ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤としての複素環誘導体

【課題】ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)の阻害剤で、癌を含む細胞増殖性疾患を処置するために有用な化合物の提供
【解決手段】下記式で表される化合物。


(式中:pは0-5、qは1-4、tは0または1、Dは非存在またはアルキル等、XはCまたはS=O、Hetは複素環、R1,2、3、6,8は水素、アルキルや複素環など、R4,5はアルキル等を表す)

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)の阻害剤である複素環誘導体に関する。本発明の化合物は、癌を含む細胞増殖性疾患を処置するために有用である。さらに本発明の化合物は、他の疾患のうちで神経変性疾患、統合失調症および脳卒中を処置するために有用である。
【0002】
細胞の核内にあるDNAは、圧縮されたクロマチン構造の階層として存在する。クロマチン内の基本反復単位はヌクレオソームである。ヌクレオソームは、周囲にDNAが2回巻き付けられた、細胞の核にあるタンパク質のヒストンオクタマーからなる。核へのDNAの秩序正しい詰め込みは、遺伝子調節の機能的態様で重要な役割を果たす。ヒストンの共有結合修飾は、クロマチンの高次構造および機能ならびに最終的に遺伝子発現を変化させるのに主な役割を有する。ヒストンの共有結合修飾、たとえばアセチル化は、酵素によって仲介されるプロセスにより行われる。
【0003】
核酵素ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)の阻害を通じた遺伝子発現の調節は、クロマチン活性に影響を及ぼし得る複数の考えられる調節機構の1つである。ヒストンの核アセチル化の動的ホメオスタシスは、酵素ヒストンアセチルトランスフェラーゼ(HAT)およびヒストンデアセチラーゼ(HDAC)の対抗する活性によって調節できる。転写的に不活性のクロマチンは、低レベルのアセチル化ヒストンと共にヌクレオソームによって特徴付けることができる。アセチル化は、ヒストンの正電荷を低下させ、これによってヌクレオソームの構造を拡張させて、転写因子とDNAとの相互作用を促進する。アセチル基の除去は、正電荷を回復させて、ヌクレオソームの構造を凝縮する。ヒストンアセチル化は、DNA転写を活性化して、遺伝子発現を強化できる。ヒストンデアセチラーゼはプロセスを逆転させることができ、遺伝子発現を抑圧するように作用できる。たとえばGrunstein,Nature 389,349−352(1997);Pazin et al.,Cell 89,325−328(1997);Wade et al.,Trends Biochem.Sci. 22,128−132(1997);およびWolffe,Science 272,371−372(1996)を参照。
【0004】
2004年8月26日に公開されたWO 04/072047は、インドール、ベンズイミダゾールおよびナフトイミダゾールをHDAC阻害剤として開示しており、該化合物は本発明の化合物と構造が異なる。
【0005】
WO 99/64401およびWO 02/10140は、構造的に関連しているイミダゾリル誘導体をソマトスタチン受容体アゴニストおよびアンタゴニストとして開示している。
【0006】
本発明の化合物は、ヒストンデアセチラーゼの阻害に有用である。本発明は、式(I):
【0007】
【化4】


(pは、0、1、2、3、4または5であり;
qは、1、2、3または4であり;
tは、0または1であり;
Dは、非存在、(CHまたは(CH=CH)であり;
bは、1、2または3であり;
cは、1、2または3であり;
Xは、CまたはS=Oであり;
Hetは、N、OおよびSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有するが、この1個以下がOまたはSである5員不飽和複素環、もしくはNおよびOから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する6員不飽和複素環であって;シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、C3−10シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC6−10アリールから独立して選ばれる1個以上の基によって場合により置換され;
は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、N(R
(式中、Rは、水素、C1−6アルキル、C6−10アリールおよびC6−10アリールC1−6アルキルから独立して選択される);C3−10シクロアルキル、C6−10アリール、N、OおよびSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5または6員飽和または部分飽和複素環、O、NおよびSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有するが、この1個以下がOまたはSである5員不飽和複素環、1、2または3個の窒素原子を含有する6員不飽和複素環、もしくはO、NおよびSから独立して選択されるヘテロ原子を含有する8から13員不飽和または部分飽和複素環であり;この環のいずれかが、シアノ、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキシ、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、C6−10アリールカルボニル、N(R
(式中、Rは、水素、C1−6アルキル、C6−10アリール、C1−6アルキルカルボニルおよびC6−10アリールカルボニルから独立して選択される);C1−6アルキルN(Rおよび(CO)
(式中、dは、0または1であり、Rは、以下で定義する通りである)から独立して選ばれる1個以上の基によって場合により置換され;
は、水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C3−10シクロアルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、N(R、−(C=O)−N(R
(式中、Rは、水素およびC1−6アルキルから独立して選択される);C1−6アルキルS(O)
(式中、Rは、以下で定義する通りであり、wは、0、1または2である);N、OおよびSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有するが、この1個以下がOまたはSである5員不飽和複素環、もしくはNおよびOから独立して選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有する6員不飽和複素環であり;この環のいずれかが、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、C3−10シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC6−10アリールから独立して選ばれる1個以上の基によって場合により置換され;
は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、C3−10シクロアルキル、ハロC3−10シクロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ニトロ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、C6−10アリール、C6−10アリールC1−6アルキル、C6−10アリールC1−6アルコキシ;6から13員部分飽和炭化水素環;C1−4アルキル基によって場合により架橋され、N、OおよびSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する、4、5または6員飽和または部分飽和複素環;N、OおよびSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有するが、この1個以下がOまたはSである5員不飽和複素環;1、2または3個の窒素原子を含有する6員不飽和複素環;もしくはN、OまたはSから独立して選択されるヘテロ原子を含有する7から15員飽和、部分飽和または不飽和複素環であり;この環のいずれかが、(CH(CO)から独立して選ばれる1個以上の基によって場合により置換され;
mは、0、1、2または3であり;
nは、0、1または2であり;
およびRは、水素およびC1−6アルキルから独立して選択され;
およびRは独立して、水素、C1−6アルキル、N、OおよびSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5または6員飽和または部分飽和複素環もしくは1、2または3個の窒素原子を含有する6員不飽和複素環であり;この環のそれぞれが、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、C3−10シクロアルキル、C2−6アルケニルおよびC2−6アルキニルから独立して選ばれる1個以上の基によって場合により置換され;もしくは
およびRは共に、オキソ基を表し;
各Rは独立して、水素、C1−6アルキル、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルS(O)
(式中、Rは、以下で定義する通りであり、wは、0、1または2である)、SO
(式中、Rは、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、アミノ、C1−6アルキルアミノまたはジ(C1−6アルキル)アミノである);もしくはC6−10アリール、C6−10アリールC1−6アルキルもしくはN、OおよびSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有するが、この1個以下がOまたはSである5員不飽和複素環である環であって、該環はアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、およびハロC1−6アルコキシから独立して選択される1個以上の基によって場合により置換され;
各Rは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルキルカルボニル、ハロC1−6アルキルカルボニルオキシ、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、カルボキシ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、ニトロ、オキソ、SON(R、N(R
(式中、Rは、水素、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、カルボキシおよびC1−6アルキルオキシカルボニルから独立して選択され)、C1−6アルキルN(R、C6−10アリール、C6−10アリールC1−6アルコキシ;C1−4アルキル基によって場合により架橋され、N、OまたはSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5または6員飽和または部分飽和複素環;N、OおよびSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有するが、この1個以下がOまたはSである5員不飽和複素環;N、OまたはSから独立して選択される0、1、または2個のヘテロ原子を含有する5または6員スピロ環、もしくは1、2または3個の窒素原子を含有する6員不飽和複素環であり;この環のいずれかが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシおよびハロC1−6アルコキシから独立して選ばれる1個以上の基によって場合により置換でき;
は、NHSO;N、OおよびSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5または6員飽和または部分飽和複素環もしくはN、OおよびSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有するが、この1個以下がOまたはSである5員不飽和複素環であり;この環のいずれかが、ハロゲンおよびC1−6アルキルから独立して選択される1個以上の基によって場合により置換される)の化合物、もしくはこの医薬的に許容される塩または互変異性体を提供する。
【0008】
ある実施形態において、 Dは、非存在であり;
pは、0、1、2または3であり;
qは、1、2、3または4であり;
tは、0または1であり;
Xは、CまたはS=Oであり;
Hetは、N、OおよびSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有するが、この1個以下がOまたはSである5員不飽和複素環、もしくはNおよびOから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する6員不飽和複素環であって;シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、C3−10シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC6−10アリールから独立して選ばれる1個以上の基によって場合により置換され;
は、水素、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C6−10アリール、O、NおよびSから独立して選択される1、2、3または4ヘテロ原子を含有するが、この1個以下がOまたはSである5員不飽和複素環、1、2または3個の窒素原子を含有する6員不飽和複素環、もしくはO、NおよびSから独立して選択されるヘテロ原子を含有する8から10員不飽和または部分飽和複素環であり;この環のいずれかが、シアノ、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、C1−6アルキルカルボニル、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、C6−10アリールカルボニルおよびN(R
(式中、Rは、水素、C1−6アルキル、C6−10アリール、C1−6アルキルカルボニルおよびC6−10アリールカルボニルから独立して選択される)から独立して選ばれる1個以上の基によって場合により置換され;
は、水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、N(R、−(C=O)−N(R
(式中、Rは、水素およびC1−6アルキルから独立して選択される);N、OおよびSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有するが、この1個以下がOまたはSである5員不飽和複素環、もしくはNおよびOから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する6員不飽和複素環であり;この環のいずれかが、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、C3−10シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC6−10アリールから独立して選ばれる1個以上の基によって場合により置換され;
は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、C3−10シクロアルキル、ハロC3−10シクロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ニトロ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、C6−10アリール、C6−10アリールC1−6アルキル、C6−10アリールC1−6アルコキシ;C1−4アルキル基によって場合により架橋され、N、OおよびSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する、4、5または6員飽和または部分飽和複素環;N、OおよびSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有するが、この1個以下がOまたはSである5員不飽和複素環;1、2または3個の窒素原子を含有する6員不飽和複素環;もしくはN、OまたはSから独立して選択されるヘテロ原子を含有する7から13員飽和、部分飽和または不飽和複素環であり;この環のいずれかが、Rから独立して選ばれる1個以上の基によって場合により置換され;
およびRは、水素およびC1−6アルキルから独立して選択され;
およびRは独立して、水素、C1−6アルキル、N、OおよびSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5または6員飽和または部分飽和複素環もしくは1、2または3個の窒素原子を含有する6員不飽和複素環であり;この環のそれぞれが、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、C3−10シクロアルキル、C2−6アルケニルおよびC2−6アルキニルから独立して選ばれる1個以上の基によって場合により置換され;もしくは
およびRは共に、オキソ基を表し;
各Rは独立して、水素、C1−6アルキル、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、SO
(式中、Rは、C1−6アルキルまたはハロC1−6アルキルである);もしくはC6−10アリール、C6−10アリールC1−6アルキルもしくはN、OおよびSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有するが、この1個以下がOまたはSである5員不飽和複素環である環であって、該環はアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、およびハロC1−6アルコキシから独立して選択される1個以上の基によって場合により置換され;
は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルキルカルボニル、ハロC1−6アルキルカルボニルオキシ、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、カルボキシ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、ニトロ、オキソ、SON(R、N(R
(式中、Rは、水素、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、カルボキシおよびC1−6アルキルオキシカルボニルから独立して選択され);もしくはC6−10アリール;C1−4アルキル基によって場合により架橋され、N、OおよびSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5または6員飽和または部分飽和複素環;N、OおよびSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有するが、この1個以下がOまたはSである5員不飽和複素環;もしくは1、2または3個の窒素原子を含有する6員不飽和複素環であり;この環のいずれかが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシおよびハロC1−6アルコキシから独立して選ばれる1個以上の基によって場合により置換でき;もしくはこの医薬的に許容される塩である。
【0009】
前の実施形態の実施形態において、 Rは、水素、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C6−10アリール、O、NおよびSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有するが、この1個以下がOまたはSである5員不飽和複素環、1、2または3個の窒素原子を含有する6員不飽和複素環、もしくはO、NおよびSから独立して選択されるヘテロ原子を含有する8から10員不飽和複素環であり;この環のいずれかが、シアノ、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、C1−6アルキルカルボニル、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、C6−10アリールカルボニルおよびN(R
(式中、Rは、水素、C1−6アルキル、C6−10アリール、C1−6アルキルカルボニルおよびC6−10アリールカルボニルから独立して選択される)から独立して選ばれる1個以上の基によって場合により置換され;
は、水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキルまたはN(R
(式中、Rは、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲンまたはC1−6アルキルによって場合により置換された、水素、C1−6アルキル、ヒドロキシおよびフェニルから独立して選択される);−(C=O)−N(R
(式中、Rは、水素およびC1−6アルキルから独立して選択される);N、OおよびSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有するが、この1個以下がOまたはSである5員不飽和複素環、もしくはNおよびOから独立して選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有する6員不飽和複素環であり;この環のいずれかが、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、C3−10シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC6−10アリールから独立して選ばれる1個以上の基によって場合により置換され;
は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル;ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、C3−10シクロアルキル、ハロC3−10シクロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ニトロ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ;C6−10アリール;C1−4アルキル基によって場合により架橋され、N、OおよびSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する4、5または6員飽和または部分飽和複素環;N、OおよびSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有するが、この1個以下がOまたはSである5員不飽和複素環;1、2または3個の窒素原子を含有する6員不飽和複素環;もしくはN、OまたはSから独立して選択されるヘテロ原子を含有する7から10員飽和、部分飽和または不飽和複素環;この環のいずれかが、Rから独立して選ばれる1個以上の基によって場合により置換され;
およびRは、水素およびC1−6アルキルから独立して選択され;
は、水素、C1−6アルキル、N、OおよびSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5または6員飽和または部分飽和複素環もしくは1、2または3個の窒素原子を含有する6員不飽和複素環であり;この環のそれぞれが、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、C3−10シクロアルキル、C2−6アルケニルおよびC2−6アルキニルから独立して選ばれる1個以上の基によって場合により置換され;
は、水素であり;
は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルキルカルボニル、ハロC1−6アルキルカルボニルオキシ、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、カルボキシ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、ニトロ、SON(R、N(R
(式中、Rは、水素、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、カルボキシおよびC1−6アルキルオキシカルボニルから独立して選択される);もしくはC6−10アリール;C1−4アルキル基によって場合により架橋され、N、OおよびSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5または6員飽和または部分飽和複素環;N、OおよびSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有するが、この1個以下がOまたはSである5員不飽和複素環;もしくは1、2または3個の窒素原子を含有する6員不飽和複素環であり;この環のいずれか、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシおよびハロC1−6アルコキシから独立して選ばれる1個以上の基によって場合により置換でき;
p、q、t、XおよびHetは、上で定義した通りであり;もしくはこの医薬的に許容される塩である。
【0010】
bは好ましくは、1または2である。
【0011】
cは好ましくは、1である。
【0012】
好ましくは、Dは、非存在、CH、CHCHまたはCH=CHである。
【0013】
ある実施形態において、Dは非存在である。
【0014】
pは、好ましくは0、1、2、3または4である。
【0015】
pは、好ましくは0、1または2である。1つの実施形態において、pは0である。
【0016】
qは、好ましくは2、3または4、特に3または4、最も特には3である。
【0017】
1つの実施形態において、tは0である。
【0018】
別の実施形態において、tは1であり、Rは、水素またはメチル、好ましくはメチルである。
【0019】
本発明の実施形態において、XはCである。
【0020】
別の実施形態において、XはS=Oである。
【0021】
好ましくは、Hetは、N、OおよびSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有するが、この1個以下がOまたはSである、場合により置換された5員不飽和複素環、もしくは1、2または3個の窒素原子を含有する場合により置換された6員不飽和複素環である。
【0022】
1つの実施形態において、Hetは、N、OおよびSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有するが、この1個以下がOまたはSである、場合により置換された5員不飽和複素環である。
【0023】
さらに詳細には、Hetは、場合により置換されたイミダゾリル、オキサゾリル、トリアゾリルまたはチエニルである。さらなる詳細なHet基は、場合により置換されたフリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびピリジニルを含む。
【0024】
好ましくは、Hetは非置換であるか、または1、2または3個の基によって置換される。さらに詳細にはHetは非置換であるか、一置換される。好ましい任意の置換基は、C1−4アルキルおよびC6−10アリール、特にメチルおよびフェニルを含む。
【0025】
1つの実施形態において、Hetは非置換である。
【0026】
疑いを避けるために、Rは、Hetのいずれかの任意の置換基と同様にいずれかの置換可能な位置に結合することができる。
【0027】
したがって特に好ましいHet基は、イミダゾリル、メチルイミダゾリル、フェニルイミダゾリル、フェニルオキサゾリル、トリアゾリルおよびチエニルを含む。さらに好ましいHet基は、フリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリルおよびピリジニルを含む。
【0028】
具体的なHet基は、イミダゾール−2−イル、4−メチルイミダゾール−2−イル、4−フェニルイミダゾール−2−イル、4−フェニルオキサゾール−2−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、1−メチルイミダゾール−2−イルおよび2−チエニルである。さらなる具体的なHet基は、2−フリル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、1,3−チアゾール−2−イル、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、1,3−チアゾール−5−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,3−オキサゾール−2−イル、イミダゾール−4−イル、ピラゾール−5−イルおよびピリジン−2−イルである。
【0029】
好ましくは、Rは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、ジ(C1−6アルキル)アミノ、(C6−10アリールC1−6アルキル)(C1−6アルキル)アミノもしくはC3−7シクロアルキル、C6−10アリール、5または6員飽和または部分飽和複素環、N、OおよびSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有するが、この1個以下がOまたはSである5員不飽和複素環、1、2または3個の窒素原子を含有する6員不飽和複素環、もしくはO、NおよびSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する8、9、10、11、12または13員不飽和または部分飽和複素環から選択される、場合により置換された環である。
【0030】
好ましくは、Rは、C6−10アリール、N、OおよびSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有するが、この1個以下がOまたはSである5員不飽和複素環、1、2または3個の窒素原子を含有する6員不飽和複素環、もしくはO、NおよびSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する8、9または10員不飽和または部分飽和複素環から選択される、場合により置換された環である。
【0031】
さらに詳細には、Rは、場合により置換されたフェニル、ナフチル、チエニル、イソキサゾリル、ピリジニル、ベンゾチエニルまたはチアゾロトリアゾリルである。さらに詳細なR基は、場合により置換されたジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチアゾリル、キノリニルまたはイソキノリニルを含む。さらに詳細なR基は、ヒドロキシ、(ベンジル)(メチル)アミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、水素、アセチル、シクロヘキシル、臭素、および場合により置換されたキノキサリニル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ジベンゾ[b,d]フラニル、ナフチリジニルまたはジヒドロキノリニルを含む。
【0032】
好ましくは、Rは非置換であるか、または1、2または3個の基によって置換される。さらに詳細にはRは非置換、1置換または2置換である。実施形態において、Rは1置換される。好ましい任意の置換基は、シアノ、ハロゲン、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルコキシ、およびC6−10アリールを含む。さらに好ましい任意の置換基は、ピラゾリル、ジ(C1−6アルキル)アミノ、カルボキシ、ピペリジニルカルボニル、モルホリニル、ニトロ、(C1−6アルキルカルボニル)アミノ、C1−6アルコキシカルボニル、アミノ、アミノC1−6アルキル、テトラゾリル、[(C1−6アルキルスルホニル)アミノ]カルボニル、ヒドロキシ、[ジ(C1−6アルキル)アミノ]C1−6アルキルおよびオキソを含む;この環のいずれかは、1、2または3個のC1−6アルキル基によって場合により置換される。代表的な任意の置換基の例は、シアノ、臭素、塩素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびフェニルを含む。代表的な任意の置換基のさらなる例は、ジメチルピラゾリル、ジメチルアミノ、カルボキシ、ピペリジニルカルボニル、モルホリニル,ニトロ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、アセチルアミノ、メトキシカルボニル、ピラゾリル、アミノ、アミノメチル、テトラゾリル、[(メチルスルホニル)アミノ]カルボニル、ヒドロキシ、ジメチルアミノメチルおよびオキソを含む。
【0033】
したがって特に好ましいR基は、フェニル、シアノフェニル、ブロモフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ビス(トリフルオロメチル)フェニル、メトキシフェニル、ジフルオロメトキシフェニル、ビフェニル、ナフチル、チエニル、フェニルイソキサゾリル、ピリジニル、(クロロ)(メチル)ベンゾチエニル、(メチル)(トリフルオロメチル)チアゾロトリアゾリルおよびベンゾチエニルを含む。さらに好ましいR基は、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチアゾリル、メトキシキノリニル、キノリニルおよびイソキノリニルである。さらに好ましいR基は、ヒドロキシ、キノキサリニル、メトキシナフチル、モルホリニル、ベンジル(メチル)アミノ、テトラヒドロイソキノリニル、メチルキノリニル、インドリル、(ジメチルピラゾリル)フェニル、(ジメチルアミノ)フェニル、(フルオロ)(メトキシ)フェニル、カルボキシフェニル、ジベンゾ[b,d]フラニル、(ピペリジニルカルボニル)フェニル、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、ジメトキシナフチル、モルホリニルフェニル、ニトロフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、エトキシフェニル、アセチルアミノフェニル、(メトキシカルボニル)フェニル、水素、ブロモフェニル、ピラゾリルフェニル、アミノフェニル、ジメトキシフェニル、(フルオロ)(トリフルオロメチル)フェニル、(アミノメチル)フェニル、(アミノメチル)(フルオロ)フェニル、テトラゾリルフェニル、{[(メチルスルホニル)アミノ]カルボニル}フェニル、アセチル、シクロヘキシル、臭素、ヒドロキシフェニル、(ジメチルアミノメチル)フェニル、フルオロキノリニル、ナフチリジニルおよびオキソジヒドロキノリニルである。
【0034】
具体的なR基は、フェニル、3−シアノフェニル、4−シアノフェニル、4−ブロモフェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、4−フルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、3−(トリフルオロメチル)フェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニル、3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−(ジフルオロメトキシ)フェニル、ビフェン−4−イル、2−ナフチル、3−チエニル、3−フェニルイソキサゾール−5−イル、2−ピリジニル、5−クロロ−3−メチル−1−ベンゾチエン−2−イル、6−メチル−2−(トリフルオロメチル)[1,3]チアゾロ[3,2−b][1,2,4]トリアゾール−5−イルおよび1−ベンゾチエン−3−イルである。さらなる具体的なR基は、3,5−ジクロロフェニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル、1,3−ベンゾチアゾール−2−イル、1−ベンゾチエン−2−イル、4−メトキシキノリン−2−イル、キノリン−3−イル、キノリン−6−イル、キノリン−2−イルおよびイソキノリン−3−イルである。さらなる具体的なR基は、キノリン−8−イル、ヒドロキシ、キノキサリン−2−イル、3−メトキシ−2−ナフチル、モルホリン−4−イル、ベンジル(メチル)アミノ、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル、2−メチルキノリン−5−イル、キノリン−5−イル、8−メチルキノリン−5−イル、8−メトキシキノリン−5−イル、1−ベンゾチエン−7−イル、1H−インドール−5−イル、3−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル、4−(ジメチルアミノ)フェニル、2−フルオロ−4−メトキシフェニル、3−フルオロ−4−メトキシフェニル、3−カルボキシフェニル、ビフェン−2−イル、ジベンゾ[b,d]フラン−4−イル、3−(ピペリジン−1−イルカルボニル)フェニル、キノキサリン−6−イル、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、1,4−ジメトキシ−2−ナフチル、3,5−ジメトキシ−2−ナフチル、2−チエニル、1−ナフチル、2−(モルホリン−4−イル)フェニル、3−ニトロフェニル、ピリジン−3−イル、3−(トリフルオロメトキシ)フェニル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル、2−(トリフルオロメチル)フェニル、2−フルオロフェニル、3−エトキシフェニル、4−エトキシフェニル、4−(アセチルアミノ)フェニル、2−(メトキシカルボニル)フェニル、水素、3−ブロモフェニル、ピリジン−4−イル、4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル、2−ニトロフェニル、3−アミノフェニル、2,4−ジメトキシフェニル、2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル、3−(アミノメチル)フェニル、2−(アミノメチル)−4−フルオロフェニル、ビフェン−3−イル、3−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル、3−{[(メチルスルホニル)アミノ]カルボニル}フェニル、アセチル、シクロヘキシル、臭素、4−カルボキシフェニル、3−ヒドロキシフェニル、4−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル、2−カルボキシフェニル、2−フルオロキノリン−3−イル、キノキサリン−6−イル、8−メトキシキノリン−5−イル、2−メトキシキノリン−3−イル、1,8−ナフチリジン−2−イル、1,6−ナフチリジン−2−イル、1,6−ナフチリジン−8−イルおよび2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イルである。
【0035】
ある実施形態において、Rは、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−6アルキルカルボニル、N(R
(式中、Rは、水素、C1−6アルキル、C6−10アリールおよびC6−10アリールC1−6アルキルから独立して選択される);C3−10シクロアルキル、N、OおよびSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5または6員飽和または部分飽和複素環、O、NおよびSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有するが、この1個以下がOまたはSである5員不飽和複素環、1、2または3個の窒素原子を含有する6員不飽和複素環、もしくはO、NおよびSから独立して選択されるヘテロ原子を含有する8から13員不飽和または部分飽和複素環であり;この環のいずれかが、シアノ、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキシ、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、C6−10アリールカルボニル、N(R
(式中、Rは、水素、C1−6アルキル、C6−10アリール、C1−6アルキルカルボニルおよびC6−10アリールカルボニルから独立して選択される);C1−6アルキルN(Rおよび(CO)
(式中、dは、0または1であり、Rは上で定義した通りである)から独立して選ばれる1個以上の基によって場合により置換される。
【0036】
別の実施形態において、Rは、N、OおよびSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5または6員飽和または部分飽和複素環、O、NおよびSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有するが、この1個以下がOまたはSである5員不飽和複素環、1、2または3個の窒素原子を含有する6員不飽和複素環、もしくはO、NおよびSから独立して選択されるヘテロ原子を含有する8から13員不飽和または部分飽和複素環であり;この環のいずれかが、シアノ、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキシ、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、C6−10アリールカルボニル、N(R
(式中、Rは、水素、C1−6アルキル、C6−10アリール、C1−6アルキルカルボニルおよびC6−10アリールカルボニルから独立して選択される);C1−6アルキルN(Rおよび(CO)
(式中、dは、0または1であり、Rは、上で定義した通りである)から独立して選ばれる1個以上の基によって場合により置換される。
【0037】
ある実施形態において、Rは、場合により置換されたチエニル、イソキサゾリル、ピリジニル、ベンゾチエニル、チアゾロトリアゾリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ジベンゾ[b,d]フラニル、ナフチリジニルまたはジヒドロキノリニルである。
【0038】
ある実施形態において、Rは、チエニル、フェニルイソキサゾリル、ピリジニル、(クロロ)(メチル)ベンゾチエニル、(メチル)(トリフルオロメチル)チアゾロトリアゾリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチアゾリル、メトキシキノリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル、メチルキノリニル、インドリル、ジベンゾ[b,d]フラニル、フルオロキノリニル、ナフチリジニルまたはオキソジヒドロキノリニルである。
【0039】
ある実施形態において、Rは、3−チエニル、3−フェニルイソキサゾール−5−イル、2−ピリジニル、5−クロロ−3−メチル−1−ベンゾチエン−2−イル、6−メチル−2−(トリフルオロメチル)[1,3]チアゾロ[3,2−b][1,2,4]トリアゾール−5−イル、1−ベンゾチエン−3−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル、1,3−ベンゾチアゾール−2−イル、1−ベンゾチエン−2−イル、4−メトキシキノリン−2−イル、キノリン−3−イル、キノリン−6−イル、キノリン−2−イル、イソキノリン−3−イル、キノリン−8−イル、キノキサリン−2−イル、モルホリン−4−イル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル、2−メチルキノリン−5−イル、キノリン−5−イル、8−メチルキノリン−5−イル、8−メトキシキノリン−5−イル、1−ベンゾチエン−7−イル、1H−インドール−5−イル、ジベンゾ[b,d]フラン−4−イル、キノキサリン−6−イル、2−チエニル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、2−フルオロキノリン−3−イル、キノキサリン−6−イル、8−メトキシキノリン−5−イル、2−メトキシキノリン−3−イル、1,8−ナフチリジン−2−イル、1,6−ナフチリジン−2−イル、1,6−ナフチリジン−8−イルまたは2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イルである。
【0040】
ある実施形態において、Rは、O、NおよびSから独立して選択されるヘテロ原子を含有する8から13員不飽和または部分飽和複素環であり;この環のいずれかが、シアノ、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキシ、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、C6−10アリールカルボニル、N(R
(式中、Rは、水素、C1−6アルキル、C6−10アリール、C1−6アルキルカルボニルおよびC6−10アリールカルボニルから独立して選択される);C1−6アルキルN(Rおよび(CO)
(式中、dは、0または1であり、R上で定義した通りである)から独立して選ばれる1個以上の基によって場合により置換される。
【0041】
ある実施形態において、Rは、場合により置換されたO、NおよびSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する8から13員不飽和または部分飽和複素環である。
【0042】
ある実施形態において、Rは、場合により置換されたベンゾチエニル、チアゾロトリアゾリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドニル、ジベンゾ[b,d]フラニル、ナフチリジニルまたはジヒドロキノリニルである。
【0043】
ある実施形態において、Rは、場合により置換されたキノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ナフチリジニルまたはジヒドロキノリニルである。
【0044】
ある実施形態において、Rは、(クロロ)(メチル)ベンゾチエニル、(メチル)(トリフルオロメチル)チアゾロトリアゾリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチアゾリル、メトキシキノリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、メチルキノリニル、インドリル、ジベンゾ[b,d]フラニル、フルオロキノリニル、ナフチリジニルまたはオキソジヒドロキノリニルである。
【0045】
ある実施形態において、Rは、5−クロロ−3−メチル−1−ベンゾチエン−2−イル、6−メチル−2−(トリフルオロメチル)[1,3]チアゾロ[3,2−b][1,2,4]トリアゾール−5−イル、1−ベンゾチエン−3−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル、1,3−ベンゾチアゾール−2−イル、1−ベンゾチエン−2−イル、4−メトキシキノリン−2−イル、キノリン−3−イル、キノリン−6−イル、キノリン−2−イル、イソキノリン−3−イル、キノリン−8−イル、キノキサリン−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル、2−メチルキノリン−5−イル、キノリン−5−イル、8−メチルキノリン−5−イル、8−メトキシキノリン−5−イル、1−ベンゾチエン−7−イル、1H−インドール−5−イル、ジベンゾ[b,d]フラン−4−イル、キノキサリン−6−イル、2−フルオロキノリン−3−イル、キノキサリン−6−イル、8−メトキシキノリン−5−イル、2−メトキシキノリン−3−イル、1,8−ナフチリジン−2−イル、1,6−ナフチリジン−2−イル、1,6−ナフチリジン−8−イルまたは2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イルである。
【0046】
ある実施形態において、Rは、4−メトキシキノリン−2−イル、キノリン−3−イル、キノリン−6−イル、キノリン−2−イル、イソキノリン−3−イル、キノリン−8−イル、キノキサリン−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル、2−メチルキノリン−5−イル、キノリン−5−イル、8−メチルキノリン−5−イル、8−メトキシキノリン−5−イル、キノキサリン−6−イル、2−フルオロキノリン−3−イル、キノキサリン−6−イル、8−メトキシキノリン−5−イル、2−メトキシキノリン−3−イル、1,8−ナフチリジン−2−イル、1,6−ナフチリジン−2−イル、1,6−ナフチリジン−8−イルまたは2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イルである。
【0047】
いくつかの実施形態において、Rは、シアノ、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキシ、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、C6−10アリールカルボニル、N(R
(式中、Rは、水素、C1−6アルキル、C6−10アリール、C1−6アルキルカルボニルおよびC6−10アリールカルボニルから独立して選択される);C1−6アルキルN(Rおよび(CO)
(式中、dは、0または1であり、Rは上で定義した通りである)から独立して選ばれる1個以上の基によって場合により置換されたキノリニルである。
【0048】
ある実施形態において、Rは、C1−6アルコキシ、好ましくはメトキシによって場合により置換されたキノリニルである。
【0049】
ある実施形態において、Rは、2−メトキシキノリン−3−イルである。
【0050】
は好ましくは、水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、N(R、−(C=O)N(R、C1−6アルキルS(O)、またはチエニル、フリルおよびピリジニルから選択される場合により置換された環である。
【0051】
が環であるとき、これは、好ましくは非置換であるか、もしくは1、2または3個の基によって置換される。1つの実施形態において、R環は非置換である。
【0052】
は、好ましくは水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、N(Rまたは−(C=O)−N(Rである。
【0053】
は、好ましくは水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、N(R
(式中、Rは、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲンまたはC1−6アルキルによって場合により置換された、水素、C1−6アルキル、ヒドロキシおよびフェニルから独立して選択される)、−(C=O)−N(R
(式中、Rは、水素およびC1−6アルキルまたはオキサゾールから独立して選択される)である。
【0054】
さらに詳細には、Rは、水素、ヒドロキシ、C1−6アルキルまたはN(Rである。さらなる詳細なR基は、ハロC1−6アルキルである。さらなる詳細なR基は、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C3−5シクロアルキル、C1−6アルキルS(O)、ならびにチエニル、フリルおよびピリジニルから選択される場合により置換された環である。
【0055】
好ましくは、Rは、C1−4アルキル、ヒドロキシまたはN(Rである。さらなる好ましいR基は、ハロC1−4アルキルである。
【0056】
好ましくは、Rが環であるとき、これは非置換であるか、もしくは1、2または3個の独立して選択される基によって置換される。さらに詳細には、R環は、非置換、または一置換である。
【0057】
は、好ましくは、アミノによって場合により置換された水素、C1−4アルキル、ヒドロキシまたはフェニルである。さらなる好ましいR基は、C1−4アルコキシ、SOもしくはベンジル、チアゾリルまたはチアジアゾリルを含み、該環は、アミノによって場合により置換される。さらなる好ましいR基は、C1−6アルキルS(O)である。
【0058】
好ましくは、Rは、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルである。さらなるR基は、アミノである。
【0059】
詳細には、R基は、水素、メチル、ヒドロキシおよびアミノフェニルを含む。さらに詳細には、R基は、エチル、イソプロピル、メトキシ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、フェニル、ベンジル、チアゾリルおよびチアジアゾリルを含む。さらに詳細には、R基は、エトキシおよびメチルチオエチルを含む。
【0060】
具体的なR基は、水素、メチル、ヒドロキシおよび2−アミノフェニルを含む。さらなる具体的なR基は、エチル、イソプロピル、メトキシ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、フェニル、ベンジル、1,3−チアゾール−2−イルおよび1,3,4−チアジアゾール−2−イルを含む。さらなる具体的なR基は、エトキシおよび2−(メチルチオ)エチルを含む。
【0061】
したがって詳細には、R基は、メチル、エチル、ヒドロキシ、メチルアミノ、ヒドロキシアミノ、アミノフェニルアミノ、トリフルオロメチル、アミノ、ジメチルアミノ、イソプロピルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、メチルスルホニルアミノ、メトキシメチルアミノ、トリフルオロメチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、エチルアミノ、チアゾリルアミノおよびチアジアゾリルアミノである。さらに詳細には、R基は、ブチル、プロピル、(メチルチオ)エチルアミノ、メトキシアミノ、エトキシアミノ、(メチル)プロピル、ヒドロキシメチル、メトキシ、シクロプロピル、メチルスルフィニルメチル、チエニル、メチルスルホニルメチル、ピリジニル、フリルおよびアミノスルホニルメチルを含む。
【0062】
さらに詳細には、R基は、メチル、エチル、ヒドロキシ、メチルアミノ、ヒドロキシアミノおよび2−アミノフェニルアミノを含む。さらに詳細には、R基は、トリフルオロメチル、アミノ、ジメチルアミノ、イソプロピルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、メチルスルホニルアミノ、メチルメトキシアミノ、トリフルオロメチルスルホニルアミノ、エチルアミノ、1,3−チアゾール−2−イルアミノおよび1,3,4−チアジアゾール−2−イルアミノである。さらに詳細には、R基は、ブチル、プロピル、2−(メチルチオ)エチルアミノ、メトキシアミノ、エトキシアミノ、イソプロピル、2−メチルプロピル、ヒドロキシメチル、メトキシ、シクロプロピル、メチルスルフィニルメチル、2−チエニル、メチルスルホニルメチル、ピリジン−2−イル、2−フリルおよびアミノスルホニルメチルを含む。
【0063】
ある実施形態において、Rは、C1−6アルキル、特にメチルまたはエチルである。別の実施形態において、Rは、エチルである。
【0064】
ある実施形態において、Rは、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C3−10シクロアルキル、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、C6−10アリール、C6−10アリールC1−6アルコキシ、9から10員部分飽和炭化水素環;C1−4アルキル基によって場合により架橋され、N、OおよびSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する、4、5または6員飽和または部分飽和複素環;N、OおよびSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有するが、この1個以下がOまたはSである5員不飽和複素環;1、2または3個の窒素原子を含有する6員不飽和複素環;もしくはN、OおよびSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する8、9、10、11、12、13または14員飽和、部分飽和または不飽和複素環であり;この環のいずれかが、(CH(CO)から独立して選ばれる1個以上の基によって場合により置換される。
【0065】
は、好ましくはヒドロキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C3−10シクロアルキル、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、C6−10アリール、C6−10アリールC1−6アルコキシ;C1−4アルキル基によって場合により架橋され、N、OおよびSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する、5または6員飽和または部分飽和複素環;1、2または3個の窒素原子を含有する6員不飽和複素環;もしくはN、OおよびSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する8から13員飽和、部分飽和または不飽和複素環であり;この環のいずれかが、Rから独立して選ばれる1個以上の基によって場合により置換される。
【0066】
1つの実施形態において、Rは、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、C6−10アリール;C1−4アルキル基によって場合により架橋され、N、OおよびSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する、5または6員飽和または部分飽和複素環;N、OおよびSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有するが、この1個以下がOまたはSである、5員不飽和複素環;1、2または3個の窒素原子を含有する6員不飽和複素環;もしくはN、OおよびSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する8から10員飽和、部分飽和または不飽和複素環であり;この環のいずれかが、Rから独立して選ばれる1個以上の基によって場合により置換される。
【0067】
詳細には、R基は、ジメチルアミノ、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジル、アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタニル、ピペラジニル、モルホリニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、イソキノリル、ジヒドロベンゾジオキシニルおよびジヒドロベンズオキサジニルを含み;この環のいずれかが、Rから独立して選ばれる1個以上の基によって場合により置換される。さらに詳細には、R基は、tert−ブトキシ、シクロペンチル、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、メチルアミノ、アミノ、ジエチルアミノ、ヒドロキシ、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、トリアゾロピリミジニル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロキナゾリニル、ジヒドロフタラジニル、インダゾリル、キノリニル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラヒドロベータカルボリニル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラゾリル、ベンジルオキシ、チオモルホリニルおよびアゼチジニルであり;この環のいずれかが、Rから独立して選ばれる1個以上の基によって場合により置換される。さらに詳細には、R基は、ジヒドロイソクロメニル、ジヒドロクロメニル、ジヒドロインデニル、テトラヒドロキノリニル、インデニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、テトラヒドロナフチル、イミダゾチアゾリル、ナフチリジニル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、ヘキサヒドロナフチリジニル、テトラヒドロピリドナフチリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイミダゾピラジニルおよびピロロピリジニルであり;この環のいずれかが、(CH(CO)から独立して選ばれる1個以上の基によって場合により置換される。
【0068】
ある実施形態において、Rは、非置換であるか、もしくは(CH(CO)から独立して選択される1、2、3または4個の基によって置換される。
【0069】
好ましくは、mは、0、1または2である。1つの実施形態において、mは0である。
【0070】
好ましくは、nは、0または1である。1つの実施形態において、nは0である。
【0071】
好ましくは、Rは、非置換であるか、もしくはRから選択される1、2または3個の基によって置換される。
【0072】
好ましいR基は、ハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、カルボキシ、C1−6アルコキシカルボニル,ニトロ、アミノスルホニル、(C1−6アルキルカルボニル)アミノ、モルホリニル、ピペラジニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリルおよびピリジニルを含み;この環のいずれかが、C1−6アルキルおよびハロC1−6アルキルから独立して選ばれる1個以上の基によって場合により置換される。さらなる好ましいR基は、オキソ、ハロC1−6アルキル、フェニルまたはピロリジニルであり;この環のいずれかが、C1−6アルキルおよびハロC1−6アルキルから独立して選ばれる1個以上の基によって場合により置換される。さらなる好ましいR基は、ヒドロキシ、ピペリジンスピロ、C6−10アリールC1−6アルコキシ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキルカルボニルおよびジ(C1−6アルキルアミノC1−6アルキルである。
【0073】
詳細には、R基は、塩素、フッ素、シアノ、メチル、イソプロピル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、カルボキシ、ニトロ、アミノスルホニル、アセチルアミノ、メチルピペラジニル、ピリジニル、メチルチアゾリル、(メチル)(トリフルオロメチル)ピラゾリル、イソキサゾリル、メトキシカルボニルおよびモルホリニルを含む。さらなる詳細なR基は、臭素、フェニル、オキソ、エチル、トリフルオロメチルおよびピロリジニルである。さらなる詳細なR基は、ヒドロキシ、ピペリジンスピロ、tert−ブチル、エトキシ、ベンジルオキシ、ジメチルアミノ、アセチル、tert−ブトキシカルボニルおよびジメチルアミノメチルである。
【0074】
具体的なR基は、塩素、フッ素、シアノ、メチル、イソプロピル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、カルボキシ、ニトロ、アミノスルホニル、アセチルアミノ、1−メチルピペラジン−4−イル、ピリジン−2−イル、2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル、1−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−5−イル、イソキサゾール−3−イル、メトキシカルボニルおよびモルホリン−4−イルを含む。さらなる具体的なR基は、臭素、フェニル、オキソ、エチル、トリフルオロメチルおよびピロリジン−1−イルを含む。さらなる具体的なR基は、ヒドロキシ、4’−ピペリジンスピロ、tert−ブチル,エトキシ、ベンジルオキシ、ジメチルアミノ、アセチル、tert−ブトキシカルボニル、ピリジン−3−イル、ピロリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、1−メチルピペラジン−4−イルおよびジメチルアミノメチルである。
【0075】
したがって、特に好ましいR基は、ジメチルアミノ、フェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、シアノフェニル、(クロロ)(シアノ)フェニル、(シアノ)(フルオロ)フェニル、メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、ジフルオロメトキシフェニル、カルボキシフェニル、ニトロフェニル、(フルオロ)(ニトロ)フェニル、アセチルアミノフェニル、(メチルピペラジニル)フェニル、ナフチル、メチルピロリジニル、ピペリジル、メチルピペリジル、メチルピペラジニル、アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ピリジニルピペリジル、チエニル、(メチルチアゾリル)チエニル、[(メチル)(トリフルオロメチル)ピラゾリル]チエニル、イソキサゾリルチエニル、クロロチエニル、メトキシカルボニルチエニル、チアゾリル、ジメチルチアゾリル、(アセチルアミノ)(メチル)チアゾリル、ジメチルイミダゾリル、トリメチルピラゾリル、ジメチルイソキサゾリル、メチルチアジアゾリル、ピリジニル、モルホリニルピリジニル、(メトキシ)(メチル)インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、イソキノリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、(メチル)ジヒドロベンズオキサジニル、アミノスルホニルフェニル、シアノピリジニル、イソプロピルピペリジニル、メチルモルホリニル、アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタニルおよびモルホリニルを含む。さらなる特に好ましいR基は、インドリル、メチルインドリル、メトキシインドリル、ブロモインドリル、フルオロインドリル、ベンズイミダゾリル、メトキシベンゾフラニル、トリアゾロピリミジニル、フェニルチアゾリル、クロロベンゾチエニル、クロロインドリル、オキソジヒドロベンズオキサゾリル、メトキシオキソジヒドロインドリル、エチルベンズイミダゾリル、オキソジヒドロキナゾリニル、メチルオキソジヒドロフタラジニル、ジクロロフェニル、フルオロ(トリフルオロメチル)フェニル、メチルベンズイミダゾリル、(トリフルオロメチル)ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリニル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、シアノインドリル、テトラヒドロベータカルボリニル、tert−ブトキシ、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロナフチリジニル、ピロリジニルテトラゾリル、シクロペンチル、ベンジルオキシ、メチル、ジメチルピロリジニル、ジオキソチオモルホリニル、トリフルオロメチル、メチルアゼチジニル、エチルピペリジニル、メトキシ、メチルアミノ、アミノ、ジエチルアミノおよびヒドロキシを含む。さらなる特に好ましいR基は、ヒドロキシインドリル、(ピペリジンスピロ)ジヒドロイソクロメニル、(ピペリジンスピロ)ジヒドロクロメニル、クロロベンズイミダゾリル、(オキソ)ジヒドロベンズオキサゾリル、(ピペリジンスピロ)ジヒドロインデニル、(オキソ)テトラヒドロキノリニル、クロロインダゾリル、(エチル)(メチル)インドリル、(メチル(ニトロ)インドリル、(メトキシ)(メチル)インデニル、(ヒドロキシ)(メチル)インドリル、メトキシベンズイミダゾリル、ジメチルインドリル、メチルベンゾチアゾリル、(メトキシ)(オキソ)ジヒドロベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、(フルオロ)(メチル)インドリル、(tert−ブチル)(メチル)インドリル、(エトキシ)(メチル)インドリル、(ベンジルオキシ)(メチル)インドリル、(オキソ)ジヒドロベンゾチアゾリル、フルオロベンズイミダゾリル、テトラヒドロナフチル、(メチル)テトラヒドロナフチリジニル、イミダゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ナフチリジニル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、(オキソ)ジヒドロイソインドリル、[(ジメチルアミノ)エチル](オキソ)ジヒドロイソインドリル、(ベンジル)(オキソ)ヘキサヒドロナフチリジニル、テトラヒドロピリドナフチリジニル、(アセチル)テトラヒドロイソキノリニル、(メチル)テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、[(tert−ブトキシ)(オキソ)エチル](メトキシ)(メチル)インドリル、(メトキシ)(メチル)(ピリジニルメチル)インドリル、(メトキシ)ジメチルインドリル、(メトキシ)(メチル)(ピロリジニルエチル)インドリル、(メトキシ)(メチル)(モルホリニルエチル)インドリル、メチルベンズイソキサゾリル、(ジメチルアミノ)(メチル)インドリル、イソキノリニル、(メチル)テトラヒドロイミダゾピリジニル、メチルベンゾチエニル、(カルボキシメチル)(メトキシ)(メチル)インドリル、(メトキシ)(メチル)[(メチルピペラジニル)(オキソ)エチル]インドリル、(メチル)テトラヒドロイミダゾピラジニル、[(ジメチルアミノ)メチル](メチル)インドリル、テトラフルオロインドリル、(フルオロ)(メチル)インドリル、ピロロピリジニル、(メトキシ)ピロロピリジニル、イミダゾリル、アセチルピペラジニル、(ジメチルグリシル)アゼチジニル、(メトキシエチル)アゼチジニルおよびメトキシアゼチジニルを含む。
【0076】
具体的なR基は、ジメチルアミノ、フェニル、4−クロロフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、2−シアノフェニル、3−シアノフェニル、4−シアノフェニル、2−クロロ−4−シアノフェニル、3−シアノ−4−フルオロフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、2,5−ジメトキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、3−ジフルオロメトキシフェニル、4−ジフルオロメトキシフェニル、4−カルボキシフェニル、2−ニトロフェニル、3−ニトロフェニル、4−ニトロフェニル、3−フルオロ−4−ニトロフェニル、4−アセチルアミノフェニル、4−(1−メチルピペラジン−4−イル)フェニル、2−ナフチル、1−メチルピロリジン−3−イル、ピペリジン−1−イル、1−メチルピペリジン−2−イル、1−メチルピペリジン−3−イル、1−メチルピペリジン−4−イル、1−メチルピペラジン−4−イル、アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル、1−ピリジン−2−イルピペリジン−3−イル、2−チエニル、5−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−2−チエニル、5−[1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]−2−チエニル、5−イソキサゾール−3−イル−2−チエニル、5−クロロ−2−チエニル、2−(メトキシカルボニル)−3−チエニル、1,3−チアゾール−5−イル、2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イル、2−(アセチルアミノ)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル、1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−イル、1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル、3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル、4−メチル−1,2,3−チアジアゾール−5−イル、ピリジン−3−イル、2−モルホリン−4−イルピリジン−5−イル、5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル、ベンゾチエン−3−イル、2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イル、2,1,3−ベンズオキサジアゾール−4−イル、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル、6,7−ジヒドロ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル、イソキノール−5−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル、4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−7−イル、ピリジン−4−イル、4−アミノスルホニルフェニル、2−シアノピリジン−5−イル、1−イソプロピルピペリジン−3−イル、4−メチルモルホリン−2−イル、アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン−4−イルおよびモルホリン−4−イルである。さらなる具体的なR基は、1H−インドール−3−イル、2−メチル−1H−インドール−3−イル、5−メトキシ−1H−インドール−3−イル、5−ブロモ−1H−インドール−3−イル、5−フルオロ−1H−インドール−3−イル、1H−ベンズイミダゾール−1−イル、7−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル、5−メトキシ−1H−インドール−2−イル、5−フルオロ−1H−インドール−2−イル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル、4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル、5−クロロ−1−ベンゾチエン−3−イル、4−クロロ−1H−インドール−3−イル、2−オキソ−1,3−ベンズオキサゾール−3(2H)−イル、5−メトキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル、6−メトキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル、2−エチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル、1−ナフチル、2−オキソキナゾリン−1−(2H)−イル、4−メチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル、2,4−ジクロロフェニル、2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル、2,6−ジクロロフェニル、2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル、2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル、2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル、1H−インダゾール−1−イル、キノリン−3−イル、1,2−ベンズイソキサゾール−3−イル、2−メチル−1H−インドール−1−イル、1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル、5−シアノ−1H−インドール−1−イル、2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−4−イル、tert−ブトキシ、2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−5−イル、5−ピロリジン−1−イル−2H−テトラゾール−2−イル、シクロペンチル、ベンジルオキシ、メチル、1,3−ジメチルピロリジン−3−イル、1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル、トリフルオロメチル、1−メチルアゼチジン−3−イル、1−エチルピペリジン−3−イル、メトキシ、メチルアミノ、アミノ、ジエチルアミノ、5−シアノ−1H−インドール−3−イルおよびヒドロキシである。さらなる具体的なR基は、1−メチル−1H−インドール−3−イル、6−フルオロ−1H−インドール−3−イル、5−クロロ−1H−インドール−3−イル、1H−インドール−2−イル、5−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル、1,4’−ピペリジンスピロ−3,4−ジヒドロイソクロメン−3−イル、2,4−ピペリジンスピロ−3,4−ジヒドロクロメン−4−イル、5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル、2−オキソ−1,3−ベンズオキサゾール−3(2H)−イル、2H−インダゾール−2−イル、1,4’−ピペリジンスピロ−2,3−ジヒドロインデン−3−イル、2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル、5−クロロ−1H−インダゾール−3−イル、2−エチル−5−メチル−1H−インドール−3−イル、2−エチル−6−メチル−1H−インドール−3−イル、2−メチル−5−ニトロ−1H−インドール−3−イル、5−メトキシ−2−メチル−1H−インデン−3−イル、5−ヒドロキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル、5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル、2,5−ジメチル−1H−インドール−3−イル、1H−ベンズイミダゾール−2−イル、6−メトキシ−1H−インドール−3−イル、1H−インドール−6−イル、2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル、5−メトキシ−2−オキソ−1,3−ベンズオキサゾール−3(2H)−イル、7−メトキシ−1H−インドール−3−イル、1,3−ベンゾチアゾール−2−イル、7−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル、5−エチル−2−メチル−1H−インドール−3−イル、5−tert−ブチル−2−メチル−1H−インドール−3−イル、5−エトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル、5−(ベンジルオキシ)−2−メチル−1H−インドール−3−イル、1H−インドール−1−イル、2−オキソ−1,3−ベンゾチアゾール−3(2H)−イル、キノリン−5−イル、6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル、5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル、3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル、イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−6−イル、1−ベンゾフラン−5−イル、1−ベンゾチエン−2−イル、1,8−ナフチリジン−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−7−イル、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル、4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−3−イル、1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル、2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル、6−ベンジル−2−オキソ−1,2,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−イル、6,7,8,9−テトラヒドロピリド[2,3−b]−1,6−ナフチリジン−7−イル、2−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル、2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル、1−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル、5−メトキシ−2−メチル−1−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−3−イル、5−メトキシ−1,2−ジメチル−1H−インドール−3−イル、5−メトキシ−2−メチル−1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−インドール−3−イル、5−メトキシ−2−メチル−1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−インドール−3−イル、5−メチル−1,2−ベンズイソキサゾール−3−イル、5−(ジメチルアミノ)−2−メチル−1H−インドール−3−イル、6−メトキシ−1−ベンゾフラン−3−イル、キノリン−6−イル、イソキノリン−6−イル、5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル、5−メチル−1−ベンゾチエン−3−イル、1−(カルボキシメチル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル、5−メトキシ−2−メチル−1−[2−(1−メチルピペラジン−4−イル)−2−オキソエチル]−1H−インドール−3−イル、7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イル、5−[(ジメチルアミノ)メチル]−2−メチル−1H−インドール−3−イル、4,5,6,7−テトラフルオロ−1H−インドール−3−イル、5−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル、1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イル、5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル、2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル、1H−イミダゾール−1−イル、4−アセチルピペラジン−1−イル、1−(N,N−ジメチルグリシル)アゼチジン−3−イル、1−(2−メトキシエチル)アゼチジン−3−イル、3−メトキシアゼチジン−1−イルおよび1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン−3−イルである。
【0077】
ある実施形態において、Rは、アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンズオキサジニル、ベンズイミダゾリル、トリアゾロピリミジニル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロキナゾリニル、ジヒドロフタラジニル、インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラヒドロベータカルボリニル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラゾリル、チオモルホリニル、アゼチジニル、ジヒドロイソクロメニル、ジヒドロクロメニル、テトラヒドロキノリニル、インデニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、イミダゾチアゾリル、ナフチリジニル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、ヘキサヒドロナフチリジニル、テトラヒドロピリドナフチリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイミダゾピラジニルまたはピロロピリジニルであり;この環のいずれかが、(CH(CO)から独立して選ばれる1個以上の基によって場合により置換される。
【0078】
特に好ましいR基は、アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、チアゾリル、ジメチルチアゾリル、(アセチルアミノ)(メチル)チアゾリル、トリメチルピラゾリル、ジメチルイソキサゾリル、メチルチアジアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、(メチル)ジヒドロベンズオキサジニル、アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタニル、ベンズイミダゾリル、トリアゾロピリミジニル、フェニルチアゾリル、クロロベンゾチエニル、オキソジヒドロベンズオキサゾリル、メトキシオキソジヒドロインドリル、エチルベンズイミダゾリル、オキソジヒドロキナゾリニル、メチルオキソジヒドロフタラジニル、メチルベンズイミダゾリル、(トリフルオロメチル)ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラヒドロベータカルボリニル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロナフチリジニル、ピロリジニルテトラゾリル、ジオキソチオモルホリニル、メチルアゼチジニル、(ピペリジンスピロ)ジヒドロイソクロメニル、(ピペリジンスピロ)ジヒドロクロメニル、クロロベンズイミダゾリル、(オキソ)ジヒドロベンズオキサゾリル、(オキソ)テトラヒドロキノリニル、クロロインダゾリル、(メトキシ)(メチル)インデニル、メトキシベンズイミダゾリル、(メトキシ)(オキソ)ジヒドロベンズオキサゾリル、(オキソ)ジヒドロベンゾチアゾリル、フルオロベンズイミダゾリル、(メチル)テトラヒドロナフチリジニル、イミダゾチアゾリル、ナフチリジニル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、(オキソ)ジヒドロイソインドリル、[(ジメチルアミノ)エチル]ジヒドロイソインドリル、(ベンジル)(オキソ)ヘキサヒドロナフチリジニル、テトラヒドロピリドナフチリジニル、(アセチル)テトラヒドロイソキノリニル、(メチル)テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、メチルベンズイソキサゾリル、(メチル)テトラヒドロイミダゾピリジニル、メチルベンゾチエニル、(メチル)テトラヒドロイミダゾピラジニル、ピロロピリジニル、(メトキシ)ピロロピリジニル、(ジメチルグリシル)アゼチジニル、(メトキシエチル)アゼチジニルおよびメトキシアゼチジニルである。
【0079】
ある実施形態において、Rは、アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル、1,3−チアゾール−5−イル、2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イル、2−(アセチルアミノ)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル、1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル、3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル、4−メチル−1,2,3−チアジアゾール−5−イル、ベンゾチエン−3−イル、2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イル、2,1,3−ベンズオキサジアゾール−4−イル、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル、6,7−ジヒドロ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−3−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル、4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−7−イル、アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン−4−イル、1H−ベンズイミダゾール−1−イル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル、4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル、5−クロロ−1−ベンゾチエン−3−イル、2−オキソ−1,3−ベンズオキサゾール−3(2H)−イル、5−メトキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル、6−メトキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル、2−エチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル、2−オキソキナゾリン−1−(2H)−イル、4−メチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル、2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル、2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル、1H−インダゾール−1−イル、1,2−ベンズイソキサゾール−3−イル、1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル、2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−4−イル、2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−5−イル、5−ピロリジン−1−イル−2H−テトラゾール−2−イル、1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル、1−メチルアゼチジン−3−イル、1,4’−ピペリジンスピロ−3,4−ジヒドロイソクロメン−3−イル、2,4−ピペリジンスピロ−3,4−ジヒドロクロメン−4−イル、5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−3−イル、2−オキソ−1,3−ベンズオキサゾール−3(2H)−イル、2H−インダゾール−2−イル、1,4’−ピペリジンスピロ−2,3−ジヒドロインデン−3−イル、2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル、5−クロロ−1H−インダゾール−3−イル、5−メトキシ−2−メチル−1H−インデン−3−イル、5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル、1H−ベンズイミダゾール−2−イル、5−メトキシ−2−オキソ−1,3−ベンズオキサゾール−3(2H)−イル、2−オキソ−1,3−ベンゾチアゾール−3(2H)−イル、6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル、5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル、3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル、イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−6−イル、1−ベンゾチエン−2−イル、1,8−ナフチリジン−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロ−l,8−ナフチリジン−7−イル、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル、4,5、6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−3−イル、1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル、2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル、6−ベンジル−2−オキソ−1,2,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−イル、6,7,8,9−テトラヒドロピリド[2,3−b]−1,6−ナフチリジン−7−イル、2−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル、2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル、5−メチル−l,2−ベンズイソキサゾール−3−イル、5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル、5−メチル−1−ベンゾチエン−3−イル、7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル、1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イル、5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル、2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル、1−(N,N−ジメチルグリシル)アゼチジン−3−イル、1−(2−メトキシエチル)アゼチジン−3−イル、3−メトキシアゼチジン−1−イルまたは1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン−3−イルである。
【0080】
ある実施形態において、Rは、(CH(CO)から独立して選ばれる1個以上の基によって場合により置換されるアゼチジニルである。好ましくは、任意の置換基はC1−6アルキル、特にメチルである。
【0081】
ある実施形態において、Rは、1−メチルアゼチジン−3−イル、1−(N,N−ジメチルグリシル)アゼチジン−3−イル、1−(2−メトキシエチル)アゼチジン−3−イルまたは3−メトキシアゼチジン−1−イルである。
【0082】
ある実施形態において、Rは1−メチルアゼチジン−3−イルである。
【0083】
は、好ましくは水素である。
【0084】
は、好ましくはC1−6アルキル、特にメチルである。さらに好ましいR基は水素である。
【0085】
好ましくは、RおよびRは独立して水素、C1−6アルキル、もしくはN、OおよびSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する、場合により置換された5または6員飽和または部分飽和複素環である;もしくはRおよびRは共にオキソ基を形成する。
【0086】
さらに詳細には、Rは、水素、C1−4アルキルまたはモルホリニルであり、Rは、水素またはC1−4アルキルである;もしくはRおよびRは共にオキソ基を形成する。
【0087】
詳細には、Rは、水素、メチルまたはモルホリン−4−イルであり、Rは、水素またはメチルである;もしくはRおよびRは共にオキソ基を形成する。
【0088】
1つの実施形態において、Rは、水素、C1−6アルキル、もしくはN、OおよびSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有し、C1−6アルキルによって場合により置換された5または6員飽和または部分飽和複素環である。
【0089】
詳細には、R基は、水素、メチルおよびモルホリニルを含む。最も好ましくは、Rは、水素、メチルまたはモルホリン−4−イルである。
【0090】
1つの実施形態において、Rは水素である。
【0091】
は、好ましくは水素またはC1−6アルキルである。さらに詳細には、Rは、水素またはメチルである。
【0092】
1つの実施形態において、Rは水素である。
【0093】
ある実施形態において、RおよびRは共にオキソ基を形成する。
【0094】
ある実施形態において、Rは、水素、C1−6アルキルまたはC1−6アルキルカルボニルである。好ましくは、Rは、水素、メチルまたはアセチルである。
【0095】
ある実施形態において、Rは、水素またはメチルである。
【0096】
ある実施形態において、Rは、水素、C1−6アルキルまたはC1−6アルキルカルボニルである。好ましくは、Rは、水素、メチルまたはアセチルである。
【0097】
ある実施形態においては、Rは、水素、C1−6アルキルまたはC6−10アリールC1−6アルキルである。好ましくは、Rは、メチルまたはベンジルである。
【0098】
ある実施形態において、Rは、NHSO、ピラゾリル、ピペリジニル、モルホリニルまたはテトラゾリルであり、環のいずれかが、C1−6アルキル、特にメチルによって場合により置換される。好ましくは、Rは、ジメチルピラゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピラゾリル、テトラゾリルまたは(メチルスルホニル)アミノである。
【0099】
好ましくは、本発明の化合物のα1炭素不斉中心は、Sの立体化学配置を有する。1つの実施形態において、α1炭素不斉中心は、Rの立体化学配置を有する。
【0100】
本発明は、式II:
【0101】
【化5】


