説明

バソプレシン拮抗剤として使用されるベンゾアゼピン誘導体

【課題】本発明は、所望の薬効を発現し得るトルバプタン血中濃度を長時間に亘って維持できる等の優れた性質を有する新規なベンゾアゼピン化合物を提供することを課題とする。
【解決手段】本発明のベンゾアゼピン化合物は、一般式(1)


[式中、Rは、基−CO−(CH−COR等を示す。
(ここで、nは1〜4の整数を示す。Rは、(2-1)水酸基;(2-2)置換基として水酸基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルコキシカルボニルオキシ基、シクロアルキルオキシカルボニルオキシ基もしくは5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル基を有することのある低級アルコキシ基;または(2-3)置換基としてヒドロキシ低級アルキル基を有することのあるアミノ基を示す。)]

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、新規なベンゾアゼピン化合物及び医薬製剤に関する。
【背景技術】
【0002】
下記式(2)で表されるトルバプタンは、公知の化合物であり、例えば、特許文献1に開示されている。
【0003】
【化1】

【0004】
トルバプタンは水利尿作用を有するバソプレッシン拮抗剤として有用であることが知られている(非特許文献1)。しかしながら、トルバプタンは水難溶性であることから、消化管から吸収されにくく、剤形や投与ルートが制限される等の問題点を有している。一方、治療上の観点から所望の薬効を発現し得るトルバプタン血中濃度を長時間に亘って維持できる薬剤の開発が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
【特許文献1】米国特許第5,258,510号明細書(実施例1199)
【非特許文献】
【0006】
【非特許文献1】Circulation, 107, pp.2690-2696(2003)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
本発明は、所望の薬効を発現し得るトルバプタン血中濃度を長時間に亘って維持できる等の優れた性質を有する新規なベンゾアゼピン化合物を提供しようとするものである。
【課題を解決するための手段】
【0008】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、下記一般式(1)で表されるベンゾアゼピン化合物が、生体中においてその活性成分であるトルバプタンの薬効を長時間に亘って持続できる等の優れた性質を有していることを見い出した。本発明は、かかる知見に基づいて完成されたものである。
【0009】
本発明は、下記項1〜3に示すベンゾアゼピン化合物及び該化合物を含有する医薬製剤を提供する。
項1.一般式(1)
【0010】
【化2】

【0011】
[式中、Rは、下記(1-1)〜(1-7)で示されるいずれかの基を示す。
(1-1) 基−CO−(CH−COR
(ここで、nは1〜4の整数を示す。Rは、(2-1)水酸基;(2-2)置換基として水酸基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルコキシカルボニルオキシ基、シクロアルキルオキシカルボニルオキシ基もしくは5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル基を有することのある低級アルコキシ基;または(2-3)置換基としてヒドロキシ低級アルキル基を有することのあるアミノ基を示す。)
(1-2) 基−CO−(CH−NR
(ここで、mは0〜4の整数を示す。Rは、水素原子または低級アルキル基を示す。Rは、(4-1)水素原子;(4-2)置換基としてハロゲン原子、低級アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基もしくは5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル基を有することのある低級アルキル基;または(4-3)置換基としてハロゲン原子、低級アルカノイルオキシ基もしくは5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル基を有することのある低級アルコキシカルボニル基を示す。また、R及びRは、これらが結合する窒素原子と共に他の窒素原子もしくは酸素原子を介しまたは介することなく互いに結合して5〜6員の飽和複素環を形成してもよい。該複素環上には、(4-4)低級アルキル基(アルキル基上に置換基としてヒドロキシ低級アルコキシ基を有していてもよい);(4-5)低級アルコキシカルボニル基;(4-6)アルキルカルボニル基(アルキル基上に置換基としてカルボキシル基もしくは低級アルコキシカルボニル基を有していてもよい);(4-7)アリールカルボニル基;または(4-8)フリルカルボニル基が置換していてもよい。)
(1-3) 基−CO−(CH−O−CO−NR
(ここで、pは1〜4の整数を示す。Rは低級アルキル基を示す。Rは低級アルコキシカルボニル低級アルキル基を示す。)
(1-4) 基−CO−(CH−X−R
(ここで、qは1〜4の整数を示す。Xは、酸素原子、硫黄原子またはスルホニル基を示す。Rは、カルボキシ低級アルキル基または低級アルコキシカルボニル低級アルキル基を示す。)
(1-5) 基−CO−R
(ここで、Rは、(8-1)アルキル基上にハロゲン原子、低級アルカノイルオキシ基もしくはフェニル基(該フェニル基は、ヒドロキシ基がベンジル基で置換されていてもよいジヒドロキシホスホリルオキシ基および低級アルキル基で置換されている)が置換していてもよいアルキル基、(8-2)ハロゲン原子、低級アルカノイルオキシ基もしくはジヒドロキシホスホリルオキシ基を置換基として有する低級アルコキシ基、(8-3)ピリジル基、または(8-4)低級アルコキシフェニル基を示す。)
(1-6) 低級アルキルチオ基、ジヒドロキシホスホリルオキシ基および低級アルカノイルオキシ基からなる群より選ばれた基が置換した低級アルキル基
(1-7) 1個以上の保護基を有することのあるアミノ酸残基もしくはペプチド残基]
で表されるベンゾアゼピン化合物またはその塩。
項2.一般式(1)において、Rが基−CO−(CH−COOH(ここで、nは1〜4の整数)、基−CO−R(ここで、Rはアルキル基)及び1個以上の保護基を有することのあるアミノ酸残基もしくはペプチド残基からなる群から選ばれた基を示す、項1に記載の化合物またはその塩。
項3.一般式(1)において、Rがアラニル、サルコシル、N−エチルグリシル、N−プロピルグリシル、N−メチル−N−エチルグリシル、N−メチル−N−プロピルグリシル、N−メチル−N−ブチルグリシル、N−メチル−N−ペンチルグリシル、N−メチル−N−ヘキシルグリシル、またはサルコシル−グリシル、グリシル−グリシル、グリシル−サルコシル、グリシル−アラニル、アラニル−グリシル、サルコシル−サルコシル、グリシル−フェニルアラニル、フェニルアラニル−グリシル、フェニルアラニル−フェニルアラニル、グリシル−グリシル−グリシル、N,N−ジメチルグリシル−グリシル、N−メチル−N−エチルグリシル−グリシル、サルコシル−グリシル−グリシル及びN,N−ジメチルグリシル−グリシル−グリシルからなる群から選ばれたペプチド残基(各基は、1個以上の保護基で保護されていてもよい)である、項1に記載の化合物またはその塩。
項4.一般式(1)において、Rがサルコシル−グリシル、グリシル−グリシル、グリシル−サルコシル、グリシル−アラニル、アラニル−グリシル、グリシル−フェニルアラニル、フェニルアラニル−グリシル、フェニルアラニル−フェニルアラニル、グリシル−グリシル−グリシル、N,N−ジメチルグリシル−グリシル、N−メチル−N−エチルグリシル−グリシル及びN,N−ジメチルグリシル−グリシル−グリシルからなる群から選ばれたペプチド残基(各基は、1個以上の保護基で保護されていてもよい)である、項3に記載の化合物またはその塩。
項5.項1に記載のベンゾアゼピン化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびに、薬学的に許容される希釈剤および/または担体を含む医薬製剤。
項6.血管拡張剤、血圧降下剤、水利尿剤または血小板凝集抑制剤として使用される項5に記載の医薬製剤。
【0012】
上記一般式(1)において示される各基はより具体的にはそれぞれ次の通りである。
【0013】
本明細書において、「低級」とは、特に指示がなければ炭素原子1〜6個を意味するものとする。
【0014】
低級アルカノイル基としては、例えば、アセチル、n−プロピオニル、n−ブチリル、イソブチリル、n−ペンタノイル、tert−ブチルカルボニル、n−ヘキサノイル基等の直鎖または分枝鎖状のC2−6アルカノイル基が挙げられる。
【0015】
低級アルカノイルオキシ基としては、例えば、アセチルオキシ、n−プロピオニルオキシ、n−ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、n−ペンタノイルオキシ、tert−ブチルカルボニルオキシ、n−ヘキサノイルオキシ基等の直鎖または分枝鎖状のC2−6アルカノイルオキシ基が挙げられる。
【0016】
低級アルコキシカルボニルオキシ基としては、アルコキシ部分が直鎖または分枝鎖状のC1−6アルコキシ基であるアルコキシカルボニルオキシ基であって、例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、n−プロポキシカルボニルオキシ、イソプロポキシカルボニルオキシ、n−ブトキシカルボニルオキシ、イソブトキシカルボニルオキシ、tert−ブトキシカルボニルオキシ、sec−ブトキシカルボニルオキシ、n−ペンチルオキシカルボニルオキシ、ネオペンチルオキシカルボニルオキシ、n−ヘキシルオキシカルボニルオキシ、イソヘキシルオキシカルボニルオキシ、3−メチルペンチルオキシカルボニルオキシ基等を挙げることができる。
【0017】
シクロアルキルオキシカルボニルオキシ基としては、例えば、シクロプロピルオキシカルボニルオキシ、シクロブチルオキシカルボニルオキシ、シクロペンチルオキシカルボニルオキシ、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ、シクロヘプチルオキシカルボニルオキシ、シクロオクチルオキシカルボニルオキシ基等のシクロアルキル部分がC3−8シクロアルキル基であるシクロアルキルオキシカルボニルオキシ基を挙げることができる。
【0018】
シクロアルキルカルボニル基としては、例えばシクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル、シクロオクチルカルボニル基等のシクロアルキル部分がC3−8シクロアルキル基であるシクロアルキルカルボニル基を挙げることができる。
【0019】
低級アルコキシ基としては、直鎖または分枝鎖状のC1−6アルコキシ基であって、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、sec−ブトキシ、n−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、n−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、3−メチルペンチルオキシ基等を挙げることができる。
【0020】
ヒドロキシ低級アルキル基としては、例えば、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2,3−ジヒドロキシプロピル、4−ヒドロキシブチル、3,4−ジヒドロキシブチル、1,1−ジメチル−2−ヒドロキシエチル、5−ヒドロキシペンチル、6−ヒドロキシヘキシル、3,3−ジメチル−3−ヒドロキシプロピル、2−メチル−3−ヒドロキシプロピル、2,3,4−トリヒドロキシブチル基等の水酸基を1〜3個有する直鎖または分枝鎖状のC1−6アルキル基を挙げることができる。
【0021】
低級アルキル基としては、直鎖または分枝鎖状のC1−6アルキル基であって、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、イソヘキシル、3−メチルペンチル基等を挙げることができる。
【0022】
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を示す。
【0023】
低級アルキルアミノ基としては、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、n−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n−ブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、n−ペンチルアミノ、n−ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−n−プロピルアミノ、ジ−n−ブチルアミノ、ジ−n−ペンチルアミノ、ジ−n−ヘキシルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、N−エチル−N−n−プロピルアミノ、N−メチル−N−n−ブチルアミノ、N−メチル−N−n−ヘキシルアミノ基等の置換基として直鎖または分枝鎖状のC1−6アルキル基を1〜2個有するアミノ基を例示できる。
【0024】
低級アルコキシカルボニル基としては、アルコキシ部分が直鎖または分枝鎖状のC1−6アルコキシ基であるアルコキシカルボニル基であって、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、n−ペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、n−ヘキシルオキシカルボニル、イソヘキシルオキシカルボニル、3−メチルペンチルオキシカルボニル基等を挙げることができる。
【0025】
及びRが、これらが結合する窒素原子と共に他の窒素原子もしくは酸素原子を介しまたは介することなく互いに結合して形成される6員の飽和複素環としては、例えば、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン等が挙げられる。
【0026】
ヒドロキシ低級アルコキシ基としては、例えば、ヒドロキシメトキシ、2−ヒドロキシエトキシ、1−ヒドロキシエトキシ、3−ヒドロキシプロポキシ、4−ヒドロキシブトキシ、5−ヒドロキシペンチルオキシ、6−ヒドロキシヘキシルオキシ、1,1−ジメチル−2−ヒドロキシエトキシ、2−メチル−3−ヒドロキシプロポキシ基等の1〜2個のヒドロキシ基を有し、アルコキシ部分が直鎖または分枝鎖状のC1−6アルコキシ基であるヒドロキシアルコキシ基を例示できる。
【0027】
アルキルカルボニル基としては、アルキル部分が直鎖または分枝鎖状のC1−20アルキル基であるアルキルカルボニル基であって、例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、n−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、tert−ブチルカルボニル、sec−ブチルカルボニル、n−ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル、n−ヘキシルカルボニル、イソヘキシルカルボニル、3−メチルペンチルカルボニル、n−ヘプチルカルボニル、n−オクチルカルボニル、n−ノニルカルボニル、n−デシルカルボニル、n−ウンデシルカルボニル、n−ドデシルカルボニル、n−トリデシルカルボニル、n−テトラデシルカルボニル、n−ペンタデシルカルボニル、n−ヘキサデシルカルボニル、n−ヘプタデシルカルボニル、n−オクタデシルカルボニル、n−ノナデシルカルボニル、n−イコシルカルボニル基等を挙げることができる。
【0028】
アリールカルボニル基としては、例えば、フェニルカルボニル、(1−または2−)ナフチルカルボニル基等を挙げることができる。
【0029】
フリルカルボニル基としては、例えば、(2−または3−)フリルカルボニル基を例示できる。
【0030】
低級アルコキシカルボニル低級アルキル基としては、例えば、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、2−メトキシカルボニルエチル、2−エトキシカルボニルエチル、1−エトキシカルボニルエチル、3−メトキシカルボニルプロピル、3−エトキシカルボニルプロピル、4−エトキシカルボニルブチル、5−イソプロポキシカルボニルペンチル、6−n−プロポキシカルボニルヘキシル、1,1−ジメチル−2−n−ブトキシカルボニルエチル、2−メチル−3−tert−ブトキシカルボニルプロピル、2−n−ペンチルオキシカルボニルエチル、n−ヘキシルオキシカルボニルメチル基等のアルコキシ部分が直鎖または分枝鎖状のC1−6アルコキシ基であり、アルキル部分が直鎖または分枝鎖状のC1−6アルキル基であるアルコキシカルボニルアルキル基を例示できる。
【0031】
カルボキシ低級アルキル基としては、例えば、カルボキシメチル、2−カルボキシエチル、1−カルボキシエチル、3−カルボキシプロピル、4−カルボキシブチル、5−カルボキシペンチル、6−カルボキシヘキシル、1,1−ジメチル−2−カルボキシエチル、2−メチル−3−カルボキシプロピル基等のアルキル部分が直鎖または分枝鎖状のC1−6アルキル基であるカルボキシアルキル基を例示できる。
【0032】
低級アルコキシフェニル基としては、例えば、メトキシフェニル、エトキシフェニル、n−プロポキシフェニル、イソプロポキシフェニル、n−ブトキシフェニル、イソブトキシフェニル、tert−ブトキシフェニル、sec−ブトキシフェニル、n−ペンチルオキシフェニル、イソペンチルオキシフェニル、ネオペンチルオキシフェニル、n−ヘキシルオキシフェニル、イソヘキシルオキシフェニル、3−メチルペンチルオキシフェニル基等のアルコキシ部分が直鎖または分枝鎖状のC1−6アルコキシ基であるアルコキシフェニル基を挙げることができる。
【0033】
低級アルキルチオ基としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、n−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、n−ペンチルチオ、n−ヘキシルチオ基等の直鎖または分枝鎖状のC1−6アルキルチオ基を挙げることができる。
【0034】
アミノ酸残基もしくはペプチド残基としては、例えば、アラニル、フェニルアラニル、サルコシル、バリル、ロイシル、イソロイシル、プロリル、N−エチルグリシル、N−プロピルグリシル、N−イソプロピルグリシル、N−ブチルグリシル、N−tert-ブチルグリシル、N−ペンチルグリシル、N−ヘキシルグリシル、N,N−ジエチルグリシル、N,N−ジプロピルグリシル、N,N−ジブチルグリシル、N,N−ジペンチルグリシル、N,N−ジヘキシルグリシル、N−メチル−N−エチルグリシル、N−メチル−N−プロピルグリシル、N−メチル−N−ブチルグリシル、N−メチル−N−ペンチルグリシル、N−メチル−N−ヘキシルグリシル基等のアミノ酸残基;サルコシル−グリシル、グリシル−グリシル、グリシル−サルコシル、サルコシル−サルコシル、アラニル−グリシル、フェニルアラニル−グリシル、フェニルアラニル−フェニルアラニル、グリシル−グリシル−グリシル、N−エチルグリシル−グリシル、N−プロピルグリシル−グリシル、N,N−ジメチルグリシル−グリシル、N,N−ジエチルグリシル−グリシル、N−メチル−N−エチルグリシル−グリシル、サルコシル−グリシル−グリシル、N−エチルグリシル−グリシル−グリシル、N,N−ジメチルグリシル−グリシル−グリシル基等のペプチド残基等が挙げられる。
【0035】
アミノ酸もしくはペプチドの保護基としては、例えば、tert−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、フルオレニルメトキシカルボニル基、アセチル基等のアミノ酸もしくはペプチドを構成するアミノ基を保護する通常の保護基が挙げられる。
【0036】
上記一般式(1)で表されるベンゾアゼピン化合物は、種々の方法により製造され得るが、その一例を示せば、下記反応式で示される方法により製造される。
【0037】
一般式(1)で表されるベンゾアゼピン化合物またはその塩のうち、Rが前記(1-1)〜(1-5)または(1-7)で示される基である化合物(1a)は、例えば、式(2)で表されるトルバプタンから、下記反応式−1、反応式−2または反応式−3に示す方法により製造される。
【0038】
反応式−1
【0039】
【化3】

