ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としてのスピロ環誘導体
本発明は、一般式（Ｉ）に記載の新規ヒストンデアセチラーゼ阻害剤及び薬学的に許容されるその塩に関する（ここで、ｍ及びｎは独立に０又は１〜４の整数であり；ｐは０又は１〜３の整数であり（但し、ｐが０の場合、ｎ及びｍの双方が１であることはない）；Ｒは、水素；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール若しくはヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；（ＣＯ）Ｒ２；（ＳＯ２）Ｒ３；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；Ｃ６〜Ｃ１０アリール；又はヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールであり；Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシであり；ＹはＣＨ２又はＮＲ４であり；ＺはＣ＝Ｒ５であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、明細書中でさらに定義される通りである）。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物及び薬学的に許容されるその塩。
【化１】
［式（Ｉ）中、
ｍ及びｎは、それぞれ独立に、０又は１〜４の整数であり、
ｐは、０又は１〜３の整数であり、
Ｒは、水素；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール若しくはヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；（ＣＯ）Ｒ２；（ＳＯ２）Ｒ３；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；Ｃ６〜Ｃ１０アリール；又はヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールであり、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであり、
Ｙは、ＣＨ２又はＮＲ４であり、
Ｚは、Ｃ＝Ｒ５であり、
Ｒ２は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール若しくはヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ６〜Ｃ１０アリール；ヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリール；Ｃ６〜Ｃ１０アリールで置換されていてもよいＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１０−アリール）；又はＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ３は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール若しくはヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ６〜Ｃ１０アリール；又はヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールであり、
Ｒ４は、水素；Ｃ６〜Ｃ１０アリール若しくはヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、酸素又はＮＯＲ８であり、
Ｒ６は、水素；Ｃ６〜Ｃ１０アリール若しくはヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ６〜Ｃ１０アリール；又はヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールであり、
Ｒ７は、水素；Ｃ６〜Ｃ１０アリール若しくはヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、又はＲ６及びＲ７が、それらが結合している窒素と一緒になって、環中にＮＲ９、Ｏ又はＳから選択される１つ又は複数のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよいＣ４〜Ｃ９複素環を形成し、
Ｒ８は、水素；Ｃ６〜Ｃ１０アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は、水素；Ｃ６〜Ｃ１０アリール若しくはヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ６〜Ｃ１０アリール；ヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリール；（ＣＯ）Ｒ１０；又は（ＳＯ２）Ｒ１１であり、
Ｒ１０は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール若しくはヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ６〜Ｃ１０アリールで置換されていてもよいＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１０−アリール）；又はＮＲ１２Ｒ１３であり、
Ｒ１１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール若しくはヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ６〜Ｃ１０アリール；又はヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールであり、
Ｒ１２は、水素；Ｃ６〜Ｃ１０アリール若しくはヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ６〜Ｃ１０アリール；又はヘテロ（Ｃ１〜Ｃ９）アリールであり、
Ｒ１３は、水素；Ｃ６〜Ｃ１０アリール又はヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
但し、ｐが０である場合、ｎ及びｍの双方が１であることはない。］
【請求項２】
ｍ及びｎが、それぞれ独立に、０又は１〜４の整数であり、
ｐが、０又は１であり、
Ｒが、水素；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル若しくはヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル；（ＣＯ）Ｒ２；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；フェニル；又はヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールであり、
Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシであり、
Ｙが、ＣＨ２又はＮＲ４であり、
Ｚが、Ｃ＝Ｒ５であり、
Ｒ２が、フェニル若しくはヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル；フェニル；ヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリール；Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；又はＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ４が、水素；フェニルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５が、酸素又はＮＯＲ８であり、
Ｒ６が、水素；フェニルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル；又はフェニルであり、
Ｒ７が、水素；フェニルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ８が、水素；フェニルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルである、
請求項１に記載の化合物及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
（±）−（Ｅ）−３−［４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（−）−（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（＋）−（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−アセチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−ベンゾイル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−メチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−エチルオキシカルボニル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−（２−フェニル−エチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−（４−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−メチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−エチルオキシカルボニル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−アセチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（−）−（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（＋）−（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−（４−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−（２−フェニル−エチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−ベンゾイル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−アセチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−ベンゾイル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−メチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−エチルオキシカルボニル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−（２−フェニル−エチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−（４−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−［４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−［１’−（２−フェニル−エチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−［１’−（４−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−［１’−メチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−｛１’−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−［１’−アセチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−［１’−ベンゾイル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−［１’−エチルオキシカルボニル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