ヒアルロン酸又はその塩の１種、ポリオール及びリドカインの熱滅菌された注射用組成物
本発明は、ヒアルロン酸又はその塩の１種、１種又はそれ以上のポリオール（類）、及びリドカインの水溶液組成物に関する。化粧品目的のために、又は治療目的のために使用される、該組成物は、改善された粘弾性レオロジー特性及び改善された生体内持続性を有する。該ポリオールは、例えば、グリセロール、ソルビトール、プロピレングリコール、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール及びラクチトールから選ばれる。その特別な特性は、混合物を熱滅菌することにより得られる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒアルロン酸又はその塩の１種、１種又はそれ以上のポリオール（類）、及びリドカインをベースとする、ジェルの形態での注射用水溶液組成物に関し、熱滅菌された該組成物は、改善された粘弾性レオロジー特性及び長期間の生体内持続性を有し、化粧品目的又は治療目的のためのものである。
【背景技術】
【０００２】
ヒアルロン酸ベースの注射用ジェルは、化粧品目的に、生体組織に充填又は代替するために（しわを埋めること、顔の成形又は唇のボリュームを増すこと等）、そしてまたメソセラピー（Ｍｅｓｏｔｈｅｒａｐｙ）による皮膚の補水の処置に使用するために、何年もの間使用されてきた。
【０００３】
ヒアルロン酸ベースの注射用ジェルはまた、多くの治療目的に使用される。例えば、
−滑液の交換又は一時的補充のための剤としての、リウマチ学において、
−括約筋容量又は尿道容量を増加させるための剤としての、泌尿器学／婦人科学において、
−白内障の手術の助剤としての又は緑内障の治療のための、眼科学において、
−活性物質の放出のための剤としての、薬学において、
−骨再建、声帯の容量の増大又は手術組織を製造するための、外科学において。
【０００４】
その生体内持続性（即ち、注射部位におけるジェルの滞留時間）を増しそして治療効果の持続を高めるために、ヒアルロン酸ベースのジェルの物理化学的安定性を改善するための多大な努力がなされてきた。
【０００５】
従来技術によれば、ヒアルロン酸ベースのジェルの持続性を高めること、及びそれゆえの種々の分解因子に対するその耐性を高めることは、基本的にヒアルロン酸架橋及び／又はグラフト技術によって行われる。
例えば、
−国際公開第２００５／０１２３６４号パンフレットは、非架橋性及び／又は非グラフト化製品よりもより良い持続性を有する、ヒアルロン酸を含む、架橋及びグラフト化多糖類をベースとするジェルについて記載している。
−国際公開第２００４／０９２２２２号パンフレットは、少なくとも１種の低分子多糖及び少なくとも１種の高分子多糖を含み、該ジェルは複数の分子量の混合物を有しない製品のものよりもより高い持続性を有する、ヒアルロン酸を含む多糖類をベースとするジェルについて記載している。
−国際公開第２００５／０８５３２９号パンフレットは、高密度架橋性ヒアルロン酸をベースとするジェルであって該ジェルは長い生体内持続性を有するジェルを得るための製造方法について記載している。
−国際公開第２０００／００４６２５２号パンフレットは、二重に架橋されたヒアルロン酸のための方法により高い架橋度を有する、強力な「生体安定性」を有する、ヒアルロン酸をベースとするジェルについて記載している。
【０００６】
ポリオールは、少なくとも２つのアルコール基を有する化学式ＣxＨyＯzの分子の仲間
に属する。該ポリオールの浸透圧を調整するための能力が高いおかげで、当業者は、等浸透圧組成物を得るために、注射用水溶液製剤中にポリオールを導入し得ることを知っている。
【０００７】
リドカイン（又はリドカイン塩酸塩）は、化粧品及び医学分野において一般的に使用される局所麻酔薬である。この分子は、特に、注射中及び注射後の痛みを抑えるために、しわを埋めるための製品のような化粧品目的のための製品として長年使用されてきた（コラーゲン及び０．３％のリドカインを含む製品ザイダーム（Ｚｙｄｅｒｍ）（登録商標）の場合）。
【０００８】
従来技術は、ポリオール及び／又はリドカインを含み得る、ヒアルロン酸ベースのジェルについて記載している。例えば、
−国際公開第２００７／０７７３９９号パンフレットは、ヒアルロン酸及び粘性のある生体適合性のあるアルコールをベースとし、その滅菌が粘度を増強するジェルについて記載している。
−国際公開第２００４／０３２９４３号パンフレットは、リドカインを含む局所麻酔剤を含むヒアルロン酸ベースのジェルについて記載している。
−国際公開第９８／４１１７１号パンフレットは、ヒアルロン酸、マンニトール及びリドカインをベースとするジェルの形態の注射用組成物について記載している。
−国際公開第２００８／０６８２９７号パンフレットは、ヒアルロン酸ヒドロゲルの形態での皮下又は皮内注射用インプラントの使用について記載している。これはまた、抗酸化剤としてのマンニトールの使用を開示している。
−リドカインを取り入れた新しいヒアルロン酸充填剤の欧州の評価、Ｇ．ＷＡＨＬ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、７巻、２００８年１１月６日、２９８−３０３頁では、ヒアルロン酸及びリドカインを含む皮膚科学的使用のための組成物について記載している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２００５／０１２３６４号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００４／０９２２２２号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００５／０８５３２９号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２０００／００４６２５２号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００７／０７７３９９号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００４／０３２９４３号パンフレット
【特許文献７】国際公開第９８／４１１７１号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００８／０６８２９７号パンフレット
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｇ．ＷＡＨＬ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、７巻、２００８年１１月６日、２９８−３０３頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
