【化１】


式（Ｉ）の置換フェニルピペリジンおよびフェニルピロリジン、それらを含有する組成物、ならびにそれらの作成方法およびヒスタミンに媒介される状態を治療するための使用方法。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への交差引用
０２年１０月２３日出願の仮出願第６０／４２０４９４号（これにより引用することにより組み込まれる）。
連邦に後援された研究若しくは開発に関する声明
下述される本発明の研究および開発は米連邦に後援されなかった。
発明の分野
本発明は、フェニルピペリジンおよびフェニルピロリジン、それらの合成、ならびに例えばヒスタミン受容体により媒介される障害および状態の処置のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミン｛２−（イミダゾル−４−イル）エチルアミン｝は伝達物質である。ヒスタミンは複数の個別のＧ蛋白質共役型受容体を介して生理学的効果を発揮する。それは即時型過敏反応においてある役割を演じ、そして抗原とＩｇＥ抗体の相互作用後に肥満細胞から遊離される。血管系および平滑筋系に対する遊離ヒスタミンの作用はアレルギー応答の症状の原因である。これらの作用はＨ_１受容体で起こり（非特許文献１）、そして古典的抗ヒスタミン剤（例えばジフェンヒドラミン）により阻害される。ヒスタミンはまた、壁細胞へのその作用による胃酸分泌の重要な調節物質でもある。ヒスタミンのこれらの効果はＨ_２受容体を介して媒介され（非特許文献２）そしてＨ_２受容体アンタゴニスト（例えばシメチジン）により阻害される。第三のヒスタミン受容体（Ｈ_３）は、当初、ヒスタミンの合成および遊離を制御する中枢神経系（ＣＮＳ）のシナプス前自己受容体として記述された（非特許文献３）。Ｈ_３受容体が、セロトニン作動性、ノルアドレナリン作動性、ドーパミン作動性、コリン作動性およびＧＡＢＡ作動性（γ−アミノ酪酸含有）ニューロン上の異種受容体としてもまたシナプス前に位置することを示す最近の証拠が出現した。これらのＨ_３受容体はまた最近、血管平滑筋のような末梢組織中でも同定された。結果、ヒスタミンＨ_３アゴニスト、アンタゴニストおよびインバースアゴニストについて多くの潜在的な治療上の応用が存在する（非特許文献４；非特許文献５を参照されたい）。第四のヒスタミン受容体（Ｈ_４）が最近Ｏｄａ，Ｔ．ら（非特許文献６）により記述された。
【０００３】
睡眠／覚醒（ｗａｋｅ）および覚醒（ａｒｏｕｓａｌ）／覚醒（ｖｉｇｉｌａｎｃｅ）障害におけるヒスタミンＨ_３アゴニストの潜在的使用が動物研究に基づいて示唆されている（非特許文献７；非特許文献８）。偏頭痛の処置でのそれらの使用もまた、神経原性の炎症を阻害するそれらの能力に基づいて示唆されている（非特許文献９）。他の応用は、ノルエピネフリン遊離の阻害が有益である心筋虚血および高血圧における保護的役割であり得る（非特許文献１０）。ヒスタミンＨ_３アゴニストが、気道での非アドレナリン作動性非コリン作動性（ＮＡＮＣ）神経伝達を低下させかつ微小血管漏出を低下させるそれらの能力により喘息において有益でありうることが示唆されている（非特許文献１１）。
【０００４】
ヒスタミンＨ_３アゴニストおよびインバースアゴニストのいくつかの適応症が、既知のヒスタミンＨ_３アンタゴニスト（例えばチオペラミド）を用いた動物薬理学実験に基づいて同様に提案された。これらは、認知症、アルツハイマー病（非特許文献１２）、癲癇（非特許文献１３）、ナルコレプシー、摂食障害（非特許文献１４）、乗物酔い、眩暈、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、学習および記憶（非特許文献１５）、ならびに統合失調症（非特許文献１６）を包含する。（非特許文献１７；ならびに非特許文献１８およびその中で引用される参考文献もまた参照されたい。）ヒスタミンＨ_３アンタゴニストは、単独で若しくはヒスタミンＨ_１アンタゴニストと組合せで上部気道アレルギー応答の処置に有用であることが報告されている（特許文献１；２および３）。最近、ヒスタミンＨ_３アンタゴニスト（ＧＴ−２３３１）が同定されかつＣＮＳ障害の処置のためにＧｌｉａｔｅｃｈ Ｉｎｃ．により開発されている（非特許文献１９；非特許文献２０）。
【０００５】
示されたとおり、ヒスタミンＨ_３リガンドに関する文献が包括的に総説された（非特許文献４）。この参考文献内ではヒスタミンＨ_３アゴニストおよびアンタゴニストの医薬品化学が総説された（それぞれ非特許文献２１および非特許文献２２を参照されたい）。４位の単一置換のみを含有するイミダゾール部分の重要性が、活性に対する追加の置換の有害な影響と一緒に示された。とりわけ、残存する未置換位置のいずれかでのイミダゾール環のメチル化が活性を強く低下させることが報告された。付加的な刊行物は、イミダゾール官能基が高親和性のヒスタミンＨ_３受容体リガンドに不可欠であるという仮説を支持している（非特許文献２３、および非特許文献２４ならびにそれらの中で引用される参考文献を参照されたい）。しかしながら、多くのイミダゾール含有化合物はヒトにおける主要なヒスタミン代謝酵素、ヒスタミンメチルトランスフェラーゼの基質であり、このことは短縮された半減期およびより低い生物学的利用率につながる（非特許文献２５を参照されたい）。加えて、イミダゾール含有薬物は、チトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ系とのそれらの相互作用を介して、酵素誘導若しくは酵素阻害による好ましくない生体内変化の標的となり得る（非特許文献２６；非特許文献２７；非特許文献２８；非特許文献２９；非特許文献３０を参照されたい）。より早期のヒスタミンＨ_３受容体リガンドの不十分な血液脳関門浸透もまたイミダゾールフラグメントと関連するかもしれない（非特許文献３１）。
【０００６】
より最近、いくつかの刊行物、例えば：非特許文献３１；非特許文献３２；非特許文献３３；非特許文献３４；非特許文献３５；特許文献２；特許文献４；特許文献５；および特許文献６が、イミダゾール部分を含有しないヒスタミンＨ_３リガンドを記述した。
【０００７】
本発明の化合物はイミダゾール部分およびその固有の不利な点を含有せず、そしてなおヒトヒスタミンＨ_３受容体への受容体結合により測定されるところのヒトＨ_３受容体での効力を維持する（非特許文献３６を参照されたい）。ヒト受容体を使用するスクリーニングはヒト疾患の処置のための新たな治療の同定にとりわけ重要である。ラットシナプトソーム（非特許文献３７）、ラット大脳皮質膜（非特許文献３８）およびモルモット脳（非特許文献３９）を使用する慣習的結合アッセイが測定される。制限された研究のみが以前にヒト組織を使用して実施されたが、しかし、これらはげっ歯類および霊長類の受容体の薬理学の有意の差異をほのめかしている（非特許文献４０）。
【０００８】
われわれはここに、イミダゾリル部分の存在に関連する固有の問題を伴わないヒスタミン受容体、とりわけヒスタミンＨ_３受容体の活性を調節する能力をもつ一連のフェニルピペリジンおよびフェニルピロリジンを記述する。
【特許文献１】米国特許第５，２１７，９８６号明細書
【特許文献２】米国特許第５，３５２，７０７号明細書
【特許文献３】米国特許第５，８６９，４７９号明細書
【特許文献４】ＰＣＴ出願第ＷＯ ９９／４２４５８号明細書、１９９９年８月２６日
【特許文献５】ＰＣＴ出願第ＷＯ ０２／０７６９２５号明細書
【特許文献６】欧州特許出願第０９７８５１２号明細書、２０００年２月９日
【非特許文献１】Ａｓｈ，Ａ．Ｓ．ＦとＳｃｈｉｌｄ，Ｈ．Ｏ．、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９６６、２７：４２７−４３９
【非特許文献２】Ｂｌａｃｋ，Ｊ．Ｗ．ら、Ｎａｔｕｒｅ １９７２、２３６：３８５−３９０
【非特許文献３】Ａｒｒａｎｇ，Ｊ．−Ｍ．ら、Ｎａｔｕｒｅ １９８３、３０２：８３２−８３７
【非特許文献４】“Ｔｈｅ Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ａ Ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ”、Ｌｅｕｒｓ，Ｒ．とＴｉｍｍｅｒｍａｎ，Ｈ．（編）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９９８
【非特許文献５】Ｍｏｒｉｓｓｅｔ，Ｓ．ら、Ｎａｔｕｒｅ ２０００、４０８：８６０−８６４
【非特許文献６】Ｏｄａ，Ｔら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０００、２７５（４７）：３６７８１−３６７８６
【非特許文献７】Ｌｉｎ，Ｊ．−Ｓ．ら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９９０、５２３：３２５−３３０
【非特許文献８】Ｍｏｎｔｉ，Ｊ．Ｍ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９１、２０５：２８３−２８７
【非特許文献９】ＭｃＬｅｏｄ，Ｒ．Ｌ．ら、Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．１９９６、２２：２０１０
【非特許文献１０】Ｉｍａｍｕｒａ，Ｍ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９４、２７１（３）：１２５９−１２６６
【非特許文献１１】Ｉｃｈｉｎｏｓｅ，Ｍ．とＢａｒｎｅｓ，Ｐ．Ｊ．、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８９、１７４：４９−５５
【非特許文献１２】Ｐａｎｕｌａ，Ｐ．ら、Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．１９９５、２１：１９７７
【非特許文献１３】Ｙｏｋｏｙａｍａ，Ｈ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９３、２３４：１２９−１３３
【非特許文献１４】Ｍａｃｈｉｄｏｒｉ，Ｈ．ら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９９２、５９０：１８０−１８６
【非特許文献１５】Ｂａｒｎｅｓ，Ｊ．Ｃ．ら、Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．１９９３、１９：１８１３
【非特許文献１６】Ｓｃｈｌｉｃｋｅｒ，Ｅ．とＭａｒｒ，Ｉ．、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６、３５３：２９０−２９４
【非特許文献１７】Ｓｔａｒｋ，Ｈ．ら、Ｄｒｕｇｓ Ｆｕｔｕｒｅ １９９６、２１（５）：５０７−５２０
【非特許文献１８】Ｌｅｕｒｓ，Ｒ．ら、Ｐｒｏｇ．Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．１９９５、４５：１０７−１６５
【非特許文献１９】Ｇｌｉａｔｅｃｈ Ｉｎｃ．Ｐｒｅｓｓ Ｒｅｌｅａｓｅ １９９８年１１月５日付
【非特許文献２０】Ｂｉｏｗｏｒｌｄ Ｔｏｄａｙ、１９９９年３月２日付
【非特許文献２１】Ｋｒａｕｓｅ，Ｍ．ら
【非特許文献２２】Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，Ｊ．Ｇ．とＡｌｉ，Ｓ．Ｍ．
【非特許文献２３】Ａｌｉ，Ｓ．Ｍ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９、４２：９０３−９０９
【非特許文献２４】Ｓｔａｒｋ，Ｈ．ら
【非特許文献２５】Ｒｏｕｌｅａｕ，Ａ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９７、２８１（３）：１０８５−１０９４
【非特許文献２６】Ｋａｐｅｔａｎｏｖｉｃ，Ｉ．Ｍ．とＫｕｐｆｅｒｂｅｒｇ，Ｈ．Ｊ．、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．１９８４、１２（５）：５６０−５６４
【非特許文献２７】Ｓｈｅｅｔｓ，Ｊ．Ｊ．とＭａｓｏｎ，Ｊ．Ｉ．、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．１９８４、１２（５）：６０３−６０６
【非特許文献２８】Ｂａｃｋ，Ｄ．Ｊ．とＴｊｉａ，Ｊ．Ｆ．、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８５、８５：１２１−１２６
【非特許文献２９】Ｌａｖｒｉｊｓｅｎ，Ｋ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８６、３５（１１）：１８６７−１８７８
【非特許文献３０】Ａｌｂｅｎｇｒｅｓ，Ｅ．ら、Ｄｒｕｇ Ｓａｆｅｔｙ １９９８、１８（２）：８３−９７
【非特許文献３１】Ｇａｎｅｌｌｉｎ，Ｃ．Ｒ．ら、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒ．）１９９８、３３１：３９５−４０４ｐ
【非特許文献３２】Ｗａｌｃｚｙｎｓｋｉ，Ｋ．ら、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒ．）１９９９、３３２：３８９−３９８
【非特許文献３３】Ｗａｌｃｚｙｎｓｋｉ，Ｋ．ら、Ｆａｒｍａｃｏ １９９９、５４：６８４−６９４
【非特許文献３４】Ｌｉｎｎｅｙ，Ｉ．Ｄ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００、４３：２３６２−２３７０
【非特許文献３５】Ｔｏｚｅｒ，Ｍ．Ｊ．とＫａｌｉｎｄｊｉａｎ，Ｓ．Ｂ．、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ ２０００、１０：１０４５−１０５５
【非特許文献３６】Ｌｏｖｅｎｂｅｒｇ，Ｔ．Ｗ．ら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９、５５：１１０１−１１０７
【非特許文献３７】Ｇａｒｂａｒｇ，Ｍ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９２、２６３（１）：３０４−３１０
【非特許文献３８】Ｗｅｓｔ，Ｒ．Ｅ．ら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９０、３８：６１０−６１３
【非特許文献３９】Ｋｏｒｔｅ，Ａ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９０、１６８（３）：９７９−９８６
【非特許文献４０】Ｗｅｓｔ，Ｒ．Ｅ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９、３７７：２３３−２３９
【発明の開示】
【０００９】
［発明の要約］
本発明は、製薬学的に活性のフェニルピペリジンおよびフェニルピロリジン、それらの作成方法ならびにそれらの使用方法に向けられる。本発明は、式（Ｉ）：
【００１０】
【化１】

【００１１】
［式中
Ｌは、直接結合、または、ＮＲ^１Ｒ^２がｓｐ^３混成炭素に結合されているＣ_１−４アルキレン若しくはＣ_３−４アルケニレン、ＮＲ^１Ｒ^２がｓｐ^３混成炭素に結合されているＣ_３−４アルキニレン、ＮＲ^１Ｒ^２がｓｐ^３混成炭素に結合されているＣ_２−４アルキリデン、ＮＲ^１Ｒ^２が酸素に結合されていないアリールオキシ、ＮＲ^１Ｒ^２がイオウに結合されていないアリールチオ、ＮＲ^１Ｒ^２が酸素若しくは酸素に結合されている炭素に結合されていないＣ_２−４アルコキシ、ＮＲ^１Ｒ^２がイオウ若しくはイオウに結合されている炭素に結合されていないＣ_２−４アルキルチオ、および−Ｃ_２−３アルキル−Ｘ−Ｃ_１−２アルキル−（式中ＸはＯ、Ｓ若しくはＮＨでありかつＮＲ^１Ｒ^２はＸに結合されている炭素に結合されていない）よりなる群から選択される場合によってはＣ_１−４置換された基であり；
ｐは０、１若しくは２であり；
ｑは１若しくは２であるが；但し２≦ｐ＋ｑ≦４；
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６アルケニル、Ｃ_３−９カルボシクリル、３−１２員ヘテロシクリル（好ましくは５−９若しくは５−８員ヘテロシクリル）、フェニル、（５−９員ヘテロシクリル）Ｃ_１−６アルキレン、および（フェニル）Ｃ_１−６アルキレンよりなる群から独立に選択される置換基であり；
Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６アルケニル、Ｃ_３−９員のカルボシクリル、３−１２員ヘテロシクリル（好ましくは５−９若しくは５−８員ヘテロシクリル）、フェニル、（５−９員ヘテロシクリル）Ｃ_１−６アルキレンおよび（フェニル）Ｃ_１−６アルキレンよりなる群から独立に選択される置換基であるか；
または、Ｒ^１およびＲ^２はそれらが結合されている窒素と一緒になって飽和の３−１３員のＮ結合したヘテロシクリルを形成し、ここでＮ結合する窒素に加え、該３−１３員ヘテロシクリルは、Ｏ、ＳおよびＮＨから独立に選択される１と３個との間の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有してよく；
ここで、Ｒ^１およびＲ^２は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキサミド、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アシル、５−９員ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）（５−９員ヘテロシクリル）、−ＮＨ（５−９員ヘテロシクリル）、−Ｏ（５−９員ヘテロシクリル）、（５−９員ヘテロシクリル）Ｃ_１−３アルキレン、Ｃ_１−２ヒドロキシアルキレン、Ｃ_１−６アルコキシ、（Ｃ_３−６シクロアルキル）−Ｏ−、フェニル、（フェニル）Ｃ_１−３アルキレンおよび（フェニル）Ｃ_１−３アルキレン−Ｏ−よりなる群から選択される１〜３個の置換基で場合によってはかつ独立に置換され；また、ここで、Ｒ^１およびＲ^２の先行する置換基のそれぞれは、トリフルオロメチル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシおよびＣ_１−３アルキルよりなる群から独立に選択される１と３個との間の置換基を場合によっては有してもよく；
Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の１つはＧでありかつ他の２つは独立に水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル若しくはＣ_１−３アルコキシであり；
ＧはＬ^２Ｑであり；
Ｌ^２は非分枝状−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、式中ｎは１から７までの整数であり（好ましくはｎは１ないし４であり、より好ましくはｎは１であり）；
ＱはＮＲ^８Ｒ^９であり、式中Ｒ^８は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６アルケニル、Ｃ_３−９カルボシクリル、３−１２員ヘテロシクリル（好ましくは５−９若しくは５−８員ヘテロシクリル）、フェニル、（５−９員ヘテロシクリル）Ｃ_１−６アルキレンおよび（フェニル）Ｃ_１−６アルキレンから独立に選択され；また、Ｒ^９は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６アルケニル、３−９員カルボシクリル、３−１３員ヘテロシクリル（好ましくは５−９若しくは５−８員ヘテロシクリル）、フェニル、（５−９員ヘテロシクリル）Ｃ_１−６アルキレンおよび（フェニル）Ｃ_１−６アルキレンから独立に選択されるか；またはＱは飽和の３−１５員のＮ結合したヘテロシクリルであり、ここで、Ｎ結合する窒素に加え、該３−１５員ヘテロシクリルは、Ｏ、ＳおよびＮＨから独立に選択される１と４個との間の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有してよく；
ここで、Ｑは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキサミド、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アシル、５−９員ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）（５−９員ヘテロシクリル）、−ＮＨ（５−９員ヘテロシクリル）、−Ｏ（５−９員ヘテロシクリル）、（５−９員ヘテロシクリル）Ｃ_１−３アルキレン、Ｃ_１−２ヒドロキシアルキレン、Ｃ_１−６アルコキシ、（Ｃ_３−６シクロアルキル）−Ｏ−、フェニル、（フェニル）Ｃ_１−３アルキレンおよび（フェニル）Ｃ_１−３アルキレン−Ｏ−よりなる群から（先行する段落に加えて）選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換され；かつ、ここで、Ｑの前記置換基群は、トリフルオロメチル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシおよびＣ_１−３アルキルから独立に選択される１と３個との間の置換基を場合によっては有してよく；
Ｒ^ａは独立にＣ_１−３アルキル、トリフルオロメチルであり；
ｍは０、１、２若しくは３であり；かつ
ここで、上のアルキル、アルキレン、アルケニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、カルボシクリルおよびアリール基のそれぞれは、それぞれ、メトキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシおよびＣ_１−３アルキルから独立に選択される１と３個との間の置換基で独立にかつ場合によっては置換されてよい］
の化合物、
またはその製薬学的に許容できる塩、エステル、互変異性体、溶媒和物若しくはアミド
を特徴とする。
【００１２】
本発明はまた、本発明の化合物および製薬学的に許容できる担体を含んでなる製薬学的組成物；ならびにこうした組成物の製造若しくは処方方法も特徴とする。本発明の組成物は、１種以上の本発明の化合物または併用療法（異なって処方された有効成分の組合せ製剤若しくは組合せ）をさらに包含しうる。
【００１３】
本発明はまた、ある種の状態および疾患の治療方法も提供し、これらの方法のそれぞれは、こうした処置の必要な被験体に治療上有効な（若しくは共同して有効な）量の本発明の化合物若しくは組成物を投与することを包含する。開示される化合物は、必要な被験体における睡眠／覚醒（ｗａｋｅ）および覚醒（ａｒｏｕｓａｌ）／覚醒（ｖｉｇｉｌａｎｃｅ）障害（例えば不眠症および時差ぼけ）、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、学習および記憶障害、認知障害、偏頭痛、神経原性の炎症、認知症、軽度の認識障害（前認知症）、アルツハイマー病、癲癇、ナルコレプシー、摂食障害、肥満、乗物酔い、眩暈、統合失調症、物質濫用、双極性障害、躁病およびうつを包含する神経学的障害、ならびに上部気道アレルギー応答、喘息、掻痒感、鼻うっ血およびアレルギー性鼻炎のような他のヒスタミンＨ_３受容体に媒介される障害の治療若しくは予防方法において有用である。例えば、本発明は、上部気道アレルギー応答、喘息、掻痒感、鼻うっ血およびアレルギー性鼻炎の予防方法、それらの進行の阻害方法若しくは治療方法を特徴とする。
【００１４】
なお別の態様において、開示される化合物は、アレルギー性鼻炎、鼻うっ血およびアレルギー性充血の処置のための、共同して有効な用量のＨ_３アンタゴニストを投与することおよび共同して有効な用量のロラチジン（クラリチン［ＣＬＡＲＩＴＩＮ］^ＴＭ）、デスロラチジン（クラリネックス［ＣＬＡＲＩＮＥＸ］^ＴＭ）、フェキソフェナジン（アレグラ［ＡＬＬＥＧＲＡ］^ＴＭ）およびセチリジン（ジルテック［ＺＹＲＴＥＣ］^ＴＭ）のようなヒスタミンＨ_１アンタゴニストを投与することを包含する併用療法の方法で使用してもよい。
【００１５】
なお別の態様において、開示される化合物は、うつ、気分障害若しくは統合失調症の処置のための、共同して有効な用量のＨ_３アンタゴニストを投与することおよび共同して有効な用量のフルオキセチン（プロザック［ＰＲＯＺＡＣ］^ＴＭ）、セルトラリン（ゾロフト［ＺＯＬＯＦＴ］^ＴＭ）、パロキセチン（パキシル［ＰＡＸＩＬ］^ＴＭ）およびアミトリプチリンを包含する選択的セロトニン再取込み阻害薬（ＳＳＲＩ）または非選択的セロトニン、ドーパミン若しくはノルエピネフリン再取込み阻害薬のような神経伝達物質再取込み阻害薬を投与することを包含する併用療法の方法で使用してもよい。
【００１６】
本発明の付加的な特徴および利点は、下の詳細な記述および実施例、ならびに付属として付けられる請求の範囲から明らかになるであろう。
［発明の詳細な記述］
本発明は、ヒスタミン受容体により調節される障害および状態の処置に有用なフェニルピペリジンおよびフェニルピロリジン化合物を提供する。
Ａ．用語
ある種の用語は本開示を通じて下およびそれらの使用により定義される。
【００１７】
本明細書で使用されるところの「Ｃ_ａ−ｂ」（ここでａおよびｂは整数である）は、ａ個からｂ個までの炭素原子を含めて含有する基を指す。例えばＣ_１−３は１、２若しくは３個の炭素原子を含有する基を示す。
【００１８】
本明細書で使用されるところの「ハロ」若しくは「ハロゲン」は塩素、臭素、フッ素およびヨウ素の一価の基を意味している。
【００１９】
本明細書で使用されるところの「アルキル」という用語は、単独で使用されようと置換基の一部として使用されようと、直鎖および分枝状の飽和炭素鎖を包含する。例えば、アルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなどを包含する。別の方法で示されない限り、アルキルとともに使用される場合の「低級」は１〜４個の炭素原子の炭素鎖組成を意味している。「アルキレン」はメチレン（−ＣＨ_２−）、エチレン（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）若しくはプロピレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）などのような二価のヒロドカルビル基を指す。
【００２０】
別の方法で示されない限り、本明細書で使用されるところの「アルケニル」は、プロペニル、ブテニル、ペンテニルなどのような、最低２個の水素原子がπ結合で置換されて炭素−炭素二重結合を形成するアルキレン基を意味している。アルケニル基がＲ^８若しくはＲ^９である場合、開放基（分子の残部への結合の点）はアリルにより具体的に説明されるようにｓｐ^３炭素上にあり、そして、二重結合（１個若しくは複数）は従って開放基に対し少なくともα（β、γ、などでない場合）である。
【００２１】
本明細書で使用されるところの「アルキリデン」は、親アルカン、アルケン若しくはアルキレンの同一炭素原子からの２個の水素原子の除去により生じる飽和若しくは不飽和の分枝状、直鎖若しくは環状の二価の炭化水素基を指す。該二価の基の中心は分子の残部の単一原子と二重結合を形成する。典型的なアルキリデン基は、限定されるものでないがエタニリデン；プロパン−１−イリデン、プロパン−２−イリデン、シクロプロパン−１−イリデンのようなプロピリデン；ブタン−１−イリデン、ブタン−２−イリデン、２−メチルプロパン−１−イリデン、シクロブタン−１−イリデンのようなブチリデン；および類似のものを挙げることができる。
【００２２】
別の方法で示されない限り、本明細書で使用されるところの「アルコキシ」は上述された直鎖若しくは分枝状鎖のアルキル基の酸素エーテル基を示す。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシなど。
【００２３】
別の方法で示されない限り、本明細書で使用されるところの、「シクロアルキル」は、３ないし８員の飽和の単環性炭素環構造を示す。適する例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを包含する。
【００２４】
別の方法で示されない限り、本明細書で使用されるところの「シクロアルケニル」は、３ないし８員の部分的に不飽和の単環性炭素環構造を示し、ここで該環構造は最低１個の二重結合を含有する。適する例はシクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキシ−１，３−ジエニルなどを包含する。
【００２５】
別の方法で示されない限り、本明細書で使用されるところの「アリール」はフェニル、ナフチルなどのような炭素環芳香族基を指す。二価の基はフェニレン（−Ｃ_６Ｈ_４−）を包含し、これは好ましくはフェン−１，４−ジイルであるが、しかしフェン−１，３−ジイルであってもまたよい。
【００２６】
別の方法で示されない限り、本明細書で使用されるところの「アラルキル」はフェニル、ナフチルなどのようなアリール基で置換されたいかなるアルキル基も意味している。アラルキルの例はベンジル、フェネチルおよびフェニルプロピルを包含する。
【００２７】
別の方法で示されない限り、本明細書で使用されるところの「カルボシクリル」は、炭素環が縮合若しくはスピロの二環若しくは三環基である場合、骨格環（１個若しくは複数）中の３〜１５個の炭素原子、および好ましくは６〜９個の炭素原子よりなるいかなる環状基も意味している。炭素環は飽和、不飽和、部分的に不飽和若しくは芳香族であってよい。例は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルを包含し；具体的な例はフェニル、ベンジル、インダニルおよびビフェニルを包含する。炭素環は、本明細書の別の場所に提供されるとおりヒドロキシ、ハロ、ハロメチルなどのような炭素若しくは水素でない置換基を有してもよい。
【００２８】
別の方法で示されない限り、本明細書で使用されるところの「複素環」、「ヘテロシクリル」および「ヘテロシクロ」という用語は、各環中に１ないし４個の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有する、ＮＨ、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ_２、（Ｃ＝Ｏ）およびＳ、ならびに好ましくはＮＨ、Ｏ若しくはＳよりなる群から選択される最低１個のヘテロ原子部分を含有するいかなる３ないし１５員の単環、９若しくは１０員の二環または１３若しくは１４員の三環性の環構造を示す。いくつかの態様において、ヘテロシクリルは１と４個との間、若しくは１と２個との間の付加的なヘテロ原子を含有する。別の方法で明記されない限り、ヘテロシクリルは飽和、部分的に不飽和、芳香族若しくは部分的に芳香族であってもよい。ヘテロシクリル基は、安定な構造の創製をもたらすいずれのヘテロ原子若しくは炭素原子で結合されてもよい。
【００２９】
例示的単環性複素環基は、ピロリジニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、チアザオリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキサゼピニル、アゼピニル、ヘキサヒドロアゼピニル、４−ピペリジニル、ピリジル、Ｎ−オキソピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニルスルホン、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、ジオキサニル、イソチアゾリジニル、チエタニル、チイラニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、アザトリシクロデカニル、１，４，７，１０−テトラオキサ−１３−アザシクロペンタデカニル、アゼチジニルなどを包含し得る。
【００３０】
例えばＱが飽和の３−１５員のＮ結合したヘテロシクリルである場合、Ｑは必然的に最低１個の窒素を含有し、そして炭素原子はｓｐ^３混成である。Ｑが縮合二環性ヘテロシクリルである場合、Ｌに結合されている環の炭素原子はｓｐ^３混成であるが、但し、隣接環（および共通の炭素原子）は、炭素原子の１個が窒素で置換されているインダニルのようなｓｐ^２であってよい。
【００３１】
一般に、例示的な二環性ヘテロシクリルは、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジニル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（フロ｛２，３−ｃ｝ピリジニル、フロ｛３，１−ｂ｝ピリジニル）若しくはフロ｛２，３−ｂ｝ピリジニルのような）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（３，４−ジヒドロ−４−オキソキナゾリニルのような）、テトラヒドロキノリニル（１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルのような）、テトラヒドロイソキノリニル（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルのような）、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズピラゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、イソインドリル、テトラヒドロインドアゾリル（４，５，６，７−テトラヒドロインダゾリルのような）、イソクロマニル、イソインドリル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、チエノチエニル、
【００３２】
【化２】

