ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤としてのピリジル及びピリミジニル誘導体
本発明は、新規なクラスのピリジル及びピリミジニル誘導体に関する。該ピリジル及びピリミジニル化合物は、癌を治療するために使用することができる。該ピリジル及びピリミジニル化合物はまた、ヒストン脱アセチル化酵素を阻害することができ、かつ、新生細胞の最終分化、細胞増殖停止、及び/又はアポトーシスを、選択的に誘導すること、それにより、かかる細胞の増殖を阻害すること、における使用に好適である。したがって、本発明化合物は、新生細胞の増殖により特徴づけられる腫瘍をもつ患者の治療において有用である。本発明化合物はまた、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、及び炎症性疾患のような、TRX介在性疾患の予防及び治療においても、また、神経変性疾患のような、中枢神経系(CNS)の疾患の予防及び/又は治療においても有用であってよい。本発明はさらに、ピリジル及びピリミジニル誘導体を含んでなる医薬組成物、及び、追従しやすく、かつ、治療有効量のピリジル及びピリミジニル誘導体をインビボで生ぜしめる、これらの医薬組成物の安全な用法用量を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下の構造式:
【化1】
[式中、
Arは、アリール又はヘテロアリールであり、ハロ、メチル、メトキシ、ハロメチル、アミノ、ヒドロキシル、C(O)OCH3、又はC(O)NHCH3で置換されていてもよく;
R1及びR2は、独立して、H、OH、ハロ、NH2、C1−C4アルキル、C1−C4アルケニル、C1−C4アルキニル、C1−C4アルコキシ、置換又は未置換のC3−C6シクロアルキル、置換又は未置換のヘテロアリール、置換又は未置換のヘテロシクリル、或いは置換又は未置換のアリールから選択され;
R3は、独立して、H、OH、NH2、ニトロ、CN、アミド、カルボキシル、C1−C7アルコキシ、C1−C7アルキル、C1−C7ハロアルキル、C1−C7ハロアルキルオキシ、C1−C7ヒドロキシアルキル、C1−C7アルケニル、C1−C7アルキル−C(=O)O−、C1−C7アルキル−C(=O)−、C1−C7アルキニル、ハロ、ヒドロキシアルコキシ、C1−C7アルキル−NHSO2−、C1−C7アルキル−SO2NH−、C1−C7アルキルスルホニル、C1−C7アルキルアミノ、又はジ(C1−C7)アルキルアミノから選択され;
R4は、−NR6R7、
【化2】
から選択され;
R5は、独立して、H、OH、NH2、ニトロ、CN、アミド、カルボキシル、C1−C7アルコキシ、C1−C7アルキル、C1−C7ハロアルキル、C1−C7ハロアルキルオキシ、C1−C7ヒドロキシアルキル、C1−C7アルケニル、C1−C7アルキル−C(=O)O−、C1−C7アルキル−C(=O)−、C1−C7アルキニル、ハロ、ヒドロキシアルコキシ、C1−C7アルキル−NHSO2−、C1−C7アルキル−SO2NH−、C1−C7アルキルスルホニル、C1−C7アルキルアミノ、又はジ(C1−C7)アルキルアミノから選択され;
R6は、独立して、H、C1−C4アルキル、又はC(O)R9から選択され;
R7は、H、−(CRa2)vO(CRa2)qR12、−(CRa2)sC(O)(CRa2)qR13、−(CRa2)sC(O)O(CRa2)qR12、−(CRa2)sC(O)NHR11、−(CRa2)qR10、−(CRa2)sSO2NHR11、又は−(CRa2)vNHR11から選択され;
R8は、独立して、H、C1−C4アルキル、N(R6)2、−(CRa2)qR12から選択されるか、又は、mが少なくとも2であるとき、2つの隣接するR8が、アリール環を形成し;
R9は、H又はC1−C4アルキルから選択され;
R10は、H、置換又は未置換のC1−C7アルキル、置換又は未置換のC3−C8シクロアルキル、置換又は未置換のヘテロシクリル、置換又は未置換のヘテロアリール、或いは、置換又は未置換のアリールから選択され;
R11は、独立して、H、置換又は未置換のC1−C7アルキル、置換又は未置換のC3−C8シクロアルキル、置換又は未置換のヘテロシクリル、置換又は未置換のヘテロアリール、置換又は未置換のアリール、置換又は未置換のC3−C8アルキルシクロアルキル、置換又は未置換のアルキルヘテロシクリル、置換又は未置換のアルキルヘテロアリール、或いは、置換又は未置換のアルキルアリールから選択され;
R12は、独立して、H、置換又は未置換のC1−C7アルキル、置換又は未置換のC3−C8シクロアルキル、置換又は未置換のヘテロアリール、置換又は未置換のヘテロシクリル、或いは置換又は未置換のアリールから選択され;
R13は、H、置換又は未置換のC1−C7アルキル、置換又は未置換のC3−C8シクロアルキル、置換又は未置換のヘテロアリール、置換又は未置換のヘテロシクリル、或いは置換又は未置換のアリールから選択され;
環Bは、アリール又はヘテロアリールであり;
環Hetは、ピリジル又はピリミジニルであり;
Raは、独立して、H又はC1−C4アルキルから選択され;
mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり;
nは、1又は2であり;
pは、1、2、3、又は4であり;
s及びqは、独立して、0、1、2、3、又は4であり;
t及びvは、独立して、1、2、3、又は4であり;
L1は、(CH2)r、エテニル、又はシクロプロピルであり、ここで、rは、0、1、又は2であり;
L2は、結合又は(CR1R2)nであり;
Xは、OH、SH、又はNH2である]
によって表わされる化合物、又は、その立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項2】
式:
【化3】
