ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての、三員環基でω位置換したＮ−ヒドロキシアミド、その調製方法、及び医薬組成物への使用
適当な三員環系でω位が置換された、新規のｎ−アルキルカルボン酸のＮ−ヒドロキシアミドであって、中央に７員環を有することを特徴とし、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の阻害剤としての活性を有する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒストンデアセチラーゼの阻害剤化合物である、ω位を置換された、ｎ−アルキルカルボン酸のｎ−ヒドロキシアミド、この取得方法、及び遺伝子制御の機構が本質的な役割を演じる病態の処置に使用される医薬処方の調製への使用に関する。
【０００２】
本発明の特別な態様は、下記の一般式（Ｉ）を有する化合物である。
【０００３】
【化１】
【０００４】
式（Ｉ）において、
Ｘは、ＣＯ、ＣＳ、ＳＯ２、ＣＨ２からなる群から選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＨ２、Ｎ−Ｒ６、ＣＨ−ＯＲ６、ＣＨ−ＮＲ６Ｒ９、Ｃ＝ＣＨ−ＣＯ−Ｒ７からなる群から選択され、
Ａ及びＢは、独立に、５若しくは６員環、フェニルなどの芳香族化合物、又は、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、１，２，３−オキサチアゾール、１，２，３−トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン及びピラジンからなる群から選択された複素環式芳香族化合物から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮ、ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１〜６のアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−シクロプロピル、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＲ９Ｒ１０、Ｏ−ＣＯＮＨＲ９、ＣＨ２−Ｚ−Ｒ８、ＣＯＲ９、ＣＲ９Ｒ１３Ｒ１４、ＳＲ９、ＳＯＲ１５、ＳＯ２Ｒ１５、ＣＲ９ＮＯＲ９、ＣＲ９ＮＮＲ９Ｒ１０、Ｑ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＯＨから選択され、又はフラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、１，２，３−オキサチアゾール、１，２，３−トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、モルフォリン、チオモルフォリン、ピペリジン、ピロリジンからなる群から選択された５若しくは６員環であり、
Ｒ５及びＲ６は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜６のアルキル、Ｑ１−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＯＨから選択される群であり、
Ｒ７は、ＮＨ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＯＨ基であり、
Ｒ８は、（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１１基であって、Ｒ１１は、メチル又は水酸基であり、
Ｚは、Ｏ、ＮＲ１２、Ｓからなる群から選択され、
Ｑは、化学結合、又は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１２−、−ＮＲ９ＣＯ−、−ＣＯＮＲ９−、−Ｗ−、−ＣＯＷ−から選択され、ここで、Ｗは、ピペリジン又はピロリジンであり、
Ｑ１は、結合又は−ＣＯ−であり、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、Ｈ、又はＣ１〜６アルキル基であり、
Ｒ１２は、Ｈ又はＲ８であり、
Ｒ１３及びＲ１４は、フッ素原子又は酸素原子であって、２又は３のＣＨ２からなるアルキル鎖に共に結合されたものであり、
Ｒ１５は、Ｃ１〜６のアルキルであり、
ｎは、２〜９の整数であり、
ｍは、０〜２の整数であり、
ｐは、０〜５の整数であり、
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＯＨヒドロキサメートを有する１つの基及びただ一つが当該分子に常に存在し、
ＸがＣＯであり、Ａ及びＢがベンゼンである場合、Ｒ３及びＲ４は、Ｑ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＯＨを表し得ないものである。
【０００５】
エナンチオマー及び／又はジアステレオマーなどの、一般式（Ｉ）の化合物における不斉中心又はその他の立体中心成分に由来する、可能な光学異性体も、また、ラセミ体や種々の比率のものなどのこれらの可能な混合物も、本発明の一部である。
【０００６】
また、同様に、塩基的又は酸的特徴を有する置換基が当該分子に存在する場合、無機又は有機の酸又は塩基の塩も含まれる。
【背景技術】
【０００７】
ヒストンデアセチラーゼは、遺伝子の発現を制御する機構において、本質的な役割を有することが知られている。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の阻害剤は、ヒストンの過剰なアセチル化を誘導して、遺伝子の発現自体を改変する。従って、この阻害剤は、異常な遺伝子の発現で発生する病態用の治療又は予防剤として有用であって、この病態としては、炎症、糖尿病、糖尿病の合併症、ホモ接合型サラセミア（ｈｏｍｏｚｙｇｏｔｉｃ ｔｈａｌａｓｓａｅｍｉａ）、線維症、肝硬変、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、移植片拒絶反応、自己免疫疾患、原虫感染症、腫瘍及びこれらの類するものが挙げられる。
【０００８】
酵素ヒストンデアセチラーゼは、公知であって、Ｘ線、及び種々のクラスの阻害剤のＳＡＲの検討により、可能な阻害剤に保持されるべき構造的な特徴が解明されてきており、特に、ａ）金属（特に亜鉛）を結合し得るドメイン、ｂ）この酵素のチャネルを占拠し得るリンカー、ｃ）酵素の活性部位の縁（ｒｉｍ）上の構造と相互作用する表面認識ドメインが解明されている（非特許文献１）。
【０００９】
数年来、上述の構造的な特徴を有する多くの例のＨＤＡＣ阻害剤が明らかになってきた。
【００１０】
例えば、Ｎ−ヒドロキシアミド及び線形のリンカーを有する化合物が非特許文献２乃至５に述べられている。他の刊行物では、リンカーが線形ではないヒドロキサム酸が示されており、非特許文献６では、リンカーは、フェニル−エチル又はスチリルであり、非特許文献７では、リンカーは、フェニル又はシクロヘキシルであり、特許文献１に開示の化合物では、リンカーは、チオフェンからなるものである。
【００１１】
その他の筆者は、ヒドロキサム酸を、例えば、アミド（非特許文献８及び特許文献２）や求電子性のケトンなどの酵素の活性部位の金属を結合し得る他の置換基で置換する可能性について、示している。特許文献３は、上記のスキームに基づいて、金属の結合置換基フェニレンジアミンアミドであり、リンカーがインドールベンゾチオフェン又はベンゾフランから選択される複素環である化合物を開示する。
【００１２】
特許文献４は、三環系の置換基でω置換されたヒドロキサム酸アルキルを開示する。その特許請求の範囲には、ヒドロキサム酸が記載されており、その三環系の置換基は、６−５−６又は６−７−６であって、その２つの６員環は、常にフェニル環である。その実施例で調製され述べられている化合物のうち、６−７−６型の三環系の置換基を有する１つの化合物のみが、実際に記載されており、中央の７員環としては、オキセピノンである；さらに、この化合物は、１０ｎＭにおいて、６２％の阻害活性を有し、検討した化合物の全てのなかで最も低いことが証明された。
【００１３】
しかしながら、主題として既に全て知られているにも関わらず、上記の作用機序を介して治療可能な可能性のある多くの病状の処置用の新規の薬剤を調製し得るＨＤＡＣ阻害剤を同定する必要が未だに大いにある。
【特許文献１】国際公開第２００４／０１３１３０号パンフレット
【特許文献２】欧州特許第８４７９９２明細書
【特許文献３】国際公開第２００４／０６９１３３号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０２／０８５８８３号パンフレット
【特許文献５】カナダ国特許７３：８７９５１号明細書（１９７０年）
【特許文献６】特公昭４５−０１５９８３号公報
【非特許文献１】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００３年、４６巻、２４号、ｐ．５０９７−５１１６
【非特許文献２】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００２年、１２巻、ｐ．２９１９−２９２３
【非特許文献３】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００２年、４５巻、１３号、ｐ．２８７７−２８８５
【非特許文献４】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００２年、４５巻、４号、ｐ．７５３−７５７
【非特許文献５】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００４年、１４巻、ｐ．４４９−４５３
【非特許文献６】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００１年、１１巻、ｐ．２８４７−２８９０
【非特許文献７】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００２年、１２巻、ｐ．１３４７−１３４９
【非特許文献８】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００３年、４６巻、ｐ．８２０−８３０
【非特許文献９】Ｈａｒｇｒａｖｅ Ｋ．Ｄ．ら著、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９１年、３４巻、ｐ．２２３１−２２４１
【非特許文献１０】Ｇｉａｎｎｏｔｔｉ Ｄ．ら著、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９１年、ｐ．１３５６−１３６２
【非特許文献１１】Ｐｒｅｓｓ Ｊ．Ｂ．著、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９７９年、２２巻、６号、ｐ．７２５−７３１
【非特許文献１２】Ｋｌｕｎｄｅｒら著、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９２年、３５巻、ｐ．１８８７−１８９７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明の目的は、薬物として、並びに炎症性疾患、糖尿病、糖尿病合併症、ホモ接合性サラセミア、線維症、肝硬変、急性前骨髄球性白血病、移植片拒絶反応、自己免疫疾患、原虫感染症、腫瘍及びこれらに類するものなどの処置及び予防のための活性本体としてこの薬物を含有する医薬組成物として有用な一般式（Ｉ）の新規のＨＤＡＣ阻害剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明の好適な化合物の群は、一般式（Ｉ）に示すものであって：
Ｘは、ＣＯ、ＳＯ２からなる群から選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＨ２、Ｎ−Ｒ６、Ｃ＝ＣＨ−ＣＯ−Ｒ７からなる群から選択され、
Ａ及びＢは、５若しくは６員環、フェニルなどの芳香族、又はチオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、１，２，３−オキサチアゾール、１，２，３−トリアゾール、ピリジンからなる群から選択された複素環から独立に選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮ、ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１〜６のアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６のアルキル、Ｏ−シクロプロピル、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｃ１〜６のアルキル、Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＲ９Ｒ１０、Ｏ−ＣＯＮＨＲ９、ＣＨ２−Ｚ−Ｒ８、ＣＯＲ９、ＣＲ９Ｒ１３Ｒ１４、ＳＲ９、ＳＯＲ１５、ＳＯ２Ｒ１５、ＣＲ９ＮＯＲ９、ＣＲ９ＮＮＲ９Ｒ１０、Ｑ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＯＨからなる群から独立に選択され、
Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、Ｃ１〜６のアルキル、Ｑ１−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＯＨからなる群から独立に選択され、
Ｒ７は、ＮＨ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＯＨであり、
Ｒ８は、（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１１であって、Ｒ１１は、メチル基又は水酸基であり、
Ｚは、Ｏ、ＮＲ１２、Ｓからなる群から選択され、
Ｑは、化学結合、又は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１２−、−ＮＲ９ＣＯ−、−ＣＯＮＲ９−、−ＣＯＷ−からなる群から選択され、
Ｗは、ピペリジン又はピロリジンからなる群から選択され、
Ｑ１は、結合又は−ＣＯ−であり、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、Ｈ、又はＣ１〜６のアルキルであり、
Ｒ１２は、Ｈ、又はＲ８であり、
Ｒ１３及びＲ１４は、２又は３のＣＨ２からなるアルキル鎖に共に結合された、フッ素原子又は酸素原子の一方又は両方であり、
Ｒ１５は、Ｃ１〜６のアルキルであり、
ｎは、２〜９の整数であり、
ｍは、０〜２の整数であり、
ｐは、０〜５の整数であり、
下記の制約がある。
【００１６】
つまり：
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＯＨのヒドロキサム酸の一つの基又はこれのみが上記の分子に常に存在しなければならず；
ＸがＣＯであり、Ａ及びＢが両方ともベンゼン基である場合、Ｒ３及びＲ４は、Ｑ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＯＨではない；
ということである。
【００１７】
一般式（Ｉ）の化合物の特に好適なものは、下記の通りのものである：
Ｘは、ＣＯ、ＳＯ２からなる群から選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ、Ｎ−Ｒ６からなる群から選択され、
Ａ及びＢは、５若しくは６員環、フェニルなどの芳香族、又はチオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、１，２，３−オキサチアゾール、１，２，３−トリアゾール、ピリジンからなる群から選択された複素環から独立に選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮ、Ｃ１〜６のアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６のアルキル、Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＨ２−Ｚ−Ｒ８、ＣＯＲ９、ＣＲ９Ｒ１３Ｒ１４、ＳＲ９、ＳＯＲ１５、ＳＯ２Ｒ１５、Ｑ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＯＨから独立に選択され、
Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、Ｃ１〜６のアルキル、Ｑ１−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＯＨからなる群から独立に選択され、
Ｒ８は、（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１１であって、Ｒ１１は、メチル基又は水酸基であり、
Ｚは、Ｏ、ＮＲ１２、Ｓからなる群から選択され、
Ｑは、化学結合、又は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１２−、−ＮＲ９ＣＯ−、−ＣＯＮＲ９−、−ＣＯＷ−からなる群から選択され、
Ｗは、ピペリジン又はピロリジンからなる群から選択され、
Ｑ１は、結合又は−ＣＯ−であり、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、Ｈ、又はＣ１〜６のアルキルであり、
Ｒ１２は、Ｈ、又はＲ８であり、
Ｒ１３及びＲ１４は、２又は３のＣＨ２からなるアルキル鎖に共に結合された、フッ素原子又は酸素原子
Ｒ１５は、Ｃ１〜６のアルキルであり、
ｎは、２〜６の整数であり、
ｐは、０〜５の整数であり、
下記の制約がある。
【００１８】
つまり：
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＯＨのヒドロキサム酸の一つの基又はこれのみが上記の分子に常に存在しなければならず；
ＸがＣＯであり、Ａ及びＢが両方ともベンゼン基である場合、Ｒ３及びＲ４は、Ｑ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＯＨではない；
ということである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明において、好適なＣ１〜６のアルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、３−ヘキシルから選択され、ハロゲンとしては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択される群を意味する。
【００２０】
本発明のＨＤＡＣ阻害剤は、本技術分野公知の反応に従って、合成されてもよい（非特許文献９乃至１１並びに特許文献５及び６）が、一般式（Ｉ）に集約される個々の化合物を調製するのに必要な一連の合成ステップに基づいて、幅広く改変してもよい。
【００２１】
例として、下記に概略スキームを示す。
【００２２】
本発明の場合、三環系の形成が実行されることが重要であって、例えば、下記のスキーム１及び２に述べる経路のいずれか、又は当業者公知の改変で実行されてもよい。
【００２３】
一般的スキーム：
【００２４】
【化２】
【００２５】
スキーム１に述べるものは、下記のスキーム２であってもよい。
【００２６】
【化３】
【００２７】
【化４】
【００２８】
【化５】
【実施例】
【００２９】
本発明について、限定的でない例を下記に示す。
【００３０】
（例１）
スキーム２（Ａ）及び（Ｃ）に述べる、６−（１１−オキソ−５，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミドの合成
ステップ１
アントラニル酸（１０ｇ、７２．２０ミリモル）を、アミルアルコール（１００ｍＬ）と組み合わせ、この混合物を、攪拌しながら、油浴中で１４０℃に加熱した。この温度で加熱しながら、ｏ−ブロモニトロベンゼン（１２．８９ｇ、６４．４０ミリモル）を添加し、その後、炭酸カリウム（９ｇ、６５ミリモル）を、そして、最終的に銅粉末（０．４ｇ、６．２９×１０−３モル）をそれぞれ添加した。この混合物を、１４０℃で３０分未満の時間加熱した後、固形物を沈殿したが、攪拌できないものであった。この固形物を、この温度で、さらに３時間保持し、その後、室温に冷却した。この固形物を、この固形物が崩壊するように、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を用いて、焼結ガラスロートに移した。この固形物を、さらなるエーテル（３×１００ｍＬ）で洗浄し、吸引により乾燥した。赤レンガ色のこの固形物を水（約５００ｍＬ）に溶解し、得た赤色の溶液を、触媒から濾過した。この濾過物を、１Ｌのビーカーに移し、濃塩酸（５０ｍＬ）で酸性化した。得た鮮やかな橙色の沈殿生成物を、濾過し、一昼夜、吸引により乾燥した。１５．８２ｇのカップリング生成物を得た（収率９６％）。
【００３１】
ＨＰＬＣ（Ａ）＝４．０３分
ＭＳ：［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋２５９．０
【００３２】
ステップ２
上記の通り得た中間体（１６．４６ｇ、６３．５３ミリモル）を、無水エタノール（５００ｍＬ）と組み合わせ、この混合物を、７８℃に加熱した。亜ジチオン酸ナトリウム（５２ｇ、約８５％、テクニカルグレード、２５３．９９ミリモル、４モル当量）を、水（２３０ｍＬ）に溶解し、上記の基質の熱エタノール溶液に滴下で添加した。さらに一定量のエタノール（１００ｍＬ）を添加して、残りの基質を再溶解し、最終的に得た混合物を、７８℃で１時間保持した。室温に冷却した後、その混合物を、エタノール（２×１５０ｍＬ）で洗浄して不溶解性の無機材料から濾過した。上記の濾過物を組み合わせたものを、再び濾過して、さらに沈殿した無機材料を除去した。上記の操作を再度繰り返し、さらなるエタノール（３００ｍＬ）で、組み合わせた不溶解画分を洗浄し、組み合わせた濾過物を三度目の濾過を行い、さらに沈殿した無機材料を濾過した。最終的に組み合わせた濾過物を、減圧下で、採取し、所望の生成物のスラリーを得て、これを、水（１４０ｍＬ）に採取した。この産物のスラリーを、最終的に濾過して、吸引により乾燥した後、からし色の固形物として、１１．０６ｇの所望のアミンを得た（収率７６％）。
【００３３】
ＨＰＬＣ：ｔ＝２．８５分
ＭＳ：［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋２２９．０
【００３４】
ステップ３
２−（２−アミノ−フェニルアミノ）安息香酸（２．５０ｇ、１０．９６ミリモル）を、アセトニトリル（２００ｍＬ）に懸濁し、ＨＯＢｔ（４．４０ｇ、３２．９０ミリモル）を添加した。１０分間攪拌した後、ＥＤＣ塩酸（ＥＤＣ．ＨＣｌ）（３．１０ｇ、１６．１２ミリモル）を添加し、ここで、上記の懸濁液を分解するとともに、反応混合物の色彩を明るい黄色とする結合剤を添加した。この混合物を、３時間攪拌し、減圧下でアセトニトリルを除去した。この残渣に、酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、その後、１０％のクエン酸水溶液（１００ｍＬ）を添加した。フラスコ中でこの２相を激しく攪拌し、その後分離した。水性画分を、さらなる酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた酢酸エチルの抽出物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾固した。減圧下で溶媒を除去して、黄色の固形物として、２．１２ｇの５，１０−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−オン（収率９２％）を得た。
【００３５】
ＨＰＬＣ：３．０９分
ＭＳ：［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋２１１．３
【００３６】
ステップ４：
５，１０−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−オン（５００ｍｇ、２．３７ミリモル）を、過剰量のＮａＨ（ミネラル油中６０％）とメチル６−ブロモヘキサノエート（０．４９６ｇ、２．３７ミリモル）とを有するＤＭＦ中で、室温において３６時間Ｎ−アルキル化し（生成物への変換率５５％）、その後、さらなる水素化ナトリウム（４３ｍｇ、その後１６ｍｇ）を添加し、単離した粗生成物の分析ＨＰＬＣに従って、約８９％の変換率で、上記の前駆体から、所望のＮ−ヘキシルカルボキシレート誘導体を得た。この生成物を、単離し、メタノール（１０ｍＬ）／塩化チオニル（０．５ｍＬ）で処理して、Ｎ−アルキル化のステップで形成されたカルボン酸の副産物をメチル化した。これにより、暗褐色の油状物として、所望のジベンゾジアゼピニルメチルヘキサノエートエステル誘導体７９０ｍｇを単離した（収率９８．５％）。
【００３７】
上記の通り得た中間体を、基質のメタノール溶液をヒドロキシルアミン（乾メタノール中に新鮮に調製したメトキシドナトリウムで、ヒドロキシアミン塩酸塩を単離することによりｉｎ−ｓｉｔｕで調製したもの）で処理することにより、メチルエステルからヒドロキシアミドに直接変換するのに使用した。収率：１０５ｍｇ（５３％）の所望のヒドロキサム酸
【００３８】
最終的な生成物を、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ（１／１、ｖ／ｖ、５ｍＬ）に溶解し、且つＳｙｍｍｅｔｒｙ（登録商標）なるカラム（Ｃ１８、７ｍｍ、３００Å、１９×３００ｍｍ）を用いた島津製作所社製ＨＰＬＣシステムに２×２．５０ｍＬの一定量を注入することにより、Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ（７０／３０）から、６０分において１０／９０に変更する方法に従って、φ＝２０ｍＬ／分、λ＝２２０、２５４ｎｍの条件で溶出して、さらに精製した。上記の産物の観察された溶出時間は、２２．３９〜２５．７６分であった。
【００３９】
これにより、各画分を回収し凍結乾燥して、８４．７０ｍｇの６−（１１−オキソ−５，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド（ＨＰＬＣにより９５％を越える力価）を得た。
【００４０】
ＨＰＬＣ：２．９７分
ＭＳ：［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋３４０．２
【００４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．２８（１Ｈ，ｓ）−８．９４（１Ｈ，ｂｓ）−７．７９（１Ｈ，ｓ）−７．５９（１Ｈ，ｄｄ）−７．３５−７．２９（２Ｈ，ｍ）−７．１４（１Ｈ，ｍ）−７．０９−７．０４（３Ｈ，ｍ）−６．９４（１Ｈ，ｔ）−３．９６（２Ｈ，ｔ）−２．１９（ｍｃ，ｔ）−１．８７（２Ｈ，ｔ）−１．４７（２Ｈ，ｍ）−１．４２（２Ｈ，ｍ）−１．２３（２Ｈ，ｍ）
【００４２】
下記の産物について、市販の適当な試薬を用いて、上記のスキームと同様の様式で調製した。なお、これらの事項は、改変可能である。