無架橋又は架橋、グラフト化又は非グラフト化、又は架橋及びグラフト化にかかわらず、この製剤の熱滅菌を伴ったヒアルロン酸をベースとするジェルへのポリオール及びリドカインの添加は：
−ジェルのレオロジー特性における非常に大きな改善、
−生体内におけるヒアルロン酸ベースのジェルの３つの主な分解の種類（ヒアルロニダーゼによる酵素分解、フリーラジカル分解、３７℃における熱分解）を無効とすることによってジェルの持続性の改善、
−長時間のジェルのレオロジー安定性における改善及びそれゆえに延長され得る製品の寿命、
を（ポリオールを含まずそしてリドカインを含まないジェルと比較して）得ることが可能になることが、今や見出された。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
まさに驚くべきことに、ヒアルロン酸ベースのジェルへの１種又はそれ以上のポリオール類及びリドカインの添加は：
−熱滅菌前のジェルのレオロジー特性を改良しない
−（ポリオールを含まずそしてリドカインを含まないジェルと比較して）熱滅菌後のジェルのレオロジー特性を優位に改良する、
ことが実際に見出されてきた。
【００１３】
換言すれば、熱滅菌前において、ポリオール及びリドカインを有するヒアルロン酸ベースのジェルの粘弾性特性は、ポリオールを含まずそしてリドカインを含まないヒアルロン酸ベースのジェルのものと同一である。
【００１４】
熱滅菌後、ポリオール及びリドカインを有するヒアルロン酸ベースのジェルの粘弾性特性は、ポリオールを含まずそしてリドカインを含まないヒアルロン酸ベースのジェルのものとは異なるものである。ポリオール及びリドカインを有するジェルは、ポリオールを含まずそしてリドカインを含まないヒアルロン酸ベースのジェルと比較して、非常に強固な弾性（より高いＧ’）及びより弾力のある粘弾性の性質（より低いＴａｎδ）を有する。
【００１５】
熱滅菌は、ジェルの構造を大幅に改良し、そしてそれゆえに、その粘弾性特性（レオロジーのパラメーターＧ’及びＧ’’における減少／パラメーターＴａｎδにおける増加）を大幅に改良させる。ヒアルロン酸ベースのジェル中のポリオール及びリドカインの存在は、熱滅菌中のレオロジーのパラメーターの変化を大幅に改良する（レオロジーのパラメーターの変化の制限：Ｇ’及びＧ’’における減少を著しく弱める／Ｔａｎδにおける増加を著しく弱める）。
【００１６】
熱滅菌の間のヒアルロン酸ベースのジェルの分解を制限することにより、ポリオール及びリドカインを有するヒアルロン酸ベースのジェルの構造は、ポリオールを含まずそしてリドカインを含まないヒアルロン酸ベースのジェルを用いて得られたものとは異なる。この構造は、特に、強化された弾力性の性質（容量を創出するジェルのより良い能力）を有する。
【００１７】
この良好な熱分解に対する耐性は、長時間の室温におけるより良い製品の安定性を、特にジェルに付与する。したがって、本発明により製造された製品は、ポリオール及びリドカインを含まない製品と比較して寿命を延長することができる。
【００１８】
ポリオール及びリドカインを含むヒアルロン酸ベースのジェルは、ポリオールを含まずそしてリドカインを含まないものと比較して、生体内でのヒアルロン酸ベースのジェルの３つの分解因子に対するより良い耐性：
−酵素分解に対するより良い耐性
−フリーラジカル分解に対するより良い耐性
−熱分解に対するより良い耐性、
を有することもまた示されてきた。
【００１９】
特に、熱分解及びフリーラジカル分解に対する耐性の改善が、全面的に注目に値する。
【００２０】
ヒアルロン酸ベースのジェルの分解に対するポリオール及びリドカインの効果の論理的説明に縛られることは望まないが、リドカインは、ポリオールの能力を高め、ヒアルロン
酸ベースのジェルを保護すると仮定される。
【００２１】
さらにまた、ヒアルロン酸ベースのジェルへ配合されるポリオール類は、ジェルの外へ移行し得る。
【００２２】
ジェルの外部において、ポリオール類は、組織中に拡散し得、そして、例えば、組織水和において又はその他には細胞機構又は生化学的機構における介在により、重要な役割を果たす。
【００２３】
最後に、ジェル中のリドカインの存在は、注射中及び注射後の患者の快適さを改善するために興味深いものである。
【００２４】
その結果として、本発明によるヒアルロン酸又はその塩の少なくとも１種、１種又はそれ以上のポリオール類及びリドカインをベースとする注射用水溶液組成物は、以下の化粧品目的又は治療目的のための利点：
−滅菌における顕著に少ない分解のため、ジェルのよりよい粘弾性のレオロジー特性（特に容量を創出するより良い性能）、
−生体内におけるジェルの分解の３つの主要な型に対して、ポリオール（類）及びリドカインの作用による、ジェルのより長い生体内持続性、それゆえの、治療のより長期間の効果、
−その寿命期間中のジェルのより良好なレオロジー安定性、
−組織におけるポリオール類の好ましい作用（例えば、組織水和）、
−注射中及び注射後のリドカインの麻酔作用による患者の快適さの改善、
を有する。
【００２５】
したがって、本発明は、ヒアルロン酸又はその塩の１種以上、１種以上のポリオール類、及びリドカインをベースとするジェルを含む、熱滅菌された注射用組成物を提供する。
【００２６】
該組成物は以下：
−メソセラピーによる生物学的組織の充填又は皮膚の潤いをとり戻すための化粧品目的のために；
−例えば、以下のような治療目的のために：
ａ）滑液の交換又は一時的補充のための剤としての、リウマチ学において、
ｂ）括約筋容量又は尿道容量を増加させるための剤としての、泌尿器学／婦人科学において、
ｃ）白内障の手術の助剤としての又は緑内障の治療のための、眼科学において、
ｄ）活性物質の放出のための剤としての、薬学において、
ｅ）骨再建、声帯の容量の増大又は手術組織を製造するための、外科学において、
使用される。
【００２７】
本発明の実施態様によれば、ヒアルロン酸又はその塩の１種をベースとするジェルは無架橋か又は架橋されたものである。
【００２８】
本発明の実施態様によれば、ヒアルロン酸又はその塩の１種の濃度は、０．０１ｍｇ／ｍＬ乃至１００ｍｇ／ｍＬ、そしてヒアルロン酸又はその塩の１種の分子量が１０００Ｄａ乃至１０×１０6Ｄａである。
【００２９】
本発明の一つの特定の実施態様によれば、該架橋は、１種又はそれ以上の他の天然の多糖類とともに、又は、これなしに、無架橋又は既に架橋されているヒアルロン酸上で、エポキシド、エピハロヒドリン及びジビニルスルホンから選ばれる二官能性又は多官能性分
子とともに行われる。
【００３０】
