ヒトのステアロイル−CoAデサチュラーゼ阻害剤としてのアミノチアゾール誘導体

【課題】哺乳動物におけるステアロイル−CoAデサチュラーゼ(SCD)媒介性の疾患または状態を治療する方法を提供すること
【解決手段】哺乳動物、好ましくはヒトにおけるステアロイル−CoAデサチュラーゼ(SCD)媒介性の疾患または状態を治療する方法が開示される。この方法は、式(I)(ここで、V、W、R、R、R、およびRは本明細書に定義されている)の化合物を、その必要のある哺乳動物に投与するステップを含む。前記式(I)の化合物を含む医薬組成物も開示される。この疾患または状態は、メタボリックシンドローム、症候群X、糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能の低下、インスリン非依存性糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病の合併症、体重障害、体重減少、ボディマスインデックス、またはレプチンと関係がある疾患であり得る。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
(発明の分野)
本発明は、一般に、アミノチアゾール誘導体などのステアロイル−CoAデサチュラーゼの阻害剤の分野に関し、ならびに、ステアロイル−CoAデサチュラーゼ(SCD)、好ましくはSCD1が媒介する疾患、特に高脂血症、心疾患、糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム、皮膚疾患などの様々なヒトの疾患の治療および/または予防におけるこうした化合物の使用に関する。
【背景技術】
【0002】
(発明の背景)
アシルデサチュラーゼは、栄養源由来の脂肪酸または肝臓で新規に合成された脂肪酸に二重結合を形成する際の触媒作用を有する。哺乳動物では、少なくとも3種の脂肪酸デサチュラーゼが存在し、それぞれ異なる特異性:デルタ−9、デルタ−6およびデルタ−5を有する。これらは、それぞれ、9−10、6−7のおよび5−6位に二重結合を導入する。
【0003】
ステアロイル−CoAデサチュラーゼ(SCD)は、飽和脂肪酸が補酵素A(CoA)と結合すると、NADPH、シトクロムb5、シトクロムb5還元酵素、Fe、および分子Oなどの補助因子(その他の作用薬)と共に作用して、飽和脂肪酸のC9〜C10位(デルタ9)に二重結合を導入する。好ましい基質はパルミトイル−CoA(16:0)およびステアロイル−CoA(18:0)であり、それぞれパルミトレイル−CoA(16:1)およびオレイル−CoA(18:1)に変換される。得られるモノ不飽和脂肪酸は、脂肪酸鎖長延長酵素によってさらに代謝される基質であり、またはリン脂質、トリグリセリドおよびコレステロールエステルに取り込まれる基質である。多くの哺乳動物SCD遺伝子はクローンが作られている。例えば、2つの遺伝子がヒトで確認され(hSCD1とhSCD5)、4つのSCD遺伝子がマウスから分離されている(SCD1、SCD2、SCD3およびSCD4)。SCDの基本的な生化学的役割は1970年以来ラットとマウスで知られている(非特許文献1;;非特許文献2)が、ヒトの疾患プロセスに直接結びつけられたのは最近のことである。
【0004】
これまでに2つのヒトSCD遺伝子が開示されている:Brownlieらの特許文献1によるhSCD1(その開示全体を参照により本明細書に組み込む)、および特許文献2によるhSCD2(その全体を参照により本明細書に組み込む)。
【0005】
現在まで、SCD活性を明確に阻害するか調節することが知られている小分子化合物は、以下のPCT公開特許公報に記載されているものだけである:特許文献3、特許文献4、特許文献5、特許文献6、特許文献7、特許文献8、特許文献9、特許文献10、特許文献11、特許文献12、特許文献13、特許文献14、特許文献15および特許文献16。上述のPCT公開特許公報でこれらの化合物が開示される前は、ある種の長鎖炭化水素(基質ステアリン酸の類似体)だけがSCD活性の研究に使用されていた。既知の例としては、チア脂肪酸、シクロプロペノイド脂肪酸、およびある種の共役リノール酸異性体が挙げられる。具体的には、シス−12、トランス−10共役リノール酸はSCD酵素活性を阻害し、SCD1のmRNAの存在率を下げると考えられるが、一方、シス−9、トランス−11共役リノール酸にはこれらの作用がない。シクロプロペノイド脂肪酸、例えばステルクリアおよび綿実で見出されたものなどもSCD活性を阻害することが知られている。例えば、ステルクリン酸(8−(2−オクチルシクロプロペニル)オクタン酸)およびマルバリン酸(7−(2−オクチルシクロプロペニル)ヘプタン酸)は、それぞれ、そのC9〜C10位にシクロプロペン環を有するステルクロイルおよびマルバロイル脂肪酸のC18およびC16誘導体である。これらの作用薬は、阻害剤として働くためにはCoAと結合しなければならず、酵素との直接の相互作用によってSCD酵素活性を阻害すると考えられ、これにより、デルタ−9の不飽和化を阻害する。SCD活性を阻害しうる他の作用薬としては、9−チアステアリン酸(8−ノニルチオオクタン酸とも呼ばれる)などのチア脂肪酸およびスルホキシ部分を有するその他の脂肪酸が挙げられる。
【0006】
SCD活性が一般的なヒト疾患プロセスに直接関係しているという証拠には説得力があるので、SCD酵素活性の小分子阻害剤の必要性は依然として高い。例えば、非特許文献3;非特許文献4;および非特許文献5を参照されたい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0007】
【特許文献1】国際公開第01/62954号パンフレット
【特許文献2】国際公開第02/26944号パンフレット
【特許文献3】国際公開第2006/034338号パンフレット
【特許文献4】国際公開第2006/034446号パンフレット
【特許文献5】国際公開第2006/034441号パンフレット
【特許文献6】国際公開第2006/034440号パンフレット
【特許文献7】国際公開第2006/034341号パンフレット
【特許文献8】国際公開第2006/034315号パンフレット
【特許文献9】国際公開第2006/034312号パンフレット
【特許文献10】国際公開第2006/034279号パンフレット
【特許文献11】国際公開第2006/014168号パンフレット
【特許文献12】国際公開第2005/011657号パンフレット
【特許文献13】国際公開第2005/011656号パンフレット
【特許文献14】国際公開第2005/011655号パンフレット
【特許文献15】国際公開第2005/011654号パンフレット
【特許文献16】国際公開第2005/011653号パンフレット
【非特許文献】
【0008】
【非特許文献1】Jeffcoat,R.ら、Eur.J.Biochem.(1979年)、101巻、2号、439〜445頁
【非特許文献2】de Antueno,R.ら、Lipids(1993年)、28巻、4号、285〜290頁
【非特許文献3】Attie,A.D.ら、「Relationship between stearoyl−CoA desaturase activity and plasma triglycerides in human and mouse hypertriglyceridemia」、J.Lipid Res.(2002年)、43巻、11号、1899〜907頁
【非特許文献4】Cohen,P.ら、「Role for stearoyl−CoA desaturase−1 in leptin mediated weight loss」、Science(2002年)、297巻、5579号、240〜3頁
【非特許文献5】Ntambi,J.M.ら、「Loss of stearoyl−CoA desaturase−1 function protects mice against adiposity」、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.(2002年)、99巻、7号、11482〜6頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0009】
本発明は、SCD活性を調節し、かつ脂質レベル、特に血漿脂質レベルを調整するのに役立つ新種の化合物を提供することによりこの問題を解決するものである。これらの化合物は、異脂肪血症と関係する疾患および脂質代謝の障害、特に高い脂質レベルと関係する疾患、心疾患、糖尿病、肥満、メタボリックシンドロームなどの、SCD媒介性疾患の治療に役立つものである。
【課題を解決するための手段】
【0010】
(発明の要旨)
本発明は、ステアロイル−CoAデサチュラーゼの活性を調節するアミノチアゾール誘導体を提供する。こうした誘導体を使用してステアロイル−CoAデサチュラーゼの活性を調節する方法、およびこうした誘導体を含む医薬組成物も包含される。
【0011】
したがって、一態様では、本発明は、ヒトのステアロイル−CoAデサチュラーゼ(hSCD)活性を阻害する方法を提供する。この方法は、hSCD源を式(I)の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、またはそれらのラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグと接触させるステップを包含する:
【0012】
【化5】