(式中:
、R、R、R、R、X、pおよびtは、式Iで定義した通りであり;
Dは、非存在、CH、CHCHまたはCH=CHであり;
Aは、CHまたはNを表し;
Yは、NR、OまたはSを表し;
Zは、NまたはCRを表し;
は、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシ、N(R、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルS(O)、チエニル、フリルまたはピリジニルを表し;
は、水素、C1−4アルキル、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、C1−6アルキルS(O)、SO、フェニル、ベンジル、チアゾリルまたはチアジアゾリルを表し、環のいずれかが、アミノによって場合により置換され;
は、水素またはC1−6アルキルを表し;
は、ハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキルまたはハロC1−6アルコキシから選択される最大2個の基によって場合により置換された水素、C1−6アルキルまたはC6−10アリールを表し;
は、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、アミノ、C1−6アルキルアミノまたはジ(C1−6アルキル)アミノであり;
wは、0、1または2である)の化合物もしくはこの医薬的に許容される塩または互変異性体も提供する。
【0102】
1つの実施形態において、 Dは、非存在であり;
は、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシ、またはN(Rであり;
は、水素、C1−4アルキル、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、SO、フェニル、ベンジル、チアゾリルまたはチアジアゾリルであり、環のいずれかが、アミノによって場合により置換され;
は、C1−6アルキルまたはハロC1−6アルキルであり;もしくはこの医薬的に許容される塩または互変異性体である。
【0103】
前の実施形態の実施形態において、 Rは、C1−6アルキル、ヒドロキシまたはN(Rであり;
は水素であり;
は、アミノによって場合により置換された水素、C1−4アルキル、ヒドロキシまたはフェニルである。
【0104】
本発明の化合物の好ましいクラスは、式III:
【0105】
【化6】


(式中、R、R、R、R、R、R、A、D、X、Y、Z、pおよびtは、式IIで定義した通りである)の立体化学配置を有する。
【0106】
式IIおよびIIIに関する好ましい基は、必要な変更を加えて、上で定義した通りである。
【0107】
1つの実施形態において、 Dは非存在であり;
は、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシ、またはN(Rであり;
は、水素、C1−4アルキル、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、SO、フェニル、ベンジル、チアゾリルまたはチアジアゾリルであり、環のいずれかがアミノによって場合により置換され;
は、C1−6アルキルまたはハロC1−6アルキルであり;
もしくはこの医薬的に許容される塩または互変異性体である。
【0108】
前の実施形態の実施形態において、 Rは、C1−6アルキル、ヒドロキシまたはN(Rであり;
は水素であり;
は、アミノによって場合により置換される水素、C1−4アルキル、ヒドロキシまたはフェニルである。
【0109】
疑いを避けるために、Rは、環のいずれかの置換可能な位置に結合できる。
【0110】
1つの実施形態において、Dは非存在である。
【0111】
1つの実施形態において、AはNであり、YはNRまたはOであり、Zは、NまたはCRである。
【0112】
別の実施形態において、AはNであり、Yは、NRであり、ZはCRである。
【0113】
なお別の実施形態において、AはCHであり、YはSであり、ZはCRである。
【0114】
別の実施形態において、AおよびZはどちらもNであり、YはNRである。
【0115】
なお別の実施形態において、YはOである。
【0116】
は、好ましくはシアノ、臭素、塩素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはフェニルから独立して選択される1または2個の基によって場合により置換された、フェニル、ナフチル、チエニル、イソキサゾリル、ピリジニル、ベンゾチエニルまたはチアゾロトリアゾリルである。さらに好ましいR基は、水素および場合により置換されたジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチアゾリル、キノリニルまたはイソキノリニルである。さらに好ましいR基は、ヒドロキシ、(ベンジル)(メチル)アミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、アセチル、シクロヘキシル、臭素および場合により置換されたキノキサリニル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ジベンゾ[b,d]フラニル、ナフチリジニルまたはジヒドロキノリニルを含む。
【0117】
は、好ましくはジメチルアミノ、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジル、アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタニル、ピペラジニル、モルホリニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、イソキノリル、ジヒドロベンゾジオキシニルおよびジヒドロベンズオキサジニルであり、環のいずれかが、塩素、フッ素、メチル、イソプロピル、シアノ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、カルボキシ、ニトロ、アミノスルホニル、アセチルアミノ、メチルピペラジニル、ピリジニル、メチルチアゾリル、(メチル)(トリフルオロメチル)ピラゾリル、イソキサゾリル、メトキシカルボニルおよびモルホリニルから独立して選択される1、2または3個の基によって場合により置換される。環上のさらなる任意の置換基は、ブロモ、フェニル、オキソ、エチル、トリフルオロメチルおよびピロリジニルを含む。環上のさらなる任意の置換基は、ヒドロキシ、ピペリジンスピロ、tert−ブチル、エトキシ、ベンジルオキシ、ジメチルアミノエチル、ベンジル、アセチル(tert−ブトキシカルボニル)メチル、ピリジニルメチル、ピロリジニルエチル、モルホリニルエチル、ジメチルアミノ、カルボキシメチル、[(メチルピペラジニル)カルボニル]メチル、ジメチルアミノメチル、(ジメチルアミノメチル)カルボニルおよびメトキシエチルを含む。さらに好ましいR基は、tert−ブトキシ、シクロペンチル、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、メチルアミノ、アミノ、ジエチルアミノ、ヒドロキシもしくはベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、トリアゾロピリミジニル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロキナゾリニル、ジヒドロフタラジニル、インダゾリル、キノリニル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラヒドロベータカルボリニル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラゾリル、ベンジルオキシ、チオモルホリニルおよびアゼチジニルから選択される場合により置換された環、上で定義した任意の置換基である。さらに好ましいR基は、ジヒドロイソクロメニル、ジヒドロクロメニル、ジヒドロインデニル、テトラヒドロキノリニル、インデニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、テトラヒドロナフチル、イミダゾチアゾリル、ナフチリジニル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、ヘキサヒドロナフチリジニル、テトラヒドロピリドナフチリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイミダゾピラジニルおよびピロロピリジニルから選択される場合により置換された環、上で定義した任意の置換基である。
【0118】
は、好ましくはメチルである。さらに好ましいR基は水素である。
【0119】
は、好ましくは水素、メチルまたはモルホリニルである。
【0120】
は、好ましくはメチル、エチル、ヒドロキシまたはN(Rである。さらに好ましいR基はトリフルオロメチルである。さらに好ましいR基は、ブチル、プロピル、イソプロピル、(メチル)プロピル、ヒドロキシメチル、メトキシ、シクロプロピル、メチルスルフィニルメチル、チエニル、メチルスルホニルメチル、ピリジニル、フリルおよびアミノスルホニルメチルである。
【0121】
ある実施形態において、RはC1−6アルキルである。
【0122】
別の実施形態において、Rは、メチルまたはエチルである。
【0123】
は、好ましくは水素、メチル、ヒドロキシまたはアミノフェニルである。さらなる好ましいR基は、エチル、イソプロピル、メトキシ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、フェニル、ベンジル、チアゾリルおよびチアジアゾリルを含む。さらに好ましいR基は、メチルチオエチルおよびエトキシである。
【0124】
したがって特に好ましいR基は、メチル、エチル、ヒドロキシ、メチルアミノ、ヒドロキシアミノおよび(アミノフェニル)アミノを含む。さらなる詳細なR基は、トリフルオロメチル、アミノ、ジメチルアミノ、イソプロピルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、メチルスルホニルアミノ、メトキシメチルアミノ、トリフルオロメチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、エチルアミノ、チアゾリルアミノおよびチアジアゾリルアミノを含む。さらなる詳細なR基は、ブチル、プロピル、(メチルチオ)エチルアミノ、メトキシアミノ、エトキシアミノ、プロピル、(メチル)プロピル、ヒドロキシメチル、メトキシ、シクロプロピル、メチルスルフィニルメチル、チエニル、メチルスルホニルメチル、ピリジニル、フリルおよびアミノスルホニルメチルを含む。
【0125】
は、好ましくは水素またはメチルである。
【0126】
は、好ましくは水素、C1−6アルキルまたはC6−10アリールである。さらに詳細にはRは、水素、メチルまたはフェニルである。さらなる詳細なR基は、ナフチル、特に2−ナフチルである。
【0127】
は、好ましくはメチル、エチルまたはトリフルオロメチルである。さらなるR基はアミノである。
【0128】
好ましくは、wは、1または2である。
【0129】
本発明は、式IA:
【0130】
【化7】


(式中、Rは、Rまたは適切な保護基、たとえばBocであり;
、R、R、Hetおよびqは、上で定義した通りである)によって表される式Iの化合物の中間体もしくはこの医薬的に許容される塩または互変異性体も提供する。
【0131】
1つの実施形態において、Dは非存在である。
【0132】
1つの実施形態において、Rは、水素またはBocである。
【0133】
式IAに関する好ましい基は、必要な変更を加えて上で定義した通りである。
【0134】
本発明は、式IB:
【0135】
【化8】