各種のヒアルロン酸ベースのジェルは、当該技術分野において知られており、そして架橋及びグラフト化されたジェルは、例えば国際公開第２００５／０１２３６４号パンフレットに記載されている。
【００３１】
本発明の一つの特定の実施態様によれば、ジェルは、他の生体適合性のあるポリマー（例えば、天然の多糖類のような）及び／又は生物に又はジェルに好ましい効果を与える他の活性又は非活性物質を含み得る。
【００３２】
本発明の特徴によれば、これらのジェルは、例えば、グリセロール、ソルビトール、プロピレングリコール、キシリトール、マンニトール、エリスリトール、マルチトール及びラクチトールから選ばれる、１種又はそれ以上のポリオール（類）を含む。
【００３３】
本発明の実施態様によれば、ジェル中のポリオール濃度は、０．０００１乃至５００ｍｇ／ｍＬでありそしてより詳細には０．０００１乃至１００ｍｇ／ｍＬである。
【００３４】
本発明の実施態様によれば、ジェル中のリドカイン濃度は、０．０００１乃至５００ｍｇ／ｍＬでありそしてより詳細には０．００１乃至５０ｍｇ／ｍＬである。
【００３５】
本発明の実施態様によれば、滅菌は、乾熱又は湿熱で、好ましくは湿熱で行われる。当業者は、これらの製品の滅菌のために好適な熱滅菌サイクル（滅菌サイクルの温度及び持続期間）を選択し得る。例えば、以下の湿熱滅菌サイクル：
１３１℃、１分／１３０℃、３分／１２５℃、７分／１２１℃、２０分／１２１℃、１０分／１００℃、２時間、
が使用され得る。
【実施例】
【００３６】
実施例は、本発明を説明するために提案されるものであるが、決して該発明を限定するものではない。以下の実施例で製造された製剤は、ｐＨ＝７の緩衝溶液中でポリオール及びリドカインと共にか又はこれら無しに、架橋されたヒアルロン酸ナトリウム（ＮａＨＡ）をベースとするジェルである。
【００３７】
架橋されたジェルは、当業者によく知られる技術により製造される。これらのジェルの製造に使用されるヒアルロン酸ナトリウムは、２．５×１０6Ｄａに相当する分子量を有
する。使用される架橋剤は、ブタンジオールジグリシジルエーテル（ＢＤＤＥ）であり、そして使用される架橋度の定義は：質量（ＢＤＤＥ）／質量（乾燥ＮａＨＡ）である。
【００３８】
ジェルへのポリオールの配合は、必要量のポリオール（質量％で表す）をジェルへ添加しそしてスパチュラで１０分間攪拌することにより行われる（最終のジェル５０ｇについて）。
【００３９】
ジェルへのリドカインの配合は、必要量のリドカイン（質量％で表す）をジェルへ添加しそしてそのスパチュラで１０分間攪拌することにより行われる（最終のジェル５０ｇについて）。
【００４０】
ポリオール及びリドカインを有する、及び有さないジェルを製造するにあたり、厳密に同等の条件とするために、ポリオールなし及びリドカインなしの架橋されたジェルをまたスパチュラで１０分間混合する（最終のジェル５０ｇについて）。
【００４１】
製造されたジェルは、ガラスシリンジへ詰め、そして次ぎに熱滅菌する（１２１℃、１０分）。
【００４２】
レオロジーの評価を行うために使用したレオメーターは、プレート形状４０ｍｍ、ギャップ１０００μｍ、そして分析温度３７℃でのＡＲ２０００（ＴＡインスツルメンツ社）である。
【００４３】
実施例１：ポリオール／リドカインを有するか又はこれらを有さないヒアルロン酸ベースのジェルの間の熱滅菌後の構造上の差異のレオロジーによる説明
Ａ、架橋性ＮａＨＡ（ＮａＨＡ 質量＝２．５×１０6Ｄａ、ＮａＨＡ濃度＝２２．５
ｍｇ／ｍＬ、架橋度＝９％）をベースとするジェルを得る。次にこのジェルを２４時間の透析により精製した（再生セルロース、分離限界：質量＝６０ｋＤａ）。１５０ｇの精製したジェルをスパチュラで１０分間混合した。
得られたジェルを等しい質量（５０ｇ）の３つのフラクションに分けた。
Ｂ、フラクション番号１を得る。グリセロール１％、ソルビトール１．５％及びリドカイン０．３％をこのフラクションに添加した。そのジェルをスパチュラで１０分間混合した。
Ｃ、フラクション番号２を得る。グリセロール１％及びソルビトール１．５％をこのフラクションに添加した。そのジェルをスパチュラで１０分間混合した。
Ｄ、フラクション番号３を得る。適切な濃度のＮａＣｌの溶液を、ジェルＢ及びＣのものと同等のヒアルロン酸濃度及び浸透圧を得るために添加した。そのジェルをスパチュラで１０分間混合した。
Ｂ、Ｃ及びＤ、フラクションＢ，Ｃ及びＤからそれぞれジェルを得る。
得られたジェルは、ほぼ７．００のｐＨ、ほぼ３００ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧、及び同等のヒアルロン酸濃度を有する。
レオロジー測定（周波数掃引− ０．０１乃至１００Ｈｚ）を、滅菌前のジェルＢ、Ｃ及びＤのそれぞれについて行った。
Ｇ’（＝弾性係数）、Ｇ’’（＝粘性係数）及びＴａｎδ＝Ｇ’’／Ｇ’の値の比較を、１Ｈｚにおいて行った。
【表１】
レオロジーの差異が無いこと、それゆえ構造上の差異が無いことが、滅菌前の３つのジェルＢ、Ｃ及びＤの間で観測された。
ジェルＢ、Ｃ及びＤを、１ｍＬのガラスシリンジへ詰め、そして次に１２１℃において１０分間湿式熱滅菌した。
レオロジー測定（周波数掃引− ０．０１乃至１００Ｈｚ）を、滅菌後のジェルＢ、Ｃ及びＤのそれぞれについて行った。
Ｇ’（＝弾性係数）、Ｇ’’（＝粘性係数）及びｔａｎδ＝Ｇ’’／Ｇ’の比較を、１Ｈｚにおいて行った。
【表２】
注目すべきレオロジーの差異、そしてそれゆえに注目すべき構造上の差異が熱滅菌後の３つのジェルＢ、Ｃ及びＤの間で観測された。
熱滅菌後、本発明によるジェル（＝ジェルＢ）は、ポリオールを有さずそしてリドカインを有さないジェル（＝ジェルＤ）よりも注目すべき優れた弾性（より高いＧ’）及び弾性特性（より低いＴａｎδ）を示した。
ポリオールの存在及びリドカインの存在は、熱滅菌の間ヒアルロン酸ベースのジェルの熱分解を大いに抑制することを可能とする。
【表３】
【００４４】
実施例２：ポリオール及びリドカインを有するヒアルロン酸ベースのジェルの酵素分解に対するよりよい耐性の説明
本発明によるジェルＢ（実施例１参照）の酵素分解に対する耐性をジェルＤのそれ（実施例１参照）と比較した。
分解試験を、プレート形状４０ｍｍ、ギャップ１０００μｍでのＡＲ２０００レオメーター（ＴＡインスツルメンツ社）を用いて行った。
試験ジェルへヒアルロニダーゼの溶液を添加し、スパチュラで１分間ホモジェナイズし、全体を３７℃の温度に置きそして、０．３％の変性を課すことにより、分解試験を行った。１ＨｚにおけるパラメーターＧ’の値はｔ＝５分及びｔ＝４０分において測定した。
【表４】
本発明によるジェルは、酵素分解に対しよりよい耐性を有することが認められた。
【００４５】
