ヒスタミンＨ１および／もしくはＨ３アンタゴニストまたはＨ３逆アンタゴニストとしての置換ピペラジン、（１，４）ジアゼピン、および２，５−ジアザビシクロ（２．２．１）へプタン。
【課題】薬理学的活性を持つ新規ピペラジンおよびアゼピン誘導体、その調製方法、これらを含有する組成物、ならびにアルツハイマー病を含む神経退行性疾患の治療でのその使用方法を提供する。
【解決手段】下記式で表わされる１−フェニルー１−｛４−［４−（３−ピペリジンー１−イループロポキシ）ーベンジル］ーピペラジンー１−イル｝ーメタノンに例示される、ヒスタミンＨ１および／もしくはＨ３アンタゴニストまたはＨ３逆アンタゴニストとしての置換ピペラジン、（１，４）ジアゼピン、および２，５ージアザビシクロ（２，２，１）ヘプタン化合物。
【解決手段】下記式で表わされる１−フェニルー１−｛４−［４−（３−ピペリジンー１−イループロポキシ）ーベンジル］ーピペラジンー１−イル｝ーメタノンに例示される、ヒスタミンＨ１および／もしくはＨ３アンタゴニストまたはＨ３逆アンタゴニストとしての置換ピペラジン、（１，４）ジアゼピン、および２，５ージアザビシクロ（２，２，１）ヘプタン化合物。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I):
【化１】
［式中:R1は水素、C1-6アルキル、-C1-6アルコキシ、-C3-8シクロアルキル、-C1-6アルキル-C3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-C1-6アルキル-アリール、-C1-6アルキル-ヘテロアリール、-C1-6アルキル-ヘテロシクリル、-アリール-アリール、-アリール-ヘテロアリール、-アリール-ヘテロシクリル、-ヘテロアリール-アリール、-ヘテロアリール-ヘテロアリール、-ヘテロアリール-ヘテロシクリル、-ヘテロシクリル-アリール、-ヘテロシクリル-ヘテロアリール、-ヘテロシクリル-ヘテロシクリルであり、
前記R1は場合によって以下の群:ハロゲン、ヒドロキシ、COOR15、シアノ、-C1-6アルキル-シアノ、ニトロ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、C1-6アルキル(場合によって基COOR15で置換されている)、C2-6アルケニル(場合によって基COOR15で置換されている)、C2-6アルキニル(場合によって基COOR15で置換されている)、C1-6アルコキシ(場合によって基COOR15で置換されている)、ペンタフルオロエチル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケノキシ、アリール、アリールC1-6アルキル、-CO-アリール(場合によってハロゲン原子1個で置換されている)、-CO-ヘテロアリール、-C1-6アルキル-CO-アリール、アリールC1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-6アルコキシ、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニルオキシ、C1-6アルキルスルホニルC1-6アルキル、スルホニル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルC1-6アルキル、アリールオキシ、C1-6アルキルスルホンアミド、C1-6アルキルアミド、C1-6アルキルスルホンアミドC1-6アルキル、C1-6アルキルアミドC1-6アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドC1-6アルキル、アリールカルボキサミドC1-6アルキル、アロイル、アロイルC1-6アルキル、アリールC1-6アルカノイル、または基-COR15、-NR15R16、-CONR15R16、-NR15COR16、-NR15SO2R16、もしくは-SO2NR15R16（この際R15およびR16は独立して水素、C1-6アルキルもしくはC3-8シクロアルキルであるか、あるいは共に縮合して、場合によってOもしくはS原子１個が介在し、また場合によってハロゲン、C1-6アルキルもしくは-C1-6アルキルC1-6アルコキシ基で置換されている、非芳香族5-7員ヘテロ環を形成していてもよい）
から選択される同一または異なる1以上の置換基で置換されていてもよい；
Zは結合、CO、-CON(R10)-もしくはSO2、ただしR1が水素の場合は、ZはCONR10；
pは1もしくは2；
m、nおよびrは独立して0、1もしくは2；
R2はハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、シアノ、アミノもしくはトリフルオロメチル、ただしnが2の場合は2個のR2基が連結されてフェニル環1個を形成していてもよい；
R4はC1-6アルキル、ただしrが2の場合は2個のR4基が連結されてCH2、(CH2)2もしくは(CH2)3基を形成していてもよい；
R10は水素もしくはC1-6アルキル、またはR10はR1と一緒にヘテロ環を形成している；
R3は-(CH2)q-NR11R12または式(i)の基：
【化２】
式中、qは2、3もしくは4；
R11およびR12は独立してC1-6アルキルもしくはC3-8シクロアルキル、またはこれらが結合した窒素原子とともに、N-連結窒素含有ヘテロシクリル基(場合によって1以上のR17基で置換されている)；
R13は水素、C1-6アルキル、-C1-6アルキル-C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキル、-C1-6アルキル-C3-8シクロアルキル、-C1-6アルキル-アリールもしくはヘテロシクリル；
