残渣を、初めにヘキサン：酢酸エチル（３：１）、次いで酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、フェニルマロン酸モノエチルを得た。
【０１２５】
フェニルマロン酸モノエチル：白色固体、融点７４℃（文献値：７６−７７℃）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２），４．６５（１Ｈ，ｓ），７．４（５Ｈ，ｍ），９．７８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１３．８１，５７．５１，６２．１０，１２８．３９，１２８．６２，１２９．１３，１３２．０１，１６７．９５，１７３．８４、
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）１７１７，１７３７，２９４１−３１９０、
元素分析：計算値（Ｃ１１Ｈ１２Ｏ４）：Ｃ，６３．４５；Ｈ，５．８１、測定値：Ｃ，６３．３０；Ｈ，５．８０。
【０１２６】
［実施例６２］
【０１２７】
本実施例は、フェニルマロン酸モノプロピルの合成を説明するものである。
【０１２８】
アセトニトリル２ｍＬにフェニルマロン酸ジプロピル（３１７ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を溶解し、水２０ｍＬを加えた。反応混合物を冷却室内、氷水浴にて０℃に冷却した。この混合物に０．２５ＭのＮａＯＨ水溶液又はＫＯＨ水溶液の０．８当量を、攪拌しながら滴下して加えた。反応混合物を４℃に維持しながら３３時間冷却室内で攪拌し、０℃にて１ＭのＨＣｌで酸性とし、ＮａＣｌで飽和させ、酢酸エチルで抽出し（４回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この抽出液を減圧下で濃縮し、残渣を、初めにヘキサン：酢酸エチル（３：１）、次いで酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、フェニルマロン酸モノプロピルを得た。
【０１２９】
フェニルマロン酸モノプロピル：オイル状物質。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），１．６４（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝７．２），４．１１（２Ｈ，ｍ），４．６４（１Ｈ，ｓ），７．４（５Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１０．１５，２１．７４，５７．４７，６７．７２，１２８．４８，１２８．７４，１２９．１２，１３２．２１，１６８．４１，１７３．０７、
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）１７１７，１７３６，２８８１−３０６７、
元素分析：計算値（Ｃ１２Ｈ１４Ｏ４）：Ｃ，６４．８５；Ｈ，６．３５、測定値：Ｃ，６５．１７；Ｈ，６．６１。
【０１３０】
［実施例６３〜６５］
【０１３１】
これらの実施例は、エステル基の疎水性が与える反応時間に対する効果を説明するものである。
【０１３２】
以下に示す一般的な反応条件を用いて、順に疎水性が高くなるアルキル基を有する一連のハーフエステルを調製し（合成スキームＶＩＩＩ）、エステル部分の一連の類似体に対する反応時間を検討した。その結果を以下の表６に示す。
【０１３３】
表６：カルボキシル基の疎水性の効果
【０１３４】
【表６】
【０１３５】
（スキームＶＩＩＩ）
【０１３６】
【化８】
【０１３７】
これらの結果から明らかなように、アルキル基Ｒの疎水性が高くなるにつれ、反応時間が対応して長くなっていった。本反応に用いた環状ジエステルの場合には、反応時間は塩基を追加することで、生成物の収率の顕著な減少を伴うことなく、短くすることができる（後記の実施例８２を参照）。これに対して、例えばマロン酸ジアルキルエステルやアジピン酸ジアルキルエステルのような直鎖状ジエステルの場合には、塩基を追加すると生成物の収率の減少を引き起こすことが観察された。
【０１３８】
［実施例６６〜８１］
【０１３９】
これらの実施例は、二価酸（ジカルボン酸）とハーフエステルとの生成比率に及ぼす、反応時間並びに塩基の選択における効果を説明するものである。
【０１４０】
以下の合成スキームＩＸに示す加水分解反応において、種々の塩基を使用した。生成した二価酸（ジカルボン酸）に対するハーフエステルの比率は、１Ｈ ＮＭＲスペクトルによって求め、その結果を以下の表７〜表１０に示す。
【０１４１】
（スキームＩＸ）
【０１４２】
【化９】
【０１４３】
表７：塩基としてＬｉＯＨを用いた場合の反応時間
【０１４４】
【表７】
【０１４５】
表８：塩基としてＮａＯＨを用いた場合の反応時間
【０１４６】
【表８】
【０１４７】
表９：塩基としてＫＯＨを用いた場合の反応時間
【０１４８】
【表９】
【０１４９】
表１０：塩基としてＣｓＯＨを用いた場合の反応時間
【０１５０】
【表１０】
【０１５１】
これらの結果から明らかなように、検討した上記の直鎖状ジエステルの場合においては、反応時間がある時間以上長くなると、ハーフエステルの生成量が減少し、二価酸（ジカルボン酸）の生成量が増えるものであった。この結果は、検討した上記の塩基４種の全てで観察されていた。
【０１５２】
［実施例８２］
【０１５３】
この実施例は、環状ジエステルのモノ加水分解の時間依存性を説明するものである。
【０１５４】
ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２，５−ジエン−２，３−ジカルボン酸ジメチル（１．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２ｍＬに溶解し、水２０ｍＬを加えた。反応混合物を氷水浴に浸して０℃に冷却し、この混合物に攪拌下に、０．２５ＭのＮａＯＨ水溶液８ｍＬを少量ずつ加えた。混合物の反応を、一定時間毎に終結させ、その時間の生成物を１Ｈ ＮＭＲで観察した。生成したジエステル、ハーフエステル及び二価酸（ジカルボン酸）に帰属されるピークに対応する積分曲線により、ジエステル、ハーフエステル及び二価酸（ジカルボン酸）の生成モル比を算出した。その結果を図１に示す。
【０１５５】
図中に示した結果から明らかなように、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２，５−ジエン−２，３−ジカルボン酸ジメチルの加水分解の場合には、反応は実質的に完結しており（この点は、原料のジエステルの残量で示される）、ハーフエステルの生成量は、経時的に若干減少しており、それに伴い、二価酸（ジカルボン酸）の生成量が経時的に若干増加しているのみであった。