実施例３：ポリオール及びリドカインを有するヒアルロン酸ベースのジェルのフリーラジカルに対するよりよい耐性の説明
本発明によるジェルＢ（実施例１参照）、ジェルＣ（実施例１参照）及びジェルＤ（実
施例１参照）のフリーラジカルに対する耐性を比較した。
分解試験を、プレート形状４０ｍｍ、ギャップ１０００μｍでのＡＲ２０００レオメーター（ＴＡインスツルメンツ社）を用いて行った。
試験ジェルへ抗酸化剤を添加し、スパチュラで１分間ホモジェナイズし、全体を３７℃の温度に置きそして、０．３％の変性を課すことにより、分解試験を行った。１ＨｚにおけるパラメーターＧ’の値はｔ＝５分及びｔ＝４０分において測定した。
【表５】
本発明によるジェルは、フリーラジカルに対し非常によい耐性を有することが認められた。
【００４６】
実施例４：ポリオール及びリドカインを有するヒアルロン酸ベースのジェルの熱分解に対するよりよい耐性の説明
本発明によるジェルＢ（実施例１参照）及びジェルＤ（実施例１参照）の熱分解に対する耐性を比較した。
試験ジェルを８０℃のインキュベーターに８時間導入しそしてパラメーターＧ’（１Ｈｚ）の値をｔ＝０及びｔ＝８日において測定することにより、熱分解試験を行った。
【表６】
本発明によるジェルは、熱分解に対しよりよい耐性を有することが認められた。
【００４７】
実施例５：ポリオール及びリドカインを有するヒアルロン酸ベースのジェルの室温における長期間でのよりよいレオロジー安定性の説明
本発明によるジェルＢ（実施例１参照）、及びジェルＤ（実施例Ｄ参照）を室温（２５℃）において８ヶ月貯蔵した。
パラメーターＧ’（１Ｈｚ）の値を、ｔ＝０、ｔ＝４ヶ月及びｔ＝８ヶ月において測定した。
【表７】
本発明によるジェルは、室温における長期間でのよりよいレオロジー安定性を有することが認められた。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒアルロン酸又はその塩の１種、１種又はそれ以上のポリオール（類）、及びリドカインをベースとする、ジェルの形態での注射用水溶液組成物に関し、熱滅菌された該組成物は、改善された粘弾性レオロジー特性及び長期間の生体内持続性を有し、化粧品目的又は治療目的のためのものである。
【背景技術】
【０００２】
ヒアルロン酸ベースの注射用ジェルは、化粧品目的に、生体組織に充填又は代替するために（しわを埋めること、顔の成形又は唇のボリュームを増すこと等）、そしてまたメソセラピー（Ｍｅｓｏｔｈｅｒａｐｙ）による皮膚の補水の処置に使用するために、何年もの間使用されてきた。
【０００３】
ヒアルロン酸ベースの注射用ジェルはまた、多くの治療目的に使用される。例えば、
−滑液の交換又は一時的補充のための剤としての、リウマチ学において、
−括約筋容量又は尿道容量を増加させるための剤としての、泌尿器学／婦人科学において、
−白内障の手術の助剤としての又は緑内障の治療のための、眼科学において、
−活性物質の放出のための剤としての、薬学において、
−骨再建、声帯の容量の増大又は手術組織を製造するための、外科学において。
【０００４】
その生体内持続性（即ち、注射部位におけるジェルの滞留時間）を増しそして治療効果の持続を高めるために、ヒアルロン酸ベースのジェルの物理化学的安定性を改善するための多大な努力がなされてきた。
【０００５】
従来技術によれば、ヒアルロン酸ベースのジェルの持続性を高めること、及びそれゆえの種々の分解因子に対するその耐性を高めることは、基本的にヒアルロン酸架橋及び／又はグラフト技術によって行われる。
例えば、
−国際公開第２００５／０１２３６４号パンフレットは、非架橋性及び／又は非グラフト化製品よりもより良い持続性を有する、ヒアルロン酸を含む、架橋及びグラフト化多糖類をベースとするジェルについて記載している。
−国際公開第２００４／０９２２２２号パンフレットは、少なくとも１種の低分子多糖及び少なくとも１種の高分子多糖を含み、該ジェルは複数の分子量の混合物を有しない製品のものよりもより高い持続性を有する、ヒアルロン酸を含む多糖類をベースとするジェルについて記載している。
−国際公開第２００５／０８５３２９号パンフレットは、高密度架橋性ヒアルロン酸をベースとするジェルであって該ジェルは長い生体内持続性を有するジェルを得るための製造方法について記載している。
−国際公開第２０００／００４６２５２号パンフレットは、二重に架橋されたヒアルロン酸のための方法により高い架橋度を有する、強力な「生体安定性」を有する、ヒアルロン酸をベースとするジェルについて記載している。
【０００６】
ポリオールは、少なくとも２つのアルコール基を有する化学式ＣxＨyＯzの分子の仲間
に属する。該ポリオールの浸透圧を調整するための能力が高いおかげで、当業者は、等浸透圧組成物を得るために、注射用水溶液製剤中にポリオールを導入し得ることを知っている。
【０００７】
リドカイン（又はリドカイン塩酸塩）は、化粧品及び医学分野において一般的に使用される局所麻酔薬である。この分子は、特に、注射中及び注射後の痛みを抑えるために、しわを埋めるための製品のような化粧品目的のための製品として長年使用されてきた（コラーゲン及び０．３％のリドカインを含む製品ザイダーム（Ｚｙｄｅｒｍ）（登録商標）の場合）。
【０００８】
従来技術は、ポリオール及び／又はリドカインを含み得る、ヒアルロン酸ベースのジェルについて記載している。例えば、
−国際公開第２００７／０７７３９９号パンフレットは、ヒアルロン酸及び粘性のある生体適合性のあるアルコールをベースとし、その滅菌が粘度を増強するジェルについて記載している。
−国際公開第２００４／０３２９４３号パンフレットは、リドカインを含む局所麻酔剤を含むヒアルロン酸ベースのジェルについて記載している。
−国際公開第９８／４１１７１号パンフレットは、ヒアルロン酸、マンニトール及びリドカインをベースとするジェルの形態の注射用組成物について記載している。
−国際公開第２００８／０６８２９７号パンフレットは、ヒアルロン酸ヒドロゲルの形態での皮下又は皮内注射用インプラントの使用について記載している。これはまた、抗酸化剤としてのマンニトールの使用を開示している。