[式中、
Arが、フェニル、チエニル、又はピリジルであり、ハロ、メチル、メトキシ、アミノ、ヒドロキシル、又はハロメチルで置換されていてもよく;
R1及びR2が、独立して、H、OH、ハロ、NH2、C1−C4アルキル、又はC1−C4アルコキシから選択され;
R3が、独立して、H、OH、NH2、ニトロ、CN、アミド、カルボキシル、C1−C7アルコキシ、C1−C7アルキル、C1−C7ハロアルキル、C1−C7ハロアルキルオキシ、C1−C7ヒドロキシアルキル、C1−C7アルケニル、C1−C7アルキル−C(=O)O−、C1−C7アルキル−C(=O)−、C1−C7アルキニル、ハロ、ヒドロキシアルコキシ、C1−C7アルキル−NHSO2−、C1−C7アルキル−SO2NH−、C1−C7アルキルスルホニル、C1−C7アルキルアミノ、又はジ(C1−C7)アルキルアミノから選択され;
R4が、−NR6R7から選択され;
R5が、独立して、H、OH、NH2、ニトロ、CN、アミド、カルボキシル、C1−C2アルコキシ、C1−C2アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルキルオキシ、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2アルケニル、C1−C2アルキル−C(=O)O−、C1−C2アルキル−C(=O)−、C1−C2アルキニル、ハロ、ヒドロキシアルコキシ、C1−C2アルキル−NHSO2−、C1−C2アルキル−SO2NH−、C1−C2アルキルスルホニル、C1−C2アルキルアミノ、又はジ(C1−C2)アルキルアミノから選択され;
R6が、独立して、H又はC1−C4アルキルから選択され;
R7が、−(CRa2)sC(O)(CRa2)qR13又は−(CRa2)sC(O)O(CRa2)qR12から選択され;
R12が、H、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、又はヘテロシクリルから選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はアリールは、アリール、ヘテロアリール、ハロ、C1−C4アルキル、N(R6)2、OH、C1−C4アルコキシ、又はC1−C4ハロアルキルで置換されていてもよく;
R13が、H、C2−C7アルキル、C3−C6シクロアルキル、ヘテロアリール、又はアリールから選択され、ここで、該シクロアルキル、ヘテロアリール、又はアリールは、アリール、ヘテロアリール、ハロ、C1−C4アルキル、N(R6)2、OH、C1−C4アルコキシ、又はC1−C4ハロアルキルで置換されていてもよく;
Raが、独立して、H又はC1−C4アルキルから選択され;
環Bが、アリール又はヘテロアリールであり;
pが、1、2、3、又は4であり;
s及びqが、独立して、0、1、2、3、又は4であり;
L1が、(CH2)r、エテニル、又はシクロプロピルであり、ここで、rは、0、1、又は2であり;
Xが、OH又はNH2である]
をもつ請求項1に記載の化合物、又は、その立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項3】
Arが、
【化4】
であり;
R1及びR2が、Hであり;
R3が、Hであり、
R4が、−NR6R7であり;
R5が、Hであり;
R6が、H又はC1−C4アルキルから選択され;
R7が、−C(O)O(CRa2)qR12であり;
R12が、H、C1−C4アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールから選択され;
R17及びR21が、独立して、水素又はフルオロから選択され;
R18、R19、又はR20が、独立して、水素、ハロ、メチル、メトキシ、又はハロメチルから選択され;
R22、R23、及びR24が、独立して、水素、メチル、アミノ、ヒドロキシル、又はハロから選択され;
Raが、独立して、H又はC1−C4アルキルであり;
環Bが、アリール又はヘテロアリールであり;
qが、独立して、0、1、又は2であり;
L1が、結合であり;
Xが、NH2である、
請求項2に記載の化合物、又は、その立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項4】
Arが、フェニルであり、かつ、他の全ての置換基が請求項3に定義されている、請求項3に記載の化合物。
【請求項5】
環Bが、
【化5】
であり、かつ、他の全ての置換基が請求項3に定義されている、請求項3に記載の化合物。
【請求項6】
式:
【化6】
で表わされ、
Arが、
【化7】
であり;
R1及びR2が、独立して、H、OH、ハロ、NH2、C1−C4アルキル、又はC1−C4アルコキシから選択され;
R3が、Hであり;
R4が、−NR6R7であり;
R5が、Hであり;
R6が、H又はC1−C4アルキルから選択され;
R7が、−C(O)O(CRa2)qR12であり;
R12が、アリール又はヘテロアリールから選択され;ここで、該アリール又はヘテロアリールは、OH、NH2、ニトロ、CN、アミド、カルボキシル、C1−C7アルコキシ、C1−C7アルキル、C1−C7ハロアルキル、C1−C7ハロアルキルオキシ、C1−C7ヒドロキシアルキル、C1−C7アルケニル、C1−C7アルキル−C(=O)O−、C1−C7アルキル−C(=O)−、C1−C7アルキニル、ハロ、ヒドロキシアルコキシ、C1−C7アルキル−NHSO2−、C1−C7アルキル−SO2NH−、C1−C7アルキルスルホニル、C1−C7アルキルアミノ、又はジ(C1−C7)アルキルアミノ、アリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルで置換されていてもよく;
R17及びR21が、独立して、水素又はフルオロから選択され;