【００３３】
などを包含する。
【００３４】
例示的三環性ヘテロシクリル基は、アクリジニル、フェノキサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、カルボゾリル、ペルミニジニル、フェナントロリニル、カルボリニル、ナフトチエニル、チアントレニルなどを包含する。
【００３５】
好ましいヘテロシクリル基は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリミジニル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、アクリジニル、アゼピニル、ヘキサヒドロアゼピニル、アザトリシクロデカニル、１，４，７，１０−テトラオキサ−１３−アザシクロペンタデカニル、アゼチジニル、インドリル、イソインドリル、チアゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，３，４−トリヒドロイソキノリニル、４，５，６，７−テトラヒドロインダドリル、ベンズオキサジニル、ベンゾアクスゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、
【００３６】
【化３】

【００３７】
を包含する。
【００３８】
別の方法で示されない限り、本明細書で使用されるところの「ヘテロシクリル−アルキル」若しくは「ヘテロシクリル−アルキレン」という用語はヘテロシクリル基で置換されたいかなるアルキル基も示し、ここで該ヘテロシクリル−アルキル基はアルキル部分で分子の中心部分に結合される。ヘテロシクリル−アルキル基の適する例は、限定されるものでないが、ピペリジニルメチル、ピロリジニルメチル、ピペリジニルエチル、ピペラジニルメチル、ピロリルブチル、ピペリジニルイソブチル、ピリジルメチル、ピリミジルエチルなどを挙げることができる。
【００３９】
特定の基が「置換された」（例えばアルキル、アルキレン、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール）である場合、その基は、置換基の一覧から独立して選択される１個若しくはそれ以上の置換基、好ましくは１から５個までの置換基、より好ましくは１から３個までの置換基、最も好ましくは１から２個までの置換基を有してよい。
【００４０】
分子中の特定の位置のいかなる置換基若しくは変数の定義もその分子の別の場所のその定義に依存しないことを意図している。本発明の化合物上の置換基および置換パターンは、化学的に安定でありかつ当該技術分野で既知の技術ならびに本明細書に示される方法により容易に合成し得る化合物を提供するように当業者により選択され得る。
【００４１】
本開示を通じて使用される標準的な命名法の下で、指定される側鎖の末端部分が最初に、次いで結合の点に向かって隣接する官能性が記述される。従って、例えば「フェニル（アルキル）アミド（アルキル）」置換基は、式
【００４２】
【化４】

【００４３】
の基を指す。
【００４４】
本明細書で使用されるところの「被験体」という用語は、処置、観察若しくは実験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【００４５】
本明細書で使用されるところの「治療上有効な量」という用語は、治療されている疾患若しくは障害の症状の予防、その発生の阻害若しくはその軽減を包含する、研究者、獣医師、医師若しくは他の臨床家により探究されている組織系、動物若しくはヒトにおいて生物学的若しくは医学的応答を導き出す有効成分若しくは製薬学的剤の量を意味している。
【００４６】
本明細書で使用されるところの「組成物」という用語は、指定された量の指定された成分を含んでなる生成物、ならびに指定された量の指定された成分の組合せから直接若しくは間接的に生じるいかなる生成物も包含することを意図している。
【００４７】
本明細、とりわけスキームおよび実施例で使用される略語は後に続くとおりである：
【００４８】
【表１】