ここで、
Wは、−O−、−OC(O)−、−OC(O)N(R)−、−OS(O)N(R)−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)O−、−N(R)C(O)N(R)−、−N(R)S(O)−、−S(O)−(ここで、tは0、1もしくは2である)または−S(O)N(R)−から選択され;
Vは、−C(O)−、−C(O)N(R)−、−C(O)O−、−S(O)−(ここで、tは1もしくは2である)または直接結合から選択され;
は、アルキル、アルケニル、−R−OR、ヒドロキシアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか;
あるいは、Rは2〜4個の環を有する多環構造体であり、これらの環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、かつ、これらの環のいくつかまたはすべては互いに縮合されていてもよく;
は、アルキル、アルケニル、−R−OR、ヒドロキシアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか;
あるいは、Rは2〜4個の環を有する多環構造体であり、これらの環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、かつ、これらの環のいくつかまたはすべては互いに縮合されていてもよく;
は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−OR、−OC(O)R、−OC(O)N(R)(R)、−OS(O)N(R)(R)、−S(O)(ここで、tは0、1もしくは2である)、−S(O)N(R)(R)(ここで、tは1もしくは2である)、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)N(R)(R)、−N(R)(R)、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)N(R)(R)または−N(R)S(O)から選択され;
各RおよびRは、−R−N(R、−R−OR、−R−C(O)OR、水素、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルからなる群から独立に選択され;
各Rは直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖であり;
各Rは水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである。
【0013】
別の態様では、本発明は、哺乳動物(好ましくはヒト)のSCD媒介性疾患または状態を治療する方法を提供する。この方法は、治療有効量の上述の式(I)の化合物を、その必要のある哺乳動物に投与するステップを含む。
【0014】
別の態様では、本発明は、心疾患および/またはメタボリックシンドローム(異脂肪血症、インスリン抵抗性および肥満を含む)によって包含される疾患などのSCD生物活性に関係のある疾患または状態の治療、予防、および/または診断に役立つ、式(I)の化合物または式(I)の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【0015】
別の態様では、本発明は、血漿脂質レベルなどの高脂質レベル、特に高トリグリセリドまたはコレステロール値などの高いレベルで苦しむ患者における、これら高レベルと関係する疾患または状態を予防または治療する方法であって、前記の患者に、本明細書に開示された、治療上または予防的に有効な量の式(I)の化合物、または式(I)の化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。本発明は、動物の脂質レベル、特にトリグリセリドおよびコレステロール値を下げる治療能力を有する化合物にも関する。
【0016】
別の態様では、本発明は、上述の式(I)の化合物を含む医薬組成物、および薬学的に許容可能な賦形剤を提供する。一実施形態では、本発明は、薬学的に許容可能な担体中に、トリグリセリドレベルを調節するのに有効な量の、または動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトの患者に投与された場合、異脂肪血症と関係する疾患および脂質代謝の障害を治療するのに有効な量の式(I)の化合物を含む医薬組成物に関する。こうした組成物の一実施形態では、患者は、前記化合物を投与する前には、高い血漿トリグリセリドまたはコレステロールなどの高い脂質レベルを有しており、前記化合物は、前記脂質レベルを低下させるのに有効な量が存在する。
【0017】
別の態様では、本発明は、ステアロイル−CoAデサチュラーゼ(SCD)が媒介する疾患または状態の患者を治療する方法、あるいは患者がこうした疾患または状態を発症することを予防する方法を提供する。この方法は、こうした疾患または状態で苦しむ患者、あるいはこうした疾患または状態を発症する危険がある患者に、投与されたとき患者のSCD活性を阻害する、治療有効量の式(I)の化合物を投与するステップを含む。
【0018】
別の態様では、本発明は、本明細書に開示された方法によって確認された化合物を利用して脂質代謝に関する一連の疾患を治療する方法を提供する。これに応じて、本明細書では前記活性を有する一連の化合物が開示される。これは、試験化合物のライブラリーから、前記SCDの生物活性を調節し、トリグリセリド、VLDL、HDL、LDLおよび/または総コレステロールなどの脂質の血中濃度に関係のあるヒトの疾患または状態を治療するのに役立つ治療薬を確認するためのスクリーニングアッセイに基づくものである。
【0019】
別の態様は、SCD媒介性疾患または状態を治療するための薬物を製造するために上述の医薬組成物を使用することである。
【0020】
別の態様は、ステアロイル−CoAデサチュラーゼ活性に関連した状態を治療するための薬物を調製するために上述の医薬組成物または組合せを使用することである。
【0021】
別の態様は、ステアロイル−CoAデサチュラーゼの阻害に関連した状態の治療のための上述の医薬組成物である。
【発明を実施するための形態】
【0022】
(発明の詳細な説明)
(定義)
本明細書で命名される化学基には、示された化学基において見出される炭素原子の総数を示す略記法が前に付く。例えば、C〜C12アルキルは、合計7〜12個の炭素原子を有する以下に定義されるアルキル基を表わし、C〜C12シクロアルキルアルキルは、合計4〜12個の炭素原子を有する以下に定義されるシクロアルキルアルキル基を表わす。略記法における炭素の総数は、示された置換基に存在しうる炭素を含んでいない。
【0023】
したがって、本明細書および添付された特許請求の範囲の中で使用される以下の用語は、特に指示がない限り、以下に示す意味である。
【0024】
「メトキシ」は―OCH基を指す。
【0025】
「シアノ」は―CN基を指す。
【0026】
「ニトロ」は―NO基を指す。
【0027】
「トリフルオロメチル」は―CF基を指す。
【0028】
「オキソ」は=O置換基を指す。
【0029】
「チオキソ」は=S置換基を指す。
【0030】
「アルキル」は、炭素および水素原子のみからなり、不飽和を含まず、1〜12個の炭素原子、好ましくは1〜8個の炭素原子または1〜6個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残部に結合されている、直鎖状または分岐鎖状炭化水素鎖基を指し、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、1−メチルエチル(イソ−プロピル)、n−ブチル、n−ペンチル、1,1−ジメチルエチル(t−ブチル)などが挙げられる。明細書中で特に指示がない限り、アルキル基は、以下の基のうちの1つによって必要に応じて置換することができる:アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−OR14、−OC(O)−R14、−N(R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、−C(O)N(R14、−N(R14)C(O)OR16、−N(R14)C(O)R16、−N(R14)S(O)16(ここで、tは1〜2である)、−S(O)OR16(ここで、tは1〜2である)、−S(O)16(ここで、tは0〜2である)、および−S(O)N(R14(ここで、tは1〜2である)(ここで、各R14は、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、(必要に応じて1個または複数のハロ基で置換された)アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;R16はそれぞれアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、また、特に指示がない限り、上記の置換基のそれぞれは、非置換である。)
「C〜Cアルキル」は、1〜3個の炭素原子を含む上に定義されたアルキル基を指す。C〜Cアルキル基は、アルキル基について定義されているように必要に応じて置換することができる。
【0031】
「C〜Cアルキル」は、1〜6個の炭素原子を含む上に定義されたアルキル基を指す。C〜Cアルキル基は、アルキル基について定義されているように必要に応じて置換することができる。
【0032】
「C〜C12アルキル」は、1〜12個の炭素原子を含む上に定義されたアルキル基を指す。C〜C12アルキル基は、アルキル基について定義されているように必要に応じて置換することができる。
【0033】
「C〜Cアルキル」は、2〜6個の炭素原子を含む上に定義されたアルキル基を指す。C〜Cアルキル基は、アルキル基について定義されているように必要に応じて置換することができる。
【0034】
「C〜Cアルキル」は、3〜6個の炭素原子を含む上に定義されたアルキル基を指す。C〜Cアルキル基は、アルキル基について定義されているように必要に応じて置換することができる。
【0035】
「C〜C12アルキル」は、3〜12個の炭素原子を含む上に定義されたアルキル基を指す。C〜C12アルキル基は、アルキル基について定義されているように必要に応じて置換することができる。
【0036】
「C〜C12アルキル」は、6〜12個の炭素原子を含む上に定義されたアルキル基を指す。C〜C12アルキル基は、アルキル基について定義されているように必要に応じて置換することができる。
【0037】
「C〜C12アルキル」は、7〜12個の炭素原子を含む上に定義されたアルキル基を指す。C〜C12アルキル基は、アルキル基について定義されているように必要に応じて置換することができる。
【0038】
「アルケニル」は、炭素および水素原子のみからなり、少なくとも1個の二重結合を含み、2〜12個の炭素原子、好ましくは2〜8個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残部に結合されている、直鎖状または分岐鎖状炭化水素鎖基を指し、例えば、エテニル、プロプ−1−エニル、ブト−1−エニル、ペンタ−1−エニル、ペンタ−1,4−ジエニルなどが挙げられる。明細書中で特に指示がない限り、アルケニル基は、以下の基のうちの1つによって必要に応じて置換することができる:アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−OR14、−OC(O)−R14、−N(R14、−C(O)R14、−C(O)OR14、−C(O)N(R14、−N(R14)C(O)OR16、−N(R14)C(O)R16、−N(R14)S(O)16(ここで、tは1〜2である)、−S(O)OR16(ここで、tは1〜2である)、−S(O)16(ここで、tは0〜2である)、および−S(O)N(R14(ここで、tは1〜2である)(ここで、R14は、それぞれ独立に水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;R16はそれぞれアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、また、上記の置換基はそれぞれ非置換である。)
「C〜C12アルケニル」は、3〜12個の炭素原子を含む上に定義されたアルケニル基を指す。C〜C12アルケニル基は、アルケニル基について定義されているように必要に応じて置換することができる。
【0039】
「C〜C12アルケニル」は、2〜12個の炭素原子を含む上に定義されたアルケニル基を指す。C〜C12アルケニル基は、アルケニル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【0040】
「アルキレン」および「アルキレン鎖」は、分子の残部を所定の基に結合し、炭素および水素原子のみからなり、不飽和を含まず、1〜12個の炭素原子、好ましくは1〜8個の炭素を有する、直鎖状または分岐鎖状の二価の炭化水素鎖を指し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、n−ブチレンなどが挙げられる。アルキレン鎖は、分子の残部に結合することができ、かつ、この鎖内の1個の炭素を介して、またはこの鎖内の任意の2個の炭素を介して前記の基に結合することができる。
【0041】
「アルケニレン」および「アルケニレン鎖」は、分子の残部を所定の基に結合し、炭素および水素原子のみからなり、少なくとも1個の二重結合を含み、2〜12個の炭素原子を有する、直鎖状または分岐鎖状の二価の炭化水素鎖を指し、例えば、エテニレン、プロペニレン、n−ブテニレンなどが挙げられる。アルケニレン鎖は、単結合を介して分子の残部に結合し、二重結合または単結合を介して前記の基に結合する。分子の残部および前記の基へのアルケニレン鎖の結合点は、この鎖内の1個の炭素または任意の2個の炭素を介することができる。
【0042】
「アルキレンブリッジ」は、同じ環構造の2個の異なる炭素を結合するかまたは環構造の置換基の1個の炭素を環構造の炭素と結合し、炭素および水素原子のみからなり、不飽和を含まず、1〜12個の炭素原子、好ましくは1〜8個の炭素を有する、直鎖状または分岐鎖状の二価の炭化水素ブリッジを指し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、n−ブチレンなどが挙げられる。アルキレンブリッジは、環構造内の任意の2個の炭素と結合することができる。
【0043】
「アルコキシ」は式−ORの基を指す。ただし、Rは上に定義されたアルキル基である。アルコキシ基のアルキル部分は、アルキル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【0044】
「C〜Cアルコキシ」は、1〜6個の炭素原子を含む上に定義されたアルコキシ基を指す。C〜Cアルコキシ基のアルキル部分は、アルキル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【0045】
「C〜C12アルコキシ」は、1〜12個の炭素原子を含む上に定義されたアルコキシ基を指す。C〜C12アルコキシ基のアルキル部分は、アルキル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【0046】
「C〜C12アルコキシ」は、3〜12個の炭素原子を含む上に定義されたアルコキシ基を指す。C〜C12アルコキシ基のアルキル部分は、アルキル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【0047】
「アルコキシアルキル」は式−R−O−Rの基を指す。ただし、Rは、それぞれ独立に上に定義されたアルキル基である。酸素原子は、両方のアルキル基の任意の炭素に結合することができる。アルコキシアルキル基のそれぞれのアルキル部分は、アルキル基について定義されているように必要に応じて置換することができる。
【0048】
「C〜C12アルコキシアルキル」は、2〜12個の炭素原子を含む上に定義されたアルコキシアルキル基を指す。C〜C12アルコキシアルキル基のそれぞれのアルキル部分は、アルキル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【0049】
「Cアルコキシアルキル」は、3個の炭素原子を含む上に定義されたアルコキシアルキル基を指す。Cアルコキシアルキル基のそれぞれのアルキル部分は、アルキル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【0050】
「C〜C12アルコキシアルキル」は、3〜12個の炭素原子を含む上に定義されたアルコキシアルキル基を指す。C〜C12アルコキシアルキル基のそれぞれのアルキル部分は、アルキル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【0051】
「アルキルスルホニル」は式−S(O)の基を指す。ただし、Rは上に定義されたアルキル基である。アルキルスルホニル基のアルキル部分は、アルキル基について定義されているように必要に応じて置換することができる。
【0052】
「C〜Cアルキルスルホニル」は、1〜6個の炭素原子を含む上に定義されたアルキルスルホニル基を指す。C〜Cアルキルスルホニル基は、アルキルスルホニル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【0053】
「アリール」は、水素と炭素のみからなり、6〜19個の炭素原子、好ましくは6〜10個の炭素原子を含む芳香族単環式または多環式炭化水素環構造を指す。この環構造は一部飽和でもよい。アリール基は、フルオレニル、フェニルおよびナフチルなどの基を含むが、これらに限定されない。明細書中で特に指示がない限り、「アリール(aryl)」という用語、または「aralkyl(アラルキル)」などの「ar−」という接頭辞はアリール基を含むことを意味し、この基は、以下の基からなる群から選択される1個または複数の置換基によって必要に応じて置換されている:アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−R15−OR14、−R15−OC(O)−R14、−R15−N(R14、−R15−C(O)R14、−R15−C(O)OR14、−R15−C(O)N(R14、−R15−N(R14)C(O)OR16、−R15−N(R14)C(O)R16、−R15−N(R14)S(O)16(ここで、tは1〜2である)、−R15−S(O)OR16(ここで、tは1〜2である)、−R15−S(O)16(ここで、tは0〜2である)、および−R15−S(O)N(R14(ここで、tは1〜2である)(ここで、R14は、それぞれ独立に水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;R15は、それぞれ独立に、直接結合あるいは直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり;R16はそれぞれ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、また、上記の置換基はそれぞれ非置換である。)
「アラルキル」は式−Rの基を指す。ただし、Rは上に定義されたアルキル基であり、Rは1個または複数の上に定義されたアリール基であり、例えば、ベンジル、ジフェニルメチルなどが挙げられる。アラルキル基のアリール部分は、アリール基について上に記載されているように必要に応じて置換することができる。アラルキル基のアルキル部分は、アルキル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【0054】
「C〜C12アラルキル」は、7〜12個の炭素原子を含む上に定義されたアラルキル基を指す。C〜C12アラルキル基のアリール部分は、アリール基について上に記載されているように必要に応じて置換することができる。C〜C12アラルキル基のアルキル部分は、アルキル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【0055】
「C13〜C19アラルキル」は、13〜19個の炭素原子を含む上に定義されたアラルキル基を指す。C13〜C19アラルキル基のアリール部分は、アリール基について上に記載されているように必要に応じて置換することができる。C13〜C19アラルキル基のアルキル部分は、アルキル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【0056】
「アラルケニル」は式−R基を指す。ただし、Rは上に定義されたアルケニル基であり、Rは1個または複数の上に定義されたアリール基であり、これらは、上に記載されているように必要に応じて置換することができる。アラルケニル基のアリール部分は、アリール基について上に記載されているように必要に応じて置換することができる。アラルケニル基のアルケニル部分は、アルケニル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【0057】
「アリールオキシ」は式−ORの基を指す。ただし、Rは上に定義されたアリール基である。アリールオキシ基のアリール部分は、上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【0058】
「アリール−C1〜C6アルキル」は、式−R−Rの基を指す。ここで、Rは、1〜6個の炭素を有する非分岐鎖アルキル基であり、Rは、アルキル基の末端炭素と結合したアリール基である。
【0059】
「シクロアルキル」は、炭素および水素原子のみからなる安定した非芳香族単環式、二環式、または三環式炭化水素基を指す。この基は、3〜15個の炭素原子を有し、好ましくは3〜12個の炭素原子を有し、飽和または不飽和であり、単結合によって分子の残部と結合している。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカリニルなどが挙げられる。明細書中で特に指示がない限り、「シクロアルキル」という用語はシクロアルキル基を含むことを意味し、この基は、以下の基からなる群から選択される1個または複数の置換基によって必要に応じて置換されている:アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−R15−OR14、−R15−OC(O)−R14、−R15−N(R14、−R15−C(O)R14、−R15−C(O)OR14、−R15−C(O)N(R14、−R15−N(R14)C(O)OR16、−R15−N(R14)C(O)R16、−R15−N(R14)S(O)16(ここで、tは1〜2である)、−R15−S(O)OR16(ここで、tは1〜2である)、−R15−S(O)16(ここで、tは0〜2である)、および−R15−S(O)N(R14(ここで、tは1〜2である)(ここで、R14は、それぞれ独立に水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;R15は、それぞれ独立に、直接結合あるいは直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり;R16はそれぞれ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、また、上記の置換基はそれぞれ非置換である。)こうしたシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、アダマンチルなどが挙げられるが、これらに限らない。
【0060】
「C〜Cシクロアルキル」は、3〜6個の炭素原子を有する上に定義されたシクロアルキル基を指す。C〜Cシクロアルキル基は、シクロアルキル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【0061】
「C〜C12シクロアルキル」は、3〜12個の炭素原子を有する上に定義されたシクロアルキル基を指す。C〜C12シクロアルキル基は、シクロアルキル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【0062】
「シクロアルキルアルキル」は式−Rの基を指す。ただし、Rは上に定義されたアルキル基であり、Rは上に定義されたシクロアルキルアルキル基である。シクロアルキルアルキル基のシクロアルキルアルキル部分は、シクロアルキルアルキル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。シクロアルキルアルキル基のアルキル部分は、アルキル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【0063】
「C〜C12シクロアルキルアルキル」は、4〜12個の炭素原子を有する上に定義されたシクロアルキルアルキル基を指す。C〜C12シクロアルキルアルキル基は、シクロアルキルアルキル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【0064】
「ハロ」はブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを指す。
【0065】
「ハロアルキル」は、上に定義された1個または複数のハロ基で置換された上に定義されたアルキル基を指し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、1−フルオロメチル−2−フルオロエチル、3−ブロモ−2−フルオロプロピル、1−ブロモメチル−2−ブロモエチルなどが挙げられる。ハロアルキル基のアルキル部分は、アルキル基について上に定義されたように必要に応じて置換することができる。
【0066】
「ハロアルケニル」は、上に定義された1個または複数のハロ基で置換された上に定義されたアルケニル基を指し、例えば、2−ブロモエテニル、3−ブロモプロペ−1−ニルなどが挙げられる。ハロアルケニル基のアルケニル部分は、アルキル基について上に定義されたように必要に応じて置換することができる。
【0067】
「ヘテロシクリル」は、炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から選択された1〜5個のヘテロ原子からなる、安定した3〜18員非芳香環基を指す。本発明の目的のためには、ヘテロシクリル基は、単環式、二環式、三環式、または四環式の環構造とすることができる。これは、縮合環構造または架橋環構造を含むことができる。また、ヘテロシクリル基の窒素、炭素または硫黄原子は必要に応じて酸化されていてもよく、窒素原子は必要に応じて四級化されていてもよく、ヘテロシクリル基は部分的にまたは完全に飽和していてもよい。こうしたヘテロシクリル基の例としては、それだけに限らないが、ジオキソラニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、1−オキソ−チオモルホリニル、および1,1−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。明細書中で特に指示がない限り、「ヘテロシクリル」という用語は上に定義されたヘテロシクリル基を含むことを意味し、この基は、以下の基からなる群から選択される1個または複数の置換基によって必要に応じて置換されている:アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、オキソ、チオ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−R15−OR14、−R15−OC(O)−R14、−R15−N(R14、−R15−C(O)R14、−R15−C(O)OR14、−R15−C(O)N(R14、−R15−N(R14)C(O)OR16、−R15−N(R14)C(O)R16、−R15−N(R14)S(O)16(ここで、tは1〜2である)、−R15−S(O)OR16(ここで、tは1〜2である)、−R15−S(O)16(ここで、tは0〜2である)、および−R15−S(O)N(R14(ここで、tは1〜2である)(ここで、R14は、それぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;R15は、それぞれ独立に、直接結合あるいは直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり;R16はそれぞれ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、また、上記の置換基はそれぞれ非置換である。)
「C〜C12ヘテロシクリル」は、3〜12個の炭素を有する上に定義されたヘテロシクリル基を指す。C〜C12ヘテロシクリル基は、ヘテロシクリル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【0068】
「ヘテロシクリルアルキル」は式−Rの基を指す。ただし、Rは上に定義されたアルキル基であり、Rは上に定義されたヘテロシクリル基であり、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合は、ヘテロシクリルは、窒素原子でアルキル基に結合することができる。ヘテロシクリルアルキル基のアルキル部分は、アルキル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。ヘテロシクリルアルキル基のヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【0069】
「C〜C12ヘテロシクリルアルキル」は、3〜12個の炭素を有する上に定義されたヘテロシクリルアルキル基を指す。C〜C12ヘテロシクリルアルキル基は、ヘテロシクリルアルキル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【0070】
「ヘテロアリール」は、炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から選択された1〜5個のヘテロ原子からなる、5〜18員芳香環基を指す。本発明の目的のためには、ヘテロアリール基は、単環式、二環式、三環式、または四環式の環構造とすることができる。これは、縮合環構造または架橋環構造を含むことができる。また、ヘテロアリール基の窒素、炭素または硫黄原子は必要に応じて酸化されていてもよく、窒素原子は必要に応じて四級化されていてもよい。例としては、それだけに限らないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾナフトフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル(ベンゾチオフェニル)、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[4,6]イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、2−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジニル、およびチオフェニルが挙げられる。明細書中で特に指示がない限り、「ヘテロアリール」という用語は上に定義されたヘテロアリール基を含むことを意味し、この基は、以下の基からなる群から選択される1個または複数の置換基によって必要に応じて置換されている:アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−R15−OR14、−R15−OC(O)−R14、−R15−N(R14、−R15−C(O)R14、−R15−C(O)OR14、−R15−C(O)N(R14、−R15−N(R14)C(O)OR16、−R15−N(R14)C(O)R16、−R15−N(R14)S(O)16(ここで、tは1〜2である)、−R15−S(O)OR16(ここで、tは1〜2である)、−R15−S(O)16(ここで、tは0〜2である)、および−R15−S(O)N(R14(ここで、tは1〜2である)(ここで、R14は、それぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;R15は、それぞれ独立に、直接結合あるいは直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり;R16はそれぞれ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、また、上記の置換基はそれぞれ非置換である。)
「C〜C12ヘテロアリール」は、1〜12個の炭素原子を有する上に定義されたヘテロアリール基を指す。C〜C12ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【0071】
「C〜C12ヘテロアリール」は、5〜12個の炭素原子を有する上に定義されたヘテロアリール基を指す。C〜C12ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【0072】
「ヘテロアリールアルキル」は式−Rの基を指す。ただし、Rは上に定義されたアルキル基であり、Rは上に定義されたヘテロアリール基である。ヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。ヘテロアリールアルキル基のアルキル部分は、アルキル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【0073】
「C〜C12ヘテロアリールアルキル」は、3〜12個の炭素原子を有する上に定義されたヘテロアリールアルキル基を指す。C〜C12ヘテロアリールアルキル基は、ヘテロアリールアルキル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【0074】
「ヘテロアリールシクロアルキル」は式−Rの基を指す。ただし、Rは上に定義されたシクロアルキル基であり、Rは上に定義されたヘテロアリール基である。ヘテロアリールシクロアルキル基のシクロアルキル部分は、シクロアルキル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。ヘテロアリールシクロアルキル基のヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【0075】
「ヘテロアリールアルケニル」は式−Rの基を指す。ただし、Rは上に定義されたアルケニル基であり、Rは上に定義されたヘテロアリール基である。ヘテロアリールアルケニル基のヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。ヘテロアリールアルケニル基のアルケニル部分は、アルケニル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【0076】
「ヒドロキシアルキル」は式−ROHの基を指す。ただし、Rは上に定義されたアルキル基である。ヒドロキシ基は、アルキル基内の任意の炭素でアルキル基と結合することができる。ヒドロキシアルキル基のアルキル部分は、アルキル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【0077】
「C〜C12ヒドロキシアルキル」は、2〜12個の炭素原子を含む上に定義されたヒドロキシアルキル基を指す。C〜C12ヒドロキシアルキル基のアルキル部分は、アルキル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【0078】
「C〜C12ヒドロキシアルキル」は、3〜12個の炭素原子を含む上に定義されたヒドロキシアルキル基を指す。C〜C12ヒドロキシアルキル基のアルキル部分は、アルキル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【0079】
「C〜C12ヒドロキシアルキル」は、7〜12個の炭素原子を含む上に定義されたヒドロキシアルキル基を指す。C〜C12ヒドロキシアルキル基のアルキル部分は、アルキル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【0080】
「ヒドロキシアルケニル」は式−ROHの基を指す。ただし、Rは上に定義されたアルケニル基である。ヒドロキシ基は、アルケニル基内の任意の炭素でアルケニル基と結合することができる。ヒドロキシアルケニル基のアルケニル部分は、アルケニル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【0081】
「C〜C12ヒドロキシアルケニル」は、2〜12個の炭素原子を含む上に定義されたヒドロキシアルケニル基を指す。C〜C12ヒドロキシアルケニル基のアルケニル部分は、アルケニル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【0082】
「C〜C12ヒドロキシアルケニル」は、3〜12個の炭素原子を含む上に定義されたヒドロキシアルケニル基を指す。C〜C12ヒドロキシアルケニル基のアルケニル部分は、アルケニル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【0083】
「ヒドロキシ−C〜C−アルキル」は式−R−OHの基を指す。ただし、Rは、1〜6個の炭素を有する枝分れしていないアルキル基であり、ヒドロキシ基は末端の炭素に結合している。
【0084】
「トリハロアルキル」は、3個の上に定義されたハロ基で置換された、上に定義されたアルキル基を指し、例えば、トリフルオロメチルが挙げられる。トリハロアルキル基のアルキル部分は、アルキル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【0085】
「C〜Cトリハロアルキル」は、1〜6個の炭素原子を有する上に定義されたトリハロアルキル基を指す。C〜Cトリハロアルキルは、トリハロアルキル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【0086】
「トリハロアルコキシ」は、式−ORの基を指す。ただし、Rは、上に定義されたトリハロアルキル基である。トリハロアルコキシ基のトリハロアルキル部分は、トリハロアルキル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【0087】
「C〜Cトリハロアルコキシ」は、1〜6個の炭素原子を有する上に定義されたトリハロアルコキシ基を指す。C〜Cトリハロアルコキシは、トリハロアルコキシ基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。
【0088】
「多環構造体」は、2〜4個の環で構成された多環の環構造を指す。これらの環は、上に定義されるシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される。シクロアルキルはそれぞれ、シクロアルキル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。アリールはそれぞれ、アリール基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。ヘテロシクリルはそれぞれ、ヘテロシクリル基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。ヘテロアリールはそれぞれ、ヘテロアリール基について上に定義されているように必要に応じて置換することができる。これらの環は、直接結合を介して他の環と結合していてもよく、あるいは、一部またはすべての環が互いに縮合していてもよい。例としては、それだけに限らないが、アリールラジカルで置換されたシクロアルキル基、およびアリール基で置換されたシクロアルキル基が挙げられる。
【0089】
「プロドラッグ」は、生理的条件下で、またはソルボリシスによって本発明の生理活性物質に変換することができる化合物を表わす。したがって、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容可能な本発明の化合物の代謝前駆体を指す。プロドラッグは、それを必要とする被験体に投与されるときは不活性かもしれないが、生体内で本発明の活性化合物に変換される。プロドラッグは、通常、例えば血液中での加水分解によって生体内で急速に変換されて本発明の親化合物を生じる。プロドラッグ化合物には、哺乳動物生物における溶解性、組織適合性または遅延解除性という長所のあることが多い(Bundgard, H.、Design of Prodrugs(1985年)、7〜9頁、21〜24頁(Elsevier、Amsterdam)を参照されたい)。
【0090】
プロドラッグの議論は、Higuchi, T.ら「Pro drugs as Novel Delivery Systems」、A.C.S. Symposium Series、14巻、およびBioreversible Carriers in Drug Design、Edward B. Roche監修、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987年において提供されている。これら両方のすべてを参照により本明細書に組み込む。
【0091】
「プロドラッグ」という用語は、こうしたプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与されたとき、本発明の活性化合物を生体内で放出するすべての共有結合した担体も包含するものとする。本発明の化合物のプロドラッグは、本発明の化合物に存在する官能基を変形させて、この変形物がルーチン操作または生体内で開裂して本発明の親化合物を形成するようにして調製することができる。プロドラッグは、本発明の化合物のプロドラッグが哺乳動物被験体に投与されると切断されて、それぞれフリーのヒドロキシ、フリーのアミノまたはフリーのメルカプト基を形成する任意の基にヒドロキシ、アミノ、またはメルカプト基が結合している本発明の化合物を包含する。プロドラッグの例としては、それだけに限らないが、本発明の化合物におけるアルコールの酢酸、ギ酸、および安息香酸誘導体、またはアミン官能基のアミドなどが挙げられる。
【0092】
「安定な化合物」および「安定な構造体」とは、反応混合物から有用な純度を有するものを単離して有効な治療薬へ調合するのに十分耐える丈夫な化合物を表わすものである。
【0093】
「哺乳動物」は、ヒトと、および猫、犬、豚、牛、羊、ヤギ、馬、ウサギなどの家畜とを含む。
【0094】
「必要に応じた」あるいは「必要に応じて」は、引き続き記述される出来事または状況が生じるかもしれないし生じないかもしれないことを意味し、かつ、この記述は前記出来事または状況が生じる例とそれが生じない例とを含むことを意味する。例えば、「必要に応じて置換されたアリール」は、アリール基が置換されても置換されなくてもよいことを意味し、かつ、この記述は置換されたアリール基と置換されていないアリール基の両方を含むことを意味する。
【0095】
「薬学的に許容可能な担体、希釈剤、あるいは賦形剤」には、それだけに限らないが、ヒトまたは家畜での使用に許容できるとしてアメリカ食品医薬品局によって承認されている、アジュバント、担体、賦形剤、滑剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、染料/着色剤、調味料、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、沈殿防止剤、安定剤、等張剤、溶剤、または乳化剤が挙げられる。
【0096】
「薬学的に許容可能な塩」は、酸および塩基付加塩の両方を含んでいる。
【0097】
「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、フリー塩基の生物学的有効性および特性を保持する塩を指し、生物学上またはその他の点で不都合なことがない塩を指し、かつ、以下の無機酸および有機酸で形成される塩を指す。無機酸としては、それだけに限らないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられ、有機酸としては、それだけに限らないが、以下の酸が挙げられる:酢酸、2、2−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4−アセトアミド安息香酸、樟脳酸、樟脳−10−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−1,2−二スルホン酸、エタンスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、2−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン−1,5−二スルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、4−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、p−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸など。
【0098】
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」は、フリーの酸の生物学的有効性および特性を保持し、生物学上またはその他の点で不都合なことがない塩を指す。これらの塩は、フリーの酸への無機塩基または有機塩基の付加で調製される。無機塩基から誘導された塩としては、それだけに限らないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などが挙げられる。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムの塩である。有機塩基から誘導される塩としては、それだけに限らないが、第一、第二、および第三アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環式アミン、および塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれ、以下の例が挙げられる:アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、2−ジメチルアミノエタノール、2−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂など。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。
【0099】
しばしば、結晶化により、本発明の化合物の溶媒和物が生成する。本明細書で使用する「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物の1個または複数の分子と1個または複数の溶媒分子との集合体を指す。溶媒は水であってもよい。この場合、溶媒和物は水和物である。あるいは、溶媒は有機溶媒であってもよい。したがって、本発明の化合物は、一水和物、二水和物、半水和物、1.5水和物、三水和物、四水和物などを含めた水和物としても、ならびに、それぞれに対応する溶媒和された形としても存在することができる。本発明の化合物は真の溶媒和物であってもよく、一方、他の場合には、本発明の化合物は、偶発的な水または水となんらかの偶発的な溶媒との混合物を単に保持していてもよい。
【0100】
「医薬組成物」とは、本発明の化合物と、哺乳動物(例えばヒト)への生理活性物質の送達のために当技術分野において一般に容認された媒体との調合物を指す。こうした媒体としては、このためのすべての薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤が挙げられる。
【0101】
「治療有効量」とは、哺乳動物(好ましくはヒト)に投与された場合、哺乳動物(好ましくはヒト)の、SCD媒介性の疾患または状態に、下に定義される治療を行うのに十分な本発明の化合物の量を指す。「治療有効量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、状態およびその重症度、ならびに治療を受ける哺乳動物の年令に応じて異なるが、当業者自身の知識および本開示に従って、当業者によってルーチン的に決定することができる。
【0102】
本明細書で使用する「治療すること」または「治療」とは、対象とする疾患または障害を有する哺乳動物(好ましくはヒト)の、対象とする疾患または状態の治療を包含し、以下を含む:
(i)哺乳動物に疾患または状態が生じることを予防すること、特に、こうした哺乳動物がその状態に罹患しやすいが、まだそれを有していると診断されていない場合;
(ii)疾患または状態を抑制すること、つまり、その進行を抑えること;あるいは、
(iii)疾患または状態を取り除くこと、つまり、疾患または状態の退行を引き起こすこと。
【0103】
本明細書で使用する「疾患」および「状態」という用語は、区別なく使用してもよく、あるいは以下の点で異なっていてもよい。すなわち、その特定の疾患または状態には既知の原因因子がないかもしれない(その結果病因がまだ分かっていない)。したがって、それはまだ疾患とは認められず、不快な状態または症候群としか認められない。この場合、多かれ少なかれ一連の症状が臨床医によって確認されている。
【0104】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、1個または複数の不斉中心を含んでいてもよく、したがって、絶対立体化学によって、(R)または(S)として、あるいはアミノ酸について(D)または(L)として定義することができる鏡像異性体、ジアステレオマーおよび他の立体異性の形を生じる可能性がある。本発明は、そのラセミ体および光学的に純粋な形を含めてこうした可能な異性体をすべて含むものである。光学活性な(+)と(−)、(R)と(S)、または(D)と(L)の異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製することができるか、あるいはキラルカラムを使用したHPLCなどの従来技術を使用して分解することができる。本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的な不斉中心を含む場合、特に指定しない限り、この化合物はEおよびZ幾何異性体の両方を含むものとする。同様に、互変異性体もすべて含まれるものとする。
【0105】
「立体異性体」とは、同じ結合によって結合した同じ原子から構成されているが、異なる三次元構造を有している化合物を指す。これらには互換性がない。本発明は、様々な立体異性体およびその混合物を予期し、「鏡像異性体」を含む。これは、その分子が重ね合せ不可能な互いの鏡像である2つの立体異性体を指す。
【0106】
「互変異性体」とは、ある分子の1つの原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動を指す。本発明は、任意の前記化合物の互変異性体を含む。
【0107】
本明細書で使用する化学物質命名プロトコルおよび構造図は、ChemDraw versions 7.0.1 and 10.0(Cambridgesoft Corp.、Cambridge、MAから販売されている)によって利用されている化学物質命名法の特徴を使用しており、これに依拠する。本明細書で使用される複合化学物質名については、置換基は、それが付いている基の前に示される。例えば、シクロプロピルエチルは、シクロプロピル置換基を有するエチル骨格を含む。化学構造図では、原子価を完成する十分な水素原子に結合していると見なされるいくつかの炭素原子を除いて、すべての結合が記載される。
【0108】
例えば、Wが−N(H)C(O)−であり、Vが−C(O)N(H)−であり、Rがベンジルであり、Rが4−クロロフェニルであり、Rがメチルであり、Rが水素である式(I)の化合物、つまり、次式:
【0109】
【化6】

