説明

バニロイド受容体としての新規化合物、その異性体または薬剤学的に許容し得る塩、及びこれを含有する医薬組成物

本発明は、バニロイド受容体(Vanilloid Receptor 1;VR1;TRPV1)拮抗剤としての新規化合物、その異性体または薬学的に許容し得る塩、及びこれを含有する医薬組成物に関する。本発明は、痛み、偏頭痛、関節痛、神経痛、神経障害、神経損傷、皮膚異常、膀胱過敏症、過敏性大腸症侯群、急性排便、呼吸異常、皮膚、眼または粘膜の刺激、胃・十二指腸潰瘍、炎症性疾患、耳疾、心臓疾患などの疾患を予防または治療する医薬組成物を提供する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記式1の構造を有する化合物、その異性体またはその薬学的に許容し得る塩。
【化1】

[前記式中、R1は水素、メチルまたはエチルであり;R2及びR3は独立して水素、ハロゲン、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ビニルまたはアセチレニルであり;R4はトリフルオロメチルまたはフルオロであり;R5はC2〜C5アルキル、C2〜C5アルコキシ、C1〜C2アルコキシ(C1〜C3)アルコキシ、C1〜C2アルコキシ(C1〜C3)アルキルアミノ、C2〜C5アルキルアミノ、ジ(C1〜C3アルキル)アミノ、C3〜C6シクロアルキルアミノ、C3〜C6シクロアルコキシ、または(C3〜C6)シクロアルキル(C1〜C3)アルキルオキシであり;R6は水素、C1〜C5アルキル、C1〜C5アルコキシ、またはC1〜C5アルキルアミノである。]
【請求項2】
5がエトキシ、ブトキシ、ペントキシ、(C3〜C6)シクロアルコキシ、または(C3〜C6)シクロアルキル(C1〜C3)アルキルオキシである場合に、R1はメチルである、請求項1に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項3】
1は水素であり;R2はハロゲンであり;R5はC2〜C4アルキルまたはC2〜C4アキルアミノである、請求項1に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項4】
1は水素であり;R2はフルオロであり;R3は水素、フルオロ、シアノ、メチル、ビニル、またはアセチレニルであり;R4はトリフルオロメチルであり;R5はC2〜C4アルキルまたはC2〜C4アルキルアミノであり;R6は水素である、請求項1に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項5】
1はメチルである、請求項1に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項6】
1はメチルであり;R2はハロゲンであり;R5はC2〜C4アルキル、C2〜C4アルコキシまたはC2〜C4アルキルアミノである、請求項1に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項7】
1はメチルであり;
2はフルオロであり;
3は水素、フルオロ、ビニル、メチルまたはアセチレニルであり;
5はC2〜C4アルキル、C2〜C4アルキルオキシまたはC2〜C4アルキルアミノであり;
6は水素またはC1〜C3アルキルである、請求項1に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項8】
2及びR5はフルオロである、請求項1ないし7のいずれかに記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項9】
6は水素である、請求項1ないし8のいずれかに記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項10】
5はエチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、sec−ブチルアミノ、またはシクロヘキシルメトキシであり、R5がエトキシ、ブトキシまたはシクロヘキシルメトキシである場合に、R1はメチルである、請求項1ないし9のいずれかに記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項11】
5はプロピル、ブチル、イソブチル、エチルアミノ、プロピルアミノまたはイソプロピルアミノである、請求項1ないし10のいずれかに記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項12】
1がメチルまたはエチルである場合に、R1に連結された原子は(R)−立体配列である、請求項1、2、5ないし11のいずれかに記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項13】
前記化合物は、
(R)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−3−(2−プロピルアミノ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
N−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)−3−(2−プロピルアミノ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
(R)−3−(2−ブチルアミノ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アクリルアミド、
(R)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−3−(2−プロポキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
(R)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−3−(2,6−ジプロピル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
(R)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−3−(2−エトキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
(R)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−3−(2−エチルアミノ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−メチル−ベンジル)−3−(2−プロピルアミノ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニル−ベンジル)−3−(2−プロピルアミノ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
N−(3−シアノ−5−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)−3−(2−プロピルアミノ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
N−(3−エチニル−5−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)−3−(2−プロポキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
(R)−3−(2,6−ジブチル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アクリルアミド、
(R)−3−(2,6−ジエチル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アクリルアミド、
N−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)−3−(2−エチルアミノ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
3−(2−エチルアミノ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−メチル−ベンジル)−アクリルアミド、