【００４９】
Ｂ．化合物
本発明は、式（Ｉ）：
【００５０】
【化５】

【００５１】
［式中
Ｌは、直接結合、または、ＮＲ^１Ｒ^２がｓｐ^３混成炭素に結合されているＣ_１−４アルキレン若しくはＣ_３−４アルケニレン、ＮＲ^１Ｒ^２がｓｐ^３混成炭素に結合されているＣ_３−４アルキニレン、ＮＲ^１Ｒ^２がｓｐ^３混成炭素に結合されているＣ_２−４アルキリデン、ＮＲ^１Ｒ^２が酸素に結合されていないアリールオキシ、ＮＲ^１Ｒ^２がイオウに結合されていないアリールチオ、ＮＲ^１Ｒ^２が酸素若しくは酸素に結合されている炭素に結合されていないＣ_２−４アルコキシ、ＮＲ^１Ｒ^２がイオウ若しくはイオウに結合されている炭素に結合されていないＣ_２−４アルキルチオ、および−Ｃ_２−３アルキル−Ｘ−Ｃ_１−２アルキル−（式中ＸはＯ、Ｓ若しくはＮＨでありかつＮＲ^１Ｒ^２はＸに結合されている炭素に結合されていない）よりなる群から選択される場合によってはＣ_１−４置換された基であり；
ｐは０、１若しくは２であり；
ｑは１若しくは２であるが；但し２≦ｐ＋ｑ≦４；
Ｒ^１およびＲ^２は、水素、Ｃ_１−３アルキル、アリル、Ｃ_３−８シクロアルキル、５−９員ヘテロシクリル、フェニル、および（フェニル）Ｃ_１−３アルキレンから独立に選択されるか、または、それらが結合されている窒素と一緒になって、それらは、Ｏ、ＳおよびＮＨから独立に選択される２個までの付加的なヘテロ原子を場合によっては包含する非芳香族の４−１３員ヘテロシクリルを形成し；また、ここでＲ^１およびＲ^２は、トリフルオロメチル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシおよびＣ_１−３アルキルよりなる群から選択される置換基で場合によってはかつ独立に置換され；
Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の１つはＧでありかつ他の２つは独立に水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル若しくはＣ_１−３アルコキシであり；
ＧはＬ^２Ｑであり；
Ｌ^２は非分枝状−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、式中ｎは１から７までの整数であり（好ましくはｎは１ないし４であり、より好ましくはｎは１であり）；
ＱはＮＲ^８Ｒ^９であり、式中Ｒ^８は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６アルケニル、Ｃ_４−９カルボシクリル、３−１２員ヘテロシクリル（好ましくは５−９若しくは５−８員ヘテロシクリル）、フェニル、（５−９員ヘテロシクリル）Ｃ_１−６アルキレンおよび（フェニル）Ｃ_１−６アルキレンから独立に選択され；また、Ｒ^９はＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−６アルケニル、Ｃ_４−９員カルボシクリル、３−１２員ヘテロシクリル（好ましくは５−９若しくは５−８員ヘテロシクリル）、フェニル、（５−９員ヘテロシクリル）Ｃ_１−６アルキレンおよび（フェニル）Ｃ_１−６アルキレンから独立に選択されるか；またはＱは飽和の３−１５員のＮ結合したヘテロシクリルであり、ここで、Ｎ結合する窒素に加え、該３−１５員ヘテロシクリルは、Ｏ、ＳおよびＮＨから独立に選択される１と４個との間の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有してよく；
また、ここで、Ｑは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキサミド、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アシル、５−９員ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）（５−９員ヘテロシクリル）、−ＮＨ（５−９員ヘテロシクリル）、−Ｏ（５−９員ヘテロシクリル）、（５−９員ヘテロシクリル）Ｃ_１−３アルキレン、Ｃ_１−２ヒドロキシアルキレン、Ｃ_１−６アルコキシ、（Ｃ_３−６シクロアルキル）−Ｏ−、フェニル、（フェニル）Ｃ_１−３アルキレンおよび（フェニル）Ｃ_１−３アルキレン−Ｏ−よりなる群から（先行する段落に加えて）選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換され；かつ、ここで、Ｑの前記置換基群はトリフルオロメチル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシおよびＣ_１−３アルキルから独立に選択される１と３個との間の置換基を場合によっては有してよく；
Ｒ^ａは独立にＣ_１−３アルキル、トリフルオロメチルであり；
ｍは０、１、２若しくは３であり；かつ
ここで、上のアルキル、アルキレン、アルケニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、カルボシクリルおよびアリール基のそれぞれは、それぞれ、メトキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシルおよびＣ_１−３アルキルから独立に選択される１と３個との間の置換基で独立にかつ場合によっては置換されてよい］
の化合物、
またはその製薬学的に許容できる塩、エステル、互変異性体、溶媒和物若しくはアミド
を特徴とする。
【００５２】
本発明は式（Ｉ）の化合物を特徴とする。好ましい化合物は：
（ａ）ＮＲ^１Ｒ^２が一緒になって、置換若しくは未置換のモルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、メチルピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、ジメチルアミノ、ピロリジニル、アザトリシクロデカニル、シクロへキシルメチルアミノ、メチルフェネチルアミノ、ピリジルアミノ、アニリノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、エチルプロピルアミノ若しくはジプロピルアミノを形成する；
（ｂ）ＮＲ^１Ｒ^２が一緒になって飽和のＮ結合した窒素を含有するヘテロシクリルを形成する；
（ｃ）ＮＲ^１Ｒ^２が一緒になって、置換若しくは未置換のピペリジニル、置換若しくは未置換のピペラジニル、ピロリニル、ピロリジニル、チオモルホリニルおよびモルホリニルから選択される置換基を形成する；
（ｄ）ＮＲ^１Ｒ^２が一緒になって、Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）ピペラジニル、Ｎ−フェニルピペラジニル、１，３，８−トリアザスピロ｛４．５｝デシルおよび１，４−ジオキサ−８−アザスピロ｛４．５｝デシルから選択される置換基を形成する；
（ｅ）ＮＲ^１Ｒ^２が一緒になって、アジリジン、１，４，７−トリオキサ−１０−アザシクロドデカン、チアゾリジン、１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ｛４．５｝デカン−４−オン、ピペリジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−｛２，３’｝ビピリジニル、４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン、２−ピペラジン−１−イルピリミジン、ピペリジン−４−カルボン酸アミド、メチル−（２−ピリジン−２−イルエチル）−アミン、｛２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル｝−メチルアミン、チオモルホリニル、アリルシクロペンチルアミン、｛２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル｝−メチルアミン、１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾル−２−オン、２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン、ピペリジン−４−イルピリジン−２−イルアミン、フェニルアミン、ピリジン−２−イルアミンから選択されるアミンの一価の基を形成する；
（ｆ）ＮＲ^１Ｒ^２が一緒になってモルホリニルおよびピペリジニルよりなる群から選択される置換基を形成し、ここで前記置換基は、ヒドロキシ、ハロ、カルボキサミド、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アシル、５−９員ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）（５−９員ヘテロシクリル）、−ＮＨ（５−９員ヘテロシクリル）、−Ｏ（５−９員ヘテロシクリル）、（５−９員ヘテロシクリル）Ｃ_１−３アルキレン、Ｃ_１−２ヒドロキシアルキレン、Ｃ_１−６アルコキシ、（Ｃ_３−６シクロアルキル）−Ｏ−、フェニル、（フェニル）Ｃ_１−３アルキレンおよび（フェニル）Ｃ_１−３アルキレン−Ｏ−から選択される１と３個との間の置換基で場合によっては置換され、ここで、上のヘテロシクリル、フェニルおよびアルキル基のそれぞれは、トリフルオロメチル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシおよびＣ_１−３アルキルから独立に選択される１から３個までの置換基で場合によっては置換されてよい；
（ｇ）ＮＲ^１Ｒ^２が一緒になって、ピリジル、ピリミジル、フリル、チオフリル、イミダゾリル、（イミダゾリル）Ｃ_１−６アルキレン、オキサゾリル、チアゾリル、２，３−ジヒドロインドリル、ベンズイミダゾリル、２−オキソベンズイミダゾリル、（テトラゾリル）Ｃ_１−６アルキレン、テトラゾリル、（トリアゾリル）Ｃ_１−６アルキレン、トリアゾリル、（ピロリル）Ｃ_１−６アルキレン、ピロリジニルおよびピロリルよりなる群から選択される置換基で置換された飽和のＮ結合した窒素を含有するヘテロシクリルを形成する；
（ｈ）ＮＲ^１Ｒ^２が一緒になってモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル若しくはジエチルアミノを形成する；
（ｉ）ＮＲ^１Ｒ^２が一緒になってモルホリニル、ピペリジニル若しくはピロリジニルを形成する；
（ｊ）ＮＲ^１Ｒ^２が一緒になってモルホリニルを形成する；
（ｋ）Ｒ^３およびＲ^４の１つがＧである；
（ｌ）Ｒ^３がＧである；
（ｍ）Ｒ^４がＧである；
（ｎ）ｑが２でありかつｐが１である；
（ｏ）ｑが１でありかつｐが１である；
（ｐ）ｑが２でありかつｐが２である；
（ｑ）Ｌが−ＣＨ_２−である；
（ｒ）Ｌが直接結合である；
（ｓ）Ｌが−ＣＨ_２ＣＨ_２−である；
（ｔ）Ｌ^２が−ＣＨ_２−である；
（ｕ）Ｑが、置換若しくは未置換のピロリジニル、ピペリジニル、メチルピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アザトリシクロデカニル、シクロへキシルアミノ、シクロへキシルメチルアミノ、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、ジメチルアミノ、メチルフェネチルアミノ、ピリジルアミノ、アニリノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、エチルプロピルアミノ、ジプロピルアミノ若しくは１，４，７，１０−テトラオキサ−１３−アザシクロペンタデカニルから選択される；
（ｖ）Ｑが飽和のＮ結合した窒素を含有するヘテロシクリルである；
（ｗ）Ｑが、置換若しくは未置換ピペリジニル、置換若しくは未置換ピペラジニル、ピロリニル、ピロリジニル、チオモルホリニルおよびモルホリニルから選択される；
（ｘ）置換されたＱが、Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）ピペラジニル、Ｎ−フェニルピペラジニル、１，３，８−トリアザスピロ｛４．５｝デシルおよび１，４−ジオキサ−８−アザスピロ｛４．５｝デシルから選択される；
（ｙ）Ｑが、アジリジン、１，４，７−トリオキサ−１０−アザシクロドデカン、チアゾリジン、１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ｛４．５｝デカン−４−オン、ピペリジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−｛２，３’｝ビピリジニル、４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン、２−ピペラジン−１−イルピリミジン、ピペリジン−４−カルボン酸アミド、メチル−（２−ピリジン−２−イルエチル）−アミン、｛２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル｝−メチルアミン、チオモルホリニル、アリルシクロペンチルアミン、｛２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル｝−メチルアミン、１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾル−２−オン、２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン、ピペリジン−４−イルピリジン−２−イルアミン、フェニルアミンおよびピリジン−２−イルアミンから選択されるアミンの一価の基である；
（ｚ）Ｑが、ヒドロキシ、ハロ、カルボキサミド、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アシル、５−９員若しくは６−９員ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）（５−９員若しくは６−９員ヘテロシクリル）、−ＮＨ（５−９員若しくは６−９員ヘテロシクリル）、−Ｏ（５−９若しくは６−９員ヘテロシクリル）、（５−９員若しくは６−９員ヘテロシクリル）Ｃ_１−３アルキレン、Ｃ_１−２ヒドロキシアルキレン、Ｃ_１−６アルコキシ、（Ｃ_３−６シクロアルキル）−Ｏ−、フェニル、（フェニル）Ｃ_１−３アルキレンおよび（フェニル）Ｃ_１−３アルキレン−Ｏ−から独立に選択される１と３個との間の置換基で場合によっては置換されるモルホリニル、ピリジルおよびピペリジニルから選択され、ここで、上のヘテロシクリル、フェニルおよびアルキル基のそれぞれは、トリフルオロメチル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシおよびＣ_１−３アルキルから独立に選択される１から３個までの置換基で場合によっては置換されてよい；
（ａａ）Ｑが：ピリジル、ピリミジル、フリル、チオフリル、イミダゾリル、（イミダゾリル）Ｃ_１−６アルキレン、オキサゾリル、チアゾリル、２，３−ジヒドロインドリル、ベンズイミダゾリル、２−オキソベンズイミダゾリル、（テトラゾリル）Ｃ_１−６アルキレン、テトラゾリル、（トリアゾリル）Ｃ_１−６アルキレン、トリアゾリル、（ピロリル）Ｃ_１−６アルキレン、ピロリジニルおよびピロリルから選択される５−９員若しくは６−９員ヘテロシクリル基を含んでなる置換基で置換されている；
（ｂｂ）Ｑがモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル若しくはジエチルアミノである；
（ｃｃ）Ｑがモルホリニル、ピペリジニル若しくはピロリジニルである；
（ｄｄ）Ｒ^８が水素である；
（ｅｅ）Ｒ^９がＣ_１−６アルキルである；
（ｆｆ）Ｒ^９がシクロへキシルである；
（ｇｇ）Ｒ^８およびＲ^９が独立にＣ_１−６アルキルである；
（ｈｈ）Ｒ^８およびＲ^９がメチルである；
（ｉｉ）Ｒ^８およびＲ^９がエチルである；
（ｊｊ）Ｒ^９がフェニル若しくは５−９員芳香族ヘテロシクリルから選択され、ここで前記フェニル若しくは芳香族ヘテロシクリルが、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルおよびＣ_１−３アルキルから選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されている；
（ｋｋ）Ｒ^９が、置換若しくは未置換のフェニル、ピリジル、ピリミジル、フリル、チオフリル、イミダゾリル、（イミダゾリル）Ｃ_１−６アルキレン、オキサゾリル、チアゾリル、２，３−ジヒドロインドリル、ベンズイミダゾリル、２−オキソベンズイミダゾリル、（テトラゾリル）Ｃ_１−６アルキレン、テトラゾリル、（トリアゾリル）Ｃ_１−６アルキレン、トリアゾリル、（ピロリル）Ｃ_１−６アルキレンおよびピロリルから選択される；
（ｌｌ）Ｒ^９が置換若しくは未置換のフェニルである；
（ｍｍ）Ｒ^９が置換若しくは未置換のピリジルである；
（ｎｎ）Ｒ^１およびＲ^２がＣ_２アルキルから独立に選択されるか、若しくはそれらが結合されている窒素と一緒になって、それらが、Ｏ、ＳおよびＮＨから独立に選択される付加的なヘテロ原子を場合によっては包含する非芳香族５−６員ヘテロシクリルを形成し；Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の１つがＧでありかつ残りの２つがＨであり；ＧがＬ^２Ｑであり；Ｌ^２がメチレンであり；ＱがＮＲ^８Ｒ^９であり、式中Ｒ^８が、水素、Ｃ_１−２アルキル、Ｃ_３アルケニル、Ｃ_５−９カルボシクリル、３−１２員ヘテロシクリル（好ましくは５−９若しくは６−９）、フェニル、（５−９員ヘテロシクリル）Ｃ_２アルキレンおよび（フェニル）Ｃ_２アルキレンから独立に選択され；かつ、Ｒ^９が、Ｃ_１−２アルキル、Ｃ_３アルケニル、Ｃ_５−９カルボシクリル、３−１２員ヘテロシクリル（例えば、５−９員若しくは６−９員ヘテロシクリル、およびいくつかの場合には好ましくは６員）、フェニル、（５−９員ヘテロシクリル）Ｃ_１−６アルキレンおよび（フェニル）Ｃ_１−６アルキレンから独立に選択されるか；または、Ｑが飽和の３−１５員のＮ結合したヘテロシクリル（好ましくは５−９若しくは６−９）であり、ここでＮ結合する窒素に加え、該３−１５員ヘテロシクリルは、Ｏ、ＳおよびＮＨから独立に選択される１と４個との間の付加的なヘテロ原子を場合によっては含有してよく；ここで、上のアルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロシクリル、シクロアルキルおよびアリール基のそれぞれは、それぞれ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキサミド、６−９員ヘテロシクリル、−ＮＨ（６員ヘテロシクリル）、−Ｏ（６員ヘテロシクリル）、Ｃ_１−２−ヒドロキシアルキレン、Ｃ_１−２アルコキシ、フェニルおよびベンジルから選択される置換基で独立にかつ場合によっては置換されてよく、また、ここで、Ｑの上のヘテロシクリル、フェニルおよびアルキル置換基群のそれぞれはトリフルオロメチルで場合によっては置換されていてよい；あるいはその製薬学的に許容できる塩、エステル、互変異性体、溶媒和物若しくはアミド；
（ｏｏ）（１）ＮＲ^１Ｒ^２が一緒になってモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル若しくはジエチルアミノを形成し、かつ（２）Ｑが置換若しくは未置換のピペリジニル、ピペラジニル、ピロリニル、ピロリジニル、チオモルホリニルおよびモルホリニルから選択される；
（ｐｐ）（１）ＮＲ^１Ｒ^２が一緒になってピペリジニル若しくはピロリジニルを形成し、（２）ｎが１であり、かつ（３）Ｑがモルホリニルおよびピペリジニルから選択される；
（ｑｑ）Ｑがピペリジニル若しくは置換ピペリジニルである；
（ｒｒ）ＮＲ^１Ｒ^２が一緒になってピペリジニル、ピロリジニル若しくはジエチルアミノを形成し、ｎが１であり、また、式中、ＱがＮＲ^８Ｒ^９であり、かつ、Ｒ^８がＨであり、ならびにＲ^９がフェニル若しくは芳香族５−９員ヘテロシクリルから選択され、ここで前記フェニル若しくはヘテロシクリルがトリフルオロメチル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシおよびＣ_１−３アルキルから選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換される；
（ｓｓ）Ｒ^ａが水素である；あるいは
（ｔｔ）上の（ａ）から（ｓｓ）の組合せ
ものを包含する。
【００５３】
本発明の化合物の例は：
４−｛２−（４−ピペリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−モルホリン；
シクロへキシル−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−アミン；
１−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−アザシクロトリデカン；
ジエチル−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−アミン；
ジメチル−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−アミン；
１−メチル−４−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−ピペラジン；
１−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−ピペリジン−４−オール；
４−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−チオモルホリン；
１−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−ピペリジン；
４−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−モルホリン；
４−｛３−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−チオモルホリン；
４−｛３−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−モルホリン；
４−ピロリジン−１−イルメチル−１−（３−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン；
１−｛３−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−ピペリジン；
１−｛４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−アザシクロトリデカン；
シクロへキシル−｛４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−アミン；
１−｛４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−ピペリジン−４−オール；
１−メチル−４−｛４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−ピペラジン；
４−｛４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−チオモルホリン；
４−｛４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−モルホリン；
ジメチル−｛４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−アミン；
４−｛２−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−モルホリン；
４−｛１−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−モルホリン；
１−｛４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−ピペリジン；
シクロへキシル−｛１−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イル｝−アミン；
シクロへキシルメチル−｛１−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イル｝−アミン；
４−｛４−｛４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル｝−ベンジル｝−モルホリン；
エチルメチル−｛１−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イル｝−アミン；
４−｛１−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イル｝−モルホリン；
４−｛４−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−モルホリン；
１’−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−｛１，４’｝ビピペリジニル；
１’−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−｛１，４’｝ビピペリジニル；
（４−｛１，４’｝ビピペリジニル−１’−イルベンジル）−ピリジン−２−イルアミン；
フェニル−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−アミン；
ピリジン−２−イル−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−アミン；
１−｛１−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−ピペリジン；
４−ピロリジン−１−イルメチル−１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン；
（４−フルオロフェニル）−｛４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−アミン；
４−｛２−｛１−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−ピロリジン−３−イル｝−エチル｝−モルホリン；
ジエチル−｛２−｛１−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−ピロリジン−３−イル｝−エチル｝−アミン；
メチルフェネチル−｛２−｛１−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−ピロリジン−３−イル｝−エチル｝−アミン；
１−［４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチルベンジル］−ピペリジン；
１−（２−ニトロ−４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン；
４−［３−ニトロ−４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン；
１−［３−ニトロ−４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジルピペリジン−４−オール；
１−［４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチルベンジル］−ピペリジン；
１−イソプロピル−４−［３−メチル−４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル］−ピペラジン；
１−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−４−ピロリジン−１−イルメチルピロリジン；
１−［３−メチル−４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン；
１−｛１−［４−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イルメチル）−２−トリフルオロメチルフェニル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−ピロリジン；
１−（１−｛３−トリフルオロメチル−４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−ピペリジン−４−イルメチル）−ピロリジン；
１−｛１−［２−フルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−ピロリジン；
［３−フルオロ−４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル］−ジメチルアミン；
１−［３−フルオロ−４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル］−ピペリジン；
１３−［４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチルベンジル］−１，４，７，１０−テトラオキサ−１３−アザシクロペンタンデカンジトリフルオロメタンスルホン酸塩；および
｛１−［４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチルベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノール
を包含する。
【００５４】
好ましい例の化合物は：
（４−｛１，４’｝ビピペリジニル−１’−イルベンジル）−ピリジン−２−イルアミン；
１’−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−｛１，４’｝ビピペリジニル；
１’−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−｛１，４’｝ビピペリジニル；
１−｛１−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−ピペリジン；
４−｛１−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−モルホリン；
１−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−ピペリジン−４−オール；
１−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−ピペリジン；
１−｛３−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−ピペリジン；
１−｛４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−アザシクロトリデカン；
１−｛４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−ピペリジン−４−オール；
１−｛４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−ピペリジン；
１−メチル−４−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）ピペリジン−４−イルメチル｝−ピペラジン；
１−メチル−４−｛４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−ピペラジン；
４−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−モルホリン；
４−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−チオモルホリン；
４−｛３−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−チオモルホリン；
４−｛４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−チオモルホリン；
４−｛２−｛１−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−ピロリジン−３−イル｝−エチル｝−モルホリン；
４−ピロリジン−１−イルメチル−１−（３−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン；
４−ピロリジン−１−イルメチル−１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン；
シクロへキシル−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−アミン；
シクロへキシル−｛４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−アミン；
シクロへキシルメチル−｛１−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イル｝−アミン；
ジエチル−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−アミン；
ジエチル−｛２−｛１−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−ピロリジン−３−イル｝−エチル｝−アミン；
ジメチル−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−アミン；
ジメチル−｛４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−アミン；
メチルフェネチル−｛２−｛１−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−ピロリジン−３−イル｝−エチル｝−アミン；
フェニル−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−アミン；
ピリジン−２−イル−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−アミン；
１−（２−ニトロ−４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン；
１−［３−ニトロ−４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−オール；
１−［４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチルベンジル］−ピペリジン；
１−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−４−ピロリジン−１−イルメチルピロリジン；
１−［３−メチル−４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリドン；
１−｛１−［４−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イルメチル）−２−トリフルオロメチルフェニル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−ピロリジン；
１−｛１−［２−フルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−ピロリジン；
［３−フルオロ−４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル］−ジメチルアミン；および
１−［３−フルオロ−４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル］−ピペリジン
を包含する。
【００５５】
より好ましい例の化合物は：
１’−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−｛１，４’｝ビピペリジニル；
１−｛１−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−ピペリジン；
４−｛１−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−モルホリン；
１−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−ピペリジン−４−オール；
１−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−ピペリジン；
１−｛４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−ピペリジン−４−オール；
１−｛４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−ピペリジン；
１−メチル−４−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−ピペラジン；
４−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−モルホリン；
４−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−チオモルホリン；
４−｛４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−チオモルホリン；
４−｛２−｛１−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−ピロリジン−３−イル｝−エチル｝−モルホリン；
４−ピロリジン−１−イルメチル−１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン；
シクロへキシル−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−アミン；
シクロへキシル−｛４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−アミン；
ジエチル−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−アミン；
ジエチル−｛２−｛１−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−ピロリジン−３−イル｝−エチル｝−アミン；
ジメチル−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−アミン；
ジメチル−｛４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−アミン；
メチルフェネチル−｛２−｛１−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−ピロリジン−３−イル｝−エチル｝−アミン；
ピリジン−２−イル−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−アミン；
１−（２−ニトロ−４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン；
１−［３−ニトロ−４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−オール；
１−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−４−ピロリジン−１−イルメチルピロリジン；
［３−フルオロ−４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル］−ジメチルアミン；および
１−［３−フルオロ−４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル］−ピペリジン
を包含する。
【００５６】
なおより好ましい例の化合物は：
１−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−ピペリジン−４−オール；
１−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−ピペリジン；
１−メチル−４−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−ピペラジン；
１−｛４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−ピペリジン；
４−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−モルホリン；
４−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−チオモルホリン；
４−｛２−｛１−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−ピロリジン−３−イル｝−エチル｝−モルホリン；
４−ピロリジン−１−イルメチル−１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン；
シクロへキシル−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−アミン；
シクロへキシル−｛４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−アミン；
ジエチル−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−アミン；
ジエチル−｛２−｛１−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−ピロリジン−３−イル｝−エチル｝−アミン；
ジメチル−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−アミン；
メチルフェネチル−｛２−｛１−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−ピロリジン−３−イル｝−エチル｝−アミン；
１−（２−ニトロ−４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン；および
１−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−４−ピロリジン−１−イルメチルピロリジン
を包含する。
【００５７】
さらになおより好ましい例の化合物は：
１−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−ピペリジン−４−オール；
１−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−ピペリジン；
４−ピロリジン−１−イルメチル−１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン；
４−｛２−｛１−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−ピロリジン−３−イル｝−エチル｝−モルホリン；
シクロへキシル−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−アミン；
ジエチル−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−アミン；
ジエチル−｛２−｛１−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−ピロリジン−３−イル｝−エチル｝−アミン；および
１−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−４−ピロリジン−１−イルメチルピロリジン
を包含する。
【００５８】
本発明はまた、本発明の化合物の合成中間体として有用である化合物も提供する。それら自体は製薬学的活性を有しても有しなくてもよいこうした化合物は、スキームおよび合成実施例に提供されるものを包含する。
【００５９】
本発明はまた、Ｈ_３に媒介される障害を研究するために有用な、陽電子断層撮影法（ＰＥＴ）若しくはシングルフォトンミッションＣＴ（ＳＰＥＣＴ）により検出可能となるように同位体標識された化合物も企図している。
【００６０】
本発明の化合物の製造工程のいずれかの間で、関係する分子のいずれか上の感受性若しくは反応性の基を保護することが必要かつ／若しくは望ましいかもしれない。加えて、本発明の化合物は保護基を使用することにより改変してよく；こうした化合物、前駆体若しくはプロドラッグもまた本発明の範囲内にある。これは、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、１９７３；およびＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅとＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９９に記述されるもののような慣習的保護基によって達成してよい。保護基は、便宜的な後の段階で、当該技術分野から既知の方法を使用して除去してよい。
ヒドロキシル保護基
ヒドロキシル基の保護はメチルエーテル、置換メチルエーテル、置換エチルエーテル、置換ベンジルエーテルおよびシリルエーテルを包含する。
置換メチルエーテル
置換メチルエーテルの例は、メトキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェノキシ）メチル、グアヤコールメチル、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロへキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−｛（２−クロロ−４−メチル）フェニル｝−４−メトキシピペリジン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニルおよび２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イルを包含する。
置換エチルエーテル
置換エチルエーテルの例は、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニルおよびベンジルを包含する。
置換ベンジルエーテル
置換ベンジルエーテルの例は、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−および４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルメチル、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’、４’’−（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾル−１−イルメチル）ビス（４’，４’’−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イルおよびベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシドを包含する。
シリルエーテル
シリルエーテルの例は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルトヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびｔ−ブチルメトキシフェニルシリルを包含する。
エステル
エーテルに加え、ヒドロキシル基はエステルとして保護してもよい。エステルの例は、ギ酸エステル、ベンゾイルギ酸エステル、酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、ｐ−クロロフェノキシ酢酸エステル、ｐ−Ｐ−フェニル酢酸エステル、３−フェニルプロピオン酸エステル、４−オキソペンタン酸エステル（レブリン酸エステル）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル、ピバロン酸エステル、アダマント酸エステル、クロトン酸エステル、４−メトキシクロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ−フェニル安息香酸エステル、２，４，６−トリメチル安息香酸エステル（メシト酸エステル）を包含する
炭酸エステル
炭酸エステルの例は、メチル、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、２−（トリフェニルホスホニオ）エチル、イソブチル、ビニル、アリル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、Ｓ−ベンジルチオ炭酸エステル、４−エトキシ−１−ナフチルおよびメチルジチオ炭酸エステルを包含する。
補助される切断（ａｓｓｉｔｅｄ ｃｌｅａｖａｇｅ）
補助される切断の例は、２−ヨード安息香酸エステル、４−アジド酪酸エステル、４−ニトロ−４−メチルペンタン酸エステル、ｏ−（ジブロモメチル）安息香酸エステル、２−ホルミルベンゼンスルホン酸エステル、２−（メチルチオメトキシ）エチル炭酸エステル、４−（メチルチオメトキシ）酪酸エステルおよび２−（メチルチオメトキシメチル）安息香酸エステルを包含する。
雑多なエステル
雑多なエステルの例は、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ酢酸エステル、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシ酢酸エステル、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ酢酸エステル、クロロジフェニル酢酸エステル、イソ酪酸エステル、モノコハク酸エステル、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテン酸エステル（チグロ酸エステル（ｔｉｇｌｏａｔｅ））、ｏ−（メトキシカルボニル）安息香酸エステル、ｐ−Ｐ−安息香酸エステル、α−ナフト酸エステル、硝酸エステル、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、Ｎ−フェニルカルバメート、ホウ酸エステル、ジメチルホスフィノチオイルおよび２，４−ジニトロフェニルスルフェン酸エステルを包含する。
スルホン酸エステル
スルホン酸エステルの例は、硫酸エステル、メタンスルホン酸エステル（メシル酸エステル）、ベンジルスルホン酸エステルおよびトシル酸エステルを包含する。
１，２−および１，３−ジオールの保護
環状アセタールおよびケタール
環状アセタールおよびケタールの例は、メチレン、エチリデン、１−ｔ−ブチルエチリデン、１−フェニルエチリデン、（４−メトキシフェニル）エチリデン、２，２，２−トリクロロエチリデン、アセトニド（イソプロピリデン）、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロへプチリデン、ベンジリデン、ｐ−メトキシベンジリデン、２，４−ジメトキシベンジリデン、３，４−ジメトキシベンジリデンおよび２−ニトロベンジリデンを包含する。
環状オルトエステル
環状オルトエステルの例は、メトキシメチレン、エトキシメチレン、ジメトキシメチレン、１−メトキシエチリデン、１−エトキシエチリデン、１，２−ジメトキシエチリデン、α−メトキシベンジリデン、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体および２−オキサシクロペンチリデンを包含する。
シリル誘導体
シリル誘導体の例は、ジ−ｔ−ブチルシリレン基および１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）誘導体を包含する。
アミノ保護基
アミノ基の保護はカルバメート、アミドおよび特別の−ＮＨ保護基を包含する。
【００６１】
カルバメートの例は、メチルおよびエチルカルバメート、置換エチルカルバメート、補助される切断のカルバメート、光分解的切断のカルバメート、尿素型誘導体および雑多なカルバメートを包含する。
カルバメート
メチルおよびエチルカルバメートの例は、メチルおよびエチル、９−フルオレニルメチル、９−（２−スルホ）フルオレニルメチル、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチル、２，７−ジ−ｔ−ブチル−｛９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）｝メチルおよび４−メトキシフェナシルを包含する。
置換エチル
置換エチルカルバメートの例は、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−フェニルエチル、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチル、１，１−ジメチル−２−ハロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチル、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチル、２−（２’−および４’−ピリジル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロへキシルカルボキサミド）エチル、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、ビニル、アリル、１−イソプロピルアリル、シンナミル、４−ニトロシンナミル、８−キノリル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、４−メチルスルフィニルベンジル、９−アントリルメチルならびにジフェニルメチルを包含する。
補助される切断
補助される切断の例は、２−メチルチオエチル、２−メチルスルホニルエチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、｛２−（１，３−ジチアニル）｝メチル、４−メチルチオフェニル、２，４−ジメチルチオフェニル、２−ホスホニオエチル、２−トリフェニルホスホニオイソプロピル、１，１−ジメチル−２−シアノエチル、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジル、５−ベンズイソキサゾリルメチルおよび２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルを包含する。
光分解的切断
光分解的切断の例は、ｍ−ニトロフェニル、３，５−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルおよびフェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルを包含する。
尿素型誘導体
尿素型誘導体の例は、フェノチアジニル−（１０）−カルボニル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニルおよびＮ’−フェニルアミノチオカルボニルを包含する。
雑多なカルバメート
雑多なカルバメートの例は、ｔ−アミル、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジル、シクロブチル、シクロへキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、ｐ−デシルオキシベンジル、ジイソプロピルメチル、２，２−ジメトキシカルボニルビニル、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジル、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピル、１，１−ジメチルプロピニル、ジ（２−ピリジル）メチル、２−フラニルメチル、２−ヨードエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニコチニル、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジル、１−メチルシクロブチル、１−メチルシクロへキシル、１−メチル−１−シクロプロピルメチル、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチル、フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジル、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルおよび２，４，６−トリメチルベンジルを包含する。
アミドの例は：
アミド
Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−クロロアセチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロアセチル、Ｎ−フェニルアセチル、Ｎ−３−フェニルプロピオニル、Ｎ−ピコリノイル、Ｎ−３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−ベンゾイル、Ｎ−ｐ−フェニルベンゾイル。
補助される切断
Ｎ−ｏ−ニトロフェニルアセチル、Ｎ−ｏ−ニトロフェノキシアセチル、Ｎ−アセトアセチル、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミド）アセチル、Ｎ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオニル、Ｎ−３−（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−４−クロロブチリル、Ｎ−３−メチル−３−ニトロブチリル、Ｎ−ｏ−ニトロシンナモイル、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、Ｎ−ｏ−ニトロベンゾイル、Ｎ−ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンゾイルおよび４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン。
環状イミド誘導体
Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシノイル、Ｎ−２，３−ジフェニルマレオイル、Ｎ−２，５−ジメチルピロリル、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オンおよび１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドニル
を包含する。
特別の＿ＮＨ保護基
特別のＮＨ保護基の例は：
Ｎ−アルキルおよびＮ−アリールアミン
Ｎ−メチル、Ｎ−アリル、Ｎ−｛２−（トリメチルシリル）エトキシ｝メチル、Ｎ−３−アセトキシプロピル、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）、四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジル、Ｎ−４−メトキシベンジル、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチル、Ｎ−５−ジベンゾスベリル、Ｎ−トリフェニルメチル、Ｎ−（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、Ｎ−９−フェニルフルオレニル、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレン、Ｎ−フェロセニルメチルおよびＮ−２−ピコリルアミンＮ’−オキシド。
イミン誘導体
Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレン、Ｎ−ベンジリデン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデン、Ｎ−ジフェニルメチレン、Ｎ−｛（２−ピリジル）メシチル｝メチレンおよびＮ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）
を包含する。
カルボニル基の保護
非環状アセタールおよびケタール
非環状アセタールおよびケタールの例は、ジメチル、ビス（２，２，２−トリクロロエチル）、ジベンジル、ビス（２−ニトロベンジル）およびジアセチルを包含する。
環状アセタールおよびケタール
環状アセタールおよびケタールの例は、１，３−ジオキサン、５−メチレン−１，３−ジオキサン、５，５−ジブロモ−１，３−ジオキサン、５−（２−ピリジル）−１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、４−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン、４−（３−ブテニル）−１，３−ジオキソラン、４−フェニル−１，３−ジオキソラン、４−（２−ニトロフェニル）−１，３−ジオキソラン、４，５−ジメトキシメチル−１，３−ジオキソラン、Ｏ，Ｏ’−フェニレンジオキシおよび１，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，４−ベンゾジオキセピンを包含する。
非環状ジチオアセタールおよびケタール
非環状ジチオアセタールおよびケタールの例は、Ｓ，Ｓ’−ジメチル、Ｓ，Ｓ’−ジエチル、Ｓ．Ｓ’−ジプロピル、Ｓ，Ｓ’−ジブチル、Ｓ，Ｓ’−ジペンチル、Ｓ，Ｓ’−ジフェニル、Ｓ．Ｓ’−ジベンジルおよびＳ，Ｓ’−ジアセチルを包含する。
環状ジチオアセタールおよびケタール
環状ジチオアセタールおよびケタールの例は、１，３−ジチアン、１，３−ジチオランおよび１，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，４−ベンゾジチエピンを包含する。
非環状モノチオアセタールおよびケタール
非環状モノチオアセタールおよびケタールの例は、Ｏ−トリメチルシリル−Ｓ−アルキル、Ｏ−メチル−Ｓ−アルキル若しくは−Ｓ−フェニルおよびＯ−メチル−Ｓ−２−（メチルチオ）エチルを包含する。
環状モノチオアセタールおよびケタール
環状モノチオアセタールおよびケタールの例は１，３−オキサチオランを包含する。
雑多な誘導体
Ｏ−置換シアノヒドリン
Ｏ−置換シアノヒドリンの例は、Ｏ−アセチル、Ｏ−トリメチルシリル、Ｏ−１−エトキシエチルおよびＯ−テトラヒドロピラニルを包含する。
置換ヒドラゾン
置換ヒドラゾンの例はＮ，Ｎ−ジメチルおよび２，４−ジニトロフェニルを包含する。
オキシム誘導体
オキシム誘導体の例はＯ−メチル、Ｏ−ベンジルおよびＯ−フェニルチオメチルを包含する。
イミン
置換メチレン誘導体、環状誘導体
置換メチレンおよび環状誘導体の例は、オキサゾリジン、１−メチル−２−（１’−ヒドロキシアルキル）イミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジン、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール、ジエチルアミン付加物およびメチルアルミニウムビス（２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノキシド）（ＭＡＤ）複合体を包含する。
ジカルボニル化合物の一保護
α−およびβ−ジケトンの選択的保護
α−およびβ−ジケトンの選択的保護の例は、エナミン、エノールアセテート、エノールエーテル、メチル、エチル、ｉ−ブチル、ピペリジニル、モルホリニル、４−メチル−１，３−ジオキソラニル、ピロリジニル、ベンジル、Ｓ−ブチルおよびトリメチルシリルを包含する。
環状ケタール、モノチオおよびジチオケタール
環状ケタール、モノチオおよびジチオケタールの例は、ビスメチレンジオキシ誘導体およびテトラメチルビスメチレンジオキシ誘導体を包含する。
カルボキシル基の保護
エステル
置換メチルエステル
置換メチルエステルの例は、９−フルオレニルメチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、フェナシル、ｐ−ブロモフェナシル、α−メチルフェナシル、ｐ−メトキシフェナシル、カルボキサミドメチルおよびＮ−フタルイミドメチルを包含する。
２−置換エチルエステル
２−置換エチルエステルの例は、２，２，２−トリクロロエチル、２−ハロエチル、ω−クロロアルキル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−メチルチオエチル、１，３−ジチアニル−２−メチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（２’−ピリジル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、アリル、３−ブテン−１−イル、４−（トリメチルシリル）−２−ブテン−１−イル、シンナミル、α−メチルシンナミル、フェニル、ｐ−（メチルメルカプト）フェニルおよびベンジルを包含する。
置換ベンジルエステル
置換ベンジルエステルの例は、トリフェニルメチル、ジフェニルメチル、ビス（ｏ−ニトロフェニル）メチル、９−アントリルメチル、２−（９，１０−ジオキソ）アントリルメチル、５−ジベンゾスベリル、１−ピレニルメチル、２−（トリフルオロメチル）−６−クロミルメチル、２，４，６−トリメチルベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、２，６−ジメトキシベンジル、４−（メチルスルフィニル）ベンジル、４−スルホベンジル、ピペロニル、４−ピコリルおよびｐ−Ｐ−ベンジルを包含する。
シリルエステル
シリルエステルの例は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｉ−プロピルジメチルシリル、フェニルジメチルシリルおよびジ−ｔ−ブチルメチルシリルを包含する。
活性化されたエステル
活性化されたエステルの例はチオールを包含する。
雑多な誘導体
雑多な誘導体の例は、オキサゾール、２−アルキル−１，３−オキサゾリン、４−アルキル−５−オキソ−１，３−オキサゾリジン、５−アルキル−４−オキソ−１，３−ジオキソラン、オルトエステル、フェニル基およびペンタアミノコバルト（ＩＩＩ）錯体を包含する。
スタンニルエステル
スタンニルエステルの例はトリエチルスタンニルおよびトリ−ｎ−ブチルスタンニルを包含する。
アミドおよびヒドラジド
アミド
アミドの例は、Ｎ，Ｎ−ジメチル、ピロリジニル、ピペリジニル、５，６−ジヒドロフェナントリジニル、ｏ−ニトロアニリド、Ｎ−７−ニトロインドリル、Ｎ−８−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリルおよびｐ−Ｐ−ベンゼンスルホンアミドを包含する。
ヒドラジド
ヒドラジドの例はＮ−フェニルおよびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルを包含する。
【００６２】
本発明の化合物は次の節に記述される方法に従って製造し得る。
Ｃ．合成
本発明の化合物は、下のスキーム１〜７および実施例１〜８２に示されるところの伝統的な合成有機方法およびマトリックス若しくはコンビナトリアル化学の方法に従って製造し得る。当業者は、本発明の化合物を達成するために提供されるスキームおよび実施例の変形物および翻案に気づくであろう。
【００６３】
当業者は、本発明の化合物の合成が、本明細書に開示されるスキームのいずれかに記述される中間体若しくは保護された中間体化合物を購入することにより遂げらうることを認識するであろう。スキームを通じて、反応する官能性がＲ^３に位置する場合、当業者は、Ｒ^３の選択が具体的説明のみであること、および反応する官能性がＲ^４若しくはＲ^５にもまた位置し得ることを認識するであろう。
【００６４】
当業者は、本発明の化合物の製造工程のいずれかの間で、関係する分子のいずれか上の感受性の若しくは反応性の基を保護することが必要かつ／若しくは望ましいかもしれないことをさらに認識するであろう。これは、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、１９７３；およびＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅとＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９１に記述されるもののような慣習的な保護基によって達成されてよい。保護基は、便宜的な後の段階で、当該技術分野から既知の方法を使用して除去してよい。
【００６５】
式（ＶＩＩＩ）の化合物はスキーム１に概説される方法に従って製造しうる。
【００６６】
【化６】