他の環状エステルにおいても同様の結果が観察された。これらの結果から、このタイプのハーフエステルは比較的塩基に対して安定であることが示唆された。
【０１５６】
［実施例８３〜８６］
【０１５７】
これらの実施例は、直鎖状ジエステルのモノ加水分解の時間依存性を説明するものである。
【０１５８】
上記のビシクロ［２．２．１］ヘプト−２，５−ジエン−２，３−ジカルボン酸ジメチルに代えてアジピン酸ジメチルを用い、また、４種の異なる当量の塩基（０．７，１．０，１．２及び１．５）を用いること以外は、実施例８２と同様に実施した。生成したジエステル、ハーフエステル及び二価酸（ジカルボン酸）に対応するピークをＨＰＬＣで観察し、対応する生成比率を図２に示すようにプロットした。
【０１５９】
図中に示した結果から明らかなように、使用する塩基の量が増えるに従って、二価酸（ジカルボン酸）の収率も高くなった。
他の直鎖状ジエステルのモノ加水分解においても同様の結果が観察された。これらの結果から、このタイプのハーフエステルは、実施例８２で検討されたタイプの環状ジエステルよりも塩基に対して安定性が低いことが示唆された。
したがって、環状ジエステルの場合には、塩基をさらに追加することで生成物収率に顕著な悪影響を与えることなく反応速度を高めることが可能であるが、直鎖状ジエステルの場合には、そのようなことは当てはまらないものといえる。
【０１６０】
上記した本発明の開示内容は、例示的なものであって、これに限定することを意図していない。
したがって、本発明の範囲を逸脱することなく様々な付加、置換、変更を行い得るものであることを理解すべきであり、本発明の範囲は、添付の請求の範囲を参照して解釈されるものである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１及び第２のエステル部分を有する第１化合物Ａに対して、当該化合物を液体媒体中においてＭａＸｂの組成を有する塩基と反応させることにより、第１のエステル部分がカルボキシル部分に変換され、第２のエステル部分がそのまま残る第２の化合物を得ることを特徴とするエステルの加水分解方法であって、液状媒体中における比［Ｘｋ−］：［Ａ］が１．６以下であり、またｋ＞０である、エステルを加水分解する方法。
【請求項２】
Ｘ＝ＯＨであり、［Ａ］：［ＯＨ−］が１．６以下である請求項１に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項３】
［Ａ］：［ＯＨ−］が約０．５〜１．６の範囲内である請求項２に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項４】
［Ａ］：［ＯＨ−］が約０．７〜１．５の範囲内である請求項２に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項５】
［Ａ］：［ＯＨ−］が約０．８〜１．４の範囲内である請求項２に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項６】
［Ａ］：［ＯＨ−］が約０．９〜１．３の範囲内である請求項２に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項７】
［Ａ］：［ＯＨ−］が約１．０〜１．２の範囲内である請求項２に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項８】
Ｍが金属である請求項１に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項９】
Ｍがアルカリ金属である請求項８に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項１０】
塩基がＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ及びＣｓＯＨからなる群から選ばれるものである請求項１に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項１１】
塩基がＮａＯＨである請求項１０に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項１２】
塩基がＫＯＨである請求項１０に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項１３】
ｋ＝１である請求項１に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項１４】
化合物Ａが以下の化学式：
【化１】
式中、Ｌは連結基であり、Ｒ１及びＲ２は独立して置換又は非置換アルキル基、アリール基、またはアルキルアリール基の群から選択される基を表す、
で示される請求項１に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項１５】
式中、Ｒ１及びＲ２が同一である請求項１４に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項１６】
式中、Ｌが−［ＣＨ２］ｎ−構造を有する連結基であり、ｎは整数である請求項１４に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項１７】
ｎが１〜約５０の範囲内である請求項１６に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項１８】
ｎが１〜約２０の範囲内である請求項１６に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項１９】
ｎが１〜約１０の範囲内である請求項１６に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項２０】
ｎが１〜５の範囲内である請求項１６に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項２１】
連結基ＬがＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む連結基である請求項１５に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項２２】
式中、Ｒ２はメチル基、エチル基、プロピル基及びブチル基からなる群から選ばれる請求項１５に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項２３】