の化合物は、本発明明細書では、2−[3−(4−クロロフェニル)ウレイド]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドと命名される。
【0110】
本発明の化合物のある特定の基は、本発明の化合物の2つの部分の間の結合として本明細書で表される。例えば、以下の式(I):
【0111】
【化7】

において、Wは例えば−N(R)C(O)−と記述され;Vは−C(O)N(R)−と記述される。この記述は、W基が以下のようにR基に結合していることを記述しているものであり:R−N(R)C(O)−;V基が以下のようにR基に結合していることを記述しているものである:−C(O)N(R)−R。言いかえれば、WおよびV結合基の記述は、上記の式(I)に関して左から右へ読まれることを意味する。
【0112】
(発明の実施形態)
一実施形態では、本発明の方法は、有効量の式(I)の化合物の投与により、ステアロイル−CoAデサチュラーゼ(SCD)、特にヒトSCD(hSCD)が媒介する疾患、好ましくは異脂肪血症と関係する疾患および脂質代謝の障害、特に、高い血漿脂質レベルと関係する疾患、心疾患、糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム、皮膚疾患などを治療および/または予防することを対象とする。
【0113】
したがって、本発明の一実施形態は、哺乳動物においてステアロイルCoAデサチュラーゼ(SCD)が媒介する疾患または状態を治療する方法である。この方法は、これを必要とする哺乳動物に治療有効量の式(I)の化合物を投与することを含む。ただし、この哺乳動物はヒトである。
【0114】
本実施形態のうち、別の実施形態では、前記疾患または状態が、2型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性、肥満、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、異脂肪血症およびメタボリックシンドローム、皮膚疾患ならびにこれらの任意の組合せからなる群から選択される。
【0115】
本実施形態のうち、一実施形態では、前記疾患または状態が2型糖尿病である。
【0116】
本実施形態のうち、別の実施形態では、前記疾患または状態が肥満である。
【0117】
本実施形態のうち、別の実施形態では、前記疾患または状態がメタボリックシンドロームである。
【0118】
本実施形態のうち、別の実施形態では、前記疾患または状態が脂肪肝である。
【0119】
本実施形態のうち、別の実施形態では、前記疾患または状態が非アルコール性脂肪性肝炎である。
【0120】
本実施形態のうち、別の実施形態では、前記疾患または状態が皮膚疾患である。上に開示された実施形態のうち、一実施形態では、式(I)の化合物が以下からなる群から選択される。
【0121】
2−(4−ブロモベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸o−トリルアミド;
2−(4−ブロモベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(2−クロロフェニル)アミド;
2−(4−ブロモベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(3−メトキシフェニル)アミド;
4−メチル−2−(3,4,5−トリメトキシベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸フェニルアミド;
4−メチル−2−(4−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(4−メトキシフェニル)アミド;
4−メチル−2−[(チオフェン−2−カルボニル)アミノ]チアゾール−5−カルボン酸(4−クロロフェニル)アミド;
2−(シクロヘキサンカルボニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)アミド;
2−(4−メトキシベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ピリジン−3−イルアミド;
2−ベンゾイルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(5−メチル[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)アミド;
2−[(フラン−2−カルボニル)アミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸o−トリルアミド;
2−[(フラン−2−カルボニル)アミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−ブロモフェニル)アミド;
2−(3−メトキシベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−ブロモフェニル)アミド;
2−[(フラン−2−カルボニル)アミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−クロロフェニル)アミド;
2−[(フラン−2−カルボニル)アミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(3−メトキシフェニル)アミド;
2−[(フラン−2−カルボニル)アミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−メトキシフェニル)アミド;
4−メチル−2−(2−フェノキシアセチルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸フェニルアミド;
4−メチル−2−(2−フェノキシアセチルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−クロロ−N−[4−メチル−5−(モルホリン−4−カルボニル)チアゾール−2−イル]ベンズアミド;
2−(3−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−ブロモフェニル)アミド;
2−(2−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−ブロモフェニル)アミド;
2−アセチルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸インダン−5−イルアミド;
2−アセチルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸シクロヘキシルアミド;
2−(4−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−ブロモフェニル)アミド;
2−ベンゾイルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸フェニルアミド;
2−ベンゾイルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(3−メトキシフェニル)アミド;
2−(4−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−メトキシフェニル)アミド;
4−メチル−2−プロピオニルアミノチアゾール−5−カルボン酸インダン−5−イルアミド;
2−(シクロプロパンカルボニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸フェニルアミド;
2−(シクロプロパンカルボニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−クロロフェニル)アミド;
2−(4−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸フェニルアミド;
2−(4−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸o−トリルアミド;
2−(4−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−クロロフェニル)アミド;
2−(4−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(2−クロロフェニル)アミド;
2−(4−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(3−メトキシフェニル)アミド;
N−[4−メチル−5−(ピペリジン−1−カルボニル)−チアゾール−2−イル]ベンズアミド;
2−(シクロプロパンカルボニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−(シクロプロパンカルボニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸インダン−5−イルアミド;
4−メチル−2−(4−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸ピリジン−3−イルアミド;
4−メチル−2−プロピオニルアミノチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
[(2−ベンゾイルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル;
N−[4−メチル−5−(モルホリン−4−カルボニル)チアゾール−2−イル]プロピオンアミド;
N−(5−ベンジルカルバモイル−4−メチルチアゾール−2−イル)イソニコチンアミド;
N−[5−(3−クロロフェニルカルバモイル)−4−メチルチアゾール−2−イル]イソニコチンアミド;
N−[5−(2−クロロフェニルカルバモイル)−4−メチルチアゾール−2−イル]イソニコチンアミド;
N−(4−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]アゼピン−2−イル)アセトアミド;
N−(7,7−ジメチル−4−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]アゼピン−2−イル)アセトアミド;
2−(3−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸フェニルアミド;
4−メチル−2−(4−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸o−トリルアミド;
2−(2−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸o−トリルアミド;
2−(4−ブロモベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−クロロフェニル)アミド;
4−メチル−2−(3,4,5−トリメトキシベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(4−クロロフェニル)アミド;
2−(4−ブロモベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(3−クロロフェニル)アミド;
4−メチル−2−(3−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(3−クロロフェニル)アミド;
2−(3−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(3−クロロフェニル)アミド;
4−メチル−2−(2−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(2−クロロフェニル)アミド;
4−メチル−2−(3,4,5−トリメトキシベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(2−クロロフェニル)アミド;
4−メチル−2−(3−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(2−クロロフェニル)アミド;
2−(3−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(2−クロロフェニル)アミド;
2−(4−ブロモベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)アミド;
2−(4−メトキシベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)アミド;
4−メチル−2−(3−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)アミド;
2−(4−ブロモベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−(4−ブロモベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸インダン−5−イルアミド;
4−メチル−2−(3−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸インダン−5−イルアミド;
4−メチル−2−(3,4,5−トリメトキシベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸シクロヘキシルアミド;
2−フルオロ−N−[4−メチル−5−(ピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−イル]ベンズアミド;
4−ブロモ−N−[4−メチル−5−(モルホリン−4−カルボニル)チアゾール−2−イル]ベンズアミド;
4−メトキシ−N−[4−メチル−5−(モルホリン−4−カルボニル)チアゾール−2−イル]ベンズアミド;
2−(シクロヘキサンカルボニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−メトキシフェニル)アミド;
4−メチル−2−(3,4,5−トリメトキシベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸o−トリルアミド;
4−メチル−2−(3,4,5−トリメトキシベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(3−クロロフェニル)アミド;
2−(4−メトキシベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(3−メトキシフェニル)アミド;
4−メチル−2−(4−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)アミド;
4−メチル−2−(3,4,5−トリメトキシベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)アミド;
4−メチル−2−(4−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
4−メチル−2−(4−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸インダン−5−イルアミド;
4−メチル−2−(4−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(4−クロロフェニル)アミド;
4−メチル−2−(4−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(3−クロロフェニル)アミド;
4−メチル−2−(4−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(2−クロロフェニル)アミド;
4−メチル−2−(4−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(3−メトキシフェニル)アミド;
4−メチル−2−(4−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸フェニルアミド;
2−(シクロヘキサンカルボニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−クロロフェニル)アミド;
2−(シクロヘキサンカルボニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(2−クロロフェニル)アミド;
3−メチル−1−フェニル−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸[5−(2−クロロ−フェニルカルバモイル)−4−メチルチアゾール−2−イル]アミド;
2−(シクロヘキサンカルボニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸インダン−5−イルアミド;
{[2−(4−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボニル]アミノ}酢酸エチルエステル;
3−フルオロ−N−[4−メチル−5−(モルホリン−4−カルボニル)チアゾール−2−イル]ベンズアミド;
2−[(5−クロロ−3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)アミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸シクロヘキシルアミド;
4−メチル−2−(3−フェニルアクリロイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(2−ジメチルアミノエチル)アミド;
2−[(フラン−2−カルボニル)アミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸フェニルアミド;
2−[(アダマンタン−1−カルボニル)アミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸フェニルアミド;
2−[(アダマンタン−1−カルボニル)アミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−ブロモフェニル)アミド;
2−(3−メトキシベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−クロロフェニル)アミド;
2−[(フラン−2−カルボニル)アミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(3−クロロフェニル)アミド;
2−(3−メトキシベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(3−クロロフェニル)アミド;
2−(3−メトキシベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(2−クロロフェニル)アミド;
2−(3−メトキシベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)アミド;
2−(3−メトキシベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸インダン−5−イルアミド;
{[2−(3−メトキシベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボニル]アミノ}酢酸エチルエステル;
2−(4−ブロモベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(5−メチル[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)アミド;
2−(3−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−メトキシフェニル)アミド;
2−[(アダマンタン−1−カルボニル)アミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−メトキシフェニル)アミド;
3−メチル−1−フェニル−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸(4−メチル−5−フェニルカルバモイル−チアゾール−2−イル)アミド;
3−メチル−1−フェニル−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸(4−メチル−5−o−トリルカルバモイル−チアゾール−2−イル)アミド;
2−[(5−クロロ−3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)アミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−ブロモフェニル)アミド;
2−[(5−クロロ−3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)アミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(2−クロロフェニル)アミド;
3−メチル−1−フェニル−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸[5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルカルバモイル)−4−メチルチアゾール−2−イル]アミド;
3−メチル−1−フェニル−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸[5−(インダン−5−イルカルバモイル)−4−メチルチアゾール−2−イル]アミド;
3−メチル−1−フェニル−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸[4−メチル−5−(5−メチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルカルバモイル)チアゾール−2−イル]アミド;
3−メチル−1−フェニル−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸[4−メチル−5−(ピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−イル]アミド;
3−メチル−N−[4−メチル−5−(ピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−イル]ベンズアミド;
3−メチル−1−フェニル−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸[5−(4−メトキシ−フェニルカルバモイル)−4−メチルチアゾール−2−イル]アミド;
4−メチル−2−(4−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸シクロヘキシルアミド;
2−(シクロヘキサンカルボニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(3−クロロフェニル)アミド;
4−メチル−2−[(チオフェン−2−カルボニル)アミノ]チアゾール−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)アミド;
2−[(アダマンタン−1−カルボニル)アミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
4−メチル−2−(4−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(4−ブロモフェニル)アミド;
2−(シクロヘキサンカルボニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−ブロモフェニル)アミド;
4−メチル−2−(3−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(4−ブロモフェニル)アミド;
2−(2−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−クロロフェニル)アミド;
2−(2−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(2−クロロフェニル)アミド;
2−(3−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸インダン−5−イルアミド;
3−メチル−1−フェニル−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸[5−(4−クロロ−フェニルカルバモイル)−4−メチルチアゾール−2−イル]アミド;
4−メチル−2−(3−フェニルアクリロイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(3−クロロフェニル)アミド;
2−アセチルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(3−メトキシフェニル)アミド;
4−メチル−2−(4−ニトロベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(4−メトキシフェニル)アミド;
2−アセチルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−クロロフェニル)アミド;
2−アセチルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−メトキシフェニル)アミド;
4−メチル−2−(4−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(5−メチル[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)アミド;
2−(4−ブロモベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸フェニルアミド;
4−メチル−2−(3−フェニルアクリロイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(4−メトキシフェニル)アミド;
4−メチル−2−プロピオニルアミノチアゾール−5−カルボン酸(4−メトキシフェニル)アミド;
2−(シクロプロパンカルボニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−メトキシフェニル)アミド;
4−メチル−2−プロピオニルアミノ−チアゾール−5−カルボン酸(4−ブロモフェニル)アミド;
4−メチル−2−(4−ニトロベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(2−クロロフェニル)アミド;
{[2−(4−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボニル]アミノ}酢酸エチルエステル;
{[2−(3−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボニル]アミノ}酢酸エチルエステル;
2−(2−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−メトキシフェニル)アミド;
N−[4−メチル−5−(ピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−イル]−2−フェノキシアセトアミド;
2−(4−tert−ブチルベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−ブロモフェニル)アミド;
4−メチル−2−(3−フェニルアクリロイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(4−ブロモフェニル)アミド;
4−メチル−2−(3−フェニルアクリロイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(4−クロロフェニル)アミド;
2−(4−tert−ブチルベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(3−クロロフェニル)アミド;
2−(4−tert−ブチルベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(2−クロロフェニル)アミド;
4−メチル−2−(3−フェニルアクリロイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−(4−tert−ブチルベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸シクロヘキシルアミド;
2−(4−メトキシベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(5−メチル[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)アミド;
4−メチル−2−(4−ニトロ−ベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸o−トリルアミド;
2−ベンゾイルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−ブロモフェニル)アミド;
4−メチル−2−(2−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(4−ブロモフェニル)アミド;
4−メチル−2−(2−フェノキシアセチルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(4−ブロモフェニル)アミド;
3−メチル−1−フェニル−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸[5−(4−ブロモ−フェニルカルバモイル)−4−メチルチアゾール−2−イル]アミド;
4−メチル−2−(4−ニトロベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(4−クロロフェニル)アミド;
2−ベンゾイルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(3−クロロフェニル)アミド;
4−メチル−2−(2−フェノキシアセチルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(3−クロロフェニル)アミド;
3−メチル−1−フェニル−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸[5−(3−クロロ−フェニルカルバモイル)−4−メチルチアゾール−2−イル]アミド;
2−ベンゾイルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸o−トリルアミド;