N−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)−3−(2−イソプロポキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
(R)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−3−(2−プロピル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
N−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)−3−(2−プロピル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−メチル−ベンジル)−3−(2−プロピル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
(R)−3−(2−ブチル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アクリルアミド、
(R)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−プロピル]−3−(2−プロピル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
(R)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−3−(2−イソプロポキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
(R)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−3−(4−フルオロ−2−プロポキシ−フェニル)−アクリルアミド、
(R)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−3−(4−フルオロ−2−プロピルアミノ−フェニル)−アクリルアミド、
(R)−3−(2−ブトキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アクリルアミド、
(R)−3−(2−ブトキシ−4−フルオロ−フェニル)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アクリルアミド、
N−(3−エチニル−5−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)−3−(2−プロピル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
(R)−3−(2−ブチル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[1−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アクリルアミド、
(R)−3−(2−sec−ブトキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アクリルアミド、
(R)−3−(2−sec−ブトキシ−4−フルオロ−フェニル)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アクリルアミド、
(R)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−3−(2−エチルアミノ−4−フルオロ−フェニル)−アクリルアミド、
N−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)−3−(2−エチルアミノ−4−フルオロ−フェニル)−アクリルアミド、
(R)−N−(2−フルオロ−4−{1−[3−(2−プロピル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アリルアミノ]−エチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド、
(R)−3−(2−ブチルアミノ−4−フルオロ−フェニル)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アクリルアミド、
3−(2−ブチルアミノ−4−フルオロ−フェニル)−N−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)−アクリルアミド、
(R)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−3−(2−イソブチル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
(R)−3−(2−シクロヘキシルメトキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アクリルアミド、
(R)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−3−(4−フルオロ−2−プロピル−フェニル)−アクリルアミド、
N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニル−ベンジル)−3−(2−イソプロピルアミノ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、及び
(R)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−3−(2−プロピルアミノ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオンアミドよりなる群から選択されるものである、請求項1に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項14】
前記化合物は、
(R)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−3−(2−プロピルアミノ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
(R)−3−(2−ブチルアミノ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アクリルアミド、
(R)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−3−(2−プロポキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
(R)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−3−(2,6−ジプロピル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
(R)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−3−(2−エトキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
(R)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−3−(2−エチルアミノ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−メチル−ベンジル)−3−(2−プロピルアミノ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニル−ベンジル)−3−(2−プロピルアミノ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
N−(3−シアノ−5−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)−3−(2−プロピルアミノ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
(R)−3−(2,6−ジエチル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アクリルアミド、