【００４３】
（例２）
６−（１１−オキソ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１０−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド：
ＨＰＬＣ（Ａ）：３．３８分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝３５７．１
【００４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．２８（１Ｈ，ｓ）−９．６９（ｍｃ，ｓ）−７．６４（１Ｈ，ｄｄ）−７．６１−７．５８（２Ｈ，ｍ）−７．４９（１Ｈ，ｍ）−７．４２（１Ｈ，ｔ）−７．３８（２Ｈ，ｍ）−７．２０（１Ｈ，ｔｄ）−４．５６（１Ｈ，ｍ）−３．６２（１Ｈ，ｍ）−２．２０（ｍｃ，ｔ）−１．８８（２Ｈ，ｔ）−１．５４−１．３７（４Ｈ，ｍ）−１．３３−１．２２（２Ｈ，ｍ）．
【００４５】
（例３）
６−（８−メトキシ−１１−オキソ−５，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ（Ａ）：３．１２分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝３７０．１
【００４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．２８（１Ｈ，ｓ）−９．６８（ｍｃ，ｓ）−８．９４−８．５０（１Ｈ，ｂｓ）−７．５５（２Ｈ，ｍ）−７．２９（１Ｈ，ｔ）−７．０５（１Ｈ，ｄ）−７．０１（１Ｈ，ｄ）−６．９２（１Ｈ，ｔ）−６．９０（１Ｈ，ｄ）−６．６９（１Ｈ，ｄｄ）−３．９９（２Ｈ，ｔ）−２．２０（ｍｃ．ｂｓ）−１．８８（２Ｈ，ｔ）−１．４８（２Ｈ，ｍ）−１．４３（２Ｈ，ｍ）−１．２５（２Ｈ，ｍ）
【００４７】
（例４）
６−（８−メトキシ−１１−オキソ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１０−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ（Ａ）：３．３２分−（Ｂ）１１．５２分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝３８７．０
【００４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．２９（１Ｈ，ｓ）−９．７０（ｍｃ，ｓ）−８．９５（ｍｃ，ｓ）−８．６２（１Ｈ，Ｓ）−７．５６（１Ｈ，ｍ）−７．５１（１Ｈ，ｄ）−７．４６（１Ｈ，ｍ）−７．３７（２Ｈ，ｍ）−７．１６（１Ｈ，ｄ）−６．７８（１Ｈ，ｄｄ）−４．５７（１Ｈ，ｍ）−３．７５（３Ｈ，ｓ）−３．６５（１Ｈ，ｍ）−２．２０（ｍｃ，ｔ）−１．８９（１Ｈ，ｔ）−１．５７−１．３８（１Ｈ，ｍ）−１．２９（２Ｈ，ｍ）
【００４９】
（例５）
６−（８−クロロ−１１−オキソ−５，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ（Ａ）：３．４９分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝３７４．１
【００５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．２８（１Ｈ，ｓ）−９．６８（ｍｃ，ｓ）−８．９３−８．５９（１Ｈ，ｂｓ）−７．９１（１Ｈ，ｓ）−７．６０（１Ｈ，ｄｄ）−７．４５（１Ｈ，ｓ）−７．３３（１Ｈ，ｔ）−７．１５（２Ｈ，ｍ）−７．０４（１Ｈ，ｄ）−６．９７（１Ｈ，ｔ）−３．９９（２Ｈ，ｔ）−２．１９（ｍｃ，ｂｓ）−１．８７（２Ｈ，ｔ）−１．４４（４Ｈ，ｍ）−１．２３（２Ｈ，ｍ）
【００５１】
（例６）
６−（８−クロロ−１１−オキソ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１０−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ（Ａ）：３．５８分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝３９１．１
【００５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．２９（１Ｈ，ｓ）−９．６９（ｍｃ，ｂｓ）−８．９４（ｍｃ，ｂｓ）−８．６１（１Ｈ，ｂｓ）−７．７６（１Ｈ，ｄ）−７．６５（１Ｈ，ｄ）−７．５９（１Ｈ，ｍ）−７．４９（１Ｈ，ｍ）−７．４０（２Ｈ，ｍ）−７．２７（１Ｈ，ｄｄ）−４．５９（１Ｈ，ｍ）−３．６３（１Ｈ，ｍ）−２．２０（ｍｃ，ｔ）−１．８９（１Ｈ，ｔ）−１．５３−１．３８（４Ｈ，ｍ）−１．２８（２Ｈ，ｍ）
【００５３】
（例７）
６−（８−メチル−１１−オキソ−５，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ（Ａ）：３．２５分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝３５４．２
【００５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．２８（１Ｈ，ｓ）−９．６９（ｍｃ，ｂｓ）−８．９４−８．５４（１Ｈ，ｂｓ）−７．６５（１Ｈ，ｓ）−７．５７（１Ｈ，ｄｄ）−７．２９（１Ｈ，ｔｄ）−７．１５（１Ｈ，ｓ）−７．０１（２Ｈ，ｍ）−６．９２（１Ｈ，ｔ）−６．８８（１Ｈ，ｄ）−３．９６（２Ｈ，ｔ）−２．２４（３Ｈ，ｓ）−１．８８（２Ｈ，ｔ）−１．４７（２Ｈ，ｍ）−１．４３（２Ｈ，ｍ）−１．２４（２Ｈ，ｍ）
【００５５】
必要な場合はいつでも、上記の三環骨格は、ヒドロキサム酸を有する置換基を導入する前に、さらに処理され、いずれの場合も、当業者公知の反応及び方法により、行われる。最も重要な工程を、非限定的に下記する。
【００５６】
（例８）
６−（５，５，１１−トリオキソ−５，１１−ジヒドロ−５λ６−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１０−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
例１で得た６−（５，５，１１−トリオキソ−５，１１−ジヒドロ−５λ６−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１０−イル）−ヘキサン酸メチルエステル（５００ｍｇ、１．４１ミリモル）を、メタノール（３２ｍＬ）に溶解し、この溶液を、水（１６ｍＬ）に溶解したオキソン（登録商標）（０．９７ｇ、２．８３ミリモル）で処理した。この混合物を、４８時間、最初に攪拌し、２４時間後、酸化剤（０．４０ｇ）の当量を添加した。しかしながら、分析ＨＰＬＣで示すようにこの反応を、スルフォキシド（ｔ＝３．９０分）が出現するスルフォン生成物へのさらなる変換が２８％である時点（ｔ＝４．１５分）でほぼ停止した。この混合物を、その後、５０℃に加熱し、７時間後、さらにオキソン（０．４０ｇ）を添加し、この反応を、同様の温度で、一昼夜続けた。この反応の加熱を続けた後、次の日に、さらに一定量のオキソン（２×０．４０ｇ）を添加し、その後、週末に停止した。スルフォキシドのスルフォンへの変換率が９４％となるまで、上記の５０℃における反応混合物の加熱を、さらに２４時間続けた。この混合物について、水を添加し、減圧下でメタノールを除去した。得た生成物を、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾固した。減圧下で溶媒を除去して、４８０ｍｇの淡黄色の油状物を得た。この材料を、メタノール（５０ｍＬ）及び４ＮのＨＣｌを有するジオキサン（１０ｍＬ）で処理し、この溶液を、室温で３時間攪拌した。これにより、元の反応混合物（ｔ＝３．５３分）に存在する酸性の副産物が、所望のメチルエステル生成物へと変換した。この混合物を、減圧下でメタノールで分割し、残渣を、酢酸エチル（５０ｍＬ）に採取し、この溶液を、水（５０ｍＬ）で洗浄した。その有機画分を、硫酸ナトリウム上で乾固し、減圧下で溶媒を除去して、黄色の油状物として、０．４６２ｇ（収率８５％）の所望の生成物を得た。なお、この生成物は、載置しておくと、急速にワックス状の固形物となった。
【００５７】
ＨＰＬＣ（Ａ）：４．１６分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝３８８．１
【００５８】
ステップ２
上記のスルフォンの中間体（４６２ｍｇ、１．１９ミリモル）を、メタノール（３５ｍＬ）に溶解し、この溶液に、ヒドロキシアミン塩酸塩（８５８ｍｇ、１２．３５ミリモル）を添加した。この溶液を、氷水浴で０℃に冷却し、その後、新鮮に調製したメトキシドナトリウム（７７０ｍｇナトリウム、３３．５０ミリモル、１５ｍＬの乾メタノール中）で処理した。１０分間攪拌した後、氷水浴を除去し、室温で３時間、反応を続けた。その後、この反応を、水（２５ｍＬ）を添加して、停止し、減圧下、蒸留により、メタノールを除去した。水性の残渣を、さらなる水で希釈し、１ＭのＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を添加して、中和した。その沈殿生成物を、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた抽出物を、水（２５ｍＬ）で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾固し、減圧下で溶媒を除去して、３５５ｍｇの粗ヒドロキサム酸生成物を得た。酢酸エチルを用いた水性洗浄を第３の抽出を行うことにより、得られる生成物の量が３８６ｍｇに増加した（収率８３％）。
【００５９】
ＨＰＬＣ（Ａ）：３．０６分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝３８９．１
【００６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．３０（１Ｈ，ｓ）−１０．０７（ｍｃ，ｓ）−８．９５−８．５７（１Ｈ，ｂｓ）−７．９５（１Ｈ，ｄｄ）−７．８６−７．８２（３Ｈ，ｍ）−７．７９（１Ｈ，ｔｄ）−７．７６（１Ｈ，ｔ）−７．７２（１Ｈ，ｔｄ）−７．４９（１Ｈ，ｔ）−４．４９（１Ｈ，ｍ）−３．８０（１Ｈ，ｍ）−２．２２（ｍｃ，ｔ）−１．９０（２Ｈ，ｔ）−１．６５（１Ｈ，ｍ）−１．５１（１Ｈ，ｍ）−１．４７（２Ｈ，ｍ）−１．２６（２Ｈ，ｍ）
【００６１】
下記の生成物について、同様の方法又は他の公知の合成方法により、得た。
【００６２】
（例９）
６−（８−メトキシ−５，５，１１−トリオキソ−５，１１−ジヒドロ−５λ６−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１０−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ（Ａ）：３．０４分−（Ｂ）１０．３７分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝４１９．０
【００６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．３１（１Ｈ，ｓ）−９．７１（ｍｃ，ｓ）−８．９６−８．５９（１Ｈ，ｂｓ）−７．８４（１Ｈ，ｄ）−７．８０（２Ｈ，ｍ）−７．７６（１Ｈ，ｔ）−７．７０（１Ｈ，ｔ）−７．３２（１Ｈ，ｄ）−７．０３（１Ｈ，ｄｄ）−４．５２（１Ｈ，ｍ）−３．７９（１Ｈ，ｍ）−２．２１（ｍｃ，ｔ）−１．９１（１Ｈ，ｔ）−１．６３（１Ｈ，ｍ）−１．５１（１Ｈ，ｍ）−１．４７（２Ｈ，ｍ）−１．２７（２Ｈ，ｍ）
【００６４】
（例１０）
６−（８−クロロ−５，５，１１−トリオキソ−５，１１−ジヒドロ−５λ６−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１０−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ（Ａ）：３．２６分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝４２２．９
【００６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．３１（１Ｈ，ｓ）−９．７０（ｍｃ，ｓ）−８．９５−８．６３（１Ｈ，ｂｓ）−８．００（１Ｈ，ｄ）−７．９４（１Ｈ，ｄ）−７．８６−７．８０（３Ｈ，ｍ）−７．７４（１Ｈ，ｔｄ）−７．５７（１Ｈ，ｄｄ）−４．５４（１Ｈ，ｍ）−３．８１（１Ｈ，ｍ）−２．２３（ｍｃ，ｍ）−１．９１（１Ｈ，ｔ）−１．６２（１Ｈ，ｍ）−１．５０（１Ｈ，ｍ）−１．４７（２Ｈ，ｍ）−１．２６（２Ｈ，ｍ）
【００６６】
（例１１）
６−（８−メトキシ−５，１１−ジオキソ−５，１１−ジヒドロ−５λ４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１０−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ（Ａ）：２．８分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝４０３．０
【００６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．３０（１Ｈ，ｓ）−９．７０（ｍｃ，ｓ）−８．９５（ｍｃ，ｓ）−８．６１（１Ｈ，ｍ）−７．６９（２Ｈ，ｔ）−７．６２（１Ｈ，ｄ）−７．５５（１Ｈ，ｔｔ）−７．４９（１Ｈ，ｄ）−７．２４（１Ｈ，ｄ）−７．０５（１Ｈ，ｄ），４．５７（１Ｈ，ｄｔ），３．７８（３Ｈ，ｓ）−３．６７（１Ｈ，ｍ）−２．２３（ｍｃ，ｔ）−１．９１（２Ｈ，ｔ）−１．６８−１．４２（４Ｈ，ｍ）−１．２９（２Ｈ，ｍ）
【００６８】
（例１２）
６−（１１−オキソ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
ステップ１及び２
ジベンゾを有する三環系アゾキシ中間体である、２−ニトロベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１（１０Ｈ）−オンを、非特許文献１２に述べる７−メチル置換アナログに関する文献に述べる下記の方法に従って、２つのステップで調製した。第１のステップは、ＴＨＦ中で、ジイソプロピルエチルアミンの存在下、２−クロロ−５−ニトロベンゾイルクロライドを、４８時間、室温で、攪拌しながら２−アミノフェノールを有するＴＨＦでカップリングすることを含む。これにより、９２％の収率でカルボキサミド中間体を得た。
【００６９】
分析ＨＰＬＣ（Ａ）：ｔ＝３．５８分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝２９３．０
【００７０】
次のステップにおいて、その後、カルボキサミド中間体を、水に懸濁し、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で処理した。１０時間、還流することにより、固形材料を濾過し、吸引により乾燥した後、８５％の収率で、閉環生成物を得た。
【００７１】
ＨＰＬＣ＝３．６６分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝２５７．２
【００７２】
ステップ３
２−ニトロベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１（１０Ｈ）−オン（２．００ｇ、７．８１ミリモル）を水及び無水エタノール（２５ｍＬ＋２５ｍＬ）に懸濁し、この懸濁液を、元素鉄（０．３６ｇ、６．４２ミリモル）及び塩化鉄（ＩＩＩ）（６５ｍｇ、０．４ミリモル）で処理した。この懸濁液を、２．５時間、還流した。さらに一定量の鉄（０．３３ｇ）を、３０分において添加し、その後、再び、１時間において、還流混合物に添加した。その混合物を、その後、過剰量のエタノールに注入し、上記の鉄の残渣から濾過した。この濾過物を、吸引下、エタノールに採取し、その残渣を、過剰量の水に採取した。この生成物を、濾過し、吸引により、乾燥した。これにより、明るいレンガ色の固形物として、１．６６ｇのアミン（収率９４％）を得た。
【００７３】
ＨＰＬＣ（Ａ）：２．１９分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝２２７．２
【００７４】
ステップ４
ＤＭＦ（１５ｍＬ）を油浴中で５０℃に加温し、これに、ｔ−亜硝酸ブチル（０．９８ｍＬ、７．４７ミリモル）を添加した。内部温度が５０℃を越えないように、上記のアミン（１ｇ、３．９０ミリモル）を有するＤＭＦ（１０ｍＬ）を、上記のｔ−亜硝酸ブチルに滴下で添加した。この基質を添加が完了した後、その混合物を、同様の温度で、さらに４０分保持した。その混合物を、室温に冷却し、焼成ガラス漏斗を介して濾過した。その濾液を、水／濃ＨＣｌ（３０ｍＬ＋３０ｍＬ）の混合物に滴下で添加し、生成物が沈殿した。さらに水（１４０ｍＬ）を添加し、この混合物を、１時間、攪拌した。その生成物を、吸引により濾過し、乾燥した。その水性濾過物を、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出することにより、さらなる生成物を得た。酢酸エチルの画分を、硫酸ナトリウム上で乾固し、減圧下で溶媒を除去して、固形の残渣を得、これを、石油エーテル（４０−６０）で処理し、吸引により固形物を濾取し、上記の第１の産物と組み合わせた。この組み合わせた第１の産物を石油エーテルでさらに洗浄し、吸引により乾燥することにより、純黄色の固形物として、０．６８ｇ（収率７３％）のジベンゾオキサゼピノンを得た。
【００７５】
ＨＰＬＣ（Ａ）：３．４５分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝２１２．２
【００７６】
ステップ５
上記の各例に述べた方法を用いて、三環系化合物を、最終的な生成物に変換した。
【００７７】
ＨＰＬＣ（Ａ）：３．２５分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝３４１．１
【００７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．２９（１Ｈ，ｓ）−９．６９（ｍｃ，ｓ）−８．９５−８．５４（１，ｂｓ）−７．７０（１Ｈ，ｄｄ）−７．５５（１Ｈ，ｔｄ）−７．５４（１Ｈ，ｔｄ）−７．３８（１Ｈ，ｄｄ）−７．３３（１Ｈ，ｄ）−７．３０−７．２６（２Ｈ，ｍ）−７．２２（１Ｈ，ｔｄ）−４．０９（２Ｈ，ｂｓ）−２．２１（ｍｃ，ｔ）−１．８９（２Ｈ，ｔ）−１．５６（２Ｈ，ｍ）−１．４６（２Ｈ，ｍ）−１．２５（２Ｈ，ｍ）
【００７９】
同様の方法で下記の生成物を得た。
【００８０】
（例１３）
６−（８−メトキシ−１１−オキソ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ（Ａ）＝３．２２分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝３７１．１
【００８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．３０（１Ｈ，ｓ）−９．７０（ｍｃ，ｓ）−８．９７−８．２３（１Ｈ，ｂｓ）−７．８０（１Ｈ，ｓ）−７．６５（１Ｈ，ｄ）−７．４３（２Ｈ，ｍ）−６．８９（１Ｈ，ｍ）−６．８６（１Ｈ，ｄ）−６．８３（１Ｈ，ｄｄ）−６．６１（１Ｈ，ｄ）−６．０２（３Ｈ，ｂｓ）−３．１１（２Ｈ，ｂｓ）−２．２１（ｍｃ，ｔ）−１．８９（２Ｈ，ｔ）−１．４２（４Ｈ，ｍ）−１．２７（２Ｈ，ｂｓ）
【００８２】
（例１４）
６−（８−クロロ−１１−オキソ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ（Ａ）＝３．４９分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝３７５．１
【００８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．２８（１Ｈ，ｓ）−９．６９（ｍｃ，ｓ）−８．９４（ｍｃ，ｓ）−８．６１（１Ｈ，ｓ）−７．７１（１Ｈ，ｄｄ）−７．６６（１Ｈ，ｄｄ）−７．５７（１Ｈ，ｄｄｄ）−７．４２（１Ｈ，ｄ）−７．３５（１Ｈ，ｄ）−７．３２−７．２８（２Ｈ，ｍ）−４．１１（２Ｈ，ｂｓ）−２．２１（ｍｃ，ｔ）−１．８９（２Ｈ，ｔ）−１．５３（２Ｈ，ｍ）−１．４６（２Ｈ，ｍ）−１．２４（２Ｈ，ｍ）
【００８４】
（例１５）
７−（１１−オキソ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）−ヘプタン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ（Ｂ）＝１１．５７分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝３５５．１
【００８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．２９（１Ｈ，ｓ）−９．６９（ｍｃ，ｓ）−８．９５（ｍｃ，ｓ）−８．６２（１Ｈ，ｓ）−７．７０（１Ｈ，ｄｄ）−７．５６−７．５２（２Ｈ，ｍ）−７．３８（１Ｈ，ｄｄ）−７．３３（１Ｈ，ｄｄ）−７．２８（２Ｈ，ｑｄ）−７．２２（１Ｈ，ｔｄ）−４．１０（２Ｈ，ｂｓ）−２．２１（ｍｃ，ｔ）−１．８９（１Ｈ，ｔ）−１．５５（２Ｈ，ｍ）−１．４１（２Ｈ，ｍ）−１．２６（２Ｈ，ｍ）−１．２０（２Ｈ，ｍ）
【００８６】
（例１６）
スキーム２（Ａ）（Ｃ）
６−（５−オキソ−５，１１−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
ステップ１
１０８ｍｇ（１当量、１ミリモル）のｏ−フェニレンジアミンと、１５７ｍｇ（１当量、１ミリモル）の２−クロロ−ニコチン酸とを有するジエチレングリコールモノメチルエーテルで得た懸濁液を、６時間、１５０℃に加熱する。その懸濁液を周囲温度に戻し、その後、全量を、０℃に冷却した水に注入する。これを、２０分間攪拌した後、その後、形成された茶色の沈殿物を、多孔性の隔膜を介して濾過し、フィルター紙上で空気中で乾燥した。１１５ｇの固形物を得た（収率５４％）。
【００８７】
ＨＰＬＣ（Ｂ）：７．１分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝２１２．２
【００８８】
得た三環系を、その後、上記の方法を用いて、最終的な生成物に変換する。
【００８９】
ＨＰＬＣ（Ｂ）：７．７３分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝３４１．０
【００９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．２７（１Ｈ，ｓ）−９．６８（ｍｃ，ｓ）−８．５９（１Ｈ，ｓ）−８．２６（１Ｈ，ｄｄ）−８．０１（１Ｈ，ｄｄ）−７．３７（１Ｈ，ｍ）−７．２６（１Ｈ，ｍ）−７．１２（２Ｈ，ｍ）−７．０２（１Ｈ，ｄｄ）−３．９８（２Ｈ，ｔ）−２．１９（ｍｃ，ｔ）−１．８７（２Ｈ，ｔ）−１．４５（２Ｈ，ｍ）−１．４１（２Ｈ，ｍ）−１．２２（２Ｈ，ｍ）
【００９１】
上記と同一の方法で、下記のものを得た。
【００９２】
（例１７）
６−（６，７−ジクロロ−１０−オキソ−４Ｈ，１０Ｈ−２−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ（Ａ）＝３．５２分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝３１４．１
【００９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．２９（１Ｈ，ｓ）−９．７０（ｍｃ，ｓ）−８．９５（ｍｃ，ｓ）−８．６３（１Ｈ，ｂｓ）−８．２５（１Ｈ，ｓ）−８．０４（１Ｈ，ｄ）−７．６４（１Ｈ，ｓ）−７．３１（１Ｈ，ｓ）−６．６５（１Ｈ，ｄ）−８．９７（２Ｈ，ｔ）−２．１８（ｍｃ，ｔ）−１．８７（２Ｈ，ｔ）−１．４１（４Ｈ，ｍ）−１．２０（２Ｈ，ｍ）．
【００９４】
（例１８）
６−（８−メトキシ−５−オキソ−５，１１−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ（Ｂ）＝７．９８分（Ｂ）
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝３７１．１
【００９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．２７（１Ｈ，ｓ）−９．６８（ｍｃ，ｓ）−８．９３（ｍｃ，ｓ）−８．６１（１Ｈ，ｓ）−８．３６（１Ｈ，ｓ）−８．２３（１Ｈ，ｄｄ）−７．９８（１Ｈ，ｄｄ）−７．１６（１Ｈ，ｄ）−６．９９（１Ｈ，ｄｄ）−６．９２（１Ｈ，ｄ）−６．７４（１Ｈ，ｄｄ）−４．００（２Ｈ，ｔ）−３．７２（３Ｈ，ｓ）−２．１９（ｍｃ，ｔ）−１．８７（２Ｈ，ｔ）−１．４９−１．４０（４Ｈ，ｍ）−１．２３（２Ｈ，ｍ）
【００９６】
（例１９）
６−（８，９−ジメチル−５−オキソ−５，１１−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ（Ｂ）＝７．０１分（Ｂ）
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝３６９．１
【００９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．２７（１Ｈ，ｓ）−９．６８（ｍｃ，ｓ）−８．９３（ｍｃ，ｓ）−８．６１（１Ｈ，ｓ）−８．３２（１Ｈ，ｓ）−８．２２（１Ｈ，ｄｄ）−７．９７（１Ｈ，ｄｄ）−７．１３（１Ｈ，ｓ）−６．９９−６．９７（２Ｈ，ｍ）−３．９５（１Ｈ，ｔ）−２．１６（３Ｈ，ｓ）−２．１３（３Ｈ，ｓ）−１．８７（２Ｈ，ｔ）−１．４３（４Ｈ，ｍ）−１．２２（２Ｈ，ｍ）
【００９８】
（例２０）（Ｂ）（Ｃ）
６−（８−ジメチルアミノ−１０，１０−ジオキソ−５，１０−ジヒドロ−１０λ６−チア−５，１１−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
ステップ１
１−クロロ−４−ニトロベンゼン（６．９３ｇ、４４ミリモル）を、クロロスルフォン酸（２０ｍＬ）を有するフラスコに添加し、１６時間、１２０℃に加熱した。この反応混合物の一定量を分解し、ジクロロメタンで抽出した後、ＧＣ質量分析を行い、７４％の生成物と、１４％の反応していない当初の物質とを示す。この反応を、その後、注意深く氷中に注入して反応を停止し、ジクロロメタンで抽出し、塩水で洗浄し、相分離器で乾燥し、且つ乾燥するまで蒸留した。
【００９９】
９．１７ｇの半固形の生成物を得て、次の合成に用いる。
【０１００】
ステップ２
３−ニトロ−６，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｃ，ｆ］［１，２］チアゼピン５，５−ジオキシドの合成