4−メチル−2−(2−フェノキシ−アセチルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(3−メトキシフェニル)アミド;
2−ベンゾイルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)アミド;
3−メチル−1−フェニル−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸(5−ベンジルカルバモイル−4−メチルチアゾール−2−イル)アミド;
4−メチル−2−プロピオニルアミノチアゾール−5−カルボン酸(3−メトキシフェニル)アミド;
3−メチル−1−フェニル−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸[5−(3−メトキシ−フェニルカルバモイル)−4−メチルチアゾール−2−イル]アミド;
4−メチル−2−(2−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸インダン−5−イルアミド;
2−ベンゾイルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−メトキシフェニル)アミド;
4−メチル−2−(2−フェノキシアセチルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(4−メトキシフェニル)アミド;
4−メチル−2−(3,4,5−トリメトキシベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(4−メトキシフェニル)アミド;
2−(シクロプロパンカルボニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸o−トリルアミド;
4−メチル−2−プロピオニルアミノチアゾール−5−カルボン酸(4−クロロフェニル)アミド;
4−メチル−2−プロピオニルアミノチアゾール−5−カルボン酸(3−クロロフェニル)アミド;
4−メチル−2−プロピオニルアミノチアゾール−5−カルボン酸(2−クロロフェニル)アミド;
4−メチル−2−(4−ニトロベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(3−クロロフェニル)アミド;
2−(4−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)アミド;
2−(4−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸インダン−5−イルアミド;
4−フルオロ−N−[4−メチル−5−(ピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−イル]ベンズアミド;
2−(4−tert−ブチルベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸インダン−5−イルアミド;
4−メチル−2−プロピオニルアミノチアゾール−5−カルボン酸シクロヘキシルアミド;
N−[4−メチル−5−(ピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−イル]プロピオンアミド;
2−(シクロプロパンカルボニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(3−クロロフェニル)アミド;
2−(3−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(3−メトキシフェニル)アミド;
2−(シクロプロパンカルボニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(2−クロロフェニル)アミド;
4−メチル−2−(4−ニトロベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸フェニルアミド;
2−(シクロプロパンカルボニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸シクロヘキシルアミド;
4−メチル−2−(4−ニトロベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)アミド;
2−(4−tert−ブチルベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸フェニルアミド;
4−メチル−2−(3−フェニルアクリロイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸フェニルアミド;
4−メチル−2−(3−フェニルアクリロイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸o−トリルアミド;
4−メチル−2−[(チオフェン−2−カルボニル)アミノ]チアゾール−5−カルボン酸(5−メチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)アミド;
4−メチル−2−(3−フェニルアクリロイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(2−クロロフェニル)アミド;
4−メチル−2−(4−ニトロベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(4−ブロモフェニル)アミド;
4−メチル−2−(3−フェニルアクリロイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸インダン−5−イルアミド;
4−メチル−2−(3−フェニルアクリロイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)アミド;
3−メチル−1−フェニル−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸(5−シクロヘキシルカルバモイル−4−メチルチアゾール−2−イル)アミド;
{[2−(2−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボニル]アミノ}酢酸エチルエステル;
4−メチル−2−(3,4,5−トリメトキシベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(4−ブロモフェニル)アミド;
2−(シクロヘキサンカルボニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
N−[4−メチル−5−(モルホリン−4−カルボニル)チアゾール−2−イル]−3−フェニルアクリルアミド;
N−[4−メチル−5−(モルホリン−4−カルボニル)チアゾール−2−イル]−4−ニトロベンズアミド;
{[4−メチル−2−(3−フェニルアクリロイルアミノ)チアゾール−5−カルボニル]アミノ}酢酸エチルエステル;
4−メチル−2−(3−フェニルアクリロイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)アミド;
4−メチル−2−(3−フェニルアクリロイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸ピリジン−3−イルアミド;
N−[4−メチル−5−(ピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−イル]−3−フェニルアクリルアミド;
4−メチル−2−(3−フェニルアクリロイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸シクロヘキシルアミド;
4−メチル−2−(3,4,5−トリメトキシベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(5−メチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)アミド;
4−メチル−2−プロピオニルアミノチアゾール−5−カルボン酸o−トリルアミド;
シクロプロパンカルボン酸[4−メチル−5−(ピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−イル]アミド;
4−メチル−2−(2−フェノキシアセチルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸o−トリルアミド;
4−メチル−2−(2−フェノキシアセチルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)アミド;
2−(シクロプロパンカルボニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−ブロモフェニル)アミド;
4−メチル−2−(3,4,5−トリメトキシベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸インダン−5−イルアミド;
2−[(アダマンタン−1−カルボニル)アミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸シクロヘキシルアミド;
2−(3−クロロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ピリジン−3−イルアミド;
2−(3−クロロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸シクロヘキシルアミド;
{[4−メチル−2−(3,4,5−トリメトキシベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボニル]アミノ}酢酸エチルエステル;
4−メチル−2−(2−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(3−クロロフェニル)アミド;
2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸シクロヘキシルアミド;
4−メチル−2−(4−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(2−ジメチルアミノエチル)アミド;
5−tert−ブチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(7,7−ジメチル−4−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]アゼピン−2−イル)アミド;
2−[(5−クロロ−3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)アミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸インダン−5−イルアミド;
4−メチル−2−(4−ニトロベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸インダン−5−イルアミド;
2−アセチルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(5−メチル[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)アミド;
2−クロロ−N−(7,7−ジメチル−4−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]アゼピン−2−イル)−ベンズアミド;
N−(7,7−ジメチル−4−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]アゼピン−2−イル)ベンズアミド;
N−(4−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]アゼピン−2−イル)ベンズアミド;
2−クロロ−N−(4−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]アゼピン−2−イル)ベンズアミド;
2−(3,4−ジメトキシベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ジメチルアミド;
4−メチル−2−(2−フェニル−プロピオニルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸ジメチルアミド;
2−(2,6−ジフルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ジメチルアミド;
3−クロロ−N−[4−メチル−5−(ピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−イル]ベンズアミド;
2−[2−(4−クロロ−2−メチルフェノキシ)プロピオニルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ジメチルアミド;
6,8−ジメチル−2−ピリジン−4−イルキノリン−4−カルボン酸(5−ジメチルカルバモイル−4−メチルチアゾール−2−イル)アミド;
4−メチル−2−[(3−メチルベンゾフラン−2−カルボニル)アミノ]チアゾール−5−カルボン酸ジメチルアミド;
2−アセチルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(3−クロロフェニル)アミド;
4−メチル−2−(2−フェノキシアセチルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸インダン−5−イルアミド;
5−(7,7−ジメチル−4−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]アゼピン−2−イルカルバモイル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル;
4−メチル−2−(3−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸シクロヘキシルアミド;
4−メチル−2−(3−フェニルアクリロイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(3−メトキシフェニル)アミド;
4−メチル−2−(4−ニトロベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(3−メトキシフェニル)アミド;
2−[(アダマンタン−1−カルボニル)アミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(3−メトキシフェニル)アミド;
N−[5−(2−シクロプロピルエチルカルバモイル)−4−メチルチアゾール−2−イル]イソニコチンアミド;
N−(4−メチル−5−フェネチルカルバモイルチアゾール−2−イル)イソニコチンアミド;
N−[4−メチル−5−(3−フェニルプロピルカルバモイル)チアゾール−2−イル]イソニコチンアミド;
N−[5−(4−クロロベンジルカルバモイル)−4−メチルチアゾール−2−イル]イソニコチンアミド;
2−(シクロプロパンカルボニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸4−クロロ−ベンジルアミド;
2−(2,5−ジフルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−(シクロブタンカルボニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
4−メチル−2−[(2−フェニルシクロプロパンカルボニル)アミノ]チアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−(2−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−(2,2−ジメチルプロピオニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−ベンゾイルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
4−メチル−2−(2−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−(4−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
4−メチル−2−(4−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−(2−クロロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−(2,4−ジクロロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−(シクロペンタンカルボニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−(2−クロロ−4−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−(3−クロロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
4−メチル−2−(2−トリフルオロメトキシベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−(3,5−ジクロロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−(3−シアノベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−(5−クロロ−2−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−(3−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
4−メチル−2−(4−トリフルオロメトキシベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
4−メチル−2−(3−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−(3−メトキシベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
4−メチル−2−[(ナフタレン−1−カルボニル)アミノ]チアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−(4−シアノベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−(3,5−ジフルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
4−メチル−2−(3−トリフルオロメトキシベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−(4−メトキシベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−(3−メタンスルホニルベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−(2−メタンスルホニルベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−ベンゾイルアミノ−4−トリフルオロメチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
N−(5−ベンジルカルバモイル−4−メチルチアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
2−(3,4−ジクロロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−(4−メタンスルホニルベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
4−メチル−2−(3−フェニルプロピオニルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−ベンジルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
4−メチル−2−フェニルアセチルアミノチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−ベンゾイルアミノ−4−フェニルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
4−メチル−2−(3−フェニルウレイド)チアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−[3−(4−フルオロフェニル)ウレイド]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−[3−(4−クロロフェニル)ウレイド]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−(2−シクロプロピルアセチルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−ベンゾイルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸2−トリフルオロメチルベンジルアミド;
2−ベンゾイルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸3−クロロベンジルアミド;
2−ベンゾイルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド;
2−ベンゾイルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸3−フルオロベンジルアミド;
2−ベンゾイルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸2−クロロベンジルアミド;
2−ベンゾイルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸2−フルオロベンジルアミド;
2−ベンゾイルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸4−フルオロベンジルアミド;
2−ベンゾイルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルメチルアミド;
2−ベンゾイルアミノ−4−クロロチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−[(4−ペンチルベンゾイル)アミノ]−N−(フェニルメチル)−4−(トリフルオロメチル)−5−チアゾールカルボキサミド;
2−ベンゾイルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(1−フェニルプロピル)アミド;
4−メチル−2−(トルエン−4−スルホニルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
4−メチル−2−[4−(2H−テトラゾール−5−イル)ベンゾイルアミノ]チアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−ベンゾイルアミノ−チアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
4−アミノ−2−ベンゾイルアミノチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
N−[5−(N−ベンゾイルヒドラジノカルボニル)−4−メチルチアゾール−2−イル]ベンズアミド;
N−[5−(イミダゾール−1−カルボニル)−4−メチルチアゾール−2−イル]ベンズアミド;
4−メチル−2−(4−フェニルブチリルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
4−メチル−2−(5−フェニルペンタノイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
4−メチル−2−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)ベンゾイルアミノ]−チアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−[(5−ベンジルカルバモイル−4−メチル−チアゾール−2−イルカルバモイル)メチル]安息香酸;
N−(5−ベンジルカルバモイル−4−メチルチアゾール−2−イル)−2−メトキシイソニコチンアミド;
2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボン酸(5−ベンジルカルバモイル−4−メチルチアゾール−2−イル)アミド;
2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボン酸(5−ベンジルカルバモイル−4−メチル−チアゾール−2−イル)アミド;
N,4−ジベンジル−2−(3−フェニルプロパンアミド)チアゾール−5−カルボキサミド;
2−ベンズアミド−N,4−ジベンジルチアゾール−5−カルボキサミド;
2−(4−ブロモ−2−ヒドロキシメチルベンゾイルアミノ)−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
4−メチル−2−[(1−フェニルシクロペンタンカルボニル)アミノ]チアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−{(4−フルオロベンゾイル)−[2−(4−フルオロベンゾイルアミノ)エチル]アミノ}−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
N−ベンジル−4−メチル−2−(N−メチルベンズアミド)チアゾール−5−カルボキサミド;
N−ベンジル−N,4−ジメチル−2−(N−メチルベンズアミド)チアゾール−5−カルボキサミド;
2−(4−((1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ベンズアミド)−N−ベンジル−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド;
N−ベンジル−4−(モルホリノメチル)−2−(3−フェニルプロパンアミド)チアゾール−5−カルボキサミド;
N−ベンジル−2−(4−ベンジルベンズアミド)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド;
2−(4−ベンジルベンゾイルアミノ)−4−ジエチルアミノメチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−ベンズアミド−N−ベンジル−4−((ジエチルアミノ)メチル)チアゾール−5−カルボキサミド;
2−(4−ベンジルベンズアミド)−N−(2−シアノエチル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド;
2−(4−ベンジルベンズアミド)−N−エチル−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド;および
N−ベンジル−2−(4−ベンジルベンズアミド)−4−((メチルアミノ)メチル)チアゾール−5−カルボキサミド。
【0122】
本発明は、式(I)の化合物を含む医薬組成物にも関する。一実施形態では、本発明は、薬学的に許容可能な担体中に、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト患者に投与された場合に、トリグリセリドレベルを調節するかまたは異脂肪血症と関係する疾患および脂質代謝の障害を治療するのに有効な量の式(I)の化合物を含む組成物に関する。こうした組成物の一実施形態では、前記患者は、前記本発明の化合物の投与前に高いトリグリセリドまたはコレステロールなどの高い脂質レベルを有しており、式(I)の化合物は前記脂質レベルを下げるのに有効な量存在する。
【0123】
式(I)の化合物の特定の実施形態は、下記の「本発明の化合物の調製」の項においてより詳細に述べる。
【0124】
(本発明の化合物の有用性および試験)
本発明は、有効量のSCD調節剤、特に阻害剤を以下の治療を必要とする患者に投与することにより、ステアロイル−CoAデサチュラーゼ(SCD)、特にヒトSCD(hSCD)が媒介する疾患、好ましくは異脂肪血症と関係する疾患および脂質代謝の障害、特に、高い血漿脂質レベルと関係する疾患、特に心疾患、糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム、皮膚疾患などを治療および/または予防するための化合物、医薬組成物、ならびにこの化合物と医薬組成物の使用方法に関する。
【0125】
一般に、本発明は、異脂肪血症と関係する疾患および/または脂質代謝異常の患者を治療し、あるいはその発症を予防する方法を提供する。これらの病気では、動物(特にヒト)の脂質レベルが正常範囲外(すなわち、高い血漿脂質レベルなどの異常な脂質レベル)であり、特に標準より高いレベルにある。好ましくは、前記脂質は、遊離または複合脂肪酸、トリグリセリド、リン脂質、あるいはコレステロールなどの脂肪酸であり、例えば、LDLコレステロール値が高いか、またはHDLコレステロール値が低いか、またはこれらの任意の組合せである。前記脂質関連の状態または疾患は、SCD媒介性の疾患または状態である。この方法は、動物、例えば哺乳動物、特にヒトの患者に、治療有効量の本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む。この化合物がSCD(好ましくはヒトSCD1)の活性を調節する。
【0126】
本発明の化合物は、ヒトSCD酵素、特にヒトSCD1の活性を調節する、好ましくは阻害する。
【0127】
SCDの活性を調節、特に阻害することにおける本発明の化合物の一般的な価値は、本明細書に記載されたアッセイを使用して判定することができる。あるいは、障害および疾患の治療における本化合物の一般的な価値は、肥満、糖尿病または高いトリグリセリドもしくはコレステロール値を治療する際の、あるいは耐糖能を改善するための化合物の効能を実証するための業界標準動物モデルで確立することができる。こうしたモデルとしては、ズッカー肥満fa/faラット(Zucker obese fa/fa rats)(ハーランスピローグドーリー社(インディアナポリス、インディアナ)(Harlan
Sprague Dawley, Inc. (Indianapolis、Indiana))から入手可能)、またはズッカー糖尿病性脂肪ラット(Zucker diabetic fatty rat)(ZDF/GmiCrl−fa/fa)(チャールズリバー研究所(モントリオール、ケベック)(Charles River Laboratories (Montre’al、Quebec))から入手可能)、およびスピローグドーリーラット(チャールズリバー)(Sprague Dawley rats
