ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤としての複素環置換アミド及び硫黄アミド誘導体
本発明は式（Ｉ）の化合物：
【化１】
又はその医薬上許容され得る塩、立体異性体若しくは互変異性体に関する。本発明の化合物は、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の阻害剤であり、細胞増殖性疾患、例えば、がんを治療するのに有用である。本発明の化合物は、その他の疾患の中でも、神経変性疾患、統合失調症及び卒中を治療又は予防するのに有用である。
【化１】
又はその医薬上許容され得る塩、立体異性体若しくは互変異性体に関する。本発明の化合物は、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の阻害剤であり、細胞増殖性疾患、例えば、がんを治療するのに有用である。本発明の化合物は、その他の疾患の中でも、神経変性疾患、統合失調症及び卒中を治療又は予防するのに有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経変性疾患、統合失調症、卒中、精神遅滞、免疫不全又は喘息の治療又は予防のための医薬を製造するための、式Ｉ：
【化１】
［式中、
ｐは、０、１、２又は３であり；
ｑは、１、２、３又は４であり；
ｔは、０又は１であり；
Ｘは、Ｃ又はＳ＝Ｏであり；
Ｙは、Ｒ２、（Ｃ＝Ｓ）Ｒ２、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２、（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲ２又は（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲ２であり；
Ｈｅｔは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキシド、オキソ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル及びＣ６−１０アリールから独立して選択される１個以上の基によって置換されてもよい、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含むが、そのうち多くとも１個がＯ若しくはＳである５員の不飽和複素環、又はＮ及びＯから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含む６員の不飽和複素環であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール；Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含むが、そのうち多くとも１個がＯ若しくはＳである５員の不飽和複素環；１、２若しくは３個の窒素原子を含む６員の不飽和複素環又はＯ、Ｎ及びＳから独立して選択されるヘテロ原子を含む８〜１０員の不飽和若しくは部分飽和複素環であり、当該環はいずれも、シアノ、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、オキシド、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０アリールカルボニル、Ｎ（Ｒａ）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）２及びＮ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｂから独立して選択される１個以上の基によって置換されてもよく；
Ｒ２は、Ｒ９又はＲ１０であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、ハロＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ニトロ、Ｎ（Ｒｃ）２、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルコキシ；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含み、Ｃ１−４アルキル基によって架橋されてもよい、４、５若しくは６員の飽和若しくは部分飽和複素環；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含むが、そのうち多くとも１個がＯ若しくはＳである５員の不飽和複素環；１、２若しくは３個の窒素原子を含む６員の不飽和複素環；又はＮ、Ｏ若しくはＳから独立して選択されるヘテロ原子を含む７〜１３員の飽和、部分飽和若しくは不飽和複素環であり、当該環はいずれも、Ｒｄから独立して選択される１個以上の基で置換されてもよく；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ７は、水素及びＣ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｒ６及びＲ８は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員の飽和若しくは部分飽和複素環又は１、２若しくは３個の窒素原子を含む６員の不飽和複素環であり、当該環の各々は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルから独立して選択される１個以上の基によって置換されてもよく；或いは、
Ｒ６及びＲ８は、一緒になってオキソ基を表し；
Ｒ９は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ１０は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、オキシド、ニトロ、Ｎ（Ｒｃ）２、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＣＯＮ（Ｒｂ）２、ＮＲｂＣＯＲｂ、ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）２、ＮＲｂＳＯ２Ｒｂ、Ｃ６−１０アリール；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２若しくは３個ヘテロ原子を含む５若しくは６員の飽和若しくは部分飽和複素環；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含むが、そのうち多くとも１個がＯ若しくはＳである５員の不飽和複素環；１、２若しくは３個の窒素原子を含む６員の不飽和複素環及びＮ、Ｏ若しくはＳから独立して選択されるヘテロ原子を含む、７〜１０員の飽和、部分飽和若しくは不飽和複素環から独立して選択される１個以上の基によって置換されてもよい、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含むが、そのうち多くとも１個がＯ若しくはＳである５員の不飽和複素環又はＮ及びＯから独立して選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む６員の不飽和複素環であり；
各Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキルカルボニル及びＣ６−１０アリールカルボニルから独立して選択され；