オルトフェニレンジアミン（４４．４ミリモル、４．８ｇ）をピリジン（２０ｍＬ）に懸濁し、その後、この懸濁液に、塩化硫黄を緩徐に添加し、最終的にピリジンに再懸濁して、これをフラスコから除去する。この反応は、発熱反応であるので、水浴中で冷却する。上記の添加が完了した後、その懸濁液を、１．５時間、還流する。ＨＰＬＣでモニタリングしたところ、塩化硫黄の消失及び生成物の形成が観察される。この反応混合物を、乾燥するように蒸留し、残渣を、１ＮのＨＣｌで処理してｐＨ１とし、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、且つＭｇＳＯ４上で乾固する。溶媒を蒸留することにより、残渣を得て、これを酢酸エチルで処理して固化し、その後濾取して、エーテルで洗浄する。４．３５ｇの３−ニトロ−６，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｃ，ｆ］［１，２］チアゼピン５，５−ジオキシドを、黄色の固形物として得る。
【０１０１】
ＨＰＬＣ（Ａ）＝３．４分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝２９１．４
【０１０２】
ステップ３
上記の通り得た固形物（６ミリモル、１．７４６ｇ）を、メタノール（５０ｍＬ）に溶解し、メトキシドナトリウムのメタノール溶液（６ミリモル：３８５ｍｇのナトリウムを有する１００ｍＬのメタノールを含有する３６ｍＬの溶液）で処理する。得た溶液を、その後乾燥し、機械ポンプにより乾燥するように蒸留して、固形物として対応するナトリウム塩を得る。この化合物を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、メチル６−ブロモヘキサノエート（６ミリモル、１．４５ｇ）を有するＤＭＦ（１０ｍＬ）を添加し、この混合物を、ＨＰＬＣによりモニタリングすることにより反応が完了するまで、３時間、１００℃に加熱する。この反応混合物を、機械ポンプにより吸引下で蒸留し、その残渣を、塩水で処理し、酢酸エチルで抽出し、蒸留するように乾燥して、定量的終了で生成物を得る。
【０１０３】
ＨＰＬＣ（Ａ）＝４．４５分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝４１９．８
【０１０４】
ステップ４
アルキル化した中間化合物（４．５ミリモル、１．９ｇ）を、熱氷酢酸（８０ｍＬ）に溶解し、水素で還元した鉄（２．５ｇ、４５ミリモル、４つの部分に分割）の第１の一部を添加する。この混合物を還流し、１．５時間、保持する；最初の１時間において、残存する３つの部分を添加する。還流の約１時間後、反応混合物は、ベージュ色の乳状の懸濁液となる。反応の終期において、反応混合物を６０℃に冷却し、隔膜を介して濾過し、酢酸で沈殿物を洗浄する。その濾過物を、乾燥するように蒸留し、この残渣を水で洗浄し、ＤＣＭで抽出し、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥する。溶媒を留去した後、固形物としてそのメチルエステルを得る（１．５７ｇ）
【０１０５】
この固形のエステルを、メタノール（３０ｍＬ）に懸濁し、１ＮのＮａＯＨ（８ミリモル、８ｍＬ）で処理し、還流下で１時間保持し、ＨＰＬＣにより、エステルの消失と酸性物の形成とを観察する。吸引下で反応混合物からメタノールを留去し、その混合物を、水及び酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、不純物を抽出し、残存する水溶液を、１ＮのＨＣｌで酸性化する。分離する固形物を、酢酸エチルで抽出し、乾燥し蒸留して、１．２９ｇの固形物を収率８５．８％で得る。
【０１０６】
ＨＰＬＣ（Ａ）＝３．１９分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝４１８．０
【０１０７】
得た６−（８−アセチルアミノ−１０，１０−ジオキソ−５，１０−ジヒドロ−１０λ６−チア−５，１１−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−イル）−ヘキサン酸（３８７ｍｇ、０．９３ミリモル）を、９５°のエタノール（１０ｍＬ）と、濃ＨＣｌを有する水（２ｍＬ）とで処理し、還流下で１時間保持し、ＨＰＬＣでモニタリングして、試薬の消失と、３０％の酸性物及び７０％のエチルエステルの形成とを観察する。この反応混合物を、ロタベーパー（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）により濃縮し、残渣を塩水で処理する。この混合物を酢酸エチルで抽出し、蒸留で乾燥した後、２９０ｍｇの固形物を得て、これを、粗生成物の形態で次の反応に用いる。
【０１０８】
上記の通り得た粗混合物（２９０ｍｇ）を、メタノール（８ｍＬ）に溶解し、これに、パラホルムアルデヒド（１０５ｍｇ、３．５ミリモル）、酢酸（０．１５ｍＬ、２．５ミリモル）及びＮａＣＮＢＨ３（１２６ｍｇ、２ミリモル）を添加する。この混合物を、周囲温度下で４８時間攪拌し、ジメチル化した誘導体への変換を全体的に達成する。この反応混合物を、１ＮのＨＣｌで酸性化し、１／２時間後、１ＮのＮａＯＨ（８ｍＬ）でアルカリ化し、１／２時間還流して、単独で酸性の誘導体を得る。
【０１０９】
冷却後、生成物を、１ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し乾燥した後、蒸留して、６−（８−ジメチルアミノ−１０，１０−ジオキソ−５，１０−ジヒドロ−１０λ６−チア−５，１１−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−イル）−ヘキサン酸を２３２ｍｇの固形物として、６２％の収率で得る。
【０１１０】
ＨＰＬＣ（Ａ）＝２．９４分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝４０４．１
【０１１１】
この中間体（２３２ｍｇ、０．５８ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、−１０℃でＥｔ３Ｎ（１．１ミリモル、０．１６ｍＬ）を添加する。クロロギ酸エチル（１ミリモル、０．１ｍＬ）を滴下で添加し、この混合物を、１時間、−１０〜０℃で保持する。この時間の終期において、この懸濁液の全量を、ＮＨ２ＯＨ＊ＨＣｌ（２．８ミリモル、２００ｍｇ）を有するＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物に添加し、これに、Ｅｔ３Ｎ（２．９ミリモル、０．４ｍＬ）を添加した。得た反応混合物を、攪拌しながら２時間保持する。ＨＰＬＣにより、ヒドロキサム酸の形成を観察する。その反応混合物は、機械ポンプにより乾燥し、塩水で希釈し、酢酸エチル（二回）で抽出する。この抽出物を、乾燥し、溶媒を蒸留して、粗油状物を得て、Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｐｒｅｐ Ｃ１８の１９×３００ｍｍカラムを有する調製型の島津社製のＨＰＬＣ（３路）により、８０％の水と、２０％のアセトニトリルとからなる溶出混合物（両者とも０．１％のＴＦＡを含有する）を用い、ＣＨ３ＣＮの濃度で０．５％／分の率の線形のグラジエントにより、精製する。
【０１１２】
１５０ｍｇの白色の凍結乾燥固形物を、４８．５％の収率で、得る。
【０１１３】
ＨＰＬＣ（Ａ）＝２．５分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝４１９．１
【０１１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．２９（１Ｈ，ｓ）−９．７０（ｍｃ，ｓ）−９．０９（１Ｈ，ｓ）−７．２６−７．２４（２Ｈ，ｍ）−７．２２（１Ｈ，ｍ）−７．１４（３Ｈ，ｍ）−６．９１（１Ｈ，ｔ）−２．９８（２Ｈ，ｂｓ）−２．９３（３Ｈ，ｍ）−２．２０（ｍｃ，ｔ）−１．８９（２Ｈ，ｔ）−１．４０（４Ｈ，ｍ）−１．２５（２Ｈ，ｍ）
【０１１５】
同様の様式で、下記の生成物を形成した。
【０１１６】
（例２１）
６−（３−メトキシ−１０，１０−ジオキソ−５，１０−ジヒドロ−１０λ６−チア−５，１１−ジアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ（Ａ）＝３．１１分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝４６２．１
【０１１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．２９（１Ｈ，ｓ）−９．７０（ｍｃ，ｓ）−９．４９（ｍｃ，ｓ）−９．３０（１Ｈ，ｓ）−８．９５（ｍｃ，ｓ）−８．６２（１Ｈ，ｓ）−７．６８（１Ｈ，ｄｄ）−７．４６（１Ｈ，ｔｄ）−７．２６（１Ｈ，ｄ）−７．０８（１Ｈ，ｄ）−６．９２（１Ｈ，ｔ）−６．７４（１Ｈ，ｄ）−６．５８（１Ｈ．ｄｄ）−３．７６（３Ｈ，ｓ）−２．９５（２Ｈ，ｂｓ）−２．２０（ｍｃ．ｔ）−１．８９（２Ｈ，ｔ）−１．４４−１．３７（４Ｈ，ｍ）−１．２５（２Ｈ，ｂｓ）
【０１１８】
（例２２）
６−（１０，１０−ジオキソ−５，１０−ジヒドロ−１０λ６−チア−５，１１−ジアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ（Ａ）＝３分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝ ３７６．１
【０１１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．２８（１Ｈ，ｓ）−９．６９（ｍｃ，ｓ）−９．３５（１Ｈ，ｓ）−８．９５（ｍｃ，ｓ）−７．６９（１Ｈ，ｄｄ）−７．４７（１Ｈ，ｔｄ）−７．３０（２Ｈ，ｍ）−７．１９（２Ｈ，ｍ）−６．９９（１Ｈ，ｔ）−６．９１（１Ｈ，ｔ）−３．００（２Ｈ，ｂｓ）−２．２０（ｍｃ，ｔ）−１．８８（２Ｈ，ｔ）−１．４０（４Ｈ，ｍ）−１．２５（２Ｈ，ｍ）
【０１２０】
（例２３）
６−（１０，１０−ジオキソ−１０Ｈ−５−オキサ−１０λ６−チア−１１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ（Ａ）＝３．２８分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝３７７．１
【０１２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．３０（１Ｈ，ｓ）−９．７１（ｍｃ，ｓ）−８．９５（ｍｃ．ｓ）−８．６３（１Ｈ，Ｓ）−７．８０（１Ｈ，ｄｄ）−７．６８（１Ｈ，ｔｄ）−７．５０−７．４４（４Ｈ，ｍ）−７．３９−７．３４（２Ｈ，ｍ）−３．５４（２Ｈ，ｔ）−２．２１（ｍｃ，ｔ）−１．９０（２Ｈ，ｔ）−１．４４（４Ｈ，ｍ）−１．２９（２Ｈ，ｍ）
【０１２２】
（例２４）
６−（８−アミノ−１０，１０−ジオキソ−５，１０−ジヒドロ−１０λ６−チア−５，１１−ジアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ（Ａ）＝２．３８分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝３９１．１
【０１２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．３０（１Ｈ，ｂｓ）−９．７０（ｍｃ，ｂｓ）−９．２８（１Ｈ，ｓ）−８．９７−８．２６（１Ｈ，ｂｓ）−７．４１（１Ｈ，ｓ）−７．２８（１Ｈ，ｔ）−７．２５（１Ｈ，ｄ）−７．１９−７．１６（３Ｈ，ｍ）−６．９６（１Ｈ，ｔ）−３．００（２Ｈ，ｂｓ）−２．２０（ｍｃ，ｔ）−１．８９（２Ｈ，ｔ）−１．４０（４Ｈ，ｍ）−１．２４（２Ｈ，ｍ）
【０１２４】
（例２５）
６−（２−フルオロ−１０，１０−ジオキソ−５，１０−ジヒドロ−１０λ６−チア−５，１１−ジアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ（Ａ）＝３．０９分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝３９４．１
【０１２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．２８（１Ｈ，ｓ）−１０．０８（ｍｃ，ｓ）−９．６９（ｍｃ，ｓ）−９．３５（１Ｈ，ｓ）−８．９３−８．５０（１Ｈ，ｂｓ）−７．６８（１Ｈ，ｄｄ）−７．４７（１Ｈ，ｔｄ）−７．２５（１Ｈ，ｄ）−７．２１（２Ｈ，ｍ）−７．１２（１Ｈ，ｄ）−６．９１（１Ｈ，ｔ）−３．０５（２Ｈ，ｂｓ）−２．１９（ｍｃ，ｔ）−１．８８（２Ｈ，ｔ）−１．４０（４Ｈ，ｍ）−１．２３（２Ｈ，ｍ）
【０１２６】
（例２６）
６−（８−ジメチルアミノ−３−ヒドロキシ−１０，１０−ジオキソ−５，１０−ジヒドロ−１０λ６−チア−５，１１−ジアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ（Ａ）＝２．０１分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝４３５．１
【０１２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．２９（１Ｈ，ｓ）−９．５８（１Ｈ，ｓ）−８．８８（１Ｈ，ｓ）−７．２１（１Ｈ，ｄ）−７．１８（１Ｈ，ｂｓ）−７．０９（１Ｈ，ｂｓ）−６．９１（１Ｈ，ｄ）−６．５１（１Ｈ，ｓ）−６．３３（１Ｈ，ｄ）−３．１４−２．７４（２Ｈ，ｂｓ）−２．９１（３Ｈ，ｓ）−２．２１（ｍｃ，ｔ）−１．８９（２Ｈ，ｔ）−１．４２（２Ｈ，ｍ）−１．３８（２Ｈ，ｍ）−１．２５（２Ｈ，ｂｓ）
【０１２８】
（例２７）
６−（８−ジメチルアミノ−３−メトキシ−１０，１０−ジオキソ−５，１０−ジヒドロ−１０λ６−チア−５，１１−ジアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ（Ａ）＝２．４２分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝４４９．１
【０１２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．３０（１Ｈ，ｓ）−９．７１（ｍｃ，ｓ）−８．８９（１Ｈ，ｓ）−８．６３（１Ｈ，ｓ）−７．１６（１Ｈ，ｄ）−７．０５（１Ｈ，ｄｄ）−７．０１（１Ｈ，ｄ）−６．９０（１Ｈ，ｄ）−６．６４（１Ｈ，ｄ）−６．４７（１Ｈ，ｄ）−３．７４（３Ｈ，ｓ）−３．０３（２Ｈ，ｂｓ）−２．８５（６Ｈ，ｓ）−２．２０（ｍｃ，ｔ）−１．８９（２Ｈ，ｔ）−１．４１（２Ｈ，ｍ）−１．３７（２Ｈ，ｍ）−１．２５（２Ｈ，ｍ）
【０１３０】
（例２８）
６−（７−メチル−１０，１０−ジオキソ−５，１０−ジヒドロ−１０λ６−チア−５，１１−ジアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ（Ａ）＝３．３分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝３９０．１
【０１３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．２８（１Ｈ，ｓ）−９．６９（ｍｃ，ｓ）−９．２６（１Ｈ，ｓ）−８．９４（１Ｈ，ｂｓ）−７．５７（１Ｈ，ｄ）−７．２８（１Ｈ，ｔｄ）−７．１８（２Ｈ，ｍ）−７．１０（１Ｈ，ｓ）−６．９７（１Ｈ，ｔｄ）−６．７４（１Ｈ，ｄ）−２．９６（２Ｈ，ｂｓ）−２．３０（３Ｈ，ｓ）−２．２０（ｍｃ，ｂｓ）−１．８８（２Ｈ，ｔ）−１．４３−１．３６（４Ｈ，ｍ）−１．２４（２Ｈ，ｍ）
【０１３２】
（例２９）
６−（２−メトキシ−１０，１０−ジオキソ−５，１０−ジヒドロ−１０λ６−チア−５，１１−ジアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ（Ａ）＝３．１８分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝４０６．１
【０１３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．２８（１Ｈ，ｓ）−９．６９（ｍｃ，ｓ）−９．１５（１Ｈ，ｓ）−７．６５（１Ｈ，ｄ）−７．４２（１Ｈ，ｔ）−７．２１（１Ｈ，ｄ）−７．１２（１Ｈ，ｄ）−６．９５（１Ｈ，ｄｄ）−６．８５（１Ｈ，ｔ）−６．７５（１Ｈ，ｄ）−３．７５（３Ｈ，ｓ）−３．０５（２Ｈ，ｂｓ）−２．２０（ｍｃ，ｔ）−１．８９（２Ｈ，ｔ）−１．４２（４Ｈ，ｍ）−１．２５（２Ｈ，ｍ）
【０１３４】
（例３０）
６−（７−メトキシ−１０，１０−ジオキソ−５，１０−ジヒドロ−１０λ６−チア−５，１１−ジアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ（Ａ）＝３．２分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝４０６．１
【０１３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．２９（１Ｈ，ｓ）−９．７０（ｍｃ，ｓ）−９．３２（１Ｈ，ｓ）−８．９４−８．４７（１Ｈ，ｂｓ）−７．６０（１Ｈ，ｄ）−７．２９（１Ｈ，ｔ）−７．１７（２Ｈ，ｍ）−６．９８（１Ｈ，ｔ）−６．８２（１Ｈ，ｄ）−６．５３（１Ｈ，ｄｄ）−３．８１（１Ｈ，ｓ）−２．９６（２Ｈ，ｂｓ）−２．２０（ｍｃ，ｔ）−１．８９（２Ｈ，ｔ）−１．４４−１．３７（４Ｈ，ｍ）−１．２５（２Ｈ，ｍ）
【０１３６】
（例３１）
６−（１１−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−１０λ６−チア−５，１１−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イルオキシ）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ（Ａ）＝３．４３分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝４０６．１
【０１３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．３４（１Ｈ，ｓ）−９．７４（ｍｃ，ｓ）−９．２６（１Ｈ，ｓ）−９．００（ｍｃ，ｓ）−８．６５（１Ｈ，ｂｓ）−７．５８（１Ｈ，ｄ）−７．２６（１Ｈ，ｔ）−７．２４（１Ｈ，ｄ）−７．１２（１Ｈ，ｄ）−６．９６（１Ｈ，ｄ）−６．５２（１Ｈ，ｄｄ）−４．０１（２Ｈ，ｔ）−２．８３（３Ｈ，ｓ）−２．３０（ｍｃ，ｔ）−１．９８（２Ｈ，ｔ）−１．７４（２Ｈ，ｍ）−１．５７（２Ｈ，ｍ）−１．３９（２Ｈ，ｍ）
【０１３８】
（例３２）
６−（４−アミノ−１０，１０−ジオキソ−５，１０−ジヒドロ−１０λ６−チア−５，１１−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ（Ａ）＝３．２８分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝３９１．２
【０１３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．３０（１Ｈ，ｓ）−９．７０（ｍｃ，ｓ）−８．９７−８．２３（１Ｈ，ｂｓ）−７．８０（１Ｈ，ｓ）−７．６５（１Ｈ，ｄ）−７．４３（２Ｈ，ｍ）−６．８９（１Ｈ，ｍ）−６．８６（１Ｈ，ｄ）−６．８３（１Ｈ，ｄｄ）−６．６１（１Ｈ，ｄ）−６．０２（３Ｈ，ｂｓ）−３．１１（２Ｈ，ｂｓ）−２．２１（ｍｃ，ｔ）−１．８９（２Ｈ，ｔ）−１．４２（４Ｈ，ｍ）−１．２７（２Ｈ，ｂｓ）
【０１４０】
（例３３）
６−（１０−オキソ−４Ｈ，１０Ｈ−２−チア−４，９−ジアザジベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
ステップ１
予め薄切りに切断した１．１ｇの金属ナトリウムを、１１ｍＬのメタノールに、激しく攪拌しながら、添加する。得た溶液を、還流下で加熱し、３．０ｇのメチル３−［（２−メトキシ−２−オキソエチル）チオ］プロピオン酸を、緩徐に添加する（約１０分）。この溶液を、３０分間、再度還流し、周囲温度に戻した。その全量を、攪拌しながら、氷及び水（約１００ｍＬ）中に注入し、その後、３０〜４０分間、攪拌し、濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化する。その水を、ジクロロメタンで、５回、抽出し、その有機抽出物を保存し、乾燥し、ロタベーパーにより、濃縮して、１．７ｇの油状物を得る。
【０１４１】
ＧＣ−ＭＳ分析したところ、約３％の割合で、他の異性体（メチルテトラヒドロ３−オキサ−２−チオフェンカルボキシレート）が存在する。この粗生成物を、Ｆｌａｓｈ Ｍａｓｔｅｒ Ｐｅｒｓｏｎａｌ及びシリカ（２０ｇ）を前もって充填したｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製のＳＴＲＡＴＡカラムを用いて、精製する。その粗生成物を、ジクロロメタン：ヘキサン＝１：１に溶解し、その後、乾燥し、ジクロロメタン：ヘキサン＝１：１で溶出する。
【０１４２】
１．１２ｇの白色の固形物を得る。収率５４％。
【０１４３】
ＨＰＬＣ（Ａ）＝２．６１分
【０１４４】
ステップ２：１，３，４，９−テトラヒドロ−１０Ｈ−チエノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−１０−オン
１．１２ｇのメチルテトラヒドロ−４−オキサ−３−チオフェンカルボキシレートと、０．７６ｇのｏ−フェニレンジアミンとを、２７ｍＬの無水トルエンに溶解して得た溶液を、還流下、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて、２．５時間加熱し、水を除去する。この溶液を、周囲温度に戻す。橙色の沈殿物を形成し、これを、多孔性の隔膜を介して濾過し、空気中で乾燥する。１．１４ｇの清浄な１，３，４，９−テトラヒドロ−１０Ｈ−チエノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−１０−オンを得る。収率７５％。
【０１４５】
ＨＰＬＣ（Ａ）＝２．４３分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝２１９．２
【０１４６】
ステップ３
６９８ｍｇのＮ−クロロサクシニミドを、１．１４ｇの上記の通りに得た生成物を有する１１ｍＬの無水ピリジンの混合物に、窒素下、攪拌しながら添加し、氷浴と水浴とで補助しながら、反応の初期温度が１０〜１５℃とする。上記の添加の終期において、全量を、３０分間、６０℃とし、その後、周囲温度とする。この反応混合物を、１００ｍＬの水及び氷中に注入し、攪拌しながら、２０分間載置する。形成する沈殿物を、多孔性の隔膜を介して濾過し、数時間、フィルター紙上で乾燥させる。９５％を越える純度で、１．０１ｇの４，９−ジヒドロ−１０Ｈ−チエノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−１０−オンを得る。収率９０％。
【０１４７】
ＨＰＬＣ（Ａ）＝２．７７分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝２１７．２
【０１４８】
この三環系化合物を、上述の通りの様式で、最終産物に変換する。
【０１４９】
ＨＰＬＣ（Ａ）＝２．８２分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝３４６．１
【０１５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．２７（１Ｈ，ｓ）−９．６８（ｍｃ，ｓ）−８．９４（ｍｃ，ｓ）−８．６１（１Ｈ，ｓ）−７．９６（２Ｈ，ｄ）−７．３１（１Ｈ，ｄ）−７．０８（２Ｈ，ｍ）−７．０３（１Ｈ，ｍ）−６．６０（１Ｈ，ｄ）−３．９４（２Ｈ，ｔ）−２．１８（ｍｃ，ｔ）−１．８６（２Ｈ，ｔ）−１．４６−１．３８（４Ｈ，ｍ）−１．２１（２Ｈ，ｍ）
【０１５１】
下記のものを、上記と同一の様式で得た。
【０１５２】
（例３４）
６−（６，７−ジクロロ−１０−オキソ−４Ｈ，１０Ｈ−２−チア−４，９−ジアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ（Ａ）＝３．５２分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝３１４．１
【０１５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．２９（１Ｈ，ｓ）−９．７０（ｍｃ，ｓ）−８．９５（ｍｃ，ｓ）−８．６３（１Ｈ，ｂｓ）−８．２５（１Ｈ，ｓ）−８．０４（１Ｈ，ｄ）−７．６４（１Ｈ，ｓ）−７．３１（１Ｈ，ｓ）−６．６５（１Ｈ，ｄ）−８．９７（２Ｈ，ｔ）−２．１８（ｍｃ，ｔ）−１．８７（２Ｈ，ｔ）−１．４１（４Ｈ，ｍ）−１．２０（２Ｈ，ｍ）
【０１５４】
（例３５）
Ｎ−ヒドロキシ−４−［１−（１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−ブチルアミド
ＨＰＬＣ（Ｂ）＝７．６６分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝４２３．１
【０１５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．３２（１Ｈ，ｓ）−１０．０６（１Ｈ，ｓ）−９．７３（ｍｃ，ｓ）−８．９９（ｍｃ，ｓ）−８．６５（１Ｈ，ｓ）−７．６７（１Ｈ，ｄｄ）−７．３７（１Ｈ，ｔ）−７．０６（１Ｈ，ｄ）−７．０１−６．９５（３Ｈ，ｍ）−６．９０（２Ｈ，ｔ）−４．５４（１Ｈ，ｄ）−３．３７（１Ｈ，ｄ）−２．９３（１Ｈ，ｂｓ）−２．８１（１Ｈ，ｔ）−２．２５（ｍｃ，ｔ）−１．９２（２Ｈ，ｔ）−１．７６（１Ｈ，ｍ）−１．４８（４Ｈ，ｍ）−１．１８（３Ｈ，ｂｓ）−０．８４（１Ｈ，ｂｓ）
【０１５６】
ＨＰＬＣ法
（Ａ）Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）カラム、ＳＢ−１８、３．５ｍｍ、１００Å（５０×４．６ｍｍ）、６．５分間で、Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡを９５／５から５／９５とし、その後、１分間、一定の溶離液で溶出、φ＝３ｍＬ／分、λ＝２２０、２５４ｎｍ
【０１５７】
（Ｂ）Ｓｙｍｍｅｔｒｙ３００カラム、Ｃ−１８、５ミクロン（２５０×４．６ｍｍ）、２０分間で、Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡを８５／１５から５／９５とし、４分間、一定の溶離液で溶出、φ＝１ｍＬ／分、λ＝２１０ｎｍ
【０１５８】
ＮＭＲの略語：
ｍｃ＝主でない配座異性体
ｂｓ＝広いシグナル
ｍ＝マルチプレット、又は重なり合うマルチプレット
【０１５９】
（治療指標）
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、異常な遺伝子発現によって生じる、炎症、糖尿病、糖尿病の合併症、ホモ接合型サラセミア、線維症、肝硬変、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、移植片拒絶反応、自己免疫疾患、原虫感染症、腫瘍及びこれらに類するものなどの病態のための治療的又は予防的薬剤のクラスである。
【０１６０】
