説明

ヒスタミンH3受容体調節剤としてのシクロプロピルアミン誘導体

式(I)の化合物は、ヒスタミン−3受容体リガンドによって予防または改善される状態または障害の治療において有用である。このヒスタミン−3受容体リガンドを含む医薬組成物、このような化合物および組成物を用いる方法、ならびに式(I)の範囲に含まれる化合物の製造方法も開示されている。



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【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記式の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグ。
【化13】

[式中、
およびRのうちの一方は式−L−R6a−L−R6bの基であり;
およびRのうちの他方は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノおよびチオアルコキシからなる群から選択され;
、R3aおよびR3bはそれぞれ独立に、水素、アルキル、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、アルコキシ、ハロゲン、シアノおよびチオアルコキシからなる群から選択され;
およびRはそれぞれ独立に、アルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択されまたはRおよびRはそれぞれが結合している窒素原子とともに下記式の非芳香族環
【化14】

を形成しており;
、R、RおよびR10は各場合それぞれ独立に、水素、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキルおよびアルキルからなる群から選択され;
11、R12、R13およびR14はそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシアルキル、アルキルおよびフルオロアルキルからなる群から選択され;
6aは、5から6員のヘテロアリール環、シアノフェニル、8から12員の二環式ヘテロアリール環および4から12員の複素環からなる群から選択され;
6bは、水素、5から6員のヘテロアリール環、アリール環、8から12員の二環式ヘテロアリール環および4から12員の複素環からなる群から選択され;
Qは、OまたはSであり;
Lは、−[C(R16)(R17)]であり;
は、結合、アルキレン、−O−、−C(=O)−、−S−、−NH−、−N(R16)C(=O)−、−C(=O)N(R16)および−N(アルキル)−からなる群から選択され;
は、結合、アルキレン、−O−、−C(=O)−、−S−、−N(R16)C(=O)−、−C(=O)N(R16)および−N(R15)−からなる群から選択され;
15は、水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アミドおよびホルミルからなる群から選択され;
16およびR17は各場合独立に、水素およびアルキルからなる群から選択され;
およびRは各場合独立に、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、フルオロおよびジアルキルアミノからなる群から選択され;
kは1、2または3であり;
mは1から5の整数である。]
【請求項2】
が−L−R6a−L−R6bであり、Lが結合であり、R6bが水素であり、Lが結合であり、R6aが5または6員ヘテロアリール環から選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
6aが、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、[1,2,3]チアジアゾリル、[1,2,3]オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、[1,2,3]トリアジニル、[1,2,4]トリアジニル、[1,3,5]トリアジニル、[1,2,3]トリアゾリルおよび[1,2,4]トリアゾリルからなる群から選択される未置換または置換ヘテロアリール環である請求項2に記載の化合物。
【請求項4】
6aが、ピリミジニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択される未置換または置換ヘテロアリール環である請求項2に記載の化合物。
【請求項5】
が−L−R6a−L−R6bであり、Lが結合であり、R6bが水素であり、Lが結合であり、R6aが4から12員複素環から選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項6】
6aが、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、アゾカニル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロピリジニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、[1,3]ジオキソラニル、アゼチジン−2−オンイル、アゼパン−2−オンイル、イソインドリン−1,3−ジオンニル、(Z)−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5(4H)−オンイル、ピリダジン−3(2H)−オンイル、ピリジン−2(1H)−オンイル、ピリミジン−2(1H)−オンイル、ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンイル、ピロリジン−2−オンイル、ベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オンイル、ピリジン−4(1H)−オンイル、イミダゾリジン−2−オンイル、1H−イミダゾール−2(3H)−オンイル、ピペリジン−2−オンイル、テトラヒドロピリミジン−2(1H)−オンイル、[1,2,4]チアジアゾロニル、[1,2,5]チアジアゾロニル、[1,3,4]チアジアジノニル、[1,2,4]オキサジアゾロニル、[1,2,5]オキサジアゾロニル、[1,3,4]オキサジアジノニルおよび1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンイルからなる群から選択される未置換または置換複素環である請求項5に記載の化合物。
【請求項7】
6aが、アゼチジン−2−オンイル、アゼパン−2−オンイル、ピリダジン−3(2H)−オンイル、ピロリジン−2−オンイルおよびピペリジン−2−オンイルからなる群から選択される未置換または置換複素環である請求項5に記載の化合物。
【請求項8】
が−L−R6a−L−R6bであり、Lが結合であり、R6bが水素であり、Lが結合であり、R6aが、8から12員ヘテロアリール環から選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項9】
6aが、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキザリニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、チエノ[2,3−d]イミダゾール、チエノ[3,2−b]ピリジニルおよびピロロピリミジニルからなる群から選択される未置換または置換環である請求項8に記載の化合物。
【請求項10】
6aが未置換または置換ベンゾチアゾリルまたはチエノ[3,2−b]ピリジニルである請求項9に記載の化合物。
【請求項11】
およびRが、それぞれが結合している窒素原子とともに、式(a)によって表される4から8員非芳香族環を形成している請求項1に記載の化合物。
【請求項12】
、R、RおよびR10によって表される少なくとも1個の置換基が、アルキル、フルオロアルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択される、または、RまたはRによって表される少なくとも1個の置換基がアルキル、フルオロ、ヒドロキシまたはヒドロキシアルキルである請求項11に記載の化合物。
【請求項13】
およびRが、それぞれが結合している窒素原子と一体となって、(2R)−メチルピロリジン環または(2S)−メチルピロリジン環を形成している請求項1に記載の化合物。
【請求項14】
前記化合物が、下記式を有する請求項1に記載の化合物。
【化15】

