説明

ヒストンデアセチラーゼのインヒビターとしてのアセチレン誘導体

本発明は、ヒストンデアセチラーゼのインヒビターであって、故にヒストンデアセチラーゼ活性に関連する疾患の処置に有用な、或る種のヒドロキサマート誘導体を目的とするものである。薬用組成物およびこれらの化合物を製造するための方法もまた開示する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I):
【化1】

[式中、
Rは、水素、アルキル、またはアルキルカルボニルであり;
Ar1は、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり[ここでこのAr1は任意に、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルから個別に選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよい];
XおよびYは、結合またはアルキレンから個別に選ばれ[ここでアルキレンは任意にハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノで置換されていてもよい];
R1は、水素またはアルキルであり;
R2は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアミノアルキルであり;または、
R1およびR2は、これらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキレンまたはへテロシクロアルキレンを形成しており;
Zは、-CONR3-、-NR4CO-、-SO2NR5-、-NR6SO2-、-NR7CONR8-、-NR9SO2NR10-、-OCONR11-、または-NR12COO-[式中、R3〜R12は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルから個別に選ばれる]であり;そして、
Ar2は、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルである]
の化合物およびそれらの個々の立体異性体、個々の幾何異性体、もしくはそれらの混合物;または、
それらの薬学上許容し得る塩[但し、ヒドロキサム酸およびアセチレン基は互いにオルトではない]。
【請求項2】
Zが-CONH-であり、Rが水素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
Zが-CONH-であり、Rが水素であり、そしてAr1が、任意にアルキル、ハロ、またはハロアルキルから個別に選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよいアリーレンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
Zが-CONH-であり、Rが水素であり、そしてAr1がフェニレン[ここでフェニレン環に結合している三重結合は-CONHOHに対してパラ位にある]である、請求項1に記載の化合物。
【請求項5】
Zが-CONH-であり、Rが水素であり、Ar1がヘテロアリーレンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項6】
XおよびYが結合であり、R1およびR2が水素である、請求項2〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項7】
XおよびYの一方が結合であって他方がアルキレンであり、そしてR1およびR2が水素である、請求項2-5のいずれかに記載の化合物。
【請求項8】
XおよびYが結合であり、そしてR1およびR2がアルキルである、請求項2〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項9】
XおよびYの一方が結合であって他方がアルキレンであり、そしてR1およびR2がアルキルである、請求項2-5のいずれかに記載の化合物。
【請求項10】
Ar2がアリールである、請求項2〜9のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項11】
Ar2がヘテロアリールである、請求項2〜9のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項12】
Ar2が、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいフェニルオキシアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルオキシ、任意に置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、もしくは任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキルから個別に選ばれる1もしくは2個の置換基で任意に置換されていてもよい、チオフェニル、ピリジニル、キノリニル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、フラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、またはイソキノリニルである、請求項2〜9のいずれかに記載の化合物。
【請求項13】
Ar2が、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキル、アルコキシアルキルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、もしくは、任意に-(アルキレン)NRR'[式中、RおよびR'は個別に水素またはアルキルである]で置換されていてもよいフェニルから選ばれる置換基で置換されていてもよい、チアゾリル、キノリニル、オキサゾリル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンズチアゾリル、またはベンズイミダゾリルである、請求項2〜9のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項14】
式(Ib):
【化2】