(式中、D、RおよびXは、式Iについて上で定義した通りであり;
は、O、NおよびSから独立して選択されるヘテロ原子を含有する8から13員不飽和または部分飽和複素環であり;この環のいずれかが、シアノ、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキシ、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、C6−10アリールカルボニル、N(R
(式中、Rは、水素、C1−6アルキル、C6−10アリール、C1−6アルキルカルボニルおよびC6−10アリールカルボニルから独立して選択される);C1−6アルキルN(Rおよび(CO)
(式中、dは、0または1である)から独立して選ばれる1個以上の基によって場合により置換され;
は、C1−6アルコキシ、NHSO、N、OおよびSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5または6員飽和または部分飽和複素環もしくはN、OおよびSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有するが、この1個以下がOまたはSである5員不飽和複素環であり;この環のいずれかが、ハロゲンおよびC1−6アルキルから独立して選択される1個以上の基によって場合により置換され;
は、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、アミノ、C1−6アルキルアミノまたはジ(C1−6アルキル)アミノであり;
は、アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンズオキサジニル、ベンズイミダゾリル、トリアゾロピリミジニル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロキナゾリニル、ジヒドロフタラジニル、インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラヒドロベータカルボリニル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラゾリル、チオモルホリニル、アゼチジニル、ジヒドロイソクロメニル、ジヒドロクロメニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、イミダゾチアゾリル、ナフチリジニル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、ヘキサヒドロナフチリジニル、テトラヒドロピリドナフチリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイミダゾピラジニルまたはピロロピリジニルであり;この環のいずれかが、(CH(CO)から独立して選ばれる1個以上の基によって場合により置換され;
mは、0、1、2または3であり;
nは、0、1または2であり;
は、ハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、カルボキシ、C1−6アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノスルホニル、(C1−6アルキルカルボニル)アミノ、モルホリニル、ピペラジニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、オキソ、ハロC1−6アルキル、フェニルまたはピロリジニル、ヒドロキシ、ピペリジンスピロ、C6−10アリールC1−6アルコキシ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキルカルボニルまたはジ(C1−6アルキルアミノC1−6アルキルであり;この環のいずれかが、C1−6アルキルおよびハロC1−6アルキルから独立して選ばれる1個以上の基によって場合により置換される)の化合物もしくはこの医薬的に許容される塩または互変異性体も提供する。
【0136】
式IBに関する好ましい基は、式IBの範囲に含まれる、式I、IIおよびIIIの実施形態において示される。
【0137】
ある実施形態において、Rは、O、NおよびSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する場合により置換された8から13員不飽和または部分飽和複素環である。
【0138】
ある実施形態において、 Rは、場合により置換されたベンゾチエニル、チアゾロトリアゾリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ジベンゾ[b,d]フラニル、ナフチリジニルまたはジヒドロキノリニルであり;
は、場合により置換されたアゼチジニルである。
【0139】
ある実施形態において、 Rは、場合により置換されたキノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ナフチリジニルまたはジヒドロキノリニルであり;
は、場合により置換されたアゼチジニルである。
【0140】
ある実施形態において、 Rは、2−メトキシキノリン−3−イルであり;
は、1−メチルアゼチジン−3−イルである。
【0141】
好ましくは、RはC1−6アルキル、特にメチルまたはエチルである。
【0142】
好ましくは、Dは直接結合である。
【0143】
好ましくは、XはCである。
【0144】
本発明はこの範囲内に、上の式Iの化合物のNオキシドも含む。一般にこのようなNオキシドは、いずれの利用可能な窒素原子でも形成できる。Nオキシドは、従来手段、たとえば式Iの化合物に湿潤アルミナの存在下でオキソンを反応させることによって形成できる。
【0145】
本発明はこの範囲内に、上の式Iの化合物のプロドラッグを含む。一般にこのようなプロドラッグは、インビボで式Iの要求された化合物にただちに変換できる、式Iの化合物の官能性誘導体となる。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来手順はたとえば「Design of Prodrugs」,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985で述べられている。
【0146】
プロドラッグは、活性薬物を放出するために体内での変換を必要とする、および親薬物分子に勝る改良送達特性を有する、生理活性物質(「親薬物」または「親分子」)の薬理学的に不活性な誘導体であり得る。インビボでの変換はたとえば、一部の代謝プロセス、たとえばカルボキシ酸、リン酸または硫酸エステルの化学または酵素加水分解、もしくは感受性官能基の還元または酸化の結果であり得る。
【0147】
本発明はこの範囲内に、式Iの化合物およびこの塩の溶媒和物、たとえば水和物を含む。
【0148】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸、およびキラル平面を有するか(E.L.Eliel and S.H.Wilen,Stereochemistry of Carbon Compounds,John Wiley & Sons,New York,1994,pp.1119−1190に述べられているように)、ラセミ体、ラセミ混合物として、および個々のジアステレオマーとして、光学異性体を含む、すべての考えられるこの異性体および混合物と共に発生することができ、すべてのこのような立体異性体は本発明に含まれる。加えて本明細書で開示する化合物は、互変異性体として存在することができ、一方のみの互変異性構造が描かれている場合でも、どちらの互変異性型も本発明の範囲によって含まれるものとする。
【0149】
化合物は、各種の異性型で存在することができ、このすべてが本発明によって含まれる。
【0150】
いずれかの可変要素(たとえばRおよびRなど)がいずれかの構成要素において2回以上現れるとき、ある場合に出現するときのこの可変要素の定義は、その他の場合に出現するときにも影響されない。また置換基および可変要素の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合のみ許容される。置換基から環系内へ引かれた線は、示された結合が置換可能な環原子のいずれかに結合できることを示している。環系が多環である場合、近位の環のみの適切な炭素原子のいずれかに結合できるものである。
【0151】
本発明の化合物の置換基および置換パターンは、化学的に安定であり、当分野で公知の技法はもちろんのこと、以下で説明するこれらの方法によっても、ただちに利用できる開始物質からただちに合成できる化合物を提供するために、当業者によって選択できることが理解される。置換基自体が1個を超える基によって置換される場合、安定な構造が生じる限り、これらの複数の基が同じ炭素または別の炭素に存在することが理解される。「場合により置換された」という句は、「非置換であるか、または1個以上の置換基によって置換された」という句と同義であると解釈すべきであり、このような場合、好ましい実施形態は、0から3個の置換基を有する。さらに詳細には、0から2個の置換基がある。飽和、部分飽和または不飽和複素環の置換基は、いずれの置換可能な位置にも結合できる。
【0152】
本明細書で使用するように、「アルキル」は、規定数の炭素原子を有する分岐および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むものである。たとえば「CからCアルキル」は、1、2、3、4、5または6個の炭素を線形または分岐配列で有する基を含むとして定義される。たとえば、「CからCアルキル」は具体的には、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、i−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含む。好ましいアルキル基はメチルである。「シクロアルキル」という用語は、規定数の炭素原子を有する単環、2環または多環飽和脂肪族炭化水素基を意味する。たとえば「C7−10シクロアルキル」は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、2,2−ジメチル−シクロブチル、2−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。本発明の実施形態において、「シクロアルキル」という用語は、すぐ上で説明した基であり、単環不飽和脂肪族炭化水素基をさらに含む。たとえば「シクロアルキル」は本実施形態で定義するように、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、2,2−ジメチル−シクロブチル、2−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロブテニル、7,7−ジメチルビシクロ[2.2.1]ヘプチルなどを含む。好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
【0153】
「アルコキシ」は、酸素架橋によって結合された指示された数の炭素原子アルキル基を表す。したがって「アルコキシ」は、上のアルキルの定義を含む。適切なアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、s−ブトキシおよびt−ブトキシを含む。好ましいアルコキシ基はメトキシである。
【0154】
「ハロC1−6アルキル」および「ハロC1−6アルコキシ」という用語は、1個以上の(特に1から3個の)水素原子がハロゲン原子、特にフッ素または塩素原子によって置換されているC1−6アルキルまたはC1−6アルコキシ基を意味する。好ましいのは、フルオロC1−6アルキルおよびフルオロC1−6アルコキシ基、特にフルオロC1−3アルキルおよびフルオロC1−3アルコキシ基、たとえばCF、CHF、CHF、CHCHF、CHCHF、CHCF、OCF、OCHF、OCHF、OCHCHF、OCHCHFまたはOCHCF、および最も特にはCF、OCFおよびOCHFである。
【0155】
「ヒドロキシC1−6アルキル」という用語は、1個以上の(特に1から3個の)水素原子がヒドロキシ基によって置換されているC1−6アルキル基を意味する。好ましいのは、CHOH、CHCHOHおよびCHOHCHである。
【0156】
本明細書で使用するように、「C2−6アルケニル」という用語は、2から6個の炭素原子および少なくとも1個の炭素間2重結合を含有する直鎖または分岐の非芳香族炭化水素基を指す。好ましくは1個の炭素間2重結合が存在し、最大4個の非芳香族炭素間2重結合が存在できる。アルケニル基は、エテニル、プロペニル、ブテニルおよび2−メチルブテニルを含む。アルケニル基の直鎖または分岐部分は2重結合を含有し、置換アルケニル基が指示される場合には置換されてもよい。好ましいアルケニル基は、エテニルおよびプロペニルを含む。
【0157】
「C2−6アルキニル」という用語は、2から6個の炭素原子および少なくとも1個の炭素間3重結合を含有する直鎖または分岐の炭化水素基を指す。最大3個の炭素3重結合が存在できる。アルキニル基は、エチニル、プロピニル、ブチニル、3−メチルブチニルなどを含む。アルキニル基の直鎖または分岐部分は3重結合を含有し、置換アルキニル基が指示される場合には置換されてもよい。好ましいアルキニル基は、エチニルおよびプロピニルを含む。
【0158】
本明細書で使用するように、「C6−10アリール」は、6から10原子のいずれかの安定な単環または2環炭素環であって、少なくとも1個の環が芳香族である炭素環を意味するものとする。このようなアリール要素の例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、テトラヒドロベンゾ[7]アンヌレン、インデニルおよびテトラヒドロインデニルを含む。好ましいアリール基は、フェニルまたはナフチル、特にフェニルである。
【0159】
本発明の詳細な複素環の例は、ベンズイミダゾリル、ベンゾフランジオニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサゾロニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、エポキシジル、フラニル、フラザニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イソキサゾリニル、オキセタニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、テトラジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、キノリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、1,4−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピリジン−2−オニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、ジヒドロイソクロメニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロトリアゾロニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリジノニル、イミダゾロニル、イソインドリノニル、オクタヒドロキノリジニル、オクタヒドロイソインドリル、イミダゾピリジニル、アザビシクロヘプタニル、クロメノニル、トリアゾロピリミジニル、ジヒドロベンズオキサジニル、チアゾロトリアゾリル、アゾニアビシクロヘプタニル、アゾニアビシクロオクタニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、プテリジニルおよびこのNオキシドである。さらなる詳細な複素環は、ジヒドロキナゾリニル、ジヒドロフタラジニル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロベータカルボリニルおよびこのNオキシドを含む。さらなる詳細な複素環は、ジベンゾフラニル、ナフチリジニル、ジヒドロクロメニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、イミダゾチアゾリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、ヘキサヒドロナフチリジニル、テトラヒドロピリドナフチリジニル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイミダゾピラジニル、ピロロピリジニルおよびこのNオキシドを含む。複素環式置換基の結合は、炭素原子を介して、またはヘテロ原子を介して行うことができる。
【0160】
好ましい4員飽和複素環は、アゼチジニルである。
【0161】
好ましい5または6員飽和または部分飽和複素環は、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタニルおよびアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタニルである。さらに好ましい複素環はチオモルホリニルである。
【0162】
好ましい5員不飽和複素環は、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリルおよびトリアゾリルである。さらに好ましい複素環は、テトラゾリル、フリルおよびオキサジアゾリルである。
【0163】
好ましい6員不飽和複素環は、ピリジニルである。
【0164】
好ましい8から10員飽和、部分飽和または不飽和複素環は、ベンゾチエニル、イソキノリル、インドリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、チアゾロトリアゾリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンズオキサジニルおよびジヒドロベンゾフラニルである。さらに好ましい複素環は、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロキナゾリニル、ジヒドロフタラジニル、インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロナフチリジニルおよびトリアゾロピリミジニルである。さらに好ましい複素環は、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジベンゾ[b,d]フラニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソクロメニル、ジヒドロクロメニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、イミダゾチアゾリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、ヘキサヒドロナフチリジニル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイミダゾピラジニルおよびピロロピリジニルである。
【0165】
好ましい13員部分飽和複素環は、テトラヒドロベータカルボリニルである。
【0166】
好ましい14員部分飽和複素環は、テトラヒドロピリドナフチリジニルである。
【0167】
好ましい6から13員部分飽和炭化水素基は、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロインデニルである。
【0168】
本明細書で使用するように、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指し、中でもフッ素、塩素および臭素が好ましい。
【0169】
本発明の範囲内の詳細な化合物は、1−メチル−3−({[(1S)−7−オキソ−1−(5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル)オクチル]アミノ}カルボニル)ピペリジンイウムビス(トリフルオロアセテート);2−((1S)−1−{[(4−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}−7−オキソオクチル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−[(1S)−1−({[[2−(ジメチルアンモニオ)エチル](メチル)アミノ]スルホニル}アミノ)−7−オキソオクチル]−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムビス(トリフルオロアセテート);2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソオクチル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;1−メチル−4−(2−オキソ−2−{[(1S)−7−オキソ−1−(5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル)オクチル]アミノ}エチル)ピペラジンジイウムトリス(トリフルオロアセテート);1−メチル−2−({[(1S)−7−オキソ−1−(5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル)オクチル]アミノ}カルボニル)ピペリジニウムビス(トリフルオロアセテート);1−(3−オキソ−3−{[(1S)−7−オキソ−1−(5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル)オクチル]アミノ}プロピル)ピペリジニウムビス(トリフルオロアセテート);2−((1S)−1−{[(1−メチルピロリジニウム−3−イル)カルボニル]アミノ}−7−オキソオクチル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムビス(トリフルオロアセテート);1−メチル−4−({[(1S)−7−オキソ−1−(5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル)オクチル]アミノ}カルボニル)ピペリジニウムビス(トリフルオロアセテート);2−{(1S)−7−オキソ−1−[(2−チエニルカルボニル)アミノ]オクチル}−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−{(1S)−7−オキソ−1−[(1,3−チアゾール−5−イルカルボニル)アミノ]オクチル}−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(4−メチル−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)カルボニル]アミノ}−7−オキソオクチル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−{(1S)−1−[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルスルホニル)アミノ]−7−オキソオクチル}−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−(1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソオクチル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(4−シアノフェニル)スルホニル]アミノ}−7−オキソオクチル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−{(1S)−1−[(2−ナフチルスルホニル)アミノ]−7−オキソオクチル}−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イル)スルホニル]アミノ}−7−オキソオクチル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−{(1S)−1−[(1−ベンゾチエン−3−イルスルホニル)アミノ]−7−オキソオクチル}−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(4−クロロフェニル)スルホニル]アミノ}−7−オキソオクチル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(3−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}−7−オキソオクチル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;1,2−ジメチル−4−({[(1S)−7−オキソ−1−(5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル)オクチル]アミノ}スルホニル)−1H−イミダゾール−1−イウムビス(トリフルオロアセテート);2−((1S)−1−{[(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)スルホニル]アミノ}−7−オキソオクチル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;4−[({1−[5−(2−メトキシフェニル)−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル]−7−オキソオクチル}アミノ)カルボニル]−1−メチルピペリジニウムビス(トリフルオロアセテート);4−[({1−[5−(3−メトキシフェニル)−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル]−7−オキソオクチル}アミノ)カルボニル]−1−メチルピペリジニウムビス(トリフルオロアセテート);4−[({1−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル]−7−オキソオクチル}アミノ)カルボニル]−1−メチルピペリジニウムビス(トリフルオロアセテート);4−[({1−[5−(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル]−7−オキソオクチル}アミノ)カルボニル]−1−メチルピペリジニウムビス(トリフルオロアセテート);4−[({1−[5−(4−ブロモフェニル)−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル]−7−オキソオクチル}アミノ)カルボニル]−1−メチルピペリジニウムビス(トリフルオロアセテート);4−[({1−[5−(2−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル]−7−オキソオクチル}アミノ)カルボニル]−1−メチルピペリジニウムビス(トリフルオロアセテート);4−[({1−[5−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル]−7−オキソオクチル}アミノ)カルボニル]−1−メチルピペリジニウムビス(トリフルオロアセテート);4−[({1−[5−(4−シアノフェニル)−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル]−7−オキソオクチル}アミノ)カルボニル]−1−メチルピペリジニウムビス(トリフルオロアセテート);4−[({1−[5−(3−シアノフェニル)−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル]−7−オキソオクチル}アミノ)カルボニル]−1−メチルピペリジニウムビス(トリフルオロアセテート);4−({[1−(4,5−ジフェニル−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル)−7−オキソオクチル]アミノ}カルボニル)−1−メチルピペリジニウムビス(トリフルオロアセテート);4−({[1−(4,5−ジフェニル−1,3−オキサゾール−2−イル)−7−オキソオクチル]アミノ}カルボニル)−1−メチルピペリジニウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソオクチル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムクロライド;1−メチル−4−({[(1S)−7−オキソ−1−(5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル)オクチル]アミノ}カルボニル)ピペリジニウムジクロライド;1−メチル−4−[4−({[(1S)−7−オキソ−1−(5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル)オクチル]アミノ}カルボニル)フェニル]ピペラジンジウムトリス(トリフルオロアセテート);3−({[(1S)−7−オキソ−1−(5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル)オクチル]アミノ}カルボニル)−1−ピリジン−2−イルピペリジニウムビス(トリフルオロアセテート);3−(2−オキソ−2−{[(1S)−7−オキソ−1−(5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル)オクチル]アミノ}エチル)−6,7−ジヒドロ−5H−[1,3]チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−4−イウムビス(トリフルオロアセテート);2−(3−オキソ−3−{[(1S)−7−オキソ−1−(5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル)オクチル]アミノ}プロピル)−2−アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタンビス(トリフルオロアセテート);4−(2−オキソ−2−{[(1S)−7−オキソ−1−(5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル)オクチル]アミノ}−1−ピリジニウム−3−イルエチル)モルホリン−4−イウムトリス(トリフルオロアセテート);1−メチル−4−({[(1S)−1−(4−メチル−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル)−7−オキソオクチル]アミノ}カルボニル)ピペリジニウムビス(トリフルオロアセテート);4−({[(1S)−1−(5−ビフェニル−4−イル−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル)−7−オキソオクチル]アミノ}カルボニル)−1−メチルピペリジニウムビス(トリフルオロアセテート);1−メチル−4−[({(1S)−1−[5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル]−7−オキソオクチル}アミノ)カルボニル]ピペリジニウムビス(トリフルオロアセテート);4−[({(1S)−1−[5−(3−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル]−7−オキソオクチル}アミノ)カルボニル]−1−メチルピペリジニウムビス(トリフルオロアセテート);4−{[((1S)−1−{5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル}−7−オキソオクチル)アミノ]カルボニル}−1−メチルピペリジニウムビス(トリフルオロアセテート);1−メチル−4−{[((1S)−7−オキソ−1−{5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル}オクチル)アミノ}カルボニル}ピペリジニウムビス(トリフルオロアセテート);2−((1S)−1−{[(3−シアノフェニル)スルホニル]アミノ}−7−オキソオクチル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−{(1S)−7−オキソ−1−[(フェニルスルホニル)アミノ]オクチル}−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;4−メチル−7−({[(1S)−7−オキソ−1−(5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル)オクチル]アミノ}スルホニル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−4−イウムビス(トリフルオロアセテート);2−[(1S)−1−({[2−(アセチルアミノ)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル]スルホニル}アミノ)−7−オキソオクチル]−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]アミノ}−7−オキソオクチル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;1,3,5−トリメチル−4−({[(1S)−7−オキソ−1−(5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル)オクチル]アミノ}スルホニル)−1H−ピラゾール−1−イウムビス(トリフルオロアセテート);2−[(1S)−1−({[5−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−2−チエニル]スルホニル}アミノ)−7−オキソオクチル]−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−{(1S)−1−[({5−[1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]−2−チエニル}スルホニル)アミノ]−7−オキソオクチル}−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(5−イソキサゾール−3−イル−2−チエニル)スルホニル]アミノ}−7−オキソオクチル)−5−フェニル−
1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;1−メチル−4−{[((1S)−7−オキソ−1−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル}オクチル)アミノ]カルボニル}ピペリジニウムビス(トリフルオロアセテート);4−{[((1S)−1−{5−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル}−7−オキソオクチル)アミノ]カルボニル}−1−メチルピペリジニウムビス(トリフルオロアセテート);4−[({(1S)−1−[5−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル]−7−オキソオクチル}アミノ)カルボニル]−1−メチルピペリジニウムビス(トリフルオロアセテート);2−((1S)−1−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−7−オキソオクチル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(3−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−7−オキソオクチル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−[(1S)−1−({[4−(アセチルアミノ)フェニル]スルホニル}アミノ)−7−オキソオクチル]−5−フェニル−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(2−シアノフェニル)スルホニル]アミノ}−7−オキソオクチル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(2−クロロ−4−シアノフェニル)スルホニル]アミノ}−7−オキソオクチル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(3−フルオロ−4−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−7−オキソオクチル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−[(1S)−1−({[2−(メトキシカルボニル)−3−チエニル]スルホニル}アミノ)−7−オキソオクチル]−5−フェニル−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(2,5−ジメトキシフェニル)スルホニル]アミノ}−7−オキソオクチル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(3−フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}−7−オキソオクチル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(3−シアノ−4−フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}−7−オキソオクチル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−[(1S)−1−({[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)−7−オキソオクチル]−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−[(1S)−1−({[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)−7−オキソオクチル]−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−{(1S)−1−[(2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イルスルホニル)アミノ]−7−オキソオクチル}−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−{(1S)−1−[(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イルスルホニル)アミノ]−7−オキソオクチル}−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−モルホリン−4−イル−5−({[(1S)−7−オキソ−1−(5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル)オクチル]アミノ}スルホニル)ピリジニウムビス(トリフルオロアセテート);2−{(1S)−1−[(2,1,3−ベンズオキサジアゾール−4−イルスルホニル)アミノ]−7−オキソオクチル}−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(4−フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}−7−オキソオクチル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(4−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−7−オキソオクチル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(2−フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}−7−オキソオクチル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(3,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]アミノ}−7−オキソオクチル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(3,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}−7−オキソオクチル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;5−({[(1S)−7−オキソ−1−(5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル)オクチル]アミノ}スルホニル)イソキノリニウムビス(トリフルオロアセテート);2−((1S)−1−{[(4−カルボキシフェニル)スルホニル]アミノ}−7−オキソオクチル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;1−メチル−4−[({(1S)−7−オキソ−1−[5−(3−チエニル)−1H−イミダゾール−3−イウム−2−イル]オクチル}アミノ)カルボニル]ピペリジニウムビス(トリフルオロアセテート);2−[2−((1S)−1−{[(1−メチルピペリジニウム−4−イル)カルボニル]アミノ}−7−オキソオクチル)−1H−イミダゾール−3−イウム−5−イル]ピリジニウムトリス(トリフルオロアセテート);4−[({(1S)−1−[5−(5−クロロ−3−メチル−1−ベンゾチエン−2−イル)−1H−イミダゾール−3−イウム−2−イル]−7−オキソオクチル}アミノ)カルボニル]−1−メチルピペリジニウムビス(トリフルオロアセテート);1−メチル−4−[({(1S)−7−オキソ−1−[5−(3−フェニルイソキサゾール−5−イル)−1H−イミダゾール−3−イウム−2−イル]オクチル}アミノ)カルボニル]ピペリジニウムビス(トリフルオロアセテート);1−メチル−4−{[((1S)−1−{5−[6−メチル−2−(トリフルオロメチル)[l,3]チアゾロ[3,2−b][1,2,4]トリアゾール−5−イル]−1H−イミダゾール−3−イウム−2−イル}−7−オキソオクチル)アミノ]カルボニル}ピペリジニウムビス(トリフルオロアセテート);1−メチル−4−[({(1S)−1−[1−メチル−4−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−3−イウム−2−イル]−7−オキソオクチル}アミノ)カルボニル]ピペリジニウムビス(トリフルオロアセテート);2−(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−{(1S)−1−[5−(2−ナフチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−7−オキソノニル}アセトアミド;2−(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−[7−オキソ−1−(4−フェニル−2−チエニル)ノニル]アセトアミド;4−[({(1S)−1−[5−(1−ベンゾチエン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル]−7−オキソオクチル}アミノ)カルボニル]−1−メチルピペリジニウムビス(トリフルオロアセテート);2−{(1S)−1−[(3,4−ジフルオロベンゾイル)アミノ]−7−オキソオクチル}−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[4−(アセチルアミノ)ベンゾイル]アミノ}−7−オキソオクチル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[4−(アミノスルホニル)ベンゾイル]アミノ}−7−オキソオクチル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;4−({[(1S)−7−オキソ−1−(5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル)オクチル]アミノ}カルボニル)ピリジニウムビス(トリフルオロアセテート);3−({[(1S)−7−オキソ−1−(5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル)オクチル]アミノ}カルボニル)ピリジニウムビス(トリフルオロアセテート);2−((1S)−1−{[(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)カルボニル]アミノ}−7−オキソオクチル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−{(1S)−1−[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルカルボニル)アミノ]−7−オキソオクチル}−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−{(1S)−1−[(3−ニトロベンゾイル)アミノ]−7−オキソオクチル}−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−{(1S)−1−[(3−シアノベンゾイル)アミノ]−7−オキソオクチル}−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−{(1S)−1−[(4−シアノベンゾイル)アミノ]−7−オキソオクチル}−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;1−メチル−4−({[7−オキソ−1−(4−フェニル−2−チエニル)ノニル]アミノ}カルボニル)ピペリジニウムトリフルオロアセテート;4−[({(1S)−6−カルボキシ−1−[5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル]ヘキシル}アミノ)カルボニル]−1−メチルピペリジニウムビス(トリフルオロアセテート);2−((1S)−6−カルボキシ−1−{[(3−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}ヘキシル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;4−[({(1S)−6−カルボキシ−1−[5−(3−メトキシフェニル)−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル]ヘキシル}アミノ)カルボニル]−1−メチルピペリジニウムビス(トリフルオロアセテート);2−((1S)−6−カルボキシ−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}ヘキシル)−5−(3−メトキシフェニル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−6−カルボキシ−1−{[(3−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}ヘキシル)−5−(3−メトキシフェニル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−6−カルボキシ−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}ヘキシル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−7−(ヒドロキシアミノ)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソヘプチル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−{(1S)−1−[(3−フルオロ−4−ニトロベンゾイル)アミノ]−7−オキソオクチル}−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−シアノ−5−({[(1S)−7−オキソ−1−(5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル)オクチル]アミノ}カルボニル)ピリジニウムビス(トリフルオロアセテート);2−((1S)−1−{[(4−シアノフェニル)スルホニル]アミノ}−7−オキソオクチル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;5−(2−ナフチル)−2−((1S)−1−{[(3−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−7−オキソオクチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−[(1S)−1−({[[2−
(ジメチルアンモニオ)エチル](メチル)アミノ]スルホニル}アミノ)−7−オキソオクチル]−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムビス(トリフルオロアセテート);5−(2−ナフチル)−2−{(1S)−7−オキソ−1−[(1,3−チアゾール−5−イルカルボニル)アミノ]オクチル}−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;5−(3−クロロフェニル)−2−((1S)−1−{[(4−シアノフェニル)スルホニル]アミノ}−7−オキソオクチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;5−(3−クロロフェニル)−2−((1S)−1−{[(3−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−7−オキソオクチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(4−シアノフェニル)スルホニル]アミノ}−7−オキソオクチル)−5−(3−メトキシフェニル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;5−(3−メトキシフェニル)−2−((1S)−1−{[(3−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−7−オキソオクチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;5−(3−メトキシフェニル)−2−{(1S)−7−オキソ−1−[(1,3−チアゾール−5−イルカルボニル)アミノ]オクチル}−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−7−[(2−アミノフェニル)アミノ]−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソヘプチル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;5−(3−メトキシフェニル)−2−[(1S)−1−({[(3S)−1−メチルピロリジニウム−3−イル]カルボニル}アミノ)−7−オキソオクチル]−1H−イミダゾール−1−イウムビス(トリフルオロアセテート);(3S)−3−[({(1S)−1−[5−(3−メトキシフェニル)−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル]−7−オキソオクチル}アミノ)カルボニル]−1−メチルピペリジニウムビス(トリフルオロアセテート);(3S)−1−イソプロピル−3−[({(1S)−1−[5−(3−メトキシフェニル)−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル]−7−オキソオクチル}アミノ)カルボニル]ピペリジニウムビス(トリフルオロアセテート);5−(3−クロロフェニル)−2−[(1S)−1−({[(3R)−1−メチルピロリジウニウム−3−イル]カルボニル}アミノ)−7−オキソオクチル]−1H−イミダゾール−1−イウムビス(トリフルオロアセテート);2−[(1S)−1−({[(3R)−1−メチルピロリジウニウム−3−イル]カルボニル}アミノ)−7−オキソオクチル]−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムビス(トリフルオロアセテート);4−メチル−2−[({(1S)−1−[5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル]−7−オキソオクチル}アミノ)カルボニル]モルホリン−4−イウムビス(トリフルオロアセテート);4−[({(1S)−1−[5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル]−7−オキソオクチル}アミノ)カルボニル]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(トリフルオロアセテート);4−[2−({(1S)−1−[5−(3−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル]−7−オキソオクチル}アミノ)−1−メチル−2−オキソエチル]モルホリン−4−イウムビス(トリフルオロアセテート);2−[(1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−(メチルアミノ)−7−オキソヘプチル]−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;5−(3−メトキシフェニル)−2−[(1S)−1−({[(3R)−1−メチルピロリジニウム−3−イル]カルボニル}アミノ)−7−オキソオクチル]−1H−イミダゾール−1−イウムビス(トリフルオロアセテート);(3R)−3−[({(1S)−1−[5−(3−メトキシフェニル)−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル]−7−オキソオクチル}アミノ)カルボニル]−1−メチルピペリジニウムビス(トリフルオロアセテート);5−(3−クロロフェニル)−2−[(1S)−1−({[(3S)−1−メチルピロリジニウム−3−イル]カルボニル}アミノ)−7−オキソオクチル]−1H−イミダゾール−1−イウムビス(トリフルオロアセテート);2−[(1S)−1−({[(3S)−1−メチルピロリジニウム−3−イル]カルボニル}アミノ)−7−オキソオクチル]−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムビス(トリフルオロアセテート);2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;1−メチル−4−({[(1S)−7−オキソ−1−(5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル)ノニル]アミノ}カルボニル)ピペリジニウムビス(トリフルオロアセテート);ならびにこの医薬的に許容される遊離塩基、塩、代替塩および立体異性体を含む。
【0170】
本発明の範囲内のさらなる詳細な化合物は、2−(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−{(1S)−1−[5−(2−ナフチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−7−オキソノニル}アセトアミド;2−(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−{(1S)−1−[5−(2−ナフチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]−7−オキソノニル}アセトアミド;5−(1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−2−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−[7−オキソ−1−(2−フェニル−1,3−チアゾール−5−イル)ノニル]アセトアミド;2−((1S)−1−{[(1−メチルピペリジニウム−4−イル)カルボニル]アミノ}−7−オキソノニル)−4−フェニルピリジニウムビス(トリフルオロアセテート);(7S)−7−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−[5−(2−ナフチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ヘプタン酸;(7S)−7−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−[5−(2−ナフチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ヘプタンアミド;(7S)−7−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−[5−(2−ナフチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ヘプタン酸;(7S)−7−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−[5−(2−ナフチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ヘプタンアミド;2−(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−{(1S)−1−[5−(2−ナフチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−7−オキソノニル}アセトアミド;2−(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−{(1S)−1−[3−(2−ナフチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−7−オキソノニル}アセトアミド;2−{(1S)−1−[(メトキシカルボニル)アミノ]−7−オキソノニル}−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(ジメチルアミノ)カルボニル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;3−ニトロ−N−[7−オキソ−1−(4−フェニル−2−フリル)オクチル]ベンゼンスルホンアミド;2−((1S)−7−[(エチルスルホニル)アミノ]−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソヘプチル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;5−(2−ナフチル)−2−((1S)−8,8,8−トリフルオロ−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソオクチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;3−ニトロ−N−[7−オキソ−1−(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)オクチル]ベンゼンスルホンアミド;2−((1S)−7−アミノ−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソヘプチル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−7−(ジメチルアミノ)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソヘプチル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−7−(イソプロピルアミノ)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソヘプチル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−7−アニリノ−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソヘプチル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−7−(ベンジルアミノ)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソヘプチル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−{(1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−[(メチルスルホニル)アミノ]−7−オキソヘプチル}−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;1−メチル−4−[({(1S)−1−[5−(2−ナフチル)−4h−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−7−オキソノニル}アミノ)カルボニル]ピペリジニウムトリフルオロアセテート;(3S)−1−メチル−3−[({(1S)−1−[5−(2−ナフチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−7−オキソノニル}アミノ)カルボニル]ピロリジニウムトリフルオロアセテート;(3S)−1−メチル−3−[({(1S)−1−[5−(2−ナフチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−7−オキソノニル}アミノ)カルボニル]ピペリジニウムトリフルオロアセテート;N−{(1S)−1−[5−(2−ナフチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−7−オキソノニル}−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;4−シアノ−N−{(1S)−1−[3−(2−ナフチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−7−オキソノニル}ベンゼンスルホンアミド;2−((1S)−7−[メトキシ(メチル)アミノ]−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソヘプチル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;1−メチル−4−[({(1S)−7−(メチルアミノ)−1−[5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル]−7−オキソヘプチル}アミノ)カルボニル]ピペリジニウムビス(トリフルオロアセテート);4−[({(1S)−7−(ヒドロキシアミノ)−1−[5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル]−7−オキソヘプチル}アミノ)カルボニル]−1−メチルピペリジニウムビス(トリフルオロアセテート);2−{(1S)−6−カルボキシ−1−[(1,3−チアゾール−5−イルカルボニル)アミノ]ヘキシル}−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;4−[({(1S)−7−[(2−アミノフェニル)アミノ]−1−[5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル]−7−オキソヘプチル}アミノ)カルボニル]−1−メチルピペリジニウムビス(トリフルオロアセテート);2−[(1S)−6−カルボキシ−1−({[(3R)−1−メチルピロリジニウム−3−イル]カルボニル}アミノ)ヘキシル]−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムビス(トリフルオロアセテート);2−[(1S)−6−カルボキシ−1−({[(3S)−1−メチルピロリジニウム−3−イル]カルボニル}アミノ)ヘキシル]−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムビス(トリフルオロアセテート);2−((1S)−6−カルボキシ−1−{[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ}ヘキシル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;4−[({(1S)−7−[メトキシ(メチル)アミノ]−1−[5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル]−7−オキソヘプチル}アミノ)カルボニル]−1−メチルピペリジニウムビス(トリフルオロアセテート);2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソ−7−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ}ヘプチル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−7−(エチルアミノ)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソヘプチル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;(3S)−3−[({(1S)−1−[3−(3,5−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−7−オキソノニル}アミノ)カルボニル]−1−メチルピロリジニウムトリフルオロアセテート;4−[({(1S)−1−[3−(3,5−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−7−オキソノニル}アミノ)カルボニル]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート;N−{(1S)−1−[3−(3,5−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−7−オキソノニル}−2−(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセトアミド;2−(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−{(1S)−1−[3−(3−メトキシフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−7−オキソノニル}アセトアミド;2−(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−[7−オキソ−1−(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)オクチル]アセトアミド;2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−{(1S)−1−[(1H−インドール−3−イルアセチル)アミノ]−7−オキソノニル}−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(5−ブロモ−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;1−[2−({(1S)−1−[5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−3−イウム−2−イル]−7−オキソノニル}アミノ)−2−オキソエチル]−1H−ベンズイミダゾール−3−イウムビス(トリフルオロアセテート);2−((1S)−1−{[(7−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル)カルボニル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−1H−インドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−3−イウムトリフ
ルオロアセテート;6−[2−({(1S)−1−[5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−3−イウム−2−イル]−7−オキソノニル}アミノ)−2−オキソエチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−4−イウムビス(トリフルオロアセテート);5−(2−ナフチル)−2−((1S)−7−オキソ−1−{[(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)アセチル]アミノ}ノニル)−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(5−クロロ−1−ベンゾチエン−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(4−クロロ−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;5−(2−ナフチル)−2−((1S)−7−オキソ−1−{[(2−オキソ−1,3−ベンズオキサゾール−3(2H)−イル)アセチル]アミノ}ノニル)−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(6−メトキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−エチル−1−[3−({(1S)−1−[5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−3−イウム−2−イル]−7−オキソノニル}アミノ)−3−オキソプロピル]−1H−ベンズイミダゾール−3−イウムビス(トリフルオロアセテート);5−(2−ナフチル)−2−{(1S)−1−[(1−ナフチルアセチル)アミノ]−7−オキソノニル}−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;5−(2−ナフチル)−2−{(1S)−1−[(2−ナフチルアセチル)アミノ]−7−オキソノニル}−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;5−(2−ナフチル)−2−((1S)−7−オキソ−1−{[(2−オキソキナゾリン−1(2H)−イル)アセチル]アミノ}ノニル)−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(4−メチル−1−オキソフタラジン−2(1H)−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;5−(2−ナフチル)−2−{(1S)−7−オキソ−1−[(フェニルアセチル)アミノ]ノニル}−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(2,6−ジクロロフェニル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(2,4−ジクロロフェニル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−[(1S)−1−({[2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}アミノ)−7−オキソノニル]−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−[(1S)−1−({[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}アミノ)−7−オキソノニル]−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−[(1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソ−7−(1,3−チアゾール−2−イルアミノ)ヘプチル]−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−[(1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソ−7−(1,3,4−チアジアゾール−2−イルアミノ)ヘプチル]−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−メチル−1−[2−({(1S)−1−[5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル]−7−オキソノニル}アミノ)−2−オキソエチル]−1H−ベンズイミダゾール−3−イウムビス(トリフルオロアセテート);1−[2−({(1S)−1−[5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル]−7−オキソノニル}アミノ)−2−オキソエチル]−2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−3−イウムビス(トリフルオロアセテート);2−{(1S)−1−[(1H−インダゾール−1−イルアセチル)アミノ]−7−オキソノニル}−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;3−[2−({(1S)−1−[5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル]−7−オキソノニル}アミノ)−2−オキソエチル]キノリニウムビス(トリフルオロアセテート);2−((1S)−1−{[(ジメチルアミノ)(オキソ)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−{(1S)−1−[(1,2−ベンズイソキサゾール−3−イルアセチル)アミノ]−7−オキソノニル}−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(2−メチル−1H−インドール−1−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−{(1S)−1−[(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イルアセチル)アミノ]−7−オキソノニル}−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(5−シアノ−1H−インドール−1−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(ジメチルアンモニオ)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムビス(トリフルオロアセテート);1−メチル−4−[({(1S)−1−[5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル]−7−オキソノニル}アミノ)カルボニル]ピペリジニウムビス(トリフルオロアセテート);4−[({(1S)−1−[5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル]−7−オキソノニル}アミノ)カルボニル]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(トリフルオロアセテート);(7S)−7−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−N−メチル−7−[5−(2−ナフチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ヘプタンアミド;4−[({(1S)−1−[5−(2−ナフチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−7−オキソノニル}アミノ)カルボニル]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート;2−エチル−1−[3−({(1S)−1−[5−(2−ナフチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−7−オキソノニル}アミノ)−3−オキソプロピル]−1H−ベンズイミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;6−[2−({(1S)−1−[5−(2−ナフチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−7−オキソノニル}アミノ)−2−オキソエチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イウムトリフルオロアセテート;1−メチル−4−[({(1S)−1−[5−(2−ナフチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−7−オキソノニル}アミノ)カルボニル]ピペリジニウムトリフルオロアセテート;(3R)−1−メチル−3−[({(1S)−1−[5−(2−ナフチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−7−オキソノニル}アミノ)カルボニル]ピロリジニウムトリフルオロアセテート;(4R)−4−[({(1S)−1−[5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−3−イウム−2−イル]−7−オキソノニル}アミノ)カルボニル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−2−イウムビス(トリフルオロアセテート);(7S)−7−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−N−メチル−7−[5−(2−ナフチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ヘプタンアミド;4−[({(1S)−6−カルボキシ−1−[5−(2−ナフチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ヘキシル}アミノ)カルボニル]−1−メチルピペリジニウムトリフルオロアセテート;(7S)−7−[5−(2−ナフチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−7−[(1,3−チアゾール−4−イルカルボニル)アミノ]ヘプタン酸;4−[({(1S)−1−[5−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−1H−イミダゾール−3−イウム−2−イル]−7−オキソノニル}アミノ)カルボニル]−1−メチルピペリジニウムビス(トリフルオロアセテート);2−(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−{(1S)−1−[4−(2−ナフチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]−7−オキソノニル}アセトアミド;2−((1S)−7−(メチルアミノ)−7−オキソ−1−{[(1−ピリジン−2−イルピペリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}ヘプチル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−[2−({(1S)−7−(メチルアミノ)−1−[5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル]−7−オキソヘプチル}アミノ)−2−オキソエチル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドリウムビス(トリフルオロアセテート);2−{(1S)−7−(メチルアミノ)−7−オキソ−1−[(ピペリジン−1−イルアセチル)アミノ]ヘプチル}−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;4−[({(1S)−7−(メチルアミノ)−1−[5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル]−7−オキソヘプチル}アミノ)カルボニル]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(トリフルオロアセテート);5−[({(1S)−7−(メチルアミノ)−1−[5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル]−7−オキソヘプチル}アミノ)カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−1−イウムビス(トリフルオロアセテート);2−((1S)−7−(メチルアミノ)−7−オキソ−1−{[(5−ピロリジン−1−イル−2H−テトラゾール−2−イル)アセチル]アミノ}ヘプチル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−{(1S)−7−(メチルアミノ)−7−オキソ−1−[(1,3−チアゾール−5−イルカルボニル)アミノ]ヘプチル}−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−7−(メチルアミノ)−1−{[(4−メチル−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)カルボニル]アミノ}−7−オキソヘプチル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−{(1S)−7−(メチルアミノ)−7−オキソ−1−[(ピリジン−3−イルカルボニル)アミノ]ヘプチル}−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフ
ルオロアセテート;2−{(1S)−7−(メチルアミノ)−7−オキソ−1−[(フェニルアセチル)アミノ]ヘプチル}−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;(7S)−7−({[(3S)−1−メチルピロリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)−7−[5−(2−ナフチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ヘプタン酸;(3S)−3−[({(1S)−6−カルボキシ−1−[5−(2−ナフチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ヘキシル}アミノ)カルボニル]−1−メチルピロリジニウムトリフルオロアセテート;(3S)−3−[({(1S)−7−アミノ−1−[5−(2−ナフチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−7−オキソヘプチル}アミノ)カルボニル]−1−メチルピロリジニウムトリフルオロアセテート;4−[({(1S)−1−[5−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)−1H−イミダゾール−3−イウム−2−イル]−7−オキソノニル}アミノ)カルボニル]−1−メチルピペリジニウムビス(トリフルオロアセテート);4−[({(1S)−1−[5−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−1H−イミダゾール−3−イウム−2−イル]−7−オキソノニル}アミノ)カルボニル]−1−メチルピペリジニウムビス(トリフルオロアセテート);4−[({(1S)−1−[5−(1−ベンゾチエン−2−イル)−1H−イミダゾール−3−イウム−2−イル]−7−オキソノニル}アミノ)カルボニル]−1−メチルピペリジニウムビス(トリフルオロアセテート);2−[(1S)−1−{[(ベンジルアミノ)カルボニル]アミノ}−7−(メチルアミノ)−7−オキソヘプチル]−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−[(1S)−1−({[(4−メトキシフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−7−(メチルアミノ)−7−オキソヘプチル]−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−[(1S)−1−{[(シクロペンチルアミノ)カルボニル]アミノ}−7−(メチルアミノ)−7−オキソヘプチル]−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−7−(メチルアミノ)−1−{[(3−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−7−オキソヘプチル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−[(1S)−1−{[(4−シアノフェニル)スルホニル]アミノ}−7−(メチルアミノ)−7−オキソヘプチル]−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−[(1S)−7−(メチルアミノ)−1−({[(3S)−1−メチルピロリジニウム−3−イル]カルボニル}アミノ)−7−オキソヘプチル]−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムビス(トリフルオロアセテート);2−[(1S)−7−(メチルアミノ)−1−({[(3R)−1−メチルピロリジニウム−3−イル]カルボニル}アミノ)−7−オキソヘプチル]−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムビス(トリフルオロアセテート);2−[(1S)−1−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−7−(メチルアミノ)−7−オキソヘプチル]−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;1−メチル−4−[({(1R)−1−[5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル]−7−オキソノニル}アミノ)カルボニル]ピペリジニウムビス(トリフルオロアセテート);(3R)−3−[({(1S)−6−カルボキシ−1−[5−(2−ナフチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ヘキシル}アミノ)カルボニル]−1−メチルピロリジニウムトリフルオロアセテート;5−メトキシ−N−{(1S)−7−(メチルアミノ)−1−[5−(2−ナフチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−7−オキソヘプチル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;(7S)−7−{[(ベンジルアミノ)カルボニル]アミノ}−N−メチル−7−[5−(2−ナフチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ヘプタンアミド;2−((1R)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;4−[({(1S)−1−[5−(4−メトキシキノリン−2−イル)−1H−イミダゾール−3−イウム−2−イル]−7−オキソノニル}アミノ)カルボニル]−1−メチルピペリジニウムビス(トリフルオロアセテート);3−[2−((1S)−1−{[(1−メチルピペリジニウム−4−イル)カルボニル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−1−イウム−5−イル]キノリニウムトリス(トリフルオロアセテート);6−[2−((1S)−1−{[(1−メチルピペリジニウム−4−イル)カルボニル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−1−イウム−5−イル]キノリニウムトリス(トリフルオロアセテート);1−メチル−4−({[(1S)−7−オキソ−1−(5−キノリン−2−イル−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル)ノニル]アミノ}カルボニル)ピペリジニウムビス(トリフルオロアセテート);4−({[(1S)−1−(5−イソキノリン−3−イル−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル)−7−オキソノニル]アミノ}カルボニル)−1−メチルピペリジニウムビス(トリフルオロアセテート);1−メチル−N−{1−[2−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−5−イル]−7−オキソノニル}ピペリジン−4−カルボキサミド;1−メチル−N−[7−オキソ−1−(3−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ノニル]ピペリジン−4−カルボキサミド;2−[(1S)−1−(アセチルアミノ)−7−オキソノニル]−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(1,3−ジメチルピロリジニウム−3−イル)カルボニル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムビス(トリフルオロアセテート);4−[3−({(1S)−1−[5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル]−7−オキソノニル}アミノ)−3−オキソプロピル]チオモルホリン−4−イウム1,1−ジオキシドビス(トリフルオロアセテート);5−(2−ナフチル)−2−{(1S)−7−オキソ−1−[(トリフルオロアセチル)アミノ]ノニル}−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[2−(ジメチルアンモニオ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムビス(トリフルオロアセテート);2−((1S)−1−{[(1−メチルアゼチジニウム−3−イル)カルボニル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムビス(トリフルオロアセテート);2−[(1S)−1−{[3−(2−エチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)プロパノイル]アミノ}−7−(メチルアミノ)−7−オキソヘプチル]−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;6−[2−({(1S)−7−(メチルアミノ)−1−[5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル]−7−オキソヘプチル}アミノ)−2−オキソエチル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イウムビス(トリフルオロアセテート);2−((1S)−7−(メチルアミノ)−7−オキソ−1−{[(2−オキソキナゾリン−1(2H)−イル)アセチル]アミノ}ヘプチル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−7−(メチルアミノ)−7−オキソ−1−{[(2−オキソ−1,3−ベンズオキサゾール−3(2H)−イル)アセチル]アミノ}ヘプチル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;1−エチル−3−[({(1S)−7−(メチルアミノ)−1−[5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル]−7−オキソヘプチル}アミノ)カルボニル]ピペリジニウムビス(トリフルオロアセテート);2−((1S)−1−{[メトキシ(オキソ)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[2−メチル−2−(メチルアンモニオ)プロパノイル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムビス(トリフルオロアセテート);2−(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−[7−オキソ−1−(3−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ノニル]アセトアミド;1−メチル−4−({[(1S)−7−オキソ−1−(5−キノリン−2−イル−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル)ノニル]アミノ}カルボニル)ピペリジニウムジクロライド;1−メチル−4−[({(1S)−1−[5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル]−7−オキソノニル}アミノ)(オキソ)アセチル]ピペラジン−1−イウムビス(トリフルオロアセテート);2−((1S)−1−{[モルホリン−4−イル(オキソ)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[アミノ(オキソ)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[3−(ジエチルアンモニオ)プロパノイル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムビス(トリフルオロアセテート);2−((1S)−1−{[3−(ジメチルアンモニオ)プロパノイル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムビス(トリフルオロアセテート);2−((1S)−1−{[(5−シアノ−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソオクチル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−{(1S)−1−[(カルボキシカルボニル)アミノ]−7−オキソノニル}−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−{(1S)−1−[(メチルスルホニル)アミノ]−7−オキソノニル}−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;5−メトキシ−2−メチル−3−(2−オキソ−2−{[(1S)−7−オキソ−1−(4−フェニルピリジニウム−2−イル)ノニル]アミノ}エチル)−1H−インドリウムビス(トリフルオロアセテート);2−エチル−1−(3−オキソ−3−{[(1S)−7−オキソ−1−(4−フェニルピリジニウム−2−イル)ノニル]アミノ}プロピル)−1H−3,1−ベンズイミダゾール−1−イウムビス(トリフルオロアセテート);1−メチル−N−{(1S)−1−[5−(2−ナフチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−7−オキソノニル}ピペリジン−4−カルボキサミド;6−[2−((1S)−1−{[(1−メチルピペリジニウム−4−イル)カルボニル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−1−イウム−5−イル]キノリニウムトリクロライド;N−{
(1S)−1−[5−(2−ナフチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−7−オキソノニル}キヌクリジン−4−カルボキサミド;4−メトキシ−2−[2−((1S)−1−{[(1−メチルピペリジニウム−4−イル)カルボニル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−3−イウム−5−イル]キノリニウムトリクロライド;ならびにこの医薬的に許容される遊離塩基、塩、代替塩および立体異性体である。
【0171】
本発明の範囲内の詳細な中間体は、 2−[(1S)−1−アンモニオ−6−カルボキシヘキシル]−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムビス(トリフルオロアセテート);(1S)−1−[3−(2−ナフチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−7−オキソノナン−1−アミニウムトリフルオロアセテート;tert−ブチル{(1S)−1−[5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−7−オキソノニル}カルバメート;(1S)−7−オキソ−1−(4−フェニルピリジン−2−イル)ノナン−1−アミニウムトリフルオロアセテート;2−[(1S)−1−アンモニオ−7−オキソオクチル]−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−3−イウムビス(トリフルオロアセテート);2−[(1S)−1−アンモニオ−7−オキソオクチル]−5−フェニル−1H−イミダゾール−3−イウムビス(トリフルオロアセテート);ならびにこの医薬的に許容される遊離塩基、塩、代替塩および立体異性体を含む。
【0172】
本発明の範囲内のさらなる詳細な化合物は、2−{(1S)−1−[(カルボキシカルボニル)アミノ]−7−オキソノニル}−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[モルホリン−4−イル(オキソ)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;5−(2−ナフチル)−2−{(1S)−7−オキソ−1−[(トリフルオロアセチル)アミノ]ノニル}−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(1−メチルアゼチジニウム−3−イル)カルボニル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−3−イウムジクロライド;2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;5−(2−メトキシキノリン−3−イル)−2−((1S)−1−{[(1−メチルアゼチジニウム−3−イル)カルボニル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−3−イウムビス(トリフルオロアセテート);2−((1S)−1−{[3−(ジメチルアンモニオ)プロパノイル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−3−イウムジクロライド;4−メトキシ−2−[2−((1S)−1−{[(1−メチルアゼチジニウム−3−イル)カルボニル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−1−イウム−5−イル]キノリニウムトリクロライド;N−{(1S)−1−[5−(2−ナフチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−オキソヘプチル}キヌクリジン−4−カルボキサミド;N−{(1S)−1−[5−(4−メトキシキノリン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−7−オキソノニル}−1−メチルアゼチジン−3−カルボキサミド;5−(ヒドロキシメチル)−2−(1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;4−{[2−(1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−1−イウム−5−イル]メチル}モルホリン−4−イウムビス(トリフルオロアセテート);2−(1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−[(1E)−3−メトキシ−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル]−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;5−(2−カルボキシエチル)−2−(1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;5−アセチル−2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;5−シクロヘキシル−2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソウンデシル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−7−シクロプロピル−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソヘプチル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−9−メチル−7−オキソデシル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−8−ヒドロキシ−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソオクチル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−7−(2−フリル)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソヘプチル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−[(1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−8−(メチルスルフィニル)−7−オキソオクチル]−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−[(1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−8−(メチルスルホニル)−7−オキソオクチル]−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−8−(アミノスルホニル)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソオクチル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;1−メチル−4−({[(1S)−7−オキソ−1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−3−イウム−2−イル)−7−ピリジン−2−イルヘプチル]アミノ}カルボニル)ピペリジニウムビス(トリフルオロアセテート);2−((1S)−7−アミノ−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソヘプチル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−6−カルボキシ−1−{[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ}ヘキシル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−7−(メチルアミノ)−7−オキソ−1−{[(1−ピリジン−2−イルピペリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}ヘプチル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−[(1S)−1−{[(ベンジルアミノ)カルボニル]アミノ}−7−(メチルアミノ)−7−オキソヘプチル]−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;5−(2−メトキシキノリン−3−イル)−2−((1S)−1−{[(1−メチルアゼチジニウム−3−イル)カルボニル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−3−イウム−L−タートレート;2−((1S)−1−{[(1−メチル−1H−インドール−3−イル)カルボニル]アミノ}−7−オキソオクチル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−1H−インドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−7−オキソオクチル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソオクチル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソオクチル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−{(1S)−1−[(1H−インドール−3−イルアセチル)アミノ]−7−オキソオクチル}−5−フェニル−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−{(1S)−1−[(1H−インドール−3−イルカルボニル)アミノ]−7−オキソオクチル}−5−フェニル−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(5−ブロモ−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソオクチル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(7−メトキシ−6,7−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−2−イル)カルボニル]アミノ}−7−オキソオクチル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−{(1S)−1−[(1−ナフチルアセチル)アミノ]−7−オキソオクチル}−5−フェニル−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソオクチル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソオクチル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−{(1S)−1−[(1H−インドール−2−イルカルボニル)アミノ]−7−オキソオクチル}−5−フェニル−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−7−オキソオクチル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソオクチル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(5−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソオクチル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(6−メトキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソオクチル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソオクチル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;6−(2−オキソ−2−{[(1S)−7−オキソ−1−(5−フェニル−1H−イミダゾール−3−イウム−2−イル)オクチル]アミノ}エチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イウムビス(トリフルオロアセテート);3−({[(1S)−7−オキソ−1−(5−フェニル−1H−イミダゾール−3−イウム−2−イル)オクチル]アミノ}カルボニル)−3,4−ジヒドロスピロ[イソクロメン−1,4’−ピペリジニウム]ビス(トリフルオロアセテート);4−({[(1S)−7−オキソ−1−(5−フェニル−1H−イミダゾール−3−イウム−2−イル)オクチル]アミノ}カルボニル)−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,4’−ピペリジニウム]ビス(トリフルオロアセテート);5−クロロ−2−(2−オキソ−2−{[(1S)−7−オキソ−1−(5−フェニル−1H−イミダゾール−3−イウム−2−イル)オクチル]アミノ}エチル)−1H−3,1−ベンズイミダゾール−3−イウムビス(トリフルオロアセテート);2−((1S)−7−オキソ−1−{[(2−オキソキナゾリン−1(2H)−イル)アセチル]アミノ}オクチル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−7−オキソ−1−{[(2−オキソ−1,3−ベンズオキサゾール−3(2H)−イル)アセチル]アミノ}オクチル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−{(1S)−1−[(2H−インダゾール−2−イルアセチル)アミノ]−7−オキソ
オクチル}−5−フェニル−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;3−({[(1S)−7−オキソ−1−(5−フェニル−1H−イミダゾール−3−イウム−2−イル)オクチル]アミノ}カルボニル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジニウム]ビス(トリフルオロアセテート);2−((1S)−7−オキソ−1−{[(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)カルボニル]アミノ}オクチル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(5−シアノ−1H−インドール−1−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソオクチル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−{(1S)−1−[(2−ナフチルアセチル)アミノ]−7−オキソオクチル}−5−フェニル−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(5−クロロ−1−ベンゾチエン−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソオクチル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(5−クロロ−1H−イミダゾール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソオクチル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−(2−{(1S)−1−[(1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタ−4−イルカルボニル)アミノ]−7−オキソノニル}−1H−イミダゾール−1−イウム−5−イル)−4−メトキシキノリニウムトリス(トリフルオロアセテート);4−メトキシ−2−[2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−1−イウム−5−イル]キノリニウムビス(トリフルオロアセテート);5−メトキシ−N−{(1S)−1−[5−(2−ナフチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]−7−オキソノニル}−1H−インドール−2−カルボキサミド;1−メチル−4−[({(1S)−1−[5−(2−ナフチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]−7−オキソノニル}アミノ)カルボニル]ピペリジニウムトリフルオロアセテート;4−[({(1S)−1−[5−(2−ナフチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]−7−オキソノニル}アミノ)カルボニル]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート;N,N,2−トリメチル−1−({(1S)−1−[5−(2−ナフチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]−7−オキソノニル}アミノ)−1−オキソプロパン−2−アミニウムトリフルオロアセテート;1−メチル−3−[({(1S)−1−[5−(2−ナフチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]−7−オキソノニル}アミノ)カルボニル]アゼチジニウムトリフルオロアセテート;N−{(1S)−1−[5−(2−ナフチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]−7−オキソノニル}アセトアミド;N,N−ジメチル−N’−{(1S)−1−[5−(2−ナフチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]−7−オキソノニル}エタンジアミン;8−[2−(1−{[(1−メチルピペリジニウム−4−イル)カルボニル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−1−イウム−5−イル]キノリニウムトリス(トリフルオロアセテート);2−((1S)−1−{[(1−メチルピペリジニウム−4−イル)カルボニル]アミノ}−7−オキソノニル)−6−フェニルピリジニウムビス(トリフルオロアセテート);N−{(1S)−1−[5−(2−ナフチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]−7−オキソノニル}−2−(2−オキソキナゾリン−1(2H)−イル)アセトアミド;3−(2−エチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−N−{(1S)−1−[5−(2−ナフチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]−7−オキソノニル}プロパンアミド;N,N−ジメチル−2−({(1S)−1−[5−(2−ナフチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]−7−オキソノニル}アミノ)−2−オキソエタンアミニウムトリフルオロアセテート;2−エチル−1−(3−オキソ−3−{[(1S)−7−オキソ−1−(6−フェニルピリジニウム−2−イル)ノニル]アミノ}プロピル)−1H−3,1−ベンズイミダゾール−1−イウムビス(トリフルオロアセテート);4−({[(1S)−7−オキソ−1−(6−フェニルピリジニウム−2−イル)ノニル]アミノ}カルボニル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(トリフルオロアセテート);2−((1S)−1−{[(ベンジルアミノ)カルボニル]アミノ}−7−オキソノニル)−6−フェニルピリジニウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−7−[メトキシ(メチル)アミノ]−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソヘプチル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−キノキサリン−2−イル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−(3−メトキシ−2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;5−{[ベンジル(メチル)アンモニオ]メチル}−2−(1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−1−イウムビス(トリフルオロアセテート);2−{[2−(1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−1−イウム−5−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニウムビス(トリフルオロアセテート);2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソデシル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−(1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−(2−メトキシフェニル)−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−(1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−(3−メトキシフェニル)−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;6−[2−(1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−3−イウム−5−イル]キノリニウムビス(トリフルオロアセテート);5−[2−(1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−3−イウム−5−イル]−2−メチルキノリニウムビス(トリフルオロアセテート);5−[2−(1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−3−イウム−5−イル]キノリニウムビス(トリフルオロアセテート);5−[2−(1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−3−イウム−5−イル]−8−メチルキノリニウムビス(トリフルオロアセテート);8−メトキシ−5−[2−(1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−3−イウム−5−イル]キノリニウムビス(トリフルオロアセテート);5−(1−ベンゾチエン−7−イル)−2−(1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;5−(1H−インドール−5−イル)−2−(1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;5−[3−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−2−(1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;5−(3−メトキシ−2−ナフチル)−2−((1S)−1−{[(1−メチルアゼチジニウム−3−イル)カルボニル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−1−イウムビス(トリフルオロアセテート);2−((1S)−1−{[(2−エチル−5−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(1−メチルアゼチジニウム−3−イル)カルボニル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−キノキサリン−2−イル−1H−イミダゾール−1−イウムビス(トリフルオロアセテート);2−((1S)−1−{[(2−エチル−6−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;5−[4−(ジメチルアンモニオ)フェニル]−2−−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−1−イウムビス(トリフルオロアセテート);5−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−(1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−(1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;5−(3−カルボキシフェニル)−2−(1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;5−ビフェニル−2−イル−2−(1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;5−ジベンゾ[b,d]フラン−4−イル−2−(1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−(1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−[3−(ピペリジン−1−イルカルボニル)フェニル]−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−(1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−キノキサリン−6−イル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;5−[(ジメチルアンモニオ)メチル]−2−(1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−1−イウムビス(トリフルオロアセテート);5−(1,4−ジメトキシ−2−ナフチル)−2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミ
ダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−{[2−(メチルチオ)エチル]アミノ}−7−オキソヘプチル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−7−(メトキシアミノ)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソヘプチル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−7−(エトキシアミノ)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソヘプチル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(2−メチル−5−ニトロ−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インデン−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(5−ヒドロキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[3−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)プロパノイル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−{(1S)−1−[(1−ベンゾチエン−3−イルアセチル)アミノ]−7−オキソノニル}−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(2,5−ジメチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)プロパノイル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(6−メトキシ−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−{(1S)−1−[(1H−インドール−6−イルアセチル)アミノ]−7−オキソノニル}−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[3−(5−メトキシ−2−オキソ−1,3−ベンズオキサゾール−3(2H)−イル)プロパノイル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[3−(7−メトキシ−1H−インドール−3−イル)プロパノイル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[3−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)プロパノイル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(6−メトキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(ベンジルアミノ)カルボニル]アミノ}−7−オキソノニル)−4−フェニルピリジニウムトリフルオロアセテート;4−({[(1S)−7−オキソ−1−(4−フェニルピリジニウム−2−イル)ノニル]アミノ}カルボニル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(トリフルオロアセテート);2−((1S)−1−{[2−(ジメチルアンモニオ)−2−メチルプロパノイル]アミノ}−7−オキソノニル)−4−フェニルピリジニウムビス(トリフルオロアセテート);5−(3,5−ジメトキシ−2−ナフチル)−2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−7−オキソノニル)−4−フェニルピリジニウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(1−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(7−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(5−エチル−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−(5−tert−ブチル−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−[(1S)−7−オキソ−1−(5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)ノニル]アセトアミド;2−((1S)−1−{[(5−エトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−[5−(ベンジルオキシ)−2−メチル−1H−インドール−3−イル]−N−[(1S)−7−オキソ−1−(5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)ノニル]アセトアミド;3−(1H−インドール−1−イル)−N−[(1S)−7−オキソ−1−(5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)ノニル]プロパンアミド;2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−7−オキソ−1−{[3−(2−オキソ−1,3−ベンゾチアゾール−3(2H)−イル)プロパノイル]アミノ}ノニル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−{(1S)−7−オキソ−1−[(キノリン−3−イルアセチル)アミノ]ノニル}−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−{(1S)−7−オキソ−1−[(キノリン−5−イルアセチル)アミノ]ノニル}−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[3−(6−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)プロパノイル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[3−(6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)プロパノイル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;N−[(1S)−7−オキソ−1−(5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)ノニル]−2−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド;2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−8−メチル−7−オキソノニル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−6−カルボキシ−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}ヘキシル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−(2−チエニル)−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−(1−ナフチル)−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−キノリン−8−イル−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−(2−モルホリン−4−イルフェニル)−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−(3−ニトロフェニル)−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;3−[2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−3−イウム−5−イル]ピリジニウムビス(トリフルオロアセテート);5−(3−シアノフェニル)−2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−[2−フルオロ−フェニル]−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−[3−(エトキシ)フェニル]−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−[4−(エトキシ)フェニル]−1H−イミ
ダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;5−[4−(アセチルアミノ)フェニル]−2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;5−[2−(メトキシカルボニル)フェニル]−2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−[4−シアノ−フェニル]−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[5−(3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ペンタノイル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;6−(2−オキソ−2−{[(1S)−7−オキソ−1−(5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル)ノニル]アミノ}エチル)イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−4−イウムビス(トリフルオロアセテート);2−{(1S)−1−[(1−ベンゾフラン−5−イルアセチル)アミノ]−7−オキソノニル}−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−{(1S)−1−[(1−ベンゾチエン−2−イルアセチル)アミノ]−7−オキソノニル}−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(2−エチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−(1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−[2−((1S)−1−{[3−(ジメチルアンモニオ)プロパノイル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−1−イウム−5−イル]−4−メトキシキノリニウムトリス(トリフルオロアセテート);5−(4−クロロフェニル)−2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;5−(3,4−ジクロロフェニル)−2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;5−(3−ブロモフェニル)−2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−7−メトキシ−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソヘプチル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−(1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−(2−フェニルエチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;7−(3−オキソ−3−{[(1S)−7−オキソ−1−(5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル)ノニル]アミノ}プロピル)−1,8−ナフチリジン−1−イウムビス(トリフルオロアセテート);7−(3−オキソ−3−{[(1S)−7−オキソ−1−(5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル)ノニル]アミノ}プロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−1−イウムビス(トリフルオロアセテート);N,N−ジメチル−N−[{(1S)−1−[5−(2−ナフチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−7−オキソノニル}−α−アラニンアミド;2−{(1S)−7−オキソ−1−[(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イルカルボニル)アミノ]ノニル}−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−{(1S)−7−オキソ−1−[(4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−3−イルカルボニル)アミノ]ノニル}−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−7−オキソ−1−{[3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)プロパノイル]アミノ}ノニル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−{(1S)−1−[({2−[2−(ジメチルアンモニオ)エチル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−4−イル}カルボニル)アミノ]−7−オキソノニル}−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムビス(トリフルオロアセテート);6−ベンジル−2−オキソ−3−({[(1S)−7−オキソ−1−(5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル)ノニル]アミノ}カルボニル)−1,2,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,6−ナフチリジン−6−イウムビス(トリフルオロアセテート);7−(4−オキソ−4−{[(1S)−7−オキソ−1−(5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル)ノニル]アミノ}ブタノイル)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[2,3−b]−1,6−ナフチリジン−1−イウムビス(トリフルオロアセテート);2−((1S)−1−{[(2−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−メチル−3−({[(1S)−7−オキソ−1−(5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル)ノニル]アミノ}カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニウムビス(トリフルオロアセテート);2−(2−オキソ−2−{[(1S)−7−オキソ−1−(5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル)ノニル]アミノ}エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニウムビス(トリフルオロアセテート);4−[2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−3−イウム−5−イル]ピリジニウムビス(トリフルオロアセテート);2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−(2−ニトロフェニル)−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;5−(3−アンモニオフェニル)−2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−3−イウムビス(トリフルオロアセテート);5−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;5−(2,4−ジメトキシフェニル)−2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;5−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;5−[3−(アンモニオメチル)フェニル]−2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−3−イウムビス(トリフルオロアセテート);5−[2−(アンモニオメチル)−4−フルオロフェニル]−2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−3−イウムビス(トリフルオロアセテート);5−ビフェニル−3−イル−2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;3−[2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−3−イウム−5−イル]キノリニウムビス(トリフルオロアセテート);5−(3−カルボキシフェニル)−2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−[3−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−(3−{[(メチルスルホニル)アミノ]カルボニル}フェニル)−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−((1R)−1−{[(1−メチルアゼチジニウム−3−イル)カルボニル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムビス(トリフルオロアセテート);2−[(1S)−1−({[1−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル]アセチル}アミノ)−7−オキソノニル]−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−[(1S)−1−({[5−メトキシ−2−メチル−1−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]アセチル}アミノ)−7−オキソノニル]−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−1,2−ジメチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−[(1S)−1−({[5−メトキシ−2−メチル−1−(2−ピロリジニウム−1−イルエチル)−1H−インドール−3−イル]アセチル}アミノ)−7−オキソノニル]−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムビス(トリフルオロアセテート);4−{2−[5−メトキシ−2−メチル−3−(2−オキソ−2−{[(1S)−7−オキソ−1−(5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル)ノニル]アミノ}エチル)−1H−インドール−1−イル]エチル}モルホリン−4−イウムビス(トリフルオロアセテート);2−((1S)−1−{[(5−メチル−1,2−ベンズイソキサゾール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−[(1S)−1−({[5−(ジメチルアンモニオ)−2−メチル−1H−インドール−3−イル]アセチル}アミノ)−7−オキソノニル]−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムビス(トリフルオロアセテート);1−メチル−4−[({(1S)−1−[5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウ
ム−2−イル]−7−オキソウンデシル}アミノ)カルボニル]ピペリジニウムビス(トリフルオロアセテート);1−メチル−4−[({(1S)−1−[5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル]−7−オキソデシル}アミノ)カルボニル]ピペリジニウムビス(トリフルオロアセテート);N−[1−(5−アセチル−1H−イミダゾール−2−イル)−7−オキソノニル]−2−(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセトアミド;2−[2−((1S)−1−{[3−(ジメチルアンモニオ)プロパノイル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−1−イウム−5−イル]−4−メトキシキノリニウムトリクロライド;2−((1S)−1−{[(6−メトキシ−1−ベンゾフラン−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;6−({[(1S)−7−オキソ−1−(5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル)ノニル]アミノ}カルボニル)キノリニウムビス(トリフルオロアセテート);6−({[(1S)−7−オキソ−1−(5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル)ノニル]アミノ}カルボニル)イソキノリニウムビス(トリフルオロアセテート);5−メチル−6−({[(1S)−7−オキソ−1−(5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル)ノニル]アミノ}カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3,5−ジイウムトリス(トリフルオロアセテート);2−(5−メチル−1−ベンゾチエン−3−イル)−N−[(1S)−7−オキソ−1−(5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)ノニル]アセトアミド;2−[(1S)−1−({[1−(カルボキシメチル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル]アセチル}アミノ)−7−オキソノニル]−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;4−{[5−メトキシ−2−メチル−3−(2−オキソ−2−{[(1S)−7−オキソ−1−(5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル)ノニル]アミノ}エチル)−1H−インドール−1−イル]アセチル}−1−メチルピペラジン−1−イウムビス(トリフルオロアセテート);7−メチル−2−({[(1S)−7−オキソ−1−(5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル)ノニル]アミノ}カルボニル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−4,7−ジイウムトリス(トリフルオロアセテート);2−{(1S)−1−[({5−[(ジメチルアンモニオ)メチル]−2−メチル−1H−インドール−3−イル}アセチル)アミノ]−7−オキソノニル}−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムビス(トリフルオロアセテート);5−ブロモ−2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;5−(4−カルボキシフェニル)−2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;5−(3−ヒドロキシフェニル)−2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;5−[2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−1−イウム−5−イル]イソキノリニウムビス(トリフルオロアセテート);5−{4−[(ジメチルアンモニオ)メチル]フェニル}−2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−1−イウムビス(トリフルオロアセテート);4−メトキシ−2−[2−((1S)−1−{[(1−メチルアゼチジニウム−3−イル)カルボニル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−1−イウム−5−イル]キノリニウムトリス(トリフルオロアセテート);5−(2−カルボキシフェニル)−2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;5−[4−(ジメチルアンモニオ)フェニル]−2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−1−イウムビス(トリフルオロアセテート);2−((1S)−7−オキソ−1−{[(4,5,6,7−テトラフルオロ−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}ノニル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(5−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;1−メチル−N−{(1S)−1−[5−(2−ナフチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−7−オキソノニル}アゼチジン−3−カルボキサミド;2−{(1S)−7−オキソ−1−[(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルアセチル)アミノ]ノニル}−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;4−({[(1S)−6−カルボキシ−1−(5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル)ヘキシル]アミノ}カルボニル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(トリフルオロアセテート);4−({[(1S)−7−(メトキシアミノ)−7−オキソ−1−(5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル)ヘプチル]アミノ}カルボニル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(トリフルオロアセテート);1−メチル−4−({[(1S)−7−オキソ−1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−3−イウム−2−イル)−7−(2−チエニル)ヘプチル]アミノ}カルボニル)ピペリジニウムビス(トリフルオロアセテート);2−{(1S)−7−オキソ−1−[(1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イルアセチル)アミノ]ノニル}−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;5−(2−フルオロキノリン−3−イル)−2−((1S)−1−{[(1−メチルアゼチジニウム−3−イル)カルボニル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−3−イウムビス(トリフルオロアセテート);2−((1S)−1−{[(1−メチルアゼチジニウム−3−イル)カルボニル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−キノキサリン−6−イル−1H−イミダゾール−3−イウムビス(トリフルオロアセテート);8−メトキシ−5−[2−((1S)−1−{[(1−メチルアゼチジニウム−3−イル)カルボニル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−3−イウム−5−イル]キノリニウムトリス(トリフルオロアセテート);5−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−2−((1S)−1−{[(1−メチルアゼチジニウム−3−イル)カルボニル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−3−イウムビス(トリフルオロアセテート);2−メチル−1−({[(1S)−7−オキソ−1−(5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル)ノニル]アミノ}カルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニウムビス(トリフルオロアセテート);5−(3−カルボキシフェニル)−2−{(1S)−7−オキソ−1−[(2−チエニルカルボニル)アミノ]ノニル}−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;4−メトキシ−2−(2−{(1S)−1−[(3−モルホリン−4−イウム−4−イルプロパノイル)アミノ]−7−オキソノニル}−1H−イミダゾール−1−イウム−5−イル)キノリニウムトリクロライド;2−[2−((1S)−1−{[3−(1H−イミダゾール−1−イウム−1−イル)プロパノイル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−1−イウム−5−イル]−4−メトキシキノリニウムトリクロライド;2−[2−((1S)−1−{[(4−アセチルピペラジン−1−イウム−1−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−1−イウム−5−イル]−4−メトキシキノリニウムトリクロライド;2−[2−((1S)−1−{[(ジメチルアンモニオ)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−1−イウム−5−イル]−4−メトキシキノリニウムトリクロライド;4−メトキシ−2−(2−{(1S)−7−オキソ−1−[(ピペリジニウム−1−イルアセチル)アミノ]ノニル}−1H−イミダゾール−1−イウム−5−イル)キノリニウムトリクロライド;4−メトキシ−2−[2−((1S)−1−{[(4−メチルピペラジン−4−イウム−1−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−1−イウム−5−イル]キノリニウムトリクロライド;4−メトキシ−2−[2−((1S)−1−{[(4−メチルモルホリン−4−イウム−2−イル)カルボニル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−1−イウム−5−イル]キノリニウムトリス(トリフルオロアセテート);4−メトキシ−2−[2−((1S)−1−{[3−(4−メチルピペラジン−4−イウム−1−イル)プロパノイル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−1−イウム−5−イル]キノリニウムトリス(トリフルオロアセテート);4−メトキシ−2−[2−((1S)−1−{[(4−メチルピペラジン−4−イウム−1−イル)(オキソ)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−1−イウム−5−イル]キノリニウムトリス(トリフルオロアセテート);2−[(1S)−1−({[1−(N,N−ジメチルグリシル)アゼチジン−3−イル]カルボニル}アミノ)−7−オキソノニル]−5−(4−メトキシキノリン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−[(1S)−1−({[1−(2−メトキシエチル)アゼチジニウム−3−イル]カルボニル}アミノ)−7−オキソノニル]−5−(4−メトキシキノリン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イウムビス(トリフルオロアセテート);1−メチル−3−[({(1S)−1−[5−(1,8−ナフチリジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−7−オキソノニル}アミノ)カルボニル]アゼチジニウムホルメート;1−メチル−3−[({(1S)−1−[5−(1,6−ナフチリジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−7−オキソノニル}アミノ)カルボニル]アゼチジニウムホルメート;1−メチル−3−[({(1S)−1−[5−(1,6−ナフチリジン−8−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−7−オキソノニル}アミノ)カルボニル]アゼチジニウムホルメート;3−({(1S)−1−[5−(4−メトキシキノリン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−7−オキソノニル}アミノ)−N,N−ジメチル−3−オキソプロパン−1−アミニウムホルメート;4−[({(1S)−1−[5−(4−メトキシキノリン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−7−オキソノニル}アミノ
)カルボニル]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンホルメート;2−((1S)−1−{[(1−メチルアゼチジニウム−3−イル)カルボニル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)−1H−イミダゾール−3−イウムビス(トリフルオロアセテート);N−{(1S)−1−[5−(4−メトキシキノリン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−7−オキソノニル}−2−(1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イル)アセトアミド;5−(4−メトキシキノリン−2−イル)−2−{(1S)−7−オキソ−1−[(1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イルアセチル)アミノ]ノニル}−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;5−(3−カルボキシフェニル)−2−((1S)−1−{[(1−メチルピペリジン−4−イル)カルボニル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;5−(3−カルボキシフェニル)−2−{(1S)−1−[(モルホリン−4−イルアセチル)アミノ]−7−オキソノニル}−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;5−(3−カルボキシフェニル)−2−{(1S)−1−[(N,N−ジメチルグリシル)アミノ]−7−オキソノニル}−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[(1−メチルピペリジン−4−イル)カルボニル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−(3−{[(メチルスルホニル)アミノ]カルボニル}フェニル)−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−1−{[3−(3−メトキシアゼチジニウム−1−イル)プロパノイル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−キノキサリン−6−イル−1H−イミダゾール−1−イウムビス(トリフルオロアセテート);3−({[(1S)−7−オキソ−1−(5−キノキサリン−6−イル−1H−イミダゾール−3−イウム−2−イル)ノニル]アミノ}カルボニル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(トリフルオロアセテート);4−({[(1S)−7−オキソ−1−(5−キノキサリン−6−イル−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル)ノニル]アミノ}カルボニル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(トリフルオロアセテート);5−(2−メトキシキノリン−3−イル)−2−((1S)−1−{[(1−メチルアゼチジニウム−3−イル)カルボニル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−3−イウムジクロライド;2−((1S)−1−{[(ジメチルアンモニオ)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−(4−メトキシキノリン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イウムジクロライド;3−[({(1S)−1−[5−(2−メトキシキノリン−3−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]−7−オキソノニル}アミノ)カルボニル]−1−メチルアゼチジニウムクロライド;N−{(1S)−1−[5−(2−メトキシキノリン−3−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]−7−オキソノニル}−1−メチルアゼチジン−3−カルボキサミド;N−{(1S)−7−[メトキシ(メチル)アミノ]−1−[5−(2−メトキシキノリン−3−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]−7−オキソヘプチル}−1−メチルアゼチジン−3−カルボキサミド;ならびにこの医薬的に許容される遊離塩基、塩、代替塩および立体異性体である。
【0173】
本発明には式Iの化合物の遊離塩基が、この医薬的に許容される塩および立体異性体と同様に含まれる。本明細書で例示する具体的な化合物の一部は、アミノ化合物のプロトン化塩である。2個以上のN原子を含有する複素環式環を備えた式Iの化合物は、N原子のいずれか1個、一部またはすべてでプロトン化できる。「遊離塩基」という用語は、非塩形のアミン化合物を指す。含まれる医薬的に許容される塩は、本明細書で説明する具体的な化合物に関して例示された塩だけでなく、式Iの化合物の遊離形の代表的な医薬的に許容される塩すべても含む。説明する具体的な塩化合物の遊離形は、当分野で公知の技法を使用して単離できる。たとえば遊離形は、塩を適切な希釈水性塩基溶液、たとえば希釈水性NaOH、カリウムカーボネート、アンモニアおよびナトリウムバイカーボネートによって処理することによって再生できる。遊離形はこのそれぞれの塩形とはある物理的特性、たとえば極性溶媒中での溶解度が多少異なることがあるが、酸および塩基塩はそうでなければ、本発明のためのこのそれぞれの遊離形と製薬的に同等である。
【0174】
本化合物の医薬的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含有する本発明の化合物から従来の化学的方法によって合成できる。一般に塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによって、または遊離塩基を所望の塩形成無機または有機酸の化学量論量または過剰量と適切な溶媒または溶媒の各種の組合せの中で反応させることのどちらかによって調製される。同様に、酸性化合物の塩は、適切な無機または有機塩基との反応によって形成される。
【0175】
したがって本発明の化合物の医薬的に許容される塩は、塩基性の本化合物に無機または有機酸を反応させることによって生成されるような本発明の化合物の従来の非毒性塩を含む。たとえば従来の非毒性塩は、無機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などに由来する塩はもちろんのこと、有機酸、たとえば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸などから調製される塩も含む。好ましくは、本発明の医薬的に許容される塩は、式(I)の化合物の1当量および無機または有機酸の1、2または3当量を含有する。さらに詳細には、本発明の医薬的に許容される塩は、トリフルオロアセテートまたはクロライド塩、特にトリフルオロアセテート塩である。好ましくは、本発明の医薬的に許容される塩は、タートレート塩である。
【0176】
本発明の化合物が酸性であるとき、適切な「医薬的に許容される塩」は、無機塩基および有機塩基を含む医薬的に許容される非毒性塩基から調製された塩を指す。無機塩基に由来する塩は、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第2鉄塩、第1鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第2マンガン塩、第1マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などを含む。特に好ましいのは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。医薬的に許容される有機非毒性塩基に由来する塩は、1級、2級および3級アミン、天然発生型置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、たとえばアルギニン、ベタインカフェイン、コリン、N,N−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩を含む。
【0177】
上述の医薬的に許容される塩および他の代表的な医薬的に許容される塩の調製は、Berg et al.,「Pharmaceutical Salts,」J.Pharm. Sci,1977:66:1−19によってさらに十分に説明されている。
【0178】
生理的条件下で化合物中の脱プロトン化酸性部分、たとえばカルボキシル基がアニオン性であり、この電荷が次にプロトン化またはアルキル化塩基性部分、たとえば4級窒素原子のカチオン性電荷に対して内部的に平衡にされるため、本発明の化合物が潜在的に内部塩または両性イオンであることも注目される。
【0179】
本発明の化合物は、療法によるヒトまたは動物の体の処置方法で使用できる。
【0180】
本発明の化合物は、ヒトおよび動物の健康のための各種用途で利用される。本発明の化合物は、他の疾患の中でも癌の処置に有用なヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤である。HDACは、ヒストンを含むタンパク質のリジン酸基からのアセチル基の除去を触媒し、HDAC阻害剤は、遺伝子発現、細胞分化、細胞周期進行、成長停止、および/またはアポトーシスに影響を及ぼすことを含む多様な生物機能を示す。J.Med.Chem.2003,46:5097およびCurr.Med.Chem.2003,10:2343を参照。
【0181】
本発明の化合物は、細胞増殖疾患を処置するために使用される。本明細書で提供する方法および組成物によって処置できる疾患状態は、これに限定されるわけではないが、癌(以下でさらに詳細に議論する)、神経変性疾患、統合失調症および脳卒中を含む。
【0182】
本明細書で提供する化合物、組成物および方法は特に、充実性腫瘍、たとえば皮膚、乳癌、脳腫瘍、子宮頸癌、精巣癌などを含む癌の処置に有用であると考えられる。特に、本発明の化合物、組成物および方法によって処置できる癌は、これに限定されるわけではないが、心臓:肉腫(血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫)、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫;肺:気管支原性肺癌(扁平細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺胞(細気管支)癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫;胃腸:食道(扁平細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫)、胃(癌、リンパ腫、平滑筋肉腫)、膵臓(膵管腺癌、膵島細胞腫、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、VIP産生腫瘍)、小腸(腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫)、大腸(腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫);尿生殖路:腎臓(腺癌、ウィルムス腫瘍[腎芽細胞腫]、リンパ腫、白血病)、膀胱および尿道(扁平細胞癌、移行上皮癌、腺癌)、前立腺(腺癌、肉腫)、精巣(精上皮腫、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫);肝臓:肝癌(肝細胞癌)、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫;骨:骨原性肉腫(骨肉腫)、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(細網肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、osteochronfroma(骨軟骨腫)、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫および巨細胞腫;神経系:頭蓋(骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎)、髄膜(髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症)、脳(星細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫[松果体腫]、多形神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍)、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫);婦人科:子宮(子宮内膜癌)、子宮頸部(子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部異形成)、卵巣(卵巣癌[漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌]、顆粒膜−莢膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫)、陰門(扁平細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫)、膣(明細胞癌、扁平細胞癌、ブドウ状肉腫(胚性横紋筋肉腫)、卵管(癌);血液学:血液(骨髄性白血病[急性および慢性]、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群)、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫[悪性リンパ腫];皮膚:悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平細胞癌、カポジ肉腫、母斑異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬;および副腎:神経芽細胞腫を含む。したがって本明細書で提供するような「癌性細胞」という用語は、上で定義した条件のいずれか1つに罹患した細胞を含む。
【0183】
したがって本発明は、細胞増殖疾患を処置する医薬品の製造で使用するために式Iの化合物を提供する。
【0184】
本発明は、細胞増殖疾患の処置方法も提供し、該方法はこの必要がある患者への式Iの化合物または式Iの化合物を含む組成物の有効量の投与を含む。
【0185】
本発明の化合物は、これに限定されるわけではないが、ポリグルタミン拡張関連神経変性、ハンチントン舞踏病、ケネディ病、脊髄小脳失調症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症(DRPLA)、タンパク質凝集関連神経変性、マシャド・ジョセフ病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、海綿状脳症、プリオン関連疾患および多発性硬化症(MS)を含む神経変性疾患の処置または防止においても有用である。WO 02/090534およびWO 03/083067を参照。
【0186】
したがって本発明は、神経変性疾患を処置または防止する医薬品の製造で使用するための式Iの化合物を提供する。
【0187】
本発明は、神経変性疾患を処置または防止する方法も提供し、該方法はこの必要がある患者への式Iの化合物または式Iの化合物を含む組成物の有効量の投与を含む。
【0188】
本発明の化合物は、精神遅滞、特に「X染色体関連精神遅滞」および「ルビンスタイン・テイビ症候群」の処置または防止にも有用であり得る。
【0189】
したがって本発明は、精神遅滞を処置または防止する医薬品の製造のための式Iの化合物を提供する。
【0190】
本発明は、精神遅滞を処置または防止する方法も提供し、該方法はこの必要がある患者への式Iの化合物または式Iの化合物を含む組成物の有効量の投与を含む。
【0191】
本発明の化合物は、統合失調症の処置または防止にも有用であり、WO 02/090534を参照。
【0192】
したがって本発明は、統合失調症を処置または防止する医薬品の製造のための式Iの化合物を提供する。
【0193】
本発明は、統合失調症を処置または防止する方法も提供し、該方法はこの必要がある患者への式Iの化合物または式Iの化合物を含む組成物の有効量の投与を含む。
【0194】
本発明の化合物は、これに限定されるわけではないが、脳卒中、関節リウマチ、エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎および外傷性脳損傷を含む炎症性疾患の処置または防止にも有用である。Leoni et al.,PNAS、99(5):2995−3000(2002)、Suuronen et al.,J.Neurochem.87:407−416(2003)およびDrug Discovery Today,10:197−204(2005)を参照。
【0195】
したがって本発明は、炎症性疾患を処置または防止する医薬品の製造のための式Iの化合物を提供する。
【0196】
本発明は、炎症性疾患を処置または防止する方法も提供し、該方法はこの必要がある患者への式Iの化合物または式Iの化合物を含む組成物の有効量の投与を含む。
【0197】
本発明の化合物は、平滑筋細胞増殖および/または移動の阻害も有用であり、したがってたとえば血管形成術および/またはステント移植後の再狭窄の防止および/または処置で有用である。
【0198】
したがって本発明は、再狭窄を処置または防止する医薬品の製造のための式Iの化合物を提供する。
【0199】
本発明は、再狭窄を処置または防止する方法も提供し、該方法はこの必要がある患者への式Iの化合物または式Iの化合物を含む組成物の有効量の投与を含む。
【0200】
1つの実施形態において、平滑筋細胞の増殖および/または移動が阻害され、たとえばステント器具へのコーティングされた本発明の化合物の1つ以上をステント器具内またはステント器具表面に有するステント器具を提供することによって、再狭窄が防止および/または処置される。ステント器具は、本発明の化合物を制御放出するように設計され、これにより平滑miscle細胞の増殖および/または移動を阻害して、再狭窄を防止および/または処置する。
【0201】
狭窄および再狭窄は、血管狭小化に関連する状態である。血管の狭窄は一般に、経時的に徐々に発生する。再狭窄はこれとは対照的に、血管内処置、たとえばバルーン血管形成術および/またはステント移植、もしくは血管損傷の後の血管狭小化に関連している。
【0202】
バルーン血管形成術は通例、狭窄血管を広げるために実施される;ステント術は通常、バルーン血管形成術の後に、またはバルーン血管形成術と組合せて、血管の開通性を維持するために実施される。狭窄血管は、バルーンチップ付きカテーテルを狭窄部位まで誘導することと、バルーンチップを効果的に拡張させて閉塞した血管を膨張させることとによって、バルーン血管形成術によって広げられる。膨張した血管の開通性を維持する目的で、ステントは血管内に移植されて血管の広げられた区間に血管内支持を与え、これによりバルーンカテーテルの解放後に血管がこの閉塞状態に戻る範囲を制限する。再狭窄は通例、たとえばバルーン膨張、アテレクトミーまたは動脈のレーザアブレーション処置によって実施された血管形成術の間に加えられた外傷によって生じる。これらの処置では、再狭窄は、血管位置、病変の長さおよび多数の他の変動要素に応じて、約30%から約60%の率で発生する。このことは比較的低侵襲性のバルーン血管形成術およびステント処置の全体的な成功を低下させる。
【0203】
再狭窄は、平滑筋細胞(SMC)の増殖を含む多くの因子に起因する。SMC増殖は、バルーン血管形成術およびステント移植の時点で維持されている内膜への初期機械的損傷によって引き起こされる。該プロセスは、早期の血小板活性化および血栓形成と、これに続くSMCの補充および移動、および最後の細胞増殖および細胞外マトリクス蓄積を特徴とする。損傷した内皮細胞、SMC、血小板、およびマクロファージは、再狭窄を促進するサイトカインおよび成長因子を分布する。SMCの増殖は、新生内膜過形成につながる最終共通経路を表す。したがって、細胞周期における特定の調節性イベントを阻害することを目的とする抗増殖性療法は、血管形成術後の再狭窄に対する最も合理的な手法を構成し得る。
【0204】
本発明の化合物は免疫抑制剤または免疫調節剤としても使用でき、したがって免疫反応または免疫介在反応および疾患、たとえば全身性エリテマトーデス(SLE)および臓器、組織または細胞移植のレシピエントでの急性または慢性移植片拒絶の処置または防止に使用できる(WO 05/013958を参照)。
【0205】
本発明の化合物が利用される自己免疫性疾患の例は、自己免疫性血液疾患(溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球性貧血および特発性血小板減少症を含む)、全身性エリテマトーデス、甲状腺炎、橋本甲状腺炎、多発性軟骨炎、sclerodoma、ウェグナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、乾癬、アトピー性皮膚炎、血管炎、スティーブンス・ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎およびクーロン病を含む)、内分泌眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病(I型真性糖尿病)、II型糖尿病およびこれに関連する疾患、ブドウ膜炎(前および後)、乾性角結膜炎および春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、糸球体腎炎(ネフローゼ症候群ありおよびなし、特発性ネフローゼ症候群または微少変化型腎症を含む)、若年性皮膚筋炎感染性、自己抗体介在疾患、再生不良性貧血、エバンス症候群、自己免疫性溶血性貧血、異常免疫反応および/または活性化を引き起こす感染性疾患、たとえばB型およびC型肝炎感染によって引き起こされるものを含む外傷性または病原菌誘発免疫調節不全、黄色ブドウ球菌感染、ウィルス性脳炎、敗血症、損傷が炎症性反応によって誘発される寄生虫疾患(たとえばハンセン病);および循環疾患、たとえば動脈硬化症、アテローム硬化症、結節性多発性動脈炎および心筋炎を含む。
【0206】
したがって本発明は、免疫障害を処置または防止する医薬品の製造のための式Iの化合物を提供する。
【0207】
本発明は、免疫障害を処置または防止する方法も提供し、該方法はこの必要がある患者への式Iの化合物または式Iの化合物を含む組成物の有効量の投与を含む。
【0208】
本発明の化合物は、他の疾患、たとえば糖尿病、心臓血管疾患および喘息の処置または防止にも有用であり得る。
【0209】
本発明の化合物は、Cell,110:479−488(2002)で説明されているように、心肥大および心不全の処置または防止にも有用であり得る。
【0210】
ある実施形態において本発明の化合物は、神経変性疾患、統合失調症、脳卒中、精神遅滞、免疫障害または喘息の処置または防止に有用であり得る。
【0211】
本発明の化合物は、標準の製薬上の慣行に従って、哺乳類、好ましくはヒトに単独で、または医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤と組合せて薬学的組成物としてのどちらかで投与できる。1つの実施形態において、本発明の化合物は動物に投与できる。化合物は、経口的に、または静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸内および局所投与経路を含めて非経口的に投与できる。
【0212】
本発明は、本発明の1つ以上の化合物および医薬的に許容される担体を含む薬学的組成物も提供する。活性成分を含有する薬学的組成物は、経口使用に適切な、たとえば錠剤、トローチ剤、菱形剤、水性または油性懸濁剤、分散性粉剤または顆粒剤、乳剤、硬または軟カプセル剤、もしくはシロップ剤またはエリキシル剤などの形でもよい。経口使用のための組成物は、薬学的組成物製造のための当分野で公知のいずれかの方法に従って調製でき、このような組成物は、製薬的に洗練された味の良い調製物を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤から成る群より選択される1つ以上の薬剤を含有できる。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の医薬的に許容される賦形剤と混合された活性成分を含有する。これらの賦形剤はたとえば不活性希釈剤、カルシウムカーボネート、ナトリウムカーボネート、ラクトース、カルシウムホスフェートまたはナトリウムホスフェート;造粒剤および崩壊剤、たとえば微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、またはアルギン酸;結合剤、たとえばデンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドンおよびアラビアゴム、ならびに潤滑剤、たとえばマグネシウムステアレート、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤は未コーティングでもよく、またはこれらは薬物の不快な味をマスキングするために、または胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させて、これによりより長期間に亘る遅延作用を提供するために、コーティングできる。たとえば水溶性味覚マスキング物質、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース、もしくは時間遅延物質、たとえばエチルセルロース、セルロースアセテートブチラートを利用できる。
【0213】
経口使用のための調合物は、活性成分が不活性固体希釈剤、たとえばカルシウムカーボネート、カルシウムホスフェートまたはカオリンと混合される硬ゼラチンカプセル剤として、もしくは活性成分が水溶性担体、たとえばポリエチレングリコールまたは油性溶媒、たとえばラッカセイ油、流動パラフィン、またはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセル剤としても提供できる。
【0214】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合された活性物質を含有する。このような賦形剤は、懸濁化剤、たとえばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、ナトリウムアルギナート、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアゴムである;分散剤または湿潤剤は、天然発生型ホスファチド、たとえばレシチン、もしくはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、たとえばポリオキシエチレンステアレート、もしくはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノール、もしくはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、たとえばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、もしくはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物、たとえばポリエチレンソルビタンモノオレアートであり得る。水性懸濁物は、1つ以上の保存剤、たとえばエチル、またはn−プロピルp−ヒドロキシベンゾアート、1つ上の着色剤、1つ以上の着香剤、および1つ以上の甘味剤、たとえばスクロース、サッカリンまたはスパルテームも含有できる。
【0215】
油性懸濁物は、活性成分を植物油、たとえばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油に、もしくは鉱油、たとえば流動パラフィンに懸濁させることによって調合できる。油性懸濁物は、増粘剤、たとえばミツロウ、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有できる。味の良い経口調製物を提供するために、上で述べたような甘味剤、および着香剤を添加できる。これらの組成物は、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはアルファ−トコフェロールなどの抗酸化剤の添加によって保存できる。
【0216】
水の添加による水性懸濁剤の調製に適した分散性粉剤および顆粒剤は、分散化剤または湿潤剤、懸濁化剤および1つ以上の保存剤と混合された活性成分を提供する。適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上ですでに挙げたものによって例示される。追加の賦形剤、たとえば甘味剤、着香剤および着色剤も存在し得る。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存できる。
【0217】
本発明の薬学的組成物は水中油型乳剤の形であり得る。油相は植物油、たとえばオリーブ油またはラッカセイ油、または鉱油、たとえば流動パラフィンもしくはこれらの混合物でもよい。適切な乳化剤は天然発生型ホスファチド、たとえばダイズレシチン、ならびに脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来するエステルまたは部分エステル、たとえばソルビタンモノオレアート、ならびに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、たとえばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートであり得る。乳剤は、甘味剤、着香剤、保存剤および抗酸化剤も含有できる。
【0218】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、たとえばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて調合できる。このような調合物は、粘滑薬、保存剤、着香剤および着色剤ならびに酸化剤も含有できる。
【0219】
薬学的組成物は、滅菌注射用水溶液の形であり得る。利用できる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。
【0220】
滅菌注射用調製物は、活性成分が油相に溶解された滅菌注射用水中油型マイクロエマルジョンでもあり得る。たとえば活性成分は、ダイズ油およびレシチンの混合物に最初に溶解させることができる。油溶液を次に水およびグリセロール混合物中に導入して、処理してマイクロエマルジョンを生成させる。
【0221】
注射用液剤またはマイクロエマルジョンは、患者の血流中に局所ボーラス注射によって導入される。もしくは液剤またはマイクロエマルジョンを、本発明の化合物の一定の循環濃度を維持する方法で投与することが好都合である。このような一定濃度を維持するために、連続静脈内送達器具を利用できる。このような器具の例は、Deltec CADD−PLUS(商標)モデル5400静脈内ポンプである。
【0222】
薬学的組成物は、筋肉内および皮下投与用の滅菌注射用水性またはoleagenous懸濁物の形であり得る。この懸濁剤は、上で挙げた適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の分野に従って調合できる。滅菌注射用調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒による滅菌注射用液剤または懸濁物、たとえば1,3−ブタンジオールによる溶液としてでもよい。加えて滅菌固定油は従来、溶媒または懸濁溶媒として利用される。このために、合成モノまたはジグリセリドを含む、いずれの非刺激性固定油も利用できる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸は注射剤の調製に利用される。
【0223】
式Iの化合物は、薬物の直腸投与のために坐剤の形でも投与できる。これらの組成物は、通常の温度では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製できる。このような物質は、ココアバター、グリセリン処理ゼラチン、水素添加植物油、各種の分子量のポリエチレングリコールの混合物およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを含む。
【0224】
局所使用では、式Iの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、液剤または懸濁剤などが利用される(この用途の場合、局所用途はマウスウォッシュおよびうがい剤を含むものとする)。
【0225】
本発明の化合物は、適切な鼻腔内ビヒクルおよび送達器具の局所使用によって鼻腔内形で、または当業者に周知である経皮皮膚パッチのこのような形を使用して経皮経路によって投与できる。経皮送達系の形で投与するためには、投薬量投与はもちろん、投薬計画を通じて間欠的ではなく、連続的となる。本発明の化合物は、ベース、たとえばココアバター、グリセリン処理ゼラチン、水素添加植物油、各種の分子量のポリエチレングリコールの混合物およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを利用する坐剤として送達することもできる。
【0226】
本発明による化合物がヒト対象内に投与されるとき、1日投薬量は通常、処方する医師によって決定され、投薬量は通常、個々の患者の年齢、体重、性別および反応はもちろんのこと、患者の症状の重症度によっても変化する。
【0227】
1つの例示的な利用において、癌処置を受けている哺乳類に化合物の適切な量が投与される。投与は一般に、1日当り約0.1mg/kg体重から約60mg/kg体重、好ましくは1日当り0.5mg/kg体重から約40mg/kg体重で行われる。
【0228】
本化合物は、公知の治療剤および抗癌剤と組合せても有用である。したがって本発明は、同時、個別または連続投与のための式(I)の化合物ならびに公知の治療剤および/または抗癌剤の組合せを提供する。たとえば本化合物は、公知の抗癌剤との組合せで有用である。現在開示された化合物と他の抗癌剤または化学療法剤との組合せは、本発明の範囲内である。このような薬剤の例は、Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T.Devita and S.Hellman(editors),6th edition(February 15,2001),Lippincott Williams & Wilkins Publishersに見出せる。当業者は、関与する薬物および癌の詳細な特徴に基づいてどの薬剤の組合せが有用であるか識別できる。このような抗癌剤は、これに限定されるわけではないが、以下を含む:他のHDAC阻害剤、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞毒性/細胞分裂阻害剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤および他の血管形成阻害剤、細胞増殖および生存シグナル伝達の阻害剤、アポトーシス誘発剤および細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤。本化合物は、放射線療法を同時投与されるときに特に有用である。
【0229】
ある実施形態において、本化合物は、以下を含む公知の抗癌剤との組合せでも有用である:他のHDAC阻害剤、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞毒性剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、HMG−CoA レダクターゼ阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、および他の血管形成阻害剤。
【0230】
「他のHDAC阻害剤」の例は、スベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)、LAQ824、LBH589、PXD101、MS275、FK228、バルプロ酸、酪酸およびCI−994を含む。
【0231】
「エストロゲン受容体モジュレータ」は、機構とは無関係に、エストロゲンの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレータの例は、これに限定されるわけではないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、LY353381、LY117081、トレミフェン、フルベストラント、4−[7−(2,2−ジメチル−1−オキソプロポキシ−4−メチル−2−[4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−2H−1−ベンゾピラン−3−イル]−フェニル−2,2−ジメチルプロパノアート、4,4’−ジヒドロキシベンゾフェノン−2,4−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、およびSH646を含む。
【0232】
「アンドロゲン受容体モジュレータ」は、機構とは無関係に、アンドロゲンの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレータの例は、フィナステリドおよび他の5α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、およびアビラテロンアセテートを含む。
【0233】
「レチノイド受容体モジュレータ」は、機構とは無関係に、レチノイドの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。このようなレチノイド受容体モジュレータの例は、ベキサロテン、トレチノイン、13−シス−レチノイン酸、9−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ILX23−7553、トランス−N−(4’−ヒドロキシフェニル)レチンアミド、およびN−4−カルボキシフェニルレチンアミドを含む。
【0234】
「細胞毒性/細胞分裂阻害剤」は、主に細胞の機能を直接妨害することによって細胞死を引き起こす、または細胞増殖を阻害する、もしくは細胞有糸分裂を阻害または妨害する化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インタカレータ、低酸素活性化化合物、微小管阻害剤/微小管安定剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、有糸分裂進行に関与するキナーゼの阻害剤、代謝拮抗物質;生物学的応答調節物質;ホルモン/抗ホルモン治療剤、造血成長因子、モノクローナル抗体標的治療剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤およびユビキチンリガーゼ阻害剤を含む。
【0235】
細胞毒性剤の例は、これに限定されるわけではないが、セルテネフ、カテキン、イフォスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモズシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロマイド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、インプロスルファントシラート、トロフォスファミド、ニムスチン、ジブロスピジウムクロライド、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド、シス−アミンジクロロ(2−メチル−ピリジン)プラチナ、ベンジルグアニン、グルファスファミド、GPX100(トランス、トランス、トランス)−ビス−mu−(ヘキサン−1,6−ジアミン)−mu−[ジアミン−プラチナ(II)]ビス[ジアミン(クロロ)プラチナ(II)]テトラクロライド、ジアリジジニルスペルミン、三酸化二ヒ素、1−(11−ドデシルアミノ−10−ヒドロキシウンデシル)−3,7−ジメチルキサチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、3’−デアミノ−3’−モルホリノ−13−デオキソ−10−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、MEN10755、および4−デメトキシ−3−デアミノ−3−アジリジニル−4−メチルスルホニル−ダウノルビシン(WO 00/50032参照)を含む。
【0236】
低酸素活性化化合物の例は、ティラパザミンである。
【0237】
プロテアソーム阻害剤の例は、これに限定されるわけではないが、ラクタシスチン、ボルテゾミブ、エポキソマイシンおよびペプチドアルデヒド、たとえばMG 132、MG 115およびPSIを含む。
【0238】
ある実施形態において、本発明の化合物は、他のHDAC阻害剤、たとえばSAHAおよびプロテアソーム阻害剤と組合せて使用できる。
【0239】
微小管阻害剤/微小管安定剤の例は、パクリタキセル、ビンデシンサルフェート、3’,4’−ジデヒドロ−4’−デオキシ−8’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオナート、オリスタチン、セマドチン、RPR109881、BMS184476、ビンフルニン、クリプトフィシン、2,3,4,5,6−ペンタフルオロ−N−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド、無水ビンブラスチン、N,N−ジメチル−L−バリル−L−バリル−N−メチル−L−バリル−L−プロリル−L−プロリン−t−ブチルアミド、TDX258、エポシロン(たとえばU.S.Pat.Nos.6,284,781および6,288,237を参照)およびBMS 188797を含む。
【0240】
トポイソメラーゼ阻害剤の一部の例は、トポテカン、hycaptamine、イリノテカン、ルビテカン、6−エトキシプロピオニル−3’,4’−O−エキソ−ベンジリデン−chartreusin、9−メトキシ−N,N−ジメチル−5−ニトロピラゾロ[3,4,5−kl]アクリジン−2−(6H)プロパンアミン、1−アミノ−9−エチル−5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−9−ヒドロキシ−4−メチル−1H,12H−ベンゾ[デ]ピラノ[3’,4’:b,7]−インドリジノ[1,2b]キノリン−10,13(9H,15H)ジオン、lurtotecan、7−[2−(N−イソプロピルアミノ)エチル]−(20S)カンプトセシン、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、エトポシドホスフェート、テニポシド、ソブゾキサン、2’−ジメチルアミノ−2’−デオキシ−エトポシド、GL331、N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−9−ヒドロキシ−5,6−ジメチル−6H−ピリド[4,3−b]カルバゾール−1−カルボキサミド、asulacrine、(5a,5aB,8aa,9b)−9−[2−[N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−メチルアミノ]エチル]−5−[4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル]−5,5a,6,8,8a,9−ヘキソヒドロフロ(3’,4’:6,7)ナフト(2,3−d)−1,3−ジオキソール−6−オン、2,3−(メチレンジオキシ)−5−メチル−7−ヒドロキシ−8−メトキシベンゾ[c]−フェナントリジニウム、6,9−ビス[(2−アミノエチル)アミノ]ベンゾ[g]イソギノリン−5,10−ジオン、5−(3−アミノプロピルアミノ)−7、10−ジヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシエチルアミノメチル)−6H−ピラゾロ[4,5,1−デ]アクリジン−6−オン、N−[1−[2(ジエチルアミノ)エチルアミノ]−7−メトキシ−9−オキソ−9H−チオキサンテン−4−イルメチル]ホルムアミド、N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)アクリジン−4−カルボキサミド、6−[[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]−3−ヒドロキシ−7H−インデノ[2,1−c]キノリン−7−オン、およびジメスナである。
【0241】
有糸分裂キネシンの阻害剤の例、特にヒト有糸分裂キネシンKSPは、PCT Publications WO 01/30768、WO 01/98278、WO 02/056880、WO 03/050,064、WO 03/050,122、WO 03/049,527、WO 03/049,679、WO 03/049,678、WO 03/039460、WO 03/079973、WO 03/099211、WO 2004/039774、WO 03/105855、WO 03/106417、WO 2004/087050、WO 2004/058700、WO 2004/058148およびWO 2004/037171ならびにUS applications US 2004/132830およびUS 2004/132719で説明されている。実施形態において、有糸分裂キネシンの阻害剤は、これに限定されるわけではないが、KSPの阻害剤、MKLP1の阻害剤、CENP−Eの阻害剤、MCAKの阻害剤、Kifl4の阻害剤、Mphosph1の阻害剤およびRab6−KIFLの阻害剤を含む。
【0242】
「有糸分裂進行に関与するキナーゼの阻害剤」は、これに限定されるわけではないが、オーロラキナーゼの阻害剤、ポロ様キナーゼ(PLK)の阻害剤(特にPLK−1の阻害剤)、bub−1の阻害剤およびbub−R1の阻害剤を含む。
【0243】
「抗増殖剤」は、アンチセンスRNAおよびDNAオリゴヌクレオチド、たとえばG3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231、およびINX3001、ならびに代謝拮抗物質、たとえばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスフェート、フォステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パリチトレキセド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、2’−デオキシ−2’−メチリデンシチジン、2’−フルオロメチレン−2’−デオキシシチジン、N−[5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフリル)スルホニル]−N’−(3,4−ジクロロフェニル)尿素、N6−[4−デオキシ−4−[N2−[2(E),4(E)−テトラデカジエノイル]グリシルアミノ]−L−グリセロ−B−L−マンノ−ヘプトピラノシル]アデニン、アプリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン、4−[2−アミノ−4−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリミジノ[5,4−b][1,4]チアジン−6−イル−(S)−エチル]−2,5−チエノイル−L−グルタミン酸、アミノプテリン、5−フルオロウラシル、アラノシン、11−アセチル−8−(カルバモイルオキシメチル)−4−ホルミル−6−メトキシ−14−オキサ−1,11−ジアザテトラシクロ(7.4.1.0.0)−テトラデカ−2,4,6−トリエン−9−イル酢酸エステル、スワンソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、2’−シアノ−2’−デオキシ−N4−パルミトイル−1−B−D−アラビノフラノシルシトシンおよび3−アミノピリジン−2−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾンを含む。
【0244】
モノクローナル抗体標的治療剤の例は、癌細胞特異性または標的細胞特異性モノクローナル抗体に結合された細胞毒性剤または放射性同位体を有する治療剤を含む。例はベキサールを含む。
【0245】
「HMG−CoAレダクターゼ阻害剤」は、3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル−CoAレダクターゼの阻害剤を指す。使用できるHMG−CoAレダクターゼ阻害剤の例は、これに限定されるわけではないが、ロバスタチン(MEVACOR(登録商標);U.S.Pat.Nos.4,231,938、4,294,926および4,319,039を参照)、シムバスタチン(ZOCOR(登録商標);U.S.Pat.Nos.4,444,784、4,820,850および4,916,239を参照)、プラバスタチン(PRAVACHOL(登録商標);U.S.Pat.Nos.4,346,227、4,537,859、4,410,629、5,030,447および5,180,589を参照)、フルバスタチン(LESCOL(登録商標);U.S.Pat.Nos.5,354,772、4,911,165、4,929,437、5,189,164、5,118,853、5,290,946および5,356,896を参照)およびアトルバスタチン(LIPITOR(登録商標);U.S.Pat.Nos.5,273,995、4,681,893、5,489,691および5,342,952を参照)を含む。本発明で使用できるこれらおよび追加のHMG−CoAレダクターゼ阻害剤の構造式は、M.Yalpani,「Cholesterol Lowering Drugs」,Chemistry & Industry,pp.85−89(5 February 1996)の87頁ならびにUS Patent Nos.4,782,084および4,885,314で説明されている。HMG−CoAレダクターゼ阻害剤という用語は、本明細書で使用するように、すべての医薬的に許容されるラクトンおよび開環−酸形(すなわちラクトン環が開環して遊離酸を生成する場合)はもちろんのこと、HMG−CoAレダクターゼ阻害活性を有する化合物の塩およびエステル形を含み、したがってこのような塩、エステル、開環−酸およびラクトン形の使用は、本発明の範囲内に含まれる。
【0246】
「プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤」は、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ酵素のいずれか1つまたはいずれかの組合せを阻害する化合物を指し、ファーネシルタンパク質トランスフェラーゼ(FPTase)、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼI型(GGPTase−I)、およびゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼII型(GGPTase−II、Rab GGPTaseとも呼ばれる)を含む。
【0247】
プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の例は、以下の公報および特許に見出すことができる:WO 96/30343、WO 97/18813、WO 97/21701、WO 97/23478、WO 97/38665、WO 98/28980、WO 98/29119、WO 95/32987、U.S.Pat.No.5,420,245、U.S.Pat.No.5,523,430、U.S.Pat.No.5,532,359、U.S.Pat.No.5,510,510、U.S.Pat.No.5,589,485、U.S.Pat.No.5,602,098、European Patent Publ. 0 618 221、European Patent Publ. 0 675 112、European Patent Publ.0 604 181、European Patent Publ.0 696 593、WO 94/19357、WO 95/08542、WO 95/11917、WO 95/12612、WO 95/12572、WO 95/10514、U.S.Pat.No.5,661,152、WO 95/10515、WO 95/10516、WO 95/24612、WO 95/34535、WO 95/25086、WO 96/05529、WO 96/06138、WO 96/06193、WO 96/16443、WO 96/21701、WO 96/21456、WO 96/22278、WO 96/24611、WO 96/24612、WO 96/05168、WO 96/05169、WO 96/00736、U.S.Pat.No.5,571,792、WO 96/17861、WO 96/33159、WO 96/34850、WO 96/34851、WO 96/30017、WO 96/30018、WO 96/30362、WO 96/30363、WO 96/31111、WO 96/31477、WO 96/31478、WO 96/31501、WO 97/00252、WO 97/03047、WO 97/03050、WO 97/04785、WO 97/02920、WO 97/17070、WO 97/23478、WO 97/26246、WO 97/30053、WO 97/44350、WO 98/02436、およびU.S.Pat.No.5,532,359。プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の血管形成に対する役割の例については、European J.of Cancer,Vol.35,No.9,pp.1394−1401(1999)を参照。
【0248】
「血管形成阻害剤」は、機構とは無関係に、新しい血管の形成を阻害する化合物を指す。血管形成阻害剤の例は、これに限定されるわけではないが、チロシンキナーゼ阻害剤、たとえばチロシンキナーゼ受容体Flt−1(VEGFR1)およびFlk−1/KDR(VEGFR2)の阻害剤、上皮由来、線維芽細胞由来、または血小板由来成長因子の阻害剤、MMP(マトリクスメタロプロテアーゼ)阻害剤、インテグリンブロッカ、インターフェロン−α、インターロイキン−12、ペントサンポリサルフェート、アスピリンおよびイブプロフェンなどの非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)はもちろんのこと、セレコキシブおよびロフェコキシブなどの選択性シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤(PNAS,Vol.89,p.7384(1992);JNCI,Vol.69,p.475(1982);Arch.Opthalmol.,Vol.108、p.573(1990);Anat.Rec.,Vol.238,p.68(1994);FEBS Letters,Vol.372,p.83(1995);Clin,Orthop.Vol.313,p.76(1995);J.Mol.Endocrinol.,Vol.16,p.107(1996);Jpn.J.Pharmacol.,Vol.75,p.105(1997);Cancer Res.,Vol.57,p.1625(1997);Cell,Vol.93,p.705(1998);Intl.J.Mol.Med.,Vol.2,p.715(1998);J.Biol.Chem.,Vol.274、p.9116(1999))を含むシクロオキシゲナーゼ阻害剤、ステロイド性抗炎症剤(たとえばコルチコステロイド、ミネラロコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド、ベタメタソン)、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンA−4、スクワラミン、6−O−クロロアセチル−カルボニル)−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−1、アンギオテンシンIIアンタゴニスト(Fernandez et al.,J.Lab.Clin.Med.105:141−145(1985)を参照)、およびVEGFに対する抗体(Nature Biotechnology,Vol.17、pp.963−968(October 1999);Kim et al.,Nature、362、841−844(1993);WO 00/44777;およびWO 00/61186を参照)も含む。
【0249】
血管形成を調節または阻害して、本発明の化合物と組合せても使用できる他の治療剤は、凝固および線維素溶解系を調節または阻害する薬剤を含む(Clin.Chem.La.Med.38:679−692(2000)の総説を参照)。凝固および線維素溶解経路を調節または阻害するこのような薬剤の例は、これに限定されるわけではないが、ヘパリン(Thromb.Haemost.80:10−23(1998)を参照)、低分子量ヘパリンおよびカルボキシペプチダーゼU阻害剤(活性トロンビン活性化線維素溶解阻害剤[TAFIa]の阻害剤としても公知)(Thrombosis Res.101:329−354(2001)を参照)を含む。TAFIa阻害剤は、PCT Publication WO 03/013,526およびU.S.Ser.No.60/349,925(2002年1月18日に提出)で説明されている。
【0250】
「細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤」は、細胞周期チェックポイントシグナルを伝達するプロテインキナーゼを阻害して、これにより癌細胞をDNA損傷剤に対して感作させる化合物を指す。このような薬剤は、ATR、ATM、Chk1およびChk2キナーゼの阻害剤ならびにcdkおよびcdcキナーゼ阻害剤を含み、明確には7−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、CYC202(Cyclacel)およびBMS−387032によって例示される。
【0251】
「細胞増殖および生存シグナル伝達経路の阻害剤」は、細胞表面受容体およびこれらの表面受容体の下流のシグナル伝達カスケードを阻害する製薬剤を指す。このような薬剤は、EGFRの阻害剤の阻害剤(たとえばゲフィチニブおよびエルロチニブ)、ERB−2の阻害剤(たとえばトラスツズマブ)、IGFRの阻害剤(たとえばWO 03/059951に開示されているもの)、サイトカイン受容体の阻害剤、METの阻害剤、PI3Kの阻害剤(たとえばLY294002)、セリン/トレオニンキナーゼ(これに限定されるわけではないが、(WO 03/086404、WO 03/086403、WO 03/086394、WO 03/086279、WO 02/083675、WO 02/083139、WO 02/083140およびWO 02/083138に述べられているような、Aktの阻害剤を含む)、Rafキナーゼの阻害剤(たとえばBAY−43−9006)、MEKの阻害剤(たとえばCI−1040およびPD−098059)およびmTORの阻害剤(たとえばWyeth CCI−779およびAriad AP23573)を含む。このような薬剤は、小分子阻害剤化合物および抗体アンタゴニストを含む。
【0252】
「アポトーシス誘発剤」は、TNF受容体ファミリメンバのアクチベータ(TRAIL受容体を含む)を含む。
【0253】
本発明は、選択性COX−2阻害剤であるNSAIDとの組合せも含む。本明細書では、COX−2の選択性阻害剤であるNSAIDは、細胞またはミクロソームアッセイによって評価されたCOX−2のIC50の、COX−1のIC50に対する比によって測定されるように、COX−2をCOX−1の少なくとも100倍阻害する特異性を有するものとして定義される。このような化合物は、これに限定されるわけではないが、参照により本明細書にすべて組み込まれる、U.S.Pat.5,474,995、U.S.Pat.5,861,419、U.S.Pat.6,001,843、U.S.Pat.6,020,343、U.S.Pat.5,409,944、U.S.Pat.5,436,265、U.S.Pat.5,536,752、U.S.Pat.5,550,142、U.S.Pat.5,604,260、U.S.5,698,584、U.S.Pat.5,710,140、WO 94/15932、U.S.Pat.5,344,991、U.S.Pat.5,134,142、U.S.Pat.5,380,738、U.S.Pat.5,393,790、U.S.Pat.5,466,823、U.S.Pat.5,633,272、およびU.S.Pat.5,932,598に開示されたものを含む。
【0254】
本処置方法で特に有用であるCOX−2の阻害剤は、5−クロロ−3−(4−メチルスルホニル)フェニル−2−(2−メチル−5−ピリジニル)ピリジン;またはこの医薬的に許容される塩である。
【0255】
COX−2の特異性阻害剤として説明され、したがって本発明で有用な化合物は、これに限定されるわけではないが、パレコキシブ、CELEBREX(登録商標)およびBEXTRA(登録商標)またはこの医薬的に許容される塩を含む。
【0256】
血管形成阻害剤の他の例は、これに限定されるわけではないが、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、IM862、5−メトキシ−4−[2−メチル−3−(3−メチル−2−ブテニル)オキシラニル]−1−オキサスピロ[2,5]オクタ−6−イル(クロロアセチル)カルバメート、アセチルジナナリン、5−アミノ−1−[[3,5−ジクロロ−4−(4−クロロベンゾイル)フェニル]メチル]−1H−1,2,3−トリアゾロ−4−カルボキサミド、CM101、スクワラミン、コンブレタスタチン、RPI4610、NX31838、硫酸化マンノペンタオースホスフェート、7,7−(カルボニル−ビス[イミノ−N−メチル−4,2−ピロロカルボニルイミノ[N−メチル−4,2−ピロール]−カルボニルイミノ]−ビス−(1,3−ナフタレンジスルホナート)、および3−[(2,4−ジメチルピロール−5−イル)メチレン]−2−インドリノン(SU5416)を含む。
【0257】
上で使用したように「インテグリンブロッカ」は、αvβインテグリンへの生理学的リガンドの結合に対して選択的に拮抗、阻害または対抗する化合物、αvβ5インテグリンへの生理学的リガンドの結合に対して選択的に拮抗、阻害または対抗する化合物、αvβインテグリンおよびαvβインテグリンの両方へのへの生理学的リガンドの結合に対して選択的に拮抗、阻害または対抗する化合物、ならびに毛細管内皮細胞上に発現された特定の(複数の)インテグリンの活性に対して拮抗、阻害または対抗する化合物を指す。該用語は、αβ、αβ、αβ、αβ、αβ、αβおよびαβインテグリンのアンタゴニストも指す。該用語は、αβ、αβ,αβ、αβ、αβ、αβ、βα、αβおよびαβインテグリンのいずれかの組合せのアンタゴニストも指す。
【0258】
チロシンキナーゼ阻害剤の一部の具体的な例は、N−(トリフルオロメチルフェニル)−5−メチルイソキサゾール−4−カルボキサミド、3−[(2,4−ジメチルピロール−5−イル)メチリデニル)インドリン−2−オン、17−(アリルアミノ)−17−デメトキシゲルダナマイシン、4−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−7−メトキシ−6−[3−(4−モルホリニル)プロポキシル]キナゾリン、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−4−キナゾリンアミン、BIBX1382、2,3,9,10,11,12−ヘキサヒドロ−10−(ヒドロキシメチル)−10−ヒドロキシ−9−メチル−9,12−エポキシ−1H−ジインドロ[1,2,3−fg:3’,2’,1’−kl]ピロロ[3,4−i][1,6]ベンゾジアゾシン−1−オン、SH268、ゲニステイン、STI571、CEP2563、4−(3−クロロフェニルアミノ)−5,6−ジメチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンメタンスルホナート、4−(3−ブロモ−4−ヒドロキシフェニル)アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン、4−(4’−ヒドロキシフェニル)アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン、SU6668、STI571A、N−4−クロロフェニル−4−(4−ピリジルメチル)−1−フタラジンアミン、およびEMD121974を含む。
【0259】
抗癌化合物以外の化合物との組合せも、本方法に含まれる。たとえば、本請求化合物とPPAR−γ(すなわちPPAR−γ)アゴニストおよびPPAR−δ(すなわちPPAR−デルタ)アゴニストとの組合せは、ある悪性腫瘍の処置に有用である。PPAR−γおよびPPAR−δは、核ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γおよびδである。PPAR−γの内皮細胞上での発現およびこの血管形成への関与は、文献で報告されている(J.Cardiovasc.Pharmacol.1998;31:909−913;J Biol.Chem.1999;274:9116−9121;Invest.Ophthalmol Vis.Sci.2000;41:2309−2317を参照)。さらに最近、PPAR−γアゴニストが、VEGFに対する血管形成反応をインビトロで阻害することが示されている;トログリタゾンおよびロシグリタゾンマレアートの両方がマウスでの網膜血管新生の発症を阻害する(Arch.Ophthamol.2001;119:709−717)。PPAR−γアゴニストおよびPPAR−γ/αアゴニストの例は、これに限定されるわけではないが、チアゾリジンジオン(たとえばDRF2725、CS−011、トログリタゾン、ロシグリタゾン、およびピオグリタゾン)、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、GW2570、SB219994、AR−H039242、JTT−501、MCC−555、GW2331、GW409544、NN2344、KRP297、NP0110、DRF4158、NN622、GI262570、PNU182716、DRF552926、2−[(5,7−ジプロピル−3−トリフルオロメチル−1,2−ベンズイソキサゾール−6−イル)オキシ]−2−メチルプロピオン酸(USSN 09/782,856に開示)、および2(R)−7−(3−(2−クロロ−4−(4−フルオロフェノキシ)フェノキシ)プロポキシ)−2−エチルクロマン−2−カルボン酸(USSN 60/235,708および60/244,697に開示)を含む。
【0260】
本発明の別の実施形態は、抗ウィルス剤(たとえば癌の処置のためのガンシクロビルを含むヌクレオシド類似物質と組合された、本開示化合物の使用である。WO 98/04290を参照。
【0261】
本発明の別の実施形態は、癌の処置のための遺伝子治療と組合された、本開示化合物の使用である。癌を処置する遺伝子的方法の概要については、Hall et al(Am J Hum Genet 61:785−789,1997)およびKufe et al(Cancer Medicine,5th Ed,pp876−889,BC Decker,Hamilton 2000)を参照。遺伝子治療は、いずれかの腫瘍抑制遺伝子を送達するために使用できる。このような遺伝子の例は、これに限定されるわけではないが、組換えウィルス介在遺伝子導入によって送達できるp53(たとえばU.S.Pat.No.6,069,134を参照)uPA/uPARアンタゴニスト(「Adeno virus−Mediated Delivery of a uPA/uPAR Antagonist Suppresses Angiogenesis−Dependent Tumor Growth and Dissemination in Mice,」Gene Therapy、August 1998;5(8):1105−13)、およびインターフェロンガンマ(J Immunol 2000;164:217−222)を含む。
【0262】
本発明の化合物は、固有多剤耐性(MDR)の、特にトランスポータタンパク質の高レベルの発現に関連するMDRの阻害剤と組合せて投与することもできる。このようなMDR阻害剤は、p−糖タンパク質(P−gp)の阻害剤、たとえばLY335979、XR9576、OC144−093、R101922、VX853およびPSC833(バルスポダール)を含む。
【0263】
本発明の化合物は、単独の、または放射線療法を伴う本発明の化合物の使用から生じることがある急性、遅延、後期、および予測的嘔吐を含む吐き気または嘔吐を処置するために、制吐剤と併せて利用できる。嘔吐の防止または処置のために、本発明の化合物は、他の抗嘔吐剤、特にニューロキニン−1受容体アンタゴニスト、5HT3受容体アンタゴニスト、たとえばオンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、およびザチセトロン、GABAB受容体アゴニスト、たとえばバクロフェン、コルチコステロイド、たとえばデカドロン(デキサメタゾン)、ケナログ、アリストコート、Nasalide、Preferid、BenecortenまたはU.S.Patent Nos.2,789,118、2,990,401、3,048,581、3,126,375、3,929,768、3,996,359、3,928,326および3,749,712に開示されているようなその他、抗ドーパミン作用薬、たとえばフェノチアジン(たとえばプロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジンおよびメソリダジン)、メトクロプラミドまたはドロナビノールと併せて使用できる。実施形態において、ニューロキニン−1受容体アンタゴニスト、5HT3受容体アンタゴニストおよびコルチコステロイドから選択される抗嘔吐剤は、本化合物の投与時に発生する嘔吐の処置または防止のためのアジュバントとして投与される。
【0264】
本発明の化合物と併せて使用されるニューロキニン−1受容体アンタゴニストは、たとえばU.S.Pat.Nos.5,162,339、5,232,929、5,242,930、5,373,003、5,387,595、5,459,270、5,494,926、5,496,833、5,637,699、5,719,147;European Patent Publication Nos.EP 0 360 390、0 394 989、0 428 434、0 429 366、0 430 771、0436 334、0 443 132、0482 539、0 498 069、0 499313、0 512 901、0 512 902、0 514 273、0 514274、0 514 275、0 514 276、0 515 681、0 517 589、0 520 555、0 522 808、0 528 495、0 532 456、0 533 280、0 536 817、0 545 478、0 558 156、0 577 394、0 585 913,0 590 152、0 599 538、0 610 793、0 634402、0 686 629、0 693 489、0 694 535、0 699 655、0 699 674、0 707 006、0 708 101、0 709 375、0 709 376、0 714 891、0 723 959、0 733 632および0 776 893;PCT International Patent Publication Nos.WO 90/05525、90/05729、91/09844、91/18899、92/01688、92/06079、92/12151、92/15585、92/17449、92/20661、92/20676、92/21677、92/22569、93/00330、93/00331、93/01159、93/01165、93/01169、93/01170、93/06099、93/09116、93/10073、93/14084、93/14113、93/18023、93/19064、93/21155、93/21181、93/23380、93/24465、94/00440、94/01402、94/02461、94/02595、94/03429、94/03445、94/04494、94/04496、94/05625、94/07843、94/08997、94/10165、94/10167、94/10168、94/10170、94/11368、94/13639、94/13663、94/14767、94/15903、94/19320、94/19323、94/20500、94/26735、94/26740、94/29309、95/02595、95/04040、95/04042、95/06645、95/07886、95/07908、95/08549、95/11880、95/14017、95/15311、95/16679、95/17382、95/18124、95/18129、95/19344、95/20575、95/21819、95/22525、95/23798、95/26338、95/28418、95/30674、95/30687、95/33744、96/05181、96/05193、96/05203、96/06094、96/07649、96/10562、96/16939、96/18643、96/20197、96/21661、96/29304、96/29317、96/29326、96/29328、96/31214、96/32385、96/37489、97/01553、97/01554、97/03066、97/08144、97/14671、97/17362、97/18206、97/19084、97/19942および97/21702;ならびにBritish Patent Publication Nos.2 266 529、2 268 931、2 269 170、2 269 590、2 271 774、2 292 144、2 293 168、2 293 169、および2 302 689で十分に説明されている。このような化合物の調製は、参照により本明細書に組み込まれる、上述の特許および公報で十分に説明されている。
【0265】
ある実施形態において、本発明の化合物と併せて使用するためのニューロキニン−1受容体アンタゴニストは、U.S.Pat.No.5,719,147で説明されている、2−(R)−(1−(R)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)−3−(S)−(4−フルオロフェニル)−4−(3−(5−オキソ−1H,4H−1,2,4−トリアゾロ)メチル)モルホリン、またはこの医薬的に許容される塩から選択される。
【0266】
本発明の化合物は、貧血の処置に有用な薬剤と共に投与することもできる。このような貧血処置薬剤は、たとえば連続eythropoiesis受容体アクチベータ(たとえばエポエチンアルファ)である。
【0267】
本発明の化合物は、好中球減少症の処置に有用な薬剤と共に投与することもできる。このような好中球減少症処置剤はたとえば、好中球の生成および機能を調節する造血成長因子、たとえばヒト顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)である。G−CSFの例は、フィルグラスチムを含む。
【0268】
本発明の化合物は、免疫強化薬、たとえばレバミソール、イソプリノシンおよびザダキシンと共に投与できる。
【0269】
本発明の化合物は、ビスホスホネート(ビスホスホネート、ジホスホネート、ビスホスホン酸およびジホスホン酸を含むと理解される)と組合されて、骨癌を含む癌を処置または防止するためにも有用であり得る。ビスホスホネートの例は、これに限定されるわけではないが、ありとらゆるこの医薬的に許容される塩、誘導体、水和物および混合物を含むエチドロネート(ダイドロネル)、パミドロネート(アレディア)、アレンドロネート(フォサマックス)、リセドロネート(アクトネル)、ゾレドロネート(ゾメタ)、イバンドロネート(Boniva)、インカドロネートまたはシマドロネート、クロドロネート、EB−1053、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネートおよびチルドロネートを含む。
【0270】
したがって本発明の範囲は、他のHDAC阻害剤、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞毒性/細胞分裂阻害剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、PPAR−γアゴニスト、PPAR−δアゴニスト、抗ウィルス剤、固有多剤耐性の阻害剤、抗嘔吐剤、貧血の処置に有用な薬剤、好中球減少症の処置に有用な薬剤、免疫向上薬、細胞増殖および生存シグナル伝達の阻害剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、アポトーシス誘発薬剤およびビスホスホネートから選択される第2の化合物と組合された本請求化合物の使用を含む。
【0271】
本発明の化合物に関連して「投与」という用語およびこの変形(たとえば化合物を「投与する」)は、化合物または化合物のプロドラッグを処置の必要な動物の系に導入することを意味する。本発明の化合物またはこのプロドラッグが1つ以上の他の活性剤(たとえば細胞毒性剤など)と組合せて提供されるとき、「投与」およびこの変形は、化合物またはこのプロドラッグおよび他の薬剤の同時および連続導入を含むとしてそれぞれ理解される。
【0272】
本明細書で使用するように、「組成物」という用語は、規定量の規定成分はもちろんのこと、規定量の規定成分の組合せから直接または間接的に生じるいずれかの生成物も含む生成物を含むものとする。
【0273】
「治療的有効量」という用語は、本明細書で使用するように、研究者、獣医、医学博士または他の臨床医が求めている組織、系、動物またはヒトでの生物学的または医学的反応を誘発する活性化合物または製薬剤の量を意味する。
【0274】
「癌を処置する」または「癌の処置」という用語は、癌性状態に苦しんでいる哺乳類への投与を指し、癌性細胞を致死させることによって癌性状態を緩和する効果だけでなく、癌の成長および/または転移の阻害をもたらす効果も指す。
【0275】
ある実施形態において、第2の化合物として使用される血管形成阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、上皮由来成長因子の阻害剤、線維芽細胞由来成長因子の阻害剤、血小板由来成長因子の阻害剤、MMP(マトリクスメタロプロテアーゼ)阻害剤、インテグリンブロッカ、インターフェロン−α、インターロイキン−12、ペントサンポリサルフェート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンA−4、スクワラミン、6−O−クロロアセチル−カルボニル)−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−1、またはVEGFに対する抗体から選択される。実施形態において、エストロゲン受容体モジュレータは、タモキシフェンまたはラロキシフェンである。
【0276】
請求項の範囲内には、放射線治療と組合せて、および/または、他のHDAC阻害剤、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞毒性/細胞分裂阻害剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、PPAR−γアゴニスト、PPAR−δアゴニスト、抗ウィルス剤、固有多剤耐性の阻害剤、抗嘔吐剤、貧血の処置に有用な薬剤、好中球減少症の処置に有用な薬剤、免疫向上薬、細胞増殖および生存シグナル伝達の阻害剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、アポトーシス誘発薬剤およびビスホスホネートから選択される化合物と組合せて、式Iの化合物の治療的有効量を投与することを含む、癌を処置する方法も含まれる。
【0277】
および本発明のなお別の実施形態は、パクリタキセルまたはトラスツズマブと組合せて、式Iの化合物の治療的有効量を投与することを含む、癌を処置する方法である。
【0278】
本発明は、COX−2阻害剤と組合せて、式Iの化合物の治療的有効量を投与することを含む、癌を処置または防止する方法をさらに含む。
【0279】
本発明は、式Iの化合物の治療的有効量および:他のHDAC阻害剤、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞毒性/細胞分裂阻害剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、PPAR−γアゴニスト、PPAR−δアゴニスト、抗ウィルス剤、細胞増殖および生存シグナル伝達の阻害剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、アポトーシス誘発薬剤およびビスホスホネートから選択される化合物を含む、癌を処置または防止するのに有用な薬学的組成物も含む。
【0280】
本発明のこれらのおよび他の態様は、本明細書に含有される教示から明らかであろう。明らかにされたすべての特許、公報および係属特許出願は、参照により本明細書に組み入れられる。
【0281】
化学薬品の説明および以下に続く実施例で使用される略語は、AcOH(酢酸);BuLi(n−ブチルリチウム);BSA(ウシ血清アルブミン);DBU(1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン)、DCE(1,2−ジクロロエタン);DIPEA(ジイソプロピルエチルアミン);DCM(ジクロロメタン);DME(エチレングリコールジメチルエーテル);DMEM(ダルベッコ変法イーグル培地);DMF(ジメチルホルムアミド);DMSO(ジメチルスルホキシド);DPPA(ジフェニルホスホラジド);DTT(ジチオスレイトール);EDCおよびEDCI(N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド);EDC.HCl(1−エチル−3−(3−ジメチルlアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロライド);EDTA(エチレンジアミンテトラ酢酸);EGTA(エチレングリコテトラ酢酸);em(放出);Eq.(当量);ES(エレクトロスプレー);EtOAc(酢酸エチル);EtOH(エタノール);ex(励起);FACS(蛍光活性化細胞選別);FITC(フルオレセインイソチオシアナート);Hepes((N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン)−N’−(2−エタンスルホン酸));HOBt(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール);HPLC(高速液体クロマトグラフィー);IPTG(イソプロピル−β−D−チオガラクトピラノシド);LEP(リシルエンドペプチダーゼ);Lys C(リシルCエンドプロテアーゼ);MeCN(アセトニトリル);MeOH(メタノール);MS(質量分析法);NMR(核磁気共鳴);NP40(Nonidet P40);PBS(ホスフェート緩衝生理食塩水);PMSF(フェニルメチルスルホニルフルオリド);PrOH(イソプロパノール)、PTSA(p−トルエンスルホン酸);PyBop(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)(トリピロリジン−1−イル)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート);RP(逆相);RT(室温);SCX(VarianまたはIsoluteカチオン交換樹脂);SiO(シリカゲル);TEA(トリエチルアミン);THF(テトラヒドロフラン);TFA(トリフルオロ酢酸);Tris−HCl(トリスヒドロキシメチルアミノエタン);およびTSA(トリクロスタチンA)である。
【0282】
さらなる略語は、App(見かけ);PS−BEMP(2−tert−ブチルイミノ−2−ジエチルアミノ−1,3−ジメチル−ペルヒドロ−1,3,2−ジアザホスホリン);Py(ピリジン);sat.aq(飽和水溶液);SEM−Cl([2−(クロロメトキシ)エチル](トリメチル)シラン);TBAF(テトラブチルアンモニウムフルオリド);TBTU(2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート);TFAA(トリフルオロ酢酸無水物);およびTsCl(パラトルエンスルホニルクロライド)を含む。さらなる略語はBOM(ベンジルオキシメチル)である。
【0283】
式Iの化合物は、式IVの化合物を式Vの化合物:
【0284】
【化9】