−｛３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾオキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−｛１’−ベンジル−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾオキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−｛１’−メチル−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾオキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−｛１’−（４−フルオロ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾオキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−｛１’−（２−フェニル−エチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾオキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−［１’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−｛１’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾオキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−（１’−エチル−４−オキソスピロ［クロマン−２，３’−ピペリジン］−６−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−（１’−イソプロピル−４−オキソスピロ［クロマン−２，３’−ピペリジン］−６−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−（１’−シクロペンチル−４−オキソスピロ［クロマン−２，３’−ピペリジン］−６−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（１’−ベンジル−８−フルオロ−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（１’−ベンジル−８−メチル−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（１’−（４−フルオロベンジル）−４−（メトキシイミノ）スピロ［クロマン−２，３’−ピペリジン］−６−イル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（１’−シクロペンチル−４−（ヒドロキシイミノ）スピロ［クロマン−２，３’−ピペリジン］−６−イル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−（ベンジルオキシイミノ）−１’−フェネチルスピロ［クロマン−２，３’−ピペリジン］−６−イル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＨＤＡＣ阻害剤として使用するための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ヒストンデアセチラーゼ活性の調節不全に関連した疾患の治療又は予防で使用するための、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
がん、中枢及び末梢神経系疾患、炎症性疾患、感染症、呼吸器疾患、免疫疾患、心血管疾患、筋障害、線維症、又は乾癬の治療又は予防で使用するための、請求項４又は５に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される１種又は複数の化合物を含む医薬組成物。
【請求項８】
ヒストンデアセチラーゼ活性の調節不全に関連した疾患の治療又は予防で使用するための、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
がん、中枢及び末梢神経系疾患、炎症性疾患、感染症、呼吸器疾患、免疫疾患、心血管疾患、筋障害、線維症、又は乾癬の治療又は予防で使用するための、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記疾患を治療するのに有用なさらなる活性成分をさらに含む、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
錠剤、カプセル剤、経口調合剤、粉末剤、顆粒剤、丸剤、注射又は点滴可能な液体液剤、懸濁剤、乳剤、座剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、ペースト剤、経皮送達デバイスの形態の、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ＺがＣ＝Ｏである式（Ｉ）の化合物をＨ２ＮＯＲ８で、溶媒中、塩基の存在下において、室温と溶媒の沸点との間の温度で処理するステップを含む、ＺがＣ＝ＮＯＲ８である請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
【請求項１３】
下記スキームＡ
【化２】
［ここで、ＺはＣ＝Ｏであり、ＰＧ及びＰＧ１は保護基である］に示すように、式Ａ１の化合物を式Ａ２の化合物に変換するステップ、及び続いて式Ａ２の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換するステップを含む、ＺがＣ＝Ｏである請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
【請求項１４】
ＰＧがメチル又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、ＰＧ１がＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）基である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物及び薬学的に許容されるその塩。
【化１】
［式（Ｉ）中、
ｍ及びｎは、それぞれ独立に、０又は１〜４の整数であり、
ｐは、０又は１〜３の整数であり、
Ｒは、水素；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール若しくはヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；（ＣＯ）Ｒ２；（ＳＯ２）Ｒ３；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；Ｃ６〜Ｃ１０アリール；又はヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールであり、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであり、
Ｙは、ＣＨ２又はＮＲ４であり、
Ｚは、Ｃ＝Ｒ５であり、
Ｒ２は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール若しくはヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ６〜Ｃ１０アリール；ヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリール；Ｃ６〜Ｃ１０アリールで置換されていてもよいＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１０−アリール）；又はＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ３は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール若しくはヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ６〜Ｃ１０アリール；又はヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールであり、
Ｒ４は、水素；Ｃ６〜Ｃ１０アリール若しくはヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、酸素又はＮＯＲ８であり、
Ｒ６は、水素；Ｃ６〜Ｃ１０アリール若しくはヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ６〜Ｃ１０アリール；又はヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールであり、
Ｒ７は、水素；Ｃ６〜Ｃ１０アリール若しくはヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、又はＲ６及びＲ７が、それらが結合している窒素と一緒になって、環中にＮＲ９、Ｏ又はＳから選択される１つ又は複数のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよいＣ４〜Ｃ９複素環を形成し、
Ｒ８は、水素；Ｃ６〜Ｃ１０アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は、水素；Ｃ６〜Ｃ１０アリール若しくはヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ６〜Ｃ１０アリール；ヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリール；（ＣＯ）Ｒ１０；又は（ＳＯ２）Ｒ１１であり、
Ｒ１０は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール若しくはヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ６〜Ｃ１０アリールで置換されていてもよいＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１０−アリール）；又はＮＲ１２Ｒ１３であり、
Ｒ１１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール若しくはヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ６〜Ｃ１０アリール；又はヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールであり、
Ｒ１２は、水素；Ｃ６〜Ｃ１０アリール若しくはヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ６〜Ｃ１０アリール；又はヘテロ（Ｃ１〜Ｃ９）アリールであり、
Ｒ１３は、水素；Ｃ６〜Ｃ１０アリール又はヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
但し、ｐが０である場合、ｎ及びｍの双方が１であることはない。］
【請求項２】
ｍ及びｎが、それぞれ独立に、０又は１〜４の整数であり、
ｐが、０又は１であり、
Ｒが、水素；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル若しくはヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル；（ＣＯ）Ｒ２；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；フェニル；又はヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールであり、
Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシであり、
Ｙが、ＣＨ２又はＮＲ４であり、
Ｚが、Ｃ＝Ｒ５であり、
Ｒ２が、フェニル若しくはヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル；フェニル；ヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリール；Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；又はＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ４が、水素；フェニルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５が、酸素又はＮＯＲ８であり、