【0040】
[式中、Rは、
基−(CH−COR
(n及びR2は前記に同じ。)
基−(CH−NR
(m、R及びRは前記に同じ。)
基−(CH−O−CO−NR
(p、R及びRは前記に同じ。)
基−(CH−X−R
(q、X及びRは前記に同じ。)
基−R
(Rは前記に同じ。)
または
1個以上の保護基を有することのあるアミノ酸残基もしくはペプチド残基からカルボニル基(CO基)を取り除いた基(例えば、グリシルの場合はアミノメチル基、アラニルの場合は(R)−1−アミノエチル基、フェニルアラニルの場合は(R)−1−アミノ−2−フェニルプロピル基、サルコシルの場合は(メチルアミノ)メチル基、ロイシルの場合は(R)−1−アミノ−3−メチルブチル基、N−tert−ブトキシカルボニル−N−エチルグリシルの場合はtert−ブトキシカルボニル(エチル)アミノメチル基、アラニル−グリシルの場合は(S)−2−アミノプロパンアミドメチル基、サルコシル−グリシルの場合は2−(メチルアミノ)アセトアミドメチル基、フェニルアラニル−グリシルの場合は(S)−2−アミノ−3−フェニルプロパンアミドメチル基、グリシル−グリシル−グリシルの場合は(2−アミノアセトアミド)アセトアミドメチル基、サルコシル−グリシル−グリシルの場合は[2−(メチルアミノ)アセトアミド]アセトアミドメチル基等)を示す。]
反応式−1に示す方法によれば、化合物(1a)は、化合物(2)と酸無水物(3)とを、塩基性化合物の存在下または非存在下に適当な溶媒中で反応させることにより製造される。
【0041】
酸無水物(3)は、化合物(2)1モルに対して、通常1モル程度〜大過剰モル、好ましくは1〜10倍モル程度使用される。
【0042】
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り公知のものを広く使用できる。このような溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、モノグライム、ジグライム等のエーテル;塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素;酢酸エチル等のエステル;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素;アセトニトリル、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)等の非プロトン性極性溶媒またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【0043】
塩基性化合物としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等を使用することができる。塩基性化合物の使用量は、化合物(2)1モルに対して、通常少なくとも1モル程度、好ましくは1〜10モル程度である。また、これら塩基性化合物は、溶媒として使用することもできる。
【0044】
上記反応においては、反応系内に、例えば4−ジメチルアミノピリジン等の触媒を存在させて反応を促進させることができる。
【0045】
上記反応の反応温度は、通常室温〜150℃、好ましくは室温〜100℃である。反応時間は、通常15分〜24時間、好ましくは30分〜6時間、より好ましくは1〜3時間である。
【0046】
反応式−2
【0047】
【化4】

【0048】
[式中、Rは前記に同じ。Xはハロゲン原子を示す。]
反応式−2に示す方法によれば、化合物(1a)は、化合物(2)と酸ハライド(4)とを、塩基性化合物の存在下に適当な溶媒中で反応させることにより製造される。
【0049】
酸ハライド(4)は、化合物(2)1モルに対して、通常1モル程度〜大過剰モル、好ましくは1〜10モル程度使用される。
【0050】
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り公知のものを広く使用できる。このような溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、モノグライム、ジグライム等のエーテル;塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素;酢酸エチル等のエステル;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素;アセトニトリル、DMF、DMSO、NMP等の非プロトン性極性溶媒またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【0051】
塩基性化合物としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム等の炭酸塩;リン酸カリウム、リン酸ナトリウム等のリン酸塩;ピリジン、イミダゾール、N−エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアニリン、N−メチルモルホリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノネン−5(DBN),1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン−7(DBU)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)等の有機塩基またはこれらの混合物を挙げることができる。
【0052】
塩基性化合物の使用量は、化合物(2)1モルに対して、通常少なくとも1モル程度、好ましくは1〜10モル程度である。また有機塩基は、溶媒として使用することもできる。
【0053】
上記反応においては、反応系内に、例えば4−ジメチルアミノピリジン等の触媒を存在させて反応を促進させることができる。
【0054】
上記反応の反応温度は、通常−10℃〜100℃、好ましくは0℃〜50℃、より好ましくは0℃〜室温である。反応時間は、通常15分〜24時間、好ましくは30分〜6時間、より好ましくは1〜3時間である。
【0055】
反応式−3
【0056】
【化5】

【0057】
[式中、Rは前記に同じ。]
反応式−3に示す方法によれば、化合物(1a)は、化合物(2)とカルボン酸(5)とを、活性化剤の存在下に縮合反応させることにより製造される。
【0058】
カルボン酸(5)は、化合物(2)1モルに対して、通常1〜10モル程度、好ましくは1〜5モル程度使用される。
【0059】
活性化剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(WSC)、カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。これらの活性化剤は、1種単独でまたは2種以上混合して用いられる。
【0060】
活性化剤は、化合物(2)1モルに対して、通常少なくとも1モル程度、好ましくは1モル〜5モル量とするのがよい。
【0061】
かかる縮合反応は、一般に適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下または非存在下に行われる。ここで使用される溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、モノグライム、ジグライム等のエーテル;塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素;酢酸エチル等のエステル;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素;アセトニトリル、DMF、DMSO、NMP等の非プロトン性極性溶媒またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【0062】
塩基性化合物としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等を使用することができる。塩基性化合物の使用量は、化合物(2)1モルに対して、通常少なくとも1モル程度、好ましくは1〜10モル程度である。また、これら塩基性化合物は、溶媒として使用することもできる。
【0063】
上記反応においては、反応系内に、例えば4−ジメチルアミノピリジン等の触媒を存在させて反応を促進させることができる。
【0064】
上記反応は、通常−20〜100℃程度、好ましくは0℃〜室温にて行われ、一般に5分〜90時間程度で反応は完結する。
【0065】
一般式(1)で表されるベンゾアゼピン化合物またはその塩のうち、Rが前記(1-6)で示される基(低級アルキルチオ基が置換した低級アルキル基)である化合物(1b)は、例えば、式(2)で表されるトルバプタンから、下記反応式−4に示す方法により製造される。
【0066】
反応式−4
【0067】
【化6】