式中、Ｒ２が１〜２０の炭素原子を有するアルキル基である請求項１４に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項２４】
化合物Ａがジエステルであり、当該化合物を塩基と反応させることからなる、次式：
【化２】
で示される化合物Ｂであるモノエステルを得る請求項１４に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項２５】
化合物Ａがマロン酸ジメチルである請求項１に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項２６】
化合物Ｂがマロン酸モノメチルである請求項２４に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項２７】
化合物Ａがマロン酸ジエチルである請求項１に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項２８】
化合物Ｂがマロン酸モノエチルである請求項２７に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項２９】
化合物Ａがマロン酸ジプロピルである請求項１に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項３０】
化合物Ｂがマロン酸モノプロピルである請求項２９に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項３１】
化合物Ａがマロン酸ジブチルである請求項１に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項３２】
化合物Ｂがマロン酸モノブチルである請求項３１に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項３３】
化合物Ａを１５℃未満の温度Ｔで塩基と反応させる請求項１に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項３４】
化合物Ａを１０℃未満の温度Ｔで塩基と反応させる請求項１に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項３５】
化合物Ａを５℃未満の温度Ｔで塩基と反応させる請求項１に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項３６】
化合物Ａを−１５℃〜１５℃の温度Ｔで塩基と反応させる請求項１に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項３７】
化合物Ａを−１０℃〜１０℃の温度Ｔで塩基と反応させる請求項１に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項３８】
化合物Ａを−５℃〜５℃の温度Ｔで塩基と反応させる請求項１に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項３９】
第１及び第２のエステル部分を有する化合物を、当該化合物のモル当量数に対する塩基のモル当量数の比が１．６以下である塩基と反応させることを特徴とするエステルを加水分解する方法。
【請求項４０】
化合物が直鎖状ジエステルである請求項３９に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項４１】
反応によりハーフエステルが製造される請求項４０に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項４２】
反応を水性媒体中で行う請求項３９に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項４３】
反応を水及び、ＴＨＦ、ＣＨ３ＣＮ、ＣＨ２Ｃｌ２、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール及びＤＭＳＯからなる群から選ばれる第２物質を含む媒体中で行われる請求項３９に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項４４】
第２物質がＴＨＦ及びＣＨ３ＣＮから選ばれるものである請求項４３に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項４５】
混合前の反応媒体の成分の容量によって測定される第２物質の容量パーセントが７％未満である請求項４３に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項４６】
混合前の反応媒体の成分の容量によって測定される第２物質の容量パーセントが５％未満である請求項４３に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項４７】
混合前の反応媒体の成分の容量によって測定される第２物質の容量パーセントが３％未満である請求項４３に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項４８】
混合前の反応媒体の成分の容量によって測定される第２物質の容量パーセントが実質的に１００％である請求項４３に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項４９】
第１及び第２のエステル部分を有する化合物を、９３容量％より多い水を含む水性媒体中で当該化合物を塩基と反応させることを特徴とするエステルを加水分解する方法。
【請求項５０】
当該媒体が９５容量％より多い水を含むものである請求項４９に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項５１】
当該媒体が９７容量％より多い水を含むものである請求項４９に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項５２】
当該媒体が実質的に１００容量％の水を含むものである請求項４９に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項５３】
化合物が直鎖状ジエステルであり、当該化合物を塩基と反応させ、ハーフエステルを製造することからなる請求項４９に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項５４】
化合物が環状ジエステルであり、当該化合物を塩基と反応させ、ハーフエステルを製造することからなる請求項４９に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項５５】