(Charles Rivers))が挙げられる。これらは、食餌誘発性肥満のモデルとして使用される(Ghibaudi, L.ら(2002年)Obes. Res.、第10巻、956〜963頁)。同様のモデルはマウスについても開発されている。
【0128】
本発明の化合物は、デルタ−9デサチュラーゼの阻害剤であり、ヒトおよび他の有機体の疾患および障害を治療するのに役立つ。これらの疾患および障害には、異常なデルタ−9デサチュラーゼの生物学的活性の結果としてのヒト疾患および障害、またはデルタ−9デサチュラーゼの生物学的活性の調節によって改善することができるヒト疾患および障害がすべて含まれる。
【0129】
本明細書で定義されるSCD媒介性の疾患または状態とは、SCD活性が高められた疾患または状態、および/またはSCD活性の阻害が治療を受けた患者の症状改善をもたらすことを実証することができるあらゆる疾患または状態である。本明細書で定義されるSCD媒介性の疾患または状態としては、それだけに限らないが、以下の疾患または状態、あるいはそれらに関係がある疾患または状態が挙げられる:心疾患、異脂肪血症(それだけに限らないが、以下の血中濃度の障害:トリグリセリド(高トリグリセリド血症)、VLDL、HDL、LDL、脂肪酸不飽和化インデックス(例えば、本明細書の別の箇所で定義される、18:1/18:0脂肪酸、または他の脂肪酸の比率)、コレステロール、および総コレステロール(高コレステロール血症)、ならびにコレステロール障害(不完全な逆コレステロール輸送を特徴とする障害が含まれる)が含まれる)、家族性複合型高脂血症、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、心臓病、脳血管疾患(それだけに限らないが、卒中、虚血性脳卒中および一過性脳虚血発作(TIA)が含まれる)、末梢血管疾患、ならびに虚血性網膜症。好ましい実施形態では、本発明の化合物は、患者のHDLレベルを上昇させ、および/またはトリグリセリドレベルを低下させ、および/またはLDLまたは非HDL−コレステロールレベルを低下させる。
【0130】
SCD媒介性の疾患または状態としては、メタボリックシンドローム(それだけに限らないが、異脂肪血症、肥満およびインスリン抵抗性、高血圧症、ミクロアルブミン血症(microalbuminemia)、高尿酸血症、および過凝固能亢進が含まれる)、症候群X、糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能の低下、インスリン非依存性糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病の合併症、体重障害(それだけに限らないが、肥満、過体重、悪液質、および食欲不振が含まれる)、体重減少、ボディマスインデックス、およびレプチンと関係がある疾患がさらに挙げられる。好ましい実施形態では、本発明の化合物は、真正糖尿病および/または肥満を治療するために使用される。
【0131】
本明細書に使用される「メタボリックシンドローム」という用語は、2型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血圧症、肥満、腹囲の増大、高トリグリセリド血症、低HDL、高尿酸血症、過凝固能亢進、および/またはミクロアルブミン血症の組合せを含む状態を説明するために使用される正式に認められた臨床用語である。米国心臓病協会は、メタボリックシンドロームの診断用ガイドラインを公表している(Grundy, S.ら(2006年)Cardiol. Rev.、第13巻、第6号、322〜327頁)。
【0132】
SCD媒介性の疾患または状態としては、脂肪肝、肝臓脂肪症、肝炎、非アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性肝炎、急性脂肪肝、妊娠脂肪肝、薬剤性肝障害、赤血球生成プロトポルフィリン症、鉄過剰障害、遺伝性ヘモクロマトーシス、肝臓繊維症、肝硬変、肝臓癌、およびそれに関連する状態がさらに挙げられる。
【0133】
SCD媒介性の疾患または状態としては、それだけに限らないが、以下の疾患または状態、あるいはそれらに関係がある疾患または状態もさらに挙げられる:原発性高トリグリセリド血症、あるいは高リポタンパク血症、家族性組織球性細網症、リポタンパク質リパーゼ欠乏症、アポリポタンパク欠損症(ApoCII欠損またはApoE欠損など)などの別の障害または疾患に付随する高トリグリセリド血症、あるいは未知の病因または特定されない病因の高トリグリセリド血症。
【0134】
SCD媒介性の疾患または状態としては、多不飽和脂肪酸(PUFA)異常の障害、あるいは、それだけに限らないが、湿疹、ざ瘡、乾癬、ケロイド瘢痕の形成または予防を含む皮膚障害、一価不飽和脂肪酸、ワックスエステルなどの粘膜からの生成物または分泌物と関係する疾患がさらに挙げられる。好ましくは、SCD活性を阻害するための本発明の化合物は、通常ケロイド瘢痕の形成をもたらす過度の皮脂生成を低下させることによってその形成を予防または減少させることができる。
【0135】
SCD媒介性の疾患または状態としては、さらに炎症、副鼻腔炎、喘息、膵臓炎、骨関節炎、関節リウマチ、嚢胞性繊維症、および月経前症候群が挙げられる。
【0136】
SCDD性疾患または状態としては、それだけに限らないが、さらに以下の疾患または状態、あるいはそれらに関係がある疾患または状態も挙げられる:癌、新組織形成、悪性腫瘍、転移、腫瘍(良性または悪性)、発癌、肝臓癌など。
【0137】
SCD媒介性の疾患または状態としては、さらに、筋肉増強によりパフォーマンスを高めることが望ましいなど、除脂肪体重または脂肪のない筋肉量を増加させることが望ましい状態も挙げられる。筋疾患およびカルニチンパルミトイル転移酵素欠乏症(CPT IまたはCPT II)などの脂質筋疾患もここに含まれる。こうした治療は、トリグリセリドの生成を低下させるため、ならびに/あるいは赤肉のより多い肉製品および/またはより健康な動物を提供するために、牛、豚もしくは鳥の家畜または任意の他の動物へ投与することを含めて、ヒトおよび畜産に役立つ。
【0138】
SCD媒介性の疾患または状態としては、さらに以下の疾患または状態、あるいはそれらに関係がある疾患または状態も挙げられる:神経学的疾患、精神疾患、多発性硬化症、目疾患、および免疫障害。
【0139】
SCD媒介性の疾患または状態としては、以下に限定されないウイルス性の疾患または感染である疾患または状態、あるいはそれらに関係がある疾患または状態が挙げられる:すべてのプラス鎖RNAウイルス、コロナウイルス、SARSウイルス、SARS関連コロナウイルス、トガウイルス、ピコルナウイルス、コクサッキーウイルス、黄熱ウイルス、フラビウイルス科、風疹ウイルスを含むαウイルス(トガウイルス科)、東部馬脳炎ウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、シンドビスウイルス、セムリキ森林ウイルス、チクングニヤウイルス、オニョンニョンウイルス、ロスリバーウイルス、マヤロウイルス、αウイルス;アストロウイルス、ヒトアストロウイルスを含むアストロウイルス科;ブタウイルスの小水疱性発疹、ノーウォークウイルス、カリシウイルス、ウシカリシウイルス、ブタカリシウイルス、E型肝炎を含むカリチウイルス科;コロナウイルス、SARSウイルス、トリ伝染性気管支炎ウイルス、ウシコロナウイルス、イヌコロナウイルス、ネコ伝染性腹膜炎ウイルス、ヒトコロナウイルス299E、ヒトコロナウイルスOC43、マウス肝炎ウイルス、ブタ伝染性下痢ウイルス、ブタ血球凝集脳脊髄炎ウイルス、ブタ伝染性胃腸炎ウイルス、ラットコロナウイルス、トルココロナウイルス、ラビットコロナウイルス、ベルンウイルス、ブレダウイルスを含むコロナウイルス科;C型肝炎ウイルス、西ナイルウイルス、黄熱ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、デング熱群、G型肝炎ウイルス、日本B脳炎ウイルス、マーレーバレー脳炎ウイルス、中央ヨーロッパダニ媒介性脳炎ウイルス、極東ダニ媒介性脳炎ウイルス、キャサヌール森林ウイルス、跳躍病ウイルス、ポワッサンウイルス、オムスク出血熱ウイルス、クミリンジ(Kumilinge)ウイルス、アブセタロブアンザロバヒプル(Absetarov anzalova hypr)ウイルス、イリェウスウイルス、ロシオ脳炎ウイルス、ランガトウイルス、ペスチウイルス、ウシのウイルス性下痢、ブタコレラウイルス、リオブラボー群、チュレニー群、タヤ群、ウガンダS群、モドック群を含むフラビウイルス科;コクサッキーAウイルス、ライノウイルス、A型肝炎ウイルス、脳心筋炎ウイルス、メンゴウイルス、MEウイルス、ヒトポリオウイルス1、コクサッキーBを含むピコルナウイルス科;ポティウイルス、リモウイルス、バイモウイルスを含むポティウイルス科。さらに、それは、肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)などによって引き起こされたか、またはこれらに関連する疾患または感染であってもよい。治療可能なウイルス感染には、ウイルスが複製サイクル(肝炎またはHIV)の一部としてRNA中間生成物を使用するものも含まれる。さらに、それは、インフルエンザおよびパラインフルエンザウイルスなどのRNAマイナス鎖ウイルスによって引き起こされたか、またはこれらに関連する疾患または感染であってもよい。
【0140】
本明細書において確認された化合物は、ステアロイル−CoAデサチュラーゼ1(SCD1)などのデルタ−9デサチュラーゼによって行われる、様々な脂肪酸の不飽和化(ステアロイル−CoAのC〜C10不飽和化などの)を阻害する。それゆえ、これらの化合物は、様々な脂肪酸およびその下流の代謝物質の形成を阻害する。これは、ステアロイル−CoAまたはパルミトイル−CoAおよび様々な脂肪酸の他の上流前駆体の蓄積をもたらす可能性があり、このため、脂肪酸代謝の全面的な変化を引き起こす負帰環ループを生じる可能性がある。これらの結果のいずれもが、最終的にはこれらの化合物によってもたらされる全面的な治療の恩恵の原因となりうる。
【0141】
通常、SCD阻害治療薬は、以下の基準のいくつかまたはすべてを満たせば合格である。経口吸収性は20%以上が望ましい。動物モデル効能は、約2mg/Kg、1mg/Kg、または0.5mg/Kg未満であり、ヒト目標用量は50〜250mg/70Kgである。ただし、本範囲外の用量も許容できる(「mg/Kg」は、それが投与される被験体の体重1キログラム当たりの化合物のミリグラムを意味する。
【0142】
治療係数(または治療用量に対する中毒量の比)は100より大きいことが望ましい。効能(IC50値によって表される)は10μM未満が望ましく、好ましくは1μM未満であり、最も好ましくは50nM未満である。IC50(「阻害濃度−50%」)は、SCD生物学的活性分析において、特定の時間にわたってSCD活性の50%阻害を達成するのに必要な化合物量の尺度である。SCD酵素(好ましくはマウスまたはヒトSCD酵素)の活性を測定するどんなプロセスも、前記SCD活性を阻害する本発明の方法に役立つ化合物の活性を分析するために利用することができる。本発明の化合物は、15分のミクロソームアッセイにおけるIC50が、好ましくは10μM未満、5μM未満、2.5μM未満、1μM未満、750nM未満、500nM未満、250nM未満、100nM未満、50nM未満、最も好ましくは20nM未満であることを実証する。本発明の化合物は可逆阻害(すなわち競争的阻害)を示すことがあり、他の鉄結合タンパク質を阻害しないことが好ましい。必要な投薬は、1日に1〜2回程度または食事時間に行うことが好ましい。
【0143】
SCD抑制剤としての本発明の化合物の確認は、Shanklin J.およびSummerville C.、Proc. Natl. Acad. Sci. USA(1991年)、第88巻、2510〜2514頁に記載されているSCD酵素およびミクロソームアッセイ手順を使用して容易に行われた。本アッセイで試験した場合、本発明の化合物は、試験化合物濃度10μMでの残存SCD活性が50%未満、好ましくは試験化合物濃度10μMでの残存SCD活性が40%未満、より好ましくは試験化合物濃度10μMでの残存SCD活性が30%未満、さらにより好ましくは試験化合物濃度10μMでの残存SCD活性が20%未満であった。これにより、本発明の化合物はSCD活性の有力な阻害剤であることが実証された。
【0144】
これらの結果は、試験化合物とSCDの間の構造活性相関(SAR)の分析の根拠を提供する。試験化合物の特定の置換基は、より有力な阻害化合物を提供する傾向がある。SAR分析は、治療薬として使用するための本発明の化合物の好ましい実施形態を確認するために、現在、当業者が使用することができるツールの1つである。
【0145】
本明細書に開示された化合物を試験する他の方法もまた、当業者に容易に利用可能である。したがって、さらに、化合物がSCDを阻害する能力の測定は生体内で行うこともできる。こうした実施形態の1つでは、これは、トリグリセリド(TG)に関連する障害、または超低比重リポタンパク質(VLDL)に関連する障害をもつ動物へ前記化学薬剤を投与し、引き続き前記動物の血漿トリグリセリドレベルの変化を検出することにより行われる。これにより、トリグリセリド(TG)に関連する障害、または超低比重リポタンパク質(VLDL)に関連する障害を治療するのに役立つ治療薬を確認することができる。こうした実施形態では、この動物は、こうした障害にかかってその治療を必要とするヒト患者などのヒトであってもよい。
【0146】
こうした生体内プロセスの特定の実施形態では、前記動物中のSCD1活性の前記変化は活性の低下である。この場合、好ましくは、前記SCD1調節剤は、デルタ−5デサチュラーゼ、デルタ−6デサチュラーゼ、または脂肪酸シンテターゼ、または活性点にFeを含む他の酵素の生物学的活性を実質的に阻害しない。
【0147】
化合物の評価に役立つモデルシステムとしては、それだけに限らないが、高炭水化物食で養われたマウス、または肥満で悩むヒトを含めたヒトドナーなどの肝臓ミクロソームの使用を挙げることができる。HepG2(ヒト肝臓から)、MCF−7(ヒト乳癌から)および3T3−L1(マウス脂肪細胞から)などの不死化細胞株も使用することができる。さらに、マウス初代肝細胞などの初代細胞株は本発明の化合物を検査するのに役立つ。全動物が使用される場合、初代肝細胞の細胞源として使用するマウスは、高炭水化物食で養ってミクロソームのSCD活性を高め、かつ/または血漿トリグリセリドレベル(すなわち、18:1/18:0比)を高めたマウスを使用してもよい。あるいは、正常な食事のマウスまたは正常なトリグリセリドレベルを備えたマウスを使用してもよい。さらに、高トリグリセリド血症のために設計された遺伝子組み換えマウスを使用したマウスモデルも入手可能である。さらに、ウサギおよびハムスターも、動物モデル(特にCETP(コレステロールエステル輸送タンパク質)を発現するもの)として有用である。
【0148】
本発明の化合物の生体内の効能の判定に好適な別の方法は、この化合物を投与した後に被験体の不飽和化インデックスを測定することにより、SCD酵素阻害へのその影響を間接的に測定することである。本明細書で使用する「不飽和化インデックス」とは、与えられた組織サンプルから測定される、SCD酵素の生成物と基質との比を意味する。これは、以下の3つの異なる式を使用して計算することができる:18:1n−9/18:0(オレイン酸とステアリン酸の比);16:1n−7/16:0(パルミトレイン酸とパルミチン酸の比);および/または16:1n−7+18:1n−7/16:0(16:0基質に対して16:0不飽和化の反応生成物をすべて測定)。不飽和化インデックスは、肝臓または血漿トリグリセリドで主として測定されるが、様々な組織からの他の選択された脂質画分で測定することもできる。不飽和化インデックスは概して言えば、血漿脂質プロファイリング用のツールである。
【0149】
多くのヒト疾患および障害は、異常なSCD1生物学的活性の結果であり、本発明の治療薬を使用してSCD1生物学的活性を調節することによって改善することができる。
【0150】
SCD発現の抑制は、トリグリセリドおよびコレステロールエステルの生成または含量と同様に、膜リン脂質の脂肪酸組成にも影響することがある。リン脂質の脂肪酸組成は最終的に膜流動性を決定し、その後膜内に存在する多数の酵素の活性が調節される。一方、トリグリセリドとコレステロールエステルの組成に対する影響がリポタンパク代謝および脂肪過多に影響する可能性もある。
【0151】
本発明の手順を実行する際には、もちろん、特定の緩衝液、培地、試薬、細胞、培養状態などへの言及は、限定することを意図するものではなく、当業者がその議論が提供される特定の状況において関心または価値があると認識する、すべての関連する材料を含むように読まれるべきであることを理解されたい。例えば、1つの緩衝系または培地を別のものに置き換えて、まったく同じでなくても、同様の結果を達成することが多くの場合可能である。当業者はこうした系および方法論についての十分な知識を有するので、本明細書に開示された方法および手順を使用する際に、必要以上の実験作業なしで、その目的に最適に役立つようなこうした置き換えを行うことができるであろう。
【0152】
(本発明の医薬組成物および投与)
本発明は、本明細書に開示された本発明の化合物を含む医薬組成物にも関する。一実施形態では、本発明は、薬学的に許容可能な担体中に、トリグリセリドレベルを調節するのに有効であるか、または動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトの患者に投与された場合、異脂肪血症と関係する疾患および脂質代謝の障害を治療するのに有効な量の本発明の化合物を含む組成物に関する。こうした組成物の一実施形態では、患者は、本発明の前記化合物を投与する前には、高い血漿トリグリセリドまたはコレステロールなどの高い脂質レベルを有しており、本発明の化合物は、前記脂質レベルを低下させるのに有効な量が存在する。
【0153】
本発明で有用な医薬組成物はまた、任意の好適な希釈剤または賦形剤も含めた薬学的に許容可能な担体も含む。こうした担体には、それ自体この組成物を受ける患者に有害な抗体の産生を引き起こすことがなく、過度の毒性なしに投与することができる任意の医薬品も含まれる。薬学的に許容可能な担体には、それだけに限らないが、水、食塩水、グリセリンおよびエタノールなどの液体も含まれる。薬学的に許容可能な担体、希釈剤および他の賦形剤の完全な議論は、REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Pub. Co.、N.J.現行版)において提供されている。
【0154】
当業者は、本明細書で意図された疾患および障害の治療に使用される化合物の適切な用量を決定する方法を知っている。治療用量は、一般に、動物の探索試験から得られた予備的な証拠に基づいたヒトの用量範囲探索試験によって確認される。用量は、患者に望ましくない副作用を引き起こさずに所望の治療的恩恵を得るのに十分でなければならない。動物の好ましい投薬範囲は、0.001mg/Kg〜10,000mg/Kg、例えば0.5mg/Kg、1.0mg/Kgおよび2.0mg/Kgであるが、本範囲外の用量も許容される。服薬スケジュールは、1日当たり1回または2回とすることができる。ただし、頻度はこれより高くても低くてもよい。
【0155】
さらに、当業者は、投与方法(口頭、静脈内、吸入、皮下、など)、剤形、適切な医薬賦形剤の決定、およびそれを必要とする被験体への本化合物の送達に関連する他の問題にも精通している。
【0156】
本発明の別の使用法としては、本発明の化合物は、本明細書に開示された様々な疾患の治療または予防にも役立つ他の化合物を見出すための比較目的の手本となる薬剤として、生体外または生体内の研究で使用することができる。
【0157】
本発明による医薬組成物は、ステアロイル−CoAデサチュラーゼを阻害するため、およびステアロイルデサチュラーゼ活性に関連した状態の治療のための、ヒトを含む哺乳動物への口頭または直腸などの経腸、経皮、および非経口投与に好適なものである。一般に、この医薬組成物は、治療有効量の本発明の薬理学的に活性な化合物を、単独で、または1種もしくは複数の薬学的に許容可能な担体と組み合わせて含む。
【0158】
本発明の薬理学的に活性な化合物は、経腸または腸管外の適用にふさわしい賦形剤または担体を併用または混合することにより、この化合物を治療有効量含む医薬組成物の製造に役立つ。経腸または腸管外の適用のためには、有効量の本発明による医薬組成物を、好ましい錠剤またはゼラチンカプセル剤として投与することが好ましい。こうした医薬組成物は、例えば、希釈剤(例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および/またはグリシン);潤滑剤(例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩、および/またはポリエチレングリコール)を、活性成分と一緒に含んでもよい。さらに錠剤用には、結合剤(例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および/またはポリビニルピロリドン);および崩壊剤(例えば、デンプン、寒天、アルギン酸、またはそのナトリウム塩);または発泡性混合物;および吸収剤;着色剤;着香料および甘味料も含む。
【0159】
本発明の別の態様では、この化合物は、注射可能な組成物(例えば、好ましくは等張水溶液または懸濁液)および坐剤の形としてもよい。坐剤は脂肪乳剤または懸濁液から有利に調製することができる。本組成物は、殺菌してもよく、かつ/あるいは、保存剤、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調節用塩類、および/または緩衝液などのアジュバントを含んでもよい。さらに、本組成物は、他の治療上価値のある物質を含んでもよい。本組成物は、通常の混合、造粒、またはコーティング法によってそれぞれ調製することができ、約0.1〜75%、好ましくは、約1〜50%の活性成分を含む。
【0160】
経皮的な適用にふさわしい製剤は、治療有効量の本発明の化合物と担体を含む。有利な担体は、ホストの皮膚を通過しやすくするために薬理学的に許容できる吸収性の溶媒を含んでいる。経皮的な装置は、支持部材と、本化合物および必要に応じて担体を含む貯蔵器と、必要に応じて、長期間にわたって制御され予め決められた速度でホストの皮膚に化合物を送達する速度調節バリヤーと、この装置を皮膚に固定する手段とを含む包帯の形をしているのが特徴である。
【0161】
最も適切なルートは、治療を受けられている状態の性質および重症度に左右される。さらに、当業者は、投与方法、剤形、適切な医薬賦形剤の決定、およびそれを必要とする被験体への本化合物の送達に関連する他の問題にも精通している。
【0162】
本発明の化合物は、SCD媒介性の疾患および状態を治療するために、1種または複数の別の治療薬と併用することが有用である。好ましくは、この別の治療薬は、糖尿病用薬、抗高脂血症薬、抗肥満薬、血圧降下薬、または陽性変力薬から選択される。
【0163】
したがって、本発明の別の態様は、1種または複数の他の治療薬と組み合わせて治療有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。例えば、この医薬組成物は、それぞれ当技術分野で報告される有効な治療用量で別の治療薬と組み合わせて、上に定義される治療有効量の本発明の化合物を含むように調合することができる。こうした治療薬としては、例えば、インスリン、インスリン誘導体および模倣体;スルホニル尿素(例えば、グリピジド、グリブライド、およびアマリール)などのインスリン分泌促進物質;メグリチニド(例えば、ナテグリニドおよびレパグリニド)などのインスリン分泌刺激(insulinotropic)スルホニル尿素レセプターリガンド;MCC−555、MK767、L−165041、GW7282、またはロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾンなどのチアゾリジンジオンなどのPPARgおよび/またはPPARa(ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター)リガンド;PTP−112などのチロシンホスファターゼタンパク質1B(PTP−1B)阻害剤などのインスリン感作物質(insulin sensitizer);SB−517955、SB−4195052、SB−216763、NN−57−05441、NN−57−05445、またはGW−0791、AGN−194204などのRXRリガンドなどのGSK3(グリコーゲン合成酵素キナーゼ−3)阻害剤;T−1095などのナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤、BAY R3401などのグリコーゲンホスホリラーゼA阻害剤;メトホルミンなどのビグアニド;アカルボースなどのαグルコシダーゼ阻害剤;GLP−1(ペプチド−1のようなグルカゴン)、エキセンディン−4などのGLP−1類似体、およびGLP−1模倣体;LAF237(ビルダグリプチン)などのDPPIV(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害剤;3−ヒドロキシ−3−メチル−グルタリルコエンザイムA(HMG−CoA)還元酵素阻害剤(例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、フルインドスタチン、およびリバスタチン)、スクアレンシンターゼ阻害剤またはFXR(ファルネソイドXレセプター)およびLXR(肝臓Xレセプター)リガンド、コレスチラミン、フィブラート(fibrate)、ニコチン酸、およびアスピリンなどの抗高脂血症薬;オルリスタットなどの抗肥満薬、血圧降下薬、陽性変力薬、および抗高脂血症薬、例えばエタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドなどのループ利尿薬;ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル、キナプリル、ラミプリル、およびトランドラプリルなどのアンギオテンシン転換酵素(ACE)阻害剤;ジゴキシンなどのNa−K−ATPアーゼメンブランポンプの阻害剤;ニュートラルエンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤;オマパトリラート、サムパトリラート、およびファシドトリルなどのACE/NEP阻害剤;特定のバルサルタン中の、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタン、およびバルサルタンなどのアンギオテンシンII拮抗薬;アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロール、およびチモロールなどのb−アドレナリン受容体遮断薬;ジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノンなどの陽性変力薬;アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、およびベラパミルなどのカルシウムチャネル遮断薬が挙げられる。他の特定の抗高脂血症薬化合物は、Patel Mona(Expert Opin. Investig. Drugs.(2003年)4月;12(4):623〜33頁)により、図1〜7に記述されている。この記述を参照により本明細書に組み込む。本発明の化合物は、別の活性成分と同時に投与してもよく、その活性成分の前または後に投与してもよい。また、同じまたは異なる投与経路で別々に、または同じ医薬製剤中で一緒に投与してもよい。
【0164】
コード番号、一般名、または商品名によって識別される活性物質の構造は、標準大要「The Merck Index」の現在版またはデータベース、例えばPatents
International (e.g. IMS World Publications)から得ることができる。その対応する内容を、参照により本明細書に組み込む。
【0165】
(本発明の化合物の調製)
以下の記述において、示された式の置換基および/または変数は、これらの寄与により安定した化合物が生じる場合にのみ 許容しうることを理解されたい。
【0166】
以下に記述されたプロセスにおいて、中間化合物の官能基を適切な保護基で保護する必要がありうることも当業者には理解されよう。こうした官能基としては、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、およびカルボン酸が挙げられる。ヒドロキシに適切な保護基としては、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル(例えば、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、またはトリメチルシリル)、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどが挙げられる。アミノ、アミジノおよびグアニジノに適切な保護基としては、t−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。メルカプトに適切な保護基としては、−C(O)R”(ここで、R”はアルキル、アリールまたはアラルキルである)、p−メトキシベンジル、トリチルなどが挙げられる。カルボン酸に適切な保護基としては、アルキル、アリール、またはアラルキルエステルが挙げられる。
【0167】
保護基は、当業者に周知の、本明細書に記述した標準技術に従って付加または除去することができる。
【0168】
保護基の使用は、Green, T.W.およびP.G.M. Wutz、Protective Groups in Organic Synthesis(1999年)、第3版、Wileyに詳細に説明されている。保護基は、ワング樹脂または2−クロロトリチル−クロリド樹脂などの高分子樹脂であってもよい。
【0169】
さらに、本発明の化合物のこうした保護された誘導体はそれ自体では薬理活性を有していないかもしれないが、それらは哺乳動物に投与された後に体内で代謝され薬理学的に活性な本発明の化合物を形成することも当業者には理解されよう。したがって、こうした誘導体は「プロドラッグ」と記述することができる。本発明の化合物のプロドラッグはすべて本発明の範囲に包含される。
【0170】
以下の反応スキームは、本発明の化合物を作る方法を例証する。当業者が、同様の方法または当業者に既知の方法によってこれらの化合物を作りうることが分かる。一般に、出発成分は、Sigma Aldrich、Lancaster Synthesis, Inc.、Maybridge、Matrix Scientific、TCI、およびFluorochem USAなどの供給元から得ることができる。あるいは、当業者に既知の情報源に従って合成することができる(例えば、Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure、第5版(Wiley、2000年12月)を参照されたい)。あるいは、本発明に記載のようにして調製することができる。以下の反応スキームでは、R、R、R、R、R、WおよびVは、特に指定がない限り、式(I)の化合物について「課題を解決するための手段」に定義したように定義される。Xはクロロまたはブロモである。また、R’は保護基である。
【0171】
一般に、本発明の式(I)のアミノチアゾール化合物は、スキーム1に記載の基本手順に従って合成することができる(ここで、Wは−N(R)C(O)−であり、Vは−C(O)−である):
【0172】
【化8】

