説明

ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤としてのヒドロキサム酸誘導体

以下の式(I):
【化1】


[式中、
は、1つ以上の適切な置換基で置換されていてもよいN含有複素環であり、
は、ヒドロキシアミノであり、
は、水素または適切な置換基であり、
は、1つ以上の適切な置換基で置換されていてもよい−(CH−(式中、nは、0〜6の整数である)であり、ここで、1つ以上のメチレンは、適切なヘテロ原子で置き換えられていてもよく、かつ
は、低級アルケニレンである]
を有する化合物またはその塩。本化合物は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤として有用である。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下の式(I):
【化1】

[式中、
は、1つ以上の適切な置換基で置換されていてもよいN含有複素環であり、
は、ヒドロキシアミノであり、
は、水素または適切な置換基であり、
は、1つ以上の適切な置換基で置換されていてもよい−(CH−(式中、nは、0〜6の整数である)であり、ここで、1つ以上のメチレンは、適切なヘテロ原子で置き換えられていてもよく、かつ
は、低級アルケニレンである]
を有する化合物またはその塩。
【請求項2】
が、以下の式:
【化2】

[式中、
は、水素または
(1)ジ(低級)アルキルアミノまたはヒドロキシで置換されていてもよい低級アルキル、
(2)低級アルコキシ、
(3)ハロゲン、低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシおよびジ(低級)アルキルアミノからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいアリール、
(4)低級アルカノイル、
(5)低級アルコキシ−カルボニル、
(6)アリールカルボニル、
(7)アリール(低級)アルコキシ、
(8)低級アルキル、低級アルカノイルおよびシクロアルキルからなる群から選択される置換基で1置換または2置換されていてもよいアミノ、
(9)ハロ(低級)アルキル、
(10)アリールオキシ、
(11)ヒドロキシで置換されていてもよいアリール(低級)アルキル、
(12)カルボキシル、
(13)ニトロ、
(14)シアノ、
(15)ハロゲン、
(16)ヘテロアリール、
(17)低級アルキルで置換されていてもよい非芳香族複素環、
(18)ヒドロキシ、
(19)(低級)アルキルスルホニルカルバモイル、および
(20)非芳香族複素環カルボニル、
からなる群から選択される基であり、
は、水素または低級アルキルおよびアリール(低級)アルキルからなる群から選択される基であり、
、RおよびRは、それぞれ水素または低級アルキルであり、
は、水素または
(1)ジ(低級)アルキルアミノで置換されていてもよい低級アルキル、
(2)低級アルコキシで置換されていてもよいアリール、
(3)(低級)アルコキシ−カルボニル、
(4)シアノ、
(5)(低級)アルキルで1置換または2置換されていてもよいカルバモイル、
(6)ハロゲン、
(7)(低級)アルキル−カルボニル、
(8)アリールカルボニル、および
(9)シクロ(低級)アルキル、
からなる群から選択される基であり、
10は、水素または
(1)(低級)アルキルカルバモイル、
(2)ジ(低級)アルキルカルバモイル、
(3)ハロゲンで置換されていてもよいアリール、
(4)(低級)アルコキシ−カルボニル、
(5)カルボキシ、
(6)非芳香族複素環カルボニル、
(7)ハロゲン、
(8)ヒドロキシ、(低級)アルコキシ、非芳香族複素環、アリール、ジ(低級)アルキルアミノまたはハロゲンで置換されていてもよい(低級)アルキル、および
(9)アダマンチル、
からなる群から選択される基であり、
11は、水素またはアリール部分が低級アルコキシで置換されたアリール(低級)アルキルであり、
12は、水素またはハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルおよびアリールからなる群から選択される基であり、
13は、水素または低級アルキルおよびアリールからなる群から選択される基であり、R14は、水素または低級アルキルである]
で表されるN含有複素環であり、
が、ヒドロキシアミノであり、
が、水素または低級アルコキシであり、
が、低級アルキルおよびアリール(低級)アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい−(CH−(式中、nは1〜5)であり、ここで、1つのメチレンは酸素原子で置き換えられていてもよく、かつ
が、ビニレンである、請求項1に記載の化合物またはその塩。
【請求項3】
が、以下の式:
【化3】

(式中、RおよびRはそれぞれ請求項2で定義した通りである)
で表されるN含有縮合複素環である、請求項2に記載の化合物。
【請求項4】
およびRが、それぞれ水素であり、
が、ヒドロキシアミノであり、
が、水素であり、
が、−CH−であり、かつ
が、ビニレンである、請求項3に記載の化合物またはその塩。
【請求項5】
が、以下の式:
【化4】

(式中、R、R10およびR11はそれぞれ請求項2で定義した通りである)
で表されるN含有複素環である、請求項2に記載の化合物。
【請求項6】
が、水素または低級アルコキシで置換されていてもよいアリールであり、
10が、水素またはハロゲンで置換されていてもよいアリールであり、
11が、水素であり、
が、ヒドロキシアミノであり、
が、水素であり、
が、−CH−であり、かつ
が、ビニレンである、請求項5に記載の化合物またはその塩。
【請求項7】
以下の式
【化5】