各Ｒｂは独立して独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール；Ｎ、Ｏ若しくはＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含み、Ｃ１−４アルキル基によって架橋されてもよい、５若しくは６員の飽和若しくは部分飽和複素環；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含むが、そのうち多くとも１個がＯ若しくはＳである５員の不飽和複素環；又は１、２若しくは３個の窒素原子を含む６員の不飽和複素環であり、当該環のいずれも、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個以上の基によって置換されてもよく；
各Ｒｃは、水素及びＣ１−６アルキルから独立して選択され；
各Ｒｄは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ニトロ、オキソ、ＳＯ２Ｎ（Ｒｅ）２、ＮＲｅＳＯ２Ｒｅ、Ｎ（Ｒｅ）２、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル；Ｎ、Ｏ若しくはＳから独立して選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含み、Ｃ１−４アルキル基によって架橋されてもよい、５若しくは６員の飽和若しくは部分飽和複素環；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含むが、そのうち多くとも１個がＯ若しくはＳである５員の不飽和複素環；又は１、２若しくは３個の窒素原子を含む６員の不飽和複素環であり、当該環のいずれも、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個以上の基によって置換されてもよく；
各Ｒｅは独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、カルボキシ又はＣ１−６アルキルオキシカルボニルであり；そして
各Ｒｘは、水素及びＣ１−６アルキルから独立して選択される］
で示される化合物又はその医薬上許容され得る塩、立体異性体若しくは互変異性体の使用。
【請求項２】
式Ｉ：
【化２】
［式中、
ｐは、０、１、２又は３であり；
ｑは、１、２、３又は４であり；
ｔは、０又は１であり；
Ｘは、Ｃ又はＳ＝Ｏであり；
Ｙは、Ｒ２、（Ｃ＝Ｓ）Ｒ２、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２、（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲ２又は（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲ２であり；
Ｈｅｔは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキシド、オキソ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル及びＣ６−１０アリールから独立して選択される１個以上の基によって置換されてもよい、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含むが、そのうち多くとも１個がＯ若しくはＳである５員の不飽和複素環、又はＮ及びＯから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含む６員の不飽和複素環であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール；Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含むが、そのうち多くとも１個がＯ若しくはＳである５員の不飽和複素環；１、２若しくは３個の窒素原子を含む６員の不飽和複素環又はＯ、Ｎ及びＳから独立して選択されるヘテロ原子を含む８〜１０員の不飽和若しくは部分飽和複素環であり、当該環はいずれも、シアノ、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、オキシド、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０アリールカルボニル、Ｎ（Ｒａ）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）２及びＮ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｂから独立して選択される１個以上の基によって置換されてもよく；
Ｒ２は、Ｒ９又はＲ１０であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、ハロＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ニトロ、Ｎ（Ｒｃ）２、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルコキシ；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含み、Ｃ１−４アルキル基によって架橋されてもよい、４、５若しくは６員の飽和若しくは部分飽和複素環；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含むが、そのうち多くとも１個がＯ若しくはＳである５員の不飽和複素環；１、２若しくは３個の窒素原子を含む６員の不飽和複素環；又はＮ、Ｏ若しくはＳから独立して選択されるヘテロ原子を含む７〜１３員の飽和、部分飽和若しくは不飽和複素環であり、当該環はいずれも、Ｒｄから独立して選択される１個以上の基で置換されてもよく；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ７は、水素及びＣ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｒ６及びＲ８は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員の飽和若しくは部分飽和複素環又は１、２若しくは３個の窒素原子を含む６員の不飽和複素環であり、当該環の各々は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルから独立して選択される１個以上の基によって置換されてもよく；或いは、
Ｒ６及びＲ８は、一緒になってオキソ基を表し；
Ｒ９は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ１０は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、オキシド、ニトロ、Ｎ（Ｒｃ）２、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＣＯＮ（Ｒｂ）２、ＮＲｂＣＯＲｂ、ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）２、ＮＲｂＳＯ２Ｒｂ、Ｃ６−１０アリール；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員の飽和若しくは部分飽和複素環；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含むが、そのうち多くとも１個がＯ若しくはＳである５員の不飽和複素環；１、２若しくは３個の窒素原子を含む６員の不飽和複素環及びＮ、Ｏ若しくはＳから独立して選択されるヘテロ原子を含む、７〜１０員の飽和、部分飽和若しくは不飽和複素環から独立して選択される１個以上の基によって置換されてもよい、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含むが、そのうち多くとも１個がＯ若しくはＳである５員の不飽和複素環又はＮ及びＯから独立して選択される１、２若しくは３個ヘテロ原子を含む６員の不飽和複素環であり；
各Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキルカルボニル及びＣ６−１０アリールカルボニルから独立して選択され；
各Ｒｂは独立して独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール；Ｎ、Ｏ若しくはＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含み、Ｃ１−４アルキル基によって架橋されてもよい、５若しくは６員の飽和若しくは部分飽和複素環；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含むが、そのうち多くとも１個がＯ若しくはＳである５員の不飽和複素環；又は１、２若しくは３個の窒素原子を含む６員の不飽和複素環であり、当該環のいずれも、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個以上の基によって置換されてもよく；
各Ｒｃは、水素及びＣ１−６アルキルから独立して選択され；
各Ｒｄは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ニトロ、オキソ、ＳＯ２Ｎ（Ｒｅ）２、ＮＲｅＳＯ２Ｒｅ、Ｎ（Ｒｅ）２、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル；Ｎ、Ｏ若しくはＳから独立して選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含み、Ｃ１−４アルキル基によって架橋されてもよい、５若しくは６員の飽和若しくは部分飽和複素環；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含むが、そのうち多くとも１個がＯ若しくはＳである５員の不飽和複素環；又は１、２若しくは３個の窒素原子を含む６員の不飽和複素環であり、当該環のいずれも、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個以上の基によって置換されてもよく；
各Ｒｅは独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、カルボキシ又はＣ１−６アルキルオキシカルボニルであり；そして
各Ｒｘは、水素及びＣ１−６アルキルから独立して選択される
（ただし、ＹがＲ２である場合は、Ｒ９はヒドロキシ又はＣ１−６アルキルではなく、Ｙが（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２である場合は、Ｒ９はヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシではない）］
で示される化合物又はその医薬上許容され得る塩、立体異性体若しくは互変異性体。
【請求項３】
ＹがＲ１０、（Ｃ＝Ｓ）Ｒ２、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１０、（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲ２又は（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲ２である、請求項２に記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩、立体異性体若しくは互変異性体。
【請求項４】
Ｙが（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲ２である、請求項２又は３に記載の化合物。
【請求項５】
式ＩＩＩ：
【化３】
［式中、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、Ｙ、ｐ及びｔは、請求項２、３又は４に定義の通りであり；
Ａは、ＣＨ又はＮを表し；
Ｂは、ＮＲｆ、Ｏ又はＳであり：
Ｚは、Ｎ又はＣＲｇを表し；
Ｒｆは、水素又はＣ１−６アルキルを表し、そして
Ｒｇは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル又はハロＣ１−６アルコキシから選択される最大２個の基によって置換されてもよい、水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ６−１０アリールを表す］
で示される、請求項２から４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩、立体異性体若しくは互変異性体。
【請求項６】
式Ｖ：
【化４】
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ８、Ｙ及びｐは、請求項２、３、４又は５に定義の通りである］
で示される、請求項２から５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩、立体異性体若しくは互変異性体。
【請求項７】
請求項２から６のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩、立体異性体若しくは互変異性体と、医薬上許容され得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項８】
治療において使用するための、請求項２から６のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩、立体異性体若しくは互変異性体。
【請求項９】
ＨＤＡＣ活性を調節することによって回復する疾患を治療又は予防するための医薬を製造するための、請求項２から６のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩、立体異性体若しくは互変異性体の使用。
【請求項１０】
がん、神経変性疾患、統合失調症、卒中、再狭窄、精神遅滞、炎症性疾患、免疫不全、糖尿病、心血管障害及び喘息から選択される疾患を治療又は予防するための医薬を製造するための、請求項２から６のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩、立体異性体若しくは互変異性体の使用。
【請求項１１】
患者において、がん、神経変性疾患、統合失調症、卒中、再狭窄、精神遅滞、炎症性疾患、免疫不全、糖尿病、心血管障害及び喘息から選択される疾患を治療又は予防する方法であって、当該患者に、有効量の請求項２に記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩を投与することを含む方法。
【請求項１】
神経変性疾患、統合失調症、卒中、精神遅滞、免疫不全又は喘息の治療又は予防のための医薬を製造するための、式Ｉ：
【化１】
［式中、
ｐは、０、１、２又は３であり；
ｑは、１、２、３又は４であり；
ｔは、０又は１であり；
Ｘは、Ｃ又はＳ＝Ｏであり；