−リドカインを取り入れた新しいヒアルロン酸充填剤の欧州の評価、Ｇ．ＷＡＨＬ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、７巻、２００８年１１月６日、２９８−３０３頁では、ヒアルロン酸及びリドカインを含む皮膚科学的使用のための組成物について記載している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２００５／０１２３６４号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００４／０９２２２２号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００５／０８５３２９号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２０００／００４６２５２号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００７／０７７３９９号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００４／０３２９４３号パンフレット
【特許文献７】国際公開第９８／４１１７１号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００８／０６８２９７号パンフレット
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｇ．ＷＡＨＬ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、７巻、２００８年１１月６日、２９８−３０３頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
無架橋又は架橋、グラフト化又は非グラフト化、又は架橋及びグラフト化にかかわらず、この製剤の熱滅菌を伴ったヒアルロン酸をベースとするジェルへのポリオール及びリドカインの添加は：
−ジェルのレオロジー特性における非常に大きな改善、
−生体内におけるヒアルロン酸ベースのジェルの３つの主な分解の種類（ヒアルロニダーゼによる酵素分解、フリーラジカル分解、３７℃における熱分解）を無効とすることによってジェルの持続性の改善、
−長時間のジェルのレオロジー安定性における改善及びそれゆえに延長され得る製品の寿命、
を（ポリオールを含まずそしてリドカインを含まないジェルと比較して）得ることが可能になることが、今や見出された。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
まさに驚くべきことに、ヒアルロン酸ベースのジェルへの１種又はそれ以上のポリオール類及びリドカインの添加は：
−熱滅菌前のジェルのレオロジー特性を改良しない
−（ポリオールを含まずそしてリドカインを含まないジェルと比較して）熱滅菌後のジェルのレオロジー特性を優位に改良する、
ことが実際に見出されてきた。
【００１３】
換言すれば、熱滅菌前において、ポリオール及びリドカインを有するヒアルロン酸ベースのジェルの粘弾性特性は、ポリオールを含まずそしてリドカインを含まないヒアルロン酸ベースのジェルのものと同一である。
【００１４】
熱滅菌後、ポリオール及びリドカインを有するヒアルロン酸ベースのジェルの粘弾性特性は、ポリオールを含まずそしてリドカインを含まないヒアルロン酸ベースのジェルのものとは異なるものである。ポリオール及びリドカインを有するジェルは、ポリオールを含まずそしてリドカインを含まないヒアルロン酸ベースのジェルと比較して、非常に強固な弾性（より高いＧ’）及びより弾力のある粘弾性の性質（より低いＴａｎδ）を有する。
【００１５】
熱滅菌は、ジェルの構造を大幅に改良し、そしてそれゆえに、その粘弾性特性（レオロジーのパラメーターＧ’及びＧ’’における減少／パラメーターＴａｎδにおける増加）を大幅に改良させる。ヒアルロン酸ベースのジェル中のポリオール及びリドカインの存在は、熱滅菌中のレオロジーのパラメーターの変化を大幅に改良する（レオロジーのパラメーターの変化の制限：Ｇ’及びＧ’’における減少を著しく弱める／Ｔａｎδにおける増加を著しく弱める）。
【００１６】
熱滅菌の間のヒアルロン酸ベースのジェルの分解を制限することにより、ポリオール及びリドカインを有するヒアルロン酸ベースのジェルの構造は、ポリオールを含まずそしてリドカインを含まないヒアルロン酸ベースのジェルを用いて得られたものとは異なる。この構造は、特に、強化された弾力性の性質（容量を創出するジェルのより良い能力）を有する。
【００１７】
この良好な熱分解に対する耐性は、長時間の室温におけるより良い製品の安定性を、特にジェルに付与する。したがって、本発明により製造された製品は、ポリオール及びリドカインを含まない製品と比較して寿命を延長することができる。
【００１８】
ポリオール及びリドカインを含むヒアルロン酸ベースのジェルは、ポリオールを含まずそしてリドカインを含まないものと比較して、生体内でのヒアルロン酸ベースのジェルの３つの分解因子に対するより良い耐性：
−酵素分解に対するより良い耐性
−フリーラジカル分解に対するより良い耐性
−熱分解に対するより良い耐性、
を有することもまた示されてきた。
【００１９】
特に、熱分解及びフリーラジカル分解に対する耐性の改善が、全面的に注目に値する。
【００２０】
ヒアルロン酸ベースのジェルの分解に対するポリオール及びリドカインの効果の論理的説明に縛られることは望まないが、リドカインは、ポリオールの能力を高め、ヒアルロン
酸ベースのジェルを保護すると仮定される。
【００２１】
さらにまた、ヒアルロン酸ベースのジェルへ配合されるポリオール類は、ジェルの外へ移行し得る。
【００２２】
ジェルの外部において、ポリオール類は、組織中に拡散し得、そして、例えば、組織水和において又はその他には細胞機構又は生化学的機構における介在により、重要な役割を果たす。
【００２３】
最後に、ジェル中のリドカインの存在は、注射中及び注射後の患者の快適さを改善するために興味深いものである。
【００２４】
その結果として、本発明によるヒアルロン酸又はその塩の少なくとも１種、１種又はそれ以上のポリオール類及びリドカインをベースとする注射用水溶液組成物は、以下の化粧品目的又は治療目的のための利点：
−滅菌における顕著に少ない分解のため、ジェルのよりよい粘弾性のレオロジー特性（特に容量を創出するより良い性能）、
−生体内におけるジェルの分解の３つの主要な型に対して、ポリオール（類）及びリドカインの作用による、ジェルのより長い生体内持続性、それゆえの、治療のより長期間の効果、
−その寿命期間中のジェルのより良好なレオロジー安定性、
−組織におけるポリオール類の好ましい作用（例えば、組織水和）、
−注射中及び注射後のリドカインの麻酔作用による患者の快適さの改善、
を有する。
【００２５】
したがって、本発明は、ヒアルロン酸又はその塩の１種以上、１種以上のポリオール類、及びリドカインをベースとするジェルを含む、熱滅菌された注射用組成物を提供する。
【００２６】
該組成物は以下：
−メソセラピーによる生物学的組織の充填又は皮膚の潤いをとり戻すための化粧品目的のために；
−例えば、以下のような治療目的のために：