の化合物またはその塩。
【請求項8】
以下の式(I’):
【化6】

[式中、
は、1つ以上の適切な置換基で置換されていてもよいN含有縮合複素環であり、
は、ヒドロキシアミノであり、
は、水素または適切な置換基であり、
は、1つ以上の適切な置換基で置換されていてもよい−(CH−(式中、nは、0〜6の整数である)であり、ここで、1つ以上のメチレンは適切なヘテロ原子で置き換えられていてもよく、かつ
は、低級アルケニレンである]
を有する化合物またはその塩。
【請求項9】
が、以下の式:
【化7】

[式中、
は、水素または
(1)低級アルキル、
(2)低級アルコキシ、
(3)ハロゲン、低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシおよびジ(低級)アルキルアミノからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいアリール、
(4)低級アルカノイル、
(5)低級アルコキシ−カルボニル、
(6)アリールカルボニル、
(7)アリール(低級)アルコキシ、
(8)低級アルキル、低級アルカノイルおよびシクロアルキルからなる群から選択される置換基で1置換または2置換されていてもよいアミノ、
(9)ハロ(低級)アルキル、
(10)アリールオキシ、
(11)ヒドロキシで置換されていてもよいアリール(低級)アルキル、
(12)カルボキシル、
(13)ニトロ、
(14)シアノ、
(15)ハロゲン、
(16)ヘテロアリール、および
(17)低級アルキルで置換されていてもよい非芳香族複素環、
からなる群から選択される基であり、
は、水素または低級アルキルおよびアリール(低級)アルキルからなる群から選択される基であり、
、RおよびRは、それぞれ水素または低級アルキルである]
で表されるN含有縮合複素環であり、
が、ヒドロキシアミノであり、
が、水素または低級アルコキシであり、
が、低級アルキルおよびアリール(低級)アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい−(CH−(式中、nは1または2)であり、ここで、1つのメチレンは酸素原子で置き換えられていてもよく、かつ
が、ビニレンである、請求項8に記載の化合物またはその塩。
【請求項10】
以下の式(I’’):
【化8】

[式中、
は、1つ以上の適切な置換基で置換されていてもよいN含有縮合複素環であり、
は、ヒドロキシアミノであり、
は、1つ以上の適切な置換基で置換されていてもよい−(CH−(式中、nは、0〜6の整数である)であり、かつ
は、低級アルケニレンである]
を有する化合物またはその塩。
【請求項11】
が、以下の式:
【化9】

(式中、
は、水素または低級アルキルおよびアリールからなる群から選択される基であり、
は、水素または低級アルキルおよびアリール(低級)アルキルからなる群から選択される基である)で表されるN含有縮合複素環であり、
が、ヒドロキシアミノであり、
が、アリール(低級)アルキルで置換されていてもよい−(CH−(式中、nは1または2)であり、かつ
が、ビニレンである、請求項10に記載の化合物またはその塩。
【請求項12】
請求項1、7、8および10のいずれか1項に記載の化合物を含むヒストンデアセチラーゼ阻害剤。
【請求項13】
請求項1、7、8および10のいずれか1項に記載の化合物を含む、炎症性疾患、糖尿病、糖尿病合併症、ホモ接合型サラセミア、線維症、肝硬変、急性前骨髄球性白血病(APL)、臓器移植拒絶、自己免疫疾患、原生動物感染または腫瘍を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項14】
活性成分としての請求項1、7、8および10のいずれか1項に記載の化合物を、医薬上許容し得る実質的に非毒性の担体または賦形剤と共に含む医薬組成物。
【請求項15】
医薬として使用するための、請求項1、7、8および10のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項16】
請求項1、7、8および10のいずれか1項に記載の化合物を使用することを含む、ヒストンデアセチラーゼの阻害方法。
【請求項17】
ヒストンデアセチラーゼを阻害するための医薬の製造のための、請求項1、7、8および10のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項18】
有効量の請求項1、7、8および10のいずれか1項に記載の化合物をヒトまたは動物に投与することを含む、炎症性疾患、糖尿病、糖尿病合併症、ホモ接合型サラセミア、線
維症、肝硬変、急性前骨髄球性白血病(APL)、臓器移植拒絶、自己免疫疾患、原生動物感染または腫瘍の治療または予防方法。
【請求項19】
炎症性疾患、糖尿病、糖尿病合併症、ホモ接合型サラセミア、線維症、肝硬変、急性前骨髄球性白血病(APL)、臓器移植拒絶、自己免疫疾患、原生動物感染または腫瘍の治療または予防のための医薬の製造のための、請求項1、7、8および10のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項20】
請求項13に記載の医薬組成物およびそれに関する記載物を含む商業用パッケージであって、当該記載物が、当該医薬組成物を炎症性疾患、糖尿病、糖尿病合併症、ホモ接合型サラセミア、線維症、肝硬変、急性前骨髄球性白血病(APL)、臓器移植拒絶、自己免疫疾患、原生動物感染または腫瘍の治療または予防用に使用し得るまたは使用すべきであることを記載している、商業用パッケージ。

【公表番号】特表2006−518341(P2006−518341A)
【公表日】平成18年8月10日(2006.8.10)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2006−500390(P2006−500390)
【出願日】平成16年1月13日(2004.1.13)
【国際出願番号】PCT/JP2004/000157
【国際公開番号】WO2004/063169
【国際公開日】平成16年7月29日(2004.7.29)
【出願人】(000006677)アステラス製薬株式会社 (274)
【Fターム(参考)】