(式中、D、R、R、R、R、R、R、R、X、Het、p、qおよびtは、式Iで定義した通りであり、Lは、ヒドロキシまたは塩素などの離脱基である)と反応させることによって調製できる。Lが塩素などの離脱基であるとき、反応は一般にEtNなどの塩基およびDMFまたはDCMなどの溶媒の存在下でほぼ室温にて実施される。Lがヒドロキシなどの離脱基であるとき、EDC.HClなどのカップリング剤およびEtNなどの塩基も添加できる。HOBtおよびDIPEAなどのさらなる添加剤も存在できる。
【0285】
式IVの化合物のHet環のSEMおよびカルボニル位置のジオキサンなどの保護基は、反応の間に存在することができる。化合物は次に、還流下でTHFなどの溶媒にTBAFを添加する、またはほぼ室温にてTHFなどの溶媒にDCMおよびTFAまたはHCl(aq)を添加するなどの標準方法を使用して脱保護できる。
【0286】
Hetがイミダゾールである式IVの化合物は、式VIの化合物:
【0287】
【化10】


(式中、D、R、R、Rおよびqは上で定義した通りであり、PはBocなどの保護基である)を酢酸アンモニウムなどの環化剤と一般にキシレンなどの溶媒中で約150℃にて反応させることによって調製できる。式VIの化合物は、式VIIの化合物を式VIIIの化合物:
【0288】
【化11】


(式中、D、R、R、R、qおよびPは、上で定義した通りであり、Lは、ハロゲン、特に臭素などの離脱基である)と、一般に炭酸セシウムなどの塩基の存在下でDMFなどの溶媒中で室温にて反応させることによって調製できる。
【0289】
が水素である式IVの化合物は、もしくは、一般にDBUなどの塩基の存在下で、トルエンなどの溶媒中で、式IXの化合物
【0290】
【化12】


(式中、D、R、R、Hetおよびqは、上で定義した通りである)をジフェニルホスホラジドなどのアジド試薬と反応させることによって調製できる。生じたアジドを次に水素添加して、Rが水素である式IVの化合物を生成する。たとえば、反応は、最初に水素中で、次に窒素雰囲気中でEtOAcなどの溶媒中で炭素担持Pdなどの触媒の存在下で実施できる。もしくは生じたアジドは、PPhなどの有機ホスフィンと、ほぼ室温のTHFおよび水などの溶媒中で反応させることができる。式IXの化合物のHet環のSEMおよびカルボニル位置のジオキサンなどの保護基は、反応の間に存在することができる。
【0291】
式IXの化合物は、一般にTHFなどの溶媒中で式Xの化合物を式XIの化合物:
【0292】
【化13】


(式中、D、R、R、Hetおよびqは、上で定義した通りであり、Lは、臭素などのハロゲン原子である)と反応させることによって調製できる。
【0293】
式IVの化合物は、もしくは、式XIIの化合物:
【0294】
【化14】


(式中、D、R、R、R、Het、qおよびPは、上で定義した通りである)をデス・マーチンペルヨージナンなどの酸化剤と、一般にDCMなどの溶媒中でほぼ室温にて反応させることによって調製できる。
【0295】
Hetがトリアゾール環である式XIIの化合物は、式XIIIの化合物を式XIVの化合物:
【0296】
【化15】


(式中、D、R、R、R、qおよびPは、上で定義した通りであり、Rは、C1−6アルキル、たとえばメチルである)と、一般にトルエンなどの溶媒中でほぼ室温にて反応させることによって調製できる。
【0297】
式XIIIの化合物は、式XVの化合物:
【0298】
【化16】


(式中、R、R、qおよびPは、上で定義した通りであり、R”は、C1−6アルキル、たとえばメチルである)をヒドラジン水和物と、一般にイソプロパノールなどのアルコール性溶媒の存在下で約80℃にて反応させることによって調製できる。
【0299】
式XVの化合物は、式VIIの化合物をBHMeSなどの還元剤と、一般にTHFなどの溶媒中で約0℃にて反応させることによって調製できる。
【0300】
Hetが1,3,4−オキサジアゾールである式IVの化合物は、式XVIの化合物:
【0301】
【化17】


(式中、D、R、R、R、qおよびPは、上で定義した通りである)をPS−BEMPおよびTsClなどの環化剤と、一般にTHFなどの溶媒中で約65℃にて反応させることによって調製できる。
【0302】
式XVIの化合物は、式XVIIの化合物:
【0303】
【化18】


(式中、D、R、R、R、qおよびPは、上で定義した通りである)をデス・マーチンペルヨージナンなどの酸化剤と、一般にDCMなどの溶媒中でほぼ室温にて反応させることによって調製できる。
【0304】
式XVIIの化合物は、式XIIIの化合物をXVIIIの式:
【0305】
【化19】


(式中、DおよびRは上で定義した通りである)と、一般にHOBtおよびEDC.HClなどのカップリング剤の存在下で、DCMなどの溶媒中でほぼ室温にて反応させることによって調製できる。
【0306】
Hetがオキサゾールである式IVの化合物は、式XIXの化合物:
【0307】
【化20】


(式中、D、R、R、R、qおよびPは、上で定義した通りである)をヘキサクロロエタン(CCl)およびトリフェニルホスフィン(PPh)などの環化剤と、一般にEtNなどの塩基の存在下で、DCMなどの溶媒中でほぼ室温にて反応させることによって調製できる。
【0308】
式XIXの化合物は、式VIIの化合物を式XXの化合物:
【0309】
【化21】


(式中、DおよびRは、上で定義した通りである)と反応させることによって調製できる。反応は一般に、HOBtおよびEDC.HClなどのカップリング剤の存在下で、DIPEAなどの塩基およびDMFなどの溶媒中で実施される。
【0310】
式XXの化合物は、式XXIの対応するアジド:
【0311】
【化22】


(式中、DおよびRは、上で定義した通りである)の水素添加によって調製できる。反応は一般に、HClなどの酸中で、炭素担持Pdの存在下で、メタノールなどの溶媒中でほぼ室温にて実施される。
【0312】
式XXIの化合物は、式VIIIの化合物をNaNなどのアジド源と、一般にアセトンなどの溶媒中でほぼ室温にて反応させることによって調製できる。
【0313】
式IXの化合物は、もしくは、式XXIIの化合物をハロゲン−リチウム交換を促進するためにBuLiなどの有機金属触媒と反応させて、続いて式XXIIIの化合物:
【0314】
【化23】



(式中、D、R、R、qおよびHetは、上で定義した通りであり、Lは、ハロゲン、特に臭素などの離脱基である)によって反応停止させることによって調製できる。反応は一般に、THFなどの溶媒中で約−78℃にて実施される。SEMなどの保護基は、上述したように存在できる。
【0315】
式XXIIの化合物は、式XXIVの化合物を式XXVの化合物;
【0316】
【化24】


(式中、D、RおよびLは独立して、上で定義した通りである)と反応させることによって調製できる。反応は一般に、トルエンなどの溶媒中で、Pd(PPhなどの触媒の存在下にて還流下で実施される。
【0317】
式XXIIIの化合物は、式XXVIの化合物:
【0318】
【化25】


(式中、Rおよびqは、上で定義した通りであり、RおよびRは独立して、メチルなどのC1−6アルキル基である)を、LiAlHなどの還元剤と、一般にTHFなどの溶媒中で約−78℃にて反応させることによって調製できる。
【0319】
式IXの化合物は、もしくは、式XXVIIIの化合物をtert−BuLiなどの試薬で処理することから誘導した有機金属試薬と、式XXVIIの化合物を反応させることによって生成できる:
【0320】
【化26】