特に、これらは、抗腫瘍活性を有する新規の薬物のクラスとして、浮上してきている。乳房、結腸及び肺の癌腫や、核クロマチンのアセチル化などいくつかの腫瘍的病態間の関係について述べられている。クロマチンのリモデリングを調節し得る薬物は、腫瘍の成長を阻止可能であり、そう遠くない将来において、腫瘍病態を処置する新規の装置を提供し得る。多くの実験的事実により、これらの薬物の主要な適用分野は、混合診療であり得ると信じられている。第１の臨床試験から浮上してきたかなりの耐性により、この分子のクラスは、この分子クラスが細胞毒性を有する薬物などの従来の薬物を用いた、又は放射線処置、又は新規に生じる抗腫瘍薬剤と混合治療に用いられると信じられている。特に、本発明は、一般式（Ｉ）のヒストンデアセチラーゼ阻害活性を有する化合物とともに、１つ以上の化学療法化合物との組み合わせも提供し、この化学療法化合物としては、従来の細胞毒性を有する薬剤、脱メチル化剤、サイクリン依存性キナーゼの阻害剤、分化剤、シグナル伝達モジュレーター、ＨＳＰ−９０アンタゴニスト、プロテアソーム阻害剤からなる群から選択される。好適な化合物としては、下記の群から選択される化合物である：
従来の細胞毒性を有する薬剤：フルダラビン、ゲンシタビン、デシタビン、パクリタキセル、カルボプラチン、エトポシド、イリノテカン、トポテカン及びＴ−１２８並びに、ドキソルビシン、サバルビシン、ダウノルビシンなどのアントラサイクリンを含むＴｏｐｏＩ／ＩＩ阻害剤；
脱メチル化剤（ＤＮＡの脱メチル化）：５−アザ−２’−デオキシシチジン（５−アザ−ｄＣ）、５−アザシチジン；
サイクリン依存性キナーゼの阻害剤：フラボピリドール、オロモウシン、ロスコビチン、プルバラノールＢ、ＧＷ９４９９、ＧＷ５１８１、ＣＧＰ６０４７４、ＣＧＰ７４５１４、ＡＧ１２２８６、ＡＧ１２２７５、スタウロスポリン、ＵＣＮ−０１；
分化剤：レチノイン酸及びその誘導体（全てトランスのレチノイン酸であるＡＴＲＡ）、１３−シス−レチノイン酸（ＣＲＡ）、ＰＭＡ（フォルボールミリステート酢酸）；
シグナル伝達モジュレーター：ＴＲＡＩＬ、イマチニブメシレート、ＬＹ−２９４００２、ボルテゾミブ；
ＨＳＰ−９０アンタゴニスト：ゲルダナマイシン及びその誘導体（１７−ＡＡＧ）；
プロテアソーム阻害剤：ラクタシスチン、ＭＧ１３２、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））
【０１６１】
（生物活性）
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤としての化合物の活性は、ｉｎ ｖｉｔｒｏのアセチル化アッセイを用いて、測定した。その後、ヒトの腫瘍細胞培養の増殖の阻害剤として、各化合物を評価した。得たデータを、下表に示す。
【０１６２】
ＨｅＬａ細胞（ヒト子宮頸部癌細胞）の各抽出物に対する脱アセチラーゼ活性
アッセイ（Ｆｌｕｏｒ ｄｅ Ｌｙｓ（登録商標）（ＢｉｏＭｏｌ社製））は、下記の２つのステップに分割する：第一のステップにおいて、アセチル化されたリジン残基を有する基質を、阻害剤の存在下及び不存在下、酵素活性を有する核抽出物（ＨｅＬａ）と反応する。第２のステップにおいて、蛍光試薬を添加して、脱アセチル化された残基を強調する。蛍光の還元を得て、ここでは、脱アセチル化活性の阻害が見られる場所である。この結果を、阻害剤の不存在下でのコントロールに対する濃度１μＭにおける阻害の活性として、最終的に示す。
【０１６３】
ヒト結腸癌腫細胞ＨＣＴ−１１６に対する細胞毒性活性の評価
ヒト結腸癌腫細胞ＨＣＴ−１１６を、１０％ＦＢＳ及び２ｍＭのグルタミンを含有するＲＰＭＩ１６４０培地中で９６穴プレートに播種した。播種後２４時間において、異なる濃度の各化合物を添加する。化合物の全ては、培養中での最終濃度が０．５％を越えないように、ＤＭＳＯで希釈する。化合物添加後７２時間において、Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅの色素を用いて、細胞バイアビリティーを測定する。キャリアのみで処理したコントロールに対する、処理した群の百分率で結果を示す。
【０１６４】
【表１】
【０１６５】
同じ試験において、参照として包含されるスベラニロヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）は、０．１μＭにおいて、５５％の阻害活性を示した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒストンデアセチラーゼの阻害剤化合物である、ω位を置換された、ｎ−アルキルカルボン酸のｎ−ヒドロキシアミド、この取得方法、及び遺伝子制御の機構が本質的な役割を演じる病態の処置に使用される医薬処方の調製への使用に関する。
【０００２】
本発明の特別な態様は、下記の一般式（Ｉ）を有する化合物である。
【０００３】
【化１】
【０００４】
式（Ｉ）において、
Ｘは、ＣＯ、ＣＳ、ＳＯ２、ＣＨ２からなる群から選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＨ２、Ｎ−Ｒ６、ＣＨ−ＯＲ６、ＣＨ−ＮＲ６Ｒ９、Ｃ＝ＣＨ−ＣＯ−Ｒ７からなる群から選択され、
Ａ及びＢは、独立に、５若しくは６員環、フェニルなどの芳香族化合物、又は、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、１，２，３−オキサチアゾール、１，２，３−トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン及びピラジンからなる群から選択された複素環式芳香族化合物から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮ、ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１〜６のアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−シクロプロピル、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＲ９Ｒ１０、Ｏ−ＣＯＮＨＲ９、ＣＨ２−Ｚ−Ｒ８、ＣＯＲ９、ＣＲ９Ｒ１３Ｒ１４、ＳＲ９、ＳＯＲ１５、ＳＯ２Ｒ１５、ＣＲ９ＮＯＲ９、ＣＲ９ＮＮＲ９Ｒ１０、Ｑ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＯＨから選択され、又はフラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、１，２，３−オキサチアゾール、１，２，３−トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、モルフォリン、チオモルフォリン、ピペリジン、ピロリジンからなる群から選択された５若しくは６員環であり、
Ｒ５及びＲ６は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜６のアルキル、Ｑ１−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＯＨから選択される群であり、
Ｒ７は、ＮＨ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＯＨ基であり、
Ｒ８は、（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１１基であって、Ｒ１１は、メチル又は水酸基であり、
Ｚは、Ｏ、ＮＲ１２、Ｓからなる群から選択され、
Ｑは、化学結合、又は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１２−、−ＮＲ９ＣＯ−、−ＣＯＮＲ９−、−Ｗ−、−ＣＯＷ−から選択され、ここで、Ｗは、ピペリジン又はピロリジンであり、
Ｑ１は、結合又は−ＣＯ−であり、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、Ｈ、又はＣ１〜６アルキル基であり、
Ｒ１２は、Ｈ又はＲ８であり、
Ｒ１３及びＲ１４は、フッ素原子又は酸素原子であって、２又は３のＣＨ２からなるアルキル鎖に共に結合されたものであり、
Ｒ１５は、Ｃ１〜６のアルキルであり、
ｎは、２〜９の整数であり、
ｍは、０〜２の整数であり、
ｐは、０〜５の整数であり、
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＯＨヒドロキサメートを有する１つの基及びただ一つが当該分子に常に存在し、
ＸがＣＯであり、Ａ及びＢがベンゼンである場合、Ｒ３及びＲ４は、Ｑ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＯＨを表し得ないものである。
【０００５】
エナンチオマー及び／又はジアステレオマーなどの、一般式（Ｉ）の化合物における不斉中心又はその他の立体中心成分に由来する、可能な光学異性体も、また、ラセミ体や種々の比率のものなどのこれらの可能な混合物も、本発明の一部である。
【０００６】
また、同様に、塩基的又は酸的特徴を有する置換基が当該分子に存在する場合、無機又は有機の酸又は塩基の塩も含まれる。
【背景技術】
【０００７】
ヒストンデアセチラーゼは、遺伝子の発現を制御する機構において、本質的な役割を有することが知られている。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の阻害剤は、ヒストンの過剰なアセチル化を誘導して、遺伝子の発現自体を改変する。従って、この阻害剤は、異常な遺伝子の発現で発生する病態用の治療又は予防剤として有用であって、この病態としては、炎症、糖尿病、糖尿病の合併症、ホモ接合型サラセミア（ｈｏｍｏｚｙｇｏｔｉｃ ｔｈａｌａｓｓａｅｍｉａ）、線維症、肝硬変、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、移植片拒絶反応、自己免疫疾患、原虫感染症、腫瘍及びこれらの類するものが挙げられる。
【０００８】
酵素ヒストンデアセチラーゼは、公知であって、Ｘ線、及び種々のクラスの阻害剤のＳＡＲの検討により、可能な阻害剤に保持されるべき構造的な特徴が解明されてきており、特に、ａ）金属（特に亜鉛）を結合し得るドメイン、ｂ）この酵素のチャネルを占拠し得るリンカー、ｃ）酵素の活性部位の縁（ｒｉｍ）上の構造と相互作用する表面認識ドメインが解明されている（非特許文献１）。
【０００９】
数年来、上述の構造的な特徴を有する多くの例のＨＤＡＣ阻害剤が明らかになってきた。
【００１０】
例えば、Ｎ−ヒドロキシアミド及び線形のリンカーを有する化合物が非特許文献２乃至５に述べられている。他の刊行物では、リンカーが線形ではないヒドロキサム酸が示されており、非特許文献６では、リンカーは、フェニル−エチル又はスチリルであり、非特許文献７では、リンカーは、フェニル又はシクロヘキシルであり、特許文献１に開示の化合物では、リンカーは、チオフェンからなるものである。
【００１１】
その他の筆者は、ヒドロキサム酸を、例えば、アミド（非特許文献８及び特許文献２）や求電子性のケトンなどの酵素の活性部位の金属を結合し得る他の置換基で置換する可能性について、示している。特許文献３は、上記のスキームに基づいて、金属の結合置換基フェニレンジアミンアミドであり、リンカーがインドールベンゾチオフェン又はベンゾフランから選択される複素環である化合物を開示する。
【００１２】
特許文献４は、三環系の置換基でω置換されたヒドロキサム酸アルキルを開示する。その特許請求の範囲には、ヒドロキサム酸が記載されており、その三環系の置換基は、６−５−６又は６−７−６であって、その２つの６員環は、常にフェニル環である。その実施例で調製され述べられている化合物のうち、６−７−６型の三環系の置換基を有する１つの化合物のみが、実際に記載されており、中央の７員環としては、オキセピノンである；さらに、この化合物は、１０ｎＭにおいて、６２％の阻害活性を有し、検討した化合物の全てのなかで最も低いことが証明された。
【００１３】
しかしながら、主題として既に全て知られているにも関わらず、上記の作用機序を介して治療可能な可能性のある多くの病状の処置用の新規の薬剤を調製し得るＨＤＡＣ阻害剤を同定する必要が未だに大いにある。
【特許文献１】国際公開第２００４／０１３１３０号パンフレット
【特許文献２】欧州特許第８４７９９２明細書
【特許文献３】国際公開第２００４／０６９１３３号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０２／０８５８８３号パンフレット
【特許文献５】カナダ国特許７３：８７９５１号明細書（１９７０年）
【特許文献６】特公昭４５−０１５９８３号公報
【非特許文献１】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００３年、４６巻、２４号、ｐ．５０９７−５１１６
【非特許文献２】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００２年、１２巻、ｐ．２９１９−２９２３
【非特許文献３】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００２年、４５巻、１３号、ｐ．２８７７−２８８５
【非特許文献４】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００２年、４５巻、４号、ｐ．７５３−７５７
【非特許文献５】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００４年、１４巻、ｐ．４４９−４５３
【非特許文献６】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００１年、１１巻、ｐ．２８４７−２８９０
【非特許文献７】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００２年、１２巻、ｐ．１３４７−１３４９
【非特許文献８】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００３年、４６巻、ｐ．８２０−８３０
【非特許文献９】Ｈａｒｇｒａｖｅ Ｋ．Ｄ．ら著、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９１年、３４巻、ｐ．２２３１−２２４１
【非特許文献１０】Ｇｉａｎｎｏｔｔｉ Ｄ．ら著、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９１年、ｐ．１３５６−１３６２
【非特許文献１１】Ｐｒｅｓｓ Ｊ．Ｂ．著、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９７９年、２２巻、６号、ｐ．７２５−７３１
【非特許文献１２】Ｋｌｕｎｄｅｒら著、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９２年、３５巻、ｐ．１８８７−１８９７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明の目的は、薬物として、並びに炎症性疾患、糖尿病、糖尿病合併症、ホモ接合性サラセミア、線維症、肝硬変、急性前骨髄球性白血病、移植片拒絶反応、自己免疫疾患、原虫感染症、腫瘍及びこれらに類するものなどの処置及び予防のための活性本体としてこの薬物を含有する医薬組成物として有用な一般式（Ｉ）の新規のＨＤＡＣ阻害剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明の好適な化合物の群は、一般式（Ｉ）に示すものであって：
Ｘは、ＣＯ、ＳＯ２からなる群から選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＨ２、Ｎ−Ｒ６、Ｃ＝ＣＨ−ＣＯ−Ｒ７からなる群から選択され、
Ａ及びＢは、５若しくは６員環、フェニルなどの芳香族、又はチオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、１，２，３−オキサチアゾール、１，２，３−トリアゾール、ピリジンからなる群から選択された複素環から独立に選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮ、ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１〜６のアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６のアルキル、Ｏ−シクロプロピル、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｃ１〜６のアルキル、Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＲ９Ｒ１０、Ｏ−ＣＯＮＨＲ９、ＣＨ２−Ｚ−Ｒ８、ＣＯＲ９、ＣＲ９Ｒ１３Ｒ１４、ＳＲ９、ＳＯＲ１５、ＳＯ２Ｒ１５、ＣＲ９ＮＯＲ９、ＣＲ９ＮＮＲ９Ｒ１０、Ｑ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＯＨからなる群から独立に選択され、
Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、Ｃ１〜６のアルキル、Ｑ１−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＯＨからなる群から独立に選択され、
Ｒ７は、ＮＨ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＯＨであり、
Ｒ８は、（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１１であって、Ｒ１１は、メチル基又は水酸基であり、
Ｚは、Ｏ、ＮＲ１２、Ｓからなる群から選択され、
Ｑは、化学結合、又は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１２−、−ＮＲ９ＣＯ−、−ＣＯＮＲ９−、−ＣＯＷ−からなる群から選択され、
Ｗは、ピペリジン又はピロリジンからなる群から選択され、
Ｑ１は、結合又は−ＣＯ−であり、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、Ｈ、又はＣ１〜６のアルキルであり、
Ｒ１２は、Ｈ、又はＲ８であり、
Ｒ１３及びＲ１４は、２又は３のＣＨ２からなるアルキル鎖に共に結合された、フッ素原子又は酸素原子の一方又は両方であり、
Ｒ１５は、Ｃ１〜６のアルキルであり、
ｎは、２〜９の整数であり、
ｍは、０〜２の整数であり、
ｐは、０〜５の整数であり、
下記の制約がある。
【００１６】
つまり：
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＯＨのヒドロキサム酸の一つの基又はこれのみが上記の分子に常に存在しなければならず；
ＸがＣＯであり、Ａ及びＢが両方ともベンゼン基である場合、Ｒ３及びＲ４は、Ｑ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＯＨではない；
ということである。
【００１７】
一般式（Ｉ）の化合物の特に好適なものは、下記の通りのものである：
Ｘは、ＣＯ、ＳＯ２からなる群から選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ、Ｎ−Ｒ６からなる群から選択され、
Ａ及びＢは、５若しくは６員環、フェニルなどの芳香族、又はチオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、１，２，３−オキサチアゾール、１，２，３−トリアゾール、ピリジンからなる群から選択された複素環から独立に選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮ、Ｃ１〜６のアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６のアルキル、Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＨ２−Ｚ−Ｒ８、ＣＯＲ９、ＣＲ９Ｒ１３Ｒ１４、ＳＲ９、ＳＯＲ１５、ＳＯ２Ｒ１５、Ｑ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＯＨから独立に選択され、
Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、Ｃ１〜６のアルキル、Ｑ１−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＯＨからなる群から独立に選択され、
Ｒ８は、（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１１であって、Ｒ１１は、メチル基又は水酸基であり、
Ｚは、Ｏ、ＮＲ１２、Ｓからなる群から選択され、
Ｑは、化学結合、又は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１２−、−ＮＲ９ＣＯ−、−ＣＯＮＲ９−、−ＣＯＷ−からなる群から選択され、
Ｗは、ピペリジン又はピロリジンからなる群から選択され、
Ｑ１は、結合又は−ＣＯ−であり、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、Ｈ、又はＣ１〜６のアルキルであり、
Ｒ１２は、Ｈ、又はＲ８であり、
Ｒ１３及びＲ１４は、２又は３のＣＨ２からなるアルキル鎖に共に結合された、フッ素原子又は酸素原子
Ｒ１５は、Ｃ１〜６のアルキルであり、
ｎは、２〜６の整数であり、
ｐは、０〜５の整数であり、
下記の制約がある。
【００１８】
つまり：
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＯＨのヒドロキサム酸の一つの基又はこれのみが上記の分子に常に存在しなければならず；
ＸがＣＯであり、Ａ及びＢが両方ともベンゼン基である場合、Ｒ３及びＲ４は、Ｑ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＯＨではない；
ということである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明において、好適なＣ１〜６のアルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、３−ヘキシルから選択され、ハロゲンとしては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択される群を意味する。
【００２０】
本発明のＨＤＡＣ阻害剤は、本技術分野公知の反応に従って、合成されてもよい（非特許文献９乃至１１並びに特許文献５及び６）が、一般式（Ｉ）に集約される個々の化合物を調製するのに必要な一連の合成ステップに基づいて、幅広く改変してもよい。
【００２１】
例として、下記に概略スキームを示す。
【００２２】
本発明の場合、三環系の形成が実行されることが重要であって、例えば、下記のスキーム１及び２に述べる経路のいずれか、又は当業者公知の改変で実行されてもよい。
【００２３】
一般的スキーム：
【００２４】
【化２】
【００２５】
スキーム１に述べるものは、下記のスキーム２であってもよい。
【００２６】
【化３】
【００２７】
【化４】
【００２８】
【化５】
【実施例】
【００２９】
本発明について、限定的でない例を下記に示す。
【００３０】
（例１）
スキーム２（Ａ）及び（Ｃ）に述べる、６−（１１−オキソ−５，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミドの合成
ステップ１
アントラニル酸（１０ｇ、７２．２０ミリモル）を、アミルアルコール（１００ｍＬ）と組み合わせ、この混合物を、攪拌しながら、油浴中で１４０℃に加熱した。この温度で加熱しながら、ｏ−ブロモニトロベンゼン（１２．８９ｇ、６４．４０ミリモル）を添加し、その後、炭酸カリウム（９ｇ、６５ミリモル）を、そして、最終的に銅粉末（０．４ｇ、６．２９×１０−３モル）をそれぞれ添加した。この混合物を、１４０℃で３０分未満の時間加熱した後、固形物を沈殿したが、攪拌できないものであった。この固形物を、この温度で、さらに３時間保持し、その後、室温に冷却した。この固形物を、この固形物が崩壊するように、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を用いて、焼結ガラスロートに移した。この固形物を、さらなるエーテル（３×１００ｍＬ）で洗浄し、吸引により乾燥した。赤レンガ色のこの固形物を水（約５００ｍＬ）に溶解し、得た赤色の溶液を、触媒から濾過した。この濾過物を、１Ｌのビーカーに移し、濃塩酸（５０ｍＬ）で酸性化した。得た鮮やかな橙色の沈殿生成物を、濾過し、一昼夜、吸引により乾燥した。１５．８２ｇのカップリング生成物を得た（収率９６％）。
【００３１】
ＨＰＬＣ（Ａ）＝４．０３分
ＭＳ：［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋２５９．０
【００３２】
ステップ２
上記の通り得た中間体（１６．４６ｇ、６３．５３ミリモル）を、無水エタノール（５００ｍＬ）と組み合わせ、この混合物を、７８℃に加熱した。亜ジチオン酸ナトリウム（５２ｇ、約８５％、テクニカルグレード、２５３．９９ミリモル、４モル当量）を、水（２３０ｍＬ）に溶解し、上記の基質の熱エタノール溶液に滴下で添加した。さらに一定量のエタノール（１００ｍＬ）を添加して、残りの基質を再溶解し、最終的に得た混合物を、７８℃で１時間保持した。室温に冷却した後、その混合物を、エタノール（２×１５０ｍＬ）で洗浄して不溶解性の無機材料から濾過した。上記の濾過物を組み合わせたものを、再び濾過して、さらに沈殿した無機材料を除去した。上記の操作を再度繰り返し、さらなるエタノール（３００ｍＬ）で、組み合わせた不溶解画分を洗浄し、組み合わせた濾過物を三度目の濾過を行い、さらに沈殿した無機材料を濾過した。最終的に組み合わせた濾過物を、減圧下で、採取し、所望の生成物のスラリーを得て、これを、水（１４０ｍＬ）に採取した。この産物のスラリーを、最終的に濾過して、吸引により乾燥した後、からし色の固形物として、１１．０６ｇの所望のアミンを得た（収率７６％）。
【００３３】
ＨＰＬＣ：ｔ＝２．８５分
ＭＳ：［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋２２９．０
【００３４】
ステップ３
２−（２−アミノ−フェニルアミノ）安息香酸（２．５０ｇ、１０．９６ミリモル）を、アセトニトリル（２００ｍＬ）に懸濁し、ＨＯＢｔ（４．４０ｇ、３２．９０ミリモル）を添加した。１０分間攪拌した後、ＥＤＣ塩酸（ＥＤＣ．ＨＣｌ）（３．１０ｇ、１６．１２ミリモル）を添加し、ここで、上記の懸濁液を分解するとともに、反応混合物の色彩を明るい黄色とする結合剤を添加した。この混合物を、３時間攪拌し、減圧下でアセトニトリルを除去した。この残渣に、酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、その後、１０％のクエン酸水溶液（１００ｍＬ）を添加した。フラスコ中でこの２相を激しく攪拌し、その後分離した。水性画分を、さらなる酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた酢酸エチルの抽出物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾固した。減圧下で溶媒を除去して、黄色の固形物として、２．１２ｇの５，１０−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−オン（収率９２％）を得た。