Ｙは、Ｒ２、（Ｃ＝Ｓ）Ｒ２、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２、（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲ２又は（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲ２であり；
Ｈｅｔは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキシド、オキソ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル及びＣ６−１０アリールから独立して選択される１個以上の基によって置換されてもよい、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含むが、そのうち多くとも１個がＯ若しくはＳである５員の不飽和複素環、又はＮ及びＯから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含む６員の不飽和複素環であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール；Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含むが、そのうち多くとも１個がＯ若しくはＳである５員の不飽和複素環；１、２若しくは３個の窒素原子を含む６員の不飽和複素環又はＯ、Ｎ及びＳから独立して選択されるヘテロ原子を含む８〜１０員の不飽和若しくは部分飽和複素環であり、当該環はいずれも、シアノ、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、オキシド、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０アリールカルボニル、Ｎ（Ｒａ）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）２及びＮ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｂから独立して選択される１個以上の基によって置換されてもよく；
Ｒ２は、Ｒ９又はＲ１０であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、ハロＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ニトロ、Ｎ（Ｒｃ）２、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルコキシ；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含み、Ｃ１−４アルキル基によって架橋されてもよい、４、５若しくは６員の飽和若しくは部分飽和複素環；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含むが、そのうち多くとも１個がＯ若しくはＳである５員の不飽和複素環；１、２若しくは３個の窒素原子を含む６員の不飽和複素環；又はＮ、Ｏ若しくはＳから独立して選択されるヘテロ原子を含む７〜１３員の飽和、部分飽和若しくは不飽和複素環であり、当該環はいずれも、Ｒｄから独立して選択される１個以上の基で置換されてもよく；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ７は、水素及びＣ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｒ６及びＲ８は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員の飽和若しくは部分飽和複素環又は１、２若しくは３個の窒素原子を含む６員の不飽和複素環であり、当該環の各々は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルから独立して選択される１個以上の基によって置換されてもよく；或いは、
Ｒ６及びＲ８は、一緒になってオキソ基を表し；
Ｒ９は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ１０は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、オキシド、ニトロ、Ｎ（Ｒｃ）２、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＣＯＮ（Ｒｂ）２、ＮＲｂＣＯＲｂ、ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）２、ＮＲｂＳＯ２Ｒｂ、Ｃ６−１０アリール；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２若しくは３個ヘテロ原子を含む５若しくは６員の飽和若しくは部分飽和複素環；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含むが、そのうち多くとも１個がＯ若しくはＳである５員の不飽和複素環；１、２若しくは３個の窒素原子を含む６員の不飽和複素環及びＮ、Ｏ若しくはＳから独立して選択されるヘテロ原子を含む、７〜１０員の飽和、部分飽和若しくは不飽和複素環から独立して選択される１個以上の基によって置換されてもよい、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含むが、そのうち多くとも１個がＯ若しくはＳである５員の不飽和複素環又はＮ及びＯから独立して選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む６員の不飽和複素環であり；
各Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキルカルボニル及びＣ６−１０アリールカルボニルから独立して選択され；
各Ｒｂは独立して独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール；Ｎ、Ｏ若しくはＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含み、Ｃ１−４アルキル基によって架橋されてもよい、５若しくは６員の飽和若しくは部分飽和複素環；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含むが、そのうち多くとも１個がＯ若しくはＳである５員の不飽和複素環；又は１、２若しくは３個の窒素原子を含む６員の不飽和複素環であり、当該環のいずれも、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個以上の基によって置換されてもよく；
各Ｒｃは、水素及びＣ１−６アルキルから独立して選択され；
各Ｒｄは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ニトロ、オキソ、ＳＯ２Ｎ（Ｒｅ）２、ＮＲｅＳＯ２Ｒｅ、Ｎ（Ｒｅ）２、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル；Ｎ、Ｏ若しくはＳから独立して選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含み、Ｃ１−４アルキル基によって架橋されてもよい、５若しくは６員の飽和若しくは部分飽和複素環；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含むが、そのうち多くとも１個がＯ若しくはＳである５員の不飽和複素環；又は１、２若しくは３個の窒素原子を含む６員の不飽和複素環であり、当該環のいずれも、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個以上の基によって置換されてもよく；