R18、R19、又はR20が、独立して、水素、ハロ、メチル、メトキシ、又はハロメチルから選択され;
R22、R23、及びR24が、独立して、水素、メチル、アミノ、ヒドロキシル、又はハロから選択され;
Raが、独立して、H又はC1−C4アルキルであり;
環Bが、アリール又はヘテロアリールであり;
qが、独立して、0、1、又は2であり;
L1が、結合であり;
Xが、NH2である、
請求項1に記載の化合物、又は、その立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項7】
R12が、フェニル又は2−ピリジルから選択され、ここで該フェニル又は2−ピリジルは、OH、NH2、ニトロ、CN、アミド、カルボキシル、C1−C2アルコキシ、C1−C2アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルキルオキシ、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2アルケニル、C1−C2アルキル−C(=O)O−、C1−C2アルキル−C(=O)−、C1−C2アルキニル、ハロ、ヒドロキシアルコキシ、C1−C2アルキル−NHSO2−、C1−C2アルキル−SO2NH−、C1−C2アルキルスルホニル、C1−C2アルキルアミノ、又はジ(C1−C2)アルキルアミノで置換されていてもよく、
qが、1又は2であり、
Raが、H又はC1−C2アルキルであり、
かつ、他の全ての置換基が請求項6に定義されている、請求項6に記載の化合物。
【請求項8】
R12が、フェニルであり、
かつ、他の全ての置換基が請求項7に定義されている、請求項7に記載の化合物。
【請求項9】
R12が、2−ピリジルであり、
かつ、他の全ての置換基が請求項7に定義されている、請求項7に記載の化合物。
【請求項10】
Arが、
【化8】
である、請求項8又は9に記載の化合物。
【請求項11】
Arが、フェニルである、請求項8又は9に記載の化合物。
【請求項12】
R1及びR2が、Hであり;Raが、Hであり;R6が、Hであり、かつqが1である、請求項8又は9に記載の化合物。
【請求項13】
環Bが、
【化9】
である、請求項8又は9に記載の化合物。
【請求項14】
ピリジン−3−イルメチル{[4−({[3−アミノ−6−(2−チエニル)ピリジン−2−イル]アミノ}カルボニル)フェニル]メチル}カルバメート;
メチル[(4−{[(3−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)アミノ]カルボニル}フェニル)メチル]カルバメート;
ピリジン−3−イルメチル[(4−{[(3−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)アミノ]カルボニル}フェニル)メチル]カルバメート;
4−(アセチルアミノ)−N−(3−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)ベンズアミド;
エチル(4−{[(3−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)アミノ]カルボニル}ベンジル)カルバメート;
1−メチルエチル(4−{[(3−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)アミノ]カルボニル}ベンジル)カルバメート;
プロピル(4−{[(3−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)アミノ]カルボニル}ベンジル)カルバメート;
2−メチルプロピル(4−{[(3−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)アミノ]カルボニル}ベンジル)カルバメート;
フェニル(4−{[(3−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)アミノ]カルボニル}ベンジル)カルバメート;
フェニルメチル(4−{[(3−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)アミノ]カルボニル}ベンジル)カルバメート;
4−[(アセチルアミノ)メチル]−N−(3−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)ベンズアミド;
N−(3−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)−4−[(プロパノイルアミノ)メチル]ベンズアミド;
N−(3−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)−4−[(ブタノイルアミノ)メチル]ベンズアミド;
N−(3−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)−4−{[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
N−(3−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)−4−{[(2−メチルプロパノイル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
N−(3−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)−4−{[(2,2−ジメチルプロパノイル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
N−(3−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)−4−{[(3−メチルブタノイル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
