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ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤としての複素環誘導体
説明

ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤としての複素環誘導体

【課題】ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)の阻害剤で、癌を含む細胞増殖性疾患を処置するために有用な化合物の提供
【解決手段】下記式で表される化合物。


(式中:pは0-5、qは1-4、tは0または1、Dは非存在またはアルキル等、XはCまたはS=O、Hetは複素環、R1,2、3、6,8は水素、アルキルや複素環など、R4,5はアルキル等を表す)


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I):
【化1】


(式中:
pは、0、1、2、3、4または5であり;
qは、1、2、3または4であり;
tは、0または1であり;
Dは、非存在、(CHまたは(CH=CH)であり;
bは、1、2または3であり;
cは、1、2または3であり;
Xは、CまたはS=Oであり;
Hetは、N、OおよびSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有するが、この1個以下がOまたはSである5員不飽和複素環、もしくはNおよびOから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する6員不飽和複素環であって;シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、C3−10シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC6−10アリールから独立して選ばれる1個以上の基によって場合により置換され;
は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、N(R
(式中、Rは、水素、C1−6アルキル、C6−10アリールおよびC6−10アリールC1−6アルキルから独立して選択される)、C3−10シクロアルキル、C6−10アリール、N、OおよびSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5または6員飽和または部分飽和複素環、O、NおよびSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有するが、この1個以下がOまたはSである5員不飽和複素環、1、2または3個の窒素原子を含有する6員不飽和複素環、もしくはO、NおよびSから独立して選択されるヘテロ原子を含有する8から13員不飽和または部分飽和複素環であり;前記環のいずれかが、シアノ、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキシ、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、C6−10アリールカルボニル、N(R
(式中、Rは、水素、C1−6アルキル、C6−10アリール、C1−6アルキルカルボニルおよびC6−10アリールカルボニルから独立して選択される);C1−6アルキルN(Rおよび(CO)
(式中、dは、0または1であり、Rは、以下で定義する通りである)から独立して選ばれる1個以上の基によって場合により置換され;
は、水素、ヒドロキシ、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C3−10シクロアルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、N(R、−(C=O)−N(R
(式中、Rは、水素およびC1−6アルキルから独立して選択される);C1−6アルキルS(O)
(式中、Rは、以下で定義する通りであり、wは、0、1または2である);N、OおよびSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有するが、この1個以下がOまたはSである5員不飽和複素環、もしくはNおよびOから独立して選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有する6員不飽和複素環であり;前記環のいずれかが、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、C3−10シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC6−10アリールから独立して選ばれる1個以上の基によって場合により置換され;
は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、C3−10シクロアルキル、ハロC3−10シクロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ニトロ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、C6−10アリール、C6−10アリールC1−6アルキル、C6−10アリールC1−6アルコキシ;6から13員部分飽和炭化水素環;C1−4アルキル基によって場合により架橋され、N、OおよびSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する、4、5または6員飽和または部分飽和複素環;N、OおよびSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有するが、この1個以下がOまたはSである5員不飽和複素環;1、2または3個の窒素原子を含有する6員不飽和複素環;もしくはN、OまたはSから独立して選択されるヘテロ原子を含有する7から15員飽和、部分飽和または不飽和複素環であり;前記環のいずれかが、(CH(CO)から独立して選ばれる1個以上の基によって場合により置換され;
mは、0、1、2または3であり;
nは、0、1または2であり;
およびRは、水素およびC1−6アルキルから独立して選択され;