【0068】
[式中、R1aは、低級アルキルチオ基が置換した低級アルキル基を示す。]
反応式−4に示す方法は、化合物(2)における水酸基の水素原子を低級アルキルチオ基が置換した低級アルキル基に変換する反応である。例えば、化合物(2)における水酸基の水素原子をメチルチオメチル基に変換するには、化合物(2)を通常のエーテル結合生成反応(いわゆるPummerer反応等)に付す。通常のエーテル結合生成反応は、反応に影響を及ぼさない慣用の溶媒中で行われる。Pummerer反応は、下記反応式−4−1で示され、化合物(2)はジメチルスルホキシド等のスルホキシド(6)と、無水酢酸および酢酸の存在下、室温〜70℃付近で4〜72時間程度反応させられる。
【0069】
反応式−4−1
【0070】
【化7】

【0071】
[式中、R1bおよびR1cは、それぞれ低級アルキル基を示す。]
一般式(1)で表されるベンゾアゼピン化合物またはその塩のうち、Rが前記(1-6)で示される基(ジヒドロキシホスホリルオキシ基が置換した低級アルキル基)である化合物(1c)は、例えば、化合物(1b)から、下記反応式−5に示す方法により製造される。
【0072】
反応式−5
【0073】
【化8】

【0074】
[式中、R1bは、ジヒドロキシホスホリルオキシ基が置換した低級アルキル基を示す。R1aは前記に同じ。]
反応式−5に示す方法は、Rの低級アルキルチオ基が置換した低級アルキル基をジヒドロキシホスホリルオキシ基が置換した低級アルキル基に変換する反応である。例えば、R1のメチルチオメチル基をジヒドロキシホスホリルオキシメチル基に変換するには、下記反応式−5−1に示すように、化合物(1b'')をハロゲン化剤(例えば、塩化スルフリル、N−ヨードスクシンイミド等)と反応させ、次いで得られる化合物を塩基性化合物の存在下にリン酸と反応させればよい。
【0075】
反応式−5−1
【0076】
【化9】

【0077】
[式中、rは1〜4の整数、R1eは低級アルキル基を示す。]
化合物(1b'')とハロゲン化剤との反応は、ハロゲン化炭化水素(例えば、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン等)中、室温付近で行うのが好ましい。ハロゲン化剤の使用量は、化合物(1b'')1モルに対して、通常少なくとも1モル程度、好ましくは1〜10モル程度である。この反応は、5分〜1時間程度で終了する。
【0078】
次いで得られる化合物とリン酸との反応は、不活性有機溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等)中で行うのが好ましい。リン酸の使用量は、化合物(1b'')1モルに対して、通常少なくとも1モル程度、好ましくは1〜10モル程度である。塩基性化合物としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム等の炭酸塩;リン酸カリウム、リン酸ナトリウム等のリン酸塩;ピリジン、イミダゾール、N−エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアニリン、N−メチルモルホリン、DBN,DBU、DABCO等の有機塩基またはこれらの混合物を挙げることができる。塩基性化合物の使用量は、化合物(1b'')1モルに対して、通常少なくとも1モル程度、好ましくは1〜10モル程度である。反応温度は、通常室温〜200℃程度、好ましくは50〜150℃程度付近が適当であり、該反応は一般に10分〜10時間程度にて終了する。
【0079】
一般式(1)で表されるベンゾアゼピン化合物またはその塩のうち、Rが前記(1-6)で示される基(低級アルカノイルオキシ基が置換した低級アルキル基)である化合物(1d)は、例えば、化合物(1b)から、下記反応式−6に示す方法により製造される。
【0080】
反応式−6
【0081】
【化10】

【0082】
[式中、R1fは、低級アルカノイルオキシ基が置換した低級アルキル基を示す。R1aは前記に同じ。]
反応式−6に示す方法は、Rの低級アルキルチオ基が置換した低級アルキル基を低級アルカノイルオキシ基が置換した低級アルキル基に変換する反応である。例えば、下記反応式−6−1に示すように、化合物(1b'')をハロゲン化剤(例えば、塩化スルフリル、N−ヨードスクシンイミド等)と反応させ、次いで得られる化合物をカルボン酸またはその塩と反応させればよい。
【0083】
反応式−6−1
【0084】
【化11】

【0085】
[式中、R1gは低級アルキル基を示す。R1eは前記に同じ。]
化合物(1b'')とハロゲン化剤との反応は、ハロゲン化炭化水素(例えば、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン等)中、室温付近で行うのが好ましい。ハロゲン化剤の使用量は、化合物(1b'')1モルに対して、通常少なくとも1モル程度、好ましくは1〜10モル程度である。この反応は、5分〜1時間程度で終了する。
【0086】
次いで得られる化合物とカルボン酸またはその塩との反応は、不活性有機溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等)中で行うのが好ましい。カルボン酸の使用量は、化合物(1b)1モルに対して、通常少なくとも1モル程度、好ましくは1〜10モル程度である。反応温度は、通常室温〜200℃程度、好ましくは50〜150℃程度付近が適当であり、該反応は一般に10分〜10時間程度にて終了する。
【0087】
一般式(1)で表されるベンゾアゼピン化合物またはその塩のうち、Rが前記(1-1)で示される基を示し且つRが前記(2-2)で示される基を示す化合物(1f)は、例えば、Rが前記(1-1)で示される基を示し且つRが前記(2-1)で示される基を示す化合物(1e)から、下記反応式−7に示す方法により製造される。
【0088】
反応式−7
【0089】
【化12】

【0090】
[式中、R2aは、置換基として水酸基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルコキシカルボニルオキシ基、シクロアルキルオキシカルボニルオキシ基もしくは5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル基を有することのある低級アルコキシ基を示す。R2a’は、置換基として水酸基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルコキシカルボニルオキシ基、シクロアルキルオキシカルボニルオキシ基もしくは5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル基を有することのある低級アルキル基を示す。nおよびXは前記に同じ。]
化合物(1e)と化合物(8)との反応は、塩基性化合物の存在下、適当な溶媒中で行われる。
【0091】
化合物(8)の使用量は、化合物(1e)1モルに対して、通常1モル〜大過剰モル、好ましくは1〜10モルである。
【0092】
反応溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、モノグライム、ジグライム等のエーテル;塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素;酢酸エチル等のエステル;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素;アセトニトリル、DMF、DMSO、NMP等の非プロトン性極性溶媒またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【0093】
塩基性化合物としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム等の炭酸塩;リン酸カリウム、リン酸ナトリウム等のリン酸塩;ピリジン、イミダゾール、N−エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアニリン、N−メチルモルホリン、DBN,DBU、DABCO等の有機塩基等が挙げられる。これらは1種単独でまたは2種以上混合して使用される。塩基性化合物の使用量は、化合物(1e)1モルに対して、通常少なくとも1モル程度、好ましくは1〜10モル程度である。またこれら塩基性化合物を溶媒として使用することもできる。
【0094】
反応温度は、通常室温〜150℃、好ましくは室温〜100℃である。反応時間は、通常15分〜24時間、好ましくは30分〜6時間、より好ましくは1〜3時間である。
【0095】
一般式(1)で表されるベンゾアゼピン化合物またはその塩のうち、Rが前記(1-1)で示される基を示し且つRが置換基として1個以上のヒドロキシ低級アルキル基を有するアミノ基を示す化合物(1g)は、例えば、Rが前記(1-1)で示される基を示し且つRが前記(2-1)で示される基を示す化合物(1e)から、下記反応式−8に示す方法により製造される。
【0096】
反応式−8
【0097】
【化13】

【0098】
[式中、R2bは、置換基として1個以上のヒドロキシ低級アルキル基を有するアミノ基を示す。nは前記に同じ。]
化合物(1e)と化合物(9)との反応には、広く知られているカルボジイミド法の反応条件を適用できる。即ち、化合物(1e)に化合物(9)を、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(WSC)、カルボニルジイミダゾール等の活性化剤の存在下に縮合反応させればよい。
【0099】
活性化剤は、化合物(1e)1モルに対して、通常少なくとも1モル程度、好ましくは1〜5モル使用される。
【0100】
この縮合反応は、適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下または非存在下に行われる。ここで使用される溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、モノグライム、ジグライム等のエーテル;塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素;酢酸エチル等のエステル;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素;アセトニトリル、DMF、DMSO、NMP等の非プロトン性極性溶媒またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【0101】
塩基性化合物としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等を使用することができる。塩基性化合物の使用量は、化合物(1e)1モルに対して、通常少なくとも1モル程度、好ましくは1〜10モル程度である。また、これら塩基性化合物は、溶媒として使用することもできる。
【0102】
上記反応において、活性化剤としてWSCを使用する場合、反応系内に、例えば、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)等の触媒を存在させて反応を促進させることができる。
【0103】
上記反応は、通常−20〜180℃程度、好ましくは0〜150℃程度にて行われ、一般に5分〜90時間程度で反応は完結する。
【0104】
一般式(1)で表されるベンゾアゼピン化合物またはその塩のうち、分子内のアミノ基が保護基で保護されている化合物は、脱保護して、対応するアミノ基が保護基で保護されていない化合物に誘導することができる。その具体例を下記反応式−9に示す。
【0105】
反応式−9
【0106】
【化14】

【0107】
[式中、R1hは、アミノ保護基で保護された前記アミノ基を有する前記R基と同じ。R1iは、前記R1hに対応するアミノ基であって、アミノ保護基で保護されていないアミノ基を有する前記Rと同じ。]
化合物(1h)を化合物(1i)に導く反応は、適当な溶媒中または無溶媒下、酸の存在下に行われる。
【0108】
用いられる溶媒としては、例えば、水;メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert−ブタノール等の低級アルコール;アセトン、メチルエチルケトン等のケトン;ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、モノグライム、ジグライム等のエーテル;酢酸、蟻酸等の脂肪酸;酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル;クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素;DMF、N,N−ジメチルアセトアミド、NMP等のアミド類;DMSO、ヘキサメチル燐酸トリアミドまたはこれらの混合溶媒等を挙げることができる。
【0109】
酸としては、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸及び蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸;p−トルエンスルホン酸等のスルホン酸等の有機酸を挙げることができる。
【0110】
酸の使用量は、化合物(1h)1モルに対して、通常少なくとも1モル程度、好ましくは1〜10モル程度であるが、酸は、反応溶媒として大過剰に用いてもよい。
【0111】
この反応は、通常0〜200℃程度、好ましくは0〜150℃程度にて好適に進行し、一般に10分〜30時間程度で終了する。
【0112】
一般式(1)で表されるベンゾアゼピン化合物またはその塩のうち、Rの中にハロゲン原子を有する化合物は、これにアミンを反応させて、ハロゲン原子を対応するアミノ基に変換することができる。その具体例を下記反応式−10に示す。
【0113】
反応式−10
【0114】
【化15】