N−(3−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)−4−{[(シクロブチルカルボニル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
N−(3−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)−4−{[(3−フェニルプロパノイル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
N−(3−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)−4−{[(シクロヘキシルカルボニル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
N−(3−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)−4−{[(シクロペンチルカルボニル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
N−(3−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)−4−{[(フェニルアセチル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
N−(3−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)−4−{[(フェニルカルボニル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
N−(3−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)−4−{[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
N−(3−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)−4−{[(ピリジン−3−イルアセチル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
N−(3−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)−4−{[(ピリジン−4−イルアセチル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
N−(3−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)−4−{[(3−ピリジン−3−イルプロパノイル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
ピリジン−2−イルメチル(4−{[(3−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)アミノ]カルボニル}ベンジル)カルバメート;
N−(3−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)−4−({[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}メチル)ベンズアミド;
N−(3−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)−4−({[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}メチル)ベンズアミド;
N−(3−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)−4−[(イソブチルアミノ)メチル]ベンズアミド;
N−(3−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)−4−{[(2−メトキシ−1−メチルエチル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
N−(3−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)ベンズアミド;
N−(3−アミノ−6−フェニル−2−ピリジニル)−4−(1,1−ジメチルエチル)ベンズアミド;
メチル4−[[(3−アミノ−6−フェニル−2−ピリジニル)アミノ]カルボニル]ベンゾアート;
4−(アミノメチル)−N−(3−アミノ−6−フェニル−2−ピリジニル)ベンズアミド;
2−メトキシエチル(4−{[(3−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)アミノ]カルボニル}ベンジル)カルバメート;
tert−ブチル(4−{[(3−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)アミノ]カルボニル}ベンジル)カルバメート;
tert−ブチル(4−{[(2−アミノ−5−フェニルピリジン−3−イル)アミノ]カルボニル}ベンジル)カルバメート、
から選択される請求項1に記載の化合物、又は、その立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項15】
請求項1ないし14のいずれか1項に記載の化合物の薬学的有効量と、薬学的に許容される担体とを含んでなる医薬組成物。
【請求項16】