R14およびR17は独立してハロゲン、C1-6アルキル、ハロアルキル、OH、ジC1-6アルキルアミノ、C1-6アルコキシもしくはヘテロシクリル；
fおよびkは独立して0、1もしくは2；
gは0、1もしくは2、そしてhは0、1、2もしくは3、ただしgおよびhの両方が0ではない；
ただし、mが1、nおよびrの両方が0、そしてR3が-(CH2)3-N-ピペリジンもしくは-(CH2)3-N(エチル)2の場合、R1-Zはメチル、-CO-O-C(CH3)3およびベンジルを除く基；そして、
ただし、m、nおよびrのすべてが0、pが1、R3が-(CH2)3-N-ピロリジンもしくは-(CH2)3-N-ピペリジン、R1がベンジルの場合、Zは結合以外の基；
ただし、m、nおよびrのすべてが0、pが1、R3が-(CH2)3-N-ピペリジン、R1がイソプロピルの場合、Zは結合以外の基；
ただし、mが1、nおよびrの両方が0、pが1、R3が-(CH2)3-N-ピペリジン、R1がメチル、イソプロピル、アリールもしくはベンジルの場合、Zは結合以外の基；
ただし、mおよびnの両方が0、R3が-(CH2)3-N(エチル)2、pが1、rが2、R1およびR4の両方がメチルの場合、Zは結合以外の基。］
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式E1-E503の化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の式(I)の化合物若しくはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体もしく賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項４】
治療に使用するための請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
上気道の神経疾患もしくは炎症疾患の治療に使用するための請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
上気道の神経疾患もしくは炎症疾患の治療用の医薬の製造のための請求項１または２に記載の化合物の使用。
【請求項７】
上気道の神経疾患もしくは炎症疾患の治療方法であって、この治療が必要な患者に請求項１もしくは２に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む前記方法。
【請求項８】
請求項１または２に記載の式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを含む、上気道の神経疾患もしくは炎症疾患の治療に使用するための医薬組成物。
【請求項１】
式(I):
【化１】
［式中:R1は水素、C1-6アルキル、-C1-6アルコキシ、-C3-8シクロアルキル、-C1-6アルキル-C3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-C1-6アルキル-アリール、-C1-6アルキル-ヘテロアリール、-C1-6アルキル-ヘテロシクリル、-アリール-アリール、-アリール-ヘテロアリール、-アリール-ヘテロシクリル、-ヘテロアリール-アリール、-ヘテロアリール-ヘテロアリール、-ヘテロアリール-ヘテロシクリル、-ヘテロシクリル-アリール、-ヘテロシクリル-ヘテロアリール、-ヘテロシクリル-ヘテロシクリルであり、
前記R1は場合によって以下の群:ハロゲン、ヒドロキシ、COOR15、シアノ、-C1-6アルキル-シアノ、ニトロ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、C1-6アルキル(場合によって基COOR15で置換されている)、C2-6アルケニル(場合によって基COOR15で置換されている)、C2-6アルキニル(場合によって基COOR15で置換されている)、C1-6アルコキシ(場合によって基COOR15で置換されている)、ペンタフルオロエチル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケノキシ、アリール、アリールC1-6アルキル、-CO-アリール(場合によってハロゲン原子1個で置換されている)、-CO-ヘテロアリール、-C1-6アルキル-CO-アリール、アリールC1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-6アルコキシ、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニルオキシ、C1-6アルキルスルホニルC1-6アルキル、スルホニル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルC1-6アルキル、アリールオキシ、C1-6アルキルスルホンアミド、C1-6アルキルアミド、C1-6アルキルスルホンアミドC1-6アルキル、C1-6アルキルアミドC1-6アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドC1-6アルキル、アリールカルボキサミドC1-6アルキル、アロイル、アロイルC1-6アルキル、アリールC1-6アルカノイル、または基-COR15、-NR15R16、-CONR15R16、-NR15COR16、-NR15SO2R16、もしくは-SO2NR15R16（この際R15およびR16は独立して水素、C1-6アルキルもしくはC3-8シクロアルキルであるか、あるいは共に縮合して、場合によってOもしくはS原子１個が介在し、また場合によってハロゲン、C1-6アルキルもしくは-C1-6アルキルC1-6アルコキシ基で置換されている、非芳香族5-7員ヘテロ環を形成していてもよい）