【0115】
[式中、R1jは、ハロゲン原子を有する前記R基と同じ。R1kは、R1jのハロゲン原子が反応物質のアミンに対応するアミノ基で変換された基を示す。]
化合物(1j)とアミンとの反応は、適当な不活性溶媒中、塩基性化合物の存在下に行われる。
【0116】
用いられる不活性溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル;ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素;アセトン、メチルエチルケトン等のケトン;アセトニトリル、DMSO、DMF、ヘキサメチル燐酸トリアミドまたはこれらの混合溶媒等を挙げることができる。
【0117】
塩基性化合物としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム等の炭酸塩;ピリジン、イミダゾール、N−エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアニリン、N−メチルモルホリン、DBN、DBU、DABCO等の有機塩基等が挙げられる。これらは1種単独でまたは2種以上混合して使用される。
【0118】
かかる塩基性化合物は、化合物(1j)1モルに対して、通常少なくとも1モル、好ましくは1〜10モル使用される。
【0119】
アミンは、化合物(1j)1モルに対して、通常少なくとも1モル、好ましくは1〜10モル用いられる。
【0120】
この反応の反応系内には、沃化ナトリウム、沃化カリウム等のアルカリ金属ハロゲン化合物等を存在させてもよい。
【0121】
該反応は、通常0〜200℃程度、好ましくは0〜150℃程度にて行われ、一般に5分〜80時間程度にて反応は終了する。
【0122】
一般式(1)で表されるベンゾアゼピン化合物またはその塩のうち、R中にアミノ基を有する化合物は、これを還元的アルキル化して、対応するアミノ基をN−アルキルアミノ基に変換することができる。
【0123】
反応式−11
【0124】
【化16】

【0125】
[式中、R1lは、アミノ基を有する前記R基と同じ。R1mは、R1lのアミノ基が反応物質のカルボニル化合物に対応するN−アルキルアミノ基で変換された基を示す。]
化合物(1l)とカルボニル化合物との反応は、例えば、無溶媒または適当な溶媒中、還元剤の存在下に行われる。
【0126】
ここで使用される溶媒としては、例えば、水;メタノール、エタノール、イソプロパノール、n−ブタノール、tert−ブタノール、エチレングリコール等の低級アルコール;アセトニトリル;蟻酸、酢酸等の脂肪酸;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素;ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【0127】
還元剤としては、例えば、蟻酸等の脂肪酸;蟻酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等の脂肪酸アルカリ金属塩;水素化硼素ナトリウム、水素化シアノ硼素ナトリウム、水素化トリアセチルオキシ硼素ナトリウム等の水素化還元剤またはこれらの水素化還元剤の混合物;パラジウム−黒、パラジウム−炭素、酸化白金、白金黒、ラネーニッケル等の接触水素還元剤等を挙げることができる。
【0128】
還元剤として蟻酸等の脂肪酸または蟻酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等の脂肪酸アルカリ金属塩を使用する場合、反応温度は、通常室温〜200℃程度、好ましくは50〜150℃程度付近が適当であり、該反応は一般に10分〜10時間程度にて終了する。脂肪酸または脂肪酸アルカリ金属塩は、化合物(1l)に対して大過剰量使用するのがよい。
【0129】
水素化還元剤を使用する場合、反応温度は、通常−80〜100℃程度、好ましくは−80〜70℃程度が適当であり、該反応は一般に30分〜60時間程度で終了する。水素化還元剤は、化合物(1l)1モルに対して、通常1〜20モル程度、好ましくは1〜6モル程度用いられる。
【0130】
上記反応の反応系内には、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N−エチルジイソプロピルアミン等のアミン、またはモレキュラーシーヴス 3A(MS−3A)、モレキュラーシーヴス 4A(MS−4A)等のモレキュラーシーヴスを添加してもよい。
【0131】
接触水素還元剤を使用する場合、通常常圧〜20気圧程度、好ましくは常圧〜10気圧程度の水素雰囲気中で、または蟻酸、蟻酸アンモニウム、シクロへキセン、包水ヒドラジン等の水素供与剤の存在下で行われる。反応温度は、通常−30〜100℃程度、好ましくは0〜60℃程度である。該反応は、一般に1〜12時間程度で終了する。接触水素還元剤は、化合物(1l)に対して、通常0.1〜40重量%、好ましくは1〜20重量%程度用いられる。
【0132】
化合物(1l)と化合物(9)との反応において、化合物(9)は、化合物(1l)1モルに対して、通常少なくとも1モル、好ましくは1モル〜大過剰量用いられる。
【0133】
一般式(1)で表されるベンゾアゼピン化合物またはその塩のうち、Rが基−CO−(CH−NRを示し且つRが(4-3)置換基としてハロゲン原子、低級アルカノイルオキシ基もしくは5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル基を有することのある低級アルコキシカルボニル基を示す化合物は、下記反応式−12に示すように、対応するRが(4-1)水素原子を示す化合物に酸ハライド(10)を反応させることにより製造される。
【0134】
反応式−12
【0135】
【化17】

【0136】
[式中、R4bは、置換基としてハロゲン原子、低級アルカノイルオキシ基もしくは5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル基を有することのある低級アルコキシカルボニル基を示す。R、m及びXは前記に同じ。]
化合物(1n)と酸ハライド(10)との反応は、塩基性化合物の存在下、適当な溶媒中で行われる。
【0137】
酸ハライド(10)は、化合物(1n)1モルに対して、通常1モル〜大過剰モル、好ましくは1〜10モル用いられる。
【0138】
反応溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、モノグライム、ジグライム等のエーテル;塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素;酢酸エチル等のエステル;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素;アセトニトリル、DMF、DMSO、NMP等の非プロトン性極性溶媒またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【0139】
塩基性化合物としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム等の炭酸塩;リン酸カリウム、リン酸ナトリウム等のリン酸塩;ピリジン、イミダゾール、N−エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアニリン、N−メチルモルホリン、DBN,DBU、DABCO等の有機塩基が挙げられる。
【0140】
塩基性化合物の使用量は、化合物(1n)1モルに対して、通常少なくとも1モル程度、好ましくは1〜10モル程度である。また有機塩基を溶媒として使用することもできる。
【0141】
上記反応においては、反応系内に、例えば4−ジメチルアミノピリジン等の触媒を存在させて反応を促進させることができる。
【0142】
上記反応の反応温度は、通常−10℃〜100℃、好ましくは0℃〜50℃、より好ましくは0℃〜室温である。反応時間は、通常15分〜24時間、好ましくは30分〜6時間、より好ましくは1〜3時間である。
【0143】
一般式(1)で表されるベンゾアゼピン化合物またはその塩のうち、Rが基−CO−NHRを示し且つRが(4-2)置換基としてハロゲン原子、低級アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基もしくは5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル基を有することのある低級アルキル基を示す化合物は、下記反応式−13に示すように、化合物(2)にイソシアナート化合物(10)を反応させることにより製造される。
【0144】
反応式−13
【0145】
【化18】