ａ）滑液の交換又は一時的補充のための剤としての、リウマチ学において、
ｂ）括約筋容量又は尿道容量を増加させるための剤としての、泌尿器学／婦人科学において、
ｃ）白内障の手術の助剤としての又は緑内障の治療のための、眼科学において、
ｄ）活性物質の放出のための剤としての、薬学において、
ｅ）骨再建、声帯の容量の増大又は手術組織を製造するための、外科学において、
使用される。
【００２７】
本発明の実施態様によれば、ヒアルロン酸又はその塩の１種をベースとするジェルは無架橋か又は架橋されたものである。
【００２８】
本発明の実施態様によれば、ヒアルロン酸又はその塩の１種の濃度は、０．０１ｍｇ／ｍＬ乃至１００ｍｇ／ｍＬ、そしてヒアルロン酸又はその塩の１種の分子量が１０００Ｄａ乃至１０×１０6Ｄａである。
【００２９】
本発明の一つの特定の実施態様によれば、該架橋は、１種又はそれ以上の他の天然の多糖類とともに、又は、これなしに、無架橋又は既に架橋されているヒアルロン酸上で、エポキシド、エピハロヒドリン及びジビニルスルホンから選ばれる二官能性又は多官能性分
子とともに行われる。
【００３０】
各種のヒアルロン酸ベースのジェルは、当該技術分野において知られており、そして架橋及びグラフト化されたジェルは、例えば国際公開第２００５／０１２３６４号パンフレットに記載されている。
【００３１】
本発明の一つの特定の実施態様によれば、ジェルは、他の生体適合性のあるポリマー（例えば、天然の多糖類のような）及び／又は生物に又はジェルに好ましい効果を与える他の活性又は非活性物質を含み得る。
【００３２】
本発明の特徴によれば、これらのジェルは、例えば、グリセロール、ソルビトール、プロピレングリコール、キシリトール、マンニトール、エリスリトール、マルチトール及びラクチトールから選ばれる、１種又はそれ以上のポリオール（類）を含む。
【００３３】
本発明の実施態様によれば、ジェル中のポリオール濃度は、０．０００１乃至５００ｍｇ／ｍＬでありそしてより詳細には０．０００１乃至１００ｍｇ／ｍＬである。
【００３４】
本発明の実施態様によれば、ジェル中のリドカイン濃度は、０．０００１乃至５００ｍｇ／ｍＬでありそしてより詳細には０．００１乃至５０ｍｇ／ｍＬである。
【００３５】
本発明の実施態様によれば、滅菌は、乾熱又は湿熱で、好ましくは湿熱で行われる。当業者は、これらの製品の滅菌のために好適な熱滅菌サイクル（滅菌サイクルの温度及び持続期間）を選択し得る。例えば、以下の湿熱滅菌サイクル：
１３１℃、１分／１３０℃、３分／１２５℃、７分／１２１℃、２０分／１２１℃、１０分／１００℃、２時間、
が使用され得る。
【実施例】
【００３６】
実施例は、本発明を説明するために提案されるものであるが、決して該発明を限定するものではない。以下の実施例で製造された製剤は、ｐＨ＝７の緩衝溶液中でポリオール及びリドカインと共にか又はこれら無しに、架橋されたヒアルロン酸ナトリウム（ＮａＨＡ）をベースとするジェルである。
【００３７】
架橋されたジェルは、当業者によく知られる技術により製造される。これらのジェルの製造に使用されるヒアルロン酸ナトリウムは、２．５×１０6Ｄａに相当する分子量を有
する。使用される架橋剤は、ブタンジオールジグリシジルエーテル（ＢＤＤＥ）であり、そして使用される架橋度の定義は：質量（ＢＤＤＥ）／質量（乾燥ＮａＨＡ）である。
【００３８】
ジェルへのポリオールの配合は、必要量のポリオール（質量％で表す）をジェルへ添加しそしてスパチュラで１０分間攪拌することにより行われる（最終のジェル５０ｇについて）。
【００３９】
ジェルへのリドカインの配合は、必要量のリドカイン（質量％で表す）をジェルへ添加しそしてそのスパチュラで１０分間攪拌することにより行われる（最終のジェル５０ｇについて）。
【００４０】
ポリオール及びリドカインを有する、及び有さないジェルを製造するにあたり、厳密に同等の条件とするために、ポリオールなし及びリドカインなしの架橋されたジェルをまたスパチュラで１０分間混合する（最終のジェル５０ｇについて）。
【００４１】
製造されたジェルは、ガラスシリンジへ詰め、そして次ぎに熱滅菌する（１２１℃、１０分）。
【００４２】
レオロジーの評価を行うために使用したレオメーターは、プレート形状４０ｍｍ、ギャップ１０００μｍ、そして分析温度３７℃でのＡＲ２０００（ＴＡインスツルメンツ社）である。
【００４３】
実施例１：ポリオール／リドカインを有するか又はこれらを有さないヒアルロン酸ベースのジェルの間の熱滅菌後の構造上の差異のレオロジーによる説明
Ａ、架橋性ＮａＨＡ（ＮａＨＡ 質量＝２．５×１０6Ｄａ、ＮａＨＡ濃度＝２２．５
ｍｇ／ｍＬ、架橋度＝９％）をベースとするジェルを得る。次にこのジェルを２４時間の透析により精製した（再生セルロース、分離限界：質量＝６０ｋＤａ）。１５０ｇの精製したジェルをスパチュラで１０分間混合した。
得られたジェルを等しい質量（５０ｇ）の３つのフラクションに分けた。
Ｂ、フラクション番号１を得る。グリセロール１％、ソルビトール１．５％及びリドカイン０．３％をこのフラクションに添加した。そのジェルをスパチュラで１０分間混合した。
Ｃ、フラクション番号２を得る。グリセロール１％及びソルビトール１．５％をこのフラクションに添加した。そのジェルをスパチュラで１０分間混合した。
Ｄ、フラクション番号３を得る。適切な濃度のＮａＣｌの溶液を、ジェルＢ及びＣのものと同等のヒアルロン酸濃度及び浸透圧を得るために添加した。そのジェルをスパチュラで１０分間混合した。
Ｂ、Ｃ及びＤ、フラクションＢ，Ｃ及びＤからそれぞれジェルを得る。
得られたジェルは、ほぼ７．００のｐＨ、ほぼ３００ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧、及び同等のヒアルロン酸濃度を有する。
レオロジー測定（周波数掃引− ０．０１乃至１００Ｈｚ）を、滅菌前のジェルＢ、Ｃ及びＤのそれぞれについて行った。
Ｇ’（＝弾性係数）、Ｇ’’（＝粘性係数）及びＴａｎδ＝Ｇ’’／Ｇ’の値の比較を、１Ｈｚにおいて行った。
【表１】
レオロジーの差異が無いこと、それゆえ構造上の差異が無いことが、滅菌前の３つのジェルＢ、Ｃ及びＤの間で観測された。
ジェルＢ、Ｃ及びＤを、１ｍＬのガラスシリンジへ詰め、そして次に１２１℃において１０分間湿式熱滅菌した。
レオロジー測定（周波数掃引− ０．０１乃至１００Ｈｚ）を、滅菌後のジェルＢ、Ｃ及びＤのそれぞれについて行った。
Ｇ’（＝弾性係数）、Ｇ’’（＝粘性係数）及びｔａｎδ＝Ｇ’’／Ｇ’の比較を、１Ｈｚにおいて行った。
【表２】
注目すべきレオロジーの差異、そしてそれゆえに注目すべき構造上の差異が熱滅菌後の３つのジェルＢ、Ｃ及びＤの間で観測された。