(式中、D、R、R、q、Het、R、RおよびLは、上で定義した通りである。)。反応は一般に、THFおよびペンタンなどの溶媒中で約−78℃にて実施される。ケトンは続いて、NaBHなどの還元剤の存在下で、エタノールなどの溶媒中でほぼ室温にて必要なアルコールに変換することができる。
【0321】
が水素である式IVの化合物は、もしくは、式XXIIの化合物に由来する有機金属試薬を式XXIXの化合物:
【0322】
【化27】


(式中、Rおよびqは、上で定義した通りであり、Pは、tert−ブタンスルフィンなどのキラル助剤である)と反応させることによって調製できる。反応は一般に、THFなどの溶媒中で約−78℃にて実施される。tert−ブタンスルフィンなどのP基は続いて、HClなどの酸性条件下でメタノールなどの溶媒中でほぼ室温にて除去できる。
【0323】
式XXIXの化合物は、式XXIIIの化合物を式XXXの化合物:
【0324】
【化28】


(式中、Pは、上で定義した通りである)と一般に硫酸銅(CuSO)などの触媒の存在下で、DCMなどの溶媒中でほぼ室温にて反応させることによって調製できる。
【0325】
式XVIの化合物は、もしくは、式VIIの化合物を式XXXIの化合物:
【0326】
【化29】


(式中、DおよびRは、上で定義した通りである)と反応させることによって調製できる。反応は一般に、EDC.HClおよびHOBtなどのカップリング剤の存在下で、DMFなどの溶媒中で室温にて実施される。
【0327】
Hetがオキサジアゾールである式XIIの化合物は、もしくは、式XVIIIの化合物を式XXXIIの化合物:
【0328】
【化30】


(式中、R、R、Pおよびqは、上で定義した通りである)と反応させることによって調製できる。反応は一般に、TBTUおよびHOBtなどのカップリング剤の存在下で、DIPEAなどの塩基中およびDMFなどの溶媒中でほぼ室温にて実施され、次に約110℃にて加熱される。
【0329】
式XXXIIの化合物は、式XXXIIIの化合物:
【0330】
【化31】


(式中、R、R、Pおよびqは、上で定義した通りである)をNHOH.HClなどのヒドロキシアミノ試薬と一般にメタノールなどの溶媒中で、KOHなどの塩基の存在下にて還流下で反応させることによって調製できる。
【0331】
式XXXIIIの化合物は、式XXXIVの化合物:
【0332】
【化32】


(式中、R、R、Pおよびqは、上で定義した通りである)をTFAAなどの脱水剤と、一般にEtNなどの塩基の存在下で、DCMなどの溶媒中で約0℃にて反応させることによって調製できる。メタノールなどの溶媒中のさらなるNaBHなどの還元剤は続いて、R位置のカルボニル基を還元するために添加できる。
【0333】
式XXXIVの化合物は、式VIIの化合物を炭酸水素アンモニウムなどのアミノ源と、一般にピリジンおよびBocOの存在下で、ジオキサンなどの溶媒中でほぼ室温にて反応させることによって調製できる。
【0334】
Hetが1,2,4−オキサジアゾール−5−イルである式IVの化合物は、式VIIの化合物を式XXXVの化合物:
【0335】
【化33】


(式中、DおよびRは、上で定義した通りである)と、一般にTBTUおよびHOBtなどのカップリング試薬の存在下で、DIPEAなどの塩基中で、DMFなどの溶媒中でほぼ室温にて、次に約110℃にて反応させることによって調製できる。
【0336】
もしくは、Rがメチルである式Iの化合物は、式XXXVIの化合物:
【0337】
【化34】


(式中、D、R、R、R、R、R、R、X、p、q、tおよびHetは上で定義した通りであり)を酸素ガスおよびCuClなどの酸化剤と、PdClなどの触媒の存在下で、DMFなどの溶媒中で反応させることによって調製できる。
【0338】
式XXXVIの化合物は、式Vの化合物を式XXXVIIの化合物:
【0339】
【化35】


(式中、D、R、R、Hetおよびqは、上で定義した通りである)と、一般に上述したカップリング条件下で反応させることによって調製できる。
【0340】
が水素である式XXXVIIの化合物は、式XXXVIIIの化合物:
【0341】
【化36】


(式中、D、R、Hetおよびqは、上で定義した通りである)をPPhなどの有機ホスフィンならびにTHFおよび水などの溶媒とほぼ室温にて反応させることによって調製できる。
【0342】
式XXXVIIIの化合物は、式XXXIXの化合物:
【0343】
【化37】


(式中、D、R、Hetおよびqは、上で定義した通りである)をジフェニルホスホラジドなどのアジド試薬と、一般にDBUなどの塩基の存在下で、トルエンなどの溶媒中で約50℃にて反応させることによって調製できる。
【0344】
式XXXIXの化合物は、式Xの化合物を式XLの化合物:
【0345】
【化38】


(式中、Lおよびqは、上で定義した通りである)と、一般にTHFなどの溶媒中で約0℃にて、アルゴン雰囲気下で反応させることによって調製できる。
【0346】
式Iの化合物は、もしくは、式XXVの化合物を式XLIの化合物:
【0347】
【化39】


(式中、R、R、R、R、R、R、X、Het、p、q、tおよびLは、上で定義した通りである)と反応させることによって調製できる。反応は一般に、n−BuOHなどの溶媒中で、Pd(OAc)、KPOおよびジシクロヘキシル−(2’,6’−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスペンなどの触媒の存在下で約90℃にて実施される。
【0348】
Het環上のSEMなどの保護基は、反応中に存在でき、次に上述の標準条件下で除去することができる。
【0349】
式XXXIの化合物は、式XLIIの化合物:
【0350】
【化40】


(DおよびRは、上で定義した通りであり、Lは、メトキシなどの適切な離脱基である)ヒドラジン1水和物と反応させることによって調製できる。反応は一般にi−PrOHなどの溶媒中で約80℃にて実施される。
【0351】
式IXの化合物は、もしくは、式XXVIIIの化合物をtert−BuLiなどの試薬と反応させることから誘導した有機金属試薬と、式Xの化合物を反応させることによって調製できる。反応は一般に、EtOなどの溶媒中でほぼ室温にて実施される。
【0352】
Het基は、上述したように保護できる。
【0353】
もしくはXがCであり、tが1であり、Rが水素である式Iの化合物は、式IVの化合物を式XLIIIの化合物:
【0354】
【化41】


(式中、R、R、Rおよびpは上で定義した通りである)と反応させることによって調製できる。反応は一般に、DIPEAなどの塩基の存在下で、DCMなどの溶媒中でほぼ室温にて実施される。
【0355】
中間体および開始物質の合成が説明されていない場合、これらの化合物は市販されているか、または市販の化合物から標準方法によって、または本明細書の実施例の延長によって作成できる。
【0356】
式Iの化合物は式Iの他の化合物へ公知の方法によって、または実施例で説明する方法によって変換できる。
【0357】
したがってRがヒドロキシである式Iの化合物は、HN(Rと、一般にEDCIおよびDMAPなどのカップリング剤の存在下で、DCMなどの溶媒中でほぼ室温にて反応させることによって、RがN(Rである式Iの化合物へ変換できる。一般に1,4−ジオキサンなどの溶媒中で、HATUも使用できる。ED.HClおよびHOBtなどのカップリング剤、DIPEAなどの塩基およびDMFなどの溶媒もほぼ室温にて使用できる。
【0358】
がヒドロキシである式Iの化合物は、TFAAなどのパーフルオロアルキル酢酸無水物と、一般にピリジンなどの塩基およびDCMなどの溶媒の存在下で、約0℃にて反応させることによって、Rがパーフルオロアルキルである式Iの化合物へ変換できる。
【0359】
がN(Rである式Iの化合物は、式H−C1−6アルキルS(O)である化合物をn−BuLiなどの試薬で処理することから誘導した有機金属試薬と、一般にTHFなどの溶媒中で約−78℃から室温の温度で反応させることによって、RがC1−6アルキルS(O)である式Iの化合物へ変換できる。
【0360】
がN(Rである式Iの化合物は、必要なR基から誘導した有機リチウムまたはグリニャール試薬などの適切な有機金属試薬と反応させることによって、他の基がRに存在する化合物へ変換できる。反応は一般に、THFなどの溶媒中で約−78℃から室温の温度にて実施される。
【0361】
が水素である式IVの化合物は、式XLIVの化合物:
【0362】
【化42】


(RおよびLは、上で定義した通りである)をn−BuLiなどの試薬で処理することから誘導した有機金属試薬と反応させることによって、Rが水素以外である化合物に変換できる。反応は一般に、THFなどの溶媒の存在下で約0℃から室温にて実施される。そこで生成された生じたアルコールは次に、デス・マーチン試薬などの試薬を使用して式IVの化合物に酸化できる。適切な場合、分子中の別の場所の官能基を上述したように適切な保護基によって保護することができる。
【0363】
本明細書で説明する合成シーケンスのいずれかの間に、関与する分子のいずれかの感受性基または反応性基を保護することが必要および/または所望なことがある。これは、Protecting Groups in Organic Synthesis、3rd Edition,Greene,T.W.およびWuts,P.G.M.;Wiley Interscience,1999およびKocienski,P.J.Protecting Groups,Thieme,1994で説明されているような従来の保護基によって達成できる。保護基は、好都合な次のステージで当分野で公知の方法を使用して除去できる。たとえばBoC保護基が存在するとき、これはTFAおよびDCMなどの溶媒の添加によって除去できる。化合物は、Pd/Cなどの触媒で、メタノールなどの溶媒中で水素雰囲気中にて処理するなどの標準方法を使用して水素添加することもできる。
【0364】
上述したように、Het基がSEMなどの保護基によって、式Iの化合物の合成中に保護することができ、次に上述の標準条件下で除去することができる。
【0365】
Het環上の保護基のさらなる例は、tert−ブチル(ジメチル)シリルメチルおよびBOMを含む。BOM基は次に、標準方法を使用して、たとえばほぼ室温でのBBrなどの試薬およびトルエンなどの溶媒の添加によって除去できる。
【0366】
本方法の化合物は、スキーム1に述べるように、アミノ誘導体によってα位置で官能化された、適切に合成されたアルキル鎖から調製できる。これらの誘導体は、当業者によって調製でき、このような複素環を合成する方法は、他のテキストの中でもAlan Katritzky,Comprehensive Heterocyclic Chemistry(Pergamon Press,New York、1984)およびComprehensive Heterocylic Chemistry II(Pergamon Press,New York,1996)に述べられている。遊離アミノ基は、酸誘導体とカップリングしてアミドを生成することができ、カルボン酸(および酸誘導体)をアミンとカップリングしてカルボキサミドを生成する方法は当分野で周知である。適切な方法はたとえばJerry March,Advanced Organic Chemistry,3rd edition,John Wiley & Sons,1985,pp.370−376に述べられている。塩基の存在下での塩化スルホニルとの同様の反応は、対応するスルホンアミドを与え、Jerry March、Advanced Organic Chemistry,4th edition,John Wiley & Sons,1992,pp.496−499を参照。同様の方式で、アミンと塩化スルファモイルとの反応は、対応するスルファミドを与える。
【0367】
【化43】

【0368】
主要な保護アミノエステルからの側基イミダゾールへの経路をスキーム2に示す(これらのアミノ酸誘導体は、当業者によって、Williams,R.M.Synthesis of Optically Active α−Amino Acids,Pergamon Press,1989で説明されているような標準化学作用を使用して調製できる)。これらの酸はハロメチルケトンによって、塩基、たとえばCSCOの存在下でアルキル化でき、生じたエステルは過剰の酢酸アンモニウムで処理して、150℃で加熱して、所望のイミダゾールを得て、このような条件は、Bioorg.Med.Chem.Lett.1996,6,1601,Tetrahedron 1996,52,10131およびJ.Am.Chem.Soc.1981,103,3446で説明されている。保護基の除去は、さらなる官能化を可能にする。実施例は、カップリング剤の存在下での酸の反応によるアミド生成;塩基の存在下での塩化スルホニルの反応によるスルホニル化;ならびに塩化スルファモイルおよび塩基との反応によるスルファモイル化を含む。
【0369】
【化44】

【0370】
本発明の化合物は、スキーム3で説明するように、還流THF中での削り屑状マグネシウムによって対応するアルキルブロミドから標準条件下でそれ自体調製されたグリニャール試薬と反応させることによって、適切な複素環式アルデヒド(市販されているか、または対応するアルコールの酸化によりただちに合成される)から調製できる。これにより得られた生じた2級アルコールは、アジドを得るために、Thompson et al.(J.Org.Chem.,1993,58,5886−8)の条件を使用して、ジフェニルホスホラジドおよびDBUと反応させることができる。触媒として炭素担持パラジウムを使用する大気圧での水素添加は、ラセミアミンを与え、これは次にカルボン酸、塩化スルホニルおよび塩化スルファミルとカップリングすることができる。鉱酸による最終脱保護は、対応するケトンを遊離する。
【0371】
【化45】

【0372】
側基イミダゾールへの経路の改良をスキーム4に示し、これによりアルキル化酸を酢酸アンモニウムとアルキル酢酸アンモニウムの混合物でキシレン中150℃にて処理して、所望のアルキル化イミダゾールを含む生成物の混合物を得る。次に化合物を上述したように操作して、所望の阻害剤を得ることができる。
【0373】
【化46】

【0374】
トリアゾールを得る経路をスキーム5に示し、そこではケトンを持つアミノ酸が最初にたとえばBH−MeS複合体によってアルコールに還元され、次にエステル基がヒドラジン水和物の存在下でアルコール性溶媒中にて加熱することによってヒドラジドに変換される。次にこのヒドラジンがイミノエーテルと最初は室温で、次に110℃にて反応して、所望の複素環を生じる。最後にアルコールを対応するケトンへ戻す酸化は、中間体を生成し、これを上述したように必要な阻害剤に変換することができる。
【0375】
【化47】

【0376】
さらなる類似物質を調製する方法をスキーム6に示し、これによりリチオ化Schollkopf誘導体の適切に官能化されたヨウ化アルキルによるアルキル化は、弱酸加水分解後にキラルα−アミノエステル(U.Schollkopf et al.Synthesis 1982,866を参照)を与える。鹸化はキラルα−アミノ酸を生じる。この酸は、第1にα−ブロモケトンによるアルキル化によって、次にキシレン中の酢酸アンモニウムによる150℃での処理によって、すでに概説したように必要なイミダゾールに変換できる。たとえばDCM中のTFAの混合物による脱保護はアンモニウム塩を遊離して、これがカップリングして所望の阻害剤を与えることができる。
【0377】
【化48】

【0378】
カルボン酸は、スキーム7に示すように、たとえばEDCをカップリング剤として使用して、各種のN(R基にカップリングすることによって、さらに官能化されて、アミドおよびヒドロキサム酸を所望の阻害剤として得ることができる。
【0379】
【化49】

【0380】
1,3,4−オキサジアゾールの調製への合成経路をスキーム8に示し、ここでヒドラジドは第2のカルボン酸とただちにカップリングされ、次に脱水条件下で環化されて所望の複素環式還を形成する。適切な条件は、Brain et al.Synlett 2001,3,382−384によって説明されているように、塩化トシルおよびポリマー支持BEMPの使用を含む。次に保護基を窒素原子から除去でき、必要な阻害剤は上述したように合成できる。
【0381】
【化50】

【0382】
異性体1,2,4−オキサジアゾールはスキーム9で説明するように調製できる。アミノ酸は1級アミドを作成するためにカップリングでき、これは次にトリフルオロ酢酸無水物および塩基などの試薬を使用してニトリルまで脱水することができる。このような場合、合成シーケンスでの後の酸化ステップとの官能基適合性を確保するために、還元ステップが必要である。アルドキシムの形成は、水酸化カリウムの存在下で、ヒドロキシルアミン.HClによって達成できる。オキサジアゾールへの環化は、Poulin et al.Tetrahedron Letters 2001,42,1495−8によって説明されているようにTBTUをカップリング剤として使用して、カルボン酸とのカップリングによって、次に環化を達成するために反応物を110℃にて加熱することによって達成できる。もしくは異性体複素環を合成するために、カップリングパートナーを反転させることができ、α−アミノ酸の、複素環から誘導体アルドキシムとの反応は、置換パターンを反転させる。
【0383】
【化51】

【0384】
オキサゾールの調製のためのこの場合の代わりの手順をスキーム10に示し、ここでα−アミノケトンはカルボン酸とカップリングされ、そこで形成された生じたアミドは次に脱水条件下で再度環化されて、所望の複素環を生成できる。環化を実施する1つの方法は、Nicolaou et al. J.Am.Chem.Soc 2004,126,10162−10173で説明されているように、ヘキサクロロエタンおよびトリフェニルホスフィンを使用することである。
【0385】
【化52】

【0386】
他の複素環を導入するために、スキーム3に示す代わりの手順をスキーム11で概説する。たとえば適切な合成Weinrebアミドを有機金属種と反応させて、対応するケトンを得ることができる。適切な有機金属試薬は有機リチウム種を含み、有機リチウム種はハロゲン−リチウム交換から、もしくは強塩基による複素環の脱保護からただちに入手でき、たとえば:L.Brandsma and H.Verkruijsse、Preparative Polar Organometallic Chemistry 1,Springer−Verlagを参照。主要なケトンは、tert−BuLiによるヨウ化/臭化アルキルのハロゲン−リチウム交換から入手できるアルキル−リチウムの複素環式Weinrebアミドへの添加によって調製することもできる(J.Am.Chem.Soc.1990,55,5404よび5406で説明されているように)。これらのケトンは、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を使用して、必要なアルコールにただちに変換できる。
【0387】
アルコールは、上の方法によって直接作成できるが、Weinrebアミドの代わりにアルデヒドを使用して、これにより還元ステップを排除する。
【0388】
【化53】

【0389】
この方法の代案は、末端アルケンとしてのマスク化メチルケトン基の使用を含み、後者はスキーム12に示すようにWacker酸化によってただちに非マスク化できる。アルケンは、グリニャール試薬のω−ハロアルケ−1−エンからの生成およびアルデヒドへのこの添加によって、阻害剤へただちに導入される。ベンジル性アルコールの対応するアミンへの変換は、上述のように、アジドを形成するためのDPPAおよびDBUならびにアジドを必要なアミンに還元するためのStaudiger反応を使用して実現される。アミンの官能化の後、アルケンは、Synthesis 1984,369−384で説明されるように、酸素およびCuClならびに触媒PdClを使用してただちにケトンに変換できる。
【0390】
【化54】

【0391】
上の手順の変形は、主要なアミンがスキーム13に示すような立体特異的方法で生成できるようにするためにEllman化学作用を利用することである。アルデヒドと(R)−tert−ブチルスルフィンアミドとの縮合は、N−(R)−tert−ブチルスルフィンイミンの形成をもたらす。このイミンへの有機金属試薬の添加は、Tetrahedron 1999,55,8883−8904;J.Org.Chem.1999,64,1278−84およびJ.Comb.Chem.2003,5,590−6で説明されたような高度に立体特異的な方法で達成でき、ジアステレオマーは必要に応じて分離できる。酸性メタノールを用いたキラル助剤の加水分解は、さらなる官能化に適切な主要なキラルアミンを生じる。
【0392】
【化55】

【0393】
パーフルオロアルキルケトンは、スキーム14で説明するように調製でき、これにより対応するカルボン酸は脱プロトン化され、次に対応するアニオンはパーフルオロアルキル酢酸無水物、たとえばTFAAとピリジンなどの塩基の存在下で反応して、Tetrahedron Letters,1992,33,1285−8で説明されるようにフルオロアルキルケトンを生じる。
【0394】
【化56】

【0395】
一部の状況では、所望の阻害剤は、当業者に公知の簡単な官能基操作によって、他の他の類似物質に変換できる。たとえば各種のR基に含有されるカルボン酸を開裂およびカップリングさせて、アミド基を導入できる。同様にR基の保護アミンは、カルボン酸誘導体へのカップリングなどの反応を用いて、またはスキーム15に示すような還元アミノ化反応によって、脱保護および官能化できる。
【0396】
【化57】

【0397】
スキーム13の改良をスキーム16に示し、これにより2,5−ジブロモイミダゾールは保護され、次にBuLiを用いた臭素−リチウム交換によってリチオ化されて、アルキル鎖のtert−ブチルスルフィンイミンに添加されてジアステレオマー混合物を生じ、これはクロマトグラフィーによってただちに分離できる。キラル助剤の加水分解は、酸性溶媒中でただちに達成され、カップリングはキャッピング基の1個を導入する。クロスカップリング反応、たとえばパラジウム触媒作用の下でのボロン酸との鈴木反応は、R−D基を導入して、最終脱保護が所望の阻害剤をただちに遊離する。
【0398】
【化58】

【0399】
さらなる改良をスキーム17に示し、これによりブロミドは、パラジウム(0)触媒作用の存在下での1−(1−アルコキシアルケニル)スタナンとのStille反応でクロスカップリングされ、次に加水分解されて、R−D基に存在するケトン部分を備えた化合物を生じ得る。もしくはブロミドがアルケニルボロン酸との鈴木反応でクロスカップリングされる場合、阻害剤中に存在する二重結合を持つ生じた生成物に水素添加反応を受けさせて、Dにアルキル基を備えた誘導体を生成することができる。
【0400】
【化59】

【0401】
−D置換基の性質のさらなる改良は、保護ヒドロキシルメチル基によって、スキーム18に示すような合成シーケンスを実施することによって行える。イミダゾールの2位置でのリチオ化およびDMFでの反応停止は、イミダゾールにアルデヒド基を導入し、これを次に阻害剤の側鎖より成る官能化有機リチウム試薬と反応させて、所望の分子の核を形成できる。生じた2級アルコールの対応するアジドへの変換およびStaudinger反応でのPPhによる加水分解はアミンを遊離し、アミンはキャッピング基の1つを導入するためにカップリングできる。この主要な構成要素は次に、上で示したように、多数の各種のクラスの阻害剤内へ合成され得る。たとえば脱保護は、ヒドロキシルメチルR−D基を与える;これに対してこのケイ素保護基の除去および酸化は、主要なアルデヒドを与え、これは次に還元アミノ化によって官能化されてR−D側鎖へのアミンを導入できるか、もしくはアルデヒドはWittigオレフィン化などの反応によって容易に同族体化されて、不飽和化合物を形成し、これはこの飽和化合物へと水素添加することができる。
【0402】
【化60】

【0403】
スキーム8の代わりの手順をスキーム19で上に示し、そこで所望のR−D基を持つヒドラジドが活性化アミノ酸誘導体とカップリングされる。適切な予備活性化方法は、ヒドラジドの添加前の、アミノ酸成分のEDCIおよびHOBtによる10分間の処理を含む。生じた化合物は次に、塩化トシルおよびポリマー支持BEMPの使用などの脱水条件下でただちに環化できる。官能基操作は、所望の阻害剤を生じる。
【0404】
【化61】

【0405】
基の性質を改良する手順をスキーム20に示し、これによりWeinrebアミドを有機金属試薬、通例、有機リチウム試薬またはグリニャール試薬によって処理して、一連のアルキルケトンおよび官能化アルキルケトンを生じさせる。詳細な例は、有機リチウムがクロロヨードメタンから生成されるときである。この場合、このように形成された中間体は酢酸カリウムによって処理されて、塩基性開裂時にヒドロキシメチルケトンを生成するアセトキシメチルケトンを生じることができる。
【0406】
これらの手順の変形(図示せず)は、Weinrebアミドの代わりにアルデヒドを使用することである。この場合、対応するケトンを得るために有機金属試薬の添加後に酸化ステップが必要であり、このことはデス・マーチン試薬によって達成できる。
【0407】
【化62】

【0408】
スキーム6の改良をスキーム21で上に示し、これにより保護基の慎重な選択、たとえばCbz基のアミノ保護基としての使用によって、アミノ保護基に触れることなくtert−ブチルエステルを開裂させることができる。これはR基の性質を変化させることができ、次に最終段階で、アミノ保護基を除去して、各種のキャッピング基を導入できる。
【0409】
【化63】

【0410】
本明細書で説明する例示化合物は、以下で説明するアッセイによって試験を行い、10μM未満のIC50値を有することが見出された。HDAC1およびNEアッセイアッセイの説明:
HDAC_NEおよびHDAC1アッセイを使用して、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)活性を定量する。アッセイは96ウェルマイクロタイタープレートにて、HeLa核抽出物または精製HDAC1の固定濃度による化合物の連続希釈物を予備インキュベートして、次に脱アセチル化時に蛍光を発するアセチル化リジン含有基質/展開剤を添加することによって実施する。脱アセチラーゼ反応を37℃にて60分間実施して、展開剤溶液の添加によって終了させて、次にプレートリーダを使用して蛍光(ex 360nM、em 460nM)を測定した。HDAC基質緩衝系
【0411】
HDAC蛍光活性アッセイの試薬をBioMol Research Laboratories(プリマスミーティング、PA)から購入され、Fluor−de−Lys(商標)基質/展開剤システムを特徴とする。試薬は、50mMストック溶液(KI−104)としての独自の蛍光基質と、展開剤濃縮物(KI−105)とを含む。Fluor−de−Lys基質のリジン残基の脱アセチル化は、独自の展開剤の添加後に蛍光(ex 360nM、em 460nM)を測定することによって定量する。ワーキング試薬:TSAストック:TSAは、100%ジメチルスルホキシド(DMSO)中の10mMストック溶液として提供される。アッセイ緩衝液:25mM Tris/HCl pH8、137mM NaCl、2.7mM KCl、1mM MgCl、0.1mg/mlBSA希釈基質溶液:市販の50mM Fluor−de−Lys基質(KI−104)を各使用前にHDACアッセイ緩衝液によって150uMまで希釈する。アッセイでの最終濃度は30uMである。希釈展開剤溶液:市販の20X展開剤濃縮物(KI−105)を1:167でHDACアッセイ緩衝液中へ希釈する。この溶液の2uM[最終]TSAは、反応を停止させるこの能力を向上させる。HDAC_NEワーキング溶液:HeLa核抽出物は各使用前に新しい分割量からアッセイ緩衝液で希釈する。アッセイでの最終濃度は20ug/mlである。HDAC1ワーキング溶液:HDAC1酵素は各使用前に酵素の新しい分割量からアッセイ緩衝液で希釈する。アッセイでの最終濃度は1から2nMである。化合物:試験化合物は、10×5% DMSO溶液としてアッセイ緩衝液で調製すべきである。反応物における最終DMSO濃度は0.5%である。実験設計:反応は96ウェルマイクロプレートにて、50ul/ウェルの最終体積で次のように実施する:−DMSO/化合物溶液5ulを添加する−HeLa NEまたはHDAC1 35ulをアッセイ緩衝液に添加する(または負の対照ではアッセイ緩衝液35ul)−室温にて10分間インキュベートする−150uM基質溶液10ulを添加することによって反応を開始させる−37℃にて1時間インキュベートする−展開剤/4uM TSA溶液50ulを添加することによって停止させる−室温にて10分間インキュベートする−Ex.360nMおよびEm.460nMにて蛍光を測定するHeLa細胞からの核抽出のプロトコル(接着性または懸濁物中) HeLa S3細胞からの核抽出のプロトコル(接着性または懸濁物中)については、Nare et al.1999 Anal.Biochem.,267:390−396を参照。
【0412】
接着性HeLa S3細胞(0.5から1×109細胞)の核調製は次の通りである:細胞を1×PBSで2回洗浄して、細胞を1×PBS中へこすり落とし、1×PBSでプレートを洗浄して、細胞をプールして800×gで4℃にて10分間回転させて、細胞ペレットを1×PBSで洗浄し(細胞をカウント)、細胞を800×gで4℃にて10分間回転させて、細胞ペレットを液体窒素中で凍結させ、−80℃で保存する。
【0413】
懸濁物中のHeLa S3細胞の核調製(0.5から1×109細胞)は次の通りである:800×gで4℃にて10分間の遠心分離によって細胞を収集して、細胞ペレットを1×PBSで洗浄し、細胞を800×gで4℃にて10分間回転させ、洗浄ステップを2回反復して(細胞をカウント)、細胞ペレットを液体窒素中で凍結させ、−80℃で保存する。
【0414】
溶解緩衝液に再懸濁させた細胞ペレット(5ml/1×108細胞;緩衝液は、0.25Mスクロース、0.45% NP40、10mM Tris−HCl(7.5)、10mM NaCl、5mM MgCl、0.1mM EGTA、0.5mM PMSF、完全プロテアーゼ阻害剤ミックスを含有している)、10秒間ボルテックスにかけて、氷上に15分間放置し、クッション(溶解液25ml/クッション5ml;クッションは、30%スクロース、10mM Tris−HCl(7.5)、10mM NaCl、3mM MgCl2を含有している)を介して回転させ、クッションを介して1,300×gで4℃にて10分間回転させ、上澄み/クッションを除去して、上のように溶解緩衝液に再懸濁させ、上のようにクッションを介して再回転させて、上澄み/クッションを除去する。
【0415】
核抽出では、核ペレットを核抽出緩衝液(13.5ml/核ペレット5ml;核抽出緩衝液は、50mM Hepes pH7.4を含有している)に再懸濁させて、氷上で超音波処理して懸濁物とし(1分、出力制御4から5)、氷上に30分間放置して、100,000×gで4℃にて1時間遠心分離にかけ、上澄みを氷上に維持して、超音波処理/氷冷/遠心分離ステップをさらに2回反復し、3つの上澄みをプールして、50mM Hepes pH7.4/10%グリセロール中で透析し、液体窒素中で適切な分割量を急速凍結して、−80℃にて保管した。HeLa細胞で発現されたFLAGタグHDAC1の抽出および精製プロトコル pCDNA3−HDACl−FLAGを一過性形質移入されたHeLa細胞を抗生物質およびグルタミンを添加したDMEM、10%ウシ胎児血清中、10cm培養皿上で80%コンフルエントまで培養する。細胞を冷PBS 10mlで洗浄して、PBS 2ml中にこすり落とす。細胞を800×gで4℃にて5分間遠心分離にかけて、PBS 30mlで洗浄して、PBS 10mlに再懸濁させて、カウントし、再度遠心分離にかけて、−80℃にて凍結させた。
【0416】
凍結した細胞ペレットを完全プロテアーゼ阻害剤を含有する低張溶解緩衝液(LB:20mM Hepes pH7.9、0.25mM EDTA、10%グリセロール)1mlに再懸濁させて、氷上で15分間インキュベートして、続いて2ml DounceBホモジナイザ(25ストローク)でホモジナイズする。150mM KClおよび0.5% NP−40をホモジネートに添加して、溶液を30秒間2回超音波処理して(出力5/6、負荷サイクル90)、4℃にて1時間インキュベートする。12000rpmおよび4℃での30分間の遠心分離の後、上澄み(溶解性抽出物)を収集して、BIORADアッセイを使用してタンパク質濃度を決定した。
【0417】
抗FLAG M2親和性樹脂(Sigma)をTBSで3回、LBで2回洗浄する。LB洗浄樹脂10μl/タンパク質mg(Flagged−HDAC1 2から3ug)を溶解性抽出物(1mL)に添加して、静かに混合しながら4℃にて一晩インキュベートする。次に樹脂を遠心分離によって収集し、LBによって1回、LB+0.1% NP40によって2回、溶出緩衝液(50mM Hepes pH7.4、5%グリセロール、100mM KCl、0.01% Triton X−100)によって2回洗浄する。
【0418】
10倍の過剰な(樹脂に関して)、100μg/ml 3XFLAGペプチド(SIGMA)を含有する溶出緩衝液の添加により、親和性精製HDACを樹脂から溶出させる。
精製HDACの濃度はウェスタンブロット分析によって決定する 他のアッセイは文献で公知であり、当業者はただちに実施できる。
【0419】
次の実施例は本発明を説明する。
【0420】
(実施例1)
1−メチル−3−({[(1S)−7−オキソ−1−(5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル)オクチル]アミノ}カルボニル)ピペリジニウムビス(トリフルオロアセテート)(A4) ステップ1:(2S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−8−オキソノナン酸(A1) (2S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−8−オキソノナン酸メチルエステル(1eq.)をTHFおよび水の1:1混合物に室温にて溶解させて、LiOH水和物(1.2eq.)を添加して、混合物を30分間撹拌した。混合物を0.1M HClおよびDCMで分配して、分離し、有機相を水で洗浄して、乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。得られた無色油A1を精製せずに次のステップで使用した。MS(ES)C1425NO計算値:287、実測値:288(M+H)
【0421】
ステップ2:tert−ブチル[(1S)−7−オキソ−1−(5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)オクチル]カルバメート(A2) A1(1eq.)およびCSCO(0.5eq)のEtOHによる溶液をRTにて30分間撹拌して、次に減圧下で濃縮した。2−ブロモアセトフェノン(1eq.)をDMF中の生じた塩に添加して、混合物をN下でRTにて1時間撹拌した。DMFをキシレンとの共沸によって除去した。EtOAcを添加して、混合物を濾過し、残留物をEtOAcで洗浄した。合せた濾液を減圧下で濃縮した。生じた油および酢酸アンモニウム(20eq.)のキシレンによる溶液を還流下(150℃浴温度)で3時間加熱した。混合物をRTまで冷却して、EtOAcで希釈し、水(×2)、sat.aq.NaHCOおよび塩水で洗浄した。溶液を乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮して、生じた褐色油をシリカゲルによるクロマトグラフィーによってEtOAc/石油エーテル(1.5:1)で溶出させて精製し、イミダゾールA2を無色油として得た。
【0422】
H NMR(300MHz,CDCl)δ:10.50−9.60(1H,m),7.82−7.40(2H,m),7.38−7.29(2H,m),7.22−7.15(2H,m),5.13(1H,br.s),4.68−4.55(1H,m),2.39(2H,t,J=7.2Hz),2.22−2.06(4H,m),1.99−1.80(1H,m),1.60−1.50(2H,m),1.43(9H,s),1.40−1.27(4H,m)。MS(ES)C2231計算値:385、実測値:386(M+H)
【0423】
ステップ3:2−[(1S)−1−アンモニオ−7−オキソオクチル]−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムビス(トリフルオロアセテート)(A3) A2(1eq.)をTFA/DCM(1:1)に0℃にて溶解させた。冷浴を取り外して、混合物をRTにて60分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残留物を高真空下にさらに3時間放置した。粗アミン塩A3をさらに精製せずに使用した。MS(ES)C1723O計算値:285、実測値:286(M+H)
【0424】
ステップ4:1−メチル−3−({[(1S)−7−オキソ−1−(5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル)オクチル]アミノ}カルボニル)ピペリジニウムビス(トリフルオロアセテート)(A4) A3(1eq.)およびEtN(2.2eq.)のDMFによる溶液にEDC.HCl(1.2eq)、HOBt(1.2eq)および1−メチルピペリジン−3−カルボン酸(1.2eq)のDMFによる溶液を添加した。混合物をRTにて16時間振とうして、所望の物質を分取RP−HPLCによってHO(+0.1% TFA)およびMeCN(+0.1% TFA)を溶出液として用いて単離した(C18カラム)。所望の画分を凍結乾燥させてイミダゾールA4を無色油として得て、イミダゾールA4は静置すると固化した。
【0425】
H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:8.96−8.91(1H,m),7.98(1H,s),7.78(2H,d,J=7.5Hz),7.50(2H,t,J=7.5Hz),7.45−7.32(1H,m),5.06−4.90(1H,m),3.16−2.67(8H,m),2.40(2H,t,J=7.2Hz),2.05(3H,s),2.03−1.16(12H,m)。MS(ES)C2434計算値:410、実測値:411(M+H)
【0426】
(実施例2)
2−((1S)−1−{[(メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}−7−オキソオクチル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート(B1) 実施例1、A3およびEtN(1.1eq.)のDCMによる溶液に、4−メトキシベンゼンスルホニルクロライド(1.1eq.)を添加した。反応混合物をRTにて3時間撹拌し、混合物をsat.aq.NaHCOで洗浄した。有機相を減圧下で濃縮して、粗残留物を分取RP−HPLCで、HO(0.1% TFA)およびMeCN(+0.1% TFA)を溶出液として使用して精製した(カラム:C18)。所望の画分を凍結乾燥させて、表題化合物B1を無色油として得た。
【0427】
H NMR(300MHz,CDCN)δ:8.87(1H,d,J=9.3Hz),7.60−7.52(4H,m),7.51−7.40(3H,m),7.31(1H,s),6.79−6.63(2H,m),4.78−4.65(1H,m),3.51(3H,s),2.37(2H,t,J=7.3Hz),2.04(3H,s),1.89−1.78(2H,m),1.51−1.32(3H,m),1.31−1.14(3H,m)。MS(ES)C2429S計算値:455、実測値:456(M+H)
【0428】
(実施例3)
2−[(1S)−1−({[[2−(ジメチルアンモニオ)エチル](メチル)アミノ]−スルホニル}アミノ)−7−オキソオクチル]−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムビス(トリフルオロアセテート)(C2) ステップ1:2−[(クロロスルホニル)(メチル)アミノ]−N,N−ジメチルエタンアミニウムクロライド(C1) 塩化スルフリル(1.0eq.)のCHClによる0℃の溶液に、トリメチルエチレンジアミン(1.0eq.)を15分間に亘って滴加した。添加後、冷浴を取り外し、混合物をRTにて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残留物を高真空下に4時間放置した。粗生成物を薄黄色固体として得て、さらに精製せずに使用した。
【0429】
H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:3.46−3.29(4H,m),2.83(6H,s),2.60(3H,s)。
【0430】
ステップ2:2−[(1S)−1−({[[2−(ジメチルアンモニオ)エチル](メチル)アミノ]−スルホニル}アミノ)−7−オキソオクチル]−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムビス(トリフルオロアセテート)(C2) 実施例1、A3およびEtN(4eq.)のDCMによる溶液に、粗C1(1.2eq)を添加した。混合物をRTにて16時間撹拌した。混合物を分取RP−HPLCによって、HO(0.1% TFA)およびMeCN(+0.1% TFA)を溶出液として使用して精製した(カラム:C18)。所望の画分を凍結乾燥して表題化合物C2を無色油として得た。
【0431】
H NMR(300MHz,DMSO−d)δ:8.18(1H,br.s),7.87(1H,br.s),7.83−7.71(2H,m),7.58−7.28(3H,m),4.64−4.45(1H,m),3.41−3.16(4H,m),2.79(6H,s),2.63(3H,s),2.39(2H,t,J=6.8Hz),2.05(3H,s),1.98−1.78(2H,m),1.53−1.19(6H,m)。MS(ES)C2235S計算値:449、実測値:450(M+H)
【0432】
(実施例4)
2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソオクチル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート(D1) 実施例1、A3およびEtN(1eq.)のDCMによる溶液に、EDCヒドロクロライド(1.2eq.)、HOBt(1.2eq.)および(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)酢酸(1.2eq.)のDCMによる溶液を添加した。混合物をRTにて1.5時間振とうして、次に反応混合物をDCMによって希釈し、sat.aq.NaHCOで洗浄して、乾燥させ(NaSO)、濾過して、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取RP−HPLCによって、HO(0.1% TFA)およびMeCN(+0.1% TFA)を溶出液として使用して精製した(カラム:C18)。所望の画分を凍結乾燥させて、表題化合物D1を白色綿毛状粉末として得た。
【0433】
H NMR(400MHz,DMSO−d6+TFA)δ:14.43(2H,bs),10.61(1H,s),8.59(1H,d,J=6.6Hz),8.05(1H,s),7.79−7.73(2H,m),7.56−7.48(2H,m),7.47−7.41(1H,m),7.10(1H,d,J=8.6Hz),6.96(1H,d,J=2.4Hz),6.60(1H,dd,J=8.6,2.4Hz),5.06−4.97(1H,m),3.68(3H,s),3.57(1H,d,J=15.3Hz),3.48(1H,d,J=15.3Hz),2.36−2.27(5H,m),2.03(3H,s),1.97−1.83(2H,m),1.43−1.13(6H,m)。MS(ES)C2934計算値:486、実測値:487(M+H)
【0434】
実施例5から31を反応スキームおよび実施例1から4に与えたプロセスに従って作成した。
【0435】
【表1】




【0436】
(実施例32および33) 4−({[(1S)−1−(4,5−ジフェニル−1,3−オキサゾール−2−イル)−7−オキソオクチル]アミノ}カルボニル)−1−メチルピペリジニウムトリフルオロアセテート(E2a)および4−({[(1S)−1−(4,5−ジフェニル−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル)−7−オキソオクチル]アミノ}カルボニル)−1−メチルピペリジニウムビス(トリフルオロアセテート)(E2b) ステップ1:tert−ブチル[(1S)−1−(4,5−ジフェニル−1,3−オキサゾール−2−イル)−7−オキソオクチル]カルバメート(E1a)およびtert−ブチル[(1S)−1−(4,5−ジフェニル−1,3−イミダゾール−2−イル)−7−オキソオクチル]カルバメート(E1b) 実施例1、A1およびCS2CO(0.5eq)のEtOHによる溶液をRTにて30分間撹拌して、次に減圧下で乾燥するまで濃縮した。DMFに溶解させた生じた塩に、2−ブロモ−1,2−ジフェニルエタノン(1eq.)を添加した。生じた混合物をRTにて1時間撹拌し、次にDMFを減圧下で除去した。EtOAcを添加し、混合物を濾過して、フィルタをEtOAcでさらに洗浄した。合せた濾液を減圧下で濃縮した。生じた油およびNHOAc(20eq.)のキシレン溶液を還流下で(150℃浴温度)90分間加熱し、次にRTまで冷却して、EtOAcで希釈した。溶液をHO(2×)、NaHCO飽和水溶液、および塩水で洗浄し、次に乾燥させて(NaSO)、減圧下で濃縮した。生じた褐色油をさらに精製せずに次のステップで使用した。
【0437】
tert−ブチル[(1S)−1−(4,5−ジフェニル−1,3−オキサゾール−2−イル)−7−オキソオクチル]カルバメート:MS(ES)C2834計算値:462、実測値:463(M+H)
【0438】
tert−ブチル[(1S)−1−(4,5−ジフェニル−1,3−イミダゾール−2−イル)−7−オキソオクチル]カルバメート:MS(ES)C2835計算値:461、実測値:462(M+H)
【0439】
ステップ2:4−({[(1S)−1−(4,5−ジフェニル−1,3−オキサゾール−2−イル)−7−オキソオクチル]アミノ}−カルボニル)−1−メチルピペリジニウムトリフルオロアセテート(E2a)および4−({[(1S)−1−(4,5−ジフェニル−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル)−7−オキソオクチル]アミノ}カルボニル)−1−メチルピペリジニウムビス(トリフルオロアセテート)(E2b) 前のステップからのカルバメートの混合物(E1aおよびE1b)をTFA/DCM(1:1)に溶解させて、混合物をRTで60分間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、残留物をNaHCO飽和水溶液とDCMとで分配した。有機相を乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。得られた残留物にEDC.HCl(1.2eq)、HOBt(1.2eq)および4−カルボキシ−1−メチルピペリジニウムクロライド(1.2eq)のDMF溶液を、続いてEtN(1.2eq)を添加した。混合物をRTにて4時間撹拌した。生成物を分取RP−HPLCによってHO(0.1% TFA)およびMeCN(+0.1% TFA)を溶出液(カラム:C18)として使用して単離し、最初にイミダゾールE2aを、次にオキサゾールE2bを得た。所望の画分を凍結乾燥させて、表題化合物を無色油として得た。最初に溶出:(4−({[(1S)−1−(4,5−ジフェニル−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル)−7−オキソオクチル]アミノ}カルボニル)−1−メチルピペリジニウムビス(トリフルオロアセテート):MS(ES)C3038計算値:486、実測値:487(M+H)
【0440】
2番目に溶出:4−({[(1S)−1−(4,5−ジフェニル−1,3−オキサゾール−2−イル)−7−オキソオクチル]アミノ}−カルボニル)−1−メチルピペリジニウムトリフルオロアセテート:
H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:9.50−9.13(1H,m),8.63(1H,d,J=8.2Hz),7.65−7.30(10H,m),5.01(1H,m),3.51−3.24(2H,m),3.22−2.84(2H,m),2.82−2.70(3H,m),2.55−2−45(1H,m),2.41(2H,t,J=3.6Hz),2.05(3H,s),2.02−1.64(6H,m),1.54−1.19(6H,m)。MS(ES)C3037N3計算値:487、実測値:488(M+H)
【0441】
実施例34から86を反応スキームおよび実施例1から4、32に与えたプロセスに従って作成した。
【0442】
【表2】






【0443】
(実施例87)
1−メチル−4−[({(1S)−1−[1−メチル−4−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−3−イウム−2−イル]−7−オキソオクチル}アミノ)カルボニル]ピペリジニウムビス(トリフルオロアセテート)(F3) ステップ1:2−(2−ナフチル)−2−オキソエチル(2S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−8−オキソノナノアート(F1) 実施例1、A1およびCS2CO(0.5eq)のEtOH溶液をRTにて30分間撹拌し、次に減圧下で乾燥まで濃縮した。DMF中の生じた塩に2−ブロモ−1−(2−ナフチル)エタノン(1eq.)を添加した。混合物をRTにて1時間撹拌し、DMFを減圧下で除去した。EtOAcを添加し、混合物を濾過して、フィルタをEtOAcで洗浄した。合せた濾液を減圧下で濃縮した。得られた無色油を精製せずに次のステップで使用した。MS(ES)C2633NO計算値:455、実測値:456(M+H)
【0444】
ステップ2:2−{(1S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−7−オキソオクチル}−1−メチル−4−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート(F2) F1のキシレン溶液にNHOAc(10eq.)およびMeNHOAc(10eq.)を添加した。混合物を還流下で(150℃浴温度)90分間加熱した。RTまで冷却した後、混合物をEtOAcで希釈し、HOおよびNaHCO飽和水溶液で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、所望の生成物を分取RP−HPLCによって、水(0.1% TFA)およびMeCN(0.1% TFA)を溶出液として使用して単離した(カラム:C18)。所望の画分を凍結乾燥させて、生成物を無色油として得た。MS(ES)C2735計算値:449、実測値:450(M+H) ステップ3:1−メチル−4−[({(1S)−1−[1−メチル−4−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウム−2−イル]−7−オキソオクチル}アミノ)カルボニル]ピペリジニウムビス(トリフルオロアセテート)(F3) F2をTFA/DCM(1:1)に溶解させ、混合物をRTで60分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残留物をNaHCO飽和水溶液とDCMとで分配した。有機相を分離し、乾燥させて(NaSO)、減圧下で濃縮した。
【0445】
生じた残留物にEDC.HCl(1.2eq)、HOBt(1.2eq)および4−カルボキシ−1−メチルピペリジニウムクロライド(1.2eq)をDMF溶液として、次にDIPEA(1.2eq.)を添加した。混合物をRTにて2時間撹拌し、次に生成物F3を、分取RP−HPLCにより水(0.1% TFA)およびMeCN(0.1% TFA)を溶出液(カラム:C18)として使用して単離した。所望の画分を凍結乾燥させて、最終生成物を無色油として得た。
【0446】
H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:9.62−9.20(1H,m),8.69(1H,s),8.29(1H,s),8.01−7.81(5H,m),7.59−7.44(2H,m),5.05(1H,m),3.77(3H,s),3.50−3.22(2H,m),3.20−2.82(2H,m),2.81−2.70(3H,m),2.55−2.45(1H,m),2.41(2H,t,J=3.6Hz),2.06(3H,s),2.02−1.64(6H,m),1.54−1.19(6H,m)。MS(ES)C2938計算値:474、実測値475(M+H)
【0447】
(実施例88)
2−(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−{(1S)−1−[5−(2−ナフチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−7−オキソノニル}アセトアミド(G5) ステップ1:メチル(2S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−8−ヒドロキシデカノアート(G1) (2S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−8−オキソデカン酸の無水THF溶液に0℃で窒素雰囲気下にて、BH−MeSのTHF溶液(2M、2eq.)をゆっくり添加した。混合物を0℃で5分間、55℃で3時間撹拌した。反応をMeOH雰囲気下で停止させ、EtOAcとNaHCO飽和水溶液とで分配した。有機相を乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。得られた生成物を精製せずに次のステップで使用した。MS(ES)C1631NO計算値:317、実測値:318(M+H) ステップ2:(2S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−8−ヒドロキシデカノヒドラジド(G2) G1をPrOHに溶解させ、NHNH・HO(3eq.)を添加して、混合物を80℃で16時間加熱した。混合物をRTまで冷却し、DCMとHOとで分配した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。粗生成物を精製せずに次のステップで使用した。MS(ES)C1531計算値:317、実測値:318(M+H)
【0448】
ステップ3:tert−ブチル{(1S)−7−ヒドロキシ−1−[3−(2−ナフチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]ノニル}カルバメート(G3) 2−ナフトニトリルの無水MeOH溶液にNaOMeのMeOH溶液(31%、1eq.)を滴加した。混合物を40℃まで5分間加温し、次にRTで1時間撹拌した。混合物を5℃で一晩静置し、次にAcOHで中和して、G2に添加した。生じた混合物をRTで3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残留物を無水トルエンに懸濁させ、110℃まで2.5時間加熱した。RTまで冷却した後、混合物をEtOAcと水とで分配した。有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。残留物をシリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって50% EtOAc/石油エーテルを溶出液として使用して精製し、所望の生成物を無色油として得た。MS(ES)C2636計算値:452、実測値:453(M+H)
【0449】
ステップ4:tert−ブチル{(1S)−1−[3−(2−ナフチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−7−オキソノニル}カルバメート(G4) G3の無水DCM溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン(1.5eq.)を添加した。混合物をRTで2時間撹拌して、次にNaHCO飽和水溶液(Naを含有(6eq.))を添加して、混合物を15分間撹拌した。相を分離して、HO相をDCMで洗浄した。合せた有機相を乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。得られた生成物をさらに精製せずに次のステップで使用した。MS(ES)C2634計算値:450、実測値:451(M+H)
【0450】
ステップ5:2−(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−{(1S)−1−[3−(2−ナフチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−7−オキソノニル}アセトアミド(G5) G4をDCMおよびTFAの混合物(1:1)に溶解させて、RTで撹拌した。20分後、溶媒を減圧下でで除去し、残留物をDCMとNaHCO飽和水溶液とで分配した。有機相を分離して、乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。
【0451】
残留物に(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)酢酸(1.3eq.)、HOBt(1.3eq.)およびEDC.HCl(1.3eq.)のDMF溶液(3分間予備混合)を、続いてDIPEA(1.3eq.)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。生成物は分取RP−HPLCにより水(0.1% TFA)およびアセトニトリル(0.1% TFA)を溶出液(カラム:C18)として使用して単離し、所望の画分を凍結乾燥させて、最終生成物を無色油として得た。
【0452】
H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:10.57(1H,s),8.52(1H,s),8.39(1H,d,J=7.5Hz),8.18−7.18(4H,m),7.65−7.49(2H,m),7.16−6.98(2H,m),6.64−6.54(1H,m),5.00(1H,m),3.67(3H,s),3.60−3.40(2H,m),2.40−2.23(7H,m),1.98−1.72(2H,m),1.45−1.11(6H,m),0.89(3H,t,J=7.3Hz)。MS(ES)C3337計算値:551、実測値:552(M+H)
【0453】
(実施例89)
2−(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−[7−オキソ−1−(4−フェニル−2−チエニル)ノニル]アセトアミド(H4) ステップ1:6−(2−エチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)−1−(4−フェニル−2−チエニル)ヘキサン−1−オール(H1) Mg(2.5eq.)の無水THFとの撹拌混合物に、Ar下でI(>5mol%)を添加し、溶液が無色になるまで混合物を還流下で加熱した。次に2−(5−ブロモペンチル)−2−エチル−1,3−ジオキソラン(2.2eq.)[Sanghee、K. et al Synthesis 2003,14,2194−2198]を滴加し、添加完了時に混合物を還流下で2.5時間加熱した。得られた生じたグリニャール試薬をただちに次のステップで使用した。
【0454】
生じたグリニャール溶液を4−フェニルチオフェン−2−カルバルデヒド(1eq.)のTHF溶液に0℃でAr下にて添加し、混合物を30分間撹拌した。反応をNHCl飽和溶液の低速での添加により停止させ、所望の生成物をEtOAcによって抽出した。有機層を塩水によって洗浄し、乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。粗生成物はカラムクロマトグラフィーにより90%石油エーテル/EtOAcで溶出させて精製して、所望のアルコールH1を得た。
【0455】
H NMR(300MHz,CDCN)δ:7.60−7.50(2H,d,J=7.3Hz),7.42−7.32(3H,m),7.33−7.27(2H,m),5.05−4.89(1H,t,J=7.3Hz),4.88−4.83(1H,s),3.94−3.89(4H,s),1.89−1.78(2H,m),1.65−1.55(4H,m),1.40−1.25(6H,m),0.90−0.80(3H,m)。MS(ES)C2128S計算値:360、実測値:361(M+H)
【0456】
ステップ2:2−[6−アジド−6−(4−フェニル−2−チエニル)ヘキシル]−2−エチル−1,3−ジオキソラン(H2) アルコールH1をトルエンに溶解させ、ジフェニルホスホラジド(DPPA、1.2eq.)と共に0.5M溶液を得て、次にDBU(1.2eq.)を添加して、混合物を50℃で撹拌しながら一晩加熱した。RTまで冷却した後、EtOAcを添加して、混合物をHOで、次に5% HCl溶液で洗浄した。有機層を塩水で洗浄して、乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって、50%石油エーテル/EtOAcで溶出させて精製し、H2を得た。
【0457】
H NMR(300MHz,CDCl)δ:7.62−7.55(2H,d,J=8.1Hz),7.45−7.20(5H,m),4.65(1H,t,J=7.3Hz),3.95(4H,s),1.89−1.78(2H,m),1.65−1.55(4H,m),1.45−1.25(6H,m),0.9−0.8(3H,m)。MS(ES)C2127S計算値:385、実測値:386(M+H)
【0458】
ステップ3:[6−(2−エチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)−1−(4−フェニル−2−チエニル)ヘキシル]アミン(H3) アジドH2を窒素雰囲気下に溶解させ、10% Pd/Cの存在下でH雰囲気中で1時間撹拌した。H雰囲気を除去して、Nを導入した。反応混合物を濾過して、触媒をMeOHで洗浄して、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって30%石油エーテル/EtOAcで溶出させて精製し、アミンH3を得た。
【0459】
H NMR(300MHz,CDCl)δ:7.54(2H,d,J=7.6Hz),7.45−7.35(3H,m),7.33−7.28(2H,m),4.67(1H,t,J=7.0Hz),3.90(4H,s),1.89−1.78(2H,m),1.65−1.55(4H,m),1.45−1.25(6H,m),0.90−0.80(3H,m)。MS(ES)C2129NOS計算値:359、実測値:360(M+H)
【0460】
ステップ4:2−(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−[7−オキソ−1−(4−フェニル−2−チエニル)ノニル]アセトアミド(H4) (5−メトキシ−2−メチル−1−インドール−3−イル)酢酸(1.2eq.)、HOBt(1.2eq.)およびEDCI(1.2eq.)のDCM撹拌溶液にH3を添加した。混合物をRTで16時間撹拌した。反応混合物を0.25M HCl溶液、0.25M NaOH溶液および塩水で連続して洗浄し、乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。生じたN−[6−(2−エチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)−1−(4−フェニル−2−チエニル)ヘキシル]−2−(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセトアミドを1M HCl溶液(4eq.)およびTHFに取り、RTで4時間撹拌した。混合物を1M NaOHで中和し、ケトンをEtOAcで抽出した。有機物を塩水で洗浄して減圧下で濃縮した。混合物を分取RP−HPLCによって、HO(+0.1% TFA)およびMeCN(+0.1% TFA)を溶出液として使用して精製した(カラム:C18)。所望の画分を凍結乾燥させて表題化合物H4を無色油として得た。
【0461】
H NMR(300MHz,CDCN)δ:9.00−8.90(1H,br.s),7.52(2H,d,J=7.3Hz),7.43−7.34(3H,m),7.32−7.22(1H,m),7.18(1H,d,J=8.5Hz),7.10(1H,s),6.97(1H,s),6.69(1H,dd,J=8.6,2.0Hz),6.60(1H,d,J=8.6Hz),5.17(1H,q,J=6.0Hz),3.76(3H,s),3.56−3.50(2H,br.s),2.45−2.30(7H,m),1.90−1.20(8H,m),0.93(3H,t,J=7.3Hz)。MS(ES)C3136S計算値:516、実測値:517
【0462】
【表3】