【0146】
[式中、R4cは、置換基としてハロゲン原子、低級アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基もしくは5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル基を有することのある低級アルキル基を示す。]
化合物(2)と化合物(11)との反応は、塩基性化合物の存在下または非存在下、好ましくは非存在下に、適当な不活性溶媒または無溶媒下で行われる。
【0147】
用いられる不活性溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、2−メトキシエタノール、モノグライム、ジグライム等のエーテル;ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素;酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル;アセトン、メチルエチルケトン等のケトン;アセトニトリル、ピリジン、DMSO、DMF、ヘキサメチル燐酸トリアミドまたはこれらの混合溶媒等を挙げることができる。
【0148】
塩基性化合物としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等を使用することができる。塩基性化合物の使用量は、化合物(2)1モルに対して、通常少なくとも1モル程度、好ましくは1〜10モル程度である。また、これら塩基性化合物は、溶媒として使用することもできる。
【0149】
化合物(11)の使用量は、化合物(2)1モルに対して、通常1〜5モル程度、好ましくは1〜3モル程度である。
【0150】
この反応は、通常0〜200℃程度、好ましくは室温〜150℃程度付近で行われ、通常5分〜30時間程度で終了する。
【0151】
上記反応においては、反応系内に、例えば4−ジメチルアミノピリジン等の触媒を存在させて反応を促進させることができる。
【0152】
前記各反応式において出発原料として用いられる化合物(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(1b)、(1b'')、(1e)、(1h)、(1j)、(1l)、(1n)、カルボン酸、アミンおよびカルボニル化合物は、いずれも公知の化合物であるか、または公知の方法、具体的には、後記実施例に示すような方法と同様の方法に従い容易に製造され得る化合物である。
【0153】
前記各反応式において出発原料として用いられる化合物(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(1b)、(1b'')、(1e)、(1h)、(1j)、(1l)、(1n)、カルボン酸、アミンおよびカルボニル化合物は、適当な塩であってもよく、また適当な反応性誘導体であってもよい。かかる適当な塩としては、化合物(1)と同様な塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩等のアルカリ金属塩を挙げることができる。
【0154】
本発明の一般式(1)で表される化合物およびその塩は、立体異性体、光学異性体及び溶媒和物(水和物、エタノレート等)を包含する。
【0155】
本発明の一般式(1)で表されるベンゾアゼピン化合物のうち塩基性基を有する化合物は、医薬的に許容される酸を作用させることにより容易に酸付加塩とすることができる。上記において、酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、蟻酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩、またはアミノ酸塩(例えば、アルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等)等を挙げることができる。
【0156】
また本発明の一般式(1)で表されるベンゾアゼピン化合物のうち酸性基を有する化合物は、医薬的に許容される塩基性化合物を作用させることにより容易に塩を形成させることができる。それらの塩としては、例えば、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等)及びアルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩等)等の金属塩;アンモニウム塩;有機塩基塩(例えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N、N'−ジベンジルエチレンジアミン塩、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩等)等を挙げることができる。ここで、塩基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等を挙げることができる。
【0157】
これらの塩は、本発明の化合物に含まれる。
【0158】
上記各反応式で得られる各々の目的化合物は、反応混合物を、例えば、冷却した後、濾過、濃縮、抽出等の単離操作によって粗反応生成物を分離し、カラムクロマトグラフィー、再結晶等の通常の精製操作によって、反応混合物から単離精製することができる。
【0159】
本発明の化合物は、例えば、バソプレッシン拮抗作用、血管拡張作用、血圧降下作用、肝糖放出抑制作用、メサンギウム細胞増殖抑制作用、水利尿作用、血小板凝集抑制作用等を有し、血管拡張剤、血圧降下剤、水利尿剤、血小板凝集抑制剤として有用であり、高血圧、浮腫(例えば、心性浮腫、肝性浮腫、腎性浮腫、脳性浮腫等)、腹水、心不全(例えば重症心不全等)、腎機能障害、バソプレシン分泌異常症候群(SIADH)、肝硬変、低ナトリウム血症、低カリウム血症、糖尿病、循環不全、多発性嚢胞腎(PKD)等の予防及び治療に有効である。
【0160】
本発明の化合物を医薬として人体に投与する場合、他のバソプレッシン拮抗剤、ACE阻害剤、β遮断剤、利尿剤、アンジオテンシンII拮抗薬(ARB)、ジゴキシン等の薬剤と同時に、または別々に用いてもよい。
【0161】
本発明の化合物は、通常一般的な医薬製剤の形態で用いられる。医薬製剤は、通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤および/または賦形剤を用いて慣用の方法により調製される。
【0162】
本発明の化合物を用いた医薬製剤の形態は、治療目的に応じて適宜選択できる。医薬製剤の形態としては、例えば、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤(液剤、懸濁剤等)、軟膏剤等が挙げられる。
【0163】
錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第4級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が例示できる。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠、二重錠または多層錠とすることができる。
【0164】
丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等が例示できる。
【0165】
坐剤の形態に成形するに際しては、担体として従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げることができる。
【0166】
カプセル剤は、常法に従い通常有効成分化合物を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。
【0167】
注射剤として調製される場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ましい。また、これら液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に製剤するに際しては、希釈剤としてこの分野において慣用されているものをすべて使用できる。そのような希釈剤としては、例えば水、乳酸水溶液、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖、マンニトールまたはグリセリン等の等張化剤を医薬製剤中に配合してもよく、また通常のpH調整剤、溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。
【0168】
さらに、必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に配合してもよい。
【0169】
本発明の一般式(1)で表される化合物またはその塩の、医薬製剤中の含有量は、特に限定されず、広範囲に適宜選択される。一般的には、本発明化合物の割合を、通常医薬製剤中0.01〜70重量%とするのがよい。
【0170】
上記の医薬製剤の投与方法について特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の症状の程度等に応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経口投与される。また、注射剤の場合には、単独でまたはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、あるいは必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。
【0171】
本発明の医薬製剤の投与量は用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常、有効成分である一般式(1)で表される化合物は、1日あたり体重1kgに対して0.001〜100mg、好ましくは0.001〜50mgを1回〜数回に分けて投与される。
【0172】
上記投与量は、種々の条件で変動するので、上記範囲より少ない投与量で充分な場合もあるし、また上記範囲を超えた投与量が必要な場合もある。
【0173】
本発明で引用した特許、特許出願及び文献は、参考として挿入される。
【発明の効果】
【0174】
本発明によれば、所望の薬効を発現し得るトルバプタン血中濃度を長時間に亘って維持できる等の優れた性質を有する新規なベンゾアゼピン化合物を提供できる。
【0175】
本発明の化合物(1)またはその塩は、人体に投与した際に、活性成分であるトルバプタンを容易に生成させ得る。
【0176】
さらに、本発明の化合物(1)またはその塩は、晶析されやすく、操作性に優れている。加えて、本発明の化合物(1)またはその塩は、化学的安定性にも優れている。
【0177】
本発明の化合物(1)またはその塩を用いることにより、有用な薬物であるトルバプタンと同等の薬理効果を発現する種々の形態を備えた組成物とすることができる。
【発明を実施するための形態】
【0178】
以下に実施例を掲げて、本発明をより一層明らかにする。
【0179】
実施例1
コハク酸モノ{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステルの合成
トルバプタン(1.0g、2.2ミリモル)、無水コハク酸(0.33g、3.3ミリモル)および4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)(27mg、0.22ミリモル)を1−メチル−2−ピロリドン(3ml)に加え、100℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加えて不溶物を濾取した。濾物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=50:50→20:80)で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣を含水アセトニトリルに溶解後、凍結乾燥して白色無定形固体のコハク酸モノ{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステル、300mgを得た。
H−NMR(DMSO−d,100℃)δppm:
1.6−2.1(4H,m),2.37(6H,s),2.5−2.6(2H,m),2.6−2.7(2H,m),3.0−4.3(2H,m),5.9−6.0(1H,m),6.8−7.1(2H,m),7.1−7.3(3H,m),7.3−7.5(4H,m),7.56(1H,s),9.8(1H,br)。
【0180】
実施例2
コハク酸モノ{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステルナトリウム塩の合成
コハク酸モノ{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステル(0.30g,0.55ミリモル)のメタノール(2ml)溶液に、炭酸水素ナトリウム(46mg,0.55ミリモル)水溶液(2ml)を加え、室温で1時間攪拌した。メタノールを減圧下に30℃程度で留去した。残った溶液を凍結乾燥し、アモルファスとして、0.29g(94%)のコハク酸モノ{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステルナトリウム塩を得た。
H−NMR(DMSO−d,100℃)δppm:
1.70−2.10(4H,m),2.19(2H,t,J=7.1Hz),2.37(6H,s),2.56(2H,t,J=7.1Hz),3.05−3.50(1H,m),3.65−4.25(1H,m),5.85−5.95(1H,m),6.75−6.90(1H,m),6.90−7.10(2H,m),7.15−7.55(6H,m),7.58(1H,s),9.80(1H,br)。
【0181】
実施例3
コハク酸モノ{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステルカリウム塩の合成
実施例2と同様の操作により、コハク酸モノ{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステルカリウム塩をアモルファスとして得た。
H−NMR(DMSO−d,100℃)δppm:
1.70−2.10(4H,m),2.16(2H,t,J=7.1Hz),2.37(6H,s),2.48(2H,t,J=7.1Hz),2.95−3.50(1H,m),3.70−4.25(1H,m),5.85−5.95(1H,m),6.75−6.90(1H,m),7.00−7.15(2H,m ),7.20−7.45(6H,m),7.58(1H,s),9.77(1H,br)。
【0182】
実施例4
4−{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イルオキシカルボニル}酪酸ナトリウム塩の合成
4−{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}酪酸(0.30g,0.53ミリモル)をアセトン(2ml)に溶かし、炭酸水素ナトリウム(45mg,0.53ミリモル)の水溶液(2ml)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで洗浄後、風乾することにより、0.14g(45%)の4−{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イルオキシカルボニル}酪酸ナトリウム塩をアモルファスとして得た。
H−NMR(DMSO−d,100℃)δppm:
1.70−2.10(8H,m),2.37(6H,s),2.45−2.55(2H,m),3.10−3.55(1H,m),3.70−4.10(1H,m),5.90−6.00(1H,m),6.85−6.95(1H,m),7.00−7.10(1H,m),7.10−7.45(7H,m),7.58(1H,s),9.83(1H,br)。
【0183】
実施例5
コハク酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}メチルエステルの合成
コハク酸モノ{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステル(0.25g,0.46ミリモル)および炭酸カリウム(76mg,0.55ミリモル)のDMF(5ml)懸濁液に、ヨウ化メチル(34μl,0.55ミリモル)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、生じた不溶物を濾取し、風乾した。これをシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製した。精製物をメタノール−水より結晶化し、白色粉末として、0.20g(77%)のコハク酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}メチルエステルを得た。
融点:173.6−175.5℃
H−NMR(DMSO−d,100℃)δppm:
1.70−2.05(4H,m),2.37(6H,s),2.55−2.70(2H,m),2.70−2.80(2H,m),3.10−3.45(1H,m),3.62(3H,s),3.80−4.10(1H,m),5.90−6.00(1H,m),6.80−7.00(2H,m),7.05−7.25(3H,m),7.30−7.45(4H,m),7.56(1H,s),9.79(1H,br)。
【0184】
実施例6
7−クロロ−5−[N−(2−ヒドロキシエチル)スクシナモイルオキシ]−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピンの合成
コハク酸モノ{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステル(0.30g,0.55ミリモル)、2−アミノエタノール(40μl,0.66ミリモル)、WSC(0.13g,0.66ミリモル)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(0.10g,0.66ミリモル)をDMF(5ml)に溶解し、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、生じた不溶物を濾取後、風乾した。これを、塩基性シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール)にて精製し、アモルファスとして、0.19g(59%)の7−クロロ−5−[N−(2−ヒドロキシエチル)スクシナモイルオキシ]−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピンを得た。
H−NMR(CDCl)δppm:
1.25−2.90(12H,m),2.95−3.75(7H,m),4.60−4.95(1H,m),5.80−6.05(1H,m),6.35−6.65(2H,m),6.80−7.05(2H,m),7.10−7.70(8H,m),8.00−8.25(1H,m)。
【0185】
実施例7
{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イルオキシカルボニルメチルチオ}酢酸(別名:トルバプタンチオジグリコール酸モノエステル)の合成
トルバプタン(1.0g、2.2ミリモル)および4−ジメチルアミノピリジン(27mg、0.22ミリモル)をピリジン(5ml)に溶解し、チオジグリコール酸無水物(2.9g、22ミリモル)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に1N塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を1N塩酸で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過後、減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=100:0→83:17)で精製した。着色成分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で除去した。さらにシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=50:50→0:100)で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣を含水アセトニトリルに溶解後、凍結乾燥して白色無定形固体の{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イルオキシカルボニルメチルチオ}酢酸、350mgを得た。
H−NMR(DMSO−d,100℃)δppm:
1.6−2.2(4H,m),2.4(6H,s),3.0−4.4(2H,m),3.39(2H,s),3.60(2H,s),5.8−6.0(1H,m),6.8−7.1(2H,m),7.2−7.5(7H,m),7.57(1H,s),9.8(1H,br)。
【0186】
実施例8
酢酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イルオキシカルボニルメチルチオ}メチルエステルの合成