から選択される同一または異なる1以上の置換基で置換されていてもよい；
Zは結合、CO、-CON(R10)-もしくはSO2、ただしR1が水素の場合は、ZはCONR10；
pは1もしくは2；
m、nおよびrは独立して0、1もしくは2；
R2はハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、シアノ、アミノもしくはトリフルオロメチル、ただしnが2の場合は2個のR2基が連結されてフェニル環1個を形成していてもよい；
R4はC1-6アルキル、ただしrが2の場合は2個のR4基が連結されてCH2、(CH2)2もしくは(CH2)3基を形成していてもよい；
R10は水素もしくはC1-6アルキル、またはR10はR1と一緒にヘテロ環を形成している；
R3は-(CH2)q-NR11R12または式(i)の基：
【化２】
式中、qは2、3もしくは4；
R11およびR12は独立してC1-6アルキルもしくはC3-8シクロアルキル、またはこれらが結合した窒素原子とともに、N-連結窒素含有ヘテロシクリル基(場合によって1以上のR17基で置換されている)；
R13は水素、C1-6アルキル、-C1-6アルキル-C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキル、-C1-6アルキル-C3-8シクロアルキル、-C1-6アルキル-アリールもしくはヘテロシクリル；
R14およびR17は独立してハロゲン、C1-6アルキル、ハロアルキル、OH、ジC1-6アルキルアミノ、C1-6アルコキシもしくはヘテロシクリル；
fおよびkは独立して0、1もしくは2；
gは0、1もしくは2、そしてhは0、1、2もしくは3、ただしgおよびhの両方が0ではない；
ただし、mが1、nおよびrの両方が0、そしてR3が-(CH2)3-N-ピペリジンもしくは-(CH2)3-N(エチル)2の場合、R1-Zはメチル、-CO-O-C(CH3)3およびベンジルを除く基；そして、
ただし、m、nおよびrのすべてが0、pが1、R3が-(CH2)3-N-ピロリジンもしくは-(CH2)3-N-ピペリジン、R1がベンジルの場合、Zは結合以外の基；
ただし、m、nおよびrのすべてが0、pが1、R3が-(CH2)3-N-ピペリジン、R1がイソプロピルの場合、Zは結合以外の基；
ただし、mが1、nおよびrの両方が0、pが1、R3が-(CH2)3-N-ピペリジン、R1がメチル、イソプロピル、アリールもしくはベンジルの場合、Zは結合以外の基；
ただし、mおよびnの両方が0、R3が-(CH2)3-N(エチル)2、pが1、rが2、R1およびR4の両方がメチルの場合、Zは結合以外の基。］
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式E1-E503の化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の式(I)の化合物若しくはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体もしく賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項４】
治療に使用するための請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
上気道の神経疾患もしくは炎症疾患の治療に使用するための請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
上気道の神経疾患もしくは炎症疾患の治療用の医薬の製造のための請求項１または２に記載の化合物の使用。
【請求項７】
上気道の神経疾患もしくは炎症疾患の治療方法であって、この治療が必要な患者に請求項１もしくは２に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む前記方法。
【請求項８】
請求項１または２に記載の式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを含む、上気道の神経疾患もしくは炎症疾患の治療に使用するための医薬組成物。
【公開番号】特開２００７−１６０４１（Ｐ２００７−１６０４１Ａ）
【公開日】平成１９年１月２５日（２００７．１．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−２３１１６３（Ｐ２００６−２３１１６３）
【出願日】平成１８年８月２８日（２００６．８．２８）
【分割の表示】特願２００４−５４４２４１（Ｐ２００４−５４４２４１）の分割
【原出願日】平成１５年１０月１４日（２００３．１０．１４）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年１月２５日（２００７．１．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年８月２８日（２００６．８．２８）
【分割の表示】特願２００４−５４４２４１（Ｐ２００４−５４４２４１）の分割
【原出願日】平成１５年１０月１４日（２００３．１０．１４）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
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