哺乳類における癌の治療又は予防に有用な医薬調製のための、請求項1ないし15のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項1】
以下の構造式:
【化1】
[式中、
Arは、アリール又はヘテロアリールであり、ハロ、メチル、メトキシ、ハロメチル、アミノ、ヒドロキシル、C(O)OCH3、又はC(O)NHCH3で置換されていてもよく;
R1及びR2は、独立して、H、OH、ハロ、NH2、C1−C4アルキル、C1−C4アルケニル、C1−C4アルキニル、C1−C4アルコキシ、置換又は未置換のC3−C6シクロアルキル、置換又は未置換のヘテロアリール、置換又は未置換のヘテロシクリル、或いは置換又は未置換のアリールから選択され;
R3は、独立して、H、OH、NH2、ニトロ、CN、アミド、カルボキシル、C1−C7アルコキシ、C1−C7アルキル、C1−C7ハロアルキル、C1−C7ハロアルキルオキシ、C1−C7ヒドロキシアルキル、C1−C7アルケニル、C1−C7アルキル−C(=O)O−、C1−C7アルキル−C(=O)−、C1−C7アルキニル、ハロ、ヒドロキシアルコキシ、C1−C7アルキル−NHSO2−、C1−C7アルキル−SO2NH−、C1−C7アルキルスルホニル、C1−C7アルキルアミノ、又はジ(C1−C7)アルキルアミノから選択され;
R4は、−NR6R7、
【化2】
から選択され;
R5は、独立して、H、OH、NH2、ニトロ、CN、アミド、カルボキシル、C1−C7アルコキシ、C1−C7アルキル、C1−C7ハロアルキル、C1−C7ハロアルキルオキシ、C1−C7ヒドロキシアルキル、C1−C7アルケニル、C1−C7アルキル−C(=O)O−、C1−C7アルキル−C(=O)−、C1−C7アルキニル、ハロ、ヒドロキシアルコキシ、C1−C7アルキル−NHSO2−、C1−C7アルキル−SO2NH−、C1−C7アルキルスルホニル、C1−C7アルキルアミノ、又はジ(C1−C7)アルキルアミノから選択され;
R6は、独立して、H、C1−C4アルキル、又はC(O)R9から選択され;
R7は、H、−(CRa2)vO(CRa2)qR12、−(CRa2)sC(O)(CRa2)qR13、−(CRa2)sC(O)O(CRa2)qR12、−(CRa2)sC(O)NHR11、−(CRa2)qR10、−(CRa2)sSO2NHR11、又は−(CRa2)vNHR11から選択され;
R8は、独立して、H、C1−C4アルキル、N(R6)2、−(CRa2)qR12から選択されるか、又は、mが少なくとも2であるとき、2つの隣接するR8が、アリール環を形成し;
R9は、H又はC1−C4アルキルから選択され;
R10は、H、置換又は未置換のC1−C7アルキル、置換又は未置換のC3−C8シクロアルキル、置換又は未置換のヘテロシクリル、置換又は未置換のヘテロアリール、或いは、置換又は未置換のアリールから選択され;
R11は、独立して、H、置換又は未置換のC1−C7アルキル、置換又は未置換のC3−C8シクロアルキル、置換又は未置換のヘテロシクリル、置換又は未置換のヘテロアリール、置換又は未置換のアリール、置換又は未置換のC3−C8アルキルシクロアルキル、置換又は未置換のアルキルヘテロシクリル、置換又は未置換のアルキルヘテロアリール、或いは、置換又は未置換のアルキルアリールから選択され;
R12は、独立して、H、置換又は未置換のC1−C7アルキル、置換又は未置換のC3−C8シクロアルキル、置換又は未置換のヘテロアリール、置換又は未置換のヘテロシクリル、或いは置換又は未置換のアリールから選択され;
R13は、H、置換又は未置換のC1−C7アルキル、置換又は未置換のC3−C8シクロアルキル、置換又は未置換のヘテロアリール、置換又は未置換のヘテロシクリル、或いは置換又は未置換のアリールから選択され;
環Bは、アリール又はヘテロアリールであり;
環Hetは、ピリジル又はピリミジニルであり;
Raは、独立して、H又はC1−C4アルキルから選択され;
mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり;
nは、1又は2であり;
pは、1、2、3、又は4であり;
s及びqは、独立して、0、1、2、3、又は4であり;
t及びvは、独立して、1、2、3、又は4であり;
L1は、(CH2)r、エテニル、又はシクロプロピルであり、ここで、rは、0、1、又は2であり;
L2は、結合又は(CR1R2)nであり;
Xは、OH、SH、又はNH2である]
によって表わされる化合物、又は、その立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項2】
式:
【化3】
[式中、
Arが、フェニル、チエニル、又はピリジルであり、ハロ、メチル、メトキシ、アミノ、ヒドロキシル、又はハロメチルで置換されていてもよく;
R1及びR2が、独立して、H、OH、ハロ、NH2、C1−C4アルキル、又はC1−C4アルコキシから選択され;
R3が、独立して、H、OH、NH2、ニトロ、CN、アミド、カルボキシル、C1−C7アルコキシ、C1−C7アルキル、C1−C7ハロアルキル、C1−C7ハロアルキルオキシ、C1−C7ヒドロキシアルキル、C1−C7アルケニル、C1−C7アルキル−C(=O)O−、C1−C7アルキル−C(=O)−、C1−C7アルキニル、ハロ、ヒドロキシアルコキシ、C1−C7アルキル−NHSO2−、C1−C7アルキル−SO2NH−、C1−C7アルキルスルホニル、C1−C7アルキルアミノ、又はジ(C1−C7)アルキルアミノから選択され;
R4が、−NR6R7から選択され;