【００３５】
ＨＰＬＣ：３．０９分
ＭＳ：［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋２１１．３
【００３６】
ステップ４：
５，１０−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−オン（５００ｍｇ、２．３７ミリモル）を、過剰量のＮａＨ（ミネラル油中６０％）とメチル６−ブロモヘキサノエート（０．４９６ｇ、２．３７ミリモル）とを有するＤＭＦ中で、室温において３６時間Ｎ−アルキル化し（生成物への変換率５５％）、その後、さらなる水素化ナトリウム（４３ｍｇ、その後１６ｍｇ）を添加し、単離した粗生成物の分析ＨＰＬＣに従って、約８９％の変換率で、上記の前駆体から、所望のＮ−ヘキシルカルボキシレート誘導体を得た。この生成物を、単離し、メタノール（１０ｍＬ）／塩化チオニル（０．５ｍＬ）で処理して、Ｎ−アルキル化のステップで形成されたカルボン酸の副産物をメチル化した。これにより、暗褐色の油状物として、所望のジベンゾジアゼピニルメチルヘキサノエートエステル誘導体７９０ｍｇを単離した（収率９８．５％）。
【００３７】
上記の通り得た中間体を、基質のメタノール溶液をヒドロキシルアミン（乾メタノール中に新鮮に調製したメトキシドナトリウムで、ヒドロキシアミン塩酸塩を単離することによりｉｎ−ｓｉｔｕで調製したもの）で処理することにより、メチルエステルからヒドロキシアミドに直接変換するのに使用した。収率：１０５ｍｇ（５３％）の所望のヒドロキサム酸
【００３８】
最終的な生成物を、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ（１／１、ｖ／ｖ、５ｍＬ）に溶解し、且つＳｙｍｍｅｔｒｙ（登録商標）なるカラム（Ｃ１８、７ｍｍ、３００Å、１９×３００ｍｍ）を用いた島津製作所社製ＨＰＬＣシステムに２×２．５０ｍＬの一定量を注入することにより、Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ（７０／３０）から、６０分において１０／９０に変更する方法に従って、φ＝２０ｍＬ／分、λ＝２２０、２５４ｎｍの条件で溶出して、さらに精製した。上記の産物の観察された溶出時間は、２２．３９〜２５．７６分であった。
【００３９】
これにより、各画分を回収し凍結乾燥して、８４．７０ｍｇの６−（１１−オキソ−５，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド（ＨＰＬＣにより９５％を越える力価）を得た。
【００４０】
ＨＰＬＣ：２．９７分
ＭＳ：［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋３４０．２
【００４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．２８（１Ｈ，ｓ）−８．９４（１Ｈ，ｂｓ）−７．７９（１Ｈ，ｓ）−７．５９（１Ｈ，ｄｄ）−７．３５−７．２９（２Ｈ，ｍ）−７．１４（１Ｈ，ｍ）−７．０９−７．０４（３Ｈ，ｍ）−６．９４（１Ｈ，ｔ）−３．９６（２Ｈ，ｔ）−２．１９（ｍｃ，ｔ）−１．８７（２Ｈ，ｔ）−１．４７（２Ｈ，ｍ）−１．４２（２Ｈ，ｍ）−１．２３（２Ｈ，ｍ）
【００４２】
下記の産物について、市販の適当な試薬を用いて、上記のスキームと同様の様式で調製した。なお、これらの事項は、改変可能である。
【００４３】
（例２）
６−（１１−オキソ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１０−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド：
ＨＰＬＣ（Ａ）：３．３８分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝３５７．１
【００４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．２８（１Ｈ，ｓ）−９．６９（ｍｃ，ｓ）−７．６４（１Ｈ，ｄｄ）−７．６１−７．５８（２Ｈ，ｍ）−７．４９（１Ｈ，ｍ）−７．４２（１Ｈ，ｔ）−７．３８（２Ｈ，ｍ）−７．２０（１Ｈ，ｔｄ）−４．５６（１Ｈ，ｍ）−３．６２（１Ｈ，ｍ）−２．２０（ｍｃ，ｔ）−１．８８（２Ｈ，ｔ）−１．５４−１．３７（４Ｈ，ｍ）−１．３３−１．２２（２Ｈ，ｍ）．
【００４５】
（例３）
６−（８−メトキシ−１１−オキソ−５，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ（Ａ）：３．１２分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝３７０．１
【００４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．２８（１Ｈ，ｓ）−９．６８（ｍｃ，ｓ）−８．９４−８．５０（１Ｈ，ｂｓ）−７．５５（２Ｈ，ｍ）−７．２９（１Ｈ，ｔ）−７．０５（１Ｈ，ｄ）−７．０１（１Ｈ，ｄ）−６．９２（１Ｈ，ｔ）−６．９０（１Ｈ，ｄ）−６．６９（１Ｈ，ｄｄ）−３．９９（２Ｈ，ｔ）−２．２０（ｍｃ．ｂｓ）−１．８８（２Ｈ，ｔ）−１．４８（２Ｈ，ｍ）−１．４３（２Ｈ，ｍ）−１．２５（２Ｈ，ｍ）
【００４７】
（例４）
６−（８−メトキシ−１１−オキソ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１０−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ（Ａ）：３．３２分−（Ｂ）１１．５２分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝３８７．０
【００４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．２９（１Ｈ，ｓ）−９．７０（ｍｃ，ｓ）−８．９５（ｍｃ，ｓ）−８．６２（１Ｈ，Ｓ）−７．５６（１Ｈ，ｍ）−７．５１（１Ｈ，ｄ）−７．４６（１Ｈ，ｍ）−７．３７（２Ｈ，ｍ）−７．１６（１Ｈ，ｄ）−６．７８（１Ｈ，ｄｄ）−４．５７（１Ｈ，ｍ）−３．７５（３Ｈ，ｓ）−３．６５（１Ｈ，ｍ）−２．２０（ｍｃ，ｔ）−１．８９（１Ｈ，ｔ）−１．５７−１．３８（１Ｈ，ｍ）−１．２９（２Ｈ，ｍ）
【００４９】
（例５）
６−（８−クロロ−１１−オキソ−５，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ（Ａ）：３．４９分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝３７４．１
【００５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．２８（１Ｈ，ｓ）−９．６８（ｍｃ，ｓ）−８．９３−８．５９（１Ｈ，ｂｓ）−７．９１（１Ｈ，ｓ）−７．６０（１Ｈ，ｄｄ）−７．４５（１Ｈ，ｓ）−７．３３（１Ｈ，ｔ）−７．１５（２Ｈ，ｍ）−７．０４（１Ｈ，ｄ）−６．９７（１Ｈ，ｔ）−３．９９（２Ｈ，ｔ）−２．１９（ｍｃ，ｂｓ）−１．８７（２Ｈ，ｔ）−１．４４（４Ｈ，ｍ）−１．２３（２Ｈ，ｍ）
【００５１】
（例６）
６−（８−クロロ−１１−オキソ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１０−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ（Ａ）：３．５８分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝３９１．１
【００５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．２９（１Ｈ，ｓ）−９．６９（ｍｃ，ｂｓ）−８．９４（ｍｃ，ｂｓ）−８．６１（１Ｈ，ｂｓ）−７．７６（１Ｈ，ｄ）−７．６５（１Ｈ，ｄ）−７．５９（１Ｈ，ｍ）−７．４９（１Ｈ，ｍ）−７．４０（２Ｈ，ｍ）−７．２７（１Ｈ，ｄｄ）−４．５９（１Ｈ，ｍ）−３．６３（１Ｈ，ｍ）−２．２０（ｍｃ，ｔ）−１．８９（１Ｈ，ｔ）−１．５３−１．３８（４Ｈ，ｍ）−１．２８（２Ｈ，ｍ）
【００５３】
（例７）
６−（８−メチル−１１−オキソ−５，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ（Ａ）：３．２５分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝３５４．２
【００５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．２８（１Ｈ，ｓ）−９．６９（ｍｃ，ｂｓ）−８．９４−８．５４（１Ｈ，ｂｓ）−７．６５（１Ｈ，ｓ）−７．５７（１Ｈ，ｄｄ）−７．２９（１Ｈ，ｔｄ）−７．１５（１Ｈ，ｓ）−７．０１（２Ｈ，ｍ）−６．９２（１Ｈ，ｔ）−６．８８（１Ｈ，ｄ）−３．９６（２Ｈ，ｔ）−２．２４（３Ｈ，ｓ）−１．８８（２Ｈ，ｔ）−１．４７（２Ｈ，ｍ）−１．４３（２Ｈ，ｍ）−１．２４（２Ｈ，ｍ）
【００５５】
必要な場合はいつでも、上記の三環骨格は、ヒドロキサム酸を有する置換基を導入する前に、さらに処理され、いずれの場合も、当業者公知の反応及び方法により、行われる。最も重要な工程を、非限定的に下記する。
【００５６】
（例８）
６−（５，５，１１−トリオキソ−５，１１−ジヒドロ−５λ６−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１０−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
例１で得た６−（５，５，１１−トリオキソ−５，１１−ジヒドロ−５λ６−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１０−イル）−ヘキサン酸メチルエステル（５００ｍｇ、１．４１ミリモル）を、メタノール（３２ｍＬ）に溶解し、この溶液を、水（１６ｍＬ）に溶解したオキソン（登録商標）（０．９７ｇ、２．８３ミリモル）で処理した。この混合物を、４８時間、最初に攪拌し、２４時間後、酸化剤（０．４０ｇ）の当量を添加した。しかしながら、分析ＨＰＬＣで示すようにこの反応を、スルフォキシド（ｔ＝３．９０分）が出現するスルフォン生成物へのさらなる変換が２８％である時点（ｔ＝４．１５分）でほぼ停止した。この混合物を、その後、５０℃に加熱し、７時間後、さらにオキソン（０．４０ｇ）を添加し、この反応を、同様の温度で、一昼夜続けた。この反応の加熱を続けた後、次の日に、さらに一定量のオキソン（２×０．４０ｇ）を添加し、その後、週末に停止した。スルフォキシドのスルフォンへの変換率が９４％となるまで、上記の５０℃における反応混合物の加熱を、さらに２４時間続けた。この混合物について、水を添加し、減圧下でメタノールを除去した。得た生成物を、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾固した。減圧下で溶媒を除去して、４８０ｍｇの淡黄色の油状物を得た。この材料を、メタノール（５０ｍＬ）及び４ＮのＨＣｌを有するジオキサン（１０ｍＬ）で処理し、この溶液を、室温で３時間攪拌した。これにより、元の反応混合物（ｔ＝３．５３分）に存在する酸性の副産物が、所望のメチルエステル生成物へと変換した。この混合物を、減圧下でメタノールで分割し、残渣を、酢酸エチル（５０ｍＬ）に採取し、この溶液を、水（５０ｍＬ）で洗浄した。その有機画分を、硫酸ナトリウム上で乾固し、減圧下で溶媒を除去して、黄色の油状物として、０．４６２ｇ（収率８５％）の所望の生成物を得た。なお、この生成物は、載置しておくと、急速にワックス状の固形物となった。
【００５７】
ＨＰＬＣ（Ａ）：４．１６分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝３８８．１
【００５８】
ステップ２
上記のスルフォンの中間体（４６２ｍｇ、１．１９ミリモル）を、メタノール（３５ｍＬ）に溶解し、この溶液に、ヒドロキシアミン塩酸塩（８５８ｍｇ、１２．３５ミリモル）を添加した。この溶液を、氷水浴で０℃に冷却し、その後、新鮮に調製したメトキシドナトリウム（７７０ｍｇナトリウム、３３．５０ミリモル、１５ｍＬの乾メタノール中）で処理した。１０分間攪拌した後、氷水浴を除去し、室温で３時間、反応を続けた。その後、この反応を、水（２５ｍＬ）を添加して、停止し、減圧下、蒸留により、メタノールを除去した。水性の残渣を、さらなる水で希釈し、１ＭのＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を添加して、中和した。その沈殿生成物を、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた抽出物を、水（２５ｍＬ）で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾固し、減圧下で溶媒を除去して、３５５ｍｇの粗ヒドロキサム酸生成物を得た。酢酸エチルを用いた水性洗浄を第３の抽出を行うことにより、得られる生成物の量が３８６ｍｇに増加した（収率８３％）。
【００５９】
ＨＰＬＣ（Ａ）：３．０６分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝３８９．１
【００６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．３０（１Ｈ，ｓ）−１０．０７（ｍｃ，ｓ）−８．９５−８．５７（１Ｈ，ｂｓ）−７．９５（１Ｈ，ｄｄ）−７．８６−７．８２（３Ｈ，ｍ）−７．７９（１Ｈ，ｔｄ）−７．７６（１Ｈ，ｔ）−７．７２（１Ｈ，ｔｄ）−７．４９（１Ｈ，ｔ）−４．４９（１Ｈ，ｍ）−３．８０（１Ｈ，ｍ）−２．２２（ｍｃ，ｔ）−１．９０（２Ｈ，ｔ）−１．６５（１Ｈ，ｍ）−１．５１（１Ｈ，ｍ）−１．４７（２Ｈ，ｍ）−１．２６（２Ｈ，ｍ）
【００６１】
下記の生成物について、同様の方法又は他の公知の合成方法により、得た。
【００６２】
（例９）
６−（８−メトキシ−５，５，１１−トリオキソ−５，１１−ジヒドロ−５λ６−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１０−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ（Ａ）：３．０４分−（Ｂ）１０．３７分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝４１９．０
【００６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．３１（１Ｈ，ｓ）−９．７１（ｍｃ，ｓ）−８．９６−８．５９（１Ｈ，ｂｓ）−７．８４（１Ｈ，ｄ）−７．８０（２Ｈ，ｍ）−７．７６（１Ｈ，ｔ）−７．７０（１Ｈ，ｔ）−７．３２（１Ｈ，ｄ）−７．０３（１Ｈ，ｄｄ）−４．５２（１Ｈ，ｍ）−３．７９（１Ｈ，ｍ）−２．２１（ｍｃ，ｔ）−１．９１（１Ｈ，ｔ）−１．６３（１Ｈ，ｍ）−１．５１（１Ｈ，ｍ）−１．４７（２Ｈ，ｍ）−１．２７（２Ｈ，ｍ）
【００６４】
（例１０）
６−（８−クロロ−５，５，１１−トリオキソ−５，１１−ジヒドロ−５λ６−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１０−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ（Ａ）：３．２６分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝４２２．９
【００６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．３１（１Ｈ，ｓ）−９．７０（ｍｃ，ｓ）−８．９５−８．６３（１Ｈ，ｂｓ）−８．００（１Ｈ，ｄ）−７．９４（１Ｈ，ｄ）−７．８６−７．８０（３Ｈ，ｍ）−７．７４（１Ｈ，ｔｄ）−７．５７（１Ｈ，ｄｄ）−４．５４（１Ｈ，ｍ）−３．８１（１Ｈ，ｍ）−２．２３（ｍｃ，ｍ）−１．９１（１Ｈ，ｔ）−１．６２（１Ｈ，ｍ）−１．５０（１Ｈ，ｍ）−１．４７（２Ｈ，ｍ）−１．２６（２Ｈ，ｍ）
【００６６】
（例１１）
６−（８−メトキシ−５，１１−ジオキソ−５，１１−ジヒドロ−５λ４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１０−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ（Ａ）：２．８分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝４０３．０
【００６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．３０（１Ｈ，ｓ）−９．７０（ｍｃ，ｓ）−８．９５（ｍｃ，ｓ）−８．６１（１Ｈ，ｍ）−７．６９（２Ｈ，ｔ）−７．６２（１Ｈ，ｄ）−７．５５（１Ｈ，ｔｔ）−７．４９（１Ｈ，ｄ）−７．２４（１Ｈ，ｄ）−７．０５（１Ｈ，ｄ），４．５７（１Ｈ，ｄｔ），３．７８（３Ｈ，ｓ）−３．６７（１Ｈ，ｍ）−２．２３（ｍｃ，ｔ）−１．９１（２Ｈ，ｔ）−１．６８−１．４２（４Ｈ，ｍ）−１．２９（２Ｈ，ｍ）
【００６８】
（例１２）
６−（１１−オキソ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
ステップ１及び２
ジベンゾを有する三環系アゾキシ中間体である、２−ニトロベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１（１０Ｈ）−オンを、非特許文献１２に述べる７−メチル置換アナログに関する文献に述べる下記の方法に従って、２つのステップで調製した。第１のステップは、ＴＨＦ中で、ジイソプロピルエチルアミンの存在下、２−クロロ−５−ニトロベンゾイルクロライドを、４８時間、室温で、攪拌しながら２−アミノフェノールを有するＴＨＦでカップリングすることを含む。これにより、９２％の収率でカルボキサミド中間体を得た。
【００６９】
分析ＨＰＬＣ（Ａ）：ｔ＝３．５８分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝２９３．０
【００７０】
次のステップにおいて、その後、カルボキサミド中間体を、水に懸濁し、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で処理した。１０時間、還流することにより、固形材料を濾過し、吸引により乾燥した後、８５％の収率で、閉環生成物を得た。
【００７１】
ＨＰＬＣ＝３．６６分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝２５７．２
【００７２】
ステップ３
２−ニトロベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１（１０Ｈ）−オン（２．００ｇ、７．８１ミリモル）を水及び無水エタノール（２５ｍＬ＋２５ｍＬ）に懸濁し、この懸濁液を、元素鉄（０．３６ｇ、６．４２ミリモル）及び塩化鉄（ＩＩＩ）（６５ｍｇ、０．４ミリモル）で処理した。この懸濁液を、２．５時間、還流した。さらに一定量の鉄（０．３３ｇ）を、３０分において添加し、その後、再び、１時間において、還流混合物に添加した。その混合物を、その後、過剰量のエタノールに注入し、上記の鉄の残渣から濾過した。この濾過物を、吸引下、エタノールに採取し、その残渣を、過剰量の水に採取した。この生成物を、濾過し、吸引により、乾燥した。これにより、明るいレンガ色の固形物として、１．６６ｇのアミン（収率９４％）を得た。
【００７３】
ＨＰＬＣ（Ａ）：２．１９分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝２２７．２
【００７４】
ステップ４
ＤＭＦ（１５ｍＬ）を油浴中で５０℃に加温し、これに、ｔ−亜硝酸ブチル（０．９８ｍＬ、７．４７ミリモル）を添加した。内部温度が５０℃を越えないように、上記のアミン（１ｇ、３．９０ミリモル）を有するＤＭＦ（１０ｍＬ）を、上記のｔ−亜硝酸ブチルに滴下で添加した。この基質を添加が完了した後、その混合物を、同様の温度で、さらに４０分保持した。その混合物を、室温に冷却し、焼成ガラス漏斗を介して濾過した。その濾液を、水／濃ＨＣｌ（３０ｍＬ＋３０ｍＬ）の混合物に滴下で添加し、生成物が沈殿した。さらに水（１４０ｍＬ）を添加し、この混合物を、１時間、攪拌した。その生成物を、吸引により濾過し、乾燥した。その水性濾過物を、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出することにより、さらなる生成物を得た。酢酸エチルの画分を、硫酸ナトリウム上で乾固し、減圧下で溶媒を除去して、固形の残渣を得、これを、石油エーテル（４０−６０）で処理し、吸引により固形物を濾取し、上記の第１の産物と組み合わせた。この組み合わせた第１の産物を石油エーテルでさらに洗浄し、吸引により乾燥することにより、純黄色の固形物として、０．６８ｇ（収率７３％）のジベンゾオキサゼピノンを得た。
【００７５】
ＨＰＬＣ（Ａ）：３．４５分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝２１２．２
【００７６】
ステップ５
上記の各例に述べた方法を用いて、三環系化合物を、最終的な生成物に変換した。
【００７７】
ＨＰＬＣ（Ａ）：３．２５分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝３４１．１
【００７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．２９（１Ｈ，ｓ）−９．６９（ｍｃ，ｓ）−８．９５−８．５４（１，ｂｓ）−７．７０（１Ｈ，ｄｄ）−７．５５（１Ｈ，ｔｄ）−７．５４（１Ｈ，ｔｄ）−７．３８（１Ｈ，ｄｄ）−７．３３（１Ｈ，ｄ）−７．３０−７．２６（２Ｈ，ｍ）−７．２２（１Ｈ，ｔｄ）−４．０９（２Ｈ，ｂｓ）−２．２１（ｍｃ，ｔ）−１．８９（２Ｈ，ｔ）−１．５６（２Ｈ，ｍ）−１．４６（２Ｈ，ｍ）−１．２５（２Ｈ，ｍ）
【００７９】
同様の方法で下記の生成物を得た。
【００８０】
（例１３）
６−（８−メトキシ−１１−オキソ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ（Ａ）＝３．２２分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝３７１．１
【００８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．３０（１Ｈ，ｓ）−９．７０（ｍｃ，ｓ）−８．９７−８．２３（１Ｈ，ｂｓ）−７．８０（１Ｈ，ｓ）−７．６５（１Ｈ，ｄ）−７．４３（２Ｈ，ｍ）−６．８９（１Ｈ，ｍ）−６．８６（１Ｈ，ｄ）−６．８３（１Ｈ，ｄｄ）−６．６１（１Ｈ，ｄ）−６．０２（３Ｈ，ｂｓ）−３．１１（２Ｈ，ｂｓ）−２．２１（ｍｃ，ｔ）−１．８９（２Ｈ，ｔ）−１．４２（４Ｈ，ｍ）−１．２７（２Ｈ，ｂｓ）
【００８２】
（例１４）
６−（８−クロロ−１１−オキソ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ（Ａ）＝３．４９分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝３７５．１
【００８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．２８（１Ｈ，ｓ）−９．６９（ｍｃ，ｓ）−８．９４（ｍｃ，ｓ）−８．６１（１Ｈ，ｓ）−７．７１（１Ｈ，ｄｄ）−７．６６（１Ｈ，ｄｄ）−７．５７（１Ｈ，ｄｄｄ）−７．４２（１Ｈ，ｄ）−７．３５（１Ｈ，ｄ）−７．３２−７．２８（２Ｈ，ｍ）−４．１１（２Ｈ，ｂｓ）−２．２１（ｍｃ，ｔ）−１．８９（２Ｈ，ｔ）−１．５３（２Ｈ，ｍ）−１．４６（２Ｈ，ｍ）−１．２４（２Ｈ，ｍ）
【００８４】
（例１５）
７−（１１−オキソ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）−ヘプタン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ（Ｂ）＝１１．５７分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝３５５．１
【００８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．２９（１Ｈ，ｓ）−９．６９（ｍｃ，ｓ）−８．９５（ｍｃ，ｓ）−８．６２（１Ｈ，ｓ）−７．７０（１Ｈ，ｄｄ）−７．５６−７．５２（２Ｈ，ｍ）−７．３８（１Ｈ，ｄｄ）−７．３３（１Ｈ，ｄｄ）−７．２８（２Ｈ，ｑｄ）−７．２２（１Ｈ，ｔｄ）−４．１０（２Ｈ，ｂｓ）−２．２１（ｍｃ，ｔ）−１．８９（１Ｈ，ｔ）−１．５５（２Ｈ，ｍ）−１．４１（２Ｈ，ｍ）−１．２６（２Ｈ，ｍ）−１．２０（２Ｈ，ｍ）
【００８６】
（例１６）
スキーム２（Ａ）（Ｃ）
６−（５−オキソ−５，１１−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
ステップ１
１０８ｍｇ（１当量、１ミリモル）のｏ−フェニレンジアミンと、１５７ｍｇ（１当量、１ミリモル）の２−クロロ−ニコチン酸とを有するジエチレングリコールモノメチルエーテルで得た懸濁液を、６時間、１５０℃に加熱する。その懸濁液を周囲温度に戻し、その後、全量を、０℃に冷却した水に注入する。これを、２０分間攪拌した後、その後、形成された茶色の沈殿物を、多孔性の隔膜を介して濾過し、フィルター紙上で空気中で乾燥した。１１５ｇの固形物を得た（収率５４％）。
【００８７】
ＨＰＬＣ（Ｂ）：７．１分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝２１２．２
【００８８】
得た三環系を、その後、上記の方法を用いて、最終的な生成物に変換する。
【００８９】
ＨＰＬＣ（Ｂ）：７．７３分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝３４１．０
【００９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．２７（１Ｈ，ｓ）−９．６８（ｍｃ，ｓ）−８．５９（１Ｈ，ｓ）−８．２６（１Ｈ，ｄｄ）−８．０１（１Ｈ，ｄｄ）−７．３７（１Ｈ，ｍ）−７．２６（１Ｈ，ｍ）−７．１２（２Ｈ，ｍ）−７．０２（１Ｈ，ｄｄ）−３．９８（２Ｈ，ｔ）−２．１９（ｍｃ，ｔ）−１．８７（２Ｈ，ｔ）−１．４５（２Ｈ，ｍ）−１．４１（２Ｈ，ｍ）−１．２２（２Ｈ，ｍ）
【００９１】
上記と同一の方法で、下記のものを得た。
【００９２】
（例１７）
６−（６，７−ジクロロ−１０−オキソ−４Ｈ，１０Ｈ−２−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ（Ａ）＝３．５２分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝３１４．１