【００６７】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は式（ＩＶ）の化合物からスキーム１に概説されるとおり製造される。式（ＩＶ）の化合物を、窒素保護条件下で窒素保護基Ｍ^１を導入することが可能な試薬と反応させる。とりわけ好ましい一態様において、式（ＩＶ）の化合物はＤＣＭ中室温で二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させる。式（ＶＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物をアルコール酸化条件下で溶媒中室温で酸化剤と反応させることにより式（Ｖ）の化合物から得られる。好ましい一態様において、式（Ｖ）の化合物は、ＤＣＥ若しくはＤＣＭのような溶媒中に４Ａモレキュラーシーブのような脱水剤の存在下で、４−メチルモルホリンＮ−オキシドおよび過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムと反応させる。式（ＶＩＩ）の化合物は、ＴＨＦ、ＤＣＥ、ＤＣＭ、メタノール、エタノール若しくはエーテルのような溶媒中でのトリアセトキシホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム若しくはフェニルシランのような還元剤の存在下の還元的アミノ化条件下で０と８０℃との間の温度で、式（ＶＩ）の化合物を式（ＸＸＸ）の化合物と反応させることにより、式（ＶＩ）の化合物から得られる。当業者は、有機金属錯体若しくはカルボン酸のような酸性の特徴をもつ促進剤すなわち触媒の使用が反応の速度を増大させかつ／若しくは副生成物の形成を低下させるかもしれないことを認識するであろう。とりわけ好ましい一態様において、式（ＶＩ）の化合物を、室温でＤＣＥ中に式（ＸＸＸ）の化合物、酢酸およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウムと反応させる。式（ＶＩＩＩ）の化合物は、窒素脱保護条件下で保護基Ｍ^１を除去することが可能な試薬と式（ＶＩＩ）の化合物を反応させることにより、式（ＶＩＩ）の化合物から得られる。好ましい一態様において、保護基Ｍ^１がｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルである式（ＶＩＩ）の化合物は、ジオキサンのような溶媒中室温で無水塩酸のような酸と反応させる。
【００６８】
式（ＸＩＩＩ）の化合物はスキーム２に概説される方法に従って製造しうる。
【００６９】
【化７】

【００７０】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は式（ＩＸ）の化合物からスキーム２に概説されるとおり製造する。式（ＩＸ）の化合物を、窒素保護条件下で、式（ＩＸ）の化合物をＭ^２が窒素保護基を表す式（Ｘ）の化合物に転化することが可能な試薬と反応させる。好ましい一態様において、保護基Ｍ^２はベンジルであり、そして、スキーム１、段階Ｃに概説されたところの還元的アミノ化条件下でベンズアルデヒドと式（ＩＸ）の化合物を反応させることにより導入する。式（ＸＩ）の化合物は、ケタール加水分解条件下に０から１００℃までの温度で溶媒中で酸と式（Ｘ）の化合物を反応させることにより、式（Ｘ）の化合物から得られる。とりわけ好ましい一態様において、式（Ｘ）の化合物は水中１００℃で塩酸と反応させる。式（ＸＩＩ）の化合物は、スキーム１、段階Ｃに記述されるところの還元的アミノ化条件下で式（ＸＩ）の化合物を式（ＸＸＸ）の化合物と反応させることにより、式（ＸＩ）の化合物から得られる。式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物を、保護基Ｍ^２を除去することが可能な試薬と反応させることにより、式（ＸＩＩ）の化合物から得られる。好ましい一態様において、Ｍ^２がベンジル基を表す式（ＸＩＩ）の化合物は、炭素上パラジウムのような水素化触媒の存在下に室温で水素ガスのような還元剤と反応させる。
【００７１】
式（ＸＶＩＩ）若しくは式（ＸＸ）の化合物は、スキーム３に概説される方法に従って、概説されるとおり製造しうる。
【００７２】
【化８】

【００７３】
式（ＸＶＩＩ）若しくは式（ＸＸ）の化合物は式（ＸＩＶ）の化合物からスキーム３に概説されるとおり製造する。式（ＸＶＩ）の化合物は、求核芳香族置換条件下で式（ＸＶ）の化合物と式（ＸＩＶ）の化合物を反応させることにより、式（ＸＩＶ）の化合物から製造する。好ましい一態様において、式（ＸＩＶ）の化合物は、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＤＣＭ若しくはエーテルのような溶媒中、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム若しくはテトラメチルグアニジンのような塩基の存在下に０と１５０℃との間の温度で式（ＸＶ）の化合物と反応させる。とりわけ好ましい一態様において、式（ＸＩＶ）の化合物は、ＤＭＦ中１００℃で炭酸セシウム若しくは炭酸カリウムの存在下に式（ＸＶ）の化合物と反応させる。式（ＸＶＩＩ）の化合物は、スキーム１、段階Ｃに記述されるところの還元的アミノ化条件下で式（ＸＸＸＩ）の化合物と式（ＸＶＩ）の化合物を反応させることにより製造する。式（ＸＩＸ）の化合物は、アミンのＮ−アリール化条件下で式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と式（ＸＩＶ）の化合物を反応させることにより、式（ＸＩＶ）の化合物から得られる。好ましい一態様において、式（ＸＩＶ）の化合物は、トルエン若しくはＤＣＭのような溶媒中、大気の存在下に酢酸銅（ＩＩ）のような金属錯体、トリエチルアミン若しくは２，６−ルチジンのような塩基の存在下に式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と反応させる。当業者は、ミリスチン酸のようなカルボン酸および／若しくは４Ａモレキュラーシーブのような乾燥剤の添加が該反応の収量を向上させかつ／若しくは副生成物の形成を抑制しうることを認識するであろう。とりわけ好ましい一態様において、金属錯体は酢酸銅（ＩＩＩ）であり、塩基はトリエチルアミンであり、溶媒はＤＣＭであり、そして反応は４Ａモレキュラーシーブの存在下で実施する。式（ＸＸ）の化合物は、スキーム１、段階Ｃに記述されるところの還元的アミノ化条件下で式（ＸＸＸＩ）の化合物と式（ＸＩＸ）の化合物を反応させることにより製造する。
【００７４】
式（ＸＸＩＶ）の化合物はスキーム４に概説される方法に従って製造しうる。
【００７５】
【化９】

【００７６】
式（ＸＸＩＶ）の化合物は式（ＩＶ）の化合物からスキーム４に概説されるとおり製造する。式（ＩＶ）の化合物は、スキーム３、段階Ａに記述されるところの求核芳香族置換条件下で式（ＸＶ）の化合物と反応させる。式（ＸＸＩ）の化合物は、スキーム１、段階Ｃに記述されるところの還元的アミノ化条件下で式（ＸＸＸＩ）の化合物と反応させる。式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、アルコール酸化条件下で酸化剤と式（ＸＸＩＩ）の化合物を反応させることにより、式（ＸＸＩＩ）の化合物から製造する。好ましい一態様において、式（ＸＸＩＩ）の化合物は、ＤＣＭのような溶媒中、トリエチルアミンのような有機塩基の存在下に塩化オキザリルと組合せのＤＭＳＯのような酸化剤と−７８℃から室温までの温度で反応させる。式（ＸＸＩＶ）の化合物は、スキーム１、段階Ｃに記述されるところの還元的アミノ化条件下で式（ＸＸＸ）の化合物と式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を反応させることにより得られる。
【００７７】
式（ＸＸＶＩ）の化合物はスキーム５に概説される方法に従って製造しうる。
【００７８】
【化１０】

【００７９】
式（ＸＸＶＩ）の化合物は、スキーム５に示されるところの式（ＸＸＩ）の化合物から製造する。式（ＸＸＶ）の化合物は、スキーム４、段階Ｃに記述されるところのアルコール酸化条件下で式（ＸＸＩ）の化合物を反応させることにより製造する。式（ＸＸＶＩ）の化合物は、スキーム１、段階Ｃに記述されるところの還元的アミノ化条件下で式（ＸＸＸ）の化合物と式（ＸＸＶ）の化合物を反応させることにより製造する。
【００８０】
式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物はスキーム６に概説される方法に従って製造しうる。
【００８１】
【化１１】

【００８２】
式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物からスキーム６に概説されるとおり製造する。式（ＸＸＶＩＩ）の化合物は、スキーム３、段階Ａに記述されるところの求核芳香族置換条件下に式（ＸＶ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物を反応させることにより、式（ＩＸ）の化合物から製造する。式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、スキーム１、段階Ｃに記述されるところの還元的アミノ化条件下で式（ＸＸＸＩ）の化合物と式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を反応させることにより、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物から製造する。式（ＸＸＩＸ）の化合物は、スキーム２、段階Ｂに概説されるところのケタール加水分解条件下で式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を反応させることにより、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物から製造する。式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物は、スキーム１、段階Ｃに記述されるところの還元的アミノ化条件下で式（ＸＸＸ）の化合物と式（ＸＸＩＸ）の化合物を反応させることにより製造する。
【００８３】
式（ＸＸＸＩＶ）の化合物は、スキーム７に概説される方法に従って製造しうる。
【００８４】
【化１２】