R5が、独立して、H、OH、NH2、ニトロ、CN、アミド、カルボキシル、C1−C2アルコキシ、C1−C2アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルキルオキシ、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2アルケニル、C1−C2アルキル−C(=O)O−、C1−C2アルキル−C(=O)−、C1−C2アルキニル、ハロ、ヒドロキシアルコキシ、C1−C2アルキル−NHSO2−、C1−C2アルキル−SO2NH−、C1−C2アルキルスルホニル、C1−C2アルキルアミノ、又はジ(C1−C2)アルキルアミノから選択され;
R6が、独立して、H又はC1−C4アルキルから選択され;
R7が、−(CRa2)sC(O)(CRa2)qR13又は−(CRa2)sC(O)O(CRa2)qR12から選択され;
R12が、H、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、又はヘテロシクリルから選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はアリールは、アリール、ヘテロアリール、ハロ、C1−C4アルキル、N(R6)2、OH、C1−C4アルコキシ、又はC1−C4ハロアルキルで置換されていてもよく;
R13が、H、C2−C7アルキル、C3−C6シクロアルキル、ヘテロアリール、又はアリールから選択され、ここで、該シクロアルキル、ヘテロアリール、又はアリールは、アリール、ヘテロアリール、ハロ、C1−C4アルキル、N(R6)2、OH、C1−C4アルコキシ、又はC1−C4ハロアルキルで置換されていてもよく;
Raが、独立して、H又はC1−C4アルキルから選択され;
環Bが、アリール又はヘテロアリールであり;
pが、1、2、3、又は4であり;
s及びqが、独立して、0、1、2、3、又は4であり;
L1が、(CH2)r、エテニル、又はシクロプロピルであり、ここで、rは、0、1、又は2であり;
Xが、OH又はNH2である]
をもつ請求項1に記載の化合物、又は、その立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項3】
Arが、
【化4】
であり;
R1及びR2が、Hであり;
R3が、Hであり、
R4が、−NR6R7であり;
R5が、Hであり;
R6が、H又はC1−C4アルキルから選択され;
R7が、−C(O)O(CRa2)qR12であり;
R12が、H、C1−C4アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールから選択され;
R17及びR21が、独立して、水素又はフルオロから選択され;
R18、R19、又はR20が、独立して、水素、ハロ、メチル、メトキシ、又はハロメチルから選択され;
R22、R23、及びR24が、独立して、水素、メチル、アミノ、ヒドロキシル、又はハロから選択され;
Raが、独立して、H又はC1−C4アルキルであり;
環Bが、アリール又はヘテロアリールであり;
qが、独立して、0、1、又は2であり;
L1が、結合であり;
Xが、NH2である、
請求項2に記載の化合物、又は、その立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項4】
Arが、フェニルであり、かつ、他の全ての置換基が請求項3に定義されている、請求項3に記載の化合物。
【請求項5】
環Bが、
【化5】
であり、かつ、他の全ての置換基が請求項3に定義されている、請求項3に記載の化合物。
【請求項6】
式:
【化6】
で表わされ、
Arが、
【化7】
であり;
R1及びR2が、独立して、H、OH、ハロ、NH2、C1−C4アルキル、又はC1−C4アルコキシから選択され;
R3が、Hであり;
R4が、−NR6R7であり;
R5が、Hであり;
R6が、H又はC1−C4アルキルから選択され;
R7が、−C(O)O(CRa2)qR12であり;
R12が、アリール又はヘテロアリールから選択され;ここで、該アリール又はヘテロアリールは、OH、NH2、ニトロ、CN、アミド、カルボキシル、C1−C7アルコキシ、C1−C7アルキル、C1−C7ハロアルキル、C1−C7ハロアルキルオキシ、C1−C7ヒドロキシアルキル、C1−C7アルケニル、C1−C7アルキル−C(=O)O−、C1−C7アルキル−C(=O)−、C1−C7アルキニル、ハロ、ヒドロキシアルコキシ、C1−C7アルキル−NHSO2−、C1−C7アルキル−SO2NH−、C1−C7アルキルスルホニル、C1−C7アルキルアミノ、又はジ(C1−C7)アルキルアミノ、アリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルで置換されていてもよく;
R17及びR21が、独立して、水素又はフルオロから選択され;
R18、R19、又はR20が、独立して、水素、ハロ、メチル、メトキシ、又はハロメチルから選択され;
R22、R23、及びR24が、独立して、水素、メチル、アミノ、ヒドロキシル、又はハロから選択され;
Raが、独立して、H又はC1−C4アルキルであり;
環Bが、アリール又はヘテロアリールであり;
qが、独立して、0、1、又は2であり;
L1が、結合であり;
Xが、NH2である、
請求項1に記載の化合物、又は、その立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項7】
R12が、フェニル又は2−ピリジルから選択され、ここで該フェニル又は2−ピリジルは、OH、NH2、ニトロ、CN、アミド、カルボキシル、C1−C2アルコキシ、C1−C2アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルキルオキシ、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2アルケニル、C1−C2アルキル−C(=O)O−、C1−C2アルキル−C(=O)−、C1−C2アルキニル、ハロ、ヒドロキシアルコキシ、C1−C2アルキル−NHSO2−、C1−C2アルキル−SO2NH−、C1−C2アルキルスルホニル、C1−C2アルキルアミノ、又はジ(C1−C2)アルキルアミノで置換されていてもよく、