およびRは独立して、水素、C1−6アルキル、N、OおよびSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5または6員飽和または部分飽和複素環もしくは1、2または3個の窒素原子を含有する6員不飽和複素環であり;前記環のそれぞれが、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、C3−10シクロアルキル、C2−6アルケニルおよびC2−6アルキニルから独立して選ばれる1個以上の基によって場合により置換され;もしくは
およびRは共に、オキソ基を表し;
各Rは独立して、水素、C1−6アルキル、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルS(O)
(式中、Rは、以下で定義する通りであり、wは、0、1または2である)、SO
(式中、Rは、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、アミノ、C1−6アルキルアミノまたはジ(C1−6アルキル)アミノである);もしくはC6−10アリール、C6−10アリールC1−6アルキルもしくはN、OおよびSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有するが、この1個以下がOまたはSである5員不飽和複素環である環であって、前記環はアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、およびハロC1−6アルコキシから独立して選択される1個以上の基によって場合により置換され;
各Rは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルキルカルボニル、ハロC1−6アルキルカルボニルオキシ、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、カルボキシ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、ニトロ、オキソ、SON(R、N(R
(式中、Rは、水素、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、カルボキシおよびC1−6アルキルオキシカルボニルから独立して選択される)、C1−6アルキルN(R、C6−10アリール、C6−10アリールC1−6アルコキシ;C1−4アルキル基によって場合により架橋され、N、OおよびSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5または6員飽和または部分飽和複素環;N、OおよびSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有するが、この1個以下がOまたはSである5員不飽和複素環;N、OまたはSから独立して選択される0、1、または2個のヘテロ原子を含有する5または6員スピロ環、もしくは1、2または3個の窒素原子を含有する6員不飽和複素環であり;前記環のいずれかが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシおよびハロC1−6アルコキシから独立して選ばれる1個以上の基によって場合により置換でき;
は、NHSO;N、OおよびSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5または6員飽和または部分飽和複素環もしくはN、OおよびSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有するが、この1個以下がOまたはSである5員不飽和複素環であり;前記環のいずれかが、ハロゲンおよびC1−6アルキルから独立して選択される1個以上の基によって場合により置換される)の化合物、もしくはこの医薬的に許容される塩または互変異性体。
【請求項2】
がN、OおよびSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5または6員飽和または部分飽和複素環、O、NおよびSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有するが、この1個以下がOまたはSである5員不飽和複素環、1、2または3個の窒素原子を含有する6員不飽和複素環、もしくはO、NおよびSから独立して選択されるヘテロ原子を含有する8から13員不飽和または部分飽和複素環であり;前記環のいずれかが、シアノ、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキシ、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、C6−10アリールカルボニル、N(R
(式中、Rは、水素、C1−6アルキル、C6−10アリール、C1−6アルキルカルボニルおよびC6−10アリールカルボニルから独立して選択される)、C1−6アルキルN(Rおよび(CO)
(式中、dは、0または1であり、Rは、請求項1で定義した通りである)から独立して選ばれる1個以上の基によって場合により置換される、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
が、アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンズオキサジニル、ベンズイミダゾリル、トリアゾロピリミジニル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロキナゾリニル、ジヒドロフタラジニル、インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラヒドロベータカルボリニル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラゾリル、チオモルホリニル、アゼチジニル、ジヒドロイソクロメニル、ジヒドロクロメニル、テトラヒドロキノリニル、インデニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、イミダゾチアゾリル、ナフチリジニル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、ヘキサヒドロナフチリジニル、テトラヒドロピリドナフチリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイミダゾピラジニルまたはピロロピリジニルであり;前記環のいずれかが、(CH(CO)
(式中、m、nおよびRは、請求項1で定義した通りである)から独立して選ばれる1個以上の基によって場合により置換される、請求項1又は請求項2に記載の化合物。
【請求項4】
式II:
【化2】