【００９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．２９（１Ｈ，ｓ）−９．７０（ｍｃ，ｓ）−８．９５（ｍｃ，ｓ）−８．６３（１Ｈ，ｂｓ）−８．２５（１Ｈ，ｓ）−８．０４（１Ｈ，ｄ）−７．６４（１Ｈ，ｓ）−７．３１（１Ｈ，ｓ）−６．６５（１Ｈ，ｄ）−８．９７（２Ｈ，ｔ）−２．１８（ｍｃ，ｔ）−１．８７（２Ｈ，ｔ）−１．４１（４Ｈ，ｍ）−１．２０（２Ｈ，ｍ）．
【００９４】
（例１８）
６−（８−メトキシ−５−オキソ−５，１１−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ（Ｂ）＝７．９８分（Ｂ）
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝３７１．１
【００９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．２７（１Ｈ，ｓ）−９．６８（ｍｃ，ｓ）−８．９３（ｍｃ，ｓ）−８．６１（１Ｈ，ｓ）−８．３６（１Ｈ，ｓ）−８．２３（１Ｈ，ｄｄ）−７．９８（１Ｈ，ｄｄ）−７．１６（１Ｈ，ｄ）−６．９９（１Ｈ，ｄｄ）−６．９２（１Ｈ，ｄ）−６．７４（１Ｈ，ｄｄ）−４．００（２Ｈ，ｔ）−３．７２（３Ｈ，ｓ）−２．１９（ｍｃ，ｔ）−１．８７（２Ｈ，ｔ）−１．４９−１．４０（４Ｈ，ｍ）−１．２３（２Ｈ，ｍ）
【００９６】
（例１９）
６−（８，９−ジメチル−５−オキソ−５，１１−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ（Ｂ）＝７．０１分（Ｂ）
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝３６９．１
【００９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．２７（１Ｈ，ｓ）−９．６８（ｍｃ，ｓ）−８．９３（ｍｃ，ｓ）−８．６１（１Ｈ，ｓ）−８．３２（１Ｈ，ｓ）−８．２２（１Ｈ，ｄｄ）−７．９７（１Ｈ，ｄｄ）−７．１３（１Ｈ，ｓ）−６．９９−６．９７（２Ｈ，ｍ）−３．９５（１Ｈ，ｔ）−２．１６（３Ｈ，ｓ）−２．１３（３Ｈ，ｓ）−１．８７（２Ｈ，ｔ）−１．４３（４Ｈ，ｍ）−１．２２（２Ｈ，ｍ）
【００９８】
（例２０）（Ｂ）（Ｃ）
６−（８−ジメチルアミノ−１０，１０−ジオキソ−５，１０−ジヒドロ−１０λ６−チア−５，１１−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
ステップ１
１−クロロ−４−ニトロベンゼン（６．９３ｇ、４４ミリモル）を、クロロスルフォン酸（２０ｍＬ）を有するフラスコに添加し、１６時間、１２０℃に加熱した。この反応混合物の一定量を分解し、ジクロロメタンで抽出した後、ＧＣ質量分析を行い、７４％の生成物と、１４％の反応していない当初の物質とを示す。この反応を、その後、注意深く氷中に注入して反応を停止し、ジクロロメタンで抽出し、塩水で洗浄し、相分離器で乾燥し、且つ乾燥するまで蒸留した。
【００９９】
９．１７ｇの半固形の生成物を得て、次の合成に用いる。
【０１００】
ステップ２
３−ニトロ−６，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｃ，ｆ］［１，２］チアゼピン５，５−ジオキシドの合成
オルトフェニレンジアミン（４４．４ミリモル、４．８ｇ）をピリジン（２０ｍＬ）に懸濁し、その後、この懸濁液に、塩化硫黄を緩徐に添加し、最終的にピリジンに再懸濁して、これをフラスコから除去する。この反応は、発熱反応であるので、水浴中で冷却する。上記の添加が完了した後、その懸濁液を、１．５時間、還流する。ＨＰＬＣでモニタリングしたところ、塩化硫黄の消失及び生成物の形成が観察される。この反応混合物を、乾燥するように蒸留し、残渣を、１ＮのＨＣｌで処理してｐＨ１とし、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、且つＭｇＳＯ４上で乾固する。溶媒を蒸留することにより、残渣を得て、これを酢酸エチルで処理して固化し、その後濾取して、エーテルで洗浄する。４．３５ｇの３−ニトロ−６，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｃ，ｆ］［１，２］チアゼピン５，５−ジオキシドを、黄色の固形物として得る。
【０１０１】
ＨＰＬＣ（Ａ）＝３．４分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝２９１．４
【０１０２】
ステップ３
上記の通り得た固形物（６ミリモル、１．７４６ｇ）を、メタノール（５０ｍＬ）に溶解し、メトキシドナトリウムのメタノール溶液（６ミリモル：３８５ｍｇのナトリウムを有する１００ｍＬのメタノールを含有する３６ｍＬの溶液）で処理する。得た溶液を、その後乾燥し、機械ポンプにより乾燥するように蒸留して、固形物として対応するナトリウム塩を得る。この化合物を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、メチル６−ブロモヘキサノエート（６ミリモル、１．４５ｇ）を有するＤＭＦ（１０ｍＬ）を添加し、この混合物を、ＨＰＬＣによりモニタリングすることにより反応が完了するまで、３時間、１００℃に加熱する。この反応混合物を、機械ポンプにより吸引下で蒸留し、その残渣を、塩水で処理し、酢酸エチルで抽出し、蒸留するように乾燥して、定量的終了で生成物を得る。
【０１０３】
ＨＰＬＣ（Ａ）＝４．４５分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝４１９．８
【０１０４】
ステップ４
アルキル化した中間化合物（４．５ミリモル、１．９ｇ）を、熱氷酢酸（８０ｍＬ）に溶解し、水素で還元した鉄（２．５ｇ、４５ミリモル、４つの部分に分割）の第１の一部を添加する。この混合物を還流し、１．５時間、保持する；最初の１時間において、残存する３つの部分を添加する。還流の約１時間後、反応混合物は、ベージュ色の乳状の懸濁液となる。反応の終期において、反応混合物を６０℃に冷却し、隔膜を介して濾過し、酢酸で沈殿物を洗浄する。その濾過物を、乾燥するように蒸留し、この残渣を水で洗浄し、ＤＣＭで抽出し、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥する。溶媒を留去した後、固形物としてそのメチルエステルを得る（１．５７ｇ）
【０１０５】
この固形のエステルを、メタノール（３０ｍＬ）に懸濁し、１ＮのＮａＯＨ（８ミリモル、８ｍＬ）で処理し、還流下で１時間保持し、ＨＰＬＣにより、エステルの消失と酸性物の形成とを観察する。吸引下で反応混合物からメタノールを留去し、その混合物を、水及び酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、不純物を抽出し、残存する水溶液を、１ＮのＨＣｌで酸性化する。分離する固形物を、酢酸エチルで抽出し、乾燥し蒸留して、１．２９ｇの固形物を収率８５．８％で得る。
【０１０６】
ＨＰＬＣ（Ａ）＝３．１９分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝４１８．０
【０１０７】
得た６−（８−アセチルアミノ−１０，１０−ジオキソ−５，１０−ジヒドロ−１０λ６−チア−５，１１−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−イル）−ヘキサン酸（３８７ｍｇ、０．９３ミリモル）を、９５°のエタノール（１０ｍＬ）と、濃ＨＣｌを有する水（２ｍＬ）とで処理し、還流下で１時間保持し、ＨＰＬＣでモニタリングして、試薬の消失と、３０％の酸性物及び７０％のエチルエステルの形成とを観察する。この反応混合物を、ロタベーパー（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）により濃縮し、残渣を塩水で処理する。この混合物を酢酸エチルで抽出し、蒸留で乾燥した後、２９０ｍｇの固形物を得て、これを、粗生成物の形態で次の反応に用いる。
【０１０８】
上記の通り得た粗混合物（２９０ｍｇ）を、メタノール（８ｍＬ）に溶解し、これに、パラホルムアルデヒド（１０５ｍｇ、３．５ミリモル）、酢酸（０．１５ｍＬ、２．５ミリモル）及びＮａＣＮＢＨ３（１２６ｍｇ、２ミリモル）を添加する。この混合物を、周囲温度下で４８時間攪拌し、ジメチル化した誘導体への変換を全体的に達成する。この反応混合物を、１ＮのＨＣｌで酸性化し、１／２時間後、１ＮのＮａＯＨ（８ｍＬ）でアルカリ化し、１／２時間還流して、単独で酸性の誘導体を得る。
【０１０９】
冷却後、生成物を、１ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し乾燥した後、蒸留して、６−（８−ジメチルアミノ−１０，１０−ジオキソ−５，１０−ジヒドロ−１０λ６−チア−５，１１−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−イル）−ヘキサン酸を２３２ｍｇの固形物として、６２％の収率で得る。
【０１１０】
ＨＰＬＣ（Ａ）＝２．９４分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝４０４．１
【０１１１】
この中間体（２３２ｍｇ、０．５８ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、−１０℃でＥｔ３Ｎ（１．１ミリモル、０．１６ｍＬ）を添加する。クロロギ酸エチル（１ミリモル、０．１ｍＬ）を滴下で添加し、この混合物を、１時間、−１０〜０℃で保持する。この時間の終期において、この懸濁液の全量を、ＮＨ２ＯＨ＊ＨＣｌ（２．８ミリモル、２００ｍｇ）を有するＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物に添加し、これに、Ｅｔ３Ｎ（２．９ミリモル、０．４ｍＬ）を添加した。得た反応混合物を、攪拌しながら２時間保持する。ＨＰＬＣにより、ヒドロキサム酸の形成を観察する。その反応混合物は、機械ポンプにより乾燥し、塩水で希釈し、酢酸エチル（二回）で抽出する。この抽出物を、乾燥し、溶媒を蒸留して、粗油状物を得て、Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｐｒｅｐ Ｃ１８の１９×３００ｍｍカラムを有する調製型の島津社製のＨＰＬＣ（３路）により、８０％の水と、２０％のアセトニトリルとからなる溶出混合物（両者とも０．１％のＴＦＡを含有する）を用い、ＣＨ３ＣＮの濃度で０．５％／分の率の線形のグラジエントにより、精製する。
【０１１２】
１５０ｍｇの白色の凍結乾燥固形物を、４８．５％の収率で、得る。
【０１１３】
ＨＰＬＣ（Ａ）＝２．５分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝４１９．１
【０１１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．２９（１Ｈ，ｓ）−９．７０（ｍｃ，ｓ）−９．０９（１Ｈ，ｓ）−７．２６−７．２４（２Ｈ，ｍ）−７．２２（１Ｈ，ｍ）−７．１４（３Ｈ，ｍ）−６．９１（１Ｈ，ｔ）−２．９８（２Ｈ，ｂｓ）−２．９３（３Ｈ，ｍ）−２．２０（ｍｃ，ｔ）−１．８９（２Ｈ，ｔ）−１．４０（４Ｈ，ｍ）−１．２５（２Ｈ，ｍ）
【０１１５】
同様の様式で、下記の生成物を形成した。
【０１１６】
（例２１）
６−（３−メトキシ−１０，１０−ジオキソ−５，１０−ジヒドロ−１０λ６−チア−５，１１−ジアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ（Ａ）＝３．１１分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝４６２．１
【０１１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．２９（１Ｈ，ｓ）−９．７０（ｍｃ，ｓ）−９．４９（ｍｃ，ｓ）−９．３０（１Ｈ，ｓ）−８．９５（ｍｃ，ｓ）−８．６２（１Ｈ，ｓ）−７．６８（１Ｈ，ｄｄ）−７．４６（１Ｈ，ｔｄ）−７．２６（１Ｈ，ｄ）−７．０８（１Ｈ，ｄ）−６．９２（１Ｈ，ｔ）−６．７４（１Ｈ，ｄ）−６．５８（１Ｈ．ｄｄ）−３．７６（３Ｈ，ｓ）−２．９５（２Ｈ，ｂｓ）−２．２０（ｍｃ．ｔ）−１．８９（２Ｈ，ｔ）−１．４４−１．３７（４Ｈ，ｍ）−１．２５（２Ｈ，ｂｓ）
【０１１８】
（例２２）
６−（１０，１０−ジオキソ−５，１０−ジヒドロ−１０λ６−チア−５，１１−ジアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ（Ａ）＝３分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝ ３７６．１
【０１１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．２８（１Ｈ，ｓ）−９．６９（ｍｃ，ｓ）−９．３５（１Ｈ，ｓ）−８．９５（ｍｃ，ｓ）−７．６９（１Ｈ，ｄｄ）−７．４７（１Ｈ，ｔｄ）−７．３０（２Ｈ，ｍ）−７．１９（２Ｈ，ｍ）−６．９９（１Ｈ，ｔ）−６．９１（１Ｈ，ｔ）−３．００（２Ｈ，ｂｓ）−２．２０（ｍｃ，ｔ）−１．８８（２Ｈ，ｔ）−１．４０（４Ｈ，ｍ）−１．２５（２Ｈ，ｍ）
【０１２０】
（例２３）
６−（１０，１０−ジオキソ−１０Ｈ−５−オキサ−１０λ６−チア−１１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ（Ａ）＝３．２８分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝３７７．１
【０１２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．３０（１Ｈ，ｓ）−９．７１（ｍｃ，ｓ）−８．９５（ｍｃ．ｓ）−８．６３（１Ｈ，Ｓ）−７．８０（１Ｈ，ｄｄ）−７．６８（１Ｈ，ｔｄ）−７．５０−７．４４（４Ｈ，ｍ）−７．３９−７．３４（２Ｈ，ｍ）−３．５４（２Ｈ，ｔ）−２．２１（ｍｃ，ｔ）−１．９０（２Ｈ，ｔ）−１．４４（４Ｈ，ｍ）−１．２９（２Ｈ，ｍ）
【０１２２】
（例２４）
６−（８−アミノ−１０，１０−ジオキソ−５，１０−ジヒドロ−１０λ６−チア−５，１１−ジアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ（Ａ）＝２．３８分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝３９１．１
【０１２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．３０（１Ｈ，ｂｓ）−９．７０（ｍｃ，ｂｓ）−９．２８（１Ｈ，ｓ）−８．９７−８．２６（１Ｈ，ｂｓ）−７．４１（１Ｈ，ｓ）−７．２８（１Ｈ，ｔ）−７．２５（１Ｈ，ｄ）−７．１９−７．１６（３Ｈ，ｍ）−６．９６（１Ｈ，ｔ）−３．００（２Ｈ，ｂｓ）−２．２０（ｍｃ，ｔ）−１．８９（２Ｈ，ｔ）−１．４０（４Ｈ，ｍ）−１．２４（２Ｈ，ｍ）
【０１２４】
（例２５）
６−（２−フルオロ−１０，１０−ジオキソ−５，１０−ジヒドロ−１０λ６−チア−５，１１−ジアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ（Ａ）＝３．０９分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝３９４．１
【０１２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．２８（１Ｈ，ｓ）−１０．０８（ｍｃ，ｓ）−９．６９（ｍｃ，ｓ）−９．３５（１Ｈ，ｓ）−８．９３−８．５０（１Ｈ，ｂｓ）−７．６８（１Ｈ，ｄｄ）−７．４７（１Ｈ，ｔｄ）−７．２５（１Ｈ，ｄ）−７．２１（２Ｈ，ｍ）−７．１２（１Ｈ，ｄ）−６．９１（１Ｈ，ｔ）−３．０５（２Ｈ，ｂｓ）−２．１９（ｍｃ，ｔ）−１．８８（２Ｈ，ｔ）−１．４０（４Ｈ，ｍ）−１．２３（２Ｈ，ｍ）
【０１２６】
（例２６）
６−（８−ジメチルアミノ−３−ヒドロキシ−１０，１０−ジオキソ−５，１０−ジヒドロ−１０λ６−チア−５，１１−ジアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ（Ａ）＝２．０１分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝４３５．１
【０１２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．２９（１Ｈ，ｓ）−９．５８（１Ｈ，ｓ）−８．８８（１Ｈ，ｓ）−７．２１（１Ｈ，ｄ）−７．１８（１Ｈ，ｂｓ）−７．０９（１Ｈ，ｂｓ）−６．９１（１Ｈ，ｄ）−６．５１（１Ｈ，ｓ）−６．３３（１Ｈ，ｄ）−３．１４−２．７４（２Ｈ，ｂｓ）−２．９１（３Ｈ，ｓ）−２．２１（ｍｃ，ｔ）−１．８９（２Ｈ，ｔ）−１．４２（２Ｈ，ｍ）−１．３８（２Ｈ，ｍ）−１．２５（２Ｈ，ｂｓ）
【０１２８】
（例２７）
６−（８−ジメチルアミノ−３−メトキシ−１０，１０−ジオキソ−５，１０−ジヒドロ−１０λ６−チア−５，１１−ジアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ（Ａ）＝２．４２分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝４４９．１
【０１２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．３０（１Ｈ，ｓ）−９．７１（ｍｃ，ｓ）−８．８９（１Ｈ，ｓ）−８．６３（１Ｈ，ｓ）−７．１６（１Ｈ，ｄ）−７．０５（１Ｈ，ｄｄ）−７．０１（１Ｈ，ｄ）−６．９０（１Ｈ，ｄ）−６．６４（１Ｈ，ｄ）−６．４７（１Ｈ，ｄ）−３．７４（３Ｈ，ｓ）−３．０３（２Ｈ，ｂｓ）−２．８５（６Ｈ，ｓ）−２．２０（ｍｃ，ｔ）−１．８９（２Ｈ，ｔ）−１．４１（２Ｈ，ｍ）−１．３７（２Ｈ，ｍ）−１．２５（２Ｈ，ｍ）
【０１３０】
（例２８）
６−（７−メチル−１０，１０−ジオキソ−５，１０−ジヒドロ−１０λ６−チア−５，１１−ジアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ（Ａ）＝３．３分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝３９０．１
【０１３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．２８（１Ｈ，ｓ）−９．６９（ｍｃ，ｓ）−９．２６（１Ｈ，ｓ）−８．９４（１Ｈ，ｂｓ）−７．５７（１Ｈ，ｄ）−７．２８（１Ｈ，ｔｄ）−７．１８（２Ｈ，ｍ）−７．１０（１Ｈ，ｓ）−６．９７（１Ｈ，ｔｄ）−６．７４（１Ｈ，ｄ）−２．９６（２Ｈ，ｂｓ）−２．３０（３Ｈ，ｓ）−２．２０（ｍｃ，ｂｓ）−１．８８（２Ｈ，ｔ）−１．４３−１．３６（４Ｈ，ｍ）−１．２４（２Ｈ，ｍ）
【０１３２】
（例２９）
６−（２−メトキシ−１０，１０−ジオキソ−５，１０−ジヒドロ−１０λ６−チア−５，１１−ジアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ（Ａ）＝３．１８分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝４０６．１
【０１３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．２８（１Ｈ，ｓ）−９．６９（ｍｃ，ｓ）−９．１５（１Ｈ，ｓ）−７．６５（１Ｈ，ｄ）−７．４２（１Ｈ，ｔ）−７．２１（１Ｈ，ｄ）−７．１２（１Ｈ，ｄ）−６．９５（１Ｈ，ｄｄ）−６．８５（１Ｈ，ｔ）−６．７５（１Ｈ，ｄ）−３．７５（３Ｈ，ｓ）−３．０５（２Ｈ，ｂｓ）−２．２０（ｍｃ，ｔ）−１．８９（２Ｈ，ｔ）−１．４２（４Ｈ，ｍ）−１．２５（２Ｈ，ｍ）
【０１３４】
（例３０）
６−（７−メトキシ−１０，１０−ジオキソ−５，１０−ジヒドロ−１０λ６−チア−５，１１−ジアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ（Ａ）＝３．２分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝４０６．１
【０１３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．２９（１Ｈ，ｓ）−９．７０（ｍｃ，ｓ）−９．３２（１Ｈ，ｓ）−８．９４−８．４７（１Ｈ，ｂｓ）−７．６０（１Ｈ，ｄ）−７．２９（１Ｈ，ｔ）−７．１７（２Ｈ，ｍ）−６．９８（１Ｈ，ｔ）−６．８２（１Ｈ，ｄ）−６．５３（１Ｈ，ｄｄ）−３．８１（１Ｈ，ｓ）−２．９６（２Ｈ，ｂｓ）−２．２０（ｍｃ，ｔ）−１．８９（２Ｈ，ｔ）−１．４４−１．３７（４Ｈ，ｍ）−１．２５（２Ｈ，ｍ）
【０１３６】
（例３１）
６−（１１−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−１０λ６−チア−５，１１−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イルオキシ）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ（Ａ）＝３．４３分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝４０６．１
【０１３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．３４（１Ｈ，ｓ）−９．７４（ｍｃ，ｓ）−９．２６（１Ｈ，ｓ）−９．００（ｍｃ，ｓ）−８．６５（１Ｈ，ｂｓ）−７．５８（１Ｈ，ｄ）−７．２６（１Ｈ，ｔ）−７．２４（１Ｈ，ｄ）−７．１２（１Ｈ，ｄ）−６．９６（１Ｈ，ｄ）−６．５２（１Ｈ，ｄｄ）−４．０１（２Ｈ，ｔ）−２．８３（３Ｈ，ｓ）−２．３０（ｍｃ，ｔ）−１．９８（２Ｈ，ｔ）−１．７４（２Ｈ，ｍ）−１．５７（２Ｈ，ｍ）−１．３９（２Ｈ，ｍ）
【０１３８】
（例３２）
６−（４−アミノ−１０，１０−ジオキソ−５，１０−ジヒドロ−１０λ６−チア−５，１１−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ（Ａ）＝３．２８分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝３９１．２
【０１３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．３０（１Ｈ，ｓ）−９．７０（ｍｃ，ｓ）−８．９７−８．２３（１Ｈ，ｂｓ）−７．８０（１Ｈ，ｓ）−７．６５（１Ｈ，ｄ）−７．４３（２Ｈ，ｍ）−６．８９（１Ｈ，ｍ）−６．８６（１Ｈ，ｄ）−６．８３（１Ｈ，ｄｄ）−６．６１（１Ｈ，ｄ）−６．０２（３Ｈ，ｂｓ）−３．１１（２Ｈ，ｂｓ）−２．２１（ｍｃ，ｔ）−１．８９（２Ｈ，ｔ）−１．４２（４Ｈ，ｍ）−１．２７（２Ｈ，ｂｓ）
【０１４０】
（例３３）
６−（１０−オキソ−４Ｈ，１０Ｈ−２−チア−４，９−ジアザジベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
ステップ１
予め薄切りに切断した１．１ｇの金属ナトリウムを、１１ｍＬのメタノールに、激しく攪拌しながら、添加する。得た溶液を、還流下で加熱し、３．０ｇのメチル３−［（２−メトキシ−２−オキソエチル）チオ］プロピオン酸を、緩徐に添加する（約１０分）。この溶液を、３０分間、再度還流し、周囲温度に戻した。その全量を、攪拌しながら、氷及び水（約１００ｍＬ）中に注入し、その後、３０〜４０分間、攪拌し、濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化する。その水を、ジクロロメタンで、５回、抽出し、その有機抽出物を保存し、乾燥し、ロタベーパーにより、濃縮して、１．７ｇの油状物を得る。
【０１４１】
ＧＣ−ＭＳ分析したところ、約３％の割合で、他の異性体（メチルテトラヒドロ３−オキサ−２−チオフェンカルボキシレート）が存在する。この粗生成物を、Ｆｌａｓｈ Ｍａｓｔｅｒ Ｐｅｒｓｏｎａｌ及びシリカ（２０ｇ）を前もって充填したｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製のＳＴＲＡＴＡカラムを用いて、精製する。その粗生成物を、ジクロロメタン：ヘキサン＝１：１に溶解し、その後、乾燥し、ジクロロメタン：ヘキサン＝１：１で溶出する。
【０１４２】
１．１２ｇの白色の固形物を得る。収率５４％。
【０１４３】
ＨＰＬＣ（Ａ）＝２．６１分
【０１４４】
ステップ２：１，３，４，９−テトラヒドロ−１０Ｈ−チエノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−１０−オン
１．１２ｇのメチルテトラヒドロ−４−オキサ−３−チオフェンカルボキシレートと、０．７６ｇのｏ−フェニレンジアミンとを、２７ｍＬの無水トルエンに溶解して得た溶液を、還流下、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて、２．５時間加熱し、水を除去する。この溶液を、周囲温度に戻す。橙色の沈殿物を形成し、これを、多孔性の隔膜を介して濾過し、空気中で乾燥する。１．１４ｇの清浄な１，３，４，９−テトラヒドロ−１０Ｈ−チエノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−１０−オンを得る。収率７５％。
【０１４５】
ＨＰＬＣ（Ａ）＝２．４３分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝２１９．２
【０１４６】
ステップ３
６９８ｍｇのＮ−クロロサクシニミドを、１．１４ｇの上記の通りに得た生成物を有する１１ｍＬの無水ピリジンの混合物に、窒素下、攪拌しながら添加し、氷浴と水浴とで補助しながら、反応の初期温度が１０〜１５℃とする。上記の添加の終期において、全量を、３０分間、６０℃とし、その後、周囲温度とする。この反応混合物を、１００ｍＬの水及び氷中に注入し、攪拌しながら、２０分間載置する。形成する沈殿物を、多孔性の隔膜を介して濾過し、数時間、フィルター紙上で乾燥させる。９５％を越える純度で、１．０１ｇの４，９−ジヒドロ−１０Ｈ−チエノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−１０−オンを得る。収率９０％。
【０１４７】
ＨＰＬＣ（Ａ）＝２．７７分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝２１７．２
【０１４８】
この三環系化合物を、上述の通りの様式で、最終産物に変換する。
【０１４９】
ＨＰＬＣ（Ａ）＝２．８２分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝３４６．１
【０１５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．２７（１Ｈ，ｓ）−９．６８（ｍｃ，ｓ）−８．９４（ｍｃ，ｓ）−８．６１（１Ｈ，ｓ）−７．９６（２Ｈ，ｄ）−７．３１（１Ｈ，ｄ）−７．０８（２Ｈ，ｍ）−７．０３（１Ｈ，ｍ）−６．６０（１Ｈ，ｄ）−３．９４（２Ｈ，ｔ）−２．１８（ｍｃ，ｔ）−１．８６（２Ｈ，ｔ）−１．４６−１．３８（４Ｈ，ｍ）−１．２１（２Ｈ，ｍ）
【０１５１】
下記のものを、上記と同一の様式で得た。
【０１５２】
（例３４）