qが、1又は2であり、
Raが、H又はC1−C2アルキルであり、
かつ、他の全ての置換基が請求項6に定義されている、請求項6に記載の化合物。
【請求項8】
R12が、フェニルであり、
かつ、他の全ての置換基が請求項7に定義されている、請求項7に記載の化合物。
【請求項9】
R12が、2−ピリジルであり、
かつ、他の全ての置換基が請求項7に定義されている、請求項7に記載の化合物。
【請求項10】
Arが、
【化8】
である、請求項8又は9に記載の化合物。
【請求項11】
Arが、フェニルである、請求項8又は9に記載の化合物。
【請求項12】
R1及びR2が、Hであり;Raが、Hであり;R6が、Hであり、かつqが1である、請求項8又は9に記載の化合物。
【請求項13】
環Bが、
【化9】
である、請求項8又は9に記載の化合物。
【請求項14】
ピリジン−3−イルメチル{[4−({[3−アミノ−6−(2−チエニル)ピリジン−2−イル]アミノ}カルボニル)フェニル]メチル}カルバメート;
メチル[(4−{[(3−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)アミノ]カルボニル}フェニル)メチル]カルバメート;
ピリジン−3−イルメチル[(4−{[(3−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)アミノ]カルボニル}フェニル)メチル]カルバメート;
4−(アセチルアミノ)−N−(3−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)ベンズアミド;
エチル(4−{[(3−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)アミノ]カルボニル}ベンジル)カルバメート;
1−メチルエチル(4−{[(3−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)アミノ]カルボニル}ベンジル)カルバメート;
プロピル(4−{[(3−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)アミノ]カルボニル}ベンジル)カルバメート;
2−メチルプロピル(4−{[(3−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)アミノ]カルボニル}ベンジル)カルバメート;
フェニル(4−{[(3−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)アミノ]カルボニル}ベンジル)カルバメート;
フェニルメチル(4−{[(3−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)アミノ]カルボニル}ベンジル)カルバメート;
4−[(アセチルアミノ)メチル]−N−(3−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)ベンズアミド;
N−(3−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)−4−[(プロパノイルアミノ)メチル]ベンズアミド;
N−(3−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)−4−[(ブタノイルアミノ)メチル]ベンズアミド;
N−(3−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)−4−{[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
N−(3−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)−4−{[(2−メチルプロパノイル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
N−(3−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)−4−{[(2,2−ジメチルプロパノイル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
N−(3−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)−4−{[(3−メチルブタノイル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
N−(3−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)−4−{[(シクロブチルカルボニル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
N−(3−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)−4−{[(3−フェニルプロパノイル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
N−(3−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)−4−{[(シクロヘキシルカルボニル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
N−(3−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)−4−{[(シクロペンチルカルボニル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