[式中、
R1およびR2は個別に水素またはアルキルであり;そして、
Ar2はヘテロアリールである]
で示される化合物。
【請求項15】
Ar2が、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキル、アルコキシアルキルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、もしくは、任意に-(アルキレン)NRR'[式中、RおよびR'は個別に水素またはアルキルである]で置換されていてもよいフェニルから選ばれる置換基で置換されていてもよい、チアゾリル、キノリニル、オキサゾリル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンズチアゾリル、またはベンズイミダゾリルである、請求項14に記載の化合物。
【請求項16】
Ar2が、4-フェニルチアゾール-2-イル、4-MeO-キノリン-2-イル、2-(4-H2NCH2フェニル)-オキサゾール-5-イル、ベンゾチオフェン-2-イル、5-Cl-ベンゾフラン-2-イル、5-Cl-1H-インドール-2-イル、ベンゾフラン-2-イル、1H-インドール-2-イル、3-(CF3CH2OCH2)-ベンゾフラン-2-イル、ベンズチアゾール-2-イル、4-CF3-ベンゾチオフェン-2-イル、ベンズイミダゾール-2-イル、5-F-ベンゾチオフェン-2-イル、3-(CH3)2NCH2-ベンゾフラン-2-イル、1-(CH3)2N(CH2)2-ベンズイミダゾール-2-イル、4-MeO-ベンゾフラン-2-イル、4-(CH3)2N(CH2)2O-ベンゾフラン-2-イル、4-MeO-1H-インドール-2-イル、4-(CH3)2N(CH2)2O-1H-インドール-2-イル、5-MeO-1H-インドール-2-イル、5-(CH3)2N(CH2)2O-1H-インドール-2-イル、3-CH3O(CH2)2OCH2-ベンゾフラン-2-イル、5-CH3O(CH2)2O-1H-インドール-2-イル、5-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-ベンゾフラン-2-イル、5-(2-ピロリジン-1-イルエチルオキシ)ベンゾフラン-2-イル、5-CH3O(CH2)2O-ベンゾフラン-2-イル、5-(1-CF3CH2-ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾフラン-2-イル、5-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ)-ベンゾフラン-2-イル、5-テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ-1H-インドール-2-イル、または5-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-ベンゾフラン-2-イルである、請求項15に記載の化合物。
【請求項17】
N-ヒドロキシ-4-[3-(3-フェニルアクリロイルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-フェニルチアゾール-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[3S-(3-フェニルアクリロイルアミノ)-ブタ-1-イニル]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メトキシキノリン-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-{3-[2-(4-アミノメチルフェニル)オキサゾール-5-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド ヒドロクロリド;
N-ヒドロキシ-4-[3S-(4-フェニルチアゾール-2-イルカルボニルアミノ)ブタ-1-イニル]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[3-(フェニルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-{3-[メチル-(3-フェニルアクリロイル)アミノ]プロパ-1-イニル}-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-{3-[メチル-(4-フェニルチアゾール-2-イルカルボニル)アミノ]プロパ-1-イニル}-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[3-(ベンゾチオフェン-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[3-(5-クロロベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[3-(5-インドール-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[3-(ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[3S-(ベンゾチオフェン-2-イルカルボニルアミノ)ブタ-1-イニル]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[3-(インドール-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-{3-[3-(2,2,2-トリフルオロエチルオキシメチル)ベンゾフラン-2-イル-カルボニルアミノ]プロパ-1-イニル}-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[3-(ベンズチアゾール-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-トリフルオロメチルベンゾチオフェン-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[3-(ベンズイミダゾール-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-{3-[メチル-(ベンゾチオフェン-2-イルカルボニル)アミノ]プロパ-1-イニル}-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[3-(5-フルオロベンゾチオフェン-2-イルカルボニルアミノプロパ-1-イニル]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[3-(3-N,N-ジメチルアミノメチルベノフラン-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド ヒドロクロリド
N-ヒドロキシ-4-{3-[1-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)ベンズイミダゾール-2-イルカルボニルアミノ]プロパ-1-イニル}-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メトキシベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-N,N-ジメチルアミノエトキシベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド ヒドロクロリド;
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-メトキシインドール-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-N,N-ジメチルアミノエトキシインドール-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[3-(5-メトキシインドール-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[3-(5-N,N-ジメチルアミノエトキシインドール-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド ヒドロクロリド;
N-ヒドロキシ-4-{3-[3-(2-メトキシエチルオキシメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]プロパ-1-イニル}-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-{3-[3-(2-メトキシエチルオキシ)インドール-2-イル-カルボニルアミノ]プロパ-1-イニル}-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[3-(5-テトラヒドロピラン-4-イルオキシベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-{3-[5-(2-ピロリジン1-イルエトキシ)ベンゾフラン-2-イル-カルボニルアミノ]プロパ-1-イニル}-ベンズアミド ヒドロクロリド;
N-ヒドロキシ-4-{3-[5-(2-メトキシエチルオキシ)ベンゾフラン-2-イル-カルボニルアミノ]プロパ-1-イニル}-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-{3-[4-(N,N-ジメチルアミノエチルオキシ)キノリン-2-イル-カルボニルアミノ]プロパ-1-イニル}-ベンズアミド ヒドロクロリド;
N-ヒドロキシ-4-{3-[5-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]プロパ-1-イニル}-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-{3-[5-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾフラン-2-イル-カルボニルアミノ]プロパ-1-イニル}-ベンズアミド ヒドロクロリド;
N-ヒドロキシ-4-{3-[5-(テトラヒドロピラン-4-イルメチルオキシ)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]プロパ-1-イニル}-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-{3-[5-(2-モルホリン-4-イルエチルオキシ)ベンゾフラン-2-イル-カルボニルアミノ]プロパ-1-イニル}-ベンズアミド ヒドロクロリド;
N-ヒドロキシ-4-{3-[3-(4-クロロフェニル)ウレイド]プロパ-1-イニル}ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-{3-[3-(4-トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]プロパ-1-イニル}ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-{3-[3-(フェニル)ウレイド]プロパ-1-イニル}ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-{3-[3-(2-トリフルオロメトキシフェニル)ウレイド]プロパ-1-イニル}ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[3-(フェニルスルホニルアミノ)プロパ-1-イニル}-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[3-メチル-3-(3-フェニルアクリロイルアミノ)ブタ-1-イニル]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[3-メチル-3-(4-フェニルチアゾール-2-イルカルボニルアミノ)ブタ-1-イニル]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[3-メチル-3-(ベンズチアゾール-2-イルカルボニルアミノ)ブタ-1-イニル]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[3-メチル-3-(ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)ブタ-1-イニル]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[1-(ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)-シクロプロパ-1-イルエチニル]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[1-(1H-インドール-2-イル-カルボニルアミノ)-シクロプロパ-1-イル-エチニル]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[1-(ベンゾフラン-2-イル-カルボニルアミノ)-シクロブタ-1-イル-エチニル]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[1-(ベンゾフラン-2-イル-カルボニルアミノ)-シクロヘプタ-1-イル-エチニル]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[1-(ベンゾフラン-2-イル-カルボニルアミノ)-シクロヘキサ-1-イル-エチニル]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[1-(1H-インドール-2-イル-カルボニルアミノ)-シクロヘキサ-1-イル-エチニル]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[1-(ベンゾフラン-2-イル-カルボニルアミノ)-シクロヘプタ-1-イル-エチニル]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[1-(1H-インドール-2-イル-カルボニルアミノ)-シクロヘプタ-1-イル-エチニル]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[1-(1H-インドール-2-イル-カルボニルアミノ)-シクロペンタ-1-イル-エチニル]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[1-(1H-インドール-2-イル-カルボニルアミノ)-シクロブタ-1-イル-エチニル]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[1-(ベンゾチオフェン-2-イル-カルボニルアミノ)-シクロプロパ-1-イル-エチニル]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[4-(1H-インドール-2-イル-カルボニルアミノ)テトラヒドロフラン-4-イル-エチニル]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[1-(4-メトキシインドール-2-イル-カルボニルアミノ)-シクロプロパ-1-イル-エチニル]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[1-(5-メトキシインドール-2-イル-カルボニルアミノ)-シクロプロパ-1-イル-エチニル]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[4-(1H-インドール-2-イル-カルボニルアミノ)ピペリジン-4-イル-エチニル]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[4-(ベンゾフラン-2-イル-カルボニルアミノ)ピペリジン-4-イル-エチニル]-ベンズアミド ヒドロクロリド;および、
N-ヒドロキシ-4-[4-(1H-インドール-2-イル-カルボニルアミノ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル-エチニル]-ベンズアミド、
より成る群から選ばれる化合物またはその薬学上許容し得る塩。
【請求項18】
構造:
【化3】