６−（６，７−ジクロロ−１０−オキソ−４Ｈ，１０Ｈ−２−チア−４，９−ジアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
ＨＰＬＣ（Ａ）＝３．５２分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝３１４．１
【０１５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．２９（１Ｈ，ｓ）−９．７０（ｍｃ，ｓ）−８．９５（ｍｃ，ｓ）−８．６３（１Ｈ，ｂｓ）−８．２５（１Ｈ，ｓ）−８．０４（１Ｈ，ｄ）−７．６４（１Ｈ，ｓ）−７．３１（１Ｈ，ｓ）−６．６５（１Ｈ，ｄ）−８．９７（２Ｈ，ｔ）−２．１８（ｍｃ，ｔ）−１．８７（２Ｈ，ｔ）−１．４１（４Ｈ，ｍ）−１．２０（２Ｈ，ｍ）
【０１５４】
（例３５）
Ｎ−ヒドロキシ−４−［１−（１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−ブチルアミド
ＨＰＬＣ（Ｂ）＝７．６６分
ＭＳ［ｌｃｅｓ＋］ＭＨ＋＝４２３．１
【０１５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ：１０．３２（１Ｈ，ｓ）−１０．０６（１Ｈ，ｓ）−９．７３（ｍｃ，ｓ）−８．９９（ｍｃ，ｓ）−８．６５（１Ｈ，ｓ）−７．６７（１Ｈ，ｄｄ）−７．３７（１Ｈ，ｔ）−７．０６（１Ｈ，ｄ）−７．０１−６．９５（３Ｈ，ｍ）−６．９０（２Ｈ，ｔ）−４．５４（１Ｈ，ｄ）−３．３７（１Ｈ，ｄ）−２．９３（１Ｈ，ｂｓ）−２．８１（１Ｈ，ｔ）−２．２５（ｍｃ，ｔ）−１．９２（２Ｈ，ｔ）−１．７６（１Ｈ，ｍ）−１．４８（４Ｈ，ｍ）−１．１８（３Ｈ，ｂｓ）−０．８４（１Ｈ，ｂｓ）
【０１５６】
ＨＰＬＣ法
（Ａ）Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）カラム、ＳＢ−１８、３．５ｍｍ、１００Å（５０×４．６ｍｍ）、６．５分間で、Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡを９５／５から５／９５とし、その後、１分間、一定の溶離液で溶出、φ＝３ｍＬ／分、λ＝２２０、２５４ｎｍ
【０１５７】
（Ｂ）Ｓｙｍｍｅｔｒｙ３００カラム、Ｃ−１８、５ミクロン（２５０×４．６ｍｍ）、２０分間で、Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡを８５／１５から５／９５とし、４分間、一定の溶離液で溶出、φ＝１ｍＬ／分、λ＝２１０ｎｍ
【０１５８】
ＮＭＲの略語：
ｍｃ＝主でない配座異性体
ｂｓ＝広いシグナル
ｍ＝マルチプレット、又は重なり合うマルチプレット
【０１５９】
（治療指標）
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、異常な遺伝子発現によって生じる、炎症、糖尿病、糖尿病の合併症、ホモ接合型サラセミア、線維症、肝硬変、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、移植片拒絶反応、自己免疫疾患、原虫感染症、腫瘍及びこれらに類するものなどの病態のための治療的又は予防的薬剤のクラスである。
【０１６０】
特に、これらは、抗腫瘍活性を有する新規の薬物のクラスとして、浮上してきている。乳房、結腸及び肺の癌腫や、核クロマチンのアセチル化などいくつかの腫瘍的病態間の関係について述べられている。クロマチンのリモデリングを調節し得る薬物は、腫瘍の成長を阻止可能であり、そう遠くない将来において、腫瘍病態を処置する新規の装置を提供し得る。多くの実験的事実により、これらの薬物の主要な適用分野は、混合診療であり得ると信じられている。第１の臨床試験から浮上してきたかなりの耐性により、この分子のクラスは、この分子クラスが細胞毒性を有する薬物などの従来の薬物を用いた、又は放射線処置、又は新規に生じる抗腫瘍薬剤と混合治療に用いられると信じられている。特に、本発明は、一般式（Ｉ）のヒストンデアセチラーゼ阻害活性を有する化合物とともに、１つ以上の化学療法化合物との組み合わせも提供し、この化学療法化合物としては、従来の細胞毒性を有する薬剤、脱メチル化剤、サイクリン依存性キナーゼの阻害剤、分化剤、シグナル伝達モジュレーター、ＨＳＰ−９０アンタゴニスト、プロテアソーム阻害剤からなる群から選択される。好適な化合物としては、下記の群から選択される化合物である：
従来の細胞毒性を有する薬剤：フルダラビン、ゲンシタビン、デシタビン、パクリタキセル、カルボプラチン、エトポシド、イリノテカン、トポテカン及びＴ−１２８並びに、ドキソルビシン、サバルビシン、ダウノルビシンなどのアントラサイクリンを含むＴｏｐｏＩ／ＩＩ阻害剤；
脱メチル化剤（ＤＮＡの脱メチル化）：５−アザ−２’−デオキシシチジン（５−アザ−ｄＣ）、５−アザシチジン；
サイクリン依存性キナーゼの阻害剤：フラボピリドール、オロモウシン、ロスコビチン、プルバラノールＢ、ＧＷ９４９９、ＧＷ５１８１、ＣＧＰ６０４７４、ＣＧＰ７４５１４、ＡＧ１２２８６、ＡＧ１２２７５、スタウロスポリン、ＵＣＮ−０１；
分化剤：レチノイン酸及びその誘導体（全てトランスのレチノイン酸であるＡＴＲＡ）、１３−シス−レチノイン酸（ＣＲＡ）、ＰＭＡ（フォルボールミリステート酢酸）；
シグナル伝達モジュレーター：ＴＲＡＩＬ、イマチニブメシレート、ＬＹ−２９４００２、ボルテゾミブ；
ＨＳＰ−９０アンタゴニスト：ゲルダナマイシン及びその誘導体（１７−ＡＡＧ）；
プロテアソーム阻害剤：ラクタシスチン、ＭＧ１３２、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））
【０１６１】
（生物活性）
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤としての化合物の活性は、ｉｎ ｖｉｔｒｏのアセチル化アッセイを用いて、測定した。その後、ヒトの腫瘍細胞培養の増殖の阻害剤として、各化合物を評価した。得たデータを、下表に示す。
【０１６２】
ＨｅＬａ細胞（ヒト子宮頸部癌細胞）の各抽出物に対する脱アセチラーゼ活性
アッセイ（Ｆｌｕｏｒ ｄｅ Ｌｙｓ（登録商標）（ＢｉｏＭｏｌ社製））は、下記の２つのステップに分割する：第一のステップにおいて、アセチル化されたリジン残基を有する基質を、阻害剤の存在下及び不存在下、酵素活性を有する核抽出物（ＨｅＬａ）と反応する。第２のステップにおいて、蛍光試薬を添加して、脱アセチル化された残基を強調する。蛍光の還元を得て、ここでは、脱アセチル化活性の阻害が見られる場所である。この結果を、阻害剤の不存在下でのコントロールに対する濃度１μＭにおける阻害の活性として、最終的に示す。
【０１６３】
ヒト結腸癌腫細胞ＨＣＴ−１１６に対する細胞毒性活性の評価
ヒト結腸癌腫細胞ＨＣＴ−１１６を、１０％ＦＢＳ及び２ｍＭのグルタミンを含有するＲＰＭＩ１６４０培地中で９６穴プレートに播種した。播種後２４時間において、異なる濃度の各化合物を添加する。化合物の全ては、培養中での最終濃度が０．５％を越えないように、ＤＭＳＯで希釈する。化合物添加後７２時間において、Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅの色素を用いて、細胞バイアビリティーを測定する。キャリアのみで処理したコントロールに対する、処理した群の百分率で結果を示す。
【０１６４】
【表１】
【０１６５】
同じ試験において、参照として包含されるスベラニロヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）は、０．１μＭにおいて、５５％の阻害活性を示した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物であって：
Ｘは、ＣＯ、ＣＳ、ＳＯ２、ＣＨ２からなる群から選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＨ２、Ｎ−Ｒ６、ＣＨ−ＯＲ６、ＣＨ−ＮＲ６Ｒ９、Ｃ＝ＣＨ−ＣＯ−Ｒ７からなる群から選択され、
Ａ及びＢは、独立に、５若しくは６員環、フェニルなどの芳香族、又はフラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、１，２，３−オキサチアゾール、１，２，３−トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン及びピラジンからなる群から選択された複素環から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮ、ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１〜６のアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６のアルキル、Ｏ−シクロプロピル、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｃ１〜６のアルキル、Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＲ９Ｒ１０、Ｏ−ＣＯＮＨＲ９、ＣＨ２−Ｚ−Ｒ８、ＣＯＲ９、ＣＲ９Ｒ１３Ｒ１４、ＳＲ９、ＳＯＲ１５、ＳＯ２Ｒ１５、ＣＲ９ＮＯＲ９、ＣＲ９ＮＮＲ９Ｒ１０、Ｑ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＯＨからなる群から選択され、又はフラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、１，２，３−オキサチアゾール、１，２，３−トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、モルフォリン、チオモルフォリン、ピペリジン、ピロリジンからなる群から選択された５又は６員環からなる群から選択され、
Ｒ５及びＲ６は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜６のアルキル、Ｑ１−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＯＨからなる群から選択される置換基であり、
Ｒ７は、ＮＨ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＯＨであり、
Ｒ８は、（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１１であって、Ｒ１１は、メチル基又は水酸基であり、
Ｚは、Ｏ、ＮＲ１２、Ｓからなる群から選択され、
Ｑは、化学結合、又は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１２−、−ＮＲ９ＣＯ−、−ＣＯＮＲ９−、−Ｗ−、−ＣＯＷ−からなる群から選択され、Ｗは、ピペリジン又はピロリジンから選択される置換基を示し、
Ｑ１は、結合又は−ＣＯ−であり、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、Ｈ、又はＣ１〜６のアルキルであり、
Ｒ１２は、Ｈ、又はＲ８であり、
Ｒ１３及びＲ１４は、２又は３のＣＨ２からなるアルキル鎖に共に結合された、フッ素原子又は酸素原子のいずれか一方又は両方であり、
Ｒ１５は、Ｃ１〜６のアルキルであり、
ｎは、２〜９の整数であり、
ｍは、０〜２の整数であり、
ｐは、０〜５の整数であり、
ただし、
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＯＨのヒドロキサム酸の一つの基又はこれのみが分子に常に存在しなければならず；
ＸがＣＯであり、Ａ及びＢが両方ともベンゼン基である場合、Ｒ３及びＲ４は、Ｑ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＯＨではない； ことを特徴とする化合物、光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、及びラセミ又は種々の相互の比率のこれらの混合物。
【請求項２】
Ｘは、ＣＯ、ＳＯ２からなる群から選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＨ２、Ｎ−Ｒ６、Ｃ＝ＣＨ−ＣＯ−Ｒ７からなる群から選択され、
Ａ及びＢは、独立に、５若しくは６員環、フェニルなどの芳香族、又はチオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、１，２，３−オキサチアゾール、１，２，３−トリアゾール、ピリジンからなる群から選択された複素環から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮ、ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１〜６のアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６のアルキル、Ｏ−シクロプロピル、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｃ１〜６のアルキル、Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＲ９Ｒ１０、Ｏ−ＣＯＮＨＲ９、ＣＨ２−Ｚ−Ｒ８、ＣＯＲ９、ＣＲ９Ｒ１３Ｒ１４、ＳＲ９、ＳＯＲ１５、ＳＯ２Ｒ１５、ＣＲ９ＮＯＲ９、ＣＲ９ＮＮＲ９Ｒ１０、Ｑ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＯＨからなる群から選択され、
Ｒ５及びＲ６は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜６のアルキル、Ｑ１−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＯＨから選択された置換基であり、
Ｒ７は、ＮＨ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＯＨであり、
Ｒ８は、（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１１であり、Ｒ１１は、メチル基又は水酸基であり、
Ｚは、Ｏ、ＮＲ１２、Ｓからなる群から選択され、
Ｑは、化学結合、又は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１２−、−ＮＲ９ＣＯ−、−ＣＯＮＲ９−、−ＣＯＷ−であり、Ｗは、ピペリジン又はピロリジンであり、
Ｑ１は、結合又は−ＣＯ−であり、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、Ｈ、又はＣ１〜６のアルキルであり、
Ｒ１２は、Ｈ、又はＲ８であり、
Ｒ１３及びＲ１４は、２又は３のＣＨ２からなるアルキル鎖に共に結合された、フッ素原子又は酸素原子のいずれか一方又は両方であり、
Ｒ１５は、Ｃ１〜６のアルキルであり、
ｎは、２〜９の整数であり、
ｍは、０〜２の整数であり、
ｐは、０〜５の整数であり、
ただし、
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＯＨのヒドロキサム酸の一つの基又はこれのみが上記の分子に常に存在しなければならず；
ＸがＣＯであり、Ａ及びＢが両方ともベンゼン基である場合、Ｒ３及びＲ４は、Ｑ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＯＨではない；
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘは、ＣＯ、ＳＯ２からなる群から選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ、Ｎ−Ｒ６からなる群から選択
Ａ及びＢは、独立に、５若しくは６員環、フェニルなどの芳香族、又はチオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、１，２，３−オキサチアゾール、１，２，３−トリアゾール、ピリジンからなる群から選択された複素環からなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ3、Ｒ４は、独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮ、Ｃ１〜６のアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６のアルキル、Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＨ２−Ｚ−Ｒ８、ＣＯＲ９、ＣＲ９Ｒ１３Ｒ１４、ＳＲ９、ＳＯＲ１５、ＳＯ２Ｒ１５、Ｑ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＯＨからなる群から選択され、
Ｒ５及びＲ６は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜６のアルキル、Ｑ１−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＯＨからなる群から選択され、
Ｒ８は、（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１１であり、Ｒ１１は、メチル基又は水酸基であり、
Ｚは、Ｏ、ＮＲ１２、Ｓからなる群から選択され、
Ｑは、化学結合、又は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１２−、−ＮＲ９ＣＯ−、−ＣＯＮＲ９−、−ＣＯＷ−からなる群から選択され、Ｗは、ピペリジン又はピロリジンからなる群から選択され、
Ｑ１は、結合又は−ＣＯ−であり、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、Ｈ、又はＣ１〜６のアルキルであり、
Ｒ１２は、Ｈ、又はＲ８であり、
Ｒ１３及びＲ１４は、２又は３のＣＨ２からなるアルキル鎖に共に結合された、フッ素原子又は酸素原子のいずれか一方又は両方であり、
Ｒ１５は、Ｃ１〜６のアルキルであり、
ｎは、２〜６の整数であり、
ｐは、０〜５の整数であり、
ただし：
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＯＨのヒドロキサム酸の一つの基又はこれのみが分子に常に存在しなければならず；
ＸがＣＯであり、Ａ及びＢが両方ともベンゼン基である場合、Ｒ３及びＲ４は、Ｑ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＯＨではない；
ことを特徴とする請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
６−（１１−オキソ−５，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
６−（１１−オキソ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１０−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
６−（１１−オキソ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１０−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
６−（８−メトキシ−１１−オキソ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１０−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
６−（８−クロロ−１１−オキソ−５，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
６−（８−クロロ−１１−オキソ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１０−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
６−（８−メチル−１１−オキソ−５，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
６−（５，５，１１−トリオキソ−５，１１−ジヒドロ−５λ６−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１０−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
６−（８−メトキシ−５，５，１１−トリオキソ−５，１１−ジヒドロ−５λ６−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１０−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
６−（８−クロロ−５，５，１１−トリオキソ−５，１１−ジヒドロ−５λ６−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１０−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
６−（８−メトキシ−５，１１−ジオキソ−５，１１−ジヒドロ−５λ４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１０−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
６−（１１−オキソ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
６−（８−メトキシ−１１−オキソ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
６−（８−クロロ−１１−オキソ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
７−（１１−オキソ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）−ヘプタン酸ヒドロキシアミド
６−（５−オキソ−５，１１−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
６−（６，７−ジクロロ−１０−オキソ−４Ｈ，１０Ｈ−２−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
６−（８−メトキシ−５−オキソ−５，１１−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
６−（８，９−ジメチル−５−オキソ−５，１１−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
６−（８−ジメチルアミノ−１０，１０−ジオキソ−５，１０−ジヒドロ−１０λ６−チア−５，１１−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
６−（３−メトキシ−１０，１０−ジオキソ−５，１０−ジヒドロ−１０λ６−チア−５，１１−ジアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
６−（１０，１０−ジオキソ−５，１０−ジヒドロ−１０λ６−チア−５，１１−ジアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
６−（１０，１０−ジオキソ−１０Ｈ−５−オキサ−１０λ６−チア−１１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
６−（８−アミノ−１０，１０−ジオキソ−５，１０−ジヒドロ−１０λ６−チア−５，１１−ジアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
６−（２−フルオロ−１０，１０−ジオキソ−５，１０−ジヒドロ−１０λ６−チア−５，１１−ジアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
６−（８−ジメチルアミノ−３−ヒドロキシ−１０，１０−ジオキソ−５，１０−ジヒドロ−１０λ６−チア−５，１１−ジアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
６−（８−ジメチルアミノ−３−メトキシ−１０，１０−ジオキソ−５，１０−ジヒドロ−１０λ６−チア−５，１１−ジアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
６−（７−メチル−１０，１０−ジオキソ−５，１０−ジヒドロ−１０λ６−チア−５，１１−ジアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
６−（２−メトキシ−１０，１０−ジオキソ−５，１０−ジヒドロ−１０λ６−チア−５，１１−ジアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
６−（７−メトキシ−１０，１０−ジオキソ−５，１０−ジヒドロ−１０λ６−チア−５，１１−ジアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
６−（１１−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−１０λ６−チア−５，１１−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イルオキシ）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
６−（４−アミノ−１０，１０−ジオキソ−５，１０−ジヒドロ−１０λ６−チア−５，１１−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
６−（１０−オキソ−４Ｈ，１０Ｈ−２−チア−４，９−ジアザジベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
６−（６，７−ジクロロ−１０−オキソ−４Ｈ，１０Ｈ−２−チア−４，９−ジアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド、又は
Ｎ−ヒドロキシ−４−［１−（１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−ブチルアミド
であることを特徴とする請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤として有用な医薬組成物の調製への請求項１乃至４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項６】
炎症、糖尿病、糖尿病の合併症、ホモ接合型サラセミア（ｈｏｍｏｚｙｇｏｔｉｃ ｔｈａｌａｓｓａｅｍｉａ）、線維症、肝硬変、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、移植片拒絶反応、自己免疫疾患、原虫感染症、腫瘍の処置に有用な医薬組成物の調製への、請求項５に記載の化合物の使用。