【００８５】
式（ＸＸＸＩＶ）の化合物は、スキーム７に示される式（ＸＸＩＩ）の化合物から製造する。式（ＸＸＸＩＶ）の化合物は、転位求核置換条件下で式（ＸＸＸ）の化合物と式（ＸＸＩＩ）の化合物を反応させることにより製造する。好ましい一態様において、式（ＸＸＩＩ）の化合物を、アセトニトリル若しくはプロピオニトリルのような溶媒中、ヨウ化トリメチルシアノメチルホスホニウムのような、ヒドロキシル官能性を脱離基に転化することが可能な試薬およびＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンのような塩基の存在下に０℃から１００℃までの温度で式（ＸＸＸ）の化合物と反応させる。とりわけ好ましい一態様において、式（ＸＸＩＩ）の化合物は、プロピオニトリル中ヨウ化トリメチルシアノメチルホスホニウムおよびＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンの存在下９０℃で式（ＸＸＸ）の化合物と反応させる。
Ｄ．製剤、投与および治療
単独で若しくは（例えばヒスタミンＨ_１受容体アンタゴニストと）組合せの開示される化合物は、必要な被験体において、睡眠／覚醒（ｗａｋｅ）および覚醒（ａｒｏｕｓａｌ）／覚醒（ｖｉｇｉｌａｎｃｅ）障害（例えば不眠症および時差ぼけ）、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、学習および記憶障害、認知障害、偏頭痛、神経原性の炎症、認知症、軽度の認識障害（前認知症）、アルツハイマー病、癲癇、ナルコレプシー、摂食障害、肥満、乗物酔い、眩暈、統合失調症、物質濫用、双極性障害、躁病およびうつを包含する神経学的障害、ならびに上部気道アレルギー応答、喘息、掻痒感、鼻うっ血およびアレルギー性鼻炎のような他のヒスタミンＨ_３受容体に媒介される障害を治療若しくは予防するのに有用である。
１．製剤および投与
本発明の化合物若しくは組成物を処方しそして限定されるものでないが静脈内、経口、皮下、筋肉内、皮内および非経口投与を挙げることができるいずれかの慣習的投与経路により被験体に投与してよい。各状態を治療するのに有効である化合物の量は変動してよく、そして当業者により決定し得る。
【００８６】
薬品中での使用のため、本発明の化合物の塩は非毒性の「製薬学的に許容できる塩」を指す。他の塩は、しかしながら、本発明の化合物若しくはそれらの製薬学的に許容できる塩の製造において有用であるかもしれない。該化合物の適する製薬学的に許容できる塩は、例えば、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸若しくはリン酸のような製薬学的に許容できる酸の溶液と該化合物の溶液を混合することにより形成されうる酸付加塩を包含する。さらに、本発明の化合物が酸性部分を運搬する場合、それらの適する製薬学的に許容できる塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム若しくはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム若しくはマグネシウム塩；および適する有機リガンドと形成される塩、例えば四級アンモニウム塩を包含しうる。
【００８７】
従って、代表的な製薬学的に許容できる塩は、以下すなわち酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カムシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボネート（ｅｍｂｏｎａｔｅ））、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩（ｓｕｂａｃｅｔａｔｅ）、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジドおよび吉草酸塩を包含する。
【００８８】
本発明はその範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを包含する。一般に、こうしたプロドラッグは必要とされる化合物にｉｎ ｖｉｖｏで容易に転化可能である化合物の機能的誘導体であることができる。従って、本発明の処置方法において、「投与すること」という用語は、具体的に開示される化合物若しくは具体的に開示されなくてもよいがしかし患者への投与後に指定される化合物にｉｎ ｖｉｖｏで転化する化合物を用いての記述される多様な障害の処置を包含する。適するプロドラッグ誘導体の選択および製造のための慣習的手順は例えば“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５に記述されている。塩に加え、本発明は記述される化合物のエステル、アミドおよび他の保護された若しくは誘導体化された形態を提供する。
【００８９】
本発明の化合物が１個以上のキラル中心を有する場合、それらは相応して鏡像異性体として存在しうる。該化合物が２個若しくはそれ以上のキラル中心を有する場合、それらは付加的にジアステレオマーとして存在しうる。全部のこうした異性体およびそれらの混合物が本発明の範囲内に包含されることが理解されるべきである。さらに、化合物の結晶形のいくつかは多形体として存在するかもしれず、そしてそれ自体本発明に包含されることを意図している。加えて、該化合物のいくつかは水（すなわち水和物）若しくは一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成するかもしれず、そしてこうした溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【００９０】
本発明はまた、製薬学的に許容できる担体、および場合によってはＨ_１アンタゴニスト若しくはＳＳＲＩのような付加的な製薬学的剤とともに１種若しくはそれ以上の本発明の化合物を含んでなる製薬学的組成物も提供する。好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻内、舌下若しくは直腸投与、または吸入（ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）若しくは吸入（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）による投与のために；丸剤、錠剤、カプレット剤、カプセル剤（それぞれが即時放出、調時放出および徐放性の製剤を包含する）、散剤、顆粒剤、滅菌の非経口溶液若しくは懸濁剤（シロップ剤および乳剤を包含する）、計量エアゾル若しくは液体スプレー剤、滴剤、アンプル、自動注入装置若しくは坐剤のような単位投与剤形にある。あるいは、組成物は週１回若しくは月１回投与に適する形態で提示されてもよく；例えば、デカン酸塩のような有効成分の不溶性の塩を、筋肉内注入のためのデポー製剤を提供するために適合させてよい。錠剤のような固体の組成物を製造するために、主有効成分を製薬学的担体、例えば、トウモロコシデンプン、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウム若しくはガムのような慣習的な打錠成分、および他の製薬学的希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物若しくはその製薬学的に許容できる塩の均一な混合物を含有する固体の前製剤（ｐｒｅ−ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）組成物を形成する。これらの前製剤組成物を均一と称する場合は、該組成物が錠剤、丸剤およびカプセル剤のような等しく有効な投与剤形物に容易に細分されうるように有効成分が組成物全体に均一に分散されていることを意味している。その後、この固体の前製剤組成物を５から約１０００ｍｇまでの本発明の有効成分を含有する上述された型の単位投与剤形に細分する。例は、５ｍｇ、７ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１５０ｍｇなどを包含する。開示される組成物の錠剤若しくは丸剤は、持続性の作用の利点を提供する投薬形態物を提供するように被覆若しくは別の方法で調合し得る。例えば、錠剤若しくは丸剤は内側の投薬量および外側の投薬成分を含み得、後者は前者の上の外被の形態にある。該二成分は、胃中での崩壊に抗するようはたらきかつ内側の成分を十二指腸に無傷で進めるか若しくは放出を遅らせる腸溶層により分離し得る。多様な材料をこうした腸溶層若しくはコーティングに使用し得、こうした材料はセラック、セチルアルコールおよびセルロースアセテートのような材料とともに多数のポリマー酸を包含する。
【００９１】
本発明の化合物および組成物を経口で若しくは注入による投与のため組込みうる液体の形態は、水性溶液、適して香味をつけられたシロップ剤、水性若しくは油性懸濁剤、ならびに綿実油、ゴマ油、ヤシ油若しくはラッカセイ油のような可食油ならびにエリキシル剤および類似の製薬学的ベヒクルを含む香味をつけられた乳剤を包含する。水性懸濁剤のための適する分散助剤若しくは懸濁化剤は、トラガカント、アラビアゴム、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン若しくはゼラチンのような合成および天然のガムを包含する。
【００９２】
本発明の化合物の製造方法が立体異性体の混合物を生じさせる場合、これらの異性体は調製的クロマトグラフィーのような慣習的技術により分離してよい。化合物はラセミ体で製造されうるか、または個々の鏡像異性体を鏡像特異的合成若しくは分割のいずれかにより製造しうる。該化合物は、例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸および／若しくは（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸のような光学活性の酸との塩形成によるジアステレオマー対の形成、次いで分別結晶および遊離塩基の再生のような標準的技術により、それらの成分の鏡像異性体に分割してよい。化合物はまた、ジアステレオマーのエステル若しくはアミドの形成、次いでクロマトグラフィー分離およびキラル補助物質の除去により分割してもよい。あるいは、化合物はキラルなＨＰＬＣカラムを使用して分割してもよい。
【００９３】
有利には、本発明の化合物は単一の１日用量で投与してよいか、または、総１日投薬量を１日２、３若しくは４回の分割用量で投与してもよい。さらに、本発明の化合物は、適する鼻内ベヒクルの局所使用、若しくは当業者に公知の経皮皮膚貼付剤を介して鼻内の形態で投与し得る。経皮送達系の形態で投与されるために、投薬量の投与はもちろん、投薬レジメンを通じて間歇的よりはむしろ継続的であることができる。
【００９４】
例えば、錠剤若しくはカプセル剤の形態での経口投与のため、有効成分をエタノール、グリセロール、水などのような経口の非毒性の製薬学的に許容できる不活性担体と組合せ得る。さらに、所望の若しくは必要な場合、適する結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤もまた混合物中に組込み得る。適する結合剤は、制限なしに、デンプン、ゼラチン、ブドウ糖若しくはβ−乳糖のような天然の糖、トウモロコシ甘味料、アラビアゴム、トラガカント若しくはオレイン酸ナトリウムのような天然および合成のガム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを包含する。崩壊剤は、制限なしに、デンプン、メチルセルロース、アガー、ベントナイト、キサンタンガムなどを包含する。
【００９５】
本発明の化合物は、小型単層小胞、大型単層小胞および多層小胞のようなリポソーム送達系の形態でもまた投与し得る。リポソームはコレステロール、ステアリルアミン若しくはホスファチジルコリンのような多様なリン脂質から形成し得る。
【００９６】
本発明の化合物は、該化合物分子が結合される個別の担体としてのモノクローナル抗体の使用により送達してもまたよい。本発明の化合物は標的設定可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと結合してもまたよい。こうしたポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、若しくはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを包含し得る。さらに、本発明の化合物は、薬物の制御放出の達成において有用な生物分解性ポリマーの一分類、例えばポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋若しくは両親媒性ブロックコポリマーに結合してもよい。
【００９７】
本発明の化合物は、処置が必要とされる場合はいつでも、前述の組成物のいずれかでかつ当該技術分野で確立された投薬レジメンに従って投与してよい。
【００９８】
該生成物の１日投薬量は、１日あたり成体ヒトあたり１から１，０００ｍｇまでの広範囲にわたって変動してよい。経口投与のため、該組成物は、好ましくは、治療されるべき被験体への投薬量の症候的調節のために１．０、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、２５０および５００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で提供される。有効量の薬物は、通常、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ体重までの投薬量レベルで供給される。好ましくは、該範囲は１日あたり約０．０２ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ体重まで、およびとりわけ１日あたり約０．０５ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ体重までである。該化合物は１日あたり１ないし４回のレジメンで投与してよい。
【００９９】
投与されるべき至適の投薬量は当業者により容易に決定されることができ、そして、使用される特定の化合物、投与様式、製剤の濃度、投与様式および疾患状態の進行とともに変動することができる。加えて、患者の齢、重量、食餌および投与時間を包含する治療されている特定の患者に関連する因子が、投薬量を調節する必要性をもたらすことができる。
２．併用療法
開示される化合物は、Ｈ_１受容体アンタゴニスト、Ｈ_２受容体アンタゴニスト、ならびにＳＳＲＩおよび非選択的セロトニン再取込み阻害薬（ＮＳＳＲＩ）のような神経伝達物質調節剤を包含する他の治療薬との組合せで有用である。
【０１００】
同一の組成物中に処方されていようとされていなかろうと、開示される製薬学的組成物若しくは開示される薬物の組合せの治療および予防目的上有効な用量の決定方法が当該技術分野で既知である。治療目的上、本明細書で使用されるところの「共同して有効な量」という用語は、治療されている疾患若しくは障害の症状の軽減を包含する、研究者、獣医師、医師若しくは他の臨床家により探究されている組織系、動物若しくはヒトにおいて生物学的若しくは医学的応答を導き出す単独もしくは組合せの各有効成分若しくは製薬学的剤の量を意味している。予防目的上（すなわち障害の発症若しくは進行を阻害する）、「共同して有効な量」という用語は、１種若しくはそれ以上のヒスタミン受容体の調節により少なくとも部分的に障害の遅延が媒介される、研究者、獣医師、医師若しくは他の臨床家により探究されているところの障害の発症若しくは進行を被験体において阻害する単独若しくは組合せの各有効成分若しくは製薬学的剤の量を指す。従って、本発明は、例えば（ａ）各薬物が独立に治療上若しくは予防上有効な量で投与される；（ｂ）組合せ中の最低１種の薬物が、単独で投与される場合に治療的以下若しくは予防的以下である量で投与されるが、しかし本発明の第二のすなわち付加的な薬物とともに投与される場合に治療的若しくは予防的である；または（ｃ）双方の薬物が、単独で投与される場合に治療的以下若しくは予防的以下である量で投与されるが、しかし一緒に投与される場合に治療的若しくは予防的である、２種若しくはそれ以上の薬物の組合せを提供する。３種若しくはそれ以上の薬物の組合せが同様に可能である。併用療法の方法は、全有効成分を含有する単一製剤の共投与；１種以上の製剤の本質的に同時の投与；および個別に処方された２種若しくはそれ以上の有効成分の投与を包含する。
［実施例］
Ｅ．実施例
本発明を具体的に説明するために以下の実施例を包含する。これらの実施例は本発明を制限しない。それらは本発明の実施方法を示唆することのみを意味している。当業者は、彼らに明らかである本発明の他の実施方法を見出すかもしれない。しかしながら、それらの方法は本発明の範囲内にあると思われる。
調製的逆相ＨＰＬＣのプロトコル
Ｇｉｌｓｏｎ^（Ｒ）
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−Ａ、５μｍ、７５×３０ｍｍ
流速：２５ｍＬ／分
検出：λ＝２２０および２５４ｎｍ
勾配（アセトニトリル／水、０．０５％トリフルオロ酢酸）
１）０．０分 １５％アセトニトリル／８５％水
２）２０．０分９９％アセトニトリル／１％水
ＨＰＬＣ（逆相）のプロトコル
Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ Ｓｅｒｉｅｓ １１００
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＺＯＲＢＡＸ^（Ｒ）Ｂｏｎｕｓ ＲＰ、５μｍ、４．６×２５０ｍｍ
流速：１ｍＬ／分
検出：λ＝２２０および２５４ｎｍ
勾配（アセトニトリル／水、０．０５％トリフルオロ酢酸）
１）０．０分 １％アセトニトリル／９９％水
２）２０．０分９９％アセトニトリル／１％水
質量分析スペクトルは、示されるとおり正若しくは負いずれかのモードで電子スプレーイオン化（ＥＳＩ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００ ＭＳＤで得た。
【０１０１】
薄層クロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋのシリカゲル６０ Ｆ_２５４ ２．５ｃｍ×７．５ｃｍ ２５０μｍ若しくは５．０ｃｍ×１０．０ｃｍ ２５０μｍのプレコートシリカゲルプレートを使用して実施した。調製的薄層クロマトグラフィーは、２０ｃｍ×４ｃｍの濃縮帯をもつＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅシリカゲル６０ Ｆ_２５４ ２０ｃｍ×２０ｃｍ ０．５ｍｍプレコートプレートを使用して実施した。
【０１０２】
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ型式ＤＰＸ４００（４００ＭＨｚ）若しくはＤＰＸ５００（５００ＭＨｚ）いずれかの分光計で得た。下の^１Ｈ ＮＭＲデータの形式は：テトラメチルシラン参照の低磁場の化学シフト（ｐｐｍ）（多重度、カップリング定数Ｊ（Ｈｚ）、積分）である。
【実施例１】
【０１０３】
【化１３】

【０１０４】
４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（ＤＣＭ、３００ｍＬ）中の４−ピペリジンメタノール（３７．２ｇ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７０．５ｇ）をいくつかの部分で添加した。生じる混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（７００ｍＬ）で希釈し、そして水（２００ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）および塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）かつ減圧下に濃縮して、表題化合物を白色固形物（６９．５ｇ）として生じた。
【実施例２】
【０１０５】
【化１４】

【０１０６】
４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＣＭ（２１４ｍＬ）中の実施例１の生成物（２３．１ｇ）、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ、１８．９ｇ）および４Ａモレキュラーシーブ（５３．５ｇ）の混合物に、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ、１．９ｇ）を一部分ずつ室温で添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌しかつシリカゲルのパッドを通して濾過した。溶媒の蒸発は表題化合物を淡黄色油状物（１５．０ｇ）として生じた。
【実施例３】
【０１０７】
【化１５】

【０１０８】
４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の実施例２の生成物（２．０ｇ）の溶液に、ピロリジン（１．０ｇ）、次いでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２．８ｇ）を添加した。生じる混合物を一夜攪拌し、そして１０％ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で処理した。生じる混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）そして減圧下に濃縮して表題化合物を淡桃褐色油状物（２．４ｇ）として生じた。
【実施例４】
【０１０９】
【化１６】

【０１１０】
４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン
ジオキサン（３０ｍＬ）中の実施例３の生成物（２．４ｇ）の溶液にジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）を添加した。生じる混合物を室温で一夜攪拌し、濃縮しかつ１０％ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で処理した。生じる混合物をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（３０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄しかつ減圧下に濃縮して表題化合物を褐黄色油状物（０．８１ｇ）として生じた。
【実施例５】
【０１１１】
【化１７】

【０１１２】
４−｛１，４’｝ビピペリジニル−１’−イルベンズアルデヒド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−フルオロベンズアルデヒド（１ｍＬ）、｛１，４’｝ビピペリジニル（８２９．６ｍｇ）および炭酸カリウム（０．７２ｇ）の混合物を１００℃に６時間加熱した。冷却した反応混合物を水（２００ｍＬ）中に注ぎ、そしてその後ＤＣＭで抽出した。溶媒の除去およびシリカゲルでの残渣のクロマトグラフィー（１〜７％の２Ｍメタノール性アンモニア／ＤＣＭ）が表題化合物（８３８．３ｍｇ）を生じた。
【実施例６】
【０１１３】
【化１８】

【０１１４】
４−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）−ベンズアルデヒド
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の４−フルオロベンズアルデヒド（４．３ｍＬ）、４−ヒドロキシメチルピペリジン（４．８ｇ）および炭酸セシウム（２６ｇ）の懸濁液を１００℃に２４時間加熱し、そして室温に冷却した。水（４００ｍＬ）を添加し、そして生じる沈殿物を濾過により収集して表題化合物を褐色無定形粉末（４．１ｇ）として生じた。
【０１１５】
実施例７から実施例９の化合物は、指定されたフルオロベンズアルデヒドおよび二級アミンから実施例６の手順に従って製造した。
【実施例７】
【０１１６】
【化１９】

【０１１７】
２−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）−ベンズアルデヒド
２−フルオロベンズアルデヒドおよび４−ヒドロキシメチルピペリジンから製造した。
【実施例８】
【０１１８】
【化２０】

【０１１９】
４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ｛４．５｝デス−８−イル）−ベンズアルデヒド
４−フルオロベンズアルデヒドおよび１，４−ジオキサ−８−アザスピロ｛４．５｝デカンから製造した。
【実施例９】
【０１２０】
【化２１】

【０１２１】
４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンズアルデヒド
４−フルオロベンズアルデヒドおよび実施例４の生成物から製造した。
【実施例１０】
【０１２２】
【化２２】

【０１２３】
｛１−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イル｝−メタノール
ＤＣＭ（１１ｍＬ）中の実施例６の生成物（１．３ｇ）およびピペリジン（０．７０ｍＬ）の溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．９ｇ）で処理した。１６時間後、生じる混合物を１０％水性水酸化カリウム（１０ｍＬ）で処理した。水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）かつ減圧下に濃縮して表題化合物を白色蝋状固形物（１．５ｇ）として生じた。
【０１２４】
実施例１１から実施例１４の化合物は、指定されたアルデヒドおよびアミンを使用して実施例１０の手順に従って製造した。
【実施例１１】
【０１２５】
【化２３】

【０１２６】
｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イル｝−メタノール
実施例６の生成物およびピロリジンから製造した。
【実施例１２】
【０１２７】
【化２４】

【０１２８】
｛１−（２−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イル｝−メタノール
実施例７の生成物およびモルホリンから製造した。
【実施例１３】
【０１２９】
【化２５】

【０１３０】
｛１−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イル｝−メタノール
実施例６の生成物およびモルホリンから製造した。
【実施例１４】
【０１３１】
【化２６】

【０１３２】
８−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ｛４．５｝デカン
実施例８の生成物およびモルホリンから製造した。
【実施例１５】
【０１３３】
【化２７】

【０１３４】
１−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−カルブアルデヒド
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の塩化オキザリル（１．０ｍＬ）の溶液を−７８℃浴中で冷却し、そしてＤＭＳＯ（０．１７ｍＬ）で処理した。５分後にＤＣＭ中の実施例１０の生成物の溶液（２ｍＬ）を滴下した。３０分後にトリエチルアミン（０．５９ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を室温に温まらせた。水（２ｍＬ）を添加し、そして生じる混合物をＤＣＭ（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧下に濃縮して表題化合物を生じ、それをさらなる精製なしに使用した。
【０１３５】
実施例１６から実施例１８の化合物は、指定されたアルコールを使用して実施例１５の手順に従って製造した。
【実施例１６】
【０１３６】
【化２８】

【０１３７】
１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−カルブアルデヒド
実施例１１の生成物から製造した。
【実施例１７】
【０１３８】
【化２９】

【０１３９】
１−（２−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−カルブアルデヒド
実施例１２の生成物から製造した。
【実施例１８】
【０１４０】
【化３０】

【０１４１】
１−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−カルブアルデヒド
実施例１３の生成物から製造した。
【実施例１９】
【０１４２】
【化３１】

【０１４３】
１−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−オン
実施例１４の生成物（４．５ｇ）を６Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で処理し、１００℃に９０分間加熱しそしてその後室温に冷却した。生じる溶液を１０％水性ＮａＯＨでｐＨ１１まで塩基性化し、そしてＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）そして減圧下に濃縮して、表題化合物を褐色ガム状固形物（４．３ｇ）として生じた。
【実施例２０】
【０１４４】
【化３２】

【０１４５】
３−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンズアルデヒド
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の３−ホルミルフェニルボロン酸（２．５ｇ）およびピペリジン（１．４ｇ）の混合物に４Ａモレキュラーシーブ（５ｇ）および酢酸銅（ＩＩ）（１．５ｇ）を続けて添加した。反応混合物を室温で４日間攪拌し、セライト［Ｃｅｌｉｔｅ］^（Ｒ）のパッドを通して濾過しそして減圧下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％の２Ｍメタノール性アンモニア／ＤＣＭ）による残渣の精製が表題化合物を黄色固形物（０．７９ｇ）として提供した。
【実施例２１】
【０１４６】
【化３３】

【０１４７】
１−（４−ホルミルフェニル）−ピペリジン−４−カルブアルデヒド
塩化オキザリル（２．５ｍＬ、２．０Ｍ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中のＤＭＳＯ（０．７ｍＬ）の冷却した（−７８℃）溶液に添加した。２０分後に、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の実施例６からの生成物（０．３８ｇ）の溶液を添加した。この混合物を追加の２０分間エイジングした。その後トリエチルアミンを添加しかつ冷却浴（ＣＯ_２／アセトン）を除去した。混合物を周囲温度に達せさせた。１時間後に混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎかつＤＣＭで抽出した。溶媒の除去は表題化合物（０．３８ｇ）を生じ、それをさらなる精製なしで使用した。
【実施例２２】
【０１４８】
【化３４】

【０１４９】
４−｛２−（４−ピペリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−モルホリン
ジクロロエタン（ＤＣＥ、２ｍＬ）中の実施例１７の生成物（２８８ｍｇ）およびピペリジン（０．１２ｍＬ）の溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２９７ｍｇ）で処理した。１６時間後、生じる混合物を１０％水酸化カリウム（２ｍＬ）で処理し、そしてＤＣＭ（２×２ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）かつシリカゲル（０〜８％の２Ｍメタノール性アンモニア／ＤＣＭ）でクロマトグラフィー分離して、表題化合物を無色油状物（１００ｍｇ）として生じた。
【０１５０】
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．４２（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝８．０、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、８．０、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄｄ、Ｊ＝７．４、７．４、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、４Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、３．２１−３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．７、１１．７、２．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０−２．４５（ｂｒ ｍ、４Ｈ）、２．４１−２．３７（ｂｒ ｍ、４Ｈ）、２．２２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．８５−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．５６（ｍ、５Ｈ）、１．４７−１．３０（ｍ、４Ｈ）。
【０１５１】
実施例２３から実施例５２の化合物は、指定されたカルボニル化合物およびアミンを使用して実施例２２の手順に従って製造した。
【実施例２３】
【０１５２】
【化３５】

【０１５３】
シクロへキシル−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−アミン
実施例１６の生成物およびシクロへキシルアミンから製造した。
【０１５４】
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．１９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０−６．８７（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、２．７１−２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、４Ｈ）、２．４９−２．４３（ｍ、４Ｈ）、２．４２−２．３６（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．５３（ｍ、１１Ｈ）、１．４１−１．０１（ｍ、８Ｈ）。
【実施例２４】
【０１５５】
【化３６】

【０１５６】
１−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−アザシクロトリデカン
実施例１６の生成物およびドデカメチレンアミンから製造した。
【０１５７】
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．１９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、２．７１−２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．４９（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、２．３２−２．３１（ｍ、４Ｈ）、２．１５（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．７９−１．７３（ｍ、４Ｈ）、１．６３−１．２４（ｍ、２３Ｈ）。
【実施例２５】
【０１５８】
【化３７】

【０１５９】
ジエチル−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−アミン
実施例１６の生成物およびジエチルアミンから製造した。
【０１６０】
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．１９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、２．７０−２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．５３−２．４８（ｍ、８Ｈ）、２．２５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．８６（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．７８−１．７３（ｍ、４Ｈ）、１．５８−１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．３６−１．２６（ｍ、２Ｈ）、１．０１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、６Ｈ）。
【実施例２６】
【０１６１】
【化３８】

【０１６２】
ジメチル−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−アミン
実施例１６の生成物およびジメチルアミン塩酸塩から製造した。
【０１６３】
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．１９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、２．７１−２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、２．２２（ｓ、６Ｈ）、２．１５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８５（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．８０−１．７３（ｍ、４Ｈ）、１．６４−１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．３８−１．２６（ｍ、２Ｈ）。
【実施例２７】
【０１６４】
【化３９】

【０１６５】
１−メチル−４−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−ピペラジン
実施例１６の生成物およびＮ−メチルピペラジンから製造した。
【０１６６】
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．１９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、２．６９−２．３５（ｍ、１２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８７−１．５９（ｍ、９Ｈ）、１．３８−１．２６（ｍ、２Ｈ）。
【実施例２８】
【０１６７】
【化４０】