を有する、N-ヒドロキシ-4-[3-(5-N,N-ジメチルアミノエトキシインドール-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド;またはその薬学上許容し得る塩。
【請求項19】
構造:
【化4】

を有する、N-ヒドロキシ-4-[3-(5-(2-メトキシエチルオキシメチル)インドール-2-イルカルボニルアミノ)プロパ-1-イニル]-ベンズアミド;またはその薬学上許容し得る塩。
【請求項20】
請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量および薬学上許容し得る賦形剤を含む薬用組成物。
【請求項21】
HDACが介在する疾患の処置のための医薬を製造するための、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物の用途。
【請求項22】
癌の処置のための医薬を製造するための、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物の用途。
【請求項23】
エストロゲンレセプターモデュレーター、アンドロゲンレセプターモデュレーター、レチノイドレセプターモデュレーター、細胞毒性物質、別の抗増殖物質、プレニル-蛋白質トランスフェラーゼインヒビター、HMG-CoAレダクターゼインヒビター、HIVプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、または血管新生インヒビターから個別に選ばれる1またはそれ以上の化合物と組み合わせた、癌の処置のための医薬を製造するための、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物の用途。
【請求項24】
放射線治療ならびにエストロゲンレセプターモデュレーター、アンドロゲンレセプターモデュレーター、レチノイドレセプターモデュレーター、細胞毒性物質、別の抗増殖物質、プレニル-蛋白質トランスフェラーゼインヒビター、HMG-CoAレダクターゼインヒビター、HIVプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、または血管新生インヒビターから個別に選ばれる1またはそれ以上の化合物と組み合わせた、癌の処置のための医薬を製造するための、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物の用途。

【公表番号】特表2007−502838(P2007−502838A)
【公表日】平成19年2月15日(2007.2.15)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2006−524072(P2006−524072)
【出願日】平成16年8月19日(2004.8.19)
【国際出願番号】PCT/US2004/027053
【国際公開番号】WO2005/019174
【国際公開日】平成17年3月3日(2005.3.3)
【出願人】(500502495)アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド (8)
【氏名又は名称原語表記】AXYS PHARMACEUTICALS, INC.
【Fターム(参考)】