化合物のモル当量数に対する塩基のモル当量数の比が１．６以下である請求項４９に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項５６】
第１及び第２のエステル部分を有する第１化合物に対して、
水性媒体中で当該第１化合物のモル当量数に対する塩基のモル当量数の比が３より大きくなるような塩基と反応させること；および
総反応時間が９０分以下となるように反応を終了させること、
からなることを特徴とするエステルを加水分解する方法。
【請求項５７】
当該第１化合物のモル当量数に対する塩基のモル当量数の比が５より大きいものである請求項５６に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項５８】
当該第１化合物のモル当量数に対する塩基のモル当量数の比が７より大きいものである請求項５６に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項５９】
当該第１化合物のモル当量数に対する塩基のモル当量数の比が１０より大きいものである請求項５６に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項６０】
当該第１化合物が環状化合物である請求項５６に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項６１】
当該第１化合物が二環式化合物である請求項５６に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項６２】
当該第１化合物が二環式ジエンである請求項６１に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項６３】
当該第１化合物が環状ジエステルである請求項５６に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項６４】
総反応時間が６０分以下である請求項５６に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項６５】
総反応時間が約１０分〜約６０分の範囲内である請求項５６に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項６６】
総反応時間が約２０分〜約６０分の範囲内である請求項５６に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項６７】
反応によりハーフエステルである第２化合物を製造することからなる請求項５６に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項６８】
第１のエステル部分と第２のエステル部分が隣接する第１及び第２の炭素原子に結合しており、当該第１及び第２の炭素原子は互いに二重結合で結合しているものである請求項５６に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項６９】
第１及び第２の炭素原子が環構造の一部である請求項６８に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項７０】
環構造が二環式構造の一部である請求項６９に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項１】
第１及び第２のエステル部分を有する第１化合物Ａに対して、当該化合物を液体媒体中においてＭａＸｂの組成を有する塩基と反応させることにより、第１のエステル部分がカルボキシル部分に変換され、第２のエステル部分がそのまま残る第２の化合物を得ることを特徴とするエステルの加水分解方法であって、液状媒体中における比［Ｘｋ−］：［Ａ］が１．６以下であり、またｋ＞０である、エステルを加水分解する方法。
【請求項２】
Ｘ＝ＯＨであり、［Ａ］：［ＯＨ−］が１．６以下である請求項１に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項３】
［Ａ］：［ＯＨ−］が約０．５〜１．６の範囲内である請求項２に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項４】
［Ａ］：［ＯＨ−］が約０．７〜１．５の範囲内である請求項２に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項５】
［Ａ］：［ＯＨ−］が約０．８〜１．４の範囲内である請求項２に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項６】
［Ａ］：［ＯＨ−］が約０．９〜１．３の範囲内である請求項２に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項７】
［Ａ］：［ＯＨ−］が約１．０〜１．２の範囲内である請求項２に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項８】
Ｍが金属である請求項１に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項９】
Ｍがアルカリ金属である請求項８に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項１０】
塩基がＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ及びＣｓＯＨからなる群から選ばれるものである請求項１に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項１１】
塩基がＮａＯＨである請求項１０に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項１２】
塩基がＫＯＨである請求項１０に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項１３】
ｋ＝１である請求項１に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項１４】
化合物Ａが以下の化学式：
【化１】
式中、Ｌは連結基であり、Ｒ１及びＲ２は独立して置換又は非置換アルキル基、アリール基、またはアルキルアリール基の群から選択される基を表す、
で示される請求項１に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項１５】