【０１６８】
１−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−ピペリジン−４−オール
実施例１６の生成物および４−ヒドロキシピペリジンから製造した。
【０１６９】
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．２０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１−３．６４（ｍ、３Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、２．７５−２．６３（ｍ、４Ｈ）、２．５０（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、２．１９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０９（ｔ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１−１．５４（ｍ、１２Ｈ）、１．３８−１．２４（ｍ、３Ｈ）。
【実施例２９】
【０１７０】
【化４１】

【０１７１】
４−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−チオモルホリン
実施例１６の生成物およびチオモルホリンから製造した。
【０１７２】
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．２０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）３．１４−３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．７１−２．５８（ｍ、１０Ｈ）、２．５２−２．４６（ｍ、４Ｈ）、２．２２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．８７−１．７４（ｍ、６Ｈ）、１．６８−１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１２．２Ｈｚ、３．９Ｈｚ、２Ｈ）。
【実施例３０】
【０１７３】
【化４２】

【０１７４】
１−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−ピペリジン
実施例１６の生成物およびピペリジンから製造した。
【０１７５】
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．１９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）２．６５（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．２、１２．２、２．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０−２．４５（ｍ、４Ｈ）、２．３７−２．２９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．１６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８−１．７４（ｍ、６Ｈ）、１．６８−１．５３（ｍ、７Ｈ）、１．４６−１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．３３（ｄｄｄｄ、Ｊ＝１２．２、１２．２、１２．２、３．８Ｈｚ、２Ｈ）。
【実施例３１】
【０１７６】
【化４３】

【０１７７】
４−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−モルホリン
実施例１６の生成物およびモルホリンから製造した。
【０１７８】
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．２０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、４Ｈ）、３．６６（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、２．６９−２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、２．４３−２．４１（ｍ、４Ｈ）、２．２２（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．８６（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．７８−１．７３（ｍ、４Ｈ）、１．６７−１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．３９−１．２９（ｍ、２Ｈ）。
【実施例３２】
【０１７９】
【化４４】

【０１８０】
４−｛３−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−チオモルホリン
実施例２０の生成物およびチオモルホリンから製造した。
【０１８１】
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．２１−７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．８５−６．７６（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６（ｓ、２Ｈ）、２．７１−２．６６（ｍ、１０Ｈ）、２．５０（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、２．３６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８２−１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．６２−１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．４２−１．３２（ｍ、２Ｈ）。
【実施例３３】
【０１８２】
【化４５】

【０１８３】
４−｛３−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−モルホリン
実施例２０の生成物およびモルホリンから製造した。
【０１８４】
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．２１−７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．８５−６．７８（ｍ、２Ｈ）、３．７２−３．６７（ｍ、６Ｈ）、３．４５（ｓ、２Ｈ）、２．７２−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．４９−２．４４（ｍ、８Ｈ）、２．３６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８２−１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．６７−１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．４２−１．３２（ｍ、２Ｈ）。
【実施例３４】
【０１８５】
【化４６】

【０１８６】
４−ピロリジン−１−イルメチル−１−（３−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン
実施例２０の生成物およびピロリジンから製造した。
【０１８７】
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．２０−７．１６（ｍ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、６．８４−６．７８（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、２．７１−２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．４９（ｍ、８Ｈ）、２．３５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．７９−１．５７（ｍ、９Ｈ）、１．４１−１．２５（ｍ、２Ｈ）。
【実施例３５】
【０１８８】
【化４７】

【０１８９】
１−｛３−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−ピペリジン
実施例２０の生成物およびピペリジンから製造した。
【０１９０】
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．２０−７．１６（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．８４−６．７７（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、２Ｈ）、２．７３−２．３４（ｍ、１２Ｈ）、１．８９（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．８２−１．３２（ｍ、９Ｈ）。
【実施例３６】
【０１９１】
【化４８】

【０１９２】
１−｛４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−アザシクロトリデカン
実施例９の生成物およびドデカメチレンアミンから製造した。
【０１９３】
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．１９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、２Ｈ）、２．６９−２．６３（ｍ、４Ｈ）、２．４９（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、２．３７−２．３１（ｍ、６Ｈ）、１．８９（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．７９−１．７７（ｍ、４Ｈ）、１．６３−１．３５（ｍ、２１Ｈ）。
【実施例３７】
【０１９４】
【化４９】

【０１９５】
シクロヘキシル−｛４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−アミン
実施例９の生成物およびシクロへキシルアミンから製造した。
【０１９６】
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．１８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、３．６６（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９−２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．４６（ｍ、５Ｈ）、２．３５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０−１．５９（ｍ、１１Ｈ）、１．３９−１．１２（ｍ、８Ｈ）。
【実施例３８】
【０１９７】
【化５０】

【０１９８】
１−｛４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−ピペリジン−４−オール
実施例９の生成物および４−ヒドロキシピペリジンから製造した。
【０１９９】
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．２６−７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８−３．６５（ｍ、３Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、２．７５−２．６４（ｍ、４Ｈ）、２．４９−２．４７（ｍ、４Ｈ）、２．３５（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０−１．７５（ｍ、１０Ｈ）、１．６５−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．４１−１．３１（ｍ、２Ｈ）。
【実施例３９】
【０２００】
【化５１】

【０２０１】
１−メチル−４−｛４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−ピペラジン
実施例９の生成物およびＮ−メチルピペラジンから製造した。
【０２０２】
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．１７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、２Ｈ）、２．７３−２．３１（ｍ、１４Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．８８（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、１．８２−１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．６５−１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．４１−１．３１（ｍ、２Ｈ）。
【実施例４０】
【０２０３】
【化５２】

【０２０４】
４−｛４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−チオモルホリン
実施例９の生成物およびチオモルホリンから製造した。
【０２０５】
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．１５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、２Ｈ）、２．７３−２．５９（ｍ、１０Ｈ）、２．４９（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、２．３６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．８０−１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．６７−１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．４１−１．３１（ｍ、２Ｈ）。
【実施例４１】
【０２０６】
【化５３】

【０２０７】
４−｛４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−モルホリン
実施例９の生成物およびモルホリンから製造した。
【０２０８】
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．１８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１−３．６５（ｍ、６Ｈ）、３．４０（ｓ、２Ｈ）、２．７３−２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．４９（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、２．４２（ｂｓ、４Ｈ）、２．３６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．８０−１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．６６−１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．４１−１．３１（ｍ、２Ｈ）。
【実施例４２】
【０２０９】
【化５４】

【０２１０】
ジメチル−｛４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−アミン
実施例９の生成物およびジメチルアミン塩酸塩から製造した。
【０２１１】
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．１６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１−６．８８（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、２Ｈ）、２．７０−２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．５２−２．４７（ｍ、４Ｈ）、２．３５（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、６Ｈ）、１．８９（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．８２−１．７６（ｍ、４Ｈ）、１．６５−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．４２−１．３２（ｍ、２Ｈ）。
【実施例４３】
【０２１２】
【化５５】

【０２１３】
４−｛２−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−モルホリン
実施例１７の生成物およびピロリジンから製造した。
【０２１４】
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．４０（ｄｄ、Ｊ＝７．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝７．４、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、４Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、３．２４−３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．７、１１．７、２．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５−２．４５（ｍ、８Ｈ）、２．４０（ｍ、７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０−１．７７（ｍ、６Ｈ）、１．６７−１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．４５−１．３３（ｍ、２Ｈ）。
【実施例４４】
【０２１５】
【化５６】

【０２１６】
４−｛１−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−モルホリン
実施例１５の生成物およびモルホリンから製造した。
【０２１７】
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．１８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、４Ｈ）、３．６６（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、２Ｈ）、２．６９−２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．４３−２．４１（ｍ、４Ｈ）、２．３６（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、２．２２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８５（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６−１．５３（ｍ、５Ｈ）、１．４２−１．２９（ｍ、４Ｈ）。
【実施例４５】
【０２１８】
【化５７】

【０２１９】
１−｛４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−ピペリジン
実施例１５の生成物およびピロリジンから製造した。
【０２２０】
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．１７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、２Ｈ）、２．６６（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．２、１２．２、２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５１−２．４６（ｍ、４Ｈ）、２．３７−２．３１（ｍ、６Ｈ）、１．９１−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．６５−１．５２（ｍ、５Ｈ）、１．４５−１．３１（ｍ、４Ｈ）。
【実施例４６】
【０２２１】
【化５８】

【０２２２】
シクロへキシル−｛１−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イル｝−アミン
実施例１８の生成物およびシクロへキシルアミンから製造した。
【０２２３】
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．１７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１−３．６１（ｍ、６Ｈ）、３．４０（ｓ、２Ｈ）、２．７８−２．７０（ｍ、３Ｈ）、２．６５−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．４４−２．３８（ｍ、４Ｈ）、１．９９−１．８３（ｍ、４Ｈ）、１．７７−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．５１−１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．３２−１．０１（ｍ、６Ｈ）。
【実施例４７】
【０２２４】
【化５９】

【０２２５】
シクロへキシルメチル−｛１−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イル｝−アミン
実施例１８の生成物およびＮ−メチル−Ｎ−シクロへキシルアミンから製造した。
【０２２６】
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．１９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５−３．６７（ｍ、６Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、２．７３−２．５３（ｍ、４Ｈ）、２．４５−２．３８（ｍ、４Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．８９−１．５９（ｍ、９Ｈ）、１．３５−１．１９（ｍ、４Ｈ）、１．１６−１．０４（ｍ、１Ｈ）。
【実施例４８】
【０２２７】
【化６０】

【０２２８】
４−｛４−｛４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル｝−ベンジル｝−モルホリン
実施例１９の生成物およびＮ−メチルピペラジンから製造した。
【０２２９】
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．１７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６−３．６６（ｍ、６Ｈ）、３．４０（ｓ、２Ｈ）、２．６９（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．３、１２．３、２．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５−２．４５（ｍ、６Ｈ）、２．４４−２．３１（ｍ、７Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．９７−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．６０（ｍ、２Ｈ）。
【実施例４９】
【０２３０】
【化６１】

【０２３１】
エチルメチル−｛１−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イル｝−アミン
実施例１９の生成物およびＮ−メチルエチルアミンから製造した。
【０２３２】
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．１８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６−３．６７（ｍ、６Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、２．６８（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．３、１２．３、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４−２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．４０（ｍ、４Ｈ）、１．９０−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．０８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【実施例５０】
【０２３３】
【化６２】

【０２３４】
４−｛１−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イル｝−モルホリン
実施例１９の生成物およびモルホリンから製造した。
【０２３５】
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．１９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６−３．６７（ｍ、１０Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、２．７１（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．２、１２．２、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１−２．５６（ｍ、４Ｈ）、２．４５−２．３９（ｍ、４Ｈ）、２．３６−２．２７（ｍ、１Ｈ）、１．９８−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．６０（ｍ、２Ｈ）。
【実施例５１】
【０２３６】
【化６３】

【０２３７】
４−｛４−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−モルホリン
実施例１９の生成物およびピロリジンから製造した。
【０２３８】
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．１７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１−３．６４（ｍ、６Ｈ）、３．４０（ｓ、２Ｈ）、２．７３（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．３、２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２−２．５７（ｍ、４Ｈ）、２．４４−２．３７（ｍ、４Ｈ）、２．１５−２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．０２−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．７７（ｍ、４Ｈ）、１．７２−１．６１（ｍ、２Ｈ）。
【実施例５２】
【０２３９】
【化６４】

【０２４０】
１’−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−｛１，４’｝ビピペリジニル
実施例１９の生成物およびピペリジンから製造した。
【０２４１】
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．１７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７−３．６７（ｍ、６Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、２．６７（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．３、１２．３、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６−２．５１（ｍ、４Ｈ）、２．４４−２．３３（ｍ、５Ｈ）、１．９４−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．５７（ｍ、６Ｈ）、１．４８−１．４１（ｍ、２Ｈ）。
【実施例５３】
【０２４２】
【化６５】

【０２４３】
１’−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−｛１，４’｝ビピペリジニル
実施例５の生成物およびピペリジンから製造した。
【０２４４】
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．１８（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｓ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．４４（ｍ、８Ｈ）、２．３４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．８７（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．７１（ｍ、８Ｈ）、１．６５−１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．４１−１．３０（ｍ、２Ｈ）。
【実施例５４】
【０２４５】
【化６６】

【０２４６】
（４−｛１，４’｝ビピペリジニル−１’−イルベンジル）−ピリジン−２−イルアミン
ＤＣＥ（１ｍＬ）中の実施例５の生成物（１０９ｍｇ）、２−アミノピリジン（４５ｍｇ）および酢酸（０．０５ｍＬ）の溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１２７ｍｇ）で処理した。１６時間後、生じる混合物を１０％水酸化カリウム（１ｍＬ）で処理し、そしてＤＣＭ（２×１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつシリカゲル（０〜８％の２Ｍメタノール性アンモニア／ＤＣＭ）でクロマトグラフィー分離して表題化合物（８３ｍｇ）を生じた。
【０２４７】
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：８．１０（ｄｄｄ、Ｊ＝４．９、１．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄｄ、Ｊ＝８．８、７．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．５７（ｄｄｄ、Ｊ＝７．３、５．１、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７−４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６−３．７０（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．３、１２．３、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６−２．５１（ｍ、４Ｈ）、２．４２−２．３４（ｍ、１Ｈ）、１．９４−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．５６（ｍ、６Ｈ）、１．４７−１．４１（ｍ、２Ｈ）。
【０２４８】
実施例５５から実施例５９の化合物は、指定されたカルボニル化合物およびアミノアレーンを使用して実施例５４の手順に従って製造した。
【実施例５５】
【０２４９】
【化６７】

【０２５０】
フェニル−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−アミン
実施例１６の生成物およびアニリンから製造した。
【０２５１】
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．２１−７．１６（ｍ、４Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．７１−６．６１（ｍ、３Ｈ）、３．７５−３．６７（ｍ、３Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、３．０８−３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．７２−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、１．９０（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．７８−１．６７（ｍ、５Ｈ）、１．５０−１．４０（ｍ、２Ｈ）。
【実施例５６】
【０２５２】
【化６８】

【０２５３】
ピリジン−２−イル−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−アミン
実施例１６の生成物および２−アミノピリジンから製造した。
【０２５４】
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：８．０９−８．０７（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１−６．８８（ｍ、２Ｈ）、６．５８−６．５５（ｍ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．５７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、３．２２（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．４７（ｍ、４Ｈ）、１．９２−１．７０（ｍ、５Ｈ）、１．５０−１．４０（ｍ、２Ｈ）。
【実施例５７】
【０２５５】
【化６９】

【０２５６】
１−｛１−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−ピペリジン
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の実施例２１の生成物（１９４．６ｍｇ）、ピペリジン（１９６μＬ）および酢酸（１１４μＬ）の溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５７０ｍｇ）で処理した。１６時間後、生じる混合物を１０％水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）で処理し、そして混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）かつ減圧下に濃縮した。シリカゲルでの残渣のクロマトグラフィー（１〜７％の２Ｍメタノール性アンモニア／ＤＣＭ）は表題化合物（１９３．１ｍｇ）を生じた。
【０２５７】
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、２Ｈ）、２．７０−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．５７−２．４９（ｂｒ ｍ、４Ｈ）、２．４１−２．２９（ｂｒ、５Ｈ）、１．９４−１．８６（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．５１（ｍ、１０Ｈ）、１．４８−１．３７（ｂｒ ｍ、４Ｈ）。
【実施例５８】
【０２５８】
【化７０】

【０２５９】
４−ピロリジン−１−イルメチル−１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の実施例２１の生成物（１８５．５ｍｇ）、ピロリジン（１６０μＬ）および酢酸（１１４μＬ）の溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５７０ｍｇ）で処理した。１６時間後、生じる混合物を１０％水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）で処理し、そして混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）かつ減圧下に濃縮した。シリカゲルでの残渣のクロマトグラフィー（１〜７％の２Ｍメタノール性アンモニア／ＤＣＭ）は表題化合物（１１４．１ｍｇ）を生じた。
【０２６０】
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．１７（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．３９−２．２８（ｂｒ ｍ、８Ｈ）、２．１６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．８４（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．５２（ｍ、９Ｈ）、１．４６−１．２６（ｍ、６Ｈ）。
【実施例５９】
【０２６１】
【化７１】

【０２６２】
（４−フルオロフェニル）−｛４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−アミン
実施例９の生成物および４−フルオロアニリンから製造した。
【０２６３】
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．２３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２−６．８４（ｍ、４Ｈ）、６．５８−６．５５（ｍ、２Ｈ）、４．１７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．６８（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．４９（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、２．３５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．８２−１．７７（ｍ、４Ｈ）、１．６５−１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．４２−１．３１（ｍ、２Ｈ）。
【実施例６０】
【０２６４】
【化７２】

【０２６５】
４−｛２−｛１−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−ピロリジン−３−イル｝−エチル｝−モルホリン
プロピオニトリル（１ｍＬ）中の実施例１０の生成物（１４４ｍｇ）、モルホリン（０．０５ｍＬ）、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．１７ｍＬ）およびヨウ化トリメチル（シアノメチル）ホスホニウム（２４３ｍｇ）の溶液を９０℃浴中で２時間加熱した。生じる混合物を室温に冷却し、１０％水性水酸化カリウム（２ｍＬ）で処理しかつＤＣＭ（３×２ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）かつシリカゲル（０〜１０％の２Ｍメタノール性アンモニア／ＤＣＭ）でクロマトグラフィー分離し、表題化合物を黄色油状物（１１３ｍｇ）として生じた。
【０２６６】
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．１４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、４Ｈ）、３．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｓ、２Ｈ）、３．３５（ｄｄｄ、Ｊ＝９．０、９．０、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７（ｄｄｄ、Ｊ＝８．８、８．８、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９−２．２４（ｍ、１１Ｈ）、２．１９−２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．５３（ｍ、７Ｈ）、１．４５−１．３７（ｍ、２Ｈ）。
【０２６７】
実施例６１および実施例６２の化合物は、指定されたアルコールおよび二級アミンを使用して実施例５４の手順に従って製造した。
【実施例６１】
【０２６８】
【化７３】

【０２６９】
ジエチル−｛２−｛１−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−ピロリジン−３−イル｝−エチル｝−アミン
実施例１０の生成物およびジエチルアミンから製造した。
【０２７０】
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．１２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．２、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４（ｄｄｄ、Ｊ＝９．０、９．０、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７（ｄｄｄ、Ｊ＝９．０、９．０、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０（ｄｄ、Ｊ＝８．５、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７−２．４６（ｍ、６Ｈ）、２．４０−２．３１（ｍ、４Ｈ）、２．３０−２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．１９−２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．６９−１．５２（ｍ、８Ｈ）、１．４５−１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．０３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、６Ｈ）。
【実施例６２】
【０２７１】
【化７４】

【０２７２】
メチルフェネチル−｛２−｛１−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−ピロリジン−３−イル｝−エチル｝−アミン
実施例１０の生成物およびＮ−メチルフェネチルアミンから製造した。
【０２７３】
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．３１−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．１９（ｍ、３Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．８、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４（ｄｄｄ、Ｊ＝９．０、９．０、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６（ｄｄｄ、Ｊ＝８．８、８．８、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．５、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１−２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．６５−２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、７．３、２．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６−２．３２（ｍ、４Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．３１−２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．１７−２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．６８−１．５２（ｍ、８Ｈ）、１．４５−１．３７（ｍ、２Ｈ）。
【０２７４】
実施例６３から実施例６７の化合物は、指定されたフルオロベンズアルデヒドを使用して実施例６の手順に従って製造した。
【実施例６３】
【０２７５】
【化７５】

【０２７６】
４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド
実施例４の生成物および４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドから製造した。
【実施例６４】
【０２７７】
【化７６】

【０２７８】
３−ニトロ−４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンズアルデヒド
実施例４の生成物および４−フルオロ−３−ニトロベンズアルデヒドから製造した。
【実施例６５】
【０２７９】
【化７７】

【０２８０】
４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチルベンズアルデヒド
実施例４の生成物および４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンズアルデヒドから製造した。
【実施例６６】
【０２８１】
【化７８】

【０２８２】
３−メチル−４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンズアルデヒド
実施例４の生成物および４−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒドから製造した。
【実施例６７】
【０２８３】
【化７９】

【０２８４】
３−フルオロ−４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンズアルデヒド
実施例４の生成物および３，４−ジフルオロベンズアルデヒドから製造した。
【０２８５】
実施例６８から８１の化合物は、指定されたカルボニル化合物およびアミンから実施例２２の手順に従って製造した。
【実施例６８】
【０２８６】
【化８０】

【０２８７】
１−［４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチルベンジル］−ピペリジン
実施例６３の生成物およびピペリジンから製造した。
【０２８８】
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．４３（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４（ｓ、２Ｈ）、２．９７（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９（ｔｔ、Ｊ＝１１．３、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８−２．４０（ｍ、４Ｈ）、２．３３−２．２２（ｍ、６Ｈ）、１．７７−１．６６（ｍ、６Ｈ）、１．５５−１．４３（ｍ、５Ｈ）、１．３９−１．２６（ｍ、４Ｈ）。
【実施例６９】
【０２８９】
【化８１】

【０２９０】
１−（２−ニトロ−４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン
実施例６４の生成物およびピペリジンから製造した。
【０２９１】
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．６８（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．４（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、２Ｈ）、３．２６（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９（ｔｔ、Ｊ＝１１．９、２．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４−２．４４（ｍ、４Ｈ）、２．４２−２．２６（ｍ、６Ｈ）、１．８８−１．７４（ｍ、６Ｈ）、１．６−１．５（ｍ、５Ｈ）、１．４８−１．３６（ｍ、４Ｈ）。
【実施例７０】
【０２９２】
【化８２】

【０２９３】
４−［３−ニトロ−４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン
実施例６４の生成物およびモルホリンから製造した。
【０２９４】
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．７１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．６、１Ｈ）、３．６９（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、４Ｈ）、３．４３（ｓ、２Ｈ）、３．２６（ｄ、Ｊ＝１２．３、２Ｈ）、２．７９（ｔｔ、Ｊ＝１２．０、２．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４−２．４５（ｍ、４Ｈ）、２．４５−２．３９（ｍ、４Ｈ）、２．３９−２．３２（ｍ、２Ｈ）、１．８８−１．７２（ｍ、６Ｈ）、１．６８−１．３４（ｍ、１Ｈ）、１．４８−１．３４（ｍ、２Ｈ）。
【実施例７１】
【０２９５】
【化８３】