上記の反応スキームのための出発物質は市販されている。あるいは、当業者に既知の方法、または本明細書に開示された方法によって調製することができる。一般に、本発明の化合物は、上記の反応スキームで以下のように調製される。
【0173】
化合物(101)は、それだけに限らないが、トリエチルアミンなどの塩基の存在下に化合物(102)で処理されて化合物(103)を生成する。化合物(103)は、当業者に既知の標準的な脱保護手順によって(104)のカルボン酸を生成する。当業者に既知の標準的なアミド結合形成条件下での化合物(104)と(105)のカップリングにより、WがN(R)C(O)−であり、Vが−C(O)−である本発明の式(I)の化合物が得られる。
【0174】
あるいは、本発明の式(I)のアミノチアゾール化合物は、スキーム2に記載の基本手順に従って合成することができる(ここで、Wは−N(R)C(O)−である):
【0175】
【化9】

上記の反応スキームのための出発物質は市販されている。あるいは、当業者に既知の方法、または本明細書に開示された方法によって調製することができる。一般に、本発明の化合物は、上記の反応スキームで以下のように調製される。
【0176】
出発エステル化合物(201)は、当業者に既知の標準的な脱保護手順により(202)のカルボン酸を生成する。当業者に既知の標準的なアミド結合形成条件下での化合物(202)と(203)のカップリングにより化合物(204)が得られる。その後、化合物(204)を出発物質として使用して異なるリンカーVを有する化合物が生成される。
【0177】
化合物(204)は、(205)のイソシアナートと反応して、Wが−N(R)C(O)−であり、Vが−C(O)NH−である本発明の式(I)の尿素化合物を生成する。あるいは、化合物(204)をスルホニル化合物(206)で処理して、Wが−N(R)C(O)−であり、Vが−S(O)−である本発明の(I)の化合物が得られる。あるいは、化合物(204)を酸塩化物または臭化物(207)と結合させて、Wが−N(R)C(O)−であり、Vが−C(O)−である本発明の式(I)の化合物を生成する。あるいは、化合物(204)をハロゲン化物(208)と反応させて、Wが−N(R)C(O)−であり、Vが直接結合である本発明の式(I)の化合物が得られる。
【0178】
あるいは、本発明の式(I)のアミノチアゾール化合物は、スキーム3に記載の基本手順に従って合成することができる(ここで、Wは−N(R)C(O)−、Vは−NHCH(R)である):
【0179】
【化10】

上記の反応スキームのための出発物質は市販されている。あるいは、当業者に既知の方法、または本明細書に開示された方法によって調製することができる。一般に、本発明の化合物は、上記の反応スキームで以下のように調製される。
【0180】
化合物(301)は、還元的アミノ化条件下に化合物(302)で処理されて化合物(303)を生成する。これは、当業者に既知の標準的な加水分解手順により(304)のカルボン酸を生成する。当業者に既知の標準的なアミド結合形成条件下での化合物(304)と(305)のカップリングにより、WがN(R)C(O)−であり、Vが−NHCH(R)−である本発明の式(I)の化合物が得られる。
【0181】
当業者ならだれでも上に開示された一般的な技術に従って本発明の化合物を調製することができるが、本発明の化合物の合成技術についてのより具体的な詳細は便宜上本明細書の他の箇所で提供される。さらに、合成で使用される試薬および反応条件はすべて、当業者には既知であり、通常の商用源から利用可能である。
【0182】
本発明の化合物の合成は、それだけに限らないが、以下の(出発物質および中間生成物の)調製、および(式(I)の化合物についての)実施例によって例証される。
【実施例】
【0183】
(調製1)
2−アミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドの調製
A.テトラヒドロフラン(60mL)と水(30mL)中のエチル2−アミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボキシレート(6.58g、35.5mmol)とNaOH(5.40g、135.00mmol)の混合物を一晩加熱還流した。テトラヒドロフランを留去し、残留物を5%塩酸溶液でpH5〜6に中和した。得られた沈殿物を濾過により回収し、乾燥して、2−アミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸を得た(5.20g、94%)。H NMR (DMSO−d, 300 MHz) ( 7.63
(s, 2H), 2.30 (s, 3H). MS (ES+) m/z 159.1 (M + 1)。
【0184】
B.N,N−ジメチルホルムアミド(40mL)中の2−アミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(5.20g、32.90mmol)とジイソプロピルエチルアミン(15.00mL、86.70mmol)の懸濁液に、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(8.18g、42.70mmol)を加えた。得られた混合物を30分間攪拌し、次いで1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(5.78g、42.70mmol)を加えた後、ベンジルアミン(4.30mL、39.30mmol)を加えた。反応混合物を2日間周囲温度で攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液は減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、収率60%(4.90g)で表題化合物を得た。H NMR (DMSO−d, 300 MHz) ( 7.36−7.25 (m, 5H), 5.79 (s, br, 1H), 5.36 (s,
br, 2H), 4.54 (dd, J = 5.7 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H). MS (ES+) m/z 248.4 (M + 1)。
【0185】
(調製2)
2−アミノ−4−トリフルオロメチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドの調製
2−アミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボキシレートに代えて2−アミノ−4−(トリフルオロメチル)チアゾール−5−カルボキシレートを使用するのに必要な変更のみを行って、調製1に記載の手順に従い、表題化合物を収率55%(1.48g)で白色固形物として得た。H NMR (CDCl 300 MHz) ( 9.30 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.30−7.10 (m, 15H), 4.38 (d, J = 5.5 Hz, 2H).
MS (ES+) m/z 302.2 (M + 1)。
【0186】
(調製3)
2−アミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸4−クロロベンジルアミドの調製
ベンジルアミンに代えて4−クロロベンジルアミンを2−アミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸と反応させるために必要な変更のみを行って、調製1に記載の手順に従い、表題化合物を収率15%で白色固形物として得た。H NMR (CDOD,
300 MHz) ( 7.26−7.32 (m, 4H), 4.41 (s, 2H), 2.38 (s, 3H). MS (ES+) m/z 282.1 (M
+ 1)。
【0187】
(調製4)
4−アミノ−2−ベンズアミドチアゾール−5−カルボン酸の調製
A.ベンゾイルイソチオシアナート(4.00mL、29.70mmol)とシアナミド(1.37g、32.50mmol)のテトラヒドロフラン(80mL)溶液に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(4.90mL、32.80mmol)を0℃で加えた。得られた反応混合物を、3時間周囲温度で攪拌した。ブロモ酢酸メチル(3.00mL、32.00mmol)を反応混合物に加えた。反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した。1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(4.90mL、32.80mmol)をさらに加えた。反応混合物をさらに16時間周囲温度で攪拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物を酢酸エチル(200mL)に溶解し、塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製してメチル4−アミノ−2−ベンズアミドチアゾール−5−カルボキシレートを得た(0.16g、2%)。H NMR (CDCl 300 MHz) ( 7.60−7.41 (m, 5H), 5.43 (s, 2H), 3.95 (s, 3H); MS (ES+) m/z 277.3 (M + 1)。
【0188】
B.メチル4−アミノ−2−ベンズアミドチアゾール−5−カルボキシレートのテトラヒドロフラン(10mL)と水(5mL)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.007g、1.60mmol)を加えた。反応混合物を16時間周囲温度で攪拌し、5%塩酸でpH5〜6に調節した。この混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した後、合わせた有機抽出物を塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して表題化合物を得た(0.14g、88%):MS(ES+)m/z 263.4(M+1)。
【0189】
(調製5)
4−(2−オキソピリジン−1(2H)−イル)安息香酸の調製
A.4−ブロモ安息香酸エチルエステル(4.58g、20.00mmol)、2−ヒドロキシピリジン(0.95g、10.0mmol)、炭酸カリウム(1.39g、10.00mmol)、およびCuI(0.095g、0.50mmol)の混合物を120℃で6時間窒素雰囲気下で攪拌した。希釈アンモニア水(50mL)を加えた後、この溶液を酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去してエチル4−(2−オキソピリジン−1(2H)−イル)ベンゾエートを収率86%(2.10g)で得た。H NMR (CDCl 300 MHz) ( 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.39 (ddd, J = 2.0, 6.6, 9.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 2.0, 6.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.26 (dt, J = 1.1, 6.6 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
【0190】
B.テトラヒドロフラン/水混合物中のエチル4−(2−オキソピリジン−1(2H)−イル)ベンゾエート(0.40g、1.64mmol)と水酸化リチウム(0.28g、6.60mmol)の混合物を70℃で1時間攪拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。水層を酢酸エチル(25mL)で洗った後、15%塩酸溶液を加えて酸性にした。得られた固体を濾過して回収し、水で洗い、空気中で乾燥して収率85%(0.30g)で表題化合物を得た。H NMR (300 MHz, DMSO−d) ( 13.14 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.65 (dd, J = 1.9, 6.9 Hz, 1 H), 7.51 (d,
J = 8.5 Hz, 2 H), 7.48 (dd, J = 1.9, 6.9 Hz, 1 H), 6.47 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.31 (dt, J = 1.0, 6.9 Hz, 1 H)。
【0191】
(調製6)
2−アミノ−4−ベンジルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドの調製
2−アミノ−4−ベンジルチアゾール−5−カルボン酸(0.033g、0.14mmol)とジイソプロピルエチルアミン(0.08mL、0.46mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.039g、0.20mmol)を加え、その後1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.026g、0.19mmol)を加えた。30分後、ベンジルアミン(0.02mL、0.18mmol)を加えた。反応混合物は、周囲温度で12時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗い、無水NaSOで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル/ヘキサン(5/95〜100/0)で溶出して精製し表題化合物を得た(0.029g、収率65%)。
【0192】
(調製7)
2−(イソニコチンアミド)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸の調製
メタノール(10mL)と水(25mL)中のエチル2−(イソニコチンアミド)−4−メチルチアゾール−5−カルボキシレート(1.46g、5.0mmol)と水酸化ナトリウム(0.40g、10.00mmol)の混合物を周囲温度で一晩攪拌した後、2時間加熱還流した。この混合物を濃縮した後、5%塩酸溶液でpH5〜6に中和した。得られた沈殿物を濾過して回収し、乾燥して、収率89%(1.17g)で表題化合物を得た。H NMR (DMSO−d, 300 MHz) ( 8.74 (d, J
= 6.0 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H); MS (ES+) m/z 264.1 (M + 1)。
【0193】
(調製8)
2−ベンゾイルアミノ−4−フェニルチアゾール−5−カルボン酸の調製
エチル2−ベンズアミド−4−フェニルチアゾール−5−カルボキシレート(1.62g、4.60mmol)と水酸化リチウム(0.96g、23.00mmol)の混合物を、50℃でテトラヒドロフラン/水混合物中で96時間攪拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、水層を酢酸エチルで洗った後、15%塩酸溶液を加えてpH5まで酸性化した。得られた白色沈殿物を濾過して回収し、乾燥して、収率59%で0.89gの表題化合物を得た。H NMR (CDCl 300 MHz) ( 13.05 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.80−7.35
(m, 8H); MS (ES+) m/z 325.1 (M + 1)。
【0194】
(調製9)
2−ベンゾイルアミノ−4−クロロチアゾール−5−カルボン酸の調製
A.塩化ベンゾイル(1.25mL、10.70mmol)を、2−アミノ−4−クロロチアゾール−5−カルバルデヒド(1.63g、10.00mmol)、ピリジン(79.10、12.30mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(10mg)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液に0℃で加えた。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した後濃縮した。カラムクロマトグラフィーで残留物を精製してN−(4−クロロ−5−ホルミルチアゾール−2−イル)ベンズアミドを収率19%(0.52g)で得た。H NMR (CDCl 300 MHz) ( 10.0 (s, 1H), 8.28−7.45 (m, 5H); MS (ES+) m/z 267.1 (M + 1)。
【0195】
B.亜塩素酸ナトリウム(2.20g、19.40mmol)とNaHPO(2.32g、19.10mmol)の水(10mL)溶液を、N−(4−クロロ−5−ホルミルチアゾール−2−イルベンズアミド(0.52g、1.95mmol)のアセトニトリル(20mL)、t−BuOH(20mL)および2−メチル−2−ブテン(4mL)中の混合物に0℃で加えた。この混合物を1時間攪拌した後、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して、収率17%(0.097g)で粗製生成物を得た。これは、精製せずに次の工程に使用された:MS(ES+)m/z283.3(M+1)。
【0196】
(調製10)
2−ベンズアミド−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸の調製
テトラヒドロフラン(40mL)と水(10mL)の混合物中のエチル2−ベンズアミド−4−メチルチアゾール−5−カルボキシレート(3.00g、10.00mmol)と水酸化リチウム(2.50g、103.00mmol)の混合物を50℃で20時間攪拌した。次いで、この混合物を0℃まで冷却し、pH7まで酢酸で中和した。得られた沈殿物を濾過して回収し、水で洗い、減圧下で乾燥して、収率75%(2.0g)で白色固形物として表題化合物を得た。H NMR (DMSO−d, 300 MHz) ( 12.92 (s, br, 1H), 8.06−8.04 (m, 2H), 7.63−7.48 (m, 3H), 2.53 (s, 3H)。
【0197】
(実施例1)
N−(5−ベンジルカルバモイル−4−メチルチアゾール−2−イル)イソニコチンアミドの合成
【0198】
【化11】

4−メチル−2−[(ピリジン−4−カルボニル)アミノ]チアゾール−5−カルボン酸(0.40g、1.50mmol)と4−メチルモルホリン(0.25mL、2.20mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)中の混合物に、2−クロロ−4、6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン(0.32g、1.80mmol)を加えた。得られた混合物を4時間周囲温度で攪拌した後、ベンジルアミン(0.2mL、1.80mmol)を加えた。反応混合物を47時間室温で攪拌した後、濃縮した。カラムクロマトグラフィーで残留物を精製して、表題化合物を収率45%(0.24g)で得た。沸点は171〜172℃であった。H NMR (DMSO−d 300 MHz) ( 13.15 (s, 1H), 8.78−8.63 (m, 3H), 7.94 (dd, J = 1.5, 4.5 Hz, 2H), 7.32−7.17 (m, 5H), 4.38 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H); 13C NMR (DMSO−d, 75 MHz) ( 162.0, 150.9, 140.0, 139.5, 128.7, 127.7, 127.2, 122.2, 114.3, 43.1, 17.1; MS (ES+) m/z 353.3 (M + 1)。
【0199】
(実施例1.1)
N−(4−メチル−5−フェネチルカルバモイルチアゾール−2−イル)イソニコチンアミドの合成
【0200】
【化12】

ベンジルアミンの代わりにフェネチルアミンを使って4−メチル−2−[(ピリジン−4−カルボニル)アミノ]チアゾール−5−カルボン酸と反応させるために必要な変更のみを行って、実施例1に記載の手順に従い、表題化合物を収率34%で白色固形物として得た。H NMR (DMSO−d 300 MHz) ( 13.2 (s, br, 1H), 8.89−8.66 (m, 2H), 8.16−7.88 (m, 3H), 7.29−7.14 (m, 5H), 3.47−3.32 (m, 2H), 2.81−2.65 (m, 2H), 2.46 (s, 3H); MS
(ES+) m/z 367.2 (M + 1)。
【0201】
(実施例1.2)
N−[4−メチル−5−(3−フェニルプロピルカルバモイル)チアゾール−2−イル]イソニコチンアミドの合成
【0202】
【化13】

ベンジルアミンの代わりに3−フェニルプロピルアミンを使って4−メチル−2−[(ピリジン−4−カルボニル)アミノ]チアゾール−5−カルボン酸と反応させるために必要な変更のみを行って、実施例1に記載の手順に従い、表題化合物を収率22%で白色固形物として得た。H NMR (DMSO−d 300 MHz) ( 8.78−8.76 (m, 2H), 8.13−7.93 (m, 3H), 7.27−7.11 (m, 5H), 3.32−3.11 (m, 2H), 2.70−2.46 (m, 5H), 1.84−1.72 (m, 2H); MS (ES+) m/z 381.1 (M + 1)。
【0203】
(実施例1.3)
N−[5−(2−シクロプロピルエチルカルバモイル)−4−メチルチアゾール−2−イル]イソニコチンアミドの合成
【0204】
【化14】

ベンジルアミンの代わりに2−シクロプロピルエチルアミンを使って4−メチル−2−[(ピリジン−4−カルボニル)アミノ]チアゾール−5−カルボン酸と反応させるために必要な変更のみを行って、実施例1に記載の手順に従い、表題化合物を収率20%で白色固形物として得た。H NMR (DMSO−d 300 MHz) ( 8.82−8.80 (m, 2H), 8.08−7.72 (m, 3H), 3.27−3.16 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.41−1.34 (m, 2H), 0.73−0.65 (m, 1H), 0.48−0.25 (m,
2H), 0.12−0.80 (m, 2H); MS (ES+) m/z 331.1 (M + 1)。
【0205】
(実施例1.4)
2−ベンゾイルアミノ−4−フェニルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【0206】
【化15】

4−メチル−2−[(ピリジン−4−カルボニル)アミノ]チアゾール−5−カルボン酸の代わりに2−アミノ−4−フェニルチアゾール−5−カルボン酸を使ってベンジルアミンと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例1に記載の手順に従い、表題化合物を収率89%で白色固形物として得た。H NMR (CDCl, 300 MHz) ( 12.96 (s, 1H), 8.77 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.65−7.60 (m, 3H), 7.53 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40−7.20 (m, 8H), 4.36 (d, J = 5.9 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl 75 MHz) ( 166.0, 162.4, 157.5, 148.9, 139.3, 134.6, 133.4, 132.0, 129.1, 129.0, 128.8, 128.6, 127.9, 127.4, 121.3, 43.4; MS (ES+) m/z 414.1 (M + 1)。
【0207】
(実施例2)
2−ベンゾイルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【0208】
【化16】

塩化ベンゾイル(0.04mL、0.36mmol)を、テトラヒドロフラン(10mL)中の2−アミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド(0.083g、0.033mmol)、4−ジメチルアミノ−ピリジン(10mg)およびトリエチルアミン(0.06mL、0.43mmol)の混合物に0℃で加えた。反応混合物を8時間周囲温度で攪拌した後、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を収率75%(87mg)で得た。H NMR (CDCl 300 MHz) ( 7.90−7.24 (m, 11H), 5.97 (s, br, 1H), 4.59 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H); MS (ES+) m/z 352.0 (M + 1)。
【0209】
(実施例2.1)
4−メチル−2−プロピオニルアミノチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【0210】
【化17】

塩化ベンゾイルの代わりにプロピオン酸クロライドを使って2−アミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例2に記載の手順に従い、表題化合物を収率31%で白色固形物として得た。融点は175〜176℃であった。H NMR (DMSO−d, 300 MHz) (
12.15, (s, 1H), 8.51 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.32−7.16 (m, 5H), 4.34 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.65−2.22 (m, 5H), 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 304.3 (M + 1)。
【0211】
(実施例2.2)
2−(シクロプロパンカルボニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【0212】
【化18】

塩化ベンゾイルの代わりにシクロプロパンカルボニルクロリドを使って2−アミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例2に記載の手順に従い、表題化合物を収率87%で白色固形物として得た。融点は241〜243℃であった。H NMR (DMSO−d 300 MHz) ( 12.5 (s, 1H), 8.49 (t, J = 6.0 Hz,
1H), 7.31−7.17 (m, 5H), 4.34 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.94−1.84 (m, 1H), 1.15−1.08 (m, 4H); 13C NMR (DMSO−d 75 MHz) ( 172.7, 162.2, 157.3, 151.0, 140.1, 128.7, 127.6, 127.1, 118.8, 43.0, 17.4, 14.1, 9.0; MS (ES+) m/z 316.3 (M + 1)。
【0213】
(実施例2.3)
2−(2,5−ジフルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【0214】
【化19】

塩化ベンゾイルの代わりに2,5−ジフルオロベンゾイルクロリドを使って2−アミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例2に記載の手順に従い、表題化合物を収率86%で白色固形物として得た。H NMR (DMSO−d 300 MHz) ( 8.63 (t,
J = 5.8 Hz, 1H), 7.60−7.17 (m, 8H), 4.36 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H); MS (ES+) m/z 388.2 (M + 1)。.
(実施例2.4)
2−(2,2−ジメチルプロピオニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【0215】
【化20】

塩化ベンゾイルの代わりに2,2−ジメチルプロピオニルクロリドを使って2−アミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例2に記載の手順に従い、表題化合物を収率 23%で白色固形物として得た。H NMR (CDCl 300 MHz) ( 8.85 (s, br, 1H), 7.36−7.25 (m, 5H), 5.91 (s, br,
1H), 4.56 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.60 (s,
3H), 1.27 (s, 9H); MS (ES+) m/z 332.0 (M + 1)。
【0216】
(実施例2.5)
2−(シクロブタンカルボニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【0217】
【化21】

塩化ベンゾイルの代わりにシクロブタンカルボニルクロリドを使って2−アミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例2に記載の手順に従い、表題化合物を収率46%で白色固形物として得た。H NMR (DMSO−d 300 MHz) ( 7.38−7.25 (m, 4H), 5.96 (s, br, 1H), 4.58−4.50 (m, 2H), 3.25−3.14 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.42−1.90 (m, 6H); MS (ES+) m/z 330.0 (M +
1)。
【0218】
(実施例2.6)
4−メチル−2−[(2−フェニルシクロプロパンカルボニル)アミノ]チアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【0219】
【化22】