(式中:
、R、R、R、R、X、pおよびtは、請求項1〜3のいずれか一項で定義した通りであり;
Dは、非存在、CH、CHCHまたはCH=CHであり;
Aは、CHまたはNを表し;
Yは、NR、OまたはSを表し;
Zは、NまたはCRを表し;
は、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシ、N(R、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルS(O)、チエニル、フリルまたはピリジニルを表し;Rは、水素、C1−4アルキル、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、C1−6アルキルS(O)、SO、フェニル、ベンジル、チアゾリルまたはチアジアゾリルを表し、前記環のいずれかが、アミノによって場合により置換され;
は、水素またはC1−6アルキルを表し;
は、ハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキルまたはハロC1−6アルコキシから選択される最大2個の基によって場合により置換された水素、C1−6アルキルまたはC6−10アリールを表し;
は、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、アミノ、C1−6アルキルアミノまたはジ(C1−6アルキル)アミノであり;
mは、0、1、2または3であり;
wは、0、1または2である)の化合物またはこの医薬的に許容される塩もしくは互変異性体の、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項5】
式IB:
【化3】


(式中、D、RおよびXは、請求項1または2で定義した通りであり;
は、O、NおよびSから独立して選択されるヘテロ原子を含有する8から13員不飽和または部分飽和複素環であり;前記環のいずれかが、シアノ、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキシ、C6−10アリール、C6−10アリールオキシ、C6−10アリールカルボニル、N(R
(式中、Rは、水素、C1−6アルキル、C6−10アリール、C1−6アルキルカルボニルおよびC6−10アリールカルボニルから独立して選択される)、C1−6アルキルN(Rおよび(CO)
(式中、dは、0または1である)から独立して選ばれる1個以上の基によって場合により置換され;
は、NHSO;N、OおよびSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5または6員飽和または部分飽和複素環もしくはN、OおよびSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有するが、この1個以下がOまたはSである5員不飽和複素環であり;前記環のいずれかが、ハロゲンおよびC1−6アルキルから独立して選択される1個以上の基によって場合により置換され;
は、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、アミノ、C1−6アルキルアミノまたはジ(C1−6アルキル)アミノであり;
は、アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンズオキサジニル、ベンズイミダゾリル、トリアゾロピリミジニル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロキナゾリニル、ジヒドロフタラジニル、インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラヒドロベータカルボリニル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラゾリル、チオモルホリニル、アゼチジニル、ジヒドロイソクロメニル、ジヒドロクロメニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、イミダゾチアゾリル、ナフチリジニル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、ヘキサヒドロナフチリジニル、テトラヒドロピリドナフチリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイミダゾピラジニルまたはピロロピリジニルであり;前記環のいずれかが、(CH(CO)から独立して選ばれる1個以上の基によって場合により置換され;
mは、0、1、2または3であり;
nは、0、1または2であり;
は、ハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、カルボキシ、C1−6アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノスルホニル、(C1−6アルキルカルボニル)アミノ、モルホリニル、ピペラジニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、オキソ、ハロC1−6アルキル、フェニルまたはピロリジニル、ヒドロキシ、ピペリジンスピロ、C6−10アリールC1−6アルコキシ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキルカルボニルまたはジ(C1−6アルキルアミノC1−6アルキルであり;前記環のいずれかが、C1−6アルキルおよびハロC1−6アルキルから独立して選ばれる1個以上の基によって場合により置換される)の化合物またはこの医薬的に許容される塩もしくは互変異性体の、請求項1に記載の化合物。
【請求項6】
2−((1S)−7−シクロプロピル−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソヘプチル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−8−ヒドロキシ−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソオクチル)−5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−7−(2−フリル)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソヘプチル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−[(1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−8−(メチルスルフィニル)−7−オキソオクチル]−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−[(1S)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−8−(メチルスルホニル)−7−オキソオクチル]−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−8−(アミノスルホニル)−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソオクチル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロアセテート;1−メチル−4−({[(1S)−7−オキソ−1−(4−フェニル−1H−イミダゾール−3−イウム−2−イル)−7−ピリジン−2−イルヘプチル]アミノ}カルボニル)ピペリジニウムビス(トリフルオロアセテート);2−((1S)−7−アミノ−1−{[(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセチル]アミノ}−7−オキソヘプチル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−6−カルボキシ−1−{[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ}ヘキシル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−((1S)−7−(メチルアミノ)−7−オキソ−1−{[(1−ピリジン−2−イルピペリジン−3−イル)カルボニル]アミノ}ヘプチル)−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;2−[(1S)−1−{[(ベンジルアミノ)カルボニル]アミノ}−7−(メチルアミノ)−7−オキソヘプチル]−5−(2−ナフチル)−1H−イミダゾール−3−イウムトリフルオロアセテート;ならびにこの医薬的に許容される遊離塩基、塩、代替塩および立体異性体から選択される化合物。
【請求項7】
請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物のタートレート塩。

【公開番号】特開2013−67634(P2013−67634A)
【公開日】平成25年4月18日(2013.4.18)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−251740(P2012−251740)
【出願日】平成24年11月16日(2012.11.16)
【分割の表示】特願2007−544984(P2007−544984)の分割
【原出願日】平成17年12月9日(2005.12.9)
【出願人】(501209427)イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・エルレ・エルレ (90)
【Fターム(参考)】