【０２９６】
１−［３−ニトロ−４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−オール
実施例６４の生成物および４−ヒドロキシピペリジンから製造した。
【０２９７】
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．６９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｓ、２Ｈ）、３．２６（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９（ｔｔ、Ｊ＝１２．０、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３−２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．４５（ｍ、４Ｈ）、２．３６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１４（ｔ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０−１．７５（ｍ、８Ｈ）、１．６２−１．５４（ｍ、４Ｈ）、１．４６−１．３９（ｍ、２Ｈ）。
【実施例７２】
【０２９８】
【化８４】

【０２９９】
１−［４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチルベンジル］−ピペリジン
実施例６５の生成物および４−ヒドロキシピペリジンから製造した。
【０３００】
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．６０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、２．７０（ｔｔ、Ｊ＝１２．２、２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５−２．４８（ｍ、４Ｈ）、２．４−２．３（ｍ、６Ｈ）、１．９１（ｄ、Ｊ＝１．１、２Ｈ）、１．８５−１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．７０−１．５０（ｍ、５Ｈ）、１．５０−１．２０（ｍ、４Ｈ）。
【実施例７３】
【０３０１】
【化８５】

【０３０２】
１−イソプロピル−４−［３−メチル−４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル］−ピペラジン
実施例６６の生成物および１−イソプロピルピペラジンから製造した。
【０３０３】
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．１０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｓ、２Ｈ）、３．１０（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．７−２．２（ｍ、１５Ｈ）、２．１−１．７（ｍ、１１Ｈ）、１．６６−１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．５−１．３（ｍ、２Ｈ）、１．０４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）。
【実施例７４】
【０３０４】
【化８６】

【０３０５】
１−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−４−ピロリジン−１−イルメチルピロリジン
実施例６６の生成物およびピロリジンから製造した。
【０３０６】
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．１３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、３．１０（ｄ、Ｊ＝１２．１、２Ｈ）、２．５９（ｔｔ、Ｊ＝１２．１、２．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４−２．４４（ｍ、８Ｈ）、２．４１−２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．８９−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．７２（ｍ、８Ｈ）、１．６５−１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．４５−１．３１（ｍ、２Ｈ）。
【実施例７５】
【０３０７】
【化８７】

【０３０８】
１−［３−メチル−４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン
実施例６６の生成物およびピペリジンから製造した。
【０３０９】
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．１０（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｓ、２Ｈ）、３．１１（ｄ、２Ｈ）、２．６５−２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．５４−２．４３（ｍ、４Ｈ）、２．４２−２．２９（ｍ、６Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．９０−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．７１（ｍ、４Ｈ）、１．６６−１．５０（ｍ、５Ｈ）、１．４７−１．３１（ｍ、４Ｈ）。
【実施例７６】
【０３１０】
【化８８】

【０３１１】
１−｛１−［４−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イルメチル）−２−トリフルオロメチルフェニル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−ピロリジン
実施例６３の生成物および４−Ｎ−ピロリジニルピペリジンから製造した。
【０３１２】
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．５２（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．２５（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｓ、２Ｈ）、３．０５（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８（ｔ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３−２．４４（ｍ、８Ｈ）、２．３８（ｄ、Ｊ＝７．０、２Ｈ）、２．１０−１．９１（ｍ、３Ｈ）、１．９１−１．７０（ｍ、１２Ｈ）、１．４９−１．３３（ｍ、２Ｈ）。
【実施例７７】
【０３１３】
【化８９】

【０３１４】
１−（１−｛３−トリフルオロメチル−４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−ピペリジン−４−イルメチル）−ピロリジン
実施例６５の生成物および４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジンから製造した。
【０３１５】
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．６２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、２．９８（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８−２．３４（ｍ、８Ｈ）、２．３１−１．５６（ｍ、１３Ｈ）、１．５２−１．０５（ｍ、３Ｈ）。
【実施例７８】
【０３１６】
【化９０】

【０３１７】
１−｛１−［２−フルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−ピロリジン
実施例６７の生成物および４−フェニルピペリジンから製造した。
【０３１８】
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．３７−７．１６（ｍ、５Ｈ）、７．１２−６．８７（ｍ、３Ｈ）、３．５３−３．４１（ｍ、４Ｈ）、３．０１（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝１１．５、９．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８−２．４５（ｍ、５Ｈ）、２．４０（ｄ、Ｊ＝７．１、２Ｈ）、２．１４−２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．９７−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．８６−１．７３（ｍ、８Ｈ）、１．６９−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．５４−１．４１（ｍ、２Ｈ）。
【実施例７９】
【０３１９】
【化９１】

【０３２０】
［３−フルオロ−４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル］−ジメチルアミン
実施例６７の生成物およびジメチルアミン塩酸塩から製造した。
【０３２１】
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．００−６．９３（ｍ、２Ｈ）、６．９０−６．８７（ｍ、１Ｈ）、３．４６−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、２Ｈ）、２．６７−２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．５７−２．５４（ｍ、４Ｈ）、２．３８（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、６Ｈ）、１．９１−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．６６−１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．４９−１．３８（ｍ、２Ｈ）。
【実施例８０】
【０３２２】
【化９２】

【０３２３】
１−［３−フルオロ−４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル］−ピペリジン
実施例６７の生成物およびピペリジンから製造した。
【０３２４】
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：６．９４−６．８７（ｍ、２Ｈ）、６．８０（ｔ、Ｊ＝８．６、１Ｈ）、３．３５（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３０（ｓ、２Ｈ）、２．５７−２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．４３−２．２７（ｍ、１１Ｈ）、１．７３−１．７０（ｍ、６Ｈ）、１．５１−１．３４（ｍ、８Ｈ）。
【実施例８１】
【０３２５】
【化９３】

【０３２６】
１３−［４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチルベンジル］−１，４，７，１０−テトラオキサ−１３−アザシクロペンタデカンジトリフルオロメタンスルホン酸塩
実施例６５の生成物および１，４，７，１０−テトラオキサ−１３−アザシクロペンタデカンから製造した。粗物質をＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ−ＲＰ Ｃ−１２；４ミクロン粒子径；１００ｍｍ×２１．２ｍｍ（ＩＤ）ｍｍ。勾配系：０〜１９分にわたる０．０５％ＴＦＡを含有する１０％水：アセトニトリルないし９９％水：アセトニトリル）により精製して、標的化合物をジトリフルオロメタンスルホン酸塩として提供した。
【０３２７】
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：７．６８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５−２．９２（ｍ、３１Ｈ）、２．１７−１．９３（ｍ、８Ｈ）、１．４５−１．４０（ｍ、２Ｈ）。
【実施例８２】
【０３２８】
【化９４】

【０３２９】
｛１−［４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチルベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノール
実施例６３の生成物および４−ヒドロキシメチルピペリジンから製造した。
【０３３０】
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．７８−７．１４（ｍ、３Ｈ）、４．３０−４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．１５−２．４９（ｍ、７Ｈ）、２．０６−１．６０（ｍ、１１Ｈ）、１．５６−０．７５（ｍ、１２Ｈ）。
生物学的方法
ｉｎ ｖｉｔｒｏ
ヒトヒスタミン受容体での細胞のトランスフェクション
ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞のコンフルエントな単層を含む１０ｃｍ組織培養皿をトランスフェクション２日前に分割した。滅菌技術を使用して培地を除去しかつトリプシンの添加により細胞を皿からはがした。その後、細胞の１／５を新しい１０ｃｍ皿に入れた。細胞は、１０％ウシ胎児血清を含む最小必須培地イーグル（Ｍｉｎｉｍａｌ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｍｅｄｉａ Ｅａｇｌｅ）中で、５％ＣＯ_２を含む３７℃インキュベータ中で増殖させた。２日後に細胞はおよそ８０％コンフルエントとなった。トリプシンを用いてこれらを皿から取り出しかつ臨床遠心機中でペレットにした。その後、ペレットを４００μＬの完全培地に再懸濁しかつ電極間に０．４ｃｍの空隙をもつ電気穿孔キュベットに移した。１マイクログラムのスーパーコイルＨ_３受容体ｃＤＮＡを細胞に添加しかつ混合した。電気穿孔の電圧を０．２５ｋＶに設定し、キャパシタンスは９６０μＦに設定した。電気穿孔後、細胞を１０ｍＬの完全培地で希釈しかつ４枚の１０ｃｍ皿にプレーティングした。電気穿孔の効率の変動性のため、４種の異なる濃度の細胞をプレーティングした。使用した比は；１：２０、１：１０、１：１５で、細胞の残りを４枚目の皿に添加した。細胞は選択培地（６００μｇ／ｍＬのＧ４１８を含む完全培地）を添加する前に２４時間回復させた。１０日後に細胞の生存コロニーについて皿を分析した。十分に孤立したコロニーを含む皿を使用した。個々のコロニーからの細胞を単離かつ試験した。ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞は、それらがアデニル酸シクラーゼの阻害について効率的な結合（ｃｏｕｐｌｉｎｇ）を生じるため使用した。ヒスタミンに応答するアデニル酸シクラーゼの最も強い阻害を生じたクローンをさらなる研究に使用した。
｛^３Ｈ｝−Ｎ−メチルヒスタミン結合
ヒスタミンＨ_３受容体を発現するＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞からの細胞ペレットを２０ｍＭトリスＨＣｌ／０．５ｍＭ ＥＤＴＡ中でホモジェナイズした。８００ｇの回転からの上清を収集し、３０，０００ｇで３０分間再遠心分離した。ペレットを５０ｍＭトリス／５ｍＭ ＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）中で再ホモジェナイズした。膜を０．８ｎＭ｛^３Ｈ｝−Ｎ−メチルヒスタミン＋／−試験化合物とともに２５℃で４５分間インキュベートし、そしてＧＦ／Ｃガラス繊維フィルター（０．３％ポリエチレンイミンで前処理）での迅速濾過、次いで氷冷緩衝液での４回の洗浄により収集した。フィルターを乾燥し、４ｍＬのシンチレーションカクテルを添加し、そしてその後液体シンチレーションカウンターでカウントした。１０μＭヒスタミンを用いて非特異的結合を定義した。ｐＫ_ｉ値は８００ｐＭのＫ_ｄおよび８００ｐＭのリガンド濃度（｛Ｌ｝）に基づき、式：
Ｋ_ｉ＝（ＩＣ_５０）／（１＋（｛Ｌ｝／（Ｋ_ｄ））
に従って計算した。
【０３３１】
本発明の例示的化合物のＫ_ｉ値を下の表に列挙する：
【０３３２】
【表２】

【０３３３】
Ｆ．他の態様
本発明の特徴および利点は本発明に関する論考、実施例、態様および請求の範囲を鑑みれば当業者に明らかであろう。本発明はまた、本発明の重要な特徴および利点に関する本明細書の開示に基づくかつ当業者の能力内の変形物および翻案も企図している。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】