【0463】
(実施例107)
2−(1S)−6−カルボキシ−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}ヘキシル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート(I6) ステップ1:tert−ブチル6−[(2S,5R)−5−イソプロピル−3,6−ジメトキシ−2,5−ジヒドロピラジン−2−イル]ヘキサノアート(I1) (2R)−2−イソプロピル−3,6−ジメトキシ−2,5−ジヒドロピラジン(1.0eq.)の−78℃のTHF撹拌溶液に10分間に亘ってBuLi溶液(ヘキサン中1.6N、1.0eq.)を添加して、撹拌を−78℃にて45分間継続した。次にtert−ブチル6−ヨードヘキサノアート(1.0eq.)の予備冷却したTHF溶液をカニューレにより5分間に亘って添加し、反応物を一晩撹拌して、RTまでゆっくり加温した。次に反応物をRTにてさらに1時間撹拌して、NHCl水溶液の添加によって反応停止させた。THF層をデカンテーションして、この間に減圧下で濃縮し、水性混合物をEtOAc(3×)で抽出した。EtOAc抽出物を使用して油性THF残留物を再溶解させ、この溶液を塩水で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製せずに次のステップで直接使用した(I1)。
【0464】
ステップ2:8−tert−ブチル1−メチル(2S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]オクタンジオアート(I2) I1をTHFに溶解させ(0.12M溶液)、氷浴によって0℃にて冷却した;1M HCl(4eq.)を添加して、混合物を同じ温度で20分間撹拌した。1M NaOHを添加して(4eq)、水相をEtOAcで抽出して、収集した有機相を塩水で処理し、乾燥させ(NaSO)、次に溶媒を減圧下で除去した。得られた薄黄色油を1,4−ジオキサン/水(1:1、0.09M溶液)に溶解させ、次にNaHCO(4eq.)およびBocO(2eq.)を添加して、混合物をRTにて一晩撹拌した。ジオキサンを減圧下で除去して、水相をEtOAcで抽出した。収集した有機相を塩水で洗浄して、乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。琥珀色油をシリカゲルによるクロマトグラフィーによってEtOAc/石油エーテル(4:1)で溶出させて精製して、表題化合物を無色油として得た。
【0465】
H NMR(400MHz,CDCl)δ:5.00(1H,br.s),4.30(1H,br.s),3.75(3H,s),2.21(2H,t,J=7.4Hz),1.70−1.80(1H,m),1.70−1.50(3H,m),1.45(18H,s),1.40−1.27(4H,m)。MS(ES)C1833NO計算値:359、実測値:360(M+H)
【0466】
ステップ3:(2S)−8−tert−ブトキシ−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−8−オキソオクタン酸(I3) I2をRTのTHFおよびHOの混合物(4:1、0.35M溶液)に溶解させて、LiOH−HO(1.1eq.)を添加し、次に混合物を1.5時間撹拌した。1M HClをpH4から5まで添加して、次にTHFを減圧下で除去した。水相をEtOAcで抽出した(3×);収集した有機相を塩水で洗浄して、次に乾燥させた(NaSO)。溶媒の除去後、表題化合物無色油として得て、静置して固化させて、これを精製せずに次のステップで使用した。
【0467】
H NMR(400MHz,CDCl)δ:5.23(1H,br.s),4.13(1H,br.s),2.21(2H,t,J=7.4Hz),1.75−1.90(1H,m),1.70−1.50(3H,m),1.45(9H,s),1.44(9H,s),1.50−1.25(4H,m)MS(ES)C1731NO計算値:345、実測値:346(M+H)
【0468】
ステップ4:tett−ブチル(7S)−7−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−7−[5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−2−イル]ヘプタノアート I3およびCsCO(0.5eq)のEtOH溶液(0.47M溶液)をRTにて30分間撹拌して、次に減圧下で濃縮した。DMF中の2−ブロモ−1−(2−ナフチル)エタノン(1eq.)(0.27M溶液)を生じた塩に添加し、混合物をRTにてN中で1.5時間撹拌した。DMFを減圧下で除去して、トルエンと共沸させた。EtOAcを添加し、混合物を濾過して、残留物をEtOAcで洗浄した。合せた濾液を減圧下で濃縮した。生じた油およびNHOAc(20eq.)のキシレン溶液を還流下(150℃浴温度)で2時間加熱した。ディーン・スターク・トラップを使用して過剰なNHOAcおよびHOを除去した。混合物をRTまで冷却して、EtOAcで希釈し、水(×2)、sat.aq.NaHCO溶液、水(×2)および塩水で洗浄した。溶液を乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮して、生じた褐色油をシリカゲルによるクロマトグラフィーによってEtOAc/石油エーテル(9:1から1:1)で溶出させて、表題化合物を無色油として得た。
【0469】
H NMR(300MHz,CDCl)δ:11.83(1H,s),8.24(1H,s),8.00−7.75(4H,m),7.62(1H,s),7.53−7.35(2H,m),7.08(1H,d,J=7.5Hz),4.55−4.70(1H,m),2.16(2H,t,J=7.0Hz),1.95−1.65(2H,m),1.60−1.15(6H,m),1.40(9H,s),1.38(9H,s)。MS(ES)C2939計算値:493、実測値:494(M+H)
【0470】
ステップ5:2−[(1S)−1−アンモニオ−6−カルボキシヘキシル]−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムビス(トリフルオロアセテート)(I5) 上述の化合物I4を0℃のTFA/DCM(1:1)(0.2M溶液)に溶解させた。冷浴を取り外し、混合物をRTで60分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残留物を減圧下で濃縮し、トルエンと共沸させた。粗アミノ酸塩をさらに精製せずに使用した。MS(ES)C2023計算値:337、実測値:338(M+H)
【0471】
ステップ6:2−((1S)−6−カルボキシ−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}ヘキシル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート(I6) EDC.HCl(1eq.)、HOBt(1eq.)および(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)酢酸(1eq.)のDMF溶液をRTで1時間に亘って予備混合し、次にこれをI5およびPrNEt(3eq.)のDMF溶液に添加した。混合物をRTで3時間撹拌して、この時間の後に粗生成物を分取RP−HPLCによってHO(0.1% TFA)およびMeCN(+0.1% TFA)を溶出液として使用して直接精製した(カラム:C18)。所望の画分を凍結乾燥させて、表題化合物を白色綿毛状粉末として得た。
【0472】
H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:14.56(1H,br.s),12.00(1H,br.s),10.62(1H,s),8.65(1H,s),8.33(1H,s),8.20−7.80(6H,m),7.59(2H,s),7.10(1H,d,J=7.68Hz),6.97(1H,s),6.60(1H,s),5.10−5.00(1H,m),3.67(3H,s),3.65−3.40(2H,m),2.31(3H,s),2.16(2H,br.s),2.05−1.95(2H,m),1.50−1.20(6H,m)。MS(ES)C3234計算値:538、実測値:539(M+H)
【0473】
(実施例108)
2−((1S)−7−(ヒドロキシアミノ)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソヘプチル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート(J1) 2−((1S)−6−カルボキシ−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}ヘキシル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾールを実施例107、ステップ6で説明したように調製して、カップリングが完了したら、カップリング反応溶液にEDC.HCl(1.5eq.)およびHOBt(1.5eq.)を添加し、および1時間後にRTにてヒドロキシルアミン.HCl(1.5eq)およびDIPEA(1.5eq.)を添加した。混合物を一晩撹拌して、次に粗生成物を分取RP−HPLCによってHO(0.1% TFA)およびMeCN(+0.1% TFA)を溶出液として使用して直接精製した(カラム:C18)。所望の画分を凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た。
【0474】
H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:14.44(1H,br.s),10.62(1H,br.s),10.31(1H,s),8.61(1H,d,J=7.5Hz),8.33(1H,s),8.16(1H,s),8.06(1H,d,J=8.6Hz),8.01−7.86(3H,m),7.61(2H,m),7.10(1H,d,J=8.6Hz),6.96(1H,d,J=2.2Hz),6.59(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),5.03(1H,m),3.67(3H,s),3.65−3.40(2H,m),2.31(3H,s),2.03−1.85(2H,m),1.91(2H,t,J=7.4Hz),1.50−1.20(6H,m)。MS(ES)C3235計算値:553、実測値:554(M+H)
【0475】
【表4】




【0476】
(実施例136)
2−(5−メトキシ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−{(1S)−1−[5−(2−ナフチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−7−オキソノニル}アセトアミド(K5) ステップ1:N’−(2S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−8−ヒドロキシデカノイル−2−ナフトヒドラジド(K1) ナフチル−2−カルボン酸、HOBt(1eq.)およびEDC.HCl(1eq.)をDCM中で3時間撹拌し、次に(2S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−8−ヒドロキシデカノヒドラジド(G2、実施例88、ステップ2)を添加し、混合物をRTで16時間撹拌した。混合物をDCMと0.1M HClとで分配した。有機相を分離し、sat.aq.NaHCO溶液で洗浄して、乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。粗生成物は精製せずに次のステップで使用した。MS(ES)C2637計算値:471、実測値:472(M+H)
【0477】
ステップ2:N’−(2S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−8−オキソデカノイル−2−ナフトヒドラジド(K2) 粗生成物ヒドラジド(K1)を無水DCMに溶解させ、デス・マーチン・ペルヨージナン(1.5eq.)を添加し、混合物をRTで2時間撹拌した。NaHCO飽和水溶液溶液および1M Na aq.溶液(6eq.)を添加して、混合物を15分間激しく撹拌した。相を分離して、水相をDCMで抽出した。合せたDCM相を乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。生成物を分取TLCによって(SiO、EtOAc/石油エーテル(2:1)を溶出液として)使用して精製し、生成物を無色油として得た。MS(ES)C2635計算値:469、実測値:470(M+H)
【0478】
ステップ3:tert−ブチル{(1S)−1−[5−(2−ナフチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−7−オキソノニル}−カルバメート(K3) ヒドラジド(K2)、ポリスチレンに結合した2−tert−ブチルイミノ−2−ジエチルアミノ−1,3−ジメチル−パーヒドロ−1,3,2−ジアザホスホリン(2.3mmol/g、5eq.)およびTsCl(1.2eq.)の混合物を無水THFに懸濁させた。懸濁物を静かに撹拌して、65℃で4時間加熱した。混合物を濾過して、樹脂をTHFで洗浄した。合せた濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を精製せずに次のステップで使用した。MS(ES)C2633計算値:451、実測値:452(M+H)
【0479】
ステップ4:(9S)−9−アミノ−9−[5−(2−ナフチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ノナン−3−オン(K4) オキサジアゾール(K3)の0℃のDCM溶液に同じ体積のTFAを添加した。冷浴を取り外し、混合物をRTにて30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残留物をDCMとsat.aq.NaHCO溶液とで分配した。有機相を乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮して、粗生成物をそのまま次のステップで使用した。MS(ES)C2125計算値:351、実測値:352(M+H)
【0480】
ステップ5:2−(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−{(1S)−1−[5−(2−ナフチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−7−オキソノニル}アセトアミド(K5) 粗アミン(K4)に(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)酢酸(1.3eq.)、HOBt(1.3eq.)およびEDC.HCl(1.3eq.)のDMF溶液(3分間予備混合)を、次にDIPEA(1.3eq.)を添加した。混合物をRTで3時間撹拌した。生成物を分取RP−HPLCによってHO(+0.1% TFA)およびMeCN(+0.1% TFA)を溶出液として使用して単離した(カラム:C18)。アセトニトリルを減圧下で所望の画分から除去し、残りの水相をsat.aq.NaHCO溶液とDCMとで分配した。DCM相を乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。次に残留物をMeCN/HOから凍結乾燥させて、所望の生成物を白色固体として得た。
【0481】
H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:10.60(1H,s),8.71(1H,d,J=8.2Hz),8.47(1H,s),8.12−7.85(4H,m),7.65−7.45(2H,m),7.12−6.96(2H,m),6.62−6.50(1H,m),5.22−5.07(1H,m),3.65(3H,s),3.52(2H,s),2.42−2.23(7H,m),2.05−1.75(2H,m),1.47−1.15(6H,m),0.90(3H,t,J=7.3Hz)。MS(ES)C3336計算値:552、実測値:553(M+H)。[α]=−13°、c=0.163(EtOH) (実施例137)
2−(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−{(1S)−1−[5−(2−ナフチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]−7−オキソノニル}アセトアミド(L5) ステップ1:2−アジド−1−(2−ナフチル)エタノン(L1) アセトン中の2−ブロモ−1−(2−ナフチル)エタノンにNaN(1eq.)を添加して、混合物をRTで24時間撹拌した。EtOAcを添加して(10vol.)、混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで10% EtOAc/石油エーテルによって溶出させて精製し、生成物を白色固体として得た。
【0482】
H NMR(300MHz,CDCl)δ:8.39(1H,s),8.02−7.82(4H,m),7.69−7.50(2H,m),4.68(2H,s)。MS(ES)C12O計算値:211、実測値:212(M+H)
【0483】
ステップ2:2−アミノ−1−(2−ナフチル)エタノン.HCl(L2) アジド(L1)のMeOH溶液に1M HCl(1eq.)および炭素担持Pd(10重量%)を添加して、混合物をRTにてH雰囲気中で3.5時間撹拌した。触媒を濾過して、MeOHで洗浄した。合せた濾液を減圧下で濃縮して、粗物質は精製せずに次のステップで使用した。MS(ES)C1211NO計算値:185、実測値:186(M+H)
【0484】
ステップ3:tert−ブチル[(1S)−1−({[2−オキソ−(2−ナフチル)エチル]アミノ}カルボニル)−7−オキソノニル]−カルバメート(L3) (2S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−8−オキソデカン酸、EDC.HCl(1.3eq.)およびHOBt(1.3eq.)のDMF溶液を5分間振とうした。混合物に粗アミン(L2)(1eq.)およびDIPEA(1eq.)のDMF溶液を添加した。混合物を1時間撹拌した。これをDMFと1M NaOHとで分配した。DCM相を1M NaOH、1M HClおよび塩水で連続して洗浄し、乾燥させ(NaSO)減圧下で濃縮した。残留物をシリカによるクロマトグラフィーによって50% EtOAc/石油エーテルを溶出液として使用して精製し、生成物を無色油として得た。MS(ES)C2736計算値:468、実測値:469(M+H)
【0485】
ステップ4:tert−ブチル{(1S)−1−[5−(2−ナフチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]−7−オキソノニル}−カルバメート(L4) PPhおよびCl6(1eq.)をRTのDCMに溶解させ、EtN(2eq.)を添加し、5分間の撹拌の後にアミド(L3)(0.5eq.)のDCM溶液の滴加を続けた。混合物をRTで4時間撹拌して、次にHO中に注いだ。有機相を分離して、乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって30% EtOAc/石油エーテルを溶出液として使用して、生成物を白色固体として得た。MS(ES)C2734計算値:450、実測値:451(M+H)
【0486】
ステップ5:2−(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−{(1S)−1−[5−(2−ナフチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]−7−オキソノニル}アセトアミド(L5) オキサゾール(L4)(1eq.)をDCMおよびTFAの混合物(1:1)に溶解させて、RTで30分間撹拌し、その後、溶媒を減圧下で除去して、残留物をDCMとsat.aq.NaHCO溶液とで分配した。DCM相を分離し、乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。残留物に(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)酢酸(1.3eq.)、HOBt(1.3eq.)およびEDC.HCl(1.3eq.)のDMF溶液(3分間予備混合)を、次にDIPEA(1.3eq.)を添加した。混合物をRTで2時間混合して、次に所望の生成物を分取RP−HPLCによって水(+0.1% TFA)およびMeCN(+0.1% TFA)を溶出液として使用して単離した(カラム:C18)。プールした生成物画分を減圧下で濃縮して、生成物を白色固体として得た。
【0487】
H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:10.58(1H,s),8.58(1H,d,J=8.2Hz),8.12(1H,s),8.05−7.85(3H,m),7.85−7.72(1H,m),7.71(1H,s),7.60−7.44(2H,m),7.13−7.01(2H,m),6.62−6.54(1H,m),5.10−4.93(1H,m),3.67(3H,s),3.51(2H,s),2.42−2.20(7H,m),2.05−1.77(2H,m),1.47−1.15(6H,m),0.89(3H,t,J=7.3Hz)。MS(ES)C3437計算値:551、実測値:552(M+H)
【0488】
(実施例138)
5−(1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−2−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート(M7) ステップ1:2,5−ジブロモ−1−{(2−(ジメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾール(M1) 2,5−ジブロモ−1H−イミダゾール(1eq.)の0℃のDMF溶液にアルゴン中でNaH(1.2eq.)を添加し、混合物を0℃にて30分間撹拌した。次にSEM−Cl(1.1eq.)を滴加し、混合物を16時間撹拌して、RTまで加温した。反応をHOの低速添加によって停止させ、所望の生成物をEtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄して、乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって10% EtOAc/石油エーテルで溶出させて精製し、所望の生成物を得た。
【0489】
H NMR(300MHz,CDCN)δ:7.10(1H,s),5.21(2H,s),3.53(2H,t,J=7.3Hz),0.90(2H,t,J=7.3Hz),0.10(9H,s)。MS(ES)C16BrOSi計算値:354:356:358[1:2:1]、実測値:355:357:359[1:2:1](M+H)
【0490】
ステップ2:5−ブロモ−2−(2−ナフチル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾール(M2)トルエン中のイミダゾール(M1)(1eq.)、2M NaCO aq.溶液(2eq.)および2−ナフチルボロン酸(1eq.)の撹拌混合物にアルゴン中でPd(PPh(5mol%)を添加し、混合物を還流下で16時間加熱した。RTまで冷却した後、EtOAcを添加し、混合物を2M NaOHで洗浄した。有機層を塩水で洗浄して、乾燥させ(NaSO)減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって10% EtOAc/石油エーテルで溶出させて精製し、ブロモイミダゾールを得た。
【0491】
H NMR(300MHz,CDCN)δ:8.28(1H,s),7.95−7.80(4H,m),7.58−7.48(2H,m),7.10(1H,s),5.20(2H,s),3.58−3.48(2H,t,J=7.3Hz),0.95−0.85(2H,t,J=7.3Hz),0.10(9H,s)。MS(ES)C23BrNOSi計算値:402:404[1:1]、実測値:403:405[1:1](M+H)
【0492】
ステップ3:5−(2−エチル−1.3−ジオキソラン−2−イル)ヘキサナル(M3) 5−(2−エチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)−N−メトキシ−N−メチル−ペンタンアミド(1eq.)[7−オキソノナン酸とN,O−ジメチルヒドロキシルアミンとのカップリングと、続いてのケタール保護によって調製]の−78℃の無水THF中の撹拌混合物に、1M LiAlHのTHF溶液(1.6eq.)を5分間に亘ってゆっくり添加した。45分後、反応をEtOの、次にロシェル塩飽和水溶液(10%w/v)の添加によって停止させた。混合物を激しく撹拌しながらRTまで加温した。有機相を分離し、塩水で洗浄して、乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって5% EtOAc/石油エーテルで溶出させて精製し、所望のアルデヒドを得た。
【0493】
H NMR(300MHz,CDCN)δ:9.77(1H,s),4.00(4H,s),2.44(2H,t,J=7.0Hz),1.75−1.48(6H,m),1.46−1.25(4H,m),1.00−0.80(3H,t,J=7.0Hz)。
【0494】
ステップ4:6−(2−エチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)−1−(2−(2−ナフチル)−1−{(2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾール−5−イル)ヘキサン−1−オール(M4) ブロモイミダゾール(M2)(1eq.)の−78℃のTHFとの撹拌混合物にAr中でn−BuLi(1.2eq.、1.6Mペンタン溶液)を滴加した。15分後、アルデヒド(M3)(1.6eq.)のTHF予備冷却溶液を添加し、混合物を−78℃でさらに60分間撹拌した。反応をsat.aq.NHCl溶液の低速添加によって停止させ、次に所望の生成物をEtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィーによって5% EtOAc/石油エーテルで溶出させて精製し、所望のアルコールを得た。
【0495】
H NMR(300MHz,CDCN)δ:8.30(1H,s),7.95−7.80(4H,m),7.58−7.48(2H,m),7.10(1H,s),5.30(2H,s),4.80−4.65(1H,m),3.91(4H,s),2.52−2.35(2H,m),1.75−1.48(6H,m),1.46−1.25(4H,m),1.10−0.80(5H,m),0.20−0.00(9H,m)。MS(ES)C3044Si計算値:524、実測値:525(M+H)
【0496】
ステップ5:5−[1−アジド−6−(2−エチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)ヘキシル]−2−(2−ナフチル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾール(M5) アルコール(M4)(1eq.)をトルエンおよびDPPA(1.2eq.)に溶解させ、次にDBU(1.2eq.)を添加し、混合物を50℃にて一晩撹拌しながら加熱した。RTまで冷却した後、EtOAcを添加し、混合物をHOで、次に5% HCl溶液で洗浄した。有機層を塩水で洗浄して、乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって50% EtOAc/石油エーテルで溶出させて精製し、所望のアジドを得た。
【0497】
H NMR(300MHz,CDCl)δ:8.30(1H,s),7.95−7.80(4H,m),7.58−7.48(2H,m),7.10(1H,s),5.32(2H,s),4.70−4.58(1H,m),3.90(4H,s),3.69−3.59(2H,m),2.52−2.35(2H,m),1.75−1.48(6H,m),1.46−1.25(4H,m),1.00−0.80(5H,m),0.10(9H,s)。MS(ES)C3043Si計算値:549、実測値:550(M+H)
【0498】
ステップ6:[6−(2−エチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)−1−(2−(2−ナフチル)−1−{(2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾール−5−イル)ヘキシル)アミン(M6) アジド(M5)(1eq.)をEtOAcに溶解させ、10% Pd/Cの存在下でH雰囲気中にて1時間に亘って撹拌した。H雰囲気を除去して、Nを導入した。反応混合物を濾過して、触媒をMeOHで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって70% EtOAc/石油エーテルで溶出させて精製し、アミンを得た。
【0499】
H NMR(300MHz,CDCl)δ:δ:8.42−8.35(1H,s),7.97−7.87(2H,m),7.85−7.70(2H,m),7.58−7.45(2H,m),7.10(1H,s),5.37−5.25(2H,s),4.70−4.58(1H,m),3.94−3.89(4H,s),3.69−3.59(2H,m),2.52−2.35(2H,m),1.75−1.48(6H,m),1.46−1.25(4H,m),1.00−0.80(5H,m),0.10(9H,s)。MS(ES)C3045Si計算値:523、実測値:524(M+H)
【0500】
ステップ7:5−(1−[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−2−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート(M7) (5−メトキシ−2−メチル−1−インドール−3−イル)酢酸(1.2eq.)、HOBt(1.2eq.)およびEDCI(1.2eq.)のDCM撹拌溶液に、アミン(M6)を添加した。混合物をRTで16時間撹拌した。反応混合物を0.25M HCl溶液、0.25M NaOH溶液および塩水で連続して洗浄し、乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。生じたアミドをTHFに取り、TBAF(2eq.)の1M THF溶液を添加して、混合物を還流下で6時間加熱した。RTまで冷却した後、EtOAcを添加し、混合物をHOおよび塩水で洗浄して、乾燥させ(NaSO)減圧下で濃縮した。次に脱保護イミダゾールをTHFに取り、1M HCl溶液(4eq.)を添加して、混合物をRTで4時間撹拌した。混合物を1M NaOHで中和し、ケトンをEtOAcで抽出した。有機物を塩水で洗浄して減圧下で濃縮した。混合物を分取RP−HPLCによってHO(+0.1% TFA)およびMeCN(+0.1% TFA)を溶出液として使用して精製した(カラム:C18)。所望の画分を凍結乾燥させて、表題化合物を無色油として得た。
【0501】
H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ:10.70−10.60(1H,s)8.65−8.53(1H,s),8.45−8.33(1H,d,J=8Hz),8.25−8.12(1H,d,J=8Hz),8.10−7.90(3H,br,s),7.75−7.65(2H,m),7.55(1H,s),7.23−7.13(2H,d,J=8Hz),7.06(1H,s),6.65(1H,s),5.05−4.95(1H,m),3.76(3H,s),3.53(2H,s),2.45−2.30(7H,m),1.90−1.20(8H,m),0.93(3H,t,J=7.3Hz)。MS(ES)C3136S計算値:550、実測値:551。
【0502】
(実施例139)
2−(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−[7−オキソ−1−(2−フェニル−1,3−チアゾール−5−イル)ノニルlアセトアミド(N4) ステップ1:6−(2−エチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)−1−(2−フェニル−1,3−チアゾール−5−イル)ヘキサン−1−オン(N1) 2−(5−ブロモペンチル)−2−エチル−1,3−ジオキソラン(1.6eq.)の−78℃の無水THFとの撹拌混合物にAr中でt−BuLiの1.6Mペンタン溶液(3.2eq.)を滴加した。30分後、N−メトキシ−N−メチル−2−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(1eq.、WO 2001052846)のTHF予備冷却溶液を添加し、混合物を−78℃で60分間撹拌して、次にsat.aq.NHCl溶液の低速添加によって反応停止させて、所望の生成物をEtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄して、乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって10% EtOAc/石油エーテルで溶出させて精製し、所望のアルコールを得た。
【0503】
H NMR(300MHz,CDCN)δ:8.76(1H,s),8.15−8.05(2H,m),7.70−7.52(3H,m),3.94−3.89(4H,m),3.02−2.91(2H,t,J=8.0Hz),1.75−1.65(4H,m),1.60−1.50(4H,m),1.45−1.30(2H,m),1.00−0.80(3H,m)。MS(ES)C2025NOS計算値:359、実測値:360(M+H)
【0504】
ステップ2:6−(2−エチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)−1−(2−フェニル−1,3−チアゾール−5−イル)ヘキサン−1−オール(N2) ケトン(N1)のRTの無水EtOH撹拌溶液にNaBH(1eq.)を添加して、混合物を30分間撹拌した。反応をsat.aq.NHCl溶液の低速添加によって停止させ、所望の生成物をEtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄して、乾燥させて(NaSO)、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって10% EtOAc/石油エーテルで溶出させて精製し、所望のアルコールを得た。
【0505】
H NMR(300MHz,CDCN)δ:7.95(2H,d,J=7.5Hz),7.65−7.45(1H,s),7.45−7.35(3H,m),5.05−4.95(1H,m),3.94−3.89(4H,m),1.75−1.55(6H,m),1.45−1.25(6H,m),1.00−0.80(3H,m)。MS(ES)C2027NOS計算値:361、実測値:362(M+H)
【0506】
ステップ3:[6−(2−エチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)−1−(2−フェニル−1,3−チアゾール−5−イル)ヘキシル]アミン(N3)アルコール(N2)から5−[1−アジド−6−(2−エチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)ヘキシル]−2−フェニル−1,3−チアゾールを実施例89、ステップ2で使用した手順に従って調製した。
【0507】
H NMR(300MHz,CDCl)δ:8.00−7.90(2H,d,J=7.5Hz),7.57(1H,s),7.45−7.35(3H,m),5.10(1H,t,J=7.3Hz),3.95(4H,s),1.89−1.78(2H,m),1.65−1.55(4H,m),1.45−1.25(6H,m),0.90−0.80(3H,m)。MS(ES)C2026S計算値:386、実測値:387(M+H)。次にアジドを実施例89、ステップ3に従って還元して、所望のアミン(N3)を得た。
【0508】
H NMR(300MHz,CDCl)δ:7.95(2H,d,J=7.5Hz),7.57(1H,s),7.45−7.35(3H,m),4.95(1H,t,J=7.3Hz),3.95(4H,s),1.89−1.78(2H,m),1.65−1.55(4H,m),1.45−1.25(6H,m),0.90−0.80(3H,m)。MS(ES)C2028S計算値:360、実測値:361(M+H)
【0509】
ステップ4:2−(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−[7−オキソ−1−(2−フェニル−1,3−チアゾール−5−イル)ノニル]アセトアミド(N4) これはアミン(N3)から実施例89、ステップ4に従って調製した。
【0510】
H NMR(300MHz,(CD)SO)δ:10.65(1H,s),8.60−8.40(1H,d,J=5Hz),7.92−7.82(2H,m)7.66(1H,s),7.55−7.44(3H,m),7.10(1H,d,J=8.6Hz),7.05(1H,s),6.60(1H,d,J=8.6Hz),5.17(1H,app.q,J=6.0Hz),3.76(3H,s),3.56−3.50(2H,br.s),2.45−2.30(7H,m),1.90−1.20(8H,m),0.93(3H,t,J=7.3Hz)。MS(ES)C3035S計算値:517、実測値:518。
【0511】
(実施例140)
2−((1S)−1−{[(1−メチルピペリジニウム−4−イル)カルボニル]アミノ}−7−オキソノニル)−4−フェニルピリジニウムビス(トリフルオロアセテート)(O4) ステップ1:N−(1E)−6−(2−エチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)ヘキシリデン]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(O1) 6−(2−エチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)ヘキサナル(M3)(1.1eq.)、(R)−(+)−tert−ブタンスルフィンアミド(1.0eq.)および無水硫酸銅(2.2eq.)のDCM溶液をRTで70時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによってヘキサン/酢酸エチル混合物を溶出液として用いて精製し、所望の生成物を油として得た。
【0512】
H NMR(300MHz,CDCl)δ:8.05(1H,t,J=4.6Hz),3.91(4H,s),2.60−2.40(2H,m),1.70−1.50(6H,m),1.47−1.28(4H,m),1.18(9H,s),0.88(3H,t,J=7.5Hz)。13C ΝMR(75MHz,CDCl)δ:169.6,111.9,65.0,56.5,36.5,36.0,29.8,29.5,25.5,23.5,22.3,8.1。MS(ES)C1529NOS計算値:303、実測値:304(M+H)
【0513】
ステップ2:N−[(1S)−6−(2−エチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)−1−(4−フェニルピリジン−2−イル)ヘキシル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(O2) 2−ブロモ−4−フェニルピリジン(1eq.)のTHF溶液を−78℃に冷却して、n−BuLi(1.1eq.)を滴加して処理した。30分後、イミン(O1)(1.2eq.)のTHF溶液を添加した。反応混合物を−78℃で2時間撹拌し、次にRTまでゆっくり加温した。反応をHOによって停止させ、水相をEtOAcで抽出した。合せた有機相を乾燥させ(MgSO)、溶媒を減圧下で除去した。粗アミンをさらに精製せずに使用した;LC−MS分析は、2つのジアステレオマーを4.3:1で示す。MS(ES)C2638S計算値:459、実測値:460(M+H)
【0514】
ステップ3:(1S)−7−オキソ−1−(4−フェニルピリジン−2−イル)ノナン−1−アミニウムトリフルオロアセテート(O3) 2置換ピリジン(O2)(1eq.)をMeOH雰囲気下で1.25N HClに溶解させて、RTで30分間撹拌した。反応を1N NaOH溶液で反応と停止させて、EtOAcで抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO)、溶媒を減圧下で除去した。粗アミンをさらに精製せずに使用した。少量をRP−HPLCによって精製して、以下を示した。
【0515】
H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ:8.68(1H,d,J=5.1Hz),8.41(3H,br.s),7.87−7.74(5H,m),7.57−7.49(2H,m),4.43(1H,m),2.39−2.31(4H,m),1.95−1.80(2H,m),1.45−1.13(6H,m),0.86(3H,t,J=4.6Hz)。MS(ES)C2026O計算値:310、実測値:311(M+H)
【0516】
ステップ4:2−((1S)−1−{[1−メチルピペリジニウム−4−イル)カルボニル]アミノ}−7−オキソノニル)−4−フェニルピリジニウムビス(トリフルオロアセテート)(O4) アミン(O3)(1eq.)およびDIPEA(2.2eq.)のDMF溶液に、EDC.HCl(1.3eq)、HOBt(1.3eq)および1−メチルピペリジン−4−カルボン酸(1.2eq)のDMF溶液を添加した。混合物をRTで3時間撹拌して、所望の物質を分取RP−HPLCによってHO(+0.1% TFA)およびMeCN(+0.1% TFA)を溶出液として使用して単離した(C18カラム)。所望の画分を凍結乾燥させて、イミダゾールを無色油として得た。
【0517】
H NMR(300MHz,CDCl)δ:9.22(1H,bs),8.65(1H,s),8.05(1H,s),7.93−7.71(4H,m),7.66−7.53(3H,m),5.17(1H,m),3.60(1H,m),3.44−3.13(1H,m),2.85−2.63(5H,m),2.60−2.46(1H,m),2.43−2.33(4H,m),2.24−1.82(6H,m),1.61−1.25(6H,m),1.03(3H,t,J=7.3Hz)。MS(ES)C2737計算値:436、実測値:437(M+H)
【0518】
(実施例141)
(7S)−7−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−[5−(2−ナフチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ヘプタン酸(P4) ステップ1:N’−(2S)−8−tert−ブトキシ−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−8−オキソオクタニル−2−ナフトヒドラジド(P1) EDC.HCl(1.5eq.)、HOBt(1.5eq.)および(2S)−8−tert−ブトキシ−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−8−オキソオクタン酸(I3、実施例107、ステップ3)(1eq.)のDMF溶液(0.1M)をRTで1時間予備混合して、次に2−ナフトヒドラジドを添加した。混合物をRTで16時間撹拌して、次に減圧下で乾燥まで濃縮した。残留物をDCMに溶解させて、1M HCl溶液および塩水で洗浄した。溶液を乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮して、生じた褐色油をシリカゲルによるクロマトグラフィーによって30%EtOAc/石油で溶出させて精製し、ヒドラジドを白色固体として得た。
【0519】
H NMR(400MHz,CDCl,300K)δ9.36(1H,幅広いs),9.12(1H,幅広いs),8.36(1H,s),7.90−7.80(4H,m),7.61−7.49(2H,m),5.15(1H,d,J=8Hz),4.38−4.24(1H,m),2.20(2H,t,J=7Hz),1.98−1.85(1H,m),1.76−1.64(1H,m),1.64−1.52(2H,m),1.50−1.30(22H,m)。MS(ES)C2839計算値:513、実測値:514(M+H)。
【0520】
ステップ2:tert−ブチル(7S)−7−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−7−[5−(2−ナフチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ヘプタノアート(P2) 所望の化合物をヒドラジド(P1)から、実施例136、ステップ3で説明されているように黄色固体として調製した。
【0521】
H NMR(500MHz,d6−DMSO,325K)δ8.57(1H,s),8.19−8.11(2H,m),8.09−8.00(2H,m),7.72−7.60(2H,m),7.58(1H,幅広いs),4.92−4.80(1H,m),2.18(2H,t,J=7Hz),2.00−1.80(2H,m),1.55−1.25(24H,m)。MS(ES)C2837計算値:495、実測値:496(M+H)。
【0522】
ステップ3:(1S)−6−カルボキシ−1−[5−(2−ナフチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ヘキサン−1−アミニウムトリフルオロアセテート(P3) 所望の化合物をカルバメート(P2)から、実施例136、ステップ4で説明されているように、しかしながら基本ワークアップなしで黄色固体として調製した。
【0523】
H NMR(300MHz,d6−DMSO,300K)δ12.0(1H,幅広いs),8.84(3H,幅広いs),8.65(1H,s),8.25−8.00(4H,m),7.76−7.62(2H,m),4.94−4.84(1H,m),2.21(2H,t,J=7Hz),2.15−1.95(2H,m),1.60−1.25(6H,m)。MS(ES)C1921計算値:339、実測値:340(M+H)。
【0524】
ステップ4:(7S)−7−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−[5−(2−ナフチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ヘプタン酸(P4) 表題化合物(P4)をアミン(P3)から、実施例136、ステップ5で説明されているように得て、白色粉末を生じさせた。
【0525】
H NMR(300MHz,d6−DMSO,300K)δ11.95(1H 幅広いs),10.59(1H,幅広いs),8.71(1H,d,J=8Hz),8.46(1H,s),8.14−7.90(4H,m),7.72−7.62(2H,m),7.10(1H,d,J=8Hz),7.04(1H,d,J=2Hz),6.58(1H,dd,J=8Hz,J=2Hz),5.22−5.10(1H,m),3.64(3H,s),3.52(2H,s),2.33(3H,s),2.17(2H,t,J=7Hz),2.05−1.85(2H,m),1.50−1.20(6H,m)。MS(ES)C3132計算値:540、実測値:541(M+H)。
【0526】
(実施例142)
(7S)−7−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−[5−(2−ナフチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ヘプタンアミド(Q1) (7S)−7−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−[5−(2−ナフチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ヘプタン酸を実施例141、ステップ4で説明しているように得た。カップリングが完了したら、反応混合物にHATU(1.3eq.)を添加して、30分後、NHの1,4−ジオキサン溶液(10eq.)を添加した。混合物を一晩撹拌して、次に粗生成物を分取RP−HPLCによってHO(+0.1% TFA)およびMeCN(+0.1% TFA)を溶出液として使用して直接精製した(カラム:C18)。所望の画分を凍結乾燥させて、Q1を白色粉末として得た。
【0527】
H NMR(300MHz,d6−DMSO,300K)δ10.59(1H,幅広いs),8.71(1H,d,J=8Hz),8.46(1H,s),8.15−7.90(4H,m),7.72−7.60(2H,m),7.18(1H,幅広いs),7.09(1H,d,J=8Hz),7.03(1H,d,J=2Hz),6.65(1H,幅広いs),6.58(1H,dd,J=8Hz,J=2Hz),5.20−5.10(1H,m),3.64(3H,s),3.52(2H,s),2.33(3H,s),2.00(2H,t,J=7Hz),2.10−1.85(2H,m),1.50−1.20(6H,m)。MS(ES)C3133計算値:539、実測値:540(M+H)。
【0528】
(実施例143)
(7S)−7−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−[5−(2−ナフチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ヘプタン酸(R4) ステップ1:(2S)−8−tert−ブトキシ−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−8−オキソオクタノヒドラジド(R1) ヒドラジド(R1)を8−tert−ブチル1−メチル(2S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]オクタンジオアート(I2、実施例107、ステップ2)から実施例88、ステップ2で説明されているように薄黄色油として得た。MS(ES)C1733計算値:359、実測値:360(M+H)
【0529】
ステップ2:tert−ブチル(7S)−7−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−7−[5−(2−ナフチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ヘプタノアート(R2) 所望のトリアゾールをヒドラジド(R1)および2−ナフトニトリルから、実施例88、ステップ3で説明されているように調製して、薄黄色油を得た。
【0530】
H NMR(300MHz,d6−DMSO,340K)δ.15.5(1H,幅広いs),8.82(1H,s),8.82(1H,d,J=8Hz),8.05−7.84(4H,m),7.58−7.48(2H,m),5.55−5.40(1H,m),2.50−2.32(1H,m),2.28(2H,t,J=7Hz),2.32−2.12(1H,m),1.80−1.30(24H,m)。MS(ES)C2838計算値:494、実測値:495(M+H)
【0531】
ステップ3:(1S)−6−カルボキシ−1−[5−(2−ナフチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ヘキサン−1−アミニウムトリフルオロアセテート(R3) 所望の化合物をカルバメート(R2)から、実施例136、ステップ4で説明されているように、しかしながら基本ワークアップなしで褐色油として調製した。
【0532】
H NMR(300MHz,d6−DMSO,300K)δ14.78(1H,幅広いs),11.98(1H,幅広いs),8.58(1H,s),8.48(3H,幅広いs),8.18−7.95(4H,m),7.68−7.55(2H,m),4.55−4.40(1H,m),2.20(2H,t,J=7Hz),2.06−1.86(2H,m),1.60−1.20(6H,m)。MS(ES)C1922計算値:338、実測値:339(M+H)。
【0533】
ステップ4:(7S)−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−[5−(2−ナフチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ヘプタン酸(R4) 表題化合物(R4)をアミン(R3)から、実施例88、ステップ5で説明されているように得て、白色粉末を生じた。
【0534】
H NMR(300MHz,d6−DMSO,300K)δ10.57(lH,幅広いs),8.52(1H,s),8.39(1H,d,J=8Hz),8.15−7.90(4H,m),7.62−7.52(2H,m),7.09(1H,d,J=9Hz),7.03(1H,d,J=2Hz),6.59(1H,dd,J=9Hz,J=2Hz),5.07−4.95(1H,m),3.67(3H,s),3.60−3.40(2H,m),2.32(3H,s),2.14(2H,t,J=7Hz),1.97−1.77(2H,m),1.50−1.20(6H,m)。MS(ES)C3133計算値:539、実測値:540(M+H)。
【0535】
(実施例144)
(7S)−7−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−[5−(2−ナフチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ヘプタンアミド(S1) 表題化合物(S1)をアミン(R3)から、実施例142、ステップ1で説明されているように得て、白色粉末を生じた。
【0536】
H NMR(300MHz,d6−DMSO,300K)δ10.57(1H,幅広いs),8.52(1H,s),8.39(1H,d,J=8Hz),8.14−7.91(4H,m),7.61−7.53(2H,m),7.17(1H,幅広いs),7.09(1H,d,J=8Hz),7.02(1H,d,J=2Hz),6.65(1H,幅広いs),6.59(1H,dd,J=8Hz,J=2Hz),5.07−4.95(1H,m),3.67(3H,s),3.60−3.40(2H,m),2.32(3H,s),1.98(2H,t,J=7Hz),1.94−1.78(2H,m),1.50−1.20(6H,m)。MS(ES)C3134計算値:538、実測値:539(M+H)。
【0537】
(実施例145)
2−(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−{(1S)−1−[5−(2−ナフチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−7−オキソノニル}アセトアミド(T7) ステップ1:tert−ブチル[(1S)−1−(アミノカルボニル)−7−オキソノニル]カルバメート(T1) (2S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−8−オキソデカン酸のジオキサン溶液に、Py(1eq.)、BocO(1.3eq)および炭酸水素アンモニウム(1.26eq.)を添加した。反応混合物をRTで72時間撹拌して、次に溶媒を減圧下で蒸発させた。生じた粗生成物をEtOAcで希釈して、HO、1N HClおよび塩水で洗浄した。有機相を乾燥させて(NaSO)、減圧下で濃縮し、白色粉末を得て、次のステップでそのまま使用した。MS(ES)C1528計算値:300、実測値:301(M+H)。
【0538】
ステップ2:tert−ブチル[(1S)−シアノ−7−オキソノニル]カルバメート(T2) アミド(T1)(1eq.)およびEtN(2.2eq)の0℃のDCM溶液に、TFAA(2eq)を滴加した。反応混合物をRTで1時間撹拌し、次にsat.aq.NaHCO溶液、HO、塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮して、黄色油化合物を得て、次のステップでそのまま使用した。MS(ES)C1526計算値:282、実測値:305(M+Na)。
【0539】
ステップ3:tert−ブチル[(1S)−1−シアノ−7−ヒドロキシノニル]カルバメート(T3) ニトリル(T2)(1eq.)のMeOH溶液を0℃に冷却して、NaBH(4eq.)を数回に分けて添加した。反応混合物を0℃にてさらに15分間、次にRTにて1時間撹拌した。次に反応を水で停止させて、メタノールを蒸発させ、残留物をEtOで抽出した(3×)。有機相を収集し、塩水で洗浄して、乾燥させ(NaSO)、減圧下で蒸発させた。生じた粗生成物は次のステップで直接使用した。MS(ES)C1528計算値:284、実測値:307(M+Na)。
【0540】
ステップ4:tert−ブチル{(1S)−7−ヒドロキシ−1−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]ノニル}カルバメート(T4) NHOH.HCl(1.5eq)のMeOH溶液をKOH(1.5eq)のMeOH溶液に添加した。混合物を20分間撹拌して、次に固体を濾過して、生じた溶液をニトリル(T3)(1eq.)に添加した。次に混合物を還流下で加熱し、16時間後に溶媒を減圧下で除去して、生じた粗生成物を次のステップでそのまま使用した。MS(ES)C1531計算値:317、実測値:318(M+H)。
【0541】
ステップ5:tert−ブチル{(1S)−7−ヒドロキシ−1−[5−(2−ナフチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]ノニル}カルバメート(T5) DMF中の2−ナフトエ酸(0.9eq)、TBTU(1eq)、HOBt(0.2eq)およびDIPEA(5eq)の混合物をRTで5分間撹拌した;次にアルドキシム(T4)を添加して、混合物をRTで1時間撹拌した。次に混合物を110℃まで4時間加温した。溶媒を減圧下で除去して、生じた粗生成物を次のステップでそのまま使用した。MS(ES)C2635計算値:453、実測値:454(M+H)。
【0542】
ステップ6:tert−ブチル{(1S)−1−[5−(2−ナフチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−7−オキソノニル}カルバメート(T6) オキサジアゾール(1eq.)のDCM溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン(1.1eq.)を添加した。混合物をRTで2時間撹拌して、次にsat.aq.NaHCO(Naを含有する(6eq.))を添加し、混合物を15分間撹拌する。相を分離して、HO相をDCMによって抽出した。合せた有機相を乾燥させNaSO)、減圧下で濃縮した。得られた生成物をさらに精製せずに次のステップで使用した。MS(ES)C2633計算値:451、実測値:452(M+H)。
【0543】
ステップ7:2−(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−{(1S)−1−[5−(2−ナフチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−7−オキソノニル}アセトアミド(T7) ケトン(T6)(1eq.)をDCMおよびTFAの混合物(1:1)に溶解させ、RTで撹拌した。20分間後、溶媒を減圧下で除去して、残留物をDCMとsat.aq.NaHCO溶液とで分配した。有機相を分離して、乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。
【0544】
残留物に(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)酢酸(1.05eq.)、HOBt(1.05eq.)およびEDC.HCl(1.05eq.)のDCM溶液(3分間予備混合)を、次にDIPEA(1.05eq.)を添加した。混合物を室温で4時間撹拌した。生成物を分取RP−HPLCによって、水(0.1% TFA)およびアセトニトリル(0.1% TFA)を溶出液として使用して単離した(カラム:C18)、所望の画分を凍結乾燥させて、最終生成物を白色綿毛状化合物として得た。
【0545】
H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ:10.57(1H,s),8.75(1H,s),8.60(1H,d,J=8.2Hz),8.18−7.18(4H,m),7.65−7.49(2H,m),7.16−6.98(2H,m),6.63−6.54(1H,m),5.11−4.98(1H,m),3.68(3H,s),3.58−3.42(2H,m),2.42−2.22(7H,m),1.97−1.75(2H,m),1.50−1.12(6H,m),0.89(3H,t,J=7.2Hz)。MS(ES)C3336計算値:552、実測値:553(M+H)。
【0546】
(実施例146)
2−(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−{(1S)−1−[3−(2−ナフチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−7−オキソノニル}アセトアミド(U2) ステップ1:tert−ブチル{(1S)−1−[3−(2−ナフチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−7−オキソノニル}カルバメート(U1) DMF中の(2S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−8−オキソデカン酸(1eq)、TBTU(1.2eq)、HOBt(0.2eq)およびDIPEA(5eq)の混合物をRTで5分間撹拌した;次にN−ヒドロキシナフタレン−2−カルボキシミダミド添加して、混合物をRTで20分間撹拌し、その後、混合物を110℃まで2時間加温した。溶媒を減圧下で除去して、生じた粗生成物を次のステップでそのまま使用した。MS(ES)C2633計算値:451、実測値:452(M+H)。
【0547】
ステップ2:2−(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−{(1S)−1−[3−(2−ナフチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−7−オキソノニル}アセトアミド(U2) オキサジアゾールを実施例145、ステップ7で説明したように脱保護およびカップリングによって表題化合物に変換した。
【0548】
H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ:10.60(1H,s),8.80(1H,d,J=7.8Hz),8.58(1H,s),8.16−7.98(4H,m),7.68−7.60(2H,m),7.10(1H,d,J=8.6Hz),7.05(1H,d,J=2.5Hz),6.60(1H,dd,J=8.6Hz,J=2.5Hz),5.18−5.10(1H,m),3.71(3H,s),3.58−3.47(2H,m),2.41−2.30(7H,m),2.02−1.86(2H,m),1.46−1.17(6H,m),0.90(3H,t,J=7.3Hz)。MS(ES)C3336計算値:552、実測値:553(M+H)。
【0549】
(実施例147)
2−{(1S)−1−[(メトキシカルボニル)アミノ]−7−オキソノニル}−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート(V3) ステップ1:tert−ブチル[(1S)−7−オキソ−1−(5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−2−イル)ノニル]カルバメート(V1) 生成物は(2S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−8−オキソデカン酸および2−ブロモ−1−(2−ナフチル)エタノンから、実施例1、ステップ2によるtert−ブチル[(1S)−7−オキソ−1−(5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)オクチル]カルバメートについて説明した手順に従って、薄黄色固体として得た。
【0550】
H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ:12.30−11.70(1H,m),8.30−8.07(1H,m),7.95−7.72(4H,m),7.62(1H,s),7.50−7.31(2H,m),7.12−6.90(1H,m),4.70−4.50(1H,m),2.245−2.30(4H,m),1.92−1.65(2H,m),1.55−1.15(15H,m),0.89(3H,t,J=7.1Hz)。MS(ES)C2735計算値:449、実測値:450(M+H)
【0551】
ステップ2:(9S)−9−アミノ−9−[5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−2−イル]ノナン−3−オン(V2) カルバメート(V1)(1eq.)を0℃のTFA/DCM(1:1)に溶解した。冷浴を取り外し、混合物をRTで60分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残りの油をDCMとsat.aq.NaHCO溶液とで分配した。有機相を乾燥させ(NaSO)、減圧下で乾燥まで濃縮した。得られた粗生成物は精製せずに次のステップで使用した。MS(ES)C2227O計算値:349、実測値:350(M+H)
【0552】
ステップ3:2−{(1S)−1−[(メトキシカルボニル)アミノ]−7−オキソノニル}−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート(V3) アミン(V2)およびEtN(2.2eq.)のDCM溶液にメチルクロリドカーボネート(2.2eq.)を添加した。開始物質が消耗するまで、反応混合物をRTで撹拌した。生成物を分取RP−HPLCによってHO(+0.1% TFA)およびMeCN(+0.1% TFA)を溶出液として使用して単離した(カラム:C18)。所望の画分を凍結乾燥させて、表題化合物を無色油として得た。
【0553】
H NMR(400MHz,CDCN)δ:8.37(1H,s),8.03(1H,d,J=8.7Hz),8.00−7.95(2H,m),7.81(1H,dd,J=8.7Hz,J=1.8Hz),7.72−7.65(2H,m),7.64−7.58(2H,m),5.14−5.05(1H,m),3.66(3H,s),2.46−2.38(4H,m),2.07−1.99(2H,m),1.59−1.28(6H,m),0.98(3H,t,J=7.2Hz)。MS(ES)C2429計算値:407、実測値:408(M+H)。
【0554】
(実施例148)
2−((1S)−1−{[(ジメチルアミノ)カルボニル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート(W1) アミン(V2)およびEtN(2.2eq.)のDCM溶液に、ジメチルカルバミルクロライド(2.2eq.)を添加した。開始物質が消耗するまで、反応混合物をRTで撹拌した。生成物を分取RP−HPLCによってHO(+0.1% TFA)およびMeCN(+0.1% TFA)を溶出液として使用して単離した(カラム:C18)。所望の画分を凍結乾燥させて、表題化合物を無色油として得た。
【0555】
H NMR(300MHz,CDCN)δ:7.80−7.65(5H,m),7.56−7.44(2H,m),7.42−7.35(2H,m),7.33(1H,s),5.37−5.24(1H,m),3.01(6H,s),2.46−2.32(4H,m),2.24−2.01(2H,m),1.61−1.24(6H,m),0.97(3H,t,J=7.4Hz)。MS(ES)C2532計算値:407、実測値:421(M+H)。
【0556】
(実施例149)
3−ニトロ−N−[7−オキソ−1−(4−フェニル−2−フリル)オクチル]ベンゼンスルホンアミド(X5) ステップ1:1−(4−フェニル−2−フリル)オクタ−7−エン−1−オール(X1) アルゴン中の無水THF中のMg(2.5eq.)の撹拌混合物にI(>5mol%)を添加して、溶液が無色になるまで混合物を還流下で加熱した。次に7−ブロモヘプタ−1−エン(2.2eq.)を滴加して、添加完了時に混合物を還流下で2.5時間加熱した。得られた生じたグリニャール試薬を次のステップでただちに使用した。
【0557】
生じたグリニャール溶液をAr中で4−フェニル−2−フルアルデヒド(1eq.)の0℃のTHF溶液に添加して、混合物を30分間撹拌した。反応をsat.aq.NHCl溶液の低速添加によって停止させ、所望の生成物をEtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄して、乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって5% EtOAc/石油エーテルで溶出させて精製し、所望のアルコールを得た。
【0558】
H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.65(2H,d,J=7.3Hz),7.42(2H,t,J=7.2Hz),7.25−7.15(1H,m),6.60(1H,d,J=5.3Hz),6.30(1H,d,J=5.3Hz),5.87−5.75(1H,m),5.05−4.89(2H,m),4.75−4.65(1H,m),2.15−2.05(2H,m),1.87−1.75(2H,m),1.45−1.35(6H,m)。MS(ES)C1822計算値:270、実測値:271(M+H)
【0559】
ステップ2:1−(4−フェニル−2−フリル)オクタ−7−エン−1−イルアジド(X2) アルコール(X1)(1eq.)をトルエンに溶解させて、DPPA(1.2eq.)と共に0.5M溶液を得て、次にDBU(1.2eq.)を添加して、混合物を50℃で撹拌しながら一晩加熱した。RTまで冷却した後、EtOAcを添加して、混合物をHOで、次に5% HCl溶液で洗浄した。有機層を塩水で洗浄して、乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって、10% EtOAc/石油エーテルで溶出させて精製し、アジドを得た。
【0560】
H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.65(2H,d,J=7.3Hz),7.42(2H,t,J=7.2Hz),7.25−7.15(1H,m),6.60(1H,d,J=5.3Hz),6.30(1H,d,J=5.3Hz),5.87−5.75(1H,m),5.05−4.89(2H,m),4.45−4.35(1H,m),2.15−2.05(2H,m),1.87−1.75(2H,m),1.45−1.35(6H,m)。MS(ES)C1821O計算値:295、実測値:296(M+H)
【0561】
ステップ3:[1−(4−フェニル−2−フリル)オクタ−7−エン−1−イル]アミン(X3) アジド(X2)をAr中でTHFに溶解させて、PPh(1.2eq.)を添加し、溶液をRTにて一晩撹拌した。水を添加して、混合物をさらに24時間撹拌して、次に溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物をSCXカートリッジによって精製して、最初にMeOHで洗浄し、次に所望のアミンをメタノール性アンモニア溶液によって溶出させ、所望の画分を減圧下で濃縮した。
【0562】
H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.65(2H,d,J=7.3Hz),7.42(2H,t,J=7.2Hz),7.25−7.15(1H,m),6.60(1H,d,J=5.3Hz),6.30(1H,d,J=5.3Hz),5.87−5.75(1H,m),5.05−4.89(2H,m),3.95−3.85(1H,m),2.15−2.05(2H,m),1.87−1.75(2H,m),1.45−1.35(6H,m)。MS(ES)C1823NO計算値:269、実測値:270(M+H)
【0563】
ステップ4:3−ニトロ−N−[1−(4−フェニル−2−フリル)オクタ−7−エン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(X4) アミン(X3)(1eq.)のDCM撹拌溶液に3−ニトロベンゼンスルホニルクロライド(1.2eq.)を添加し、混合物をRTで2時間撹拌した。反応混合物を0.25M HCl溶液、0.25M NaOH溶液および塩水で連続して洗浄して、乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。混合物をカラムクロマトグラフィーによって50% EtOAc/石油エーテルで溶出させて精製し、スルホンアミドを得た。
【0564】
H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ:8.70(1H,d,J=7.3Hz),8.40(1H,s)8.15−8.05(2H,m),7.60(1H,t,J=7.2Hz),7.45−7.25(4H,m),6.60(1H,d,J=5.3Hz),6.30(1H,d,J=5.3Hz),5.87−5.75(1H,br,m),5.05−4.89(2H,t,J=8.3Hz),4.45−4.35(1H,m),2.15−2.05(2H,m),1.87−1.75(2H,m),1.45−1.35(6H,m)。MS(ES)C2426S計算値:454、実測値:455(M+H)
【0565】
ステップ5:3−ニトロ−N−[7−オキソ−1−(4−フェニル−2−フリル)オクチル]ベンゼンスルホンアミド(X5) DMF−HO(5:1)の撹拌混合物にCuCl(1eq.)を添加して、misture下のPdCl(0.1eq.)をO雰囲気中で1時間撹拌し、次にスルホンアミド(X3)(1eq.)を添加した。最終溶液をO雰囲気中でRTにて18時間撹拌した。次に溶液を減圧下で濃縮して、残留物をDCMに取り、sat.aq.NHCl溶液および塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。混合物を分取RP−HPLCによってHO(+0.1% TFA)およびMeCN(+0.1% TFA)を溶出液(カラム:C18)として使用して精製した。所望の画分を凍結乾燥させて、表題化合物を得た。
【0566】
H NMR(300MHz,6−DMSO)δ:8.70(1H,d,J=7.3Hz),8.40(1H,s)8.15−8.05(2H,m),7.65−7.55(1H,t,J=7.2Hz),7.45−7.25(4H,m),6.60(1H,d,J=5.3Hz),6.30(1H,d,J=5.3Hz),4.45−4.35(1H,m),2.40(2H,t,J=7.2Hz),2.15−2.05(3H,s),1.87−1.75(2H,m),1.45−1.45(6H,m)。MS(ES)C2426S計算値:470、実測値:471(M+H)
【0567】
(実施例150)
2−((1S)−7−[(エチルスルホニル)アミノ]−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソヘプチル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート(Y1) (7S)−7−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−[5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−2−イル]ヘプタン酸(実施例107の遊離塩基)(1eq.)のDCM溶液(0.2M溶液)にEDCI(1.5eq.)、DMAP(1.5eq.)を、RTでの撹拌の1時間後にエタンスルホンアミド(1.5eq.)を添加した。混合物を一晩撹拌して、次に溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を分取RP−HPLCによってHO(0.1% TFA)およびMeCN(+0.1% TFA)を溶出液として使用して精製した(カラム:C18)。所望の画分を凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た。
【0568】
H NMR(400MHz,DMSO)δ:14.44(1H,br.s),11.51(1H,s),10.62(1H,s),8.60(1H,d,J=6.6Hz),8.32(1H,s),8.16(1H,s),8.06(1H,d,J=8.7Hz),8.00−7.92(2H,m),7.88(1H,d,J=8.7Hz)7.66−7.54(2H,m),7.09(1H,d,J=8.7Hz),6.96(1H,s),6.59(1H,d,J=8.7Hz),5.08−5.00(1H,m),3.67(3H,s),3.54(2H,app.quart.),3.33(2H,q,J=7.4Hz),2.31(3H,s),2.24(2H,t,J=7.5Hz),2.03−1.83(2H,m),1.53−1.12(6H,m),1.18(3H,t,J=7.4Hz)。MS(ES)C3439S計算値:629、実測値:630(M+H)
【0569】
(実施例151)5−(2−ナフチル)−2−((1S)−8,8,8−トリフルオロ−1−{[(5−メトキシ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソオクチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート(Z1) (7S)−7−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−[5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−2−イル]ヘプタン酸(実施例107の遊離塩基)(1eq.)のEtOH溶液(0.5M溶液)にNaCO(1eq.)を添加した。不均質混合物をRTにて40分間撹拌して、次に溶媒減圧下で除去した。DCMを添加して(0.14M溶液)、混合物を冷浴によって0℃にて冷却し、次にTFAA(6eq.)を、次にピリジン(8eq.)を添加した。40分後に同じ温度にて、多少の水を添加し、生成物をDCMによって抽出した。収集した有機相を塩水で処理して、乾燥させ(NaSO)、減圧下で溶媒を除去した後に粗生成物を分取RP−HPLCによってHO(+0.1% TFA)およびMeCN(+0.1% TFA)を溶出液として使用して精製した(カラム:C18)。所望の画分を凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として、ケトンの混合物および水和系として得た。
【0570】
H NMR(500MHz,ピリジン)δ:11.65−11.55(0.5H,m),11.50−11.38(0.5H,m),9.21−9.12(0.5H,m),8.71−8.63(2H,m),8.30−8.10(1.5H,m),8.00−7.79(4.5H,m),7.56−7.30(4H,m),7.09−6.97(1H,m),5.76−5.62(1H,m),4.11−3.96(1.5,m),3.85−3.71(2.5H,m)2.71−2.58(1H,m),2.55−2.41(3.5H,m),2.40−2.23(2H,m),2.21−2.03(2H,m),2.10−1.79(1.5H,m),1.70−1.00(6H,m)。MS(ES)C3333計算値:590、実測値:609(M+HO+H)
【0571】
実施例152から298を反応スキームならびに実施例1から4、32、33、87から89、107、108および136から151に与えたプロセスに従って作成した。
【0572】
【表5】