N−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)−3−(2−エチルアミノ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
N−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)−3−(2−イソプロポキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
(R)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−3−(2−プロピル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
(R)−3−(2−ブチル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アクリルアミド、
(R)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−3−(2−イソプロポキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
(R)−3−(2−ブトキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アクリルアミド、
(R)−3−(2−ブトキシ−4−フルオロ−フェニル)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アクリルアミド、
N−(3−エチニル−5−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)−3−(2−プロピル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
(R)−3−(2−ブチル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[1−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アクリルアミド、
(R)−3−(2−sec−ブトキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アクリルアミド、
(R)−3−(2−sec−ブトキシ−4−フルオロ−フェニル)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アクリルアミド、
(R)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−3−(2−エチルアミノ−4−フルオロ−フェニル)−アクリルアミド、
(R)−N−(2−フルオロ−4−{1−[3−(2−プロピル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アリルアミノ]−エチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド、
(R)−3−(2−ブチルアミノ−4−フルオロ−フェニル)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アクリルアミド、
(R)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−3−(2−イソブチル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、及び
N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニル−ベンジル)−3−(2−イソプロピルアミノ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミドよりなる群から選択されるものである、請求項1に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項15】
医薬用途のための請求項1ないし14のいずれかに記載の化合物。
【請求項16】
活性有効成分及び薬学的に許容し得る運搬体としての請求項1ないし14のいずれかに記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容し得る塩を含有する医薬組成物。
【請求項17】
前記組成物は、バニロイド受容体の病理学的刺激と過度な発現の少なくとも一方に連関した症状の予防または治療のためのものである、請求項16に記載の医薬組成物。
【請求項18】
前記組成物は、痛み、関節の炎症疾患、神経障害、HIV関連神経障害、神経損傷、神経退行、脳卒中、尿失禁、膀胱炎、胃・十二指腸潰瘍、過敏性大腸症侯群(irritable bowel syndrome;IBS)及び炎症性腸疾患(inflammatory bowel disease;IBD)を含む膀胱過敏症、急性排便(fecal urgency)、胃食道逆流疾患(gastro−esophageal reflux disease;GERD)、クローン病(Crohn’s disease)、喘息、慢性閉塞性肺疾患、咳、神経性/アレルギー性/炎症性皮膚疾患、乾癬、掻痒症、痒疹、皮膚、眼または粘膜の刺激、聴覚過敏、耳鳴、前庭過敏症、一時的な目まい、心筋虚血を含む心臓病、脱毛を含む毛髪生長に関連した異常症状、円形脱毛、鼻炎、及び膵炎よりなる群から選択される症状を治療するためのものである、請求項16または17に記載の医薬組成物。
【請求項19】
前記痛みは、骨関節炎、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、糖尿病性神経病症痛、手術後の痛み、歯痛、非炎症性筋骨格痛(繊維筋肉痛、筋膜痛症侯群、及び背痛を含む)、内臓痛、偏頭痛、及び各種の頭痛よりなる群から選択される症状またはそれに関連したものである、請求項18に記載の医薬組成物。
【請求項20】
医薬品の製造のための請求項1ないし14のいずれかに記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容し得る塩の用途。
【請求項21】
バニロイド受容体の過多発現及び/または過多活性に関連した症状を予防または治療するための医薬品の製造のための請求項1ないし14のいずれかに記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容し得る塩の用途。
【請求項22】
痛み、関節の炎症疾患、神経障害、HIV関連神経障害、神経損傷、神経退行、脳卒中、尿失禁、膀胱炎、胃・十二指腸潰瘍、過敏性大腸症侯群及び炎症性腸疾患を含む膀胱過敏症、急性排便、胃食道逆流疾患、クローン病、喘息、慢性閉塞性肺疾患、咳、神経性/アレルギー性/炎症性皮膚疾患、乾癬、掻痒症、痒疹、皮膚、眼または粘膜の刺激、聴覚過敏、耳鳴、前庭過敏症、一時的な目まい、心筋虚血を含む心臓病、脱毛を含む毛髪生長に関連した異常症状、円形脱毛、鼻炎、及び膵炎よりなる群から選択された症状を予防または治療するための医薬品を製造するための請求項1ないし14のいずれかに記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容し得る塩の用途。
【請求項23】
前記症状は、骨関節炎、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、糖尿病性神経病症痛、手術後の痛み、歯痛、非炎症性筋骨格痛(繊維筋肉痛、筋膜痛症侯群、及び背痛を含む)、内臓痛、偏頭痛、及び各種の頭痛よりなる群から選択される症状またはそれに関連したものである、請求項22に記載の用途。

【公表番号】特表2011−510924(P2011−510924A)
【公表日】平成23年4月7日(2011.4.7)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−544237(P2010−544237)
【出願日】平成21年1月28日(2009.1.28)
【国際出願番号】PCT/KR2009/000407
【国際公開番号】WO2009/096701
【国際公開日】平成21年8月6日(2009.8.6)
【出願人】(505118718)アモーレパシフィック コーポレイション (21)
【氏名又は名称原語表記】AMOREPACIFIC CORPORATION
【Fターム(参考)】