［式中
Ｌは、直接結合、または、ＮＲ^１Ｒ^２がｓｐ^３混成炭素に結合されているＣ_１−４アルキレン若しくはＣ_３−４アルケニレン、ＮＲ^１Ｒ^２がｓｐ^３混成炭素に結合されているＣ_３−４アルキニレン、ＮＲ^１Ｒ^２がｓｐ^３混成炭素に結合されているＣ_２−４アルキリデン、ＮＲ^１Ｒ^２が酸素に結合されていないアリールオキシ、ＮＲ^１Ｒ^２がイオウに結合されていないアリールチオ、ＮＲ^１Ｒ^２が酸素若しくは酸素に結合されている炭素に結合されていないＣ_２−４アルコキシ、ＮＲ^１Ｒ^２がイオウ若しくはイオウに結合されている炭素に結合されていないＣ_２−４アルキルチオ、および−Ｃ_２−３アルキル−Ｘ−Ｃ_１−２アルキル−（式中ＸはＯ、Ｓ若しくはＮＨでありかつＮＲ^１Ｒ^２はＸに結合されている炭素に結合されていない）よりなる群から選択される場合によってはＣ_１−４置換された基であり；
ｐは０、１若しくは２であり；
ｑは１若しくは２であるが；但し２≦ｐ＋ｑ≦４；
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６アルケニル、Ｃ_３−９カルボシクリル、３−１２員ヘテロシクリル、フェニル、（５−９員ヘテロシクリル）Ｃ_１−６アルキレン、および（フェニル）Ｃ_１−６アルキレンよりなる群から独立に選択される置換基であり；
Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６アルケニル、Ｃ_３−９員のカルボシクリル、３−１２員ヘテロシクリル、フェニル、（５−９員ヘテロシクリル）Ｃ_１−６アルキレン、および（フェニル）Ｃ_１−６アルキレンよりなる群から独立に選択される置換基であるか；
または、Ｒ^１およびＲ^２はそれらが結合されている窒素と一緒になって飽和の３−１３員のＮ結合したヘテロシクリルを形成し、ここでＮ結合する窒素に加え、該３−１３員ヘテロシクリルは、Ｏ、ＳおよびＮＨから独立に選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を場合によっては含有してよく；
ここで、Ｒ^１およびＲ^２は、場合によってはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキサミド、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アシル、５−９員ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）（５−９員ヘテロシクリル）、−ＮＨ（５−９員ヘテロシクリル）、−Ｏ（５−９員ヘテロシクリル）、（５−９員ヘテロシクリル）Ｃ_１−３アルキレン、Ｃ_１−２ヒドロキシアルキレン、Ｃ_１−６アルコキシ、（Ｃ_３−６シクロアルキル）−Ｏ−、フェニル、（フェニル）Ｃ_１−３アルキレンおよび（フェニル）Ｃ_１−３アルキレン−Ｏ−よりなる群から選択される１〜３個の置換基で独立に置換され；また、ここで、Ｒ^１およびＲ^２の前記置換基のそれぞれは、トリフルオロメチル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、およびＣ_１−３アルキルよりなる群から独立に選択される１〜３個の置換基を場合によっては有してもよく；
Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の１つはＧでありかつ他の２つは独立に水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル若しくはＣ_１−３アルコキシであり；
ＧはＬ^２Ｑであり；
Ｌ^２は非分枝状−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、式中ｎは１から７までの整数であり；
ＱはＮＲ^８Ｒ^９であり、式中、Ｒ^８は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６アルケニル、Ｃ_３−９カルボシクリル、３−１２員ヘテロシクリル、フェニル、（５−９員ヘテロシクリル）Ｃ_１−６アルキレンおよび（フェニル）Ｃ_１−６アルキレンから独立に選択され；また、Ｒ^９はＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−６アルケニル、３−９員カルボシクリル、３−１３員ヘテロシクリル、フェニル、（５−９員ヘテロシクリル）Ｃ_１−６アルキレンおよび（フェニル）Ｃ_１−６アルキレンから独立に選択されるか；または、Ｑは飽和の３−１５員のＮ結合したヘテロシクリルであり、ここで、Ｎ結合する窒素に加え、該３−１５員ヘテロシクリルは、Ｏ、ＳおよびＮＨから独立に選択される１〜４個の追加のヘテロ原子を場合によっては含有してよく；
ここで、Ｑは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキサミド、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アシル、５−９員ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）（５−９員ヘテロシクリル）、−ＮＨ（５−９員ヘテロシクリル）、−Ｏ（５−９員ヘテロシクリル）、（５−９員ヘテロシクリル）Ｃ_１−３アルキレン、Ｃ_１−２ヒドロキシアルキレン、Ｃ_１−６アルコキシ、（Ｃ_３−６シクロアルキル）−Ｏ−、フェニル、（フェニル）Ｃ_１−３アルキレンおよび（フェニル）Ｃ_１−３アルキレン−Ｏ−よりなる群から（先行する段落に加えて）選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換され；かつ、ここで、Ｑの前記置換基群は、トリフルオロメチル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシおよびＣ_１−３アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基を場合によっては有してよく；
Ｒ^ａは独立にＣ_１−３アルキル、トリフルオロメチルであり；
ｍは０、１、２若しくは３であり；かつ
ここで、上のアルキル、アルキレン、アルケニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、カルボシクリルおよびアリール基のそれぞれは、それぞれ、メトキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシおよびＣ_１−３アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で独立にかつ場合によっては置換されてよい］
の化合物、
またはその製薬学的に許容できる塩、エステル、互変異性体、溶媒和物若しくはアミド
を含んでなる組成物。
【請求項２】
ＮＲ^１Ｒ^２が一緒になって、置換若しくは未置換のモルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、メチルピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、ジメチルアミノ、ピロリジニル、アザトリシクロデカニル、シクロへキシルメチルアミノ、メチルフェネチルアミノ、ピリジルアミノ、アニリノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、エチルプロピルアミノ、若しくはジプロピルアミノを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＮＲ^１Ｒ^２が一緒になって飽和のＮ結合した窒素を含有するヘテロシクリルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＮＲ^１Ｒ^２が一緒になって、置換若しくは未置換のピペリジニル、置換若しくは未置換のピペラジニル、ピロリニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、およびモルホリニルから選択される置換基を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＮＲ^１Ｒ^２が一緒になって、Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）ピペラジニル、Ｎ−フェニルピペラジニル、１，３，８−トリアザスピロ｛４．５｝デシル、および１，４−ジオキサ−８−アザスピロ｛４．５｝デシルから選択される置換基を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＮＲ^１Ｒ^２が一緒になって、アジリジン、１，４，７−トリオキサ−１０−アザシクロドデカン、チアゾリジン、１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ｛４．５｝デカン−４−オン、ピペリジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−｛２，３’｝ビピリジニル、４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン、２−ピペラジン−１−イルピリミジン、ピペリジン−４−カルボン酸アミド、メチル−（２−ピリジン−２−イルエチル）−アミン、｛２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル｝−メチルアミン、チオモルホリニル、アリルシクロペンチルアミン、｛２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル｝−メチルアミン、１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾル−２−オン、２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン、ピペリジン−４−イルピリジン−２−イルアミン、フェニルアミン、ピリジン−２−イルアミンよりなる群から選択されるアミンの一価の基を形成する、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
ＮＲ^１Ｒ^２が一緒になってモルホリニルおよびピペリジニルよりなる群から選択される置換基を形成し、ここで前記置換基は、ヒドロキシ、ハロ、カルボキサミド、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アシル、５−９員ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）（５−９員ヘテロシクリル）、−ＮＨ（５−９員ヘテロシクリル）、−Ｏ（５−９員ヘテロシクリル）、（５−９員ヘテロシクリル）Ｃ_１−３アルキレン、Ｃ_１−２ヒドロキシアルキレン、Ｃ_１−６アルコキシ、（Ｃ_３−６シクロアルキル）−Ｏ−、フェニル、（フェニル）Ｃ_１−３アルキレン、および（フェニル）Ｃ_１−３アルキレン−Ｏ−から選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換され、ここで、上のヘテロシクリル、フェニルおよびアルキル基のそれぞれは、トリフルオロメチル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシおよびＣ_１−３アルキルから独立に選択される１から３個までの置換基で場合によっては置換されてよい、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
飽和のＮ結合した窒素を含有するヘテロシクリルが、ピリジル、ピリミジル、フリル、チオフリル、イミダゾリル、（イミダゾリル）Ｃ_１−６アルキレン、オキサゾリル、チアゾリル、２，３−ジヒドロインドリル、ベンズイミダゾリル、２−オキソベンズイミダゾリル、（テトラゾリル）Ｃ_１−６アルキレン、テトラゾリル、（トリアゾリル）Ｃ_１−６アルキレン、トリアゾリル、（ピロリル）Ｃ_１−６アルキレン、ピロリジニル、およびピロリルよりなる群から選択される置換基で置換されている、請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
ＮＲ^１Ｒ^２が一緒になってモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル若しくはジエチルアミノを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｑがモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル若しくはジエチルアミノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ＮＲ^１Ｒ^２が一緒になってモルホリニル、ピペリジニル若しくはピロリジニルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｑがモルホリニル、ピペリジニル若しくはピロリジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ＮＲ^１Ｒ^２が置換若しくは未置換のモルホリノである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ^３およびＲ^４の１つがＧである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ^４がＧである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ^３がＧである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
ｑが２でありかつｐが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
ｑが１でありかつｐが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
ｑが２でありかつｐが２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｌが−ＣＨ_２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｌが直接結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｌが−ＣＨ_２ＣＨ_２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｌ^２が−ＣＨ_２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｑが、置換若しくは未置換のピロリジニル、ピペリジニル、メチルピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アザトリシクロデカニル、シクロへキシルアミノ、シクロへキシルメチルアミノ、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、ジメチルアミノ、メチルフェネチルアミノ、ピリジルアミノ、アニリノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、エチルプロピルアミノ、ジプロピルアミノ、若しくは１，４，７，１０−テトラオキサ−１３−アザシクロペンタデカニルよりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｑが飽和のＮ結合した窒素を含有するヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｑが、置換ピペリジニル、未置換ピペリジニル、置換ピペラジニル、未置換ピペラジニル、ピロリニル、ピロリジニル、チオモルホリニルおよびモルホリニルよりなる群から選択される置換基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
置換されたＱが、Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）ピペラジニル、Ｎ−フェニルピペラジニル、１，３，８−トリアザスピロ｛４．５｝デシル若しくは１，４−ジオキサ−８−アザスピロ｛４．５｝デシルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｑが、アジリジン、１，４，７−トリオキサ−１０−アザシクロドデカン、チアゾリジン、１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ｛４．５｝デカン−４−オン、ピペリジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−｛２，３’｝ビピリジニル、４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン、２−ピペラジン−１−イルピリミジン、ピペリジン−４−カルボン酸アミド、メチル−（２−ピリジン−２−イルエチル）−アミン、｛２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル｝−メチルアミン、チオモルホリニル、アリルシクロペンチルアミン、｛２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル｝−メチルアミン、１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾル−２−オン、２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン、ピペリジン−４−イルピリジン−２−イルアミン、フェニルアミン、およびピリジン−２−イルアミンよりなる群から選択されるアミンの一価の基である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｑがモルホリニル、ピリジル若しくはピペリジニルであり、かつ、Ｑが、ヒドロキシ、ハロ、カルボキサミド、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アシル、５−９員若しくは６−９員ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）（５−９員若しくは６−９員ヘテロシクリル）、−ＮＨ（５−９員若しくは６−９員ヘテロシクリル）、−Ｏ（５−９若しくは６−９員ヘテロシクリル）、（５−９員若しくは６−９員ヘテロシクリル）Ｃ_１−３アルキレン、Ｃ_１−２ヒドロキシアルキレン、Ｃ_１−６アルコキシ、（Ｃ_３−６シクロアルキル）−Ｏ−、フェニル、（フェニル）Ｃ_１−３アルキレンおよび（フェニル）Ｃ_１−３アルキレン−Ｏ−から選択される１と３個との間の置換基で場合によっては置換され、ここで、上のヘテロシクリル、フェニルおよびアルキル基のそれぞれは、トリフルオロメチル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシおよびＣ_１−３アルキルから独立に選択される１から３個までの置換基で場合によっては置換されてよい、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｑが：ピリジル、ピリミジル、フリル、チオフリル、イミダゾリル、（イミダゾリル）Ｃ_１−６アルキレン、オキサゾリル、チアゾリル、２，３−ジヒドロインドリル、ベンズイミダゾリル、２−オキソベンズイミダゾリル、（テトラゾリル）Ｃ_１−６アルキレン、テトラゾリル、（トリアゾリル）Ｃ_１−６アルキレン、トリアゾリル、（ピロリル）Ｃ_１−６アルキレン、ピロリジニルおよびピロリルから選択される５−９員ヘテロシクリル基を含んでなる置換基で置換されている、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｑが置換若しくは未置換のモルホリニルである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ^８が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ^８がＣ_１−６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ^８がシクロへキシルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ^８およびＲ^９が独立にＣ_１−６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ^８およびＲ^９がメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ^８およびＲ^９がエチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ^９がフェニル若しくは５−９員芳香族ヘテロシクリルから選択され、ここで前記フェニル若しくは芳香族ヘテロシクリルが、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、およびＣ_１−３アルキルから選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されている、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ^９が、置換若しくは未置換のフェニル、ピリジル、ピリミジル、フリル、チオフリル、イミダゾリル、（イミダゾリル）Ｃ_１−６アルキレン、オキサゾリル、チアゾリル、２，３−ジヒドロインドリル、ベンズイミダゾリル、２−オキソベンズイミダゾリル、（テトラゾリル）Ｃ_１−６アルキレン、テトラゾリル、（トリアゾリル）Ｃ_１−６アルキレン、トリアゾリル、（ピロリル）Ｃ_１−６アルキレンおよびピロリルから選択される、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ^９が置換若しくは未置換のフェニルである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ^９が置換若しくは未置換のピリジルである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ^１およびＲ^２がＣ_２アルキルから独立に選択されるか、若しくはそれらが結合されている窒素と一緒になってそれらがＯ、ＳおよびＮＨから独立に選択される付加的なヘテロ原子を場合によっては包含する非芳香族５−６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の１つがＧでありかつ残りの２つがＨであり；
ＧがＬ^２Ｑであり；
Ｌ^２がメチレンであり；
ＱがＮＲ^８Ｒ^９であり、式中Ｒ^８が、水素、Ｃ_１−２アルキル、Ｃ_３アルケニル、Ｃ_５−９カルボシクリル、３−１２員ヘテロシクリル、フェニル、（５−９員ヘテロシクリル）Ｃ_１−６アルキレン、および（フェニル）Ｃ_１−６アルキレンから独立に選択され；かつ、Ｒ^９が、Ｃ_１−２アルキル、Ｃ_３アルケニル、Ｃ_５−９カルボシクリル、３−１２員ヘテロシクリル、フェニル、（６−９員ヘテロシクリル）Ｃ_１−６アルキレン、および（フェニル）Ｃ_１−６アルキレンから独立に選択されるか；若しくはＱが飽和の３−１５員のＮ結合したヘテロシクリルであり、ここでＮ結合する窒素に加えて、該３−１５員ヘテロシクリルが、Ｏ、ＳおよびＮＨから選択される１〜４個の追加のヘテロ原子を場合によっては含有してよく；
ここで、上のアルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロシクリルおよびカルボシクリル基のそれぞれは、それぞれ、メトキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシルおよびＣ_１−３アルキルから選択される１〜３個の置換基で独立にかつ場合によっては置換されていてもよく；
ここで、Ｑの置換基は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキサミド、５−９員ヘテロシクリル、−ＮＨ（６員ヘテロシクリル）、−Ｏ（６員ヘテロシクリル）、Ｃ_２−ヒドロキシアルキレン、フェニル、ベンジルからさらに選択され得、また、ここで、Ｑの上のヘテロシクリル、フェニルおよびアルキル置換基群のそれぞれはトリフルオロメチルで場合によっては置換されていてよい、
請求項１に記載の化合物、
またはその製薬学的に許容できる塩、エステル、互変異性体、溶媒和物若しくはアミド。
【請求項４３】
ＮＲ^１Ｒ^２が一緒になってモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル若しくはジエチルアミノを形成し、
ｐが１でありかつｑが２であり、ならびに
Ｑが置換若しくは未置換のピペリジニル、ピペラジニル、ピロリニル、ピロリジニル、チオモルホリニルおよびモルホリニルから選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４４】
（ａ）ＮＲ^１Ｒ^２が一緒になってピペリジニル若しくはピロリジニルを形成し、（ｂ）ｎが１であり、（ｃ）ｐが１でありかつｑが２であり、ならびに（ｄ）Ｑがモルホリニルおよびピペリジニルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４５】
（ａ）ＮＲ^１Ｒ^２が一緒になってピペリジニル若しくはピロリジニルを形成し、（ｂ）ｎが１であり、（ｃ）ｐが１でありかつｑが２であり、ならびに（ｄ）Ｑがモルホリニルおよびピペリジニルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｑがピペリジニル若しくは置換ピペリジニルである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４７】
ＮＲ^１Ｒ^２が一緒になってピペリジニル、ピロリジニル若しくはジエチルアミノを形成し、
ｎが１であり、
ｐが１でありかつｑが２であり、ならびに
ＱがＮＲ^８Ｒ^９であり、かつ、Ｒ^８がＨであり、ならびにＲ^９がフェニル若しくは芳香族５−９員ヘテロシクリルから選択され、ここで前記フェニル若しくはヘテロシクリルが、トリフルオロメチル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、およびＣ_１−３アルキルから選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ^ａが水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４９】
４−｛２−（４−ピペリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−モルホリン；
シクロへキシル−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−アミン；
１−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−アザシクロトリデカン；
ジエチル−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−アミン；
ジメチル−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−アミン；
１−メチル−４−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−ピペラジン；
１−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−ピペリジン−４−オール；
４−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−チオモルホリン；
１−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−ピペリジン；
４−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−モルホリン；
４−｛３−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−チオモルホリン；
４−｛３−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−モルホリン；
４−ピロリジン−１−イルメチル−１−（３−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン；
１−｛３−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−ピペリジン；
１−｛４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−アザシクロトリデカン；
シクロへキシル−｛４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−アミン；
１−｛４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−ピペリジン−４−オール；
１−メチル−４−｛４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−ピペラジン；
４−｛４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−チオモルホリン；
４−｛４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−モルホリン；
ジメチル−｛４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−アミン；
４−｛２−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−モルホリン；
４−｛１−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−モルホリン；
１−｛４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−ピペリジン；
シクロへキシル−｛１−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イル｝−アミン；
シクロへキシルメチル−｛１−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イル｝−アミン；
４−｛４−｛４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル｝−ベンジル｝−モルホリン；
エチルメチル−｛１−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イル｝−アミン；
４−｛１−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イル｝−モルホリン；
４−｛４−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−モルホリン；
１’−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−｛１，４’｝ビピペリジニル；
１’−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−｛１，４’｝ビピペリジニル；
（４−｛１，４’｝ビピペリジニル−１’−イルベンジル）−ピリジン−２−イルアミン；
フェニル−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−アミン；
ピリジン−２−イル−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−アミン；
１−｛１−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）ピペリジン−４−イルメチル｝−ピペリジン；
４−ピロリジン−１−イルメチル−１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン；
（４−フルオロフェニル）−｛４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−アミン；
４−｛２−｛１−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−ピロリジン−３−イル｝−エチル｝−モルホリン；
ジエチル−｛２−｛１−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−ピロリジン−３−イル｝−エチル｝−アミン；
メチルフェネチル−｛２−｛１−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−ピロリジン−３−イル｝−エチル｝−アミン；
１−［４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチルベンジル］−ピペリジン；
１−（２−ニトロ−４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン；
４−［３−ニトロ−４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル］−モルホリン；
１−［３−ニトロ−４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−オール；
１−［４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチルベンジル］−ピペリジン；
１−イソプロピル−４−［３−メチル−４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル］−ピペラジン；
１−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−４−ピロリジン−１−イルメチルピロリジン；
１−［３−メチル−４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリジン；
１−｛１−［４−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イルメチル）−２−トリフルオロメチルフェニル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−ピロリジン；
１−（１−｛３−トリフルオロメチル−４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−ピペリジン−４−イルメチル）−ピロリジン；
１−｛１−［２−フルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−ピロリジン；
［３−フルオロ−４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル］−ジメチルアミン；
１−［３−フルオロ−４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル］−ピペリジン；
１３−［４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチルベンジル］−１，４，７，１０−テトラオキサ−１３−アザシクロペンタデカンジトリフルオロメタンスルホン酸塩；および
｛１−［４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチルベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノール
よりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５０】
（４−｛１，４’｝ビピペリジニル−１’−イルベンジル）−ピリジン−２−イルアミン；
１’−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−｛１，４’｝ビピペリジニル；
１’−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−｛１，４’｝ビピペリジニル；
１−｛１−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−ピペリジン；
４−｛１−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−モルホリン；
１−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−ピペリジン−４−オール；
１−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−ピペリジン；
１−｛３−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−ピペリジン；
１−｛４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−アザシクロトリデカン；
１−｛４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−ピペリジン−４−オール；
１−｛４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−ピペリジン；
１−メチル−４−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−ピペラジン；
１−メチル−４−｛４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−ピペラジン；
４−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−モルホリン；
４−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−チオモルホリン；
４−｛３−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−チオモルホリン；
４−｛４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−チオモルホリン；
４−｛２−｛１−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−ピロリジン−３−イル｝−エチル｝−モルホリン；
４−ピロリジン−１−イルメチル−１−（３−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン；
４−ピロリジン−１−イルメチル−１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン；
シクロへキシル−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−アミン；
シクロへキシル−｛４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−アミン；
シクロへキシルメチル−｛１−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イル｝−アミン；
ジエチル−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−アミン；
ジエチル−｛２−｛１−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−ピロリジン−３−イル｝−エチル｝−アミン；
ジメチル−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−アミン；
ジメチル−｛４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−アミン；
メチルフェネチル−｛２−｛１−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−ピロリジン−３−イル｝−エチル｝−アミン；
フェニル−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−アミン；
ピリジン−２−イル−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−アミン；
１−（２−ニトロ−４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン；
１−［３−ニトロ−４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−オール；
１−［４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチルベンジル］−ピペリジン；
１−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−４−ピロリジン−１−イルメチルピロリジン；
１−［３−メチル−４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル］−ピロリドン；
１−｛１−［４−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イルメチル）−２−トリフルオロメチルフェニル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−ピロリジン；
１−｛１−［２−フルオロ−４−（４−フェニルピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−ピロリジン；
［３−フルオロ−４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル］−ジメチルアミン；および
１−［３−フルオロ−４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル］−ピペリジン
よりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５１】
１’−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−｛１，４’｝ビピペリジニル；
１−｛１−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−ピペリジン；
４−｛１−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−モルホリン；
１−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−ピペリジン−４−オール；
１−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−ピペリジン；
１−｛４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−ピペリジン−４−オール；
１−｛４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−ピペリジン；
１−メチル−４−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−ピペラジン；
４−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−モルホリン；
４−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−チオモルホリン；
４−｛４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−チオモルホリン；
４−｛２−｛１−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−ピロリジン−３−イル｝−エチル｝−モルホリン；
４−ピロリジン−１−イルメチル−１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン；
シクロへキシル−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−アミン；
シクロへキシル−｛４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−アミン；
ジエチル−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−アミン；
ジエチル−｛２−｛１−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−ピロリジン−３−イル｝−エチル｝−アミン；
ジメチル−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−アミン；
ジメチル−｛４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−アミン；
メチルフェネチル−｛２−｛１−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−ピロリジン−３−イル｝−エチル｝−アミン；
ピリジン−２−イル−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−アミン；
１−（２−ニトロ−４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン；
１−［３−ニトロ−４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−オール；
１−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−４−ピロリジン−１−イルメチルピロリジン；
［３−フルオロ−４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル］−ジメチルアミン；および
１−［３−フルオロ−４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル］−ピペリジン
よりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５２】
１−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−ピペリジン−４−オール；
１−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−ピペリジン；
１−メチル−４−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−ピペラジン；
１−｛４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−ピペリジン；
４−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−モルホリン；
４−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−チオモルホリン；
４−｛２−｛１−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−ピロリジン−３−イル｝−エチル｝−モルホリン；
４−ピロリジン−１−イルメチル−１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン；
シクロへキシル−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−アミン；
シクロへキシル−｛４−（４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン−１−イル）−ベンジル｝−アミン；
ジエチル−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−アミン；
ジエチル−｛２−｛１−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−ピロリジン−３−イル｝−エチル｝−アミン；
ジメチル−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−アミン；
メチルフェネチル−｛２−｛１−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−ピロリジン−３−イル｝−エチル｝−アミン；
１−（２−ニトロ−４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−４−ピロリジン−１−イルメチルピペリジン；および
１−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−４−ピロリジン−１−イルメチルピロリジン
よりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５３】
１−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−ピペリジン−４−オール；
１−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−ピペリジン；
４−ピロリジン−１−イルメチル−１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン；
４−｛２−｛１−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−ピロリジン−３−イル｝−エチル｝−モルホリン；
シクロへキシル−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−アミン；
ジエチル−｛１−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−ピペリジン−４−イルメチル｝−アミン；
ジエチル−｛２−｛１−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−ピロリジン−３−イル｝−エチル｝−アミン；および
１−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−４−ピロリジン−１−イルメチルピロリジン
よりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５４】
請求項１に記載の化合物および製薬学的に許容できる賦形剤を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項５５】
ＰＥＴ若しくはＳＰＥＣＴにより検出されるように同位体標識された請求項１に記載の化合物。
【請求項５６】
ヒスタミンＨ_３受容体活性の阻害の必要な被験体に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる、被験体におけるヒスタミンＨ_３受容体活性の阻害方法。
【請求項５７】
治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を被験体に投与することを含んでなる、ヒスタミンＨ_３受容体活性により調節される疾患若しくは状態を有する被験体の治療方法。
【請求項５８】
前記疾患若しくは状態が、睡眠／覚醒（ｗａｋｅ）障害、覚醒（ａｒｏｕｓａｌ）／覚醒（ｖｉｇｉｌａｎｃｅ）障害、偏頭痛、喘息、認知症、軽度の認識障害（前認知症）、アルツハイマー病、癲癇、ナルコレプシー、摂食障害、乗物酔い、眩暈、注意欠陥多動障害、学習障害、記憶保持障害、統合失調症、鼻うっ血、アレルギー性鼻炎および上部気道アレルギー応答よりなる群から選択される、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
（ａ）共同して有効な量のヒスタミンＨ_１受容体アンタゴニスト化合物を被験体に投与すること、および（ｂ）共同して有効な量の請求項１に記載の化合物を被験体に投与することを含んでなり、共同して治療上有効な量の前記化合物を提供する、ヒスタミンＨ_１受容体およびヒスタミンＨ_３受容体から選択される最低１種の受容体により調節される疾患若しくは状態の治療方法。
【請求項６０】
ヒスタミンＨ_１受容体アンタゴニストおよび請求項１に記載の化合物が同一の投薬形態物中に存在する、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
（ａ）共同して有効な量のヒスタミンＨ_２受容体アンタゴニスト化合物を被験体に投与すること、および（ｂ）共同して有効な量の請求項１に記載の化合物を被験体に投与することを含んでなり、共同して治療上有効な量の前記化合物を提供する、被験体におけるヒスタミンＨ_２受容体およびヒスタミンＨ_３受容体から選択される最低１種の受容体により調節される疾患若しくは状態の治療方法。
【請求項６２】
ヒスタミンＨ_２受容体アンタゴニストおよび請求項１に記載の化合物が同一の投薬形態物中に存在する、請求項３９に記載の方法。
【請求項６３】
治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を被験体に投与することを含んでなる、睡眠／覚醒（ｗａｋｅ）障害、ナルコレプシーおよび覚醒（ａｒｏｕｓａｌ）／覚醒（ｖｉｇｉｌａｎｃｅ）障害よりなる群から選択される１種若しくはそれ以上の障害若しくは状態の治療方法。
【請求項６４】
治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を被験体に投与することを含んでなる、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）の治療方法。
【請求項６５】
治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を被験体に投与することを含んでなる、認知症、軽度の認識障害（前認知症）、認知障害、統合失調症、うつ、躁病、双極性障害、ならびに学習および記憶障害よりなる群から選択される１種若しくはそれ以上の障害若しくは状態の治療方法。
【請求項６６】
治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を被験体に投与することを含んでなる、上部気道アレルギー応答、鼻うっ血若しくはアレルギー性鼻炎の治療若しくは予防方法。
【請求項６７】
陽電子断層撮影法（ＰＥＴ）の分子プローブとして請求項１に記載の^１８Ｆ標識若しくは^１１Ｃ標識化合物を使用することを含んでなる、ヒスタミンＨ_３受容体により媒介される障害の研究方法。
【請求項６８】
式（Ｉ）：
【化２】

［式中
Ｌは、直接結合、または、ＮＲ^１Ｒ^２がｓｐ^３混成炭素に結合されているＣ_１−４アルキレン若しくはＣ_３−４アルケニレン、ＮＲ^１Ｒ^２がｓｐ^３混成炭素に結合されているＣ_３−４アルキニレン、ＮＲ^１Ｒ^２がｓｐ^３混成炭素に結合されているＣ_２−４アルキリデン、ＮＲ^１Ｒ^２が酸素に結合されていないアリールオキシ、ＮＲ^１Ｒ^２がイオウに結合されていないアリールチオ、ＮＲ^１Ｒ^２が酸素若しくは酸素に結合されている炭素に結合されていないＣ_２−４アルコキシ、ＮＲ^１Ｒ^２がイオウ若しくはイオウに結合されている炭素に結合されていないＣ_２−４アルキルチオ、および−Ｃ_２−３アルキル−Ｘ−Ｃ_１−２アルキル−（式中ＸはＯ、Ｓ若しくはＮＨでありかつＮＲ^１Ｒ^２はＸに結合されている炭素に結合されていない）よりなる群から選択される場合によってはＣ_１−４置換された基であり；
ｐは０、１若しくは２であり；
ｑは１若しくは２であるが；但し２≦ｐ＋ｑ≦４；
Ｒ^１およびＲ^２は、水素、Ｃ_１−３アルキル、アリル、Ｃ_３−８シクロアルキル、５−９員ヘテロシクリル、フェニル、および（フェニル）Ｃ_１−３アルキレンから独立に選択されるか、または、それらが結合されている窒素と一緒になって、それらは、Ｏ、ＳおよびＮＨから独立に選択される２個までの追加のヘテロ原子を場合によっては包含する非芳香族の４−１３員ヘテロシクリルを形成し；また、式中Ｒ^１およびＲ^２は、場合によってはトリフルオロメチル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシおよびＣ_１−３アルキルよりなる群から選択される置換基で独立に置換され；
Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の１つはＧでありかつ他の２つは独立に水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル若しくはＣ_１−３アルコキシであり；
ＧはＬ^２Ｑであり；
Ｌ^２は非分枝状−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、式中ｎは１から７までの整数であり；
ＱはＮＲ^８Ｒ^９であり、式中Ｒ^８は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６アルケニル、Ｃ_４−９カルボシクリル、３−１２員ヘテロシクリル、フェニル、（５−９員ヘテロシクリル）Ｃ_１−６アルキレンおよび（フェニル）Ｃ_１−６アルキレンから独立に選択され；また、Ｒ^９はＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−６アルケニル、Ｃ_４−９員カルボシクリル、３−１２員ヘテロシクリル、フェニル、（５−９員ヘテロシクリル）Ｃ_１−６アルキレンおよび（フェニル）Ｃ_１−６アルキレンから独立に選択されるか；またはＱは飽和の３−１５員のＮ結合したヘテロシクリルであり、ここで、Ｎ結合する窒素に加え、該３−１５員ヘテロシクリルは、Ｏ、ＳおよびＮＨから独立に選択される１〜４個の追加のヘテロ原子を場合によっては含有してよく；
また、ここで、Ｑは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキサミド、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アシル、５−９員ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）（５−９員ヘテロシクリル）、−ＮＨ（５−９員ヘテロシクリル）、−Ｏ（５−９員ヘテロシクリル）、（５−９員ヘテロシクリル）Ｃ_１−３アルキレン、Ｃ_１−２ヒドロキシアルキレン、Ｃ_１−６アルコキシ、（Ｃ_３−６シクロアルキル）−Ｏ−、フェニル、（フェニル）Ｃ_１−３アルキレンおよび（フェニル）Ｃ_１−３アルキレン−Ｏ−よりなる群から（先行する段落に加えて）選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換され；かつ、ここで、Ｑの前記置換基群はトリフルオロメチル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシおよびＣ_１−３アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基を場合によっては有してよく；
Ｒ^ａは独立にＣ_１−３アルキル、トリフルオロメチルであり；また、
ｍは０、１、２若しくは３である］
の化合物、
またはその製薬学的に許容できる塩、エステル、互変異性体、溶媒和物若しくはアミド
を含んでなる組成物。

【公表番号】特表２００６−５０５５９０（Ｐ２００６−５０５５９０Ａ）
【公表日】平成１８年２月１６日（２００６．２．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５４７１３４（Ｐ２００４−５４７１３４）
【出願日】平成１５年１０月２３日（２００３．１０．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３３８０９
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３７２５７
【国際公開日】平成１６年５月６日（２００４．５．６）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ　ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ　ＮＡＡＭＬＯＺＥ　ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】