【請求項７】
腫瘍を処置するのに有用な医薬組成物の調製への、請求項６に記載の化合物の使用。
【請求項８】
化学療法剤から選択される１つ以上の活性本体とを組み合わせた、腫瘍を処置するのに有用な医薬組成物への、請求項１乃至４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
放射線療法の処置と組み合わせた、腫瘍を処置するのに有用な医薬組成物の調製への、請求項１乃至４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
従来の細胞毒性を有する薬剤、脱メチル化剤、サイクリン依存性キナーゼの阻害剤、分化剤、シグナル伝達モジュレーター、ＨＳＰ−９０アンタゴニスト、プロテアソーム阻害剤からなる群から選択される１つ以上の化合物と組み合わせた、請求項８に記載の組成物の使用。
【請求項１１】
従来の細胞毒性を有する薬剤である、フルダラビン、ゲンシタビン、デシタビン、パクリタキセル、カルボプラチン、エトポシド、イリノテカン、トポテカン及びＴ−１２８並びに、ドキソルビシン、サバルビシン、ダウノルビシンなどのアントラサイクリンを含むＴｏｐｏＩ／ＩＩ阻害剤；
脱メチル化剤（ＤＮＡの脱メチル化）である、５−アザ−２’−デオキシシチジン（５−アザ−ｄＣ）、５−アザシチジン；
サイクリン依存性キナーゼの阻害剤である、フラボピリドール、オロモウシン、ロスコビチン、プルバラノールＢ、ＧＷ９４９９、ＧＷ５１８１、ＣＧＰ６０４７４、ＣＧＰ７４５１４、ＡＧ１２２８６、ＡＧ１２２７５、スタウロスポリン、ＵＣＮ−０１；
分化剤である、レチノイン酸及びその誘導体（全てトランスのレチノイン酸であるＡＴＲＡ）、１３−シス−レチノイン酸（ＣＲＡ）、ＰＭＡ（フォルボールミリステート酢酸）；
シグナル伝達モジュレーターである、ＴＲＡＩＬ、イマチニブメシレート、ＬＹ−２９４００２、ボルテゾミブ；
ＨＳＰ−９０アンタゴニストである、ゲルダナマイシン及びその誘導体（１７−ＡＡＧ）；並びに
プロテアソーム阻害剤である、ラクタシスチン、ＭＧ１３２、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））；
からなる群から選択された１つ以上の化合物とを組み合わせたものを調製する、請求項１０に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
炎症、糖尿病、糖尿病の合併症、ホモ接合型サラセミア（ｈｏｍｏｚｙｇｏｔｉｃ ｔｈａｌａｓｓａｅｍｉａ）、線維症、肝硬変、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、移植片拒絶反応、自己免疫疾患、原虫感染症、腫瘍の処置のための、請求項１乃至４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を活性本体として含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物であって：
Ｘは、ＣＯ、ＣＳ、ＳＯ２、ＣＨ２からなる群から選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＨ２、Ｎ−Ｒ６、ＣＨ−ＯＲ６、ＣＨ−ＮＲ６Ｒ９、Ｃ＝ＣＨ−ＣＯ−Ｒ７からなる群から選択され、
Ａ及びＢは、独立に、５若しくは６員環、フェニルなどの芳香族、又はフラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、１，２，３−オキサチアゾール、１，２，３−トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン及びピラジンからなる群から選択された複素環から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮ、ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１〜６のアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６のアルキル、Ｏ−シクロプロピル、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｃ１〜６のアルキル、Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＲ９Ｒ１０、Ｏ−ＣＯＮＨＲ９、ＣＨ２−Ｚ−Ｒ８、ＣＯＲ９、ＣＲ９Ｒ１３Ｒ１４、ＳＲ９、ＳＯＲ１５、ＳＯ２Ｒ１５、ＣＲ９ＮＯＲ９、ＣＲ９ＮＮＲ９Ｒ１０、Ｑ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＯＨからなる群から選択され、又はフラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、１，２，３−オキサチアゾール、１，２，３−トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、モルフォリン、チオモルフォリン、ピペリジン、ピロリジンからなる群から選択された５又は６員環からなる群から選択され、
Ｒ５及びＲ６は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜６のアルキル、Ｑ１−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＯＨからなる群から選択される置換基であり、
Ｒ７は、ＮＨ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＯＨであり、
Ｒ８は、（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１１であって、Ｒ１１は、メチル基又は水酸基であり、
Ｚは、Ｏ、ＮＲ１２、Ｓからなる群から選択され、
Ｑは、化学結合、又は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１２−、−ＮＲ９ＣＯ−、−ＣＯＮＲ９−、−Ｗ−、−ＣＯＷ−からなる群から選択され、Ｗは、ピペリジン又はピロリジンから選択される置換基を示し、
Ｑ１は、結合又は−ＣＯ−であり、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、Ｈ、又はＣ１〜６のアルキルであり、
Ｒ１２は、Ｈ、又はＲ８であり、
Ｒ１３及びＲ１４は、２又は３のＣＨ２からなるアルキル鎖に共に結合された、フッ素原子又は酸素原子のいずれか一方又は両方であり、
Ｒ１５は、Ｃ１〜６のアルキルであり、
ｎは、２〜９の整数であり、
ｍは、０〜２の整数であり、
ｐは、０〜５の整数であり、
ただし、
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＯＨのヒドロキサム酸の一つの基又はこれのみが分子に常に存在しなければならず；
ＸがＣＯであり、Ａ及びＢが両方ともベンゼン基である場合、Ｒ３及びＲ４は、Ｑ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＯＨではない； ことを特徴とする化合物、光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、及びラセミ又は種々の相互の比率のこれらの混合物。
【請求項２】
Ｘは、ＣＯ、ＳＯ２からなる群から選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＨ２、Ｎ−Ｒ６、Ｃ＝ＣＨ−ＣＯ−Ｒ７からなる群から選択され、
Ａ及びＢは、独立に、５若しくは６員環、フェニルなどの芳香族、又はチオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、１，２，３−オキサチアゾール、１，２，３−トリアゾール、ピリジンからなる群から選択された複素環から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮ、ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１〜６のアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６のアルキル、Ｏ−シクロプロピル、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｃ１〜６のアルキル、Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＲ９Ｒ１０、Ｏ−ＣＯＮＨＲ９、ＣＨ２−Ｚ−Ｒ８、ＣＯＲ９、ＣＲ９Ｒ１３Ｒ１４、ＳＲ９、ＳＯＲ１５、ＳＯ２Ｒ１５、ＣＲ９ＮＯＲ９、ＣＲ９ＮＮＲ９Ｒ１０、Ｑ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＯＨからなる群から選択され、
Ｒ５及びＲ６は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜６のアルキル、Ｑ１−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＯＨから選択された置換基であり、
Ｒ７は、ＮＨ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＯＨであり、
Ｒ８は、（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１１であり、Ｒ１１は、メチル基又は水酸基であり、
Ｚは、Ｏ、ＮＲ１２、Ｓからなる群から選択され、
Ｑは、化学結合、又は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１２−、−ＮＲ９ＣＯ−、−ＣＯＮＲ９−、−ＣＯＷ−であり、Ｗは、ピペリジン又はピロリジンであり、
Ｑ１は、結合又は−ＣＯ−であり、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、Ｈ、又はＣ１〜６のアルキルであり、
Ｒ１２は、Ｈ、又はＲ８であり、
Ｒ１３及びＲ１４は、２又は３のＣＨ２からなるアルキル鎖に共に結合された、フッ素原子又は酸素原子のいずれか一方又は両方であり、
Ｒ１５は、Ｃ１〜６のアルキルであり、
ｎは、２〜９の整数であり、
ｍは、０〜２の整数であり、
ｐは、０〜５の整数であり、
ただし、
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＯＨのヒドロキサム酸の一つの基又はこれのみが上記の分子に常に存在しなければならず；
ＸがＣＯであり、Ａ及びＢが両方ともベンゼン基である場合、Ｒ３及びＲ４は、Ｑ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＯＨではない；
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘは、ＣＯ、ＳＯ２からなる群から選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ、Ｎ−Ｒ６からなる群から選択
Ａ及びＢは、独立に、５若しくは６員環、フェニルなどの芳香族、又はチオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、１，２，３−オキサチアゾール、１，２，３−トリアゾール、ピリジンからなる群から選択された複素環からなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ3、Ｒ４は、独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮ、Ｃ１〜６のアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６のアルキル、Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＲ９Ｒ１０、ＣＨ２−Ｚ−Ｒ８、ＣＯＲ９、ＣＲ９Ｒ１３Ｒ１４、ＳＲ９、ＳＯＲ１５、ＳＯ２Ｒ１５、Ｑ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＯＨからなる群から選択され、
Ｒ５及びＲ６は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜６のアルキル、Ｑ１−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＯＨからなる群から選択され、
Ｒ８は、（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１１であり、Ｒ１１は、メチル基又は水酸基であり、
Ｚは、Ｏ、ＮＲ１２、Ｓからなる群から選択され、
Ｑは、化学結合、又は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１２−、−ＮＲ９ＣＯ−、−ＣＯＮＲ９−、−ＣＯＷ−からなる群から選択され、Ｗは、ピペリジン又はピロリジンからなる群から選択され、
Ｑ１は、結合又は−ＣＯ−であり、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、Ｈ、又はＣ１〜６のアルキルであり、
Ｒ１２は、Ｈ、又はＲ８であり、
Ｒ１３及びＲ１４は、２又は３のＣＨ２からなるアルキル鎖に共に結合された、フッ素原子又は酸素原子のいずれか一方又は両方であり、
Ｒ１５は、Ｃ１〜６のアルキルであり、
ｎは、２〜６の整数であり、
ｐは、０〜５の整数であり、
ただし：
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＯＨのヒドロキサム酸の一つの基又はこれのみが分子に常に存在しなければならず；
ＸがＣＯであり、Ａ及びＢが両方ともベンゼン基である場合、Ｒ３及びＲ４は、Ｑ−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＯＨではない；
ことを特徴とする請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
６−（１１−オキソ−５，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
６−（１１−オキソ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１０−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
６−（１１−オキソ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１０−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
６−（８−メトキシ−１１−オキソ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１０−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
６−（８−クロロ−１１−オキソ−５，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
６−（８−クロロ−１１−オキソ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１０−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
６−（８−メチル−１１−オキソ−５，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
６−（５，５，１１−トリオキソ−５，１１−ジヒドロ−５λ６−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１０−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
６−（８−メトキシ−５，５，１１−トリオキソ−５，１１−ジヒドロ−５λ６−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１０−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
６−（８−クロロ−５，５，１１−トリオキソ−５，１１−ジヒドロ−５λ６−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１０−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
６−（８−メトキシ−５，１１−ジオキソ−５，１１−ジヒドロ−５λ４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１０−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
６−（１１−オキソ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
６−（８−メトキシ−１１−オキソ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
６−（８−クロロ−１１−オキソ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
７−（１１−オキソ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）−ヘプタン酸ヒドロキシアミド
６−（５−オキソ−５，１１−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
６−（６，７−ジクロロ−１０−オキソ−４Ｈ，１０Ｈ−２−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
６−（８−メトキシ−５−オキソ−５，１１−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
６−（８，９−ジメチル−５−オキソ−５，１１−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
６−（８−ジメチルアミノ−１０，１０−ジオキソ−５，１０−ジヒドロ−１０λ６−チア−５，１１−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
６−（３−メトキシ−１０，１０−ジオキソ−５，１０−ジヒドロ−１０λ６−チア−５，１１−ジアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
６−（１０，１０−ジオキソ−５，１０−ジヒドロ−１０λ６−チア−５，１１−ジアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
６−（１０，１０−ジオキソ−１０Ｈ−５−オキサ−１０λ６−チア−１１−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
６−（８−アミノ−１０，１０−ジオキソ−５，１０−ジヒドロ−１０λ６−チア−５，１１−ジアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
６−（２−フルオロ−１０，１０−ジオキソ−５，１０−ジヒドロ−１０λ６−チア−５，１１−ジアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
６−（８−ジメチルアミノ−３−ヒドロキシ−１０，１０−ジオキソ−５，１０−ジヒドロ−１０λ６−チア−５，１１−ジアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
６−（８−ジメチルアミノ−３−メトキシ−１０，１０−ジオキソ−５，１０−ジヒドロ−１０λ６−チア−５，１１−ジアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
６−（７−メチル−１０，１０−ジオキソ−５，１０−ジヒドロ−１０λ６−チア−５，１１−ジアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
６−（２−メトキシ−１０，１０−ジオキソ−５，１０−ジヒドロ−１０λ６−チア−５，１１−ジアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
６−（７−メトキシ−１０，１０−ジオキソ−５，１０−ジヒドロ−１０λ６−チア−５，１１−ジアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
６−（１１−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−１０λ６−チア−５，１１−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−７−イルオキシ）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
６−（４−アミノ−１０，１０−ジオキソ−５，１０−ジヒドロ−１０λ６−チア−５，１１−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
６−（１０−オキソ−４Ｈ，１０Ｈ−２−チア−４，９−ジアザジベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
６−（６，７−ジクロロ−１０−オキソ−４Ｈ，１０Ｈ−２−チア−４，９−ジアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド、又は
Ｎ−ヒドロキシ−４−［１−（１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−ブチルアミド
であることを特徴とする請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤として有用な医薬組成物の調製への請求項１乃至４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項６】
炎症、糖尿病、糖尿病の合併症、ホモ接合型サラセミア（ｈｏｍｏｚｙｇｏｔｉｃ ｔｈａｌａｓｓａｅｍｉａ）、線維症、肝硬変、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、移植片拒絶反応、自己免疫疾患、原虫感染症、腫瘍の処置に有用な医薬組成物の調製への、請求項５に記載の化合物の使用。
【請求項７】
腫瘍を処置するのに有用な医薬組成物の調製への、請求項６に記載の化合物の使用。
【請求項８】
化学療法剤から選択される１つ以上の活性本体とを組み合わせた、腫瘍を処置するのに有用な医薬組成物への、請求項１乃至４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
放射線療法の処置と組み合わせた、腫瘍を処置するのに有用な医薬組成物の調製への、請求項１乃至４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
従来の細胞毒性を有する薬剤、脱メチル化剤、サイクリン依存性キナーゼの阻害剤、分化剤、シグナル伝達モジュレーター、ＨＳＰ−９０アンタゴニスト、プロテアソーム阻害剤からなる群から選択される１つ以上の化合物と組み合わせた、請求項８に記載の組成物の使用。
【請求項１１】
従来の細胞毒性を有する薬剤である、フルダラビン、ゲンシタビン、デシタビン、パクリタキセル、カルボプラチン、エトポシド、イリノテカン、トポテカン及びＴ−１２８並びに、ドキソルビシン、サバルビシン、ダウノルビシンなどのアントラサイクリンを含むＴｏｐｏＩ／ＩＩ阻害剤；
脱メチル化剤（ＤＮＡの脱メチル化）である、５−アザ−２’−デオキシシチジン（５−アザ−ｄＣ）、５−アザシチジン；
サイクリン依存性キナーゼの阻害剤である、フラボピリドール、オロモウシン、ロスコビチン、プルバラノールＢ、ＧＷ９４９９、ＧＷ５１８１、ＣＧＰ６０４７４、ＣＧＰ７４５１４、ＡＧ１２２８６、ＡＧ１２２７５、スタウロスポリン、ＵＣＮ−０１；
分化剤である、レチノイン酸及びその誘導体（全てトランスのレチノイン酸であるＡＴＲＡ）、１３−シス−レチノイン酸（ＣＲＡ）、ＰＭＡ（フォルボールミリステート酢酸）；
シグナル伝達モジュレーターである、ＴＲＡＩＬ、イマチニブメシレート、ＬＹ−２９４００２、ボルテゾミブ；
ＨＳＰ−９０アンタゴニストである、ゲルダナマイシン及びその誘導体（１７−ＡＡＧ）；並びに
プロテアソーム阻害剤である、ラクタシスチン、ＭＧ１３２、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））；
からなる群から選択された１つ以上の化合物とを組み合わせたものを調製する、請求項１０に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
炎症、糖尿病、糖尿病の合併症、ホモ接合型サラセミア（ｈｏｍｏｚｙｇｏｔｉｃ ｔｈａｌａｓｓａｅｍｉａ）、線維症、肝硬変、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、移植片拒絶反応、自己免疫疾患、原虫感染症、腫瘍の処置のための、請求項１乃至４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を活性本体として含有することを特徴とする医薬組成物。
【公表番号】特表２００８−５３３０８８（Ｐ２００８−５３３０８８Ａ）
【公表日】平成２０年８月２１日（２００８．８．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５０１２８３（Ｐ２００８−５０１２８３）
【出願日】平成１８年３月１３日（２００６．３．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６０６６１
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０９７４４９
【国際公開日】平成１８年９月２１日（２００６．９．２１）
【出願人】（５０００４７２２８）メナリニ インターナショナル オペレーションズ ルクセンブルグ ソシエテ アノニマ (6)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年８月２１日（２００８．８．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年３月１３日（２００６．３．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６０６６１
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０９７４４９
【国際公開日】平成１８年９月２１日（２００６．９．２１）
【出願人】（５０００４７２２８）メナリニ インターナショナル オペレーションズ ルクセンブルグ ソシエテ アノニマ (6)
【Ｆターム（参考）】
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