式中、Ｒ１及びＲ２が同一である請求項１４に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項１６】
式中、Ｌが−［ＣＨ２］ｎ−構造を有する連結基であり、ｎは整数である請求項１４に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項１７】
ｎが１〜約５０の範囲内である請求項１６に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項１８】
ｎが１〜約２０の範囲内である請求項１６に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項１９】
ｎが１〜約１０の範囲内である請求項１６に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項２０】
ｎが１〜５の範囲内である請求項１６に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項２１】
連結基ＬがＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む連結基である請求項１５に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項２２】
式中、Ｒ２はメチル基、エチル基、プロピル基及びブチル基からなる群から選ばれる請求項１５に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項２３】
式中、Ｒ２が１〜２０の炭素原子を有するアルキル基である請求項１４に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項２４】
化合物Ａがジエステルであり、当該化合物を塩基と反応させることからなる、次式：
【化２】
で示される化合物Ｂであるモノエステルを得る請求項１４に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項２５】
化合物Ａがマロン酸ジメチルである請求項１に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項２６】
化合物Ｂがマロン酸モノメチルである請求項２４に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項２７】
化合物Ａがマロン酸ジエチルである請求項１に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項２８】
化合物Ｂがマロン酸モノエチルである請求項２７に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項２９】
化合物Ａがマロン酸ジプロピルである請求項１に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項３０】
化合物Ｂがマロン酸モノプロピルである請求項２９に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項３１】
化合物Ａがマロン酸ジブチルである請求項１に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項３２】
化合物Ｂがマロン酸モノブチルである請求項３１に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項３３】
化合物Ａを１５℃未満の温度Ｔで塩基と反応させる請求項１に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項３４】
化合物Ａを１０℃未満の温度Ｔで塩基と反応させる請求項１に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項３５】
化合物Ａを５℃未満の温度Ｔで塩基と反応させる請求項１に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項３６】
化合物Ａを−１５℃〜１５℃の温度Ｔで塩基と反応させる請求項１に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項３７】
化合物Ａを−１０℃〜１０℃の温度Ｔで塩基と反応させる請求項１に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項３８】
化合物Ａを−５℃〜５℃の温度Ｔで塩基と反応させる請求項１に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項３９】
第１及び第２のエステル部分を有する化合物を、当該化合物のモル当量数に対する塩基のモル当量数の比が１．６以下である塩基と反応させることを特徴とするエステルを加水分解する方法。
【請求項４０】
化合物が直鎖状ジエステルである請求項３９に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項４１】
反応によりハーフエステルが製造される請求項４０に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項４２】
反応を水性媒体中で行う請求項３９に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項４３】
反応を水及び、ＴＨＦ、ＣＨ３ＣＮ、ＣＨ２Ｃｌ２、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール及びＤＭＳＯからなる群から選ばれる第２物質を含む媒体中で行われる請求項３９に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項４４】
第２物質がＴＨＦ及びＣＨ３ＣＮから選ばれるものである請求項４３に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項４５】
混合前の反応媒体の成分の容量によって測定される第２物質の容量パーセントが７％未満である請求項４３に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項４６】
混合前の反応媒体の成分の容量によって測定される第２物質の容量パーセントが５％未満である請求項４３に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項４７】