トルバプタン(1.0g、2.2ミリモル)および4−ジメチルアミノピリジン(27mg、0.22ミリモル)をピリジン(5ml)に溶解し、チオジグリコール酸無水物(0.43g、3.3ミリモル)を加え、室温で1夜撹拌した。さらにチオジグリコール酸無水物(0.86g、6.5ミリモル)を加えて室温で2時間撹拌した。反応混合物に1N塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を1N塩酸で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過後、減圧下に濃縮し、残渣にトリメチルシリルジアゾメタンを加え、室温で1時間撹拌した。さらにこれを減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=60:40→0:100)で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣を含水アセトニトリルに溶解後、凍結乾燥して白色無定形固体の酢酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イルオキシカルボニルメチルチオ}メチルエステル、880mgを得た。
H−NMR(DMSO−d,100℃)δppm:
1.5−1.9(4H,m),2.37(6H,s),2.8−4.3(2H,m),3.48(2H,s),3.61(2H,s),3.63(3H,s),5.9−6.1(1H,m),6.8−7.1(2H,m),7.1−7.3(3H,m),7.3−7.5(4H,m),7.57(1H,s),9.82(1H,br)。
【0187】
実施例9
酢酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イルオキシカルボニルメチルスルホニル}メチルエステルの合成
酢酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イルオキシカルボニルメチルチオ}メチルエステル(480mg、0.81ミリモル)をメタノール(5ml)および水(2ml)に溶解し、これにオキソン(Oxone:商品名)(2KHSO/KSO/KHSO)(1.5g、2.4ミリモル)を加え、室温で20時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過後、減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=50:50→20:80)で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣を含水アセトニトリルに溶解後、凍結乾燥して白色無定形固体の酢酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イルオキシカルボニルメチルスルホニル}メチルエステル、200mgを得た。
H−NMR(DMSO−d,100℃)δppm:
1.5−1.9(4H,m),2.37(6H,s),2.8−4.3(2H,m),3.48(2H,s),3.61(2H,s),3.63(3H,s),5.9−6.1(1H,m),6.8−7.1(2H,m),7.1−7.3(3H,m),7.3−7.5(4H,m),7.57(1H,s),9.82(1H,br)。
【0188】
実施例10
ヘキサデカン酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステルの合成
トルバプタン(2.00g,4.4ミリモル)およびピリジン(0.40ml,5.0ミリモル)のジクロロメタン(20ml)溶液に、塩化パルミトイル(1.24ml,4.4ミリモル)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。これを濾別し、濾液を濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製して、2.25g(74%)のヘキサデカン酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステルをアモルファスとして得た。
H−NMR(DMSO−d,100℃)δppm:
0.85(3H,t,J=6.8Hz),1.15−1.45(24H,m),1.55−1.70(2H,m),1.75−2.10(4H,m),2.37(6H,s),2.40−2.50(2H,m),3.05−3.55(1H,m),3.60−4.30(1H,m),5.90−6.00(1H,m),6.80−7.05(2H,m),7.10−7.45(7H,m),7.56(1H,s),9.81(1H,br)。
【0189】
実施例11
クロロ酢酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステルの合成
トルバプタン(10g、22ミリモル)およびピリジン(2.7ml、33ミリモル)をジクロロメタン(100ml)に懸濁し、氷冷下、塩化クロロアセチル(2.6ml、33ミリモル)を滴下して加えた。得られる混合物を室温で1時間撹拌し、反応混合物に1N塩酸を加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を1N塩酸で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過した後、減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=60:40→46:54)で精製した。精製物を減圧下に濃縮して、白色無定形固体のクロロ酢酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステル、12gを得た。
H−NMR(DMSO−d,100℃)δppm:
1.7−2.2(4H,m),2.36(6H,s),2.6−4.3(2H,m),4.44(2H,s),5.9−6.0(1H,m),6.8−7.1(2H,m),7.1−7.3(3H,m),7.3−7.5(4H,m),7.57(1H,s),9.8(1H,br)。
【0190】
実施例12
4−{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イルオキシカルボニルメチル}ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルの合成
クロロ酢酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステル(1.2g、2.3ミリモル)、ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(1−BOC−ピペラジン)(0.47g、2.5ミリモル)および炭酸カリウム(0.35g、2.5ミリモル)をアセトニトリル(10ml)に加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、ろ過して不溶物を除いた。濾液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=50:50→20:80)で精製した。精製物を減圧下に濃縮して、黄色油状の4−{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イルオキシカルボニルメチル}ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル、1.2gを得た。
H−NMR(DMSO−d,100℃)δppm:
1.42(9H,s),1.7−2.2(4H,m),2.39(6H,s),2.56(4H,t,J=5.1Hz),3.37(4H,t,J=5.1Hz),3.42(2H,s),2.6−4.3(2H,m),5.9−6.1(1H,m),6.9−7.0(1H,m),7.0−7.1(1H,m),7.1−7.5(7H,m),7.59(1H,s),9.8(1H,br)。
【0191】
実施例13
1−{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イルオキシカルボニルメチル}ピペラジン2塩酸塩の合成
4−{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イルオキシカルボニルメチル}ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(1.2g、1.8ミリモル)の酢酸エチル溶液(15ml)に4N塩化水素酢酸エチル溶液(3.7ml)を加え、室温で12時間撹拌した。析出した固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄後、乾燥して黄色粉末の1−{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イルオキシカルボニルメチル}ピペラジン2塩酸塩、800mgを得た。
H−NMR(DMSO−d,100℃)δppm:
1.6−2.4(4H,m),2.369(3H,s),2.374(3H,s),2.8−3.0(4H,m),3.0−3.2(4H,m),3.4−3.7(2H,m),3.0−4.3(2H,m),5.7(1H,br),5.9−6.1(1H,m),6.8−7.1(2H,m),7.1−7.3(3H,m),7.3−7.5(4H,m),7.56(1H,s),9.2(2H,br),9.87(1H,br)。
【0192】
実施例14
1−{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イルオキシカルボニルメチル}−4−メチルピペラジン2塩酸塩の合成
1−{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イルオキシカルボニルメチル}ピペラジン2塩酸塩(400mg、0.62ミリモル)、ホルマリン(0.15ml、1.9ミリモル)、酢酸ナトリウム(61mg、0.74ミリモル)およびシアノトリヒドロほう酸ナトリウム(119mg、1.9ミリモル)をメタノール(5ml)に加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水および水酸化ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を濾取し、次いで水で洗浄後、乾燥した。得られた固体を酢酸エチルに溶解し、4N塩化水素酢酸エチル溶液(0.5ml)を加え、析出した固体を濾取した。濾物を酢酸エチルで洗浄後、乾燥して、白色粉末の1−{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イルオキシカルボニルメチル}−4−メチルピペラジン2塩酸塩、240mgを得た。
H−NMR(DMSO−d,100℃)δppm:
1.6−2.1(4H,m),2.369(3H,s),2.374(3H,s),2.73(3H,s),2.8−4.3(2H,m),2.8−3.0(4H,m),3.0−3.4(4H,m),3.54(2H,s),5.9−6.1(1H,m),6.8−7.1(2H,m),7.1−7.4(7H,m),7.54(1H,s),9.8(1H,br)。
【0193】
実施例15
4−ジメチルアミノ酪酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステル塩酸塩の合成
トルバプタン(1.0g、2.2ミリモル)、4−ジメチルアミノ酪酸塩酸塩(0.48g、2.9ミリモル)および4−ジメチルアミノピリジン(27mg、0.22ミリモル)をジクロロメタン(5ml)に懸濁し、トリエチルアミン(0.4ml)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(WSC)(0.55g、2.9ミリモル)を加え、混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過した後、減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=50:50→0:100)で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルに加え、4N塩化水素酢酸エチル溶液を加え、減圧下に濃縮した。残渣に水(10ml)を加え、濾過後、濾液を凍結乾燥して、白色無定形固体の4−ジメチルアミノ酪酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステル塩酸塩、0.91gを得た。
H−NMR(DMSO−d,100℃)δppm:
1.6−2.1(6H,m),2.37(3H,s),2.38(3H,s),2.5−2.6(2H,m),2.74(6H,s),3.0−3.1(2H,m),3.0−4.3(2H,m),5.9−6.0(1H,m),6.7−7.1(2H,m),7.1−7.2(3H,m),7.2−7.5(4H,m),7.54(1H,s),9.8(1H,br)。
【0194】
実施例16
4−クロロ酪酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンズアミド)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステルの合成
トルバプタン(10.0g、22.3ミリモル)をジクロロメタン(100ml)に分散させ、これにピリジン(2.7ml)を加え、混合物を撹拌した。得られる混合物に4−クロロ酪酸クロリド(3.74ml)を徐々に加え、室温で一晩かき混ぜた。反応物を水に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出し、硫酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。これを濾過し、減圧にて濃縮後、ジエチルエーテルを加えて結晶化した。得られる結晶を濾取し、乾燥し、白色粉末として4−クロロ酪酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンズアミド)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステル、10.7gを得た。
H−NMR(CDCl)δppm:
1.50−2.92(16H,m),3.10−4.02(2.4H,m),4.70−5.13(1H,m),5.86−6.19(1.2H,m),6.48−6.68(1H,m),6.82−7.82(8.8H,m)。
【0195】
実施例17
4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)酪酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンズアミド)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステルの合成
4−クロロ酪酸{7−クロロ−1−(2−メチル−4−(2−メチルベンズアミド)ベンゾイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステル(0.5g)をアセトニトリル(10ml)に溶かし、この溶液に1−アセチルピペラジン(0.35g)、ヨウ化ナトリウム(0.41g)および炭酸ナトリウム(0.19g)を加えて19時間加熱還流した。反応物を水に注ぎ込み、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水洗し、炭酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過した後、減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=100:1→100:10)にて精製して、無色油状物として4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)酪酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンズアミド)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステル、0.3gを得た。
H−NMR(CDCl)δppm:
1.52−2.66(23.6H,m),2.70−2.92(1H,m),3.03−4.07(4.4H,m),4.72−5.14(1H,m),5.83−6.20(1.2H,m),6.45−6.68(1H,m),6.79−7.78(8.8H,m)。
【0196】
実施例18
[(1−クロロエトキシカルボニル)メチルアミノ]酢酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンズアミド)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステルの合成
クロロギ酸1−クロロエチル(0.12ml,1.2ミリモル)を、メチルアミノ酢酸 {7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンズアミド)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステル(0.60g,1.2ミリモル)のジクロロメタン(10ml)溶液に滴下後、氷冷し、これにN−メチルモルホリン(0.15ml,1.4ミリモル)をゆっくり滴下した。これを室温で1時間攪拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過し、濾液を濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製し、アモルファスとして、0.67g(93%)の[(1−クロロエトキシカルボニル)メチルアミノ]酢酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンズアミド)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステルを得た。
H−NMR(CDCl)δppm:
1.70−1.95(5H,m),2.10−2.55(7H,m),2.75−3.15(4H,m),3.85−4.55(2H,m),4.70−5.10(1H,m),5.85−6.20(1H,m),6.45−6.65(2H,m),6.75−7.75(11H,m)
MS(M+1):626。
【0197】
実施例19
[(1−アセトキシエトキシカルボニル)メチルアミノ]酢酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステルの合成
[(1−クロロエトキシカルボニル)メチルアミノ]酢酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンズアミド)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステル(0.35g,0.56ミリモル)の酢酸(0.32ml,5.6ミリモル)溶液に、氷冷下、N−メチルモルホリン(0.31ml,2.8ミリモル)を滴下し、室温で2日攪拌した。反応混合物に水を加え、生じた固体を濾取し、風乾した。乾燥物を、シリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製し、アモルファスとして、0.26g(72%)の[[1−アセトキシエトキシカルボニル)メチルアミノ]酢酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステルを得た。
H−NMR(DMSO−d)δppm:
1.35−1.45(3H,m),1.75−2.15(7H,m),2.37(6H,s),2.95(3H,s),3.15−3.50(1H,m),3.70−4.15(1H,m),4.17(2H,s),5.95−6.05(1H,m),6.55−6.70(1H,m),6.85−7.00(2H,m),7.10−7.25(3H,m),7.30−7.45(4H,m),7.56(1H,s),9.77(1H,br)。
【0198】
実施例20
3−[2−(ビスベンジルオキシホスホリルオキシ)−4,6−ジメチルフェニル]−3−メチル酪酸 {7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステルの合成
トルバプタン(0.63g)、3−[2−(ビスベンジルオキシホスホリルオキシ)−4,6−ジメチルフェニル]−3−メチル酪酸(0.70g)および4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)(24mg、0.22ミリモル)をジクロロメタン(10ml)に懸濁し、N−[(エチルイミノ)メチレン]−N,N−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(WSC)(383mg)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過した後、減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=70:30→35:65)で精製した。精製物を減圧下に濃縮して、白色無定形固体の3−[2−(ビスベンジルオキシホスホリルオキシ)−4,6−ジメチルフェニル]−3−メチル酪酸 {7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステル、0.92gを得た。
H−NMR(DMSO−d,100℃)δppm:
1.5−1.9(7H,m),2.10(3H,s),2.32(3H,s),2.36(3H,s),2.6−4.3(2H,m),2.91(2H,d,J=15.3Hz),3.13(2H,d,J=15.3Hz),5.11(2H,s),5.14(2H,s),5.7−5.9(1H,m),6.74(1H,s),6.75−7.4(20H,m),7.54(1H,s),9.8(1H,br)。
【0199】
実施例21
3−(2,4−ジメチル−6−ホスホノオキシフェニル)−3−メチル酪酸 {7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステルの合成