熱滅菌後、本発明によるジェル（＝ジェルＢ）は、ポリオールを有さずそしてリドカインを有さないジェル（＝ジェルＤ）よりも注目すべき優れた弾性（より高いＧ’）及び弾性特性（より低いＴａｎδ）を示した。
ポリオールの存在及びリドカインの存在は、熱滅菌の間ヒアルロン酸ベースのジェルの熱分解を大いに抑制することを可能とする。
【表３】
【００４４】
実施例２：ポリオール及びリドカインを有するヒアルロン酸ベースのジェルの酵素分解に対するよりよい耐性の説明
本発明によるジェルＢ（実施例１参照）の酵素分解に対する耐性をジェルＤのそれ（実施例１参照）と比較した。
分解試験を、プレート形状４０ｍｍ、ギャップ１０００μｍでのＡＲ２０００レオメーター（ＴＡインスツルメンツ社）を用いて行った。
試験ジェルへヒアルロニダーゼの溶液を添加し、スパチュラで１分間ホモジェナイズし、全体を３７℃の温度に置きそして、０．３％の変性を課すことにより、分解試験を行った。１ＨｚにおけるパラメーターＧ’の値はｔ＝５分及びｔ＝４０分において測定した。
【表４】
本発明によるジェルは、酵素分解に対しよりよい耐性を有することが認められた。
【００４５】
実施例３：ポリオール及びリドカインを有するヒアルロン酸ベースのジェルのフリーラジカルに対するよりよい耐性の説明
本発明によるジェルＢ（実施例１参照）、ジェルＣ（実施例１参照）及びジェルＤ（実
施例１参照）のフリーラジカルに対する耐性を比較した。
分解試験を、プレート形状４０ｍｍ、ギャップ１０００μｍでのＡＲ２０００レオメーター（ＴＡインスツルメンツ社）を用いて行った。
試験ジェルへ抗酸化剤を添加し、スパチュラで１分間ホモジェナイズし、全体を３７℃の温度に置きそして、０．３％の変性を課すことにより、分解試験を行った。１ＨｚにおけるパラメーターＧ’の値はｔ＝５分及びｔ＝４０分において測定した。
【表５】
本発明によるジェルは、フリーラジカルに対し非常によい耐性を有することが認められた。
【００４６】
実施例４：ポリオール及びリドカインを有するヒアルロン酸ベースのジェルの熱分解に対するよりよい耐性の説明
本発明によるジェルＢ（実施例１参照）及びジェルＤ（実施例１参照）の熱分解に対する耐性を比較した。
試験ジェルを８０℃のインキュベーターに８時間導入しそしてパラメーターＧ’（１Ｈｚ）の値をｔ＝０及びｔ＝８日において測定することにより、熱分解試験を行った。
【表６】
本発明によるジェルは、熱分解に対しよりよい耐性を有することが認められた。
【００４７】
実施例５：ポリオール及びリドカインを有するヒアルロン酸ベースのジェルの室温における長期間でのよりよいレオロジー安定性の説明
本発明によるジェルＢ（実施例１参照）、及びジェルＤ（実施例Ｄ参照）を室温（２５℃）において８ヶ月貯蔵した。
パラメーターＧ’（１Ｈｚ）の値を、ｔ＝０、ｔ＝４ヶ月及びｔ＝８ヶ月において測定した。
【表７】
本発明によるジェルは、室温における長期間でのよりよいレオロジー安定性を有することが認められた。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒアルロン酸又はその塩の１種、１種又はそれ以上のポリオール（類）、及びリドカインをベースとする、化粧品目的又は治療目的のために使用される、ジェルの形態における注射可能な水溶液組成物であって、
熱滅菌され、その効果が改善された粘弾性レオロジー特性及び改善された生体内持続性であるところの組成物。
【請求項２】
前記滅菌が、湿熱により行われることを特徴とする、請求項１に記載の注射用水溶液組成物。
【請求項３】
前記ヒアルロン酸又はその塩の１種の濃度が、０．０１ｍｇ／ｍＬ乃至１００ｍｇ／ｍＬであり及び前記ヒアルロン酸又はその塩の１種の分子量が１０００Ｄａ乃至１０×１０6
Ｄａであることを特徴とする、請求項１に記載の注射用水溶液組成物。
【請求項４】
前記ポリオール濃度が０．０００１乃至１００ｍｇ／ｍＬであることを特徴とする、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の注射用水溶液組成物。
【請求項５】
前記リドカイン濃度が０．０００１乃至５０ｍｇ／ｍＬであることを特徴とする、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の注射用水溶液組成物。
【請求項６】
前記ヒアルロン酸又はその塩の１種をベースとするジェルが無架橋であることを特徴とする、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の注射用水溶液組成物。
【請求項７】
前記ヒアルロン酸又はその塩の１種をベースとするジェルが架橋されているものであることを特徴とする、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の注射用水溶液組成物。
【請求項８】
前記ヒアルロン酸又はその塩の１種をベースとするジェルが、１種又はそれ以上のその他の天然の多糖類とともに、又は、これなしに架橋されているものであることを特徴とする、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の注射用水溶液組成物。
【請求項９】
前記ヒアルロン酸又はその塩の１種をベースとするジェルが、エポキシド、エピハロヒドリン及びジビニルスルホンから選ばれる二官能性又は多官能性分子とともに架橋されるものであることを特徴とする、請求項７又は８に記載の注射用水溶液組成物。
【請求項１０】
前記ポリオールが、例えば、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、プロピレングリコール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール及びラクチトールから選ばれることを特徴とする、請求項１乃至９のいずれか１項に記載の注射用水溶液組成物。
【請求項１１】
生体組織を充填するか又は代替するために使用される、請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の注射用水溶液組成物。
【請求項１２】
しわを埋めること、顔の成形又は唇のボリュームを増すために使用される、請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の注射用水溶液組成物。
【請求項１３】
メソセラピー（Ｍｅｓｏｔｈｅｒａｐｙ）による皮膚の補水の処置に使用される、請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の注射用水溶液組成物。
【請求項１４】
生体組織を分離、代替又は増加するために又は該組織の容量を増すために使用される、請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の注射用水溶液組成物。