[式中、L、R、R、R、R3a、R3b、RおよびRはそれぞれ請求項1で定義の通りである。]
【請求項15】
が−L−R6a−L−R6bであり、Lが結合であり、R6bが水素であり、Lが結合であり、R6aが5員もしくは6員ヘテロアリール環または4から7員複素環から選択され、RおよびRはそれぞれが結合している窒素原子と一体となって式(a)によって表される4から8員非芳香族環を形成している請求項14に記載の化合物。
【請求項16】
前記化合物が下記式を有する請求項1に記載の化合物。
【化16】

[式中、L、R、R、R、R3a、R3b、RおよびRはそれぞれ請求項1で定義の通りである。]
【請求項17】
が−L−R6a−L−R6bであり、Lが結合であり、R6bが水素であり、Lが結合であり、R6aが5員もしくは6員ヘテロアリール環または4から7員複素環から選択され、RおよびRはそれぞれが結合している窒素原子と一体となって式(a)によって表される4から8員非芳香族環を形成している請求項16に記載の化合物。
【請求項18】
が−L−R6a−L−R6bであり、Lが結合であり、R6bが水素であり、Lが結合であり、R6aがピリダジン−3(2H)−オンイルである請求項1に記載の化合物。
【請求項19】
4′−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル;
4′−((1S,2S)−2−{[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル;
4′−((1R,2R)−2−{[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル;
4′−((1R,2R)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル;
4′−{(1S,2S)−2−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル]シクロプロピル}−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル;
5−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリミジン;
2−メトキシ−5−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリミジン;
2,6−ジメチル−3−[4−((1S,2S)−2−{[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリジン;
2−メトキシ−5−[4−((1S,2S)−2−{[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリジン;
5−[4−((1S,2S)−2−{[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリミジン;
5−[4−((1R,2R)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリミジン;
5−[4−((1R,2R)−2−{[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリミジン;
2,4−ジメトキシ−5−[4−((1R,2R)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリミジン;
2,4−ジメトキシ−5−[4−((1R,2R)−2−{[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリミジン;
2,4−ジメトキシ−5−[4−((1S,2S)−2−{[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリミジン;
2,4−ジメトキシ−5−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリミジン;
2−[4−((1R,2R)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリダジン−3(2H)−オン;
2−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリダジン−3(2H)−オン;
2−メチル−5−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]−1,3−ベンゾチアゾール;
1,3,5−トリメチル−4−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]−1H−ピラゾール;
2,6−ジメチル−3−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリジン;
N−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリミジン−5−アミン;
4′−((1R,2S)−2−{2−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]エチル}シクロプロピル)−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル;
4′−((1S,2R)−2−{2−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]エチル}シクロプロピル)−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル;
4′−[(トランス)−2−(2−ピロリジン−1−イルエチル)シクロプロピル]−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル;
N−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]−5−(トリフルオロメチル)チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]イソニコチンアミド;