本発明の特定の中間体を実施例299に与える。
【0573】
(実施例299)
【0574】
【表6】


(実施例300)
【0575】
2−{(1S)−1−[(カルボキシカルボニル)アミノ]−7−オキソノニル}−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート(AA1) メチル({(1S)−1−[5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−7−オキソノニル}アミノ)(オキソ)アセテート(実施例147でのように調製)をTHFに溶解させ、LiOH・HO(1.05eq.)のHO溶液を添加し、次に混合物をRTにて1時間撹拌した。pH5に達するまで反応を1M HClによって停止させ、次にTHFを減圧下で除去した。水相をDCM(3×)によって抽出した;合せた有機相を塩水で洗浄して、次に乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。生じた粗生成物を分取RP−HPLCによって、HO(0.1% TFA)およびMeCN(+0.1% TFA)を溶出液として使用して精製した(カラム:C18)。所望の画分を凍結乾燥させて、表題化合物を無色油として得た。
【0576】
H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:9.39(1H,d,J=8.2Hz),8.30(1H,s),8.11−7.85(6H,m),7.58−7.47(2H,m),6.88−6.18(1H,bs),5.15−5.02(1H,m),2.45−2.36(4H,m),2.13−1.87(2H,m),1.55−1.41(2H,m),1.40−1.20(4H,m),0.90(3H,t,J=7.3Hz)。MS(ES)C2427計算値:421、実測値:422(M+H)
【0577】
(実施例301)
2−((1S)−1−{[モルホリン−4−イル(オキソ)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート(BB1) EDC.HCl(1.1eq.)、HOBt(1.1eq.)および実施例300、AA1(1eq.)のDMF溶液をRTで1時間予備混合して、次にこれをモルホリン(1eq.)およびPrNEt(1eq.)のDMF溶液に添加した。混合物をRTで撹拌して、粗生成物を分取RP−HPLCによってHO(0.1% TFA)およびMeCN(+0.1% TFA)を溶出液として使用して直接精製した(カラム:C18)。所望の画分を凍結乾燥させて、表題化合物を無色油として得た。
【0578】
H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:9.40(1H,bs),8.31(1H,s),8.06−7.88(2H,m),7.97−7.88(3H,m),7.61−7.50(2H,m),6.89−6.01(1H,bs),5.13−5.04(1H,m),3.65−3.58(4H,m),3.54−3.48(4H,m),2.44−2.36(4H,m),2.05−1.89(2H,m),1.52−1.41(2H,m),1.40−1.21(4H,m),0.89(3H,t,J=7.3Hz)。MS(ES)C2834計算値:490、実測値:491(M+H)
【0579】
(実施例302)
5−(2−ナフチル)−2−{(1S)−7−オキソ−1−[(トリフルオロアセチル)アミノ]ノニル}−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート(CC1) 実施例147、V2およびEtN(1eq.)の0℃のDCM溶液にTFAA(1eq.)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を減圧下での溶媒の除去後、生じた粗生成物を分取RP−HPLCによってHO(0.1% TFA)およびMeCN(+0.1% TFA)を溶出液として使用して精製した(カラム:C18)。所望の画分を凍結乾燥させて、表題化合物を無色油として得た。
【0580】
H NMR(400MHz,CD3CN)δ:10.67(1H,d,J=8.0Hz),8.42(1H,s),8.07−8.01(1H,m),8.00−7.93(2H,m),7.88−7.81(1H,m),7.74(1H,s),7.67−7.58(2H,m),5.49−5.39(1H,m),2.48−2.37(4H,m),2.26−2.18(2H,m),1.61−1.42(3H,m),1.41−1.29(3H,m),0.99(3H,t,J=7.3Hz)。MS(ES)C2426計算値:445、実測値:446(M+H)
【0581】
(実施例303)
2((1S)−1−{[(1−メチルアゼチジニウム−3−イル)カルボニル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−3−イウムジクロライド(DD3) ステップ1:tert−ブチル3−[({(1S)−1−[5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−7−オキソノニル}アミノ)−カルボニル]アゼチジン−1−カルボキシラート(DD1) 1−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−3−カルボン酸(1.2eq.)、EDC.HCl(1.45eq.)およびHOBt(1.4eq.)をDMF中で5分間撹拌した。生じた透明溶液を実施例147、V2に添加して、RTで1時間撹拌した。混合物をDCMで希釈して、NaHCO飽和水溶液で洗浄した。有機相を分離して、乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって1:1 石油エーテル/EtOAcで溶出させて精製した。合せた生成物画分を減圧下で濃縮して、表題化合物を無色油として得た。MS(ES)C3140計算値:532、実測値:533(M+H)
【0582】
ステップ2:N−{(1S)−1−[5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−7−オキソノニル}アゼチジン−3−カルボキサミド(DD2) DD1をDCMおよびTFAの1:1混合物に溶解させた。混合物をRTで20分間撹拌して、次にDCMで希釈した。混合物を1M NaOH溶液で中和して、有機相を分離し、塩水で洗浄して、乾燥させ(NaSO)、濾過して、減圧下で乾燥まで濃縮した。粗表題化合物を無色油として得た。MS(ES)C2632計算値:432、実測値:433(M+H)
【0583】
ステップ3:2−((1S)−1−{[(1−メチルアゼチジニウム−3−イル)カルボニル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−3−イウムジクロライド(DD3) DD2をMeOHに溶解させて、ホルムアルデヒド(15eq.、37%水溶液)を添加し、混合物を4分間撹拌した。NaOAc(3.2eq.)およびNaBH(CN)(3.2eq.)を添加し、混合物をRTで25分間撹拌した。混合物をDCMで希釈して、sat.aq.NaHCO溶液(5×)および塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。残留物を分取RP−HPLCによってHO(0.1% TFA)およびMeCN(0.1% TFA)を溶出液として使用して精製した(カラム:C18)。MeCNを除去するために所望の画分を減圧下で濃縮して、sat.aq.NaHCO溶液を添加した。溶液をDCM(2×)で抽出して、合せた有機相を減圧下で濃縮した。残留物を0.1M aq.HCl/MeCNから凍結乾燥して、表題化合物を薄黄色油として得た。
【0584】
H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:15.50−14.20(2H,br,m),10.61(0.6H,br.s),10.09(0.4H,br.s),9.21−9.00(1H,m),8.59−8.44(1H,m),8.17(1H,s),8.10−7.86(4H,m),7.68−7.50(2H,m),5.40−5.20(1H,m),4.40−4.16(2H,m),4.15−4.03(1H,m),4.01−3.84(1H,m),3.78−3.65(1H,m),2.86−2.71(3H,m),2.45−2.34(4H,m),2.11−1.83(2H,m),1.56−1.18(6H,m),0.90(3H,t,J=7.3Hz)。MS(ES)C2734計算値:446、実測値:447(M+H)
【0585】
(実施例304)
2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート(EE7) ステップ1:2,4−ジブロモ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾール(EE1) NaH(60%、1.2eq)を2,4−ジブロモイミダゾール(1eq.)の0℃のTHF溶液に数回に分けて添加した。1時間後、SEM−Cl(1.2eq.)を添加し、混合物をRTで12時間撹拌した。反応をHOによって慎重に停止し、水相をEtOAcで抽出した(3×)。合せた有機相を乾燥させ(MgSO)、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーでの精製により、5から33% EtOAc/ペンタンで溶出させて、表題化合物を油として得た。
【0586】
H NMR(300MHz,CDCl)δ:7.09(1H,s),5.22(2H,s),3.54(2H,t,J=8.1Hz),0.92(2H,t,J=8.1Hz),0.00(9H,s)。MS(ES)C16BrOSi計算値:354/356/358、実測値355/357/359(M+H)
【0587】
ステップ2:(−)−(R)−N−[(1S)−1−(4−ブロモ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾール−2−イル)−6−(2−エチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)ヘキシル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(EE2) EE1(1eq)の78℃の無水THF溶液のAr雰囲気中でn−BuLiの溶液を添加した(1.1eq)。30分間後、実施例140、O1のTHF溶液を添加して、反応混合物を−78℃で3時間撹拌して、次にRTまで2時間に亘ってゆっくり加熱した。反応をHO(25mL)で慎重に停止させ、水相をEtOAcで抽出した(3×)。合せた有機相を乾燥させ(MgSO)、減圧下で乾燥まで蒸発させた。LC−MSによる粗生成物の分析は、77%のジアステレオマー過剰を示した。シリカゲル1から25% EtOAc/ペンタンによるフラッシュクロマトグラフィーでの精製により、で溶出させて、2つの画分を得て、第1の画分はジアステレオマーの混合物(37% de)であるのに対して、第2の画分は所望の(R,S)−ジアステレオマーであった(>95% de)。[α]25℃=−19.0(c=2.05、DCM中) H NMR(300MHz,CDCl)δ:6.88(1H,s),5.39(1H,d,J=11.0Hz),5.12(1H,d,J=11.0Hz),4.49(1H,m),3.91(4H,s),3.74(1H,d,J=7.5Hz),3.50(2H,t,J=8.3Hz),2.06(2H,m),1.65−1.51(6H,m),1.36−1.19(4H,m),1.15(9H,s),0.90(5H,m),0.00(9H,s);MS(ES)C2445BrNSSi計算値:579/581、実測値:580/582(M+H)
【0588】
ステップ3:(9S)−9−アミノ−9−(4−ブロモ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾール−2−イル)ノナン−3−オン(EE3) EE2をMeOH中の1.2M HClに溶解させて(約12eq.)、混合物をRTにて30分間撹拌して、次にsat.aq.NaHCO溶液で反応停止させた。混合物をDCMで抽出して(2×)、合せた有機相を乾燥させNaSO)、濾過して、減圧下で乾燥まで濃縮して、粗生成物を無色油として得た。MS(ES)C1834BrNSi計算値:433、実測値:434(M+H)
【0589】
ステップ4:tert−ブチル5−メトキシ−3−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2−メチル−1H−インドール−1−カルボキシラート(EE4) (5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)酢酸を無水MeOHに溶解させ、amberlyst 15樹脂(2.8重量部)を添加して、混合物をRTにて一晩撹拌した。混合物を遠心分離して、上澄みを分離し、減圧下で乾燥まで濃縮した。残留物をDCMに溶解させて、sat.aq.NaHCO溶液で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、減圧下で乾燥まで濃縮した。生じた油をMeCNに溶解させ、DMAP(0.2eq.)およびBocO(1.2eq.)を添加して、混合物をRTで2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残留物を精製せずに次のステップで使用した。MS(ES)C1823NO計算値:333、実測値:334(M+H)
【0590】
ステップ5:[1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル]酢酸(EE5) EE4をTHF/水混合物(1:1)に溶解させ、LiOH(3eq.)を添加し、混合物を2時間撹拌した。混合物を0.1M HClで酸性化して、DCMで抽出した。有機相を塩水で洗浄して、乾燥させ(NaSO)、濾過して、減圧下で乾燥まで濃縮し、白色固体を得た。
【0591】
H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:12.29(1H,s),7.90(1H,d,J=9.1Hz),6.99(1H,d,J=2.4Hz),6.84(1H,dd,J=2.4Hz,J=9.1Hz),3.77(3H,s),3.62(2H,s),2.46(3H,s),1.62(9H,s)。MS(ES)C1721NO計算値:319、実測値:320(M+H)
【0592】
ステップ6:tert−ブチル3−(2−{[(1S)−1−(4−ブロモ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾール−2−イル)−7−オキソノニル]アミノ}−2−オキソエチル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−1−カルボキシラート(EE6) DMF中のEE5(1.2eq.)、EDC.HCl(1.3eq.)およびHOBt(1.3eq.)を5分間振とうして、この混合物およびDIPEA(1eq.)をEE3に添加した。混合物を一晩撹拌して、次にDCMとsat.aq.NaHCO溶液とで分配した。有機相を乾燥させ(NaSO)、減圧下で乾燥まで濃縮して、残留物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって石油エーテル/EtOAc、3:1で溶出させて精製した。合せた生成物画分を減圧下で濃縮して、表題化合物を無色固体として得た。
【0593】
H NMR(300MHz,CDCl)δ:7.97(1H,d,J=9.1Hz),6.89−6.80(2H,m),6.73(1H,m),5.99(1H,d,J=8.85Hz),5.58(1H,d,J=10.8Hz),5.17−4.98(2H,m),3.78(3H,s),3.58−3.42(4H,m),2.46(3H,s),2.41−2.21(4H,m),1.85−1.69(2H,m),1.67(9H,s),1.50−1.34(2H,m),1.25−1.06(4H,m),1.01(3H,t,J=7.5Hz),0.94−0.81(2H,m),−0.02(9H,s)。MS(ES)C3553BrNSi計算値:734、実測値:735(M+H)
【0594】
ステップ7:2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート(EE7) EE6、[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]ボロン酸(1.5eq.)、ジシクロヘキシル−(2’,6’−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスフィン(0.25eq.)、Pd(OAc)(0.1eq.)およびKPO(3eq.)をchromacoll管に入れ、脱気n−BuOH中に懸濁させた。空気をアルゴン雰囲気で置換して、閉じた管を撹拌して、90℃まで16時間に亘って加熱した。混合物をDCMで希釈して、HOおよび1M NaOHで洗浄し、次に乾燥させ(NaSO)、減圧下で乾燥まで濃縮した。残留物をTHF中の0.33M TBAF(3eq.)で処理して、混合物を70℃で5時間加熱した。これをDCMで希釈して、HO(3×)で洗浄した。3000rpmでの3分間の遠心分離の後、水相を除去して、有機相を減圧下で濃縮し、残留物をDCM/TFA(1:1)に溶解させて、RTで45分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残留物をDCMとsat.aq.NaHCO溶液とで分配した。3000rpmでの3分間の遠心分離の後、水相を除去して、残留物を減圧下で乾燥まで濃縮した。脱保護粗生成物を分取RP−HPLCによってHO(0.1% TFA)およびMeCN(0.1% TFA)を溶出液として使用して精製した(カラム:C18)。プールした生成物画分を凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。
【0595】
H NMR(300MHz,CDCl)δ:14.23(1H,br.s),10.62(1H,s),8.59(1H,d,J=2.2Hz),8.54(1H,d,J=6.6Hz),8.06−7.94(3H,m),7.93−7.84(2H,m),7.79(1H,s),7.10(1H,d,J=11.5Hz),7.00−6.95(1H,m),6.64−6.56(2H,m),5.05−4.94(1H,m),3.69(3H,s),3.57(1H,d,J=15.0Hz),3.48(1H,d,J=15.0Hz),2.42−2.28(7H,m),2.01−1.79(2H,m),1.47−1.12(6H,m),0.90(3H,t,J=7.3Hz)。MS(ES)C3338計算値:566、実測値:567(M+H)
【0596】
(実施例305)
5−(2−メトキシキノリン−3−イル)−2−((1S)−1−{[(1−メチルアゼチジニウム−3−イル)カルボニル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−3−イウムビス(トリフルオロアセテート)(FF5) ステップ1:tert−ブチル3−({[(1S)−1−(4−ブロモ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾール−2−イル)−7−オキソノニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−カルボキシラート(FF1) 1−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−3−カルボン酸(1.2eq.)、EDC.HCl(1.45eq.)およびHOBt(1.4eq.)をDMF中で5分間撹拌した。透明溶液を実施例304、EE3に添加して、RTで1時間撹拌した。混合物をDCMで希釈して、sat.aq.NaHCO溶液で洗浄した。有機相を分離して、乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって55% EtOAc/石油エーテルで溶出させて、表題化合物を無色油として得た。
【0597】
H NMR(300MHz,CDCl)δ:6.87(1H,s),6.43(1H,d,J=7.3Hz),5.54(1H,d,J=10.6Hz),5.19−5.01(2H,m),4.06−3.85(4H,m),3.57−3.42(2H,m),3.15−3.02(1H,m),2.44−2.28(4H,m),1.97−1.76(2H,m),1.58−1.45(2H,m),1.40(9H,s),1.33−1.14(4H,m),1.01(3H,t,J=7.3Hz),0.96−0.81(2H,m),−0.02(9H,s)。MS(ES)C2747BrNSi計算値:616、実測値:617(M+H)
【0598】
ステップ2:N−(1S)−1−(4−ブロモ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾール−2−イル)−7−オキソノニル]アゼチジン−3−カルボキサミド(FF2) カルバメート(FF1)を20% TFA/DCMに溶解させて、20分後、トルエンを添加して、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をDCMで希釈して、sat.ac.NaHCO溶液で洗浄した。水相をDCMで抽出して、合せた有機相を乾燥させ(NaSO)、減圧下で乾燥まで濃縮して、アミンを無色油として得た。MS(ES)C2239BrNSi計算値:516、実測値:517(M+H)
【0599】
ステップ3:N−[(1S)−1−(4−ブロモ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾール−2−イル)−7−オキソノニル]−1−メチルアゼチジン−3−カルボキサミド(FF3) 表題化合物を実施例303、ステップ3の手順に従って調製し、粗生成物を得て、これを分取RP−HPLCによってさらに精製せずに使用した。MS(ES)C2341BrNSi計算値:530、実測値:531(M+H)
【0600】
ステップ4:(2−メトキシキノリン−3−イル)ボロン酸(FF4) (2−フルオロキノリン−3−イル)ボロン酸をMeOH中の1.25M HClに溶解させ、RTにて1時間撹拌した。混合物をsat.aq.NaHCO溶液で反応停止させて、混合物をDCMで抽出した(3×)。有機相を乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮して、粗生成物を薄黄色固体として得て、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。MS(ES)C1010BNO計算値:203、実測値:204(M+H)
【0601】
ステップ5:5−(2−メトキシキノリン−3−イル)−2−((1S)−1−{[(1−メチルアゼチジニウム−3−イル)カルボニル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−3−イウムビス(トリフルオロアセテート)(FF5) n−BuOH中のブロミド(FF3)およびボロン酸(FF4)(1.5eq.)、ジシクロヘキシル−(2’,6’−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスフィン(0.25eq.)、Pd(OAc)(0.1eq.)およびKPO(3eq.)の混合物をchromacoll管内で脱気した。空気をアルゴン雰囲気で置換して、閉じた管を撹拌して、90℃で2時間加熱した。混合物でDCM希釈して、sat.aq.NaHCO溶液で洗浄し、乾燥させ(NaSO)減圧下で乾燥まで濃縮した。残留物をDCM/TFA(1:1)に溶解させ、混合物をRTで5時間撹拌した。トルエンを添加し、混合物を減圧下で濃縮して、残留物をDCMで希釈し、sat.aq.NaHCO溶液で洗浄した。水相をDCMで抽出して、有機相を乾燥させ(NaSO)、濾過して、減圧下で乾燥まで濃縮した。残留物を分取RP−HPLCによってHO(0.1% TFA)およびMeCN(0.1% TFA)を溶出液として使用して精製し(カラム:C18)、所望の画分を凍結乾燥させて、表題化合物を無色油として得た。
【0602】
H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:9.78(1H,br.s),8.80(1H,br.s),8.70(1H,s),7.93(1H,d,J=7.6Hz),7.81(2H,d,J=8.1Hz),7.72−7.64(1H,m),7.51−7.44(1H,m),5.08−4.98(1H,m),4.41−4.27(1H,m),4.26−4.17(1H,m),4.14(3H,s),4.13−4.04(1H,m),3.97−3.87(1H,m),3.67−3.55(1H,m),2.81(3H,s),2.43−2.35(4H,m),2.03−1.77(2H,m),1.52−1.41(2H,m),1.40−1.19(4H,m),0.89(3H,t,J=7.2Hz)。MS(ES)C2735計算値:477、実測値:478(M+H)
【0603】
(実施例306)
2−((1S)−1−{[3−(ジメチルアンモニオ)プロパノイル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−3−イウムジクロライド(GG1) N,N−ジメチル−β−アラニンヒドロクロライド(1.25eq.)、TBTU(1.25eq.)およびDIPEA(2.5eq.)のDCM溶液を実施例147、V2に添加して、RTで1時間撹拌した。混合物をDCMで希釈して、sat.aq.NaHCO溶液で洗浄して、有機相を乾燥させ(NaSO)、減圧下で乾燥まで濃縮した。生じた残留物をTHFに溶解させ、ポリマー結合テトラアルキルアンモニウムカーボネート(2.5mmol/g、10eq.)を添加し、混合物を12時間振とうした。ポリマーの濾過および減圧下での溶媒の蒸発後、所望の物質を分取RP−HPLCによってHO(+0.1% TFA)およびMeCN(+0.1% TFA)を溶出液として使用して単離した(C18カラム)。所望の画分を減圧下で濃縮して、MeCNを除去して、sat.aq.NaHCO溶液を添加した。水相をDCMで抽出して(2×)、合せた有機相を減圧下で濃縮した。残留物を0.1M aq.HCl/MeCNから凍結乾燥して、所望の化合物を薄黄色含水固体として得た。
【0604】
H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:15.70−14.60(1H,br.m),10.53(1H,br.s),9.09(1H,d,J=6.4Hz),8.58(1H,s),8.19(1H,s),8.07−7.90(4H,m),7.63−7.54(2H,m),5.19−5.10(1H,m),3.37−3.26(2H,m),2.94−2.73(3H,m),2.74(6H,s),2.44−2.36(4H,m),2.09−1.88(2H,m),1.51−1.21(6H,m),0.89(3H,t,J=7.3Hz)。13CNMR(100MHz,DMSO−d6)δ:211.3,170.3,149.5,133.1,133.0,129.2,128.4,128.2,127.5,127.3,124.9,124.7,123.6,115.6,52.8,46.8,42.5,41.7,35.3,33.2,30.1,28.4,25.4,23.4,8.1。MS(ES)C2736計算値:448、実測値:449(M+H)
【0605】
(実施例307)
4−メトキシ−2−[2−((1S)−1−{[(1−メチルアゼチジニウム−3−イル)カルボニル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−1−イウム−5−イル]キノリニウムトリクロライド(HH7) ステップ1:2−クロロ−1−(4−メトキシキノリン−2−イル)エタノン(HH1) 4−メトキシキノリン−2−カルボン酸およびDMF(50μL)の0℃のDCM溶液に塩化オキサリル(1.2eq)を滴加した。冷浴を取り外し、混合物をRTで2時間撹拌して、次に溶媒を減圧下で除去した。残留物をTHF/MeCN(1:1)に溶解させて、0℃まで冷却し、TMSCHN(1.2eq)およびEtN(1.2eq)の予備冷却溶液(0℃)を滴加して、生じた混合物を0℃で2時間撹拌した。過剰の2M HClのEtO溶液を添加し、反応を0℃でさらに1時間撹拌して、次にsat.aq.NaHCO溶液とDCMで分配した。有機相を分離して、乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮して、暗褐色固体を得て、これを次のステップでそのまま使用した。
【0606】
H NMR(300MHz,CDCl)δ:8.47(1H,d,J=8.0Hz),8.09(1H,d,J=8.4Hz),7.81−7.73(1H,m),7.66−7.58(1H,m),7.51(1H,s),5.31(2H,s),4.13(3H,s)。MS(ES)C1210CINO計算値:235、実測値:236(M+H)
【0607】
ステップ2:2−(4−メトキシキノリン−2−イル)−2−オキソエチル(2S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−8−オキソデカノアート(HH2) (2S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−8−オキソデカン酸(1eq.)およびCsCO(0.5eq)のEtOH溶液をRTで30分間撹拌して、次に減圧下で濃縮した。生じた残留物をDMFで希釈して、HH1(1eq.)を15分の期間中にゆっくり添加した。混合物をRTで1時間撹拌して、次に溶媒を減圧下で蒸発させた。生じた粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーによって80% EtOAc/石油エーテルで溶出させて精製し、生成物をオレンジ色油として得た。MS(ES)C2736計算値:500、実測値:501(M+H)
【0608】
ステップ3:tert−ブチル{(1S)−1−[5−(4−メトキシキノリン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]−7−オキソノニル}カルバメート(HH3) エステル(HH2)およびNHOAc(20eq)の混合物をキシレン中で懸濁させて、電子レンジで160℃にて180秒間加熱した。混合物をDCMで希釈して、sat.aq.NaHCO溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ(NaSO)、濾過して、減圧下で濃縮し、生じた褐色油をシリカゲルによるクロマトグラフィーによって2.5% MeOH/DCMで溶出させて精製し、イミダゾールをオレンジ色油として得た。MS(ES)C2736計算値:480、実測値:481(M+H)
【0609】
ステップ4:(9S)−9−アミノ−9−[5−(4−メトキシキノリン−2−イル)− 1H−イミダゾール−2−イル]ノナン−3−オン(HH4) イミダゾール(HH3)をTFA/DCM(1:1)に溶解させて、混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残留物をsat.aq.NaHCO溶液とDCMとで分配した。有機相を分離して、乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮してアミンを得て、これをさらに精製せずに使用した。MS(ES)C2228計算値:380、実測値:381(M+H)
【0610】
ステップ5:tert−ブチル3−[({(1S)−1−[5−(4−メトキシキノリン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]−7−オキソノニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン−1−カルボキシラート(HH5) アミン(HH4)(1eq.)をEDC−HCl(1.45eq)、HOBt(1.41eq)および1−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−3−カルボン酸(1.24eq)のDMF透明溶液に添加した。混合物をRTで30分間撹拌して、DCMで希釈し、1N NaOH溶液で洗浄した(2×)。有機相を乾燥させ(NaSO)、濾過して、減圧下で濃縮し、生じた粗生成物をさらに精製せずに使用した。MS(ES)C3141計算値:563、実測値:564(M+H)
【0611】
ステップ6:N−{(1S)−1−[5−(4−メトキシキノリン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]−7−オキソノニル}アゼチジン−3−カルボキサミド(HH6) アミド(HH5)をDCM/TFA(1:1)の混合物に溶解させて、混合物をRTで1時間撹拌し、次にDCMで希釈して、溶媒を減圧下で除去した。残留物をsat.aq.NaHCO溶液とDCMとで分配して、次に分離し、有機相を乾燥させ(NaSO)、濾過して、減圧下で濃縮して、粗アミンを得て、さらに精製せずに使用した。MS(ES)C2633計算値:463、実測値:464(M+H)
【0612】
ステップ7:4−メトキシ−2−[2−((1S)−1−{[(1−メチルアゼチジニウム−3−イル)カルボニル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−1−イウム−5−イル]キノリニウムトリクロライド(HH7) アミン(HH6)をMeOHに溶解させ、ホルムアルデヒド(15eq.、37% aq.溶液)を添加して、混合物を4分間撹拌した。NaOAc(3.2eq.)およびNaBH(CN)(3.2eq.)を添加して、混合物をRTで25分間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、sat.aq.NaHCO溶液(5×)および塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。残留物を分取RP−HPLCによってHO(0.1% TFA)およびMeCN(0.1% TFA)を溶出液として使用して精製した(カラム:C18)。プールした生成物画分の凍結乾燥の後、生じたTFA塩を数滴の水に溶解させ、sat.aq.NaHCO溶液とDCMとで分配した;水相をDCMで抽出して(2×)、合せた有機抽出物を乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。次に残留物を0.1N HCl(aq.)およびMeCNから凍結乾燥させて、表題化合物を薄黄色含水固体として得た。
【0613】
H NMR(400MHz,DO)δ:8.39(1H,d,J=8.3Hz),8.28(1H,s),8.12−8.01(2H,m),7.84−7.77(1H,m),7.59(1H,s),5.14−5.08(1H,m),4.68−4.55(1H,m),4.54−4.46(1H,m),4.37(3H,s),4.32−4.20(1H,m),4.18−4.09(1H,m),3.88−3.78(1H,m),3.02−2.98(3H,m),2.59−2.50(4H,m),2.11−1.97(2H,m),1.63−1.53(2H,m),1.50−1.28(4H,m),0.97(3H,t,J=7.3Hz)。MS(ES)C2735計算値:477、実測値:478(M+H)
【0614】
(実施例308)
N−{(1S)−1−[5−(2−ナフチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−オキソヘプチル}キヌクリジン−4−カルボキサミド(II2) ステップ1:tert−ブチル((1S)−1−{[2−(2−ナフトイル)ヒドラジノ]カルボニル}−7−オキソノニル)カルバメート(II1) EDC.HCl(1.4eq.)、HOBt(1.4eq.)および(2S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−8−オキソデカン酸のDMF溶液(0.5M)をRTで10分間予備混合して、次に2−ナフトヒドラジド(1eq)のDMF溶液(1M)を添加した。混合物をRTで16時間撹拌して、次にDCMで希釈し、0.1M HCl溶液および塩水で洗浄した。溶液を乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮して、粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーによって1% MeOH/DCMで溶出させて精製し、所望のヒドラジドを得た。
【0615】
H NMR(300MHz,CDCl,300K)δ9.64(1H,幅広いs),9.44(1H,幅広いs),8.36(1H,s),7.86−7.81(4H,m),7.57−7.46(2H,m),5.36(1H,d,J=7Hz),4.39−4.36(1H,m),2.41−2.32(4H,m),1.90−1.84(1H,m),1.72−1.66(1H,m),1.56−1.28(15H,m),1.02(3H,t,J=7.5Hz)。MS(ES)C2635計算値:469、実測値:470(M+H)。
【0616】
ステップ2:N−{(1S)−1−[5−(2−ナフチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−5−オキソヘプチル}キヌクリジン−4−カルボキサミド(II2) ヒドラジド(III)を対応するオキサジアゾールに変換して、Boc保護基を実施例136、ステップ3および4の手順に従って除去して、次に生じたアミン(1eq)をDMF中のキヌクリジン−4−カルボン酸(2.7eq)、TBTU(3.2eq)およびDIPEA(6.3eq)によって処理し、RTにて一晩撹拌した。生成物を分取RP−HPLCによってHO(+0.1% TFA)およびMeCN(+0.1% TFA)を溶出液として使用して単離した(カラム:C18)。所望の画分をsat.aq.NaHCO溶液によって塩基性化して、EtOAcで抽出した。EtOAc相を乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮して、所望の生成物を白色粉末として得た。
【0617】
H NMR(400MHz,DMSO−d6,300K)δ:8.55(1H,s),8.16−8.13(2H,m),8.04−8.01(3H,m),7.69−6.63(2H,m),5.21−5.16(1H,m),2.76(6H,t,J=7.5Hz),2.43−2.38(4H,m),2.05−1.90(2H,m),1.63(6H,t,J=7.5Hz),1.51−1.23(6H,m),0.91(3H,t,J=7.2Hz)。MS(ES)C2936計算値:488、実測値:489(M+H)
【0618】
(実施例309)
N−{(1S)−1−[5−(4−メトキシキノリン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル1−7−オキソノニル}−1−メチルアゼチジン−3−カルボキサミド(JJ3) ステップ1:4−メトキシキノリン−2−カルボヒドラジド(JJ1) メチル4−メトキシキノリン−2−カルボキシラート(1eq)をi−PrOH(0.75M)に溶解させて、次にヒドラジン1水和物(10eq)を添加した。反応混合物を80℃で一晩加熱して、次に溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を精製せずに次のステップで使用した。MS(ES)C1111計算値:217、実測値:218(M+H)
【0619】
ステップ2:(9S)−9−アミノ−9−[5−(4−メトキシキノリン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ノナン−3−オン(JJ2) 表題化合物をヒドラジド(JJ1)および(2S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−8−オキソデカン酸から開始して実施例308、ステップ1および2で説明するように調製して、褐色油を得た。
【0620】
H NMR(300MHz,CDCl3,300K)δ:8.23(1H,d,J=8.2Hz),8.15(1H,d,J=8.4Hz),7.77(1H,t,J=8.4Hz),7.68(1H,s),7.59(1H,t,J=8.2Hz),4.36(1H,t,J=7Hz),4.15(3H,s),2.43−2.36(6H,m),2.16−1.88(2H,m),1.65−1.32(6H,m),1.03(3H,t,J=7.3Hz)。MS(ES)C2126計算値:382、実測値:383(M+H)
【0621】
ステップ3:N−{(1S)−1−[5−(4−メトキシキノリン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−7−オキソノニル}−1−メチルアゼチジン−3−カルボキサミド(JJ3) 表題化合物を粗アミン(JJ2)から、実施例303、ステップ1から3で説明するように調製した。分取HPLC精製の後、所望の画分をsat.aq.NaHCO溶液で塩基性化した。水相をDCMで抽出して、有機相を乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮して、所望の生成物を白色粉末として得た。
【0622】
H NMR(400MHz,DMSO−d6,300K)δ:8.64(1H,d,J=7.7Hz),8.21(1H,d,J=8.1Hz),8.09(1H,d,J=8.3Hz),7.87(1H,t,J=7.2Hz),7.70(2H,m),5.22−5.20(1H,m),4.17(3H,s),3.50−3.00(5H,m),2.43−2.37(4H,m),2.17(3H,s),2.00−1.80(2H,m),1.50−1−20(6H,m),0.89(3H,t,J=7.2Hz)。MS(ES)C2633計算値:479、実測値:480(M+H)
【0623】
(実施例310)
5−(ヒドロキシメチル)−2−(1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート(KK6) ステップ1:4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシルメチル}−1H−イミダゾール−2−カルバルデヒド(KK1) 4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾール(WO 03/022274を参照)(1eq)の−40℃のTHF撹拌溶液に、BuLi(2eq.)のヘキサン溶液を滴加して、混合物を−40℃でさらに30分間撹拌した。次にDMF(4eq.)を添加して、冷浴を取り外し、反応混合物をRTまで加温して、30分間撹拌し、その後sat.aq.NHCl溶液の添加によって反応を停止させた。有機相をEtOAc(2×)で抽出して、塩水で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。物質をシリカによるカラムクロマトグラフィーによって15% EtOAc/石油エーテルで溶出させて精製した。
【0624】
H NMR(300MHz,CDCl)δ:9.81(1H,s),7.30(1H,s),5.95(2H,s),4.87(2H,s),3.58(2H,t,J=7.7Hz),1.05−0.85(20H,m),0.05(6H,s)。
【0625】
ステップ2:1−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾール−2−イル)−6−(2−エチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)ヘキサン−1−オール(KK2) 2−エチル−2−(5−ヨードペンチル)−1,3−ジオキソラン(1.5eq)の−78℃のEtO撹拌溶液にtert−BuLi(3eq.)のヘキサン溶液を滴加して、混合物を−40℃でさらに30分間撹拌した。アルデヒド(KK1)(1eq.)のEtO溶液を1回で添加して、次に5分後、冷浴を取り外し、反応物をRTまで加温して、RTで1時間撹拌した。反応をsat.aq.NHCl溶液の添加によって停止させ、分離した。水層をEtOAcで抽出し(2×)、次に合せた有機画分を塩水で洗浄して、乾燥させて(NaSO)、減圧下で濃縮した。物質をシリカによるカラムクロマトグラフィーによって50から70% EtOAc/石油エーテルで溶出させて精製した。
【0626】
H NMR(300MHz,CDCl)δ:6.85(1H,s),5.45(1H,d,J=10.0Hz),5.38(1H,d,J=10.0Hz),4.82−4.65(4H,m),3.98−3.85(4H,m),3.55(2H,t,J=7.7Hz),2.00−1.88(1H,m),1.70−1.30(11H,m),0.97−0.82(14H,m),0.10−0.00(15H,s)。
【0627】
ステップ3:1−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾール−2−イル)−6−(2−エチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)ヘキサン−1−アジド(KK3) 基質(KK2)(1eq.)およびDBU(1.5eq)のトルエン撹拌溶液にDPPA(1.5eq)を添加して、混合物をRTで18時間撹拌した。混合物をEtOで希釈して、sat.aq.NaHCO溶液および塩水で洗浄し、次に乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。物質をシリカによるカラムクロマトグラフィーによって25% EtOAc/石油エーテルで溶出させて精製した。
【0628】
H NMR(300MHz,CDCl)δ:6.91(1H,s),5.45(1H,d,J=10.0Hz),5.39(1H,d,J=10.0Hz),4.72(2H,s),4.39(1H,t,J=5.5Hz),3.95(4H,app.s),3.58(2H,t,J=7.7Hz),2.22−2.05(2H,m),1.70−1.30(10H,m),0.97−0.82(14H,m),0.10−0.00(15H,s)。
【0629】
ステップ4:N−[1−(4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−1H−イミダゾール−2−イル}−6−(2−エチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)ヘキシル]−2−(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセトアミド(KK4) アジド(KK3)(1eq.)のTHF溶液にPPh(1.2eq)を添加して、混合物をRTで60時間撹拌して、次にHO(0.25体積)を添加し、反応物を45℃で24時間加温した。THFを減圧下で除去して、次に有機相をEtOAcで抽出し、塩水で洗浄して、減圧下で濃縮し、1−(4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾール−2−イル)−6−(2−エチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)ヘキサン−1−アミンを得た、MS(ES)C2755Si計算値:541、実測値:542(M+H)
【0630】
DMFを粗混合物に、次に(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)酢酸(1.5eq.)、EDCI(1.5eq.)、HOBt(1.5eq)およびEtN(2.5eq)を添加して、混合物を24時間撹拌した。キシレンを反応物に添加して、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をEtOAcに取り、sat.aq.NaHCO溶液および塩水で洗浄し、次に乾燥させて(NaSO)、減圧下で濃縮した。混合物をシリカによるカラムクロマトグラフィーよって、60から75% EtOAc/石油エーテルで溶出させて精製し、所望のアミドを得た。
【0631】
H NMR(400MHz,CDCl)δ:7.88(1H,s),7.16(1H,d,J=8.8Hz),6.85(1H,d,J=1.5Hz),6.80(2H,m),5.60(1H,d,J=10.4Hz),5.32(1H,d,J=10.4Hz),5.24(1H,q,J=8.8Hz),4.69(1H,d,J=12.8Hz),4.65(1H,d,J=12.8Hz),3.98(4H,app.s),3.80(3H,s),3.66−3.48(4H,s),2.31(3H,s),1.87−1.48(8H,m),1.30−1.10(6H),0.97−0.82(12H),0.08−0.00(15H,m)。MS(ES)C3966Si計算値:742、実測値:743(M+H)
【0632】
ステップ5:N−{6−(2−エチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)−1−[5−(ヒドロキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]ヘキシル}−2−(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセトアミド(KK5) アミド(KK4)をTHFに溶解させて、1M TBAFのTHF溶液(2.5eq.)を添加した。混合物を65℃で一晩加熱して、次にHOの添加によって反応停止させ、生成物をDCM中で抽出した。有機相を塩水で洗浄して、乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮して、所望の中間体を得た。MS(ES)C2738計算値:498、実測値:499(M+H)
【0633】
ステップ6:5−(ヒドロキシメチル)−2−(1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート(KK6) アルコール(KK5)のTHF溶液を1M HCl溶液(4eq.)で処理して、RTで4時間撹拌した。混合物を1M NaOHで中和して、減圧下で濃縮した。混合物を分取RP−HPLCによって、HO(+0.1% TFA)およびMeCN(+0.1% TFA)を溶出液として使用して精製し(カラム:C18)、所望の画分を凍結乾燥させて、表題化合物を得た。
【0634】
HNMR(300MHz,CDCN)δ:9.00−8.90(1H,s),8.15−8.00(1H,d,J=7.0Hz),7.28−7.18(1H,d,J=7.0Hz),7.15−7.05(1H,s),7.00−6.90(1H,s),6.70(1H,d,J=7.0Hz),5.16(1H,q,J=7.0Hz),4.55(2H,s),3.78(3H,s),3.67(1H,d,J=10.0Hz),3.60(1H,d,J=10.0Hz),2.70−2.20(7H,m),1.90−1.20(8H,m),1.00−0.75(3H,tJ=7.0Hz)。MS(ES)C2534計算値:454、実測値:455(M+H)
【0635】
(実施例311)
4−{[2−(1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−1−イウム−5−イル]メチル}モルホリン−4−イウムビス(トリフルオロアセテート)(LL2) ステップ1:N−[6−(2−エチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)−1−(5−ホルミル−1H−イミダゾール−2−イル)ヘキシル]−2−(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセトアミド(LL1) アルコール実施例310、KK5のDCM撹拌溶液にMnO(10eq.)を添加して、混合物をRTで一晩撹拌し、次にセライトで濾過した。溶媒を減圧下で除去して、所望のアルデヒドを得た。
【0636】
H NMR(300MHz,CDCl)δ:9.85−9.70(1H,s),8.05−7.90(1H,s),7.65−7.55(1H,s),7.15−7.05(1H,d.J=6.8Hz),7.85−7.68(2H,m),4.85−4.75(1H,m),3.95−3.85(4H,s),3.85−3.75(3H,s),3.55−3.40(2H,m),2.30(3H,s),1.90−1.20(8H,m),1.00−0.75(7H,m)。MS(ES)C2736計算値:496、実測値:497(M+H)
【0637】
ステップ2:4−{[2−(1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−1−イウム−5−イル]メチル}モルホリン−4−イウムビス(トリフルオロアセテート)(LL2) アルデヒド(LL1)をMeOHに取り、モルホリン(2eq.)を、次にAcOH(2eq.)およびNaBH(CN)(1eq)を添加して、混合物をRTで4時間撹拌した。反応をsat.aq.NHCl溶液の添加によって停止させ、混合物を減圧下で濃縮した。sat.aq.NaHCO溶液を添加して、生成物をEtOAcで抽出して、乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。混合物を分取RP−HPLCによって、HO(+0.1% TFA)およびMeCN(+0.1% TFA)を溶出液として使用して精製した(カラム:C18)。所望の画分を収集して、次に酸溶液でケタール保護が除去されるまで静置し、最後に溶液を凍結乾燥して、表題化合物を得た。
【0638】
H−NMR(300MHz,CDCl)δ:9.35(1H,d,J=3Hz),9.03(1H,s),7.18(1H,d,J=7.3Hz),7.03(1H,s),6.65(1H,d,J=7.3Hz),5.65−5.55(1H,br.s),5.10(1H,q,J=6.5Hz),4.10(2H,s),3.95−3.60(11H,br.m),2.95−2.60(2H,m),2.45−2.30(7H,m),2.05−1.90(1H,m),1.85−1.65(1H,m),1.55−1.15(6H,m),1.05(3H,t,J=7.0Hz)。MS(ES)C2941計算値:523、実測値:524(M+H)
【0639】
(実施例312)
2−(1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−5−[(1E)−3−メトキシ−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル]−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート(MM1) アルデヒド実施例311、LL1のTHF撹拌溶液に、PhP=CHCOCH(6eq.)を数回に分けて添加し、生じた混合物をRTで一晩撹拌した。反応を0.1M HCl溶液の添加によって停止させ、EtOAc中で抽出した。有機相を乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取RP−HPLCによってHO(+0.1% TFA)およびMeCN(+0.1% TFA)を溶出液として使用して精製した(カラム:C18)。所望の画分を収集して、ケタール保護を除去するために酸溶液に静置し、次に凍結乾燥させて、表題化合物を得た。
【0640】
H−NMR(300MHz,CDCN)δ:9.00−8.90(2H,m),7.45−7.35(1H,d,J=8.3Hz),7.25(1H,s),7.12(1H,d,J=7.3Hz),6.95(1H,s),6.70−6.55(2H,m),5.20(1H,q,J=6.5Hz),3.95−3.65(6H,m),3.55−3.40(2H,m),2.45−2.20(7H,m),1.95−1.80(2H,m),1.45−1.00(6H,m),0.95(3H,t,J=7.0Hz)。MS(ES)C2836計算値:508、実測値:509(M+H)
【0641】
(実施例313)
5−(2−カルボキシエチル−2−(1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート(NN1) 不飽和エステル実施例312、MM1を無水EtOAcに溶解させて、10% Pd/Cの存在下でH雰囲気中にて1時間撹拌した。H雰囲気を除去して、Nを導入した。反応混合物を濾過して、触媒をEtOAcで洗浄して、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取RP−HPLCによってHO(+0.1% TFA)およびMeCN(+0.1% TFA)を溶出液として使用して精製した(カラム:C18)。所望の画分を収集して、凍結乾燥させて、表題化合物を得た。
【0642】
HNMR(300MHz,(CDSO)δ:10.65(1H,s),8.65(1H,d,J=5.0Hz),7.35(1H,s),7.18(1H,d,J=7.3Hz),7.02(1H,s),6.65(2H,d,J=7.3Hz),4.98(1H,q,J=6.5Hz),3.78(3H,s),3.70−3.40(2H,m),2.90−2.80(2H,t,J=6.7Hz),2.70−2.60(2H,t,J=6.7Hz),2.45−2.20(7H,m),1.90−1.75(2H,m),1.40−1.10(6H,m),0.90(3H,t,J=7.0Hz)。MS(ES)C2736計算値:496、実測値:497(M+H)
【0643】
(実施例314)
5−アセチル−2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート(OO1) Ar中の実施例304、EE6のDMF撹拌溶液にトリブチル(1−エトキシビニル)スタナン(2eq.)およびPd(PPh(10mol%)を添加した。温度を110℃まで上昇させて、加熱を48時間継続した。溶媒を減圧下で除去して、残留物をシリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって20% EtOAc/石油エーテルを溶出液として使用して精製し、5−アセチル−(MS(ES)C3756Si計算値:696、実測値:697(M+H))および5−(1−エトキシビニル)−イミダゾール(MS(ES)C3960Si計算値:725、実測値:726(M+H))の混合物を得た。
【0644】
精製した混合物をTHFに溶解させて、1M TBAFのTHF溶液(2.5eq.)を添加して、混合物を65℃で一晩加熱した。反応をHOの添加によって停止させ、生成物をDCM中で抽出した。収集した有機相を塩水で洗浄して、乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮してアセチル−およびエノールエーテルの同様の混合物を得た:tert−ブチル3−(2−{[(1S)−1−(5−アセチル−1H−イミダゾール−2−イル)−7−オキソノニル]アミノ}−2−オキソエチル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−1−カルボキシラート、MS(ES)C3142計算値:566、実測値:567(M+H);tert−ブチル3−[2−({(1S)−1−[5−(1−エトキシビニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−7−オキソノニル}アミノ)−2−オキソエチル]−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−1−カルボキシラート、MS(ES)C3346計算値:594、実測値:595(M+H)
【0645】
次に本物質をDCM/TFA混合物(1:1)の最小量に溶解させ、1時間撹拌した。反応を水の添加によって停止させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物を分取RP−HPLCによってHO(+0.1% TFA)およびMeCN(+0.1% TFA)を溶出液として使用して精製し(カラム:C18)、凍結乾燥させて表題化合物を得た。
【0646】
H−NMR(300MHz,CDCl)δ:8.00(1H,s),7.43(1H,s),7.08(1H,d,J=7.3Hz),6.80−6.65(2H,m),6.35(1H,br.s),4.88(1H,q,J=5.5Hz),3.75(3H,s),3.63(2H,s),2.40−2.10(10H,m),1.90−1.10(8H,m),0.95(3H,t,J=7.0Hz)。MS(ES)C2634計算値:466、実測値:467(M+H)
【0647】
(実施例315)
5−シクロヘキシル−2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート(PP4) ステップ1:tert−ブチル[(1S)−1−(4−シクロヘキサ−1−エン−1−イル−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾール−2−イル)−7−オキソノニル]カルバメート(PP1) 実施例304、ステップ7に従い、シクロヘキサ−1−エン−1−イルボロン酸およびtert−ブチル[(1S)−1−(4−ブロモ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾール−2−イル)−7−オキソノニル]カルバメートを使用して、鈴木カップリングを実施して、所望の化合物を得た。MS(ES)C2951Si計算値:533、実測値:534(M+H)
【0648】
ステップ2:tert−ブチル[(1S)−1−(5−シクロヘキシル−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾール−2−イル)−7−オキソノニル]カルバメート(PP2) シクロヘキセニルイミダゾール(PP1)をEtOAcに溶解させ、10% Pd/Cの存在下でH雰囲気中にて1時間撹拌した。H雰囲気を除去して、Nを導入した。反応混合物を濾過して、触媒をEtOAcで洗浄して、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取RP−HPLCによってHO(+0.1% TFA)およびMeCN(+0.1% TFA)を溶出液として使用して精製した(カラム:C18)。所望の画分を収集して、凍結乾燥させて、所望の化合物を得た。MS(ES)C2949Si計算値:535、実測値:536(M+H) ステップ3:(9S)−9−アミノ−9−(5−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−2−イル)ノナン−3−オン(PP3) カルバメート(PP2)をDCM/TFA(1:1)の最小量に溶解させ、RTで1時間撹拌した。反応を水の添加によって停止させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物をDCMとsat.aq.NaHCO溶液で分配した。有機相を分離して、塩水で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮して、所望のアミンを得た。MS(ES)C1831O計算値:305、実測値:306(M+H)
【0649】
ステップ4:5−シクロヘキシル−2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート(PP4) アミン(PP3)をDMFに取り、(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)酢酸(1.3eq.)、HOBt(1.3eq.)およびEDC.HCl(1.3eq.)のDMF溶液(前に5分間予備混合)を、次にDIPEA(1.3eq.)を添加した。混合物をRTで3時間撹拌して、次に分取RP−HPLCによってHO(+0.1% TFA)およびMeCN(+0.1% TFA)を溶出液として使用して精製した(カラム:C18)。所望の画分を収集し、凍結乾燥させて、表題化合物を得た。
【0650】
H NMR(300MHz,(CDSO)δ:10.65(1H,s),8.68(1H,d,J=3.5Hz),7.35(1H,s),7.18(1H,d,J=7.3Hz),7.00(1H,s),6.68(1H,d,J=7.3Hz),4.98(1H,q,J=5.0Hz),3.80(3H,s),3.50−3.10(2H,m),2.75−2.50(1H,m),2.50−2.30(7H,m),2.05−1.70(6H,m),1.50−1.10(12H,m),0.97(3H,t,J=7.0Hz)。MS(ES)C3042計算値:506、実測値:507(M+H)
【0651】
(実施例316)
2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソウンデシル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート(QQ4) ステップ1:tert−ブチル(7S)−7−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−7−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)ヘプタノアート(QQ1) 実施例107、13およびCsCO(0.6eq)のEtOH溶液をRTにて30分間撹拌して、次に減圧下で濃縮した。2−ブロモ−1−フェニルエタノン(1.2eq.)をDMF中の生じた塩に添加して、混合物をN中にてRTで1.5時間撹拌した。DMFをトルエンと同時に蒸発させた。EtOAcを添加して、混合物を濾過し、残留物をEtOAcで洗浄した。合せた濾液を減圧下で濃縮した。生じた油およびNHOAc(20eq.)のトルエン溶液を還流下で2時間加熱して、同時に過剰なNHOAcおよびHOはディーン・スターク・トラップを使用して除去した。混合物をRTまで冷却して、EtOAcで希釈し、水(×2)、sat.aq.NaHCO溶液、水(×2)および塩水で洗浄した。溶液を乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮して、生じた褐色油をシリカゲルによるクロマトグラフィーによってEtOAc/石油エーテル(9:1から3:2)で溶出させて精製し、表題化合物を薄褐色泡として得た。
【0652】
H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:11.75(1H,s),7.73(2H,d,J=7.5Hz),7.76(1H,s),7.31,(2H,t,J=7.5Hz),7.18−7.11(1H,m),7.05(1H,d,J=8.1Hz),4.63−4.51(1H,m),2.15(2H,t,J=7.2Hz),1.87−1.75(1H,m),1.75−1.64(1H,m),1.52−1.43(2H,m),1.38(18H,s),1.33−1.18(4H,m)。MS(ES)C2537計算値:443、実測値:444(MH+H)
【0653】
ステップ2:2−[(1S)−1−アンモニオ−6−カルボキシヘキシル]−5−フェニル−1H−イミダゾール−3−イウムビス(トリフルオロアセテート)(QQ2) イミダゾール(QQ1)(1eq.)を0℃のTFA/DCM(1:1)に溶解させて、冷浴を取り外し、混合物をRTで2時間撹拌した。次に溶媒を減圧下で除去して、粗生成物をさらに精製せずにそのまま使用した。MS(ES)C1621計算値:287、実測値:288(M+H)
【0654】
ステップ3:(7S)−N−メトキシ−7−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−N−メチル−7−(5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)ヘプタンアミド(QQ3) EDC.HCl(1.2eq.)、HOBt(1.2eq.)および(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)酢酸(1.2eq.)のDMF溶液をRTで1時間撹拌して、次にアミン(QQ2)(1eq.)およびDIPEA(2eq.)のDMF溶液に添加した。混合物を一晩撹拌して、次にさらにHATU(2eq.)を、続いて1時間後にCHON(CH)H.HCl(2eq.)を添加した。さらに12時間撹拌した後、粗生成物を分取RP−HPLCによってHO(0.1% TFA)およびMeCN(+0.1% TFA)を溶出液として使用して精製した(カラム:C18)。所望の画分を凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。次に化合物をsat.aq.NaHCO溶液から抽出して、遊離塩基を得た。
【0655】
H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:10.62(1H,s),8.62(1H,d,J=6.3Hz),8.03(1H,s),7.77(2H,d,J=7.6Hz),7.52(2H,t,J=7.6Hz),7.48−7.39(1H,m),7.10(1H,d,J=8.6Hz),6.96(1H,s),6.64−6.56(2H,m),5.06−4.96(1H,m),3.69(3H,s),3.62(3H,s),3.60−3.45(2H,m),3.06(3H,s),2.35−2.26(2H,m),2.36−2.26(5H,m),1.50−1.18(6H,m)。MS(ES)C3037計算値:531、実測値:532(M+H)
【0656】
ステップ4:2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソウンデシル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート(QQ4) QQ3の−78℃のTHF溶液(2mL)にn−BuLi(5eq.)を添加した。1時間後、反応混合物をHOによって慎重に反応停止させた。RTまで加温した後、水相をEtOAcで抽出して、合せた有機相を乾燥させ(MgSO)、溶媒を減圧下で除去した。所望の物質を分取RP−HPLCによってHO(+0.1% TFA)およびMeCN(+0.1% TFA)を溶出液として使用して単離して(C18カラム)、凍結乾燥後にイミダゾールを白色固体として得た。
【0657】
H NMR(300MHz,CDCl)δ:10.23(1H,d,J=6.9Hz),8.25(1H,s),7.52−7.32(6H,m),7.13(1H,d,J=8.5Hz),6.87(1H,m),6.73(1H,d,J=8.5Hz),5.88(1H,m),5.44(1H,m),3.73(2H,s),3.62(3H,s),2.35(6H,m),2.27(3H,s),1.98(2H,m),1.60−0.94(8H,m),0.89(3H,t,J=7.2Hz)。MS(ES)C3240計算値:529、実測値:530(M+H)
【0658】
(実施例317)
2−((1S)−7−シクロプロピル−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソヘプチル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート(RR1) 本物質は実施例316で説明されたように、QQ3およびシクロプロピルマグネシウムブロミドを使用して得た。
【0659】
H NMR(300MHz,CDCl)δ:10.32(1H,d,J=8.0Hz),8.31(1H,s),7.52−7.31(5H,m),7.12(1H,d,J=8.6Hz),6.89(1H,d,J=1.5Hz),6.73(1H,dd,J=8.6Hz,J=1.5Hz),5.88(1H,m),5.43(1H,m),3.73(2H,s),3.62(3H,s),2.48(2H,m),2.27(3H,s),2.05−1.86(4H,m),1.50(2H,m),1.24(3H,m),0.98(3H,m),0.86(2H,m)。MS(ES)C3136計算値:513、実測値:514(M+H)
【0660】
(実施例318)
2−((1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−9−メチル−7−オキソデシル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート(SS1) 本物質は実施例316で説明されたように、QQ3およびイソブチルマグネシウムブロミドを使用して得た。
【0661】
H NMR(300MHz,CDCl)δ:10.60(1H,d,J=8.0Hz),8.19(1H,s),7.53−7.32(5H,m),7.14(1H,d,J=8.6Hz),6.91(1H,d,J=2.0Hz),6.75(1H,dd,J=8.6Hz,J=2.0Hz),5.75(1H,br s),5.46(1H,m),3.75(2H,s),3.62(3H,s),2.37−1.69(10H,m),1.46(2H,m),1.33−1.00(5H,m),0.90(3H,d,J=6.6Hz),0.89(3H,d,J=6.6Hz)。MS(ES)C3240計算値:529、実測値:530(M+H)
【0662】
(実施例319)
2−((1S)−8−ヒドロキシ−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソオクチル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート(TT1) クロロヨードメタン(5.3eq.)の−78℃のTHF溶液にMeLiのEtO溶液(5.3eq.)をゆっくり添加し、5分間後にカニューレを介して溶液を実施例316QQの3(1eq.)の−78℃のTHF溶液に移した。反応物を−78℃で2時間撹拌して、次に水を慎重に添加して反応停止させた。RTまで加温した後、水相をEtOAcで抽出した。合せた有機相を乾燥させ(MgSO)、溶媒を減圧下で除去した。
【0663】
粗生成物をDMF(3mL)に溶解させ、酢酸カリウム(1eq.)によって60℃にて2時間処理した。反応混合物をEtOAcで希釈して、塩水(2×)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO)、溶媒を減圧下で除去した。粗アセテートをMeOH(3mL)に溶解させ、炭酸ナトリウム(1eq.)によってRTで30分間処理した。水を添加して、水相をEtOAcで抽出した。合せた有機相を乾燥させ(MgSO)、減圧下で濃縮した。所望の物質を分取RP−HPLCによってHO(+0.1% TFA)およびMeCN(+0.1% TFA)を溶出液として使用して単離して(C18カラム)、イミダゾールを無色油として得た。
【0664】
H NMR(300MHz,CDCl)δ:10.60(1H,s),8.56(1H,br s),7.99(1H,s),7.75(2H,d,J=7.5Hz),7.53−7.37(3H,m),7.09(1H,d,J=8.8Hz),6.95(1H,d,J=2.0Hz),6.59(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.8Hz),4.99(1H,m),4.00(2H,s),3.67(3H,s),3.51(2H,m),2.29(5H,m),1.88(2H,m),1.45−1.12(8H,m)。MS(ES)C2934計算値:502、実測値:503(M+H)
【0665】
(実施例320)
2−((1S)−7−(2−フリル)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソヘプチル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート(UU1) フラン(10eq.)の−78℃のTHF溶液にn−BuLiのヘキサン溶液(10eq.)をゆっくり添加した。次に溶液を0℃まで加温して、0℃で1.5時間撹拌した。−78℃まで冷却した後、カニューレを介してこれを(7S)−N−メトキシ−7−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−N−メチル−7−[5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−2−イル]ヘプタンアミド(1eq.)(実施例316、QQ3と同様の方式で調製)の−78℃のTHF溶液に移した。反応混合物をRTまで一晩加温して、次に水で慎重に反応停止させた。水相をEtOAcで抽出した。合せた有機相を乾燥させ(MgSO)、溶媒を減圧下で除去した。所望の物質を分取RP−HPLCによってHO(+0.1% TFA)およびMeCN(+0.1% TFA)を溶出液として使用して単離して(C18カラム)、イミダゾールO1を白色固体として得た。
【0666】
H NMR(300MHz,DMSO)δ:10.61(1H,s),8.64(1H,d,J=5.8Hz),8.33(1H,s),8.14(1H,s),8.04(1H,d,J=8.8Hz),7.99−7.86(4H,m),7.58(2H,m),7.38(1H,dd,J=0.7Hz,J=3.6Hz),7.08(1H,d,J=8.8Hz),6.97(1H,d,J=2.4Hz),6.67(1H,dd,J=1.6Hz,J=3.6Hz),6.57(1H,dd,J=2.4Hz,J=8.6Hz),5.04(1H,m),3.65(3H,s),3.53(2H,dt,J=14.7Hz,J=14Hz),2.74(2H,t,J=7.3Hz),2.30(3H,s),1.94(2H,m),1.58−1.17(6H,m)。MS(ES)C3636計算値:589、実測値:590(M+H)
【0667】
(実施例321)
2−[(1S)−1−{[(5−メトキシ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−8−(メチルスルフィニル)−7−オキソオクチル]−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート(VV1) DMSO(15eq.)の−78℃のTHF溶液にn−BuLiのヘキサン溶液(15eq.)をゆっくり添加し、30分後、カニューレを介して溶液を(7S)−N−メトキシ−7−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−N−メチル−7−[5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−2−イル]ヘプタンアミド(1eq.)(実施例316、QQ3と同様の方式で調製)の−78℃のTHF溶液に移した。反応混合物をRTまで一晩加温して、次に水を慎重に加えて反応停止させた。水相をEtOAcで抽出し、乾燥させ(MgSO)、溶媒を減圧下で除去した。所望の物質を分取RP−HPLCによってHO(+0.1% TFA)およびMeCN(+0.1% TFA)を溶出液として使用して単離して(C18カラム)凍結乾燥させ、イミダゾールを無色油として得た。
【0668】
H NMR(300MHz,CDCl)δ:10.10(1H,br s),8.25(1H,s),8.11(1H,s),7.88−7.73(3H,m),7.58−7.46(2H,m),7.43−7.34(1H,m),7.15(1H,d,J=8.6Hz),6.91(1H,d,J=1.7Hz),6.74(1H,dd,J=1.7Hz,J=8.6Hz),6.11(1H,d,J=15Hz),5.48(1H,m),3.77(4H,s),3.62(3H,s),2.69(3H,s),2.47(2H,m),2.30(3H,s),2.15−1.92(2H,m),1.53(2H,m),1.37−1.04(4H,m)。MS(ES)C3439S計算値:599、実測値:600(M+H)
【0669】
(実施例322)
2−[(1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−8−(メチルスルホニル)−7−オキソオクチル]−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート(WW1) 本物質はジメチルスルホンを使用して、実施例321で説明されたように得られた。
【0670】
H NMR(300MHz,DMSO)δ:10.83(1H,s),8.84(1H,d,J=6.4Hz),8.54(1H,s),8.37(1H,s),8.26(1H,d,J=8.6Hz),8.21−8.06(4H,m),7.80(2H,m),7.31(1H,d,J=8.6Hz),7.18(1H,d,J=2.0Hz),6.80(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.6Hz),5.26(1H,m),4.64(2H,s),3.88(3H,s),3.75(2H,m),3.26(3H,s),2.77(2H,t,J=7.0Hz),2.52(3H,s),2.15(2H,m),1.70−1.36(6H,m)。MS(ES)C3438S計算値:615、実測値:616(M+H)
【0671】
(実施例323)
2−((1S)−8−(アミノスルホニル)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソオクチル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート(XX1) tert−ブチル(メチルスルホニル)カルバメート(15eq.)の−78℃のTHF溶液にn−BuLiのヘキサン溶液(30eq.)をゆっくり添加し、30分後、カニューレを介して溶液を(7S)−N−メトキシ−7−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−N−メチル−7−[5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−2−イル]ヘプタンアミド(1eq.)(実施例316、QQ3と同様の方式で調製)の−78℃のTHF溶液に移した。反応混合物をRTまで一晩加温して、次に水で慎重に反応停止させた。水相をEtOAcで抽出して、乾燥させ(MgSO)、溶媒を減圧下で除去した。
【0672】
粗生成物をDCM/TFA(3:1)に再溶解させて、1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、所望の物質を分取RP−HPLCによってHO(+0.1% TFA)およびMeCN(+0.1% TFA)を溶出液として使用して単離して(C18カラム)、イミダゾールを白色固体として得た。
【0673】
H NMR(300MHz,DMSO)δ:10.61(1H,s),8.60(1H,m),8.32(1H,s),8.13(1H,s),8.05(1H,d,J=8.6Hz),7.99−7.84(4H,m),7.58(2H,m),7.09(3H,m),6.96(1H,d,J=2.4Hz),6.58(1H,dd,J=2.4Hz,J=8.6Hz),5.03(1H,m),4.15(2H,s),3.66(3H,s),3.59(2H,m),2.60(2H,t,J=7.0Hz),2.30(3H,s),1.93(2H,m),1.48−1.15(8H,m)。MS(ES)C3337S計算値:616、実測値:617(M+H)
【0674】
(実施例324)
1−メチル−4−({[(1S)−7−オキソ−1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−3−イウム−2−イル)−7−ピリジン−2−イルヘプチル]アミノ}カルボニル)ピペリジニウムビス(トリフルオロアセテート)(YY8) ステップ1:tert−ブチル(7S)−7−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−7−(5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)ヘプタノアート(YY1) [(2S)−8−tert−ブトキシ−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−8−オキソオクタン酸のEtOH溶液(0.5M)をCsCO(0.5eq.)で処理した。反応混合物をRTで50分間撹拌して、次に溶媒を減圧下で蒸発させ、次に生じた塩をDMFに溶解させて、2−ブロモ−1−フェニルエタノン(1.0eq.)で処理した。反応混合物をRTで1時間撹拌して、次にDMFをトルエンと同時に蒸発させた。残留物をEtOAcおよび濾液に懸濁させた。濾液を減圧下で濃縮して油を得て、トルエンに溶解させた。生じた溶液(0.14M)をNHOAc(20eq.)で処理して、還流下でディーン・スターク・トラップを用いて2時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却して、EtOAcおよびsat.aq.NaHCO溶液で希釈した。有機層を塩水で洗浄して、乾燥させ、減圧下で濃縮して、油を得て、これをシリカゲルによるクロマトグラフィーによって20% EtOAc/石油エーテル/EtOAcで溶出させて、精製し、表題化合物を固体として得た。
【0675】
H NMR(400MHz,DMSO−d,300K)δ11.77(1H,s),7.75(2H,d,J=7.3Hz),7.48(1H,s),7.33(2H,t,J=7.6Hz),7.17(1H,t,J=7.3Hz),7.12−7.02(1H,m),4.70−4.50(1H,m),2.17(2H,t,J=7.3Hz),1.93−1.63(2H,m),1.57−1.15(24H,m);MS(ES)C2537計算値:443、実測値:444(M+H)
【0676】
ステップ2:(7S)−{1−[(ベンジルオキシ)メチル]−5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル}−7−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ヘプタン酸(YY2) イミダゾール(YY1)のMeCN溶液を[(クロロメトキシ)メチル]ベンゼン(1.2eq.)で処理して、還流下で3時間撹拌した。反応混合物をRTまで冷却して、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をHOで希釈して、EtOAcで抽出した。収集した有機層を塩水で洗浄して、乾燥させ、減圧下で濃縮して、tert−ブチル(7S)−7−{1−[(ベンジルオキシ)メチル]−5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル}−7−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ヘプタノアートおよびtert−ブチル(7S)−7−アミノ−7−{1−[(ベンジルオキシ)メチル]−5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル}ヘプタノアートの混合物を含有する油残留物を得て、これをさらに精製せずに使用した。MS(ES)C3345SN計算値:563、実測値:564(M+H)
【0677】
DCM/TFA(4:1)中の上の混合物を0℃で撹拌して、次に冷浴を取り外し、反応混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残留物をトルエンと同時蒸発させて、所望の化合物を得て、さらに一切精製せずに使用した。MS(ES)C2429計算値:407、実測値:408(M+H)。上の中間体のHO/MeCN溶液を0℃まで冷却して、NaHCO(3.0eq.)およびBocO(1.5eq.)で処理した。反応混合物をRTで2時間撹拌した。CHCNを減圧下で除去して、水相をEtOAcで抽出した。pHを1N HClでpH4から5に調整して、再度抽出した。収集した有機相を塩水で洗浄して、乾燥させ、減圧下で濃縮して、琥珀色油を得て、これをシリカゲルによるクロマトグラフィーによって50から60% EtOAc/石油エーテルで溶出させて精製し、表題化合物(92%)を薄琥珀色油として得た。
【0678】
H NMR(400MHz,DMSO−d,300K)δ8.11(1H,s),7.81(2H,d,J=7.5Hz),7.50(2H,t,J=7.7Hz),7.41−7.28(7H,m),5.81(1H,d,J=10.2Hz),5.64(1H,d,J=10.2Hz),4.96−4.86(1H,m),4.69−4.59(2H,m),2.17(2H,t,J=7.3Hz),1.97−1.85(2H,m),1.55−1.43(15H,m);MS(ES)C2937計算値:507、実測値:508(M+H)
【0679】
ステップ3:tert−ブチル((1S)−1−{1−[(ベンジルオキシ)メチル]−5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル−7−ヒドロキシヘプチル)カルバメート(YY3) 上の酸(YY2)のTHF溶液を4−メチルモルホリン(2.0eq.)で処理して、0℃まで冷却した。生じた溶液をイソブチルクロリドカーボネート(2.0eq.)を滴加して処理し、次に0℃にて15分間撹拌して、その間に白色沈殿が形成した。沈殿物を濾過して、濾液を0℃にてHO(0.6M)中のNaBH(2.5eq.)を滴加して処理した。反応混合物を同じ温度で15分間撹拌して、次にRTまで加温して、THFを減圧下で除去した。残留物をHOで希釈して、EtOAcで抽出した。収集した有機層を塩水で洗浄して、乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色油を得た。30% EtOAc/石油エーテルで溶出させる、シリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製で、表題化合物を薄黄色固体として得た。
【0680】
H NMR(400MHz,DMSO−d,300K)δ8.26(1H,s),7.83−7.76(3H,m),7.57−7.50(2H,m),7.49−7.43(1H,m),7.38−7.26(5H,m),5.86(1H,d,J=10.7Hz),5.74(1H,d,J=10.7Hz),5.04−4.94(1H,m),4.68(2H,s),3.36(2H,t,J=6.6Hz),2.05−1.81(2H,m),1.47−1.17(15H,m)。
【0681】
ステップ4:tert−ブチル(1S)−1−{1−[(ベンジルオキシ)メチル]−5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル}−7−オキソヘプチル)カルバメート(YY4) アルコール(YY3)のDCM溶液をピリジン(4.2eq.)およびデス・マーチン・ペルヨージナン(2.0eq.)で処理した。反応混合物を3時間撹拌して、次に反応混合物をsat.aq.NaCO溶液で希釈して、DCMで抽出した。収集した有機相を塩水で洗浄して、乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色油として得た。
【0682】
H NMR(400MHz,CDCl,300K)δ9.71(1H,s),7.80(2H,d,J=7.5Hz),7.43−7.23(8H,m),7.20(1H,s),5.68(1H,d,J=10.6Hz),5.38−5.24(1H,bs),5.28(1H,d,J=10.6Hz),5.00−4.89(1H,m),4.54(2H,s),2.36(2H,t,J=6.6Hz),2.08−1.89(2H,m),1.63−1.53(2H,m),1.43(9H,s),1.41−1.30(4H,m);MS(ES)C2937計算値:491、実測値:492(M+H)
【0683】
ステップ5:tert−ブチル((1S)−1−{1−[(ベンジルオキシ)メチル]−5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル}−7−ヒドロキシ−7−ピリジン−2−イルヘプチル)カルバメート(YY5) 2−ブロモピリジン(2.05eq.)のTHF溶液を−78℃まで冷却して、n−BuLiの1.6Mヘキサン溶液(2.1eq.)で処理した。生じたオレンジ色溶液を−78℃で30分間撹拌して、次にこれをアルデヒド(YY4)のTHF溶液で処理した。生じた薄黄色溶液を一晩でRTに達成させて、次に0℃まで冷却して、sat.aq.NHCl溶液で反応停止させ、EtOAcで抽出した。収集した有機相を塩水で洗浄して、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。生じた黄色油をシリカゲルによるクロマトグラフィーによって30から50%EtOAc/石油エーテルで溶出させて精製し、表題化合物を薄黄色油として得た。
【0684】
H NMR(400MHz,DMSO−d,300K)δ8.46(1H,d,J=4.6Hz),7.82−7.69(4H,m),7.45(1H,d,J=7.9Hz),7.41−7.26(8H,m),7.25−7.16(2H,m),5.66(1H,d,J=10.6Hz),5.42(1H,d,J=10.6Hz),5.25(1H,d,J=5.0Hz),4.80−4.68(1H,m),4.60−4.46(2H,m),3.36−2.28(2H,m),1.92−1.77(2H,m),1.76−1.64(1H,m),1.63−1.49(1H,m),1.35(9H,s),1.36−1.22(4H,m);MS(ES)C3442計算値:570、実測値:571(M+H)
【0685】
ステップ6:tert−ブチル((1S)−1−{1−[(ベンジルオキシ)メチル]−5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル}−7−オキソ−7−ピリジン−2−イルヘプチル)カルバメート(YY6) アルコール(YY5)のDCM溶液をピリジン(4.2eq.)およびデス・マーチン・ペルヨージナン(2.0eq.)で処理した。反応混合物を3時間撹拌して、次に粗物質をsat.aq.NaCO溶液で希釈して、DCMで抽出した。収集した有機相を塩水で洗浄して、乾燥させ、減圧下で濃縮して褐色油を得て、これをシリカゲルによるクロマトグラフィーによって、20から30% EtOAc/石油エーテルで溶出させて精製し、所望の物質を薄黄色油として得た。
【0686】
H NMR(400MHz,CDCl,300K)δ8.67(1H,d,J=4.6Hz),8.02(1H,d,J=7.9Hz),7.99−7.89(2H,m),7.83(1H,td,J=1.3Hz,J=7.7Hz),7.53−7.30(10H,m),7.17(1H,s),5.96−5.84(1H,m),5.49−5.36(1H,m),5.13−5.01(1H,m),4.74−4.59(2H,m),3.19(2H,t,J=7.2Hz),2.54−2.36(1H,m),2.23−2.09(1H,m),1.79−1.63(2H,m),1.50−1.22(4H,m),1.42(9H,s);MS(ES)C3440計算値:568、実測値:569(M+H)
【0687】
ステップ7:N−((1S)−1−{1−[(ベンジルオキシ)メチル]−5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル}−7−オキソ−7−ピリジン−2−イルヘプチル)−1−メチルピペリジン−4−カルボキサミド(YY7) ケトン(YY6)を0℃で混合物TFA/DCM(1:4)によって処理して、次に冷浴を取り外し、反応混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残留物をトルエンと同時蒸発させて、粗物質を得て、さらに一切精製せずに使用した。MS(ES)C2932計算値:468、実測値:469(M+H)
【0688】
1−メチルピペリジン−4−カルボン酸のDMF溶液を0℃でEDCヒドロクロライド(1.2eq.)、HOBt(1.2eq.)およびEtN(4.2eq.)によって処理して、混合物を0℃で30分間撹拌して、次に上の中間体のDMF溶液を添加し、反応混合物をRTにて一晩撹拌した。反応混合物を2N NaOHで希釈して、EtOAcで抽出した。収集した有機相を塩水で洗浄して、乾燥させ、減圧下で蒸発させて、表題化合物を薄黄色固体として得て、これを次のステップでさらに精製せずに使用した。
【0689】
H NMR(400MHz,DMSO−d,300K)δ8.71(1H,d,J=4.4Hz),8.28(1H,d,J=8.3Hz),8.01(1H,dt,J=1.5Hz,J=7.7Hz),7.95(1H,d,J=7.7Hz),7.81−7.72(3H,m),7.69−7.62(1H,m),7.41−7.24(7H,m),7.21(1H,t,J=7.3Hz),5.65(1H,d,J=10.7Hz),5.39(1H,d,J=10.7Hz),5.12−5.01(1H,m),4.56(1H,d,J=11.6Hz),4.51(1H,d,J=11.6Hz),3.12(2H,t,J=7.3Hz),3.04−2.95(2H,m),2.76−2.63(2H,m),2.22−2.16(1H,m),2.14−2.04(4H,m),2.00−1.83(2H,m),1.82−1.67(2H,m),1.67−1.42(4H,m),1.41−1.19(4H,m);MS(ES)C3643計算値:593、実測値:594(M+H). ステップ8:1−メチル−4−({[(1S)−7−オキソ−1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−3−イウム−2−イル)−7−ピリジン−2−イルヘプチル]アミノ}カルボニル)ピペリジニウムビス(トリフルオロアセテート)(YY8) アミド(YY7)の0℃のトルエン溶液をBBr(3.0eq.)で処理した。反応混合物をRTで一晩撹拌して、次にこれを水で希釈し、減圧下で濃縮した。残留物をRP−HPLC(Waters X−TERRA MS C18、5ミクロン、19×150mm)によってHO(+0.1% TFA)およびMeCN(+0.1% TFA)を溶出液として使用して精製し、表題化合物を油として得た。
【0690】
H NMR(400MHz,DMSO−d,300K)δ8.80−8.62(2H,m),8.08−7.91(3H,m),7.79(2H,d,J=7.5Hz),7.72−7.64(1H,m),7.59−7.35(3H,m),5.07−4.95(1H,m),3.53−3.38(2H,m),3.23−3.12(2H,m),3.03−2.87(2H,m),2.79(3H,s),2.53−2.42(1H,m),2.09−1.83(4H,m),1.81−1.58(4H,m),1.48−1.21(4H,m);MS(ES)C2835計算値:473、実測値:474(M+H)
【0691】
(実施例325)
2−((1S)−7−アミノ−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソヘプチル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート(ZZ7) ステップ1:8−tert−ブチル1−メチル(2S)−2−{([(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ)オクタンジオアート(ZZ1) 実施例107、I1(1eq.)をTHFに溶解させ、0℃で冷却した;1M HClを添加して(4eq.)、混合物を20分間撹拌した。1M NaOH(4eq)を添加して、水相をEtOAcで抽出して、収集した有機相を塩水で処理して、乾燥させ(NaSO)、溶媒を減圧下で除去した。得られた薄黄色油をDCMに溶解させて、EtNを添加した(1.5eq.)。この混合物にN−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(1.3eq)のDCM溶液を添加して、RTで1時間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。黄色油をシリカゲルによるクロマトグラフィーによって5から50% EtOAc/石油エーテルで溶出させて精製し、表題化合物を無色油として得た。
【0692】
H NMR(400MHz,CDCl)δ:7.42−7.28(5H,m),5.24(1H,d,J=7.7Hz),5.11(2H,s),4.41−4.32(1H,m),3.74(3H,s),2.19(2H,t,J=7.5Hz),1.89−1.77(1H,m),1.70−1.50(3H,m),1.44(9H,s),1.38−1.24(4H,m)。MS(ES)C2131NO計算値:393、実測値:394(M+H)
【0693】
ステップ2:(2S)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ)−8−tert−ブトキシ−8−オキソオクタン酸(ZZ2) 上のエステル(ZZ1)(1eq.)をTHF/HO(4:1)に溶解させ、LiOH−HO(1.1eq.)を添加し、混合物を1.5時間撹拌した。pH4から5まで1M HClを添加して、THFを減圧下で除去した。水相をEtOAcで抽出した(3×);収集した有機相を塩水で洗浄して、次に乾燥させた(NaSO)。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を無色油として得て、静置すると固化した。MS(ES)C2029NO計算値:379、実測値:380(M+H)
【0694】
ステップ3:tert−ブチル(7S)−7−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ−7−[5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−2−イル]ヘプタノアート(ZZ3) EtOH中の酸(ZZ2)(1eq.)およびCsCO(0.5eq)の混合物をRTにて30分間撹拌して、次に減圧下で濃縮した。2−2−ブロモ−1−(2−ナフチル)エタノン(1eq.)をDMF中の生じた塩に添加して、混合物をN中でRTにて1.5時間撹拌した。DMFをトルエンと同時蒸発させた。EtOAcを添加して、混合物を濾過し、残留物をEtOAcで洗浄した。合せた濾液を減圧下で濃縮した。生じた油およびNHOAc(20eq.)のトルエン溶液を還流下で2時間加熱して、その間にディーン・スターク・トラップを使用して過剰なNHOAcおよびHOを除去した。混合物をRTまで冷却して、EtOAcで希釈し、水(×2)、sat.aq.NaHCO溶液、水(×2)および塩水で洗浄した。溶液を乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮して、生じた褐色油をシリカゲルによるクロマトグラフィーによってEtOAc/石油エーテルで溶出させて精製し、表題化合物を薄褐色泡として得た。
【0695】
H NMR(400MHz,CDCl)δ:7.95−7.70(5H,m),7.56−7.41(3H,m),7.39−7.30(5H,m),5.59(1H,bs),5.19−5.10(2H,m),4.83−4.72(1H,m),2.22(2H,t,J=7.4Hz),2.09−1.97(1H,m),1.82−1.55(5H,m),1.45(9H,s),1.49−1.38(2H,m)。MS(ES)C3237計算値:528、実測値:529(M+H)
【0696】
ステップ4:(7S)−7−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−7−[5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−2−イル]ヘプタン酸(ZZ4) イミダゾール(ZZ3)(1eq.)を0℃でTFA/DCM(1:1)に溶解させ、冷浴を取り外し、混合物をRTで60分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィーによってEtOAc/AcOH(99:1)で溶出させて精製して、表題化合物を薄褐色泡として得た。
【0697】
H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:11.99(1H,bs),8.34(1H,s),8.10−7.98(3H,m),7.98−7.76(3H,m),7.63−7.50(2H,m),7.43−7.28(4H,m),5.16−4.98(2H,m),4.90−4.80(1H,m),2.19(2H,t,J=7.2Hz),2.00−1.83(2H,m),1.56−1.44(2H,m),1.42−1.24(4H,m)。MS(ES)C2829計算値:471、実測値:472(M+H)
【0698】
ステップ5:ベンジル{(1S)−7−アミノ−1−[5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−7−オキソヘプチル}カルバメート(ZZ5) 酸(ZZ4)(1eq.)をエースチューブ内でDMFに溶解させ、HATU(2eq.)およびDIPEA(2eq.)を添加して、混合物をRTで1時間撹拌した。NHのジオキサン溶液(0.5N、5eq.)を添加して、RTでの3時間の撹拌後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を次の反応でそのまま使用した。MS(ES)C2830計算値:470、実測値:471(M+H)
【0699】
ステップ6:(7S)−7−アミノ−7−[5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−2−イル]ヘプタンアミド(ZZ6) アミド(ZZ5)(1eq.)のMeOH溶液をN中で0℃にて冷却し、次にPd/C(10重量%)を添加した。2回の真空−Hサイクルの後、混合物をH雰囲気中で2.5時間撹拌した。触媒を濾過して、MeOHで洗浄し、次に溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を次の反応でそのまま使用した。MS(ES)C2024O計算値:336、実測値:337(M+H)
【0700】
ステップ7:2−((1S)−7−アミノ−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ−7−オキソヘプチル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート(ZZ7) EDC.HCl(1.2eq.)、HOBt(1.2eq.)および(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)酢酸(1.2eq.)のDCM溶液をRTにて1時間撹拌し、次にこれをアミン(ZZ6)のDMF溶液に添加した。混合物をRTで一晩撹拌して、次に粗生成物を分取RP−HPLCによってHO(0.1% TFA)およびMeCN(+0.1% TFA)を溶出液として使用して直接精製した(カラム:C18)。所望の画分を凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。
【0701】
H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:10.62(1H,s),8.61(1H,d,J=6.3Hz),8.34(1H,s),8.16(1H,s),8.07(1H,d,J=8.8Hz),8.01−7.93(2H,m),7.90(1H,dd J,=8.6,J=1.8Hz),7.66−7.55(2H,m),7.19(1H,s),7.10(1H,d,J=8.6Hz),6.97(1H,d,J=2.3Hz),6.67(1H,s),6.62(1H,dd J=8.6,J=2.3Hz),5.10−5.00(1H,m),3.68(3H,s),3.64−3.48(2H,m),2.32(3H,s),2.00(2H,t,J=7.3Hz),2.05−1.87(2H,m),1.52−1.32(3H,m),1.32−1.20(3H,m)。MS(ES)C3235計算値:537、実測値:538(M+H)
【0702】
(実施例326)
2−((1S)−6−カルボキシ−1−{[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ}ヘキシル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート(AAA1) 実施例107、I5(1eq.)、DIPEA(2eq.)およびジメチル塩化スルファモイル(2eq.)のDMF溶液をRTにて一晩撹拌した。粗生成物を分取RP−HPLCによってHO(0.1% TFA)およびMeCN(+0.1% TFA)を溶出液として使用して精製し(カラム:C18)、所望の画分を凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。
【0703】
H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:12.04(1H,bs),8.33(1H,s),8.12(1H,bs),8.09−8.00(2H,m),7.99−7.87(3H,m),7.63−7.52(2H,m),4.62−4.51(1H,m),2.63(6H,s),2.19(2H,t,J=7.2Hz),2.02−1.84(2H,m),1.55−1.44(2H,m),1.44−1.35(1H,m),1.35−1.16(3H,m)。MS(ES)C2228S計算値:444、実測値:445(M+H)
【0704】
(実施例327)
2−((1S)−7−(メチルアミノ)−7−オキソ−1−{[(1−ピリジン−2−イルピペリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}ヘプチル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート(BBB1) ステップ1:ベンジル{(1S)−7−(メチルアミノ)−1−[5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−7−オキソヘプチル)カルバメート(BBB1) 実施例325、ZZ4(1eq.)をDMFに溶解させ、HATU(2eq.)およびDIPEA(2eq.)を添加して、混合物をRTで1時間撹拌する。MeNHのTHF溶液(2N、5eq.)を添加して、RTでの3時間の撹拌の後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を次の反応でそのまま使用した。MS(ES)C2932計算値:484、実測値:485(M+H)
【0705】
ステップ2:(7S)−7−アミノ−N−メチル−7−[5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−2−イル]ヘプタンアミド(BBB2) アミド(BBB1)(1eq.)のMeOH溶液をN中で0℃にて冷却して、次にPd/C(10重量%)を添加した。2回の真空−Hサイクルの後、混合物をH雰囲気中で2.5時間撹拌した。触媒を濾過して、MeOHで洗浄し、次に溶媒減圧下で除去した。粗生成物を次の反応でそのまま使用した。MS(ES)C2126O計算値:350、実測値:351(M+H)
【0706】
ステップ3:2−((1S)−7−(メチルアミノ)−7−オキソ−1−{[(1−ピリジン−2−イルピペリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}ヘプチル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート(BBB3) 1−ピリジン−2−イルピペリジン−3−カルボン酸(1.1eq.)をDCMに懸濁させ、DIPEA(1.1eq.)およびHATU(1.1eq.)を添加して、混合物をRTで1時間撹拌した。上のアミン(BBB2)のDMF溶液(0.1M溶液)を添加して、一晩撹拌した。粗生成物を分取RP−HPLCによってHO(0.1% TFA)およびMeCN(+0.1% TFA)を溶出液として使用して直接精製した(カラム:C18)。所望の画分を凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。
【0707】
H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:8.72−8.64(1H,m),8.36(1H,s),8.20−8.14(1H,m),8.11−8.01(2H,m),8.01−7.88(3H,m),7.80−7.65(2H,m),7.64−7.56(2H,m),7.19−7.08(1H,m),6.80−6.71(1H,m),5.08−4.98(1H,m),4.28−4.20(2H,m),4.14−4.02(2H,m),3.23−2.98(2H,m),2.54(3H,d,J=7.3Hz),2.04(2H,t,J=7.2Hz),1.99−1.88(2H,m),1.82−1.60(2H,m),1.57−1.44(3H,m),1.42−1.21(4H,m)。MS(ES)C3238計算値:538、実測値:538(M+H)
【0708】
(実施例328)
2−[(1S)−1−{[(ベンジルアミノ)カルボニル]アミノ}−7−(メチルアミノ)−7−オキソヘプチル]−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート(CCC1) 実施例327、BB2からのアミン(1eq.)をDCMに溶解させて、次にDIPEA(1eq.)およびベンジルイソシアナートを添加した。RTで1時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を分取RP−HPLCによってHO(0.1% TFA)およびMeCN(+0.1% TFA)を溶出液として使用して精製した(カラム:C18)。所望の画分を凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。
【0709】
H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:8.36(1H,s),8.16(1H,s),8.07(1H,d,J=8.6Hz),8.02−7.93(2H,m),7.91(1H,dd,J=8.6Hz,J=1.5Hz),7.71−7.55(3H,m),7.35−7.19(5H,m),6.75−6.67(2H,m),4.97−4.87(1H,m),4.30−4.15(2H,m),2.53(3H,d,J=4.6Hz),2.04(2H,t,J=7.4Hz),1.97−1.83(2H,m),1.55−1.44(2H,m),1.42−1.22(4H,m)。MS(ES)C2933計算値:483、実測値:484(M+H)
【0710】
(実施例329)
5−(2−メトキシキノリン−3−イル)−2−((1S)−1−{[(1−メチルアゼチジニウム−3−イル)カルボニル]アミノ}−7−オキソノニル)−1H−イミダゾール−3−イウム−L−タートレート(DDD1) 実施例305をEtOAcとNaHCO飽和水溶液とで分配した。水相をEtOAcでさらに抽出して、合せた有機相を乾燥させ(NaSO)、濾過して、減圧下で濃縮した。残りの無色油をHOおよびMeCNの混合物に溶解させて、L−酒石酸(1eq.)を添加した。混合物を凍結乾燥させて、白色粉末を得た。
【0711】
H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:12.16(1H,br.s),8.71(1H,br.s),8.52(1H,d,J=8.2Hz),8.13(1H,d,J=7.7Hz),7.84(1H,d,J=8.2Hz),7.66−7.54(2H,m),7.42(1H,m),5.05−4.91(1H,m),4.13(3H,s),4.04(2H,s),3.99−3.85(2H,m),3.81−3.65(2H,m),3.54−3.37(1H,m),2.59(3H,s),2.44−2.32(4H,m),2.04−1.66(2H,m),1.54−1.38(2H,m),1.36−1.16(4H,m),0.89(3H,t,J=7.2Hz)。MS(ES)C2735計算値:477、実測値:478(M+H)。
【0712】
【表7】





