各Ｒｅは独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、カルボキシ又はＣ１−６アルキルオキシカルボニルであり；そして
各Ｒｘは、水素及びＣ１−６アルキルから独立して選択される］
で示される化合物又はその医薬上許容され得る塩、立体異性体若しくは互変異性体の使用。
【請求項２】
式Ｉ：
【化２】
［式中、
ｐは、０、１、２又は３であり；
ｑは、１、２、３又は４であり；
ｔは、０又は１であり；
Ｘは、Ｃ又はＳ＝Ｏであり；
Ｙは、Ｒ２、（Ｃ＝Ｓ）Ｒ２、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２、（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲ２又は（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲ２であり；
Ｈｅｔは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキシド、オキソ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル及びＣ６−１０アリールから独立して選択される１個以上の基によって置換されてもよい、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含むが、そのうち多くとも１個がＯ若しくはＳである５員の不飽和複素環、又はＮ及びＯから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含む６員の不飽和複素環であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール；Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含むが、そのうち多くとも１個がＯ若しくはＳである５員の不飽和複素環；１、２若しくは３個の窒素原子を含む６員の不飽和複素環又はＯ、Ｎ及びＳから独立して選択されるヘテロ原子を含む８〜１０員の不飽和若しくは部分飽和複素環であり、当該環はいずれも、シアノ、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、オキシド、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０アリールカルボニル、Ｎ（Ｒａ）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）２及びＮ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｂから独立して選択される１個以上の基によって置換されてもよく；
Ｒ２は、Ｒ９又はＲ１０であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、ハロＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ニトロ、Ｎ（Ｒｃ）２、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルコキシ；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含み、Ｃ１−４アルキル基によって架橋されてもよい、４、５若しくは６員の飽和若しくは部分飽和複素環；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含むが、そのうち多くとも１個がＯ若しくはＳである５員の不飽和複素環；１、２若しくは３個の窒素原子を含む６員の不飽和複素環；又はＮ、Ｏ若しくはＳから独立して選択されるヘテロ原子を含む７〜１３員の飽和、部分飽和若しくは不飽和複素環であり、当該環はいずれも、Ｒｄから独立して選択される１個以上の基で置換されてもよく；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ７は、水素及びＣ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｒ６及びＲ８は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員の飽和若しくは部分飽和複素環又は１、２若しくは３個の窒素原子を含む６員の不飽和複素環であり、当該環の各々は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルから独立して選択される１個以上の基によって置換されてもよく；或いは、
Ｒ６及びＲ８は、一緒になってオキソ基を表し；
Ｒ９は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ１０は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、オキシド、ニトロ、Ｎ（Ｒｃ）２、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＣＯＮ（Ｒｂ）２、ＮＲｂＣＯＲｂ、ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）２、ＮＲｂＳＯ２Ｒｂ、Ｃ６−１０アリール；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員の飽和若しくは部分飽和複素環；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含むが、そのうち多くとも１個がＯ若しくはＳである５員の不飽和複素環；１、２若しくは３個の窒素原子を含む６員の不飽和複素環及びＮ、Ｏ若しくはＳから独立して選択されるヘテロ原子を含む、７〜１０員の飽和、部分飽和若しくは不飽和複素環から独立して選択される１個以上の基によって置換されてもよい、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含むが、そのうち多くとも１個がＯ若しくはＳである５員の不飽和複素環又はＮ及びＯから独立して選択される１、２若しくは３個ヘテロ原子を含む６員の不飽和複素環であり；
各Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキルカルボニル及びＣ６−１０アリールカルボニルから独立して選択され；
各Ｒｂは独立して独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール；Ｎ、Ｏ若しくはＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含み、Ｃ１−４アルキル基によって架橋されてもよい、５若しくは６員の飽和若しくは部分飽和複素環；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含むが、そのうち多くとも１個がＯ若しくはＳである５員の不飽和複素環；又は１、２若しくは３個の窒素原子を含む６員の不飽和複素環であり、当該環のいずれも、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個以上の基によって置換されてもよく；