N−(3−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)−4−{[(フェニルアセチル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
N−(3−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)−4−{[(フェニルカルボニル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
N−(3−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)−4−{[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
N−(3−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)−4−{[(ピリジン−3−イルアセチル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
N−(3−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)−4−{[(ピリジン−4−イルアセチル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
N−(3−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)−4−{[(3−ピリジン−3−イルプロパノイル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
ピリジン−2−イルメチル(4−{[(3−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)アミノ]カルボニル}ベンジル)カルバメート;
N−(3−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)−4−({[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}メチル)ベンズアミド;
N−(3−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)−4−({[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}メチル)ベンズアミド;
N−(3−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)−4−[(イソブチルアミノ)メチル]ベンズアミド;
N−(3−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)−4−{[(2−メトキシ−1−メチルエチル)アミノ]メチル}ベンズアミド;
N−(3−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)ベンズアミド;
N−(3−アミノ−6−フェニル−2−ピリジニル)−4−(1,1−ジメチルエチル)ベンズアミド;
メチル4−[[(3−アミノ−6−フェニル−2−ピリジニル)アミノ]カルボニル]ベンゾアート;
4−(アミノメチル)−N−(3−アミノ−6−フェニル−2−ピリジニル)ベンズアミド;
2−メトキシエチル(4−{[(3−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)アミノ]カルボニル}ベンジル)カルバメート;
tert−ブチル(4−{[(3−アミノ−6−フェニルピリジン−2−イル)アミノ]カルボニル}ベンジル)カルバメート;
tert−ブチル(4−{[(2−アミノ−5−フェニルピリジン−3−イル)アミノ]カルボニル}ベンジル)カルバメート、
から選択される請求項1に記載の化合物、又は、その立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項15】
請求項1ないし14のいずれか1項に記載の化合物の薬学的有効量と、薬学的に許容される担体とを含んでなる医薬組成物。
【請求項16】
哺乳類における癌の治療又は予防に有用な医薬調製のための、請求項1ないし15のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【公表番号】特表2010−531358(P2010−531358A)
【公表日】平成22年9月24日(2010.9.24)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−514779(P2010−514779)
【出願日】平成20年6月24日(2008.6.24)
【国際出願番号】PCT/US2008/007853
【国際公開番号】WO2009/005638
【国際公開日】平成21年1月8日(2009.1.8)
【出願人】(390023526)メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成22年9月24日(2010.9.24)
【国際特許分類】
【出願日】平成20年6月24日(2008.6.24)
【国際出願番号】PCT/US2008/007853
【国際公開番号】WO2009/005638
【国際公開日】平成21年1月8日(2009.1.8)
【出願人】(390023526)メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【Fターム(参考)】
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