【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I):
【化1】


(式中:
pは、0、1、2、3、4または5であり;
qは、1、2、3または4であり;
tは、0または1であり;
Dは、非存在、(CHまたは(CH=CH)であり;
bは、1、2または3であり;
cは、1、2または3であり;
Xは、CまたはS=Oであり;
Hetは、N、OおよびSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有するが、この1個以下がOまたはSである5員不飽和複素環、もしくはNおよびOから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する6員不飽和複素環であって;シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、C3−10シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC6−10アリールから独立して選ばれる1個以上の基によって場合により置換され;
は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、N(R
(式中、Rは、水素、C1−6アルキル、C6−10アリールおよびC6−10アリールC1−6アルキルから独立して選択される)、C3−10シクロアルキル、C6−10アリール、N、OおよびSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5または6員飽和または部分飽和複素環、O、NおよびSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有するが、この1個以下がOまたはSである5員不飽和複素環、1、2または3個の窒素原子を含有する6員不飽和複素環、もしくはO、NおよびSから独立して選択されるヘテロ原子を含有する8から13員不飽和または部分飽和複素環であり;前記環のいずれかが、シアノ、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキシ、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、C6−10アリールカルボニル、N(R
(式中、Rは、水素、C1−6アルキル、C6−10アリール、C1−6アルキルカルボニルおよびC6−10アリールカルボニルから独立して選択される);C1−6アルキルN(Rおよび(CO)
(式中、dは、0または1であり、Rは、以下で定義する通りである)から独立して選ばれる1個以上の基によって場合により置換され;
は、水素、ヒドロキシ、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C3−10シクロアルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、N(R、−(C=O)−N(R
(式中、Rは、水素およびC1−6アルキルから独立して選択される);C1−6アルキルS(O)
(式中、Rは、以下で定義する通りであり、wは、0、1または2である);N、OおよびSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有するが、この1個以下がOまたはSである5員不飽和複素環、もしくはNおよびOから独立して選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有する6員不飽和複素環であり;前記環のいずれかが、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、C3−10シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC6−10アリールから独立して選ばれる1個以上の基によって場合により置換され;
は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、C3−10シクロアルキル、ハロC3−10シクロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ニトロ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、C6−10アリール、C6−10アリールC1−6アルキル、C6−10アリールC1−6アルコキシ;6から13員部分飽和炭化水素環;C1−4アルキル基によって場合により架橋され、N、OおよびSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する、4、5または6員飽和または部分飽和複素環;N、OおよびSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有するが、この1個以下がOまたはSである5員不飽和複素環;1、2または3個の窒素原子を含有する6員不飽和複素環;もしくはN、OまたはSから独立して選択されるヘテロ原子を含有する7から15員飽和、部分飽和または不飽和複素環であり;前記環のいずれかが、(CH(CO)から独立して選ばれる1個以上の基によって場合により置換され;
mは、0、1、2または3であり;
nは、0、1または2であり;
およびRは、水素およびC1−6アルキルから独立して選択され;
およびRは独立して、水素、C1−6アルキル、N、OおよびSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5または6員飽和または部分飽和複素環もしくは1、2または3個の窒素原子を含有する6員不飽和複素環であり;前記環のそれぞれが、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、C3−10シクロアルキル、C2−6アルケニルおよびC2−6アルキニルから独立して選ばれる1個以上の基によって場合により置換され;もしくは
およびRは共に、オキソ基を表し;
各Rは独立して、水素、C1−6アルキル、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルS(O)
(式中、Rは、以下で定義する通りであり、wは、0、1または2である)、SO
(式中、Rは、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、アミノ、C1−6アルキルアミノまたはジ(C1−6アルキル)アミノである);もしくはC6−10アリール、C6−10アリールC1−6アルキルもしくはN、OおよびSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有するが、この1個以下がOまたはSである5員不飽和複素環である環であって、前記環はアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、およびハロC1−6アルコキシから独立して選択される1個以上の基によって場合により置換され;
各Rは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルキルカルボニル、ハロC1−6アルキルカルボニルオキシ、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、カルボキシ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、ニトロ、オキソ、SON(R、N(R
(式中、Rは、水素、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、カルボキシおよびC1−6アルキルオキシカルボニルから独立して選択される)、C1−6アルキルN(R、C6−10アリール、C6−10アリールC1−6アルコキシ;C1−4アルキル基によって場合により架橋され、N、OおよびSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5または6員飽和または部分飽和複素環;N、OおよびSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有するが、この1個以下がOまたはSである5員不飽和複素環;N、OまたはSから独立して選択される0、1、または2個のヘテロ原子を含有する5または6員スピロ環、もしくは1、2または3個の窒素原子を含有する6員不飽和複素環であり;前記環のいずれかが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシおよびハロC1−6アルコキシから独立して選ばれる1個以上の基によって場合により置換でき;
は、NHSO;N、OおよびSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5または6員飽和または部分飽和複素環もしくはN、OおよびSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有するが、この1個以下がOまたはSである5員不飽和複素環であり;前記環のいずれかが、ハロゲンおよびC1−6アルキルから独立して選択される1個以上の基によって場合により置換される)の化合物、もしくはこの医薬的に許容される塩または互変異性体。
【請求項2】
がN、OおよびSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5または6員飽和または部分飽和複素環、O、NおよびSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有するが、この1個以下がOまたはSである5員不飽和複素環、1、2または3個の窒素原子を含有する6員不飽和複素環、もしくはO、NおよびSから独立して選択されるヘテロ原子を含有する8から13員不飽和または部分飽和複素環であり;前記環のいずれかが、シアノ、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキシ、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、C6−10アリールカルボニル、N(R
(式中、Rは、水素、C1−6アルキル、C6−10アリール、C1−6アルキルカルボニルおよびC6−10アリールカルボニルから独立して選択される)、C1−6アルキルN(Rおよび(CO)
(式中、dは、0または1であり、Rは、請求項1で定義した通りである)から独立して選ばれる1個以上の基によって場合により置換される、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
が、アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンズオキサジニル、ベンズイミダゾリル、トリアゾロピリミジニル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロキナゾリニル、ジヒドロフタラジニル、インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラヒドロベータカルボリニル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラゾリル、チオモルホリニル、アゼチジニル、ジヒドロイソクロメニル、ジヒドロクロメニル、テトラヒドロキノリニル、インデニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、イミダゾチアゾリル、ナフチリジニル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、ヘキサヒドロナフチリジニル、テトラヒドロピリドナフチリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイミダゾピラジニルまたはピロロピリジニルであり;前記環のいずれかが、(CH(CO)
(式中、m、nおよびRは、請求項1で定義した通りである)から独立して選ばれる1個以上の基によって場合により置換される、請求項1又は請求項2に記載の化合物。
【請求項4】
式II:
【化2】


(式中:
、R、R、R、R、X、pおよびtは、請求項1〜3のいずれか一項で定義した通りであり;
Dは、非存在、CH、CHCHまたはCH=CHであり;
Aは、CHまたはNを表し;
Yは、NR、OまたはSを表し;
Zは、NまたはCRを表し;
は、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシ、N(R、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルS(O)、チエニル、フリルまたはピリジニルを表し;Rは、水素、C1−4アルキル、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、C1−6アルキルS(O)、SO、フェニル、ベンジル、チアゾリルまたはチアジアゾリルを表し、前記環のいずれかが、アミノによって場合により置換され;
は、水素またはC1−6アルキルを表し;
は、ハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキルまたはハロC1−6アルコキシから選択される最大2個の基によって場合により置換された水素、C1−6アルキルまたはC6−10アリールを表し;
は、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、アミノ、C1−6アルキルアミノまたはジ(C1−6アルキル)アミノであり;
mは、0、1、2または3であり;
wは、0、1または2である)の化合物またはこの医薬的に許容される塩もしくは互変異性体の、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項5】
式IB:
【化3】


(式中、D、RおよびXは、請求項1または2で定義した通りであり;
は、O、NおよびSから独立して選択されるヘテロ原子を含有する8から13員不飽和または部分飽和複素環であり;前記環のいずれかが、シアノ、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキシ、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、C6−10アリールカルボニル、N(R
(式中、Rは、水素、C1−6アルキル、C6−10アリール、C1−6アルキルカルボニルおよびC6−10アリールカルボニルから独立して選択される)、C1−6アルキルN(Rおよび(CO)
(式中、dは、0または1である)から独立して選ばれる1個以上の基によって場合により置換され;
は、NHSO;N、OおよびSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5または6員飽和または部分飽和複素環もしくはN、OおよびSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有するが、この1個以下がOまたはSである5員不飽和複素環であり;前記環のいずれかが、ハロゲンおよびC1−6アルキルから独立して選択される1個以上の基によって場合により置換され;
は、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、アミノ、C1−6アルキルアミノまたはジ(C1−6アルキル)アミノであり;
は、アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンズオキサジニル、ベンズイミダゾリル、トリアゾロピリミジニル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロキナゾリニル、ジヒドロフタラジニル、インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラヒドロベータカルボリニル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラゾリル、チオモルホリニル、アゼチジニル、ジヒドロイソクロメニル、ジヒドロクロメニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、イミダゾチアゾリル、ナフチリジニル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、ヘキサヒドロナフチリジニル、テトラヒドロピリドナフチリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイミダゾピラジニルまたはピロロピリジニルであり;前記環のいずれかが、(CH(CO)から独立して選ばれる1個以上の基によって場合により置換され;
mは、0、1、2または3であり;
nは、0、1または2であり;
は、ハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、カルボキシ、C1−6アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノスルホニル、(C1−6アルキルカルボニル)アミノ、モルホリニル、ピペラジニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、オキソ、ハロC1−6アルキル、フェニルまたはピロリジニル、ヒドロキシ、ピペリジンスピロ、C6−10アリールC1−6アルコキシ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキルカルボニルまたはジ(C1−6アルキルアミノC1−6アルキルであり;前記環のいずれかが、C1−6アルキルおよびハロC1−6アルキルから独立して選ばれる1個以上の基によって場合により置換される)の化合物またはこの医薬的に許容される塩もしくは互変異性体の、請求項1に記載の化合物。
【請求項6】
2−((1S)−7−シクロプロピル−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソヘプチル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−8−ヒドロキシ−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソオクチル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−7−(2−フリル)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソヘプチル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−[(1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−8−(メチルスルフィニル)−7−オキソオクチル]−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−[(1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−8−(メチルスルホニル)−7−オキソオクチル]−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−8−(アミノスルホニル)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソオクチル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;1−メチル−4−({[(1S)−7−オキソ−1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−3−イウム−2−イル)−7−ピリジン−2−イルヘプチル]アミノ}カルボニル)ピペリジニウムビス(トリフルオロアセテート);2−((1S)−7−アミノ−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソヘプチル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−6−カルボキシ−1−{[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ}ヘキシル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−7−(メチルアミノ)−7−オキソ−1−{[(1−ピリジン−2−イルピペリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}ヘプチル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−[(1S)−1−{[(ベンジルアミノ)カルボニル]アミノ}−7−(メチルアミノ)−7−オキソヘプチル]−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;ならびにこの医薬的に許容される遊離塩基、塩、代替塩および立体異性体から選択される化合物。
【請求項7】
請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物のタートレート塩。

【公開番号】特開2013−67634(P2013−67634A)
【公開日】平成25年4月18日(2013.4.18)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−251740(P2012−251740)
【出願日】平成24年11月16日(2012.11.16)
【分割の表示】特願2007−544984(P2007−544984)の分割
【原出願日】平成17年12月9日(2005.12.9)
【出願人】(501209427)イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・エルレ・エルレ (90)
【Fターム(参考)】