3−[2−(ビスベンジルオキシホスホリルオキシ)−4,6−ジメチルフェニル]−3−メチル酪酸 {7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステル(0.92g)と酢酸エチル(10ml)との混合物を5%白金炭素(100mg)を用いて水素化した。セライト濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=90:10→50:50)で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣の含水アセトニトリル溶液を凍結乾燥して、白色無定形固体の3−(2,4−ジメチル−6−ホスホノオキシフェニル)−3−メチル酪酸 {7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステル、0.21gを得た。
H−NMR(DMSO−d,100℃)δppm:
1.60(3H,s),1.61(3H,s),1.6−2.0(4H,m),2.10(3H,s),2.34(3H,s),2.37(3H,s),2.42(3H,s),2.3−4.2(2H,m),2.9−3.4(2H,m),5.8−5.9(1H,m),6.45(1H,s),6.8−6.9(1H,m),6.9−7.0(1H,s),7.0−7.4(7H,m),7.43(1H,d,J=7.4Hz),7.63(s,3H),9.91(1H,br)。
【0200】
実施例22
炭酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}クロロメチルエステルの合成
トルバプタン(5.0g)およびピリジン(1.1ml)をジクロロメタン(50ml)に懸濁し、氷冷下、クロロ蟻酸クロロメチル(1.1ml)を加え、室温で30分撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過した後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=70:30→50:50)で精製した。精製物を減圧下に濃縮して、白色無定形固体の炭酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}クロロメチルエステル、6.1gを得た。
H−NMR(DMSO−d,100℃)δppm:
1.7−2.2(4H,m),2.36(6H,s),2.6−5.8(2H,m),5.9−6.0(3H,m),6.8−7.1(2H,m),7.1−7.5(7H,m),7.58(1H,s),9.8(1H,br)。
【0201】
実施例23
炭酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}ヨードメチルエステルの合成
炭酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}クロロメチルエステル(3.8g)およびヨウ化ナトリウム(5.3g)をアセトン(27ml)に加え、3時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、これに水を加え、生成した不溶物を濾取した。濾物を水で洗浄後、乾燥して、微黄色粉末の炭酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}ヨードメチルエステル、4.2gを得た。
H−NMR(トルエン−d,100℃)δppm:
1.3−1.8(4H,m),2.31(3H,s),2.42(3H,s),2.7−4.3(2H,m),5.48(2H,d,J=5.1Hz),5.53(2H,d,J=5.1Hz),5.5(1H,m),6.4−6.8(3H,m),6.8−7.2(6H,m),7.2(1H,m),7.36(1H,s)。
【0202】
実施例24
炭酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}アセトキシメチルエステルの合成
炭酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}ヨードメチルエステルのアセトニトリル溶液(5ml)に酢酸ナトリウム(300mg)を加えて8時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物を濾別した。濾液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=71:29→30:70)で精製した。精製物を減圧下に濃縮した。残渣の含水アセトニトリル溶液を凍結乾燥して白色無定形固体の炭酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}アセトキシメチルエステル、6.1gを得た。
H−NMR(トルエン−d,100℃)δppm:
1.3−1.8(4H,m),1.6(3H,s),2.3(3H,s),2.4(3H,s),2.7−4.4(2H,m),5.6(2H,dd,J=5.5Hz,10.4Hz),5.6−5.9(1H,m),6.5(1H,d,J=8.4Hz),6.6(1H,br),6.7(1H,dd,J=2.3,8.4Hz),6.8−7.2(5H,m),7.3(1H,d,J=2.1Hz),7.4(1H,1.6Hz)。
【0203】
実施例25
7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−5−メチルチオメトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピンの合成
トルバプタン(1.0g、2.2ミリモル)にジメチルスルホキシド(DMSO)(3ml)、無水酢酸(1.5ml)および酢酸(1.5ml)を加え、70℃で4時間撹拌した。反応混合物に水および1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過した後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=80:20→20:80)で精製した。精製物を減圧下に濃縮して、白色無定形固体の7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−5−メチルチオメトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン、0.62gを得た。
H−NMR(DMSO−d,100℃)δppm:
1.7−2.2(4H,m),2.17(3H,s),2.36(6H,s),2.6−4.3(2H,m),4.70(2H,d,J=11.2Hz),4.83(2H,d,J=11.2Hz),4.9(1H,m),6.7−7.0(1H,m),7.0−7.5(8H,m),7.56(1H,s),9.8(1H,br)。
【0204】
実施例26
二水素燐酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イルオキシメチル}エステルの合成
7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−5−メチルチオメトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン(509mg、1.0ミリモル)を1,2−ジクロロエタン(10ml)に溶解し、これに塩化スルフリル(0.12ml、1.5ミリモル)を加え、室温で15分撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣にアセトニトリル(10ml)、燐酸(0.68ml、10ミリモル)およびトリエチルアミン(1.4ml、10ミリモル)を加え、70℃で30分撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、これに水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回抽出した。水層にクエン酸を少量ずつ発泡しなくなるまで加え、ジクロロメタンで2回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過した後、減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチルに熱時溶解し、不溶物を熱時濾過により除去した。濾液を冷却し、析出した固体を濾取し、乾燥して、白色粉末の二水素燐酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イルオキシメチル}エステル、180mgを得た。
H−NMR(DMSO−d,100℃)δppm:
1.6−2.2(4H,m),2.3−2.4(6H,m),2.8−4.3(2H,m),4.9−5.2(2H,m),5.2−5.3(1H,m),6.7−7.7(10H,m),9.81(1H,br)。
【0205】
実施例27
5−アセトキシメトキシ−7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピンの合成
7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−5−メチルチオメトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン(509mg、1.0ミリモル)を1,2−ジクロロエタン(10ml)に溶解し、これに塩化スルフリル(0.12ml、1.5ミリモル)を加え、室温で15分撹拌した。得られる混合物を減圧下に濃縮し、残渣にアセトニトリル(10ml)、酢酸ナトリウム(246mg、2.0ミリモル)およびヨウ化ナトリウム(450mg、3.0ミリモル)を加えて1時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、これに酢酸エチルを加え、不溶物を濾別した。濾液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=65:35→50:50)で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣を含水アセトニトリルに溶解した。室温で減圧下に濃縮し、生じた不溶物を濾取し、乾燥して、白色粉末の5−アセトキシメトキシ−7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン、280mgを得た。
H−NMR(トルエン−d,100℃)δppm:
1.3−1.9(7H,m),2.32(3H,s),2.41(3H,s),2.8−4.1(2H,m),4.6−4.8(1H,m),5.17(2H,s),6.4−6.8(3H,m),6.8−7.3(6H,m),7.39(1H,s)。
【0206】
実施例28
(2−クロロエチル)カルバミン酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステルの合成
トルバプタン(1.0g、2.2ミリモル)をトルエン(7ml)に懸濁し、イソシアン酸2−クロロエチル(0.28ml、3.3ミリモル)および4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)(27mg、0.22ミリモル)を加え、80℃で24時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、濾過した。濾物を酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=54:46→33:67)で精製した。精製物を減圧下に濃縮して、白色無定形固体の(2−クロロエチル)カルバミン酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステル、1.0gを得た。
H−NMR(DMSO−d,100℃)δppm:
1.6−2.2(4H,m),2.36(6H,s),2.6−4.3(2H,m),3.42(2H,t,J=6.0Hz),3.64(2H,dd,J=6.0,12.1Hz),5.8−5.9(3H,m),6.7−7.5(10H,m ),7.56(1H,s),9.8(1H,br)。
【0207】
実施例29
(2−{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イルオキシカルボニルアミノ}エチル)トリメチルアンモニウムクロリドの合成
(2−クロロエチル)カルバミン酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステル(330mg)のエタノール溶液(10ml)にトリメチルアミン(30%水溶液)(0.5ml)を加え、170℃で15分間加熱した(マイクロ波反応器)。反応液を室温まで冷却後、減圧下に濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、生成した不溶物を濾取し、乾燥して、白色粉末の(2−{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イルオキシカルボニルアミノ}エチル)トリメチルアンモニウムクロリド、120mgを得た。
H−NMR(DMSO−d,100℃)δppm:
1.6−2.2(4H,m),2.34(3H,s),2.37(3H,s),2.8−4.3(2H,m),3.1−3.9(9H,m),3.3−3.7(5H,m),5.8−6.0(1H,m),6.7−7.1(2H,m),7.1−7.5(7H,m),7.56(1H,s),9.88(1H,br)。
【0208】
実施例30
コハク酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル} 2,2−ジメチルプロピオニルオキシメチルエステルの合成
実施例5と同様の操作により、アモルファスのコハク酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル} 2,2−ジメチルプロピオニルオキシメチルエステルを得た。
H−NMR(DMSO−d,100℃)δppm:
1.14(9H,s),1.75−2.10(4H,m),2.37(6H,s),2.65−2.80(4H,m),3.10−3.55(1H,m),3.65−4.15(1H,m),5.71(2H,s),5.85−6.00(1H,m),6.85−7.05(2H,m),7.10−7.25(3H,m),7.30−7.45(4H,m),7.55(1H,s),9.76(1H,br)。
【0209】
実施例31
(エトキシカルボニルメチルメチルカルバモイルオキシ)酢酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステルの合成
クロロ酢酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステル(500mg、0.95ミリモル)、サルコシンエチルエステル塩酸塩(230mg、1.5ミリモル)および炭酸カリウム(414mg、3.0ミリモル)をジメチルホルムアミド(DMF)5mlに加え、60℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、生成した不溶物を濾取し、濾物を水で洗浄した。濾物を酢酸エチルに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=36:64→15:85)で精製した。精製物を減圧下に濃縮後、残渣に水を加え、生成した不溶物を濾取し、乾燥して白色粉末の(エトキシカルボニルメチルメチルカルバモイルオキシ)酢酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステル、330mgを得た。
H−NMR(DMSO−d)δppm:
1.19(3H,t,J=7.1Hz),1.6−2.2(4H,m),2.37(6H,s),2.8−4.3(2H,m),2.85(2H,s),2.96(3H,s),4.04(2H,s),4.13(2H,q,J=7.1Hz),4.75(2H,s),5.9−6.1(1H,m),6.8−7.1(2H,m),7.1−7.3(3H,m),7.3−7.5(4H,m),7.56(1H,s),9.80(1H,br)。
【0210】
実施例32
[メチル−(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イルメトキシカルボニル)アミノ]酢酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステルの合成
メチルアミノ酢酸 7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イルエステル(0.34g,0.65ミリモル)および4−ニトロフェニル炭酸(5−メチル−1,3−ジオキソラン−2−オン−4−イル)メチルエステル(0.22g,0.74ミリモル)をDMF(5ml)に溶かし、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾別し、濾液を濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製して、0.44g(43%)の[メチル−(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イルメトキシカルボニル)アミノ]酢酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステルをアモルファスとして得た。
H−NMR(DMSO−d,100℃)δppm:
1.75−2.15(4H,m),2.10(3H,s),2.37(6H,s),2.96(3H,s),3.15−3.50(1H,m),3.70−4.25(3H,m),4.91(2H,s),5.95−6.05(1H,m),6.85−7.05(2H,m),7.10−7.45(7H,m),7.56(1H,s),9.76(1H,br)。
【0211】
実施例33
[メチル−(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イルメチル)アミノ]酢酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステル塩酸塩の合成
メチルアミノ酢酸 7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イルエステル(0.30g,0.58ミリモル)およびトリエチルアミン(0.10ml,0.69ミリモル)のアセトニトリル(5ml)溶液に、4−ブロモメチル−5−メチル−1,3−ジオキソール−2−オン(0.12g,0.61ミリモル)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に水を加えた。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製した。得られた残渣を酢酸エチルに溶かし、4N塩酸−酢酸エチルを加え、塩酸塩を生成させ、次いで結晶化した。得られる結晶を濾取し、風乾して、90mg(23%)の[メチル−(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イルメチル)アミノ]酢酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステル塩酸塩を白色粉末として得た。
融点:162.0−163.6℃
H−NMR(DMSO−d,100℃)δppm:
1.75−2.15(4H,m),2.08(3H,s),2.37(6H,s),2.45−2.55(3H,m),3.15−4.10(6H,m),5.95−6.05(1H,m),6.85−7.05(2H,m),7.10−7.45(7H,m),7.56(1H,s),9.78(1H,br)。
【0212】
実施例34
[4−(2,2−ジメチルプロピオニル)ピペラジン−1−イル]酢酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステル塩酸塩の合成
1−{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イルオキシカルボニルメチル}ピペラジンエステル2塩酸塩(200mg、0.31ミリモル)をピリジン(2ml)に溶解し、これにトリメチルアセチルクロリド(0.1ml、0.75ミリモル)を加え、室温で20時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、硫酸銅水溶液および飽和硫酸ナトリウム水溶液の順で洗浄した。洗浄物を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0→98:2)で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣の酢酸エチル溶液(2ml)に4N塩化水素酢酸エチル溶液(0.5ml)を加えた。この溶液にジエチルエーテルを加え、析出した不溶物を濾取し、乾燥して、白色粉末の[4−(2,2−ジメチルプロピオニル)ピペラジン−1−イル]酢酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステル塩酸塩、70mgを得た。
融点:194−195℃
H−NMR(DMSO−d)δppm:
1.20(9H,s),1.6−2.2(4H,m),2.33(3H,s),2.37(3H,s),2.7−3.0(1H,m),3.44(8H,brs),4.0−5.0(3H,m),6.0−6.2(1H,m),6.6−7.8(10H,m),10.29(1H,s)。
【0213】
実施例1〜34で得られた化合物の化学構造式を下記表に示す。
【0214】
【表1】