2−[4−((1S,2S)−2−{[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリダジン−3(2H)−オン;
1−[4−((1S,2S)−2−{[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピペリジン−2−オン;
1−[4−((1S,2S)−2−{[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]アゼパン−2−オン;
1−[4−((1S,2S)−2−{[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピロリジン−2−オン;
1−[4−((1S,2S)−2−{[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]アゼチジン−2−オン;
1−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]アゼチジン−2−オン;
1−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]アゼパン−2−オン;
1−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピペリジン−2−オン;
1−[4−({1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル}ピロリジン−2−オン;
N−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]アセトアミド;
N−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
5−(ピロリジン−1−イルカルボニル)−2−{4−[(トランス)−2−(2−ピロリジン−1−イルエチル)シクロプロピル]フェニル}ピリジン;
4′−{(1S,2R)−2−[2−(2−メチルピロリジン−1−イル)エチル]シクロプロピル}−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル;
4′−((1S,2R)−2−{2−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]エチル}シクロプロピル)−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル;
4′−((1S,2R)−2−{2−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]エチル}シクロプロピル)−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル;
4′−[(1S,2R)−2−(2−アゼパン−1−イルエチル)シクロプロピル]−1、1′−ビフェニル−4−カルボニトリル;および
4′−[(1S,2R)−2−(2−モルホリン−4−イルエチル)シクロプロピル]−1,1′−ビフェニル−4−カルボニトリル
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項20】
2−メトキシ−5−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリミジン;
2−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリダジン−3(2H)−オン;および
2−[4−((1S,2S)−2−{[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリダジン−3(2H)−オン
からなる群から選択される化合物またはこれの塩。
【請求項21】
2−[4−((1S,2S)−2−{[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]メチル}シクロプロピル)フェニル]ピリダジン−3(2H)−オンである化合物またはこれの塩。
【請求項22】
製薬上許容される担体と組み合わせて治療上有効量の請求項1の化合物を含む医薬組成物。
【請求項23】
有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を有する、処置を必要とする哺乳動物で調節される状態または障害の治療方法。
【請求項24】
前記状態または障害が、注意欠陥多動性障害(ADHD)、注意欠陥、認知症および記憶、学習の欠陥を伴う疾患、統合失調症、統合失調症の認知障害、精神障害での認知障害および機能障害、アルツハイマー病、軽度認識障害、癲癇、発作、アレルギー性鼻炎および喘息、乗り物酔い、眩暈、メニエール病、前庭障害、目まい、肥満、糖尿病、II型糖尿病、症候群X、インスリン抵抗症候群、メタボリック症候群、神経因性疼痛などの疼痛、神経障害、睡眠障害、ナルコレプシー、病的な眠気、時差ぼけ、薬物乱用、気分の変容、双極性障害、抑鬱、強迫性障害、トゥレット・シンドローム、パーキンソン病および甲状腺髄様癌、メラノーマおよび多嚢胞性卵巣症候群からなる群から選択される請求項21に記載の方法。

【公表番号】特表2009−541350(P2009−541350A)
【公表日】平成21年11月26日(2009.11.26)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−516740(P2009−516740)
【出願日】平成19年6月22日(2007.6.22)
【国際出願番号】PCT/US2007/071849
【国際公開番号】WO2007/150010
【国際公開日】平成19年12月27日(2007.12.27)
【出願人】(391008788)アボット・ラボラトリーズ (650)
【氏名又は名称原語表記】ABBOTT LABORATORIES
【Fターム(参考)】