各Ｒｃは、水素及びＣ１−６アルキルから独立して選択され；
各Ｒｄは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ニトロ、オキソ、ＳＯ２Ｎ（Ｒｅ）２、ＮＲｅＳＯ２Ｒｅ、Ｎ（Ｒｅ）２、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル；Ｎ、Ｏ若しくはＳから独立して選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含み、Ｃ１−４アルキル基によって架橋されてもよい、５若しくは６員の飽和若しくは部分飽和複素環；Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含むが、そのうち多くとも１個がＯ若しくはＳである５員の不飽和複素環；又は１、２若しくは３個の窒素原子を含む６員の不飽和複素環であり、当該環のいずれも、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個以上の基によって置換されてもよく；
各Ｒｅは独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、カルボキシ又はＣ１−６アルキルオキシカルボニルであり；そして
各Ｒｘは、水素及びＣ１−６アルキルから独立して選択される
（ただし、ＹがＲ２である場合は、Ｒ９はヒドロキシ又はＣ１−６アルキルではなく、Ｙが（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２である場合は、Ｒ９はヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシではない）］
で示される化合物又はその医薬上許容され得る塩、立体異性体若しくは互変異性体。
【請求項３】
ＹがＲ１０、（Ｃ＝Ｓ）Ｒ２、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１０、（Ｃ＝Ｓ）ＮＲｘＲ２又は（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲ２である、請求項２に記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩、立体異性体若しくは互変異性体。
【請求項４】
Ｙが（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｘＲ２である、請求項２又は３に記載の化合物。
【請求項５】
式ＩＩＩ：
【化３】
［式中、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、Ｙ、ｐ及びｔは、請求項２、３又は４に定義の通りであり；
Ａは、ＣＨ又はＮを表し；
Ｂは、ＮＲｆ、Ｏ又はＳであり：
Ｚは、Ｎ又はＣＲｇを表し；
Ｒｆは、水素又はＣ１−６アルキルを表し、そして
Ｒｇは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル又はハロＣ１−６アルコキシから選択される最大２個の基によって置換されてもよい、水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ６−１０アリールを表す］
で示される、請求項２から４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩、立体異性体若しくは互変異性体。
【請求項６】
式Ｖ：
【化４】
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ８、Ｙ及びｐは、請求項２、３、４又は５に定義の通りである］
で示される、請求項２から５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩、立体異性体若しくは互変異性体。
【請求項７】
請求項２から６のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩、立体異性体若しくは互変異性体と、医薬上許容され得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項８】
治療において使用するための、請求項２から６のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩、立体異性体若しくは互変異性体。
【請求項９】
ＨＤＡＣ活性を調節することによって回復する疾患を治療又は予防するための医薬を製造するための、請求項２から６のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩、立体異性体若しくは互変異性体の使用。
【請求項１０】
がん、神経変性疾患、統合失調症、卒中、再狭窄、精神遅滞、炎症性疾患、免疫不全、糖尿病、心血管障害及び喘息から選択される疾患を治療又は予防するための医薬を製造するための、請求項２から６のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩、立体異性体若しくは互変異性体の使用。
【請求項１１】
患者において、がん、神経変性疾患、統合失調症、卒中、再狭窄、精神遅滞、炎症性疾患、免疫不全、糖尿病、心血管障害及び喘息から選択される疾患を治療又は予防する方法であって、当該患者に、有効量の請求項２に記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩を投与することを含む方法。
【公表番号】特表２００９−５２８２５６（Ｐ２００９−５２８２５６Ａ）
【公表日】平成２１年８月６日（２００９．８．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３７２０２（Ｐ２００８−５３７２０２）
【出願日】平成１８年１０月２６日（２００６．１０．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００６／０５０３５３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０５２０７３
【国際公開日】平成１９年５月１０日（２００７．５．１０）
【出願人】（５０１２０９４２７）イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー (90)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年８月６日（２００９．８．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１０月２６日（２００６．１０．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００６／０５０３５３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０５２０７３
【国際公開日】平成１９年５月１０日（２００７．５．１０）
【出願人】（５０１２０９４２７）イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー (90)
【Ｆターム（参考）】
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