塩化ベンゾイルの代わりに2−フェニルシクロプロパンカルボニルクロリドを使って2−アミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例2に記載の手順に従い、表題化合物を収率73%で白色固形物として得た。H NMR (DMSO−d, 300 MHz) ( 7.38−7.03 (m, 10H), 5.87 (s, br, 1H), 4.56−4.50 (m, 2H), 2.70−2.63 (m, 1H), 2.41 (s,
3H), 1.81−1.73 (m, 2H), 1.52−1.23 (m, 1H); MS (ES+) m/z 391.8 (M + 1)。
【0220】
(実施例2.7)
2−(2−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【0221】
【化23】

塩化ベンゾイルの代わりに2−フルオロベンゾイルクロリドを使って2−アミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例2に記載の手順に従い、表題化合物を収率99%で白色固形物として得た。H NMR (CDCl 300 MHz) ( 8.63 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.62−7.17 (m, 9H), 6.01 (s,
br, 1H), 4.59 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.61
(s, 3H); MS (ES+) m/z 369.7 (M + 1)。
【0222】
(実施例2.8)
2−(シクロペンタンカルボニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【0223】
【化24】

塩化ベンゾイルの代わりにシクロペンタンカルボニルクロリドを使って2−アミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例2に記載の手順に従い、表題化合物を収率38%で白色固形物として得た。H NMR (CDCl 300 MHz) ( 9.56 (s, br,
1H), 7.35−7.24 (m, 5H), 5.92 (s, br, 1H), 4.56 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.81−2.69 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.97−1.72 (m, 8H);
MS (ES+) m/z 344.2 (M + 1)。
【0224】
(実施例2.9)
4−メチル−2−(2−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【0225】
【化25】

塩化ベンゾイルの代わりに2−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを使って2−アミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例2に記載の手順に従い、表題化合物を収率36%で白色固形物として得た。H NMR (CDCl 300 MHz) ( 7.79−7.26 (m, 10H), 5.94 (s, br, 1H), 4.59 (d, J
= 5.8 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H); MS (ES+) m/z 420.0 (M + 1)。
【0226】
(実施例2.10)
2−(シクロプロパンカルボニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸4−クロロベンジルアミドの合成
【0227】
【化26】

塩化ベンゾイルの代わりにシクロプロパンカルボニルクロリドを使って2−アミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸4−クロロベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例2に記載の手順に従い、表題化合物を収率55%で白色固形物として得た。H NMR (DMSO−d 300 MHz) ( 8.51 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.36−7.25 (m, 4H), 4.32 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.94−1.84 (m, 1H), 0.93−0.87 (m, 4H); MS
(ES+) m/z 350.1 (M + 1)。
【0228】
(実施例2.11)
N−[5−(4−クロロベンジルカルバモイル)−4−メチルチアゾール−2−イル]イソニコチンアミドの合成
【0229】
【化27】

塩化ベンゾイルの代わりにイソニコチン酸クロリド塩酸塩を使って2−アミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸4−クロロベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例2に記載の手順に従い、表題化合物を収率99%で白色固形物として得た。H NMR (DMSO−d 300 MHz) ( 8.75−8.73 (m, 2H), 7.95−7.93 (m, 2H), 7.34 (s, 2H), 7.31 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 2.54 (s, 3H); MS (ES+) m/z 387.0 (M + 1)。
【0230】
(実施例2.12)
2−ベンゾイルアミノ−4−トリフルオロメチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【0231】
【化28】

2−アミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸4−クロロベンジルアミドの代わりに2−アミノ−4−トリフルオロメチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドを使って塩化ベンゾイルと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例2に記載の手順に従い、表題化合物を収率62%で白色固形物として得た。H NMR (CDCl, 300 MHz) ( 13.28 (t, J = 6.2 Hz, 1H),
9.30−9.25 (m, 1H), 8.10−8.08 (m, 2H), 7.65−7.50 (m, 3H), 7.35−7.20 (m, 5H), 4.40−4.35 (m, 2H); 13C NMR (CDCl 75 MHz) ( 166.4, 159.5, 158.7, 139.1, 136.2, 135.7, 133.7, 131.4, 129.2, 128.8, 127.7, 127.5, 122.9, 119.3, 43.4; MS (ES+) m/z 406.1 (M + 1)。
【0232】
(実施例2.13)
2−[(4−ペンチルベンゾイル)アミノ]−N−(フェニルメチル)−4−(トリフルオロメチル)−5−チアゾールカルボキサミドの合成
【0233】
【化29】

2−アミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸4−クロロベンジルアミドの代わりに2−アミノ−4−トリフルオロメチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドを使って4−ペンチルベンゾイルクロリドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例2に記載の手順に従い、表題化合物を収率89%で白色固形物として得た。H NMR (CDCl, 300 MHz) ( 13.18 (s, 1H), 9.28 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.36−7.23 (m, 7H), 4.41 (d, J =
5.8 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.58−1.51 (m, 2H), 1.26−1.20 (m, 4H), 0.81 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl 75 MHz) ( 166.2, 148.9, 139.1, 159.5, 158.7, 129.1, 128.9, 128.8, 127.9, 127.8, 127.7, 127.5, 43.4, 35.5, 31.3, 30.7, 22.4, 14.3; MS (ES+) m/z 476.1 (M +1)。
【0234】
(実施例2.14)
2−(4−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【0235】
【化30】

塩化ベンゾイルの代わりに4−フルオロベンゾイルクロリドを使って2−アミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例2に記載の手順に従い、表題化合物を収率30%で白色固形物として得た。H NMR (CDCl, 300 MHz) ( 7.99−7.94 (dd, J = 5.1, 8.8 Hz, 2H), 7.19−7.16 (m, 7H), 5.96 (s, 1H), 4.59 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H); MS (ES+) m/z 370.2 (M +
1)。
【0236】
(実施例2.15)
2−(2,4−ジクロロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【0237】
【化31】

塩化ベンゾイルの代わりに2,4−ジクロロベンゾイルクロリドを使って2−アミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例2に記載の手順に従い、表題化合物を収率21%で白色固形物として得た。H NMR (CDCl, 300 MHz) ( 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45−7.24 (m, 7H), 5.99 (s, 1H), 4.57 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H); MS (ES+) m/z 420.0 (M + 1)。
【0238】
(実施例2.16)
2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【0239】
【化32】

塩化ベンゾイルの代わりに4−クロロベンゾイルクロリドを使って2−アミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例2に記載の手順に従い、表題化合物を収率23%で白色固形物として得た。H NMR (CDCl, 300 MHz) ( 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.32−7.24 (m, 5H), 6.02 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 2.01 (s, 3H); MS (ES+) m/z 386.1 (M
+ 1)。
【0240】
(実施例2.17)
4−メチル−2−(4−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【0241】
【化33】

塩化ベンゾイルの代わりに4−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを使って2−アミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例2に記載の手順に従い、表題化合物を収率45%で白色固形物として得た。H NMR (CDCl, 300 MHz) ( 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.36−7.29 (m, 5H), 5.97 (s, 1H), 4.60 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H); MS
(ES+) m/z 420.1 (M + 1)。
【0242】
(実施例2.18)
2−(2−クロロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【0243】
【化34】

塩化ベンゾイルの代わりに2−クロロベンゾイルクロリドを使って2−アミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例2に記載の手順に従い、表題化合物を収率13%で白色固形物として得た。H NMR (CDCl, 300 MHz) ( 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.46−7.27 (m, 8H), 5.95 (s,
1H), 4.57 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 2.33 (s,
3H); MS (ES+) m/z 386.1 (M + 1)。
【0244】
(実施例2.19)
2−(3−クロロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【0245】
【化35】

塩化ベンゾイルの代わりに3−クロロベンゾイルクロリドを使って2−アミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例2に記載の手順に従い、表題化合物を収率32%で白色固形物として得た。融点は178〜179℃であった。H NMR (CDCl, 300 MHz) ( 8.05 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.86 (ddd, J
= 1.1, 1.6, and 7.8 Hz, 1H), 7.59−7.27 (m, 7H), 5.98 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H); MS (ES+) m/z 386 (M + 1)。
(実施例2.20)
2−(2−クロロ−4−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【0246】
【化36】

塩化ベンゾイルの代わりに4−フルオロベンゾイルクロリドを使って2−アミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例2に記載の手順に従い、表題化合物を収率28%で白色固形物として得た。融点は95〜96℃であった。H NMR (CDCl, 300 MHz) (
7.49 (dd, J = 3.1, 8.3 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 4.7, 8.9 Hz, 1H), 7.35−7.14 (m, 6H), 5.99 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.57 (d, J
= 5.4 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H); MS (ES+) m/z 404.1 (M + 1)。
【0247】
(実施例2.21)
4−メチル−2−(2−トリフルオロメトキシベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【0248】
【化37】

塩化ベンゾイルの代わりに2−トリフルオロメトキシベンゾイルクロリドを使って2−アミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例2に記載の手順に従い、表題化合物を収率30%で白色固形物として得た。融点は140〜141℃であった。H NMR (CDCl, 300 MHz) ( 7.98 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H),
7.60 (ddd, J = 1.8, 7.6, 8.2 Hz, 1H), 7.43 (dt, J = 1.0, 7.6 Hz, 1H), 7.46−7.25
(m, 6H), 5.98 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.57
(d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.1 (s, 3H); MS (ES+) m/z 436 (M + 1)。
【0249】
(実施例2.22)
4−メチル−2−(3−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【0250】
【化38】

塩化ベンゾイルの代わりに3−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを使って2−アミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例2に記載の手順に従い、表題化合物を収率27%で白色固形物として得た。融点は195〜196℃であった。H NMR (CDCl, 300
MHz) ( 8.15 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40−7.27 (m, 5H), 5.97 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H); MS (ES+) m/z 420 (M + 1)。
【0251】
(実施例2.23)
4−メチル−2−[(ナフタレン−1−カルボニル)アミノ]チアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【0252】
【化39】

塩化ベンゾイルの代わりにナフタレン−1−カルボニルクロリドを使って2−アミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例2に記載の手順に従い、表題化合物を収率12%で白色固形物として得た。融点は99〜101℃であった。H NMR (CDCl, 300 MHz) ( 8.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J
= 8.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.79−7.76 (m, 8H), 5.93 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H); MS (ES+) m/z 402.2 (M + 1)。
【0253】
(実施例2.24)
2−(3,5−ジクロロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【0254】
【化40】

塩化ベンゾイルの代わりに3,5−ジクロロベンゾイルクロリドを使って2−アミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例2に記載の手順に従い、表題化合物を収率34%で白色固形物として得た。融点は104〜105℃であった。H NMR (CDCl, 300 MHz) ( 7.69 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 1.9, 1H), 7.35−7.31 (m, 5H), 6.04 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H); MS (ES+) m/z 420 (M +
1)。
(実施例2.25)
2−(4−シアノベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【0255】
【化41】

塩化ベンゾイルの代わりに4−シアノベンゾイルクロリドを使って2−アミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例2に記載の手順に従い、表題化合物を収率23%で白色固形物として得た。融点は256〜258℃であった。H NMR (DMSO−d, 300 MHz) ( 8.64 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.19 (d, J
= 8.2 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.49−7.18 (m, 5H), 4.37 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H); MS (ES+) m/z 377.2 (M + 1)。
【0256】
(実施例2.26)
2−(3−シアノベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【0257】
【化42】

塩化ベンゾイルの代わりに3−シアノベンゾイルクロリドを使って2−アミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例2に記載の手順に従い、表題化合物を収率36%で白色固形物として得た。融点は207〜208℃であった。H NMR (CDCl, 300 MHz) ( 8.21 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.67−7.58 (m,
1H), 7.36−7.32 (m, 5H), 5.99 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H); MS (ES+) m/z 377.2 (M + 1)。
【0258】
(実施例2.27)
N−(5−ベンジルカルバモイル−4−メチルチアゾール−2−イル)ニコチンアミドの合成
【0259】
【化43】

塩化ベンゾイルの代わりにニコチン酸クロリドを使って2−アミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例2に記載の手順に従い、表題化合物を収率33%で白色固形物として得た。融点は224〜226℃であった。H NMR (DMSO−d, 300 MHz) ( 9.17 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.76 (dd, J = 1.5, 4.6 Hz, 1H), 8.63 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.40−8.36 (m, 1H), 7.55 (dd, J = 4.6,
8.1 Hz, 1H), 7.33−7.19 (m, 5H), 4.38 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H); MS (ES+) m/z 353.2 (M + 1)。
【0260】
(実施例2.28)
4−メチル−2−(3−トリフルオロメトキシベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【0261】
【化44】

塩化ベンゾイルの代わりに3−トリフルオロメトキシベンゾイルクロリドを使って2−アミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例2に記載の手順に従い、表題化合物を収率28%で白色固形物として得た。融点は230〜232℃であった。H NMR (CDCl, 300 MHz) ( 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.54−7.24 (m, 7H), 6.00 (t, J =
4.8 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H); MS (ES+) m/z 436.1 (M + 1)。
【0262】
(実施例2.29)
2−(3,5−ジフルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【0263】
【化45】

塩化ベンゾイルの代わりに3,5−ジフルオロベンゾイルクロリドを使って2−アミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例2に記載の手順に従い、表題化合物を収率48%で白色固形物として得た。融点は84〜86℃であった。H NMR (CDCl, 300 MHz) ( 7.44−7.24 (m, 7H), 7.01 (tt, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H); MS (ES+) m/z 388.1 (M + 1)。
【0264】
(実施例2.30)
2−(5−クロロ−2−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【0265】
【化46】

塩化ベンゾイルの代わりに5−クロロ−2−フルオロベンゾイルクロリドを使って2−アミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例2に記載の手順に従い、表題化合物を収率22%で白色固形物として得た。融点は175〜178℃であった。H NMR (CDCl, 300 MHz) ( 8.12 (dd, J = 2.8, 6.6 Hz, 1H),
7.53 (ddd, J = 2.8, 4.4, 8.8 Hz, 1H), 7.38−7.24 (m, 6H), 7.17 (dd, J = 8.8, 11.3 Hz, 1H), 6.01 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H); MS (ES+) m/z 404.1 (M + 1)。
【0266】
(実施例2.31)
2−(3−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【0267】
【化47】

塩化ベンゾイルの代わりに3−フルオロベンゾイルクロリドを使って2−アミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例2に記載の手順に従い、表題化合物を収率18%で白色固形物として得た。融点は162〜165℃であった。H NMR (CDCl, 300 MHz)
( 7.64−7.24 (m, 9H), 5.97 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H); MS (ES+) m/z 370.2 (M + 1)。
【0268】
(実施例2.32)
4−メチル−2−(4−トリフルオロメトキシベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【0269】
【化48】

塩化ベンゾイルの代わりに4−トリフルオロメトキシベンゾイルクロリドを使って2−アミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例2に記載の手順に従い、表題化合物を収率20%で白色固形物として得た。融点は168〜170℃であった。H NMR (CDCl, 300 MHz) ( 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41−7.23 (m, 7H), 5.97 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H); MS (ES+) m/z 436.1 (M + 1)。
【0270】
(実施例2.33)
2−(4−メトキシベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【0271】
【化49】

塩化ベンゾイルの代わりに4−メトキシベンゾイルクロリドを使って2−アミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例2に記載の手順に従い、表題化合物を収率10%で白色固形物として得た。融点は203〜204℃であった。H NMR (CDCl, 300 MHz)
( 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35−7.30 (m, 5H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.97 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.6 Hz,
2H), 3.86 (s, 3H), 2.49 (s, 3H); MS (ES+) m/z 382.1 (M + 1)。
【0272】
(実施例2.34)
2−(3−メトキシベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【0273】
【化50】

塩化ベンゾイルの代わりに3−メトキシベンゾイルクロリドを使って2−アミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例2に記載の手順に従い、表題化合物を収率34%で白色固形物として得た。融点は75〜77℃であった。H NMR (CDCl, 300 MHz) (
7.43−7.31 (m, 8H), 7.12 (td, J = 2.4, 6.7 Hz, 1H), 5.97 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.47 (s, 3H); MS (ES+) m/z 382.1 (M + 1)。
【0274】
(実施例2.35)
2−(3−メタンスルホニルベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【0275】
【化51】

塩化ベンゾイルの代わりに3−メタンスルホニルベンゾイルクロリドを使って2−アミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例2に記載の手順に従い、表題化合物を収率15%で白色固形物として得た。融点は111〜113℃であった。H NMR (CDOD, 300 MHz) ( 8.55 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.36−7.19 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.27
(m, 5H), 4.50 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 3.33
(s, 3H), 2.52 (s, 3H); MS (ES+) m/z 430.1 (M + 1)。
【0276】
(実施例2.36)
2−(2−メタンスルホニルベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【0277】
【化52】

塩化ベンゾイルの代わりに2−メタンスルホニルベンゾイルクロリドを使って2−アミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例2に記載の手順に従い、表題化合物を収率9%で白色固形物として得た。融点は239〜242℃であった。H NMR (DMSO−d, 300
MHz) ( 8.64 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.8 Hz,
1H), 7.33−7.19 (m, 6H), 4.38 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.51 (s, 3H); MS (ES+) m/z 430.1 (M + 1)。
【0278】
(実施例2.37)
2−(3,4−ジクロロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【0279】
【化53】

塩化ベンゾイルの代わりに3,4−ジクロロベンゾイルクロリドを使って2−アミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例2に記載の手順に従い、表題化合物を収率15%で白色固形物として得た。融点は212〜214℃であった。H NMR (CDOD, 300 MHz) ( 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 (dd,
J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 −7.23 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 2.54 (s, 3H); MS (ES+) m/z 420.0 (M +
1)。
【0280】
(実施例2.38)
2−(4−メタンスルホニルベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【0281】
【化54】

塩化ベンゾイルの代わりに4−メタンスルホニルベンゾイルクロリドを使って2−アミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例2に記載の手順に従い、表題化合物を収率9%で白色固形物として得た。融点は262〜265℃であった。H NMR (DMSO−d, 300
MHz) ( 8.65 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.31−7.21 (m, 5H), 4.38 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.51 (s, 3H); MS (ES+) m/z 430.1 (M + 1).
(実施例2.39)
4−メチル−2−フェニルアセチルアミノチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【0282】
【化55】

塩化ベンゾイルの代わりにフェニルアセチルクロリドを使って2−アミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例2に記載の手順に従い、表題化合物を収率17%で白色固形物として得た。融点は63〜65℃であった。H NMR (CDCl, 300 MHz) ( 7.39−7.23 (m, 10H), 5.95 (s, 1H), 4.56 (d,
J = 5.4 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.54 (s,
3H); MS (ES+) m/z 366.1 (M + 1)。
【0283】
(実施例2.40)
4−メチル−2−(3−フェニルプロピオニルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【0284】
【化56】

塩化ベンゾイルの代わりに3−フェニルプロピオニルクロリドを使って2−アミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例2に記載の手順に従い、表題化合物を収率25%で白色固形物として得た。融点は63〜65℃であった。H NMR (CDCl, 300 MHz) ( 7.34−7.14 (m, 10H), 5.97 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.06−2.93 (m, 2H), 2.79−2.64 (m, 2H), 2.54 (s,
3H); MS (ES+) m/z 380.2 (M + 1)。
【0285】
(実施例2.41)
2−(2−シクロプロピルアセチルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【0286】
【化57】

塩化ベンゾイルの代わりにシクロプロピルアセチルクロリドを使って2−アミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例2に記載の手順に従い、表題化合物を収率27%で白色固形物として得た。融点は136〜139℃であった。H NMR (CDCl, 300 MHz)
( 7.34−7.24 (m, 5H), 5.97 (s, 1H), 4.57
(d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.39
(d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.05−1.00 (m, 1H),
0.71−0.68 (m, 2H), 0.27 (q, J = 4.8 Hz,
2H); MS (ES+) m/z 330.1 (M + 1)。
【0287】
(実施例2.42)
4−メチル−2−(トルエン−4−スルホニルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【0288】
【化58】

塩化ベンゾイルの代わりに4−メチルベンゼンスルホニルクロリドを使って2−アミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例2に記載の手順に従い、表題化合物を収率43%で白色固形物として得た。融点は242〜245℃であった。H NMR (DMSO−d, 300
MHz) ( 12.89 (s, br, 1H), 8.58 (s, br, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.33−7.17
(m, 7H), 4.32 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.32
(s, 3H), 2.31 (s, 3H); 13C NMR (DMSO−d, 75 MHz) ( 166.2, 160.6, 143.0, 139.7, 139.6, 139.5, 129.9, 128.7, 127.8, 127.3, 126.2, 111.7, 43.1, 21.4, 13.6; MS (ES+) m/z 402.4 (M + 1)。
【0289】
(実施例3)
2−ベンゾイルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(1−フェニルプロピル)アミドの合成
【0290】
【化59】

2−ベンゾイルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(0.13g、0.50mmol)と4−メチルモルホリン(0.08mL、0.70mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液にクロロギ酸イソブチル(0.08mL、0.60mmol)を0℃で加えた。反応混合物を15分間攪拌し、次いで周囲温度まで暖めて1時間攪拌した後、α−エチルベンジルアミン(0.1mL、0.70mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した後、濃縮した。カラムクロマトグラフィーで残留物を精製し、表題化合物を収率19%(0.037g)で得た。融点は87〜89℃であった。
NMR (CDCl 300 MHz) ( 7.89−7.86 (m, 2H), 7.61−7.22 (m, 8H), 5.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.02−4.94 (m, 1H), 2.33 (s, 3H),
2.27−1.78 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.5 Hz,
3H); 13C NMR (CDCl 75 MHz) ( 165.1, 161.4, 157.0, 152.1, 141.8, 133.3, 131.4,
129.1, 128.7, 127.6, 127.5, 126.6, 118.8, 55.6, 29.3, 16.7, 10.8. MS (ES+) m/z 380.5 (M + 1)。
【0291】
(実施例3.1)
2−ベンゾイルアミノ−4−クロロチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【0292】
【化60】

α−エチルベンジルアミンの代わりにベンジルアミンを使って2−ベンゾイルアミノ−4−クロロチアゾール−5−カルボン酸と反応させるために必要な変更のみを行って、実施例3に記載の手順に従い、表題化合物を収率20%で白色固形物として得た。融点は247〜249℃であった。H NMR (DMSO−d, 300 MHz) ( 12.5 (s, 1H), 8.11−7.93 (m, 2H), 7.72 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.58−6.95 (m, 8H), 4.48 (d, J = 5.7 Hz, 2H); 13C NMR (DMSO−d 75MHz) ( 166.1, 160.0, 138.5, 134.2, 133.0, 131.4, 128.6, 128.5, 128.4, 127.5,
127.2, 119.6, 43.4; MS (ES+) m/z 372.3 (M + 1)。
【0293】
(実施例4)
4−メチル−2−(3−フェニルウレイド)チアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【0294】
【化61】

2−アミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド(0.10g、0.40mmol)の無水テトラヒドロフラン(5mL)溶液を攪拌しながら、これに、トリエチルアミン(0.17mL、0.12g、1.22mmol)およびイソシアン酸フェニル(0.07mL、0.072g、0.61mmol)を周囲温度で滴下した。反応混合物を25時間周囲温度で攪拌した後、エチルエーテル(20mL)で希釈した。得られた白色沈殿物を濾過して回収し、エチルエーテルで洗い(3×6mL)、減圧下で乾燥して、表題化合物を白色固形物として収率80%(0.119g)で得た。融点は>300℃であった。H NMR (DMSO−d, 300 MHz) ( 9.00 (s, 1H), 8.47 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.46−7.17 (m, 10 H), 7.03−6.98 (m, 1H), 4.35 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H); 13C NMR (DMSO−d, 75 MHz) ( 162.2, 140.2, 140.0, 129.4, 129.2, 128.7, 127.7, 127.1, 123.3, 119.1, 118.6, 43.0, 39.1; MS (ES+)
m/z 367.2 (M + 1)。
【0295】
(実施例4.1)
2−[3−(4−フルオロフェニル)ウレイド]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【0296】
【化62】

イソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸4−フルオロフェニルを使って2−アミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例4に記載の手順に従い、表題化合物を収率83%で白色固形物として得た。融点は>300℃であった。H NMR (DMSO−d, 300 MHz) ( 9.03 (s, 1H), 8.47 (t, J = 6.0 Hz,
1H), 7.49−7.05 (m, 10 H), 4.35 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H); 13C NMR (DMSO−d, 75 MHz) ( 162.2, 140.2, 128.7, 127.7, 127.2, 121.1, 121.0, 120.5, 116.1, 115.9, 115.8, 43.0, 39.1; MS (ES+) m/z 385.1 (M + 1)。
【0297】
(実施例4.2)
2−[3−(4−クロロフェニル)ウレイド]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【0298】
【化63】

イソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸4−クロロフェニルを使って2−アミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例4に記載の手順に従い、表題化合物を収率62%で白色固形物として得た。融点は>300℃であった。H NMR (DMSO−d, 300 MHz) ( 9.14 (s 1H), 8.47 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.51−7.48 (m, 2H), 7.35−7.17 (m, 8 H), 4.35 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H); 13C NMR (DMSO−d, 75 MHz) ( 162.2, 140.1, 138.1, 129.2, 128.7, 127.7, 127.1, 126.8, 120.7, 43.0, 39.1; MS (ES+) m/z 401.0 (M + 1)。
【0299】
(実施例5)
2−ベンゾイルアミノチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【0300】
【化64】

A.2−アミノチアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(0.50g、3.16mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(0.050g、0.41mmol)およびピリジン(2.5mL、31.60mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の混合物に、塩化ベンゾイル(0.44g、0.37mL)を周囲温度で加えた。反応混合物を12時間周囲温度で攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、2−ベンゾイルアミノチアゾール−5−カルボン酸メチルエステルを収率78%(0.654g)で得た:MS(ES+)m/z263.2(M+1)。
【0301】
B.2−ベンゾイルアミノチアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(0.40g、1.52mmol)、シアン化ナトリウム(0.19g、3.79mmol)およびベンジルアミン(4mL)の混合物を80℃で70時間攪拌した。この混合物を濾過し、エチルエーテルで洗い、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をメタノールとテトラヒドロフランの混合物に溶解し、水酸化リチウム水溶液(水6mL中0.24g)を加えた。この混合物を50℃で4日間攪拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。得られた固体を濾過して回収し、水、メタノールで洗い、乾燥した。表題化合物が白色固形物として収率5%(0.005g)で得られた。H NMR (DMSO−d, 300 MHz) ( 8.93 (s, 1H), 8.20−8.03 (m, 3H), 7.62−7.41 (m, 3H), 7.39−7.14 (m, 6H), 4.43 (d, J
= 3.9 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 338.5 (M + 1)。
【0302】
(実施例6)
4−メチル−2−[4−(2H−テトラゾール−5−イル)ベンゾイルアミノ]チアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【0303】
【化65】

2−(4−シアノベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド(0.080g、0.21mmol)、アジ化ナトリウム(0.028g、0.43mmol)および塩化アンモニウム(0.006g、0.11mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の混合物を、80℃で18時間攪拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、1N塩酸(0.5mL)溶液を加えた。酢酸エチル(10mL)および塩水(10mL)を反応混合物に加えた。有機質層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固形物として収率23%(0.020g)で得た。融点は>300℃であった。H NMR (CDOD, 300 MHz) ( 8.20−8.09 (m, 4H), 8.45−7.20 (m, 5H), 4.51 (s, 2H), 2.55 (s, 3H); 13C NMR (CDOD, 75 MHz) ( 163.6, 138.8, 128.4, 128.1, 127.1, 126.8, 126.5, 43.1, 15.8; MS (ES+) m/z 420.5 (M + 1)。
【0304】
(実施例7)
2−ベンゾイルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸シクロプロピルメチルアミドの合成
【0305】
【化66】

A.2−ベンゾイルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(0.10g、0.38mmol)の無水ジクロロメタン(2mL)溶液に、2滴のN,N−ジメチルホルムアミドを加えた後、塩化オキサリル(0.058mg、0.46mmol)を滴下した。反応混合物を2時間周囲温度で攪拌した後、溶媒を減圧下で除去乾燥して2−ベンゾイルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボニルクロリド(0.079g)を黄色の固体として得た。
【0306】
B.シクロプロピルメチルアミン(0.033g、0.46mmol)、ピリジン(0.090g、1.14mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(0.010mg)の無水テトラヒドロフラン中の冷却混合物に、無水ジクロロメタン(1mL)中の2−ベンゾイルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボニルクロリド(0.079g、0.038mmol)を滴下した。反応混合物を周囲温度で2時間攪拌した後、ジクロロメタン(10mL)で希釈し、1N塩酸(5mL)、硫酸水素ナトリウム飽和水溶液(2×5mL)および塩水(5mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固形物として収率45%(45mg)で得た。融点は163〜166℃であった。H NMR
(CDCl, 300 MHz) ( 7.89 (d, J = 7.9 Hz,
2H), 7.57 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.45 (t,
J = 7.5 Hz, 2H), 5.84 (s, 1H), 3.23 (dd, J = 5.4, 7.1 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.00−0.98 (m, 1H), 0.53 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 0.22 (q, J = 5.0 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 316.1 (M + 1)。
【0307】
(実施例7.1)
2−ベンゾイルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸3−クロロベンジルアミドの合成
【0308】
【化67】

シクロプロピルメチルアミンの代わりに3−クロロベンジルアミンを使って2−ベンゾイルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボニルクロリドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例7に記載の手順に従い、表題化合物を収率43%で白色固形物として得た。融点は198〜199℃であった。H NMR (CDCl, 300
MHz) ( 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65−7.49 (m, 3H), 7.31−7.20 (m, 4H), 6.00 (t,
J = 5.7 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H); MS (ES+) m/z 386.1 (M + 1)。
【0309】
(実施例7.2)
2−ベンゾイルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸3−フルオロベンジルアミドの合成
【0310】
【化68】

シクロプロピルメチルアミンの代わりに3−フルオロベンジルアミンを使って2−ベンゾイルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボニルクロリドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例7に記載の手順に従い、表題化合物を収率46%で白色固形物として得た。融点は216〜217℃であった。H NMR (CDCl, 300 MHz) ( 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.64−7.51 (m, 3H), 7.32−7.24 (m, 1H), 7.12−6.98 (m, 3H), 6.01 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H); MS
(ES+) m/z 370.1 (M + 1)。
【0311】
(実施例7.3)
2−ベンゾイルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸2−フルオロベンジルアミドの合成
【0312】
【化69】

シクロプロピルメチルアミンの代わりに2−フルオロベンジルアミンを使って2−ベンゾイルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボニルクロリドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例7に記載の手順に従い、表題化合物を収率46%で白色固形物として得た。融点は180〜183℃であった。H NMR (CDCl, 300 MHz) ( 7.89 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.26−7.11 (m, 3H), 6.06 (s, 1H), 4.63 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H); MS (ES+) m/z 370.4 (M + 1)。
【0313】
(実施例7.4)
2−ベンゾイルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸2−クロロベンジルアミドの合成
【0314】
【化70】

シクロプロピルメチルアミンの代わりに2−クロロベンジルアミンを使って2−ベンゾイルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボニルクロリドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例7に記載の手順に従い、表題化合物を収率51%で白色固形物として得た。融点は191〜193℃であった。H NMR (CDCl, 300
MHz) ( 7.88 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.86−7.28 (m, 5H), 7.29−7.22 (m, 2H), 6.19 (t,
J = 5.7 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H); MS (ES+) m/z 386.1 (M + 1)。
【0315】
(実施例7.5)
2−ベンゾイルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸2−トリフルオロメチルベンジルアミドの合成
【0316】
【化71】

シクロプロピルメチルアミンの代わりに2−トリフルオロメチルベンジルアミンを使って2−ベンゾイルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボニルクロリドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例7に記載の手順に従い、表題化合物を収率47%で白色固形物として得た。融点は198〜199℃であった。H NMR (CDCl, 300 MHz) ( 7.88 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.67−7.37 (m, 7H), 6.07 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H); MS (ES+) m/z 420.1 (M + 1)。
【0317】
(実施例7.6)
2−ベンゾイルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸4−フルオロベンジルアミドの合成
【0318】
【化72】

シクロプロピルメチルアミンの代わりに4−フルオロベンジルアミンを使って2−ベンゾイルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボニルクロリドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例7に記載の手順に従い、表題化合物を収率47%で白色固形物として得た。融点は206〜208℃であった。H NMR (CDCl, 300 MHz) ( 7.89 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.30 (dd, J = 5.4, 8.4 Hz, 2H), 7.02 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.99 (s, 1H), 4.54 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H); MS (ES+) m/z 370.4 (M + 1)。
【0319】
(実施例8)
2−ベンジルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【0320】
【化73】

無水テトラヒドロフラン(2mL)中の2−アミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド(0.20g、0.81mmol)、ベンズアルデヒド(0.086g、0.81mmol)およびチタン(IV)イソプロポキシド(0.29g、1.01mmol)の混合物を、周囲温度で18時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.036g、0.57mmol)を混合物に加え、周囲温度でさらに6時間攪拌を継続した。水(2mL)を添加して反応を止めた。得られた沈殿物を濾過し、エタノールで洗った。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を白色固形物として収率58%(0.16g)で得た。融点は169〜172℃であった。H NMR (CDCl, 300 MHz) ( 7.37−7.23 (m, 10H), 6.02 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.54 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 2.49 (s, 3H); MS (ES+) m/z 338.3 (M + 1)。
【0321】
(実施例9)
N−(5−(2−ベンゾイルヒドラジンカルボニル)−4−メチルチアゾール−2−イル)ベンズアミドの合成
【0322】
【化74】

2−ベンズアミド−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(0.30g、1.14mmol)のテトラヒドロフラン(28mL)溶液に、N−メチルモルホリン(0.23mL、0.21g、2.09mmol)を窒素雰囲気下で加えた後、周囲温度でクロロギ酸イソブチル(0.2mL、0.21g、1.54mmol)を滴下した。この混合物を周囲温度で7時間攪拌した。ベンズヒドラジド(0.23g、1.71mmol)と4−メチルモルホリン(0.15mL、0.14g、1.36mmol)を反応混合物に加えた。周囲温度で18時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水で洗った(3×10mL)。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル/ヘキサン(20/80〜30/70)で溶出して精製し、表題化合物を白色固形物(0.059g、収率14%)として得た。融点は258〜260℃であった。H NMR (DMSO−d 300 MHz) ( 12.90 (br, 1H), 10.46 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.65−7.47 (m, 6H), 2.56 (s, 3H); MS (ES+)
m/z 381.4 (M + 1)。
【0323】
(実施例10)
N−(5−(1H−イミダゾール−1−カルボニル)−4−メチルチアゾール−2−イル)ベンズアミドの合成
【0324】
【化75】

乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(16mL)の中の2−ベンズアミド−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(1.50g、5.72mmol)の溶液に、N,N’−カルボニルジイミダゾール(1.22g、7.50mmol)を周囲温度で加えた。この混合物を周囲温度で3時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル(50mL)で希釈し、濾過した。この固体をジエチルエーテル(50mL)で洗い、減圧下で乾燥して、表題化合物を白色固形物(1.24g、収率70%)として得た。融点は228〜231℃であった。H NMR (DMSO−d, 300 MHz) ( 13.29 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.10−8.08 (m, 2H), 7.74−7.51 (m, 4H), 7.13 (s, 1H), 2.49 (s, 3H); 13C NMR (DMSO−d 75 MHz) ( 166.5, 162.3, 160.1, 159.1, 138.4, 133.7, 131.7, 130.8, 129.2, 128.8, 118.9, 115.9, 18.2; MS (ES+) m/z 313.5 (M + 1)。
【0325】
(実施例11)
N−ベンジル−4−メチル−2−(5−フェニルペンタンアミド)チアゾール−5−カルボキサミドの合成
【0326】
【化76】

A.5−フェニルペンタン酸(0.14g、0.81mmol)の無水ジクロロメタン(5mL)溶液に、2滴のN,N−ジメチルホルムアミドを加えた後、塩化オキサリル(0.11g、0.89mmol)を加えた。反応物を周囲温度で2時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去乾燥して、5−フェニルペンタノイルクロリド(0.16g、0.81mmol)を黄色の油として得た。
【0327】
B.無水テトラヒドロフラン(5mL)中の2−アミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド(0.10g、0.40mmol)、ピリジン(0.096g、1.21mmol)およびジメチルアミノピリジン(0.010mg)の冷却混合物に、無水ジクロロメタン(1mL)中の5−フェニルペンタノイルクロリド(0.16g、0.81mmol)を滴下した。反応混合物を周囲温度で2時間攪拌した後、ジクロロメタン(10mL)で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液(2×5mL)、1N塩酸(5mL)および塩水(5mL)で洗った。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル/ヘキサン(1/1)で溶出して精製し、表題化合物を透明な油(0.16g、97%)として得た。H NMR (CDCl 300 MHz) ( 11.19 (s, br, 1H), 7.33−7.09 (m, 10H), 6.40 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.60−2.39 (m, 7H), 1.74−1.56 (m, 4H); MS (ES+) m/z 408.6 (M + 1)。
【0328】
(実施例11.1)
N−ベンジル−4−メチル−2−(4−フェニルブタンアミド)チアゾール−5−カルボキサミドの合成
【0329】
【化77】

5−フェニルペンタン酸の代わりに4−フェニルブタン酸を使って2−アミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例11に記載の手順に従い、表題化合物を収率47%で白色固形物として得た。融点は45〜46℃であった。H NMR (CDCl 300 MHz) (
11.13 (s, br, 1H), 7.35−7.09 (m, 10H), 6.24 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.41 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.00 (q, J = 7.5 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 397.5 (M + 1)。
【0330】
(実施例11.2)
N−ベンジル−4−メチル−2−{[4−(2−オキソピリジン−1(2H)−イル)ベンゾイル]アミノ)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミドの合成
【0331】
【化78】

5−フェニルペンタン酸の代わりに4−(2−オキソピリジン−1−イル)−安息香酸を使って2−アミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例11に記載の手順に従い、表題化合物を収率58%で白色固形物として得た。H NMR (CDCl 300 MHz) ( 12.96 (s, 1H), 8.63 (t, J = 5.9 Hz, 1H),
8.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.66 (dd, J =
1.7, 6.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.50 (ddd, J = 2.0, 6.8, 9.0 Hz, 1H), 7.35−7.20 (m, 5H), 6.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.32 (dt, J = 1.1, 6.8 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H); MS (ES+) m/z 445.4 (M + 1)。
【0332】
(実施例12)
2−[(5−ベンジルカルバモイル−4−メチル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−メチル]安息香酸の合成
【0333】
【化79】

2−アミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド(0.25g、1.00mmol)とホモフタル酸(0.18g、1.00mmol)を、170℃で2時間一緒に溶融した。この溶融液を周囲温度に冷却した後、無色の固体が生じた。この固体をエーテル(50mL)で洗った後、酢酸エチル/メタノールから結晶化させて、表題化合物を収率60%で得た。H NMR (DMSO−d 300 MHz) ( 12.37 (s, 1H), 8.48 (t, J = 5.9 Hz, 1H),
7.88 (dd, J = 1.4, 7.6 Hz, 1H), 7.50 (dt, J = 1.4, 7.6 Hz, 1H), 7.40−7.15 (m, 7H), 4.34 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.14 (s, 2H), 2.45 (s, 3H); MS (ES+) m/z 410.5 (M
+ 1)。
【0334】
(実施例13)
N−ベンジル−2−(2−メトキシイソニコチンアミド)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミドの合成
【0335】
【化80】

2−メトキシイソニコチン酸(0.25g、1.01mmol)の無水テトラヒドロフラン(10mL)溶液に4−メチルモルホリン(0.15g、1.45mmol)を加えた後、0℃でクロロギ酸イソブチル(0.19g、1.36mmol)を滴下した。反応混合物を周囲温度で6時間攪拌した。次いで、これに2−アミノ−N−ベンジル−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミドのテトラヒドロフラン(10mL)溶液を加えた。反応混合物を周囲温度でさらに6時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル(50mL)に溶解し、希塩酸溶液(10mL)、重炭酸ナトリウム飽和溶液(10mL)および塩水(10mL)で洗った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルとヘキサンから再結晶して、表題化合物を無色の固体として収率83%(0.32g)で得た。融点は188〜190℃であった。H NMR (CDCl 300 MHz) ( 8.32 (d, J
= 5.3 Hz, 1H), 7.37−7.25 (m, 7H), 7.17 (s, 1H), 5.99 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.55 (s, 3H); 13C NMR (CDCl, 75 MHz) ( 164.9, 163.7, 161.9, 157.1, 151.3, 148.4. 141.5, 137.6, 128.8, 127.8, 127.8, 119.4, 113.8, 109.4, 54.0, 44.2, 16.7;MS (ES+) m/z 383.5 (M + 1)。
【0336】
(実施例14)
N−ベンジル−4−メチル−2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボキサミド)チアゾール−5−カルボキサミドの合成
【0337】
【