【請求項１５】
―滑液の交換又は一時的補充のための剤としての、リウマチ学において、
―括約筋容量又は尿道容量を増加させるための剤としての、泌尿器学／婦人科学において、
―白内障の手術の助剤としての又は緑内障の治療のための、眼科学において、
―活性物質の放出のための剤としての、薬学において、
―骨再建、声帯の容量の増大又は手術組織を製造するための、外科学において、
使用される、請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の注射用水溶液組成物。
【請求項１】
ヒアルロン酸又はその塩の１種、１種又はそれ以上のポリオール（類）、及びリドカインをベースとする、化粧品目的又は治療目的のために使用される、ジェルの形態における注射可能な水溶液組成物であって、
熱滅菌され、その効果が改善された粘弾性レオロジー特性及び改善された生体内持続性であるところの組成物。
【請求項２】
前記滅菌が、湿熱により行われることを特徴とする、請求項１に記載の注射用水溶液組成物。
【請求項３】
前記ヒアルロン酸又はその塩の１種の濃度が、０．０１ｍｇ／ｍＬ乃至１００ｍｇ／ｍＬであり及び前記ヒアルロン酸又はその塩の１種の分子量が１０００Ｄａ乃至１０×１０6
Ｄａであることを特徴とする、請求項１に記載の注射用水溶液組成物。
【請求項４】
前記ポリオール濃度が０．０００１乃至１００ｍｇ／ｍＬであることを特徴とする、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の注射用水溶液組成物。
【請求項５】
前記リドカイン濃度が０．０００１乃至５０ｍｇ／ｍＬであることを特徴とする、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の注射用水溶液組成物。
【請求項６】
前記ヒアルロン酸又はその塩の１種をベースとするジェルが無架橋であることを特徴とする、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の注射用水溶液組成物。
【請求項７】
前記ヒアルロン酸又はその塩の１種をベースとするジェルが架橋されているものであることを特徴とする、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の注射用水溶液組成物。
【請求項８】
前記ヒアルロン酸又はその塩の１種をベースとするジェルが、１種又はそれ以上のその他の天然の多糖類とともに、又は、これなしに架橋されているものであることを特徴とする、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の注射用水溶液組成物。
【請求項９】
前記ヒアルロン酸又はその塩の１種をベースとするジェルが、エポキシド、エピハロヒドリン及びジビニルスルホンから選ばれる二官能性又は多官能性分子とともに架橋されるものであることを特徴とする、請求項７又は８に記載の注射用水溶液組成物。
【請求項１０】
前記ポリオールが、例えば、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、プロピレングリコール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール及びラクチトールから選ばれることを特徴とする、請求項１乃至９のいずれか１項に記載の注射用水溶液組成物。
【請求項１１】
生体組織を充填するか又は代替するために使用される、請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の注射用水溶液組成物。
【請求項１２】
しわを埋めること、顔の成形又は唇のボリュームを増すために使用される、請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の注射用水溶液組成物。
【請求項１３】
メソセラピー（Ｍｅｓｏｔｈｅｒａｐｙ）による皮膚の補水の処置に使用される、請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の注射用水溶液組成物。
【請求項１４】
生体組織を分離、代替又は増加するために又は該組織の容量を増すために使用される、請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の注射用水溶液組成物。
【請求項１５】
―滑液の交換又は一時的補充のための剤としての、リウマチ学において、
―括約筋容量又は尿道容量を増加させるための剤としての、泌尿器学／婦人科学において、
―白内障の手術の助剤としての又は緑内障の治療のための、眼科学において、
―活性物質の放出のための剤としての、薬学において、
―骨再建、声帯の容量の増大又は手術組織を製造するための、外科学において、
使用される、請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の注射用水溶液組成物。
【公表番号】特表２０１２−５０８２１７（Ｐ２０１２−５０８２１７Ａ）
【公表日】平成２４年４月５日（２０１２．４．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３５１５４（Ｐ２０１１−５３５１５４）
【出願日】平成２１年１１月４日（２００９．１１．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００９／０５２１３４
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０５２４３０
【国際公開日】平成２２年５月１４日（２０１０．５．１４）
【出願人】（５１１１１１８４０）アンタイス エス．エイ． (2)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年４月５日（２０１２．４．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１１月４日（２００９．１１．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００９／０５２１３４
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０５２４３０
【国際公開日】平成２２年５月１４日（２０１０．５．１４）
【出願人】（５１１１１１８４０）アンタイス エス．エイ． (2)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]