Ｒ６が、水素；フェニルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル；又はフェニルであり、
Ｒ７が、水素；フェニルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ８が、水素；フェニルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルである、
請求項１に記載の化合物及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
（±）−（Ｅ）−３−［４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（−）−（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（＋）−（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−アセチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−ベンゾイル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−メチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−エチルオキシカルボニル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−（２−フェニル−エチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−（４−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−メチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−エチルオキシカルボニル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−アセチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（−）−（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（＋）−（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−（４−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−（２−フェニル−エチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−ベンゾイル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−アセチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−ベンゾイル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−メチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−エチルオキシカルボニル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−（２−フェニル−エチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−（４−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−［４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−［１’−（２−フェニル−エチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−［１’−（４−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−［１’−メチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−｛１’−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−［１’−アセチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−［１’−ベンゾイル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−［１’−エチルオキシカルボニル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−｛３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾオキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−｛１’−ベンジル−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾオキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−｛１’−メチル−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾオキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−｛１’−（４−フルオロ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾオキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−｛１’−（２−フェニル−エチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾオキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−［１’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−｛１’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾオキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−（１’−エチル−４−オキソスピロ［クロマン−２，３’−ピペリジン］−６−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−（１’−イソプロピル−４−オキソスピロ［クロマン−２，３’−ピペリジン］−６−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−（１’−シクロペンチル−４−オキソスピロ［クロマン−２，３’−ピペリジン］−６−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（１’−ベンジル−８−フルオロ−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（１’−ベンジル−８−メチル−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（１’−（４−フルオロベンジル）−４−（メトキシイミノ）スピロ［クロマン−２，３’−ピペリジン］−６−イル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（１’−シクロペンチル−４−（ヒドロキシイミノ）スピロ［クロマン−２，３’−ピペリジン］−６−イル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−（ベンジルオキシイミノ）−１’−フェネチルスピロ［クロマン−２，３’−ピペリジン］−６−イル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＨＤＡＣ阻害剤として使用するための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ヒストンデアセチラーゼ活性の調節不全に関連した疾患の治療又は予防で使用するための、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
がん、中枢及び末梢神経系疾患、炎症性疾患、感染症、呼吸器疾患、免疫疾患、心血管疾患、筋障害、線維症、又は乾癬の治療又は予防で使用するための、請求項４又は５に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される１種又は複数の化合物を含む医薬組成物。
【請求項８】
ヒストンデアセチラーゼ活性の調節不全に関連した疾患の治療又は予防で使用するための、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
がん、中枢及び末梢神経系疾患、炎症性疾患、感染症、呼吸器疾患、免疫疾患、心血管疾患、筋障害、線維症、又は乾癬の治療又は予防で使用するための、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記疾患を治療するのに有用なさらなる活性成分をさらに含む、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
錠剤、カプセル剤、経口調合剤、粉末剤、顆粒剤、丸剤、注射又は点滴可能な液体液剤、懸濁剤、乳剤、座剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、ペースト剤、経皮送達デバイスの形態の、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ＺがＣ＝Ｏである式（Ｉ）の化合物をＨ２ＮＯＲ８で、溶媒中、塩基の存在下において、室温と溶媒の沸点との間の温度で処理するステップを含む、ＺがＣ＝ＮＯＲ８である請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
【請求項１３】
下記スキームＡ
【化２】
［ここで、ＺはＣ＝Ｏであり、ＰＧ及びＰＧ１は保護基である］に示すように、式Ａ１の化合物を式Ａ２の化合物に変換するステップ、及び続いて式Ａ２の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換するステップを含む、ＺがＣ＝Ｏである請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
【請求項１４】
ＰＧがメチル又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、ＰＧ１がＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）基である、請求項１３に記載の方法。
【公表番号】特表２０１３−５０７４１９（Ｐ２０１３−５０７４１９Ａ）
【公表日】平成２５年３月４日（２０１３．３．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５３３５９６（Ｐ２０１２−５３３５９６）
【出願日】平成２２年１０月１１日（２０１０．１０．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６５１７６
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０４５２６５
【国際公開日】平成２３年４月２１日（２０１１．４．２１）
【出願人】（５１２０９６７７９）ダク エス．アール．エル． (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年３月４日（２０１３．３．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１０月１１日（２０１０．１０．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６５１７６
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０４５２６５
【国際公開日】平成２３年４月２１日（２０１１．４．２１）
【出願人】（５１２０９６７７９）ダク エス．アール．エル． (1)
【Ｆターム（参考）】
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