混合前の反応媒体の成分の容量によって測定される第２物質の容量パーセントが３％未満である請求項４３に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項４８】
混合前の反応媒体の成分の容量によって測定される第２物質の容量パーセントが実質的に１００％である請求項４３に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項４９】
第１及び第２のエステル部分を有する化合物を、９３容量％より多い水を含む水性媒体中で当該化合物を塩基と反応させることを特徴とするエステルを加水分解する方法。
【請求項５０】
当該媒体が９５容量％より多い水を含むものである請求項４９に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項５１】
当該媒体が９７容量％より多い水を含むものである請求項４９に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項５２】
当該媒体が実質的に１００容量％の水を含むものである請求項４９に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項５３】
化合物が直鎖状ジエステルであり、当該化合物を塩基と反応させ、ハーフエステルを製造することからなる請求項４９に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項５４】
化合物が環状ジエステルであり、当該化合物を塩基と反応させ、ハーフエステルを製造することからなる請求項４９に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項５５】
化合物のモル当量数に対する塩基のモル当量数の比が１．６以下である請求項４９に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項５６】
第１及び第２のエステル部分を有する第１化合物に対して、
水性媒体中で当該第１化合物のモル当量数に対する塩基のモル当量数の比が３より大きくなるような塩基と反応させること；および
総反応時間が９０分以下となるように反応を終了させること、
からなることを特徴とするエステルを加水分解する方法。
【請求項５７】
当該第１化合物のモル当量数に対する塩基のモル当量数の比が５より大きいものである請求項５６に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項５８】
当該第１化合物のモル当量数に対する塩基のモル当量数の比が７より大きいものである請求項５６に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項５９】
当該第１化合物のモル当量数に対する塩基のモル当量数の比が１０より大きいものである請求項５６に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項６０】
当該第１化合物が環状化合物である請求項５６に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項６１】
当該第１化合物が二環式化合物である請求項５６に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項６２】
当該第１化合物が二環式ジエンである請求項６１に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項６３】
当該第１化合物が環状ジエステルである請求項５６に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項６４】
総反応時間が６０分以下である請求項５６に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項６５】
総反応時間が約１０分〜約６０分の範囲内である請求項５６に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項６６】
総反応時間が約２０分〜約６０分の範囲内である請求項５６に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項６７】
反応によりハーフエステルである第２化合物を製造することからなる請求項５６に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項６８】
第１のエステル部分と第２のエステル部分が隣接する第１及び第２の炭素原子に結合しており、当該第１及び第２の炭素原子は互いに二重結合で結合しているものである請求項５６に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項６９】
第１及び第２の炭素原子が環構造の一部である請求項６８に記載のエステルを加水分解する方法。
【請求項７０】
環構造が二環式構造の一部である請求項６９に記載のエステルを加水分解する方法。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２０１０−５３３６４４（Ｐ２０１０−５３３６４４Ａ）
【公表日】平成２２年１０月２８日（２０１０．１０．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１０３６７（Ｐ２０１０−５１０３６７）
【出願日】平成２０年５月３０日（２００８．５．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００６９０７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１５０４８７
【国際公開日】平成２０年１２月１１日（２００８．１２．１１）
【出願人】（５０９３２８６８５）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１０月２８日（２０１０．１０．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年５月３０日（２００８．５．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００６９０７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１５０４８７
【国際公開日】平成２０年１２月１１日（２００８．１２．１１）
【出願人】（５０９３２８６８５）
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]