【0215】
【表2】

【0216】
【表3】

【0217】
【表4】

【0218】
実施例35〜実施例104
適当な出発原料を用い、実施例1と同様にして実施例36、37および63の化合物を合成した。
【0219】
適当な出発原料を用い、実施例5と同様にして実施例62、64、65、66、86および87の化合物を合成した。
【0220】
適当な出発原料を用い、実施例10と同様にして実施例35、45、46、47、48、49、50、51、52、68、92、69および93の化合物を合成した。
【0221】
適当な出発原料を用い、実施例12と同様にして実施例42、43、67、77、78、85、95および103の化合物を合成した。
【0222】
適当な出発原料を用い、実施例13と同様にして実施例39、55、56、57、58、60、61、74、75、76、81、82および84の化合物を合成した。
【0223】
適当な出発原料を用い、実施例15と同様にして実施例38、41、53、54、59、70、71、72、73、79、80および83の化合物を合成した。
【0224】
適当な出発原料を用い、実施例17と同様にして実施例91の化合物を合成した。
【0225】
適当な出発原料を用い、実施例19と同様にして実施例88、89および90の化合物を合成した。
【0226】
適当な出発原料を用い、実施例24と同様にして実施例40の化合物を合成した。
【0227】
適当な出発原料を用い、実施例28と同様にして実施例44の化合物を合成した。
【0228】
適当な出発原料を用い、実施例32と同様にして実施例94の化合物を合成した。
【0229】
適当な出発原料を用い、実施例34と同様にして実施例96、97、98、99、100、101、102および104の化合物を合成した。
【0230】
実施例34〜104で得られる化合物の化学構造式及びNMR、MS等の物性を下記表に示す。
【0231】
【表5】

【0232】
【表6】

【0233】
【表7】

【0234】
【表8】

【0235】
【表9】

【0236】
【表10】

【0237】
【表11】

【0238】
【表12】

【0239】
【表13】

【0240】
【表14】

【0241】
【表15】

【0242】
【表16】

【0243】
【表17】

【0244】
【表18】

【0245】
試験例1
試験化合物として実施例1、50および52で得られた化合物を使用した。
【0246】
トルバプタンとして10mgに相当する各試験化合物(実施例1、50および52)およびヒプロメロース125mgを注射用水25mlに陶製乳鉢内で懸濁させ、トルバプタン換算で0.4mg/mlの各懸濁液を調製した。
【0247】
トルバプタンとして60mgに相当するトルバプタンのスプレードライ品(日本特許公開1999−21241号公報の実施例3と同様にして調製)を注射用水50mlに陶製乳鉢内で懸濁させた。この懸濁液を注射用水で3倍希釈し、トルバプタン換算で0.4mg/mlに相当するスプレードライ品懸濁液を調製した。
【0248】
上記各懸濁液の経口吸収特性について検討するために、以下の試験を行った。試験動物として約18時間絶食した雌性ラット(体重約180g)を用いた。上記各懸濁液をトルバプタンに換算して1mg/2.5ml/kgの用量で経口投与用ゾンデを用い強制経口投与した。投与から0.5時間後、1時間後、2時間後、4時間後、6時間後および8時間後に、軽度ジエチルエーテル麻酔下、頚静脈より採血を行い、血清中のトルバプタン濃度(ng/ml)をUPLC−MS/MS(Waters)を用いて測定した。
【0249】
結果から、平均薬物力学パラメータを算出した。その結果を次表に示す。
【0250】
【表19】

【0251】
表3から、各試験化合物をラット生体内に投与した場合、トルバプタンを投与した場合よりも低いCmax及びトルバプタンを投与した場合よりも遅い最大薬物濃度時間(Tmax)を示した。その結果、試験化合物は持続的な効果を有していることがわかる。
【0252】
試験例2
試験化合物として実施例74で得られた化合物を使用した。
【0253】
トルバプタンとして10mgに相当する試験化合物およびヒドロキシプロピルセルロース5mgを注射用水25mlに陶製乳鉢内で懸濁させ、トルバプタン換算で0.4mg/mlの溶液を調製した。
【0254】
トルバプタンとして10mgに相当するトルバプタンのスプレードライ品を注射用水25mlに陶製乳鉢内で懸濁させて、トルバプタン換算で0.4mg/mlに相当するスプレードライ品懸濁液を調製した。
【0255】
上記溶液及び懸濁液の経口吸収特性について検討するために、以下の試験を行った。試験動物として約18時間絶食した雌性ラット(体重約160g)を用いた。上記溶液または懸濁液をトルバプタンに換算して1mg/2.5ml/kgの用量で経口投与用ゾンデを用い強制経口投与した。投与から0.5時間後、1時間後、2時間後、4時間後、6時間後、8時間後および10時間後に、軽度ジエチルエーテル麻酔下、頚静脈より採血を行い、血清中のトルバプタン濃度(ng/ml)をUPLC−MS/MS(Waters)を用いて測定した。
【0256】
結果から、平均薬物力学パラメータを算出した。その結果を次表に示す。
【0257】
【表20】

【0258】
表4から、各試験化合物をラット生体内に投与した場合、トルバプタンを投与した場合よりも遅い最大薬物濃度時間(Tmax)及びトルバプタンを投与した場合よりも長い平均滞在時間(MRT)を示した。その結果、試験化合物は持続的な効果を有していることがわかる。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式(1)
【化1】

[式中、Rは、下記(1-1)〜(1-7)で示されるいずれかの基を示す。
(1-1) 基−CO−(CH−COR
(ここで、nは1〜4の整数を示す。Rは、(2-1)水酸基;(2-2)置換基として水酸基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルコキシカルボニルオキシ基、シクロアルキルオキシカルボニルオキシ基もしくは5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル基を有することのある低級アルコキシ基;または(2-3)置換基としてヒドロキシ低級アルキル基を有することのあるアミノ基を示す。)
(1-2) 基−CO−(CH−NR
(ここで、mは0〜4の整数を示す。Rは、水素原子または低級アルキル基を示す。Rは、(4-1)水素原子;(4-2)置換基としてハロゲン原子、低級アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基もしくは5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル基を有することのある低級アルキル基;または(4-3)置換基としてハロゲン原子、低級アルカノイルオキシ基もしくは5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル基を有することのある低級アルコキシカルボニル基を示す。また、R及びRは、これらが結合する窒素原子と共に他の窒素原子もしくは酸素原子を介しまたは介することなく互いに結合して5〜6員の飽和複素環を形成してもよい。該複素環上には、(4-4)低級アルキル基(アルキル基上に置換基としてヒドロキシ低級アルコキシ基を有していてもよい);(4-5)低級アルコキシカルボニル基;(4-6)アルキルカルボニル基(アルキル基上に置換基としてカルボキシル基もしくは低級アルコキシカルボニル基を有していてもよい);(4-7)アリールカルボニル基;または(4-8)フリルカルボニル基が置換していてもよい。)
(1-3) 基−CO−(CH−O−CO−NR
(ここで、pは1〜4の整数を示す。Rは低級アルキル基を示す。Rは低級アルコキシカルボニル低級アルキル基を示す。)
(1-4) 基−CO−(CH−X−R
(ここで、qは1〜4の整数を示す。Xは、酸素原子、硫黄原子またはスルホニル基を示す。Rは、カルボキシ低級アルキル基または低級アルコキシカルボニル低級アルキル基を示す。)
(1-5) 基−CO−R
(ここで、Rは、(8-1)アルキル基上にハロゲン原子、低級アルカノイルオキシ基もしくはフェニル基(該フェニル基は、ヒドロキシ基がベンジル基で置換されていてもよいジヒドロキシホスホリルオキシ基および低級アルキル基で置換されている)が置換していてもよいアルキル基、(8-2)ハロゲン原子、低級アルカノイルオキシ基もしくはジヒドロキシホスホリルオキシ基を置換基として有する低級アルコキシ基、(8-3)ピリジル基、または(8-4)低級アルコキシフェニル基を示す。)
(1-6) 低級アルキルチオ基、ジヒドロキシホスホリルオキシ基および低級アルカノイルオキシ基からなる群より選ばれた基が置換した低級アルキル基
(1-7) 1個以上の保護基を有することのあるアミノ酸残基もしくはペプチド残基]
で表されるベンゾアゼピン化合物またはその塩。
【請求項2】
一般式(1)において、Rが基−CO−(CH−COOH(ここで、nは1〜4の整数)、基−CO−R(ここで、Rはアルキル基)及び1個以上の保護基を有することのあるアミノ酸残基もしくはペプチド残基からなる群から選ばれた基を示す、請求項1に記載の化合物またはその塩。
【請求項3】
一般式(1)において、Rがアラニル、サルコシル、N−エチルグリシル、N−プロピルグリシル、N−メチル−N−エチルグリシル、N−メチル−N−プロピルグリシル、N−メチル−N−ブチルグリシル、N−メチル−N−ペンチルグリシル、N−メチル−N−ヘキシルグリシル、またはサルコシル−グリシル、グリシル−グリシル、グリシル−サルコシル、グリシル−アラニル、アラニル−グリシル、サルコシル−サルコシル、グリシル−フェニルアラニル、フェニルアラニル−グリシル、フェニルアラニル−フェニルアラニル、グリシル−グリシル−グリシル、N,N−ジエメルグリシル−グリシル、N−メチル−N−エチルグリシル−グリシル、サルコシル−グリシル−グリシル及びN,N−ジメチルグリシル−グリシル−グリシルからなる群から選ばれたペプチド残基(各基は、1個以上の保護基で保護されていてもよい)である、請求項1に記載の化合物またはその塩。
【請求項4】
一般式(1)において、Rがサルコシル−グリシル、グリシル−グリシル、グリシル−サルコシル、グリシル−アラニル、アラニル−グリシル、グリシル−フェニルアラニル、フェニルアラニル−グリシル、フェニルアラニル−フェニルアラニル、グリシル−グリシル−グリシル、N,N−ジメチルグリシル−グリシル、N−メチル−N−エチルグリシル−グリシル及びN,N−ジメチルグリシル−グリシル−グリシルからなる群から選ばれたペプチド残基(各基は、1個以上の保護基で保護されていてもよい)である、請求項3に記載の化合物またはその塩。
【請求項5】
請求項1に記載のベンゾアゼピン化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびに、薬学的に許容される希釈剤および/または担体を含む医薬製剤。
【請求項6】
血管拡張剤、血圧降下剤、水利尿剤または血小板凝集抑制剤として使用される請求項5に記載の医薬製剤。

【公表番号】特表2010−531293(P2010−531293A)
【公表日】平成22年9月24日(2010.9.24)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−553349(P2009−553349)
【出願日】平成20年6月26日(2008.6.26)
【国際出願番号】PCT/JP2008/062033
【国際公開番号】WO2009/001968
【国際公開日】平成20年12月31日(2008.12.31)
【出願人】(000206956)大塚製薬株式会社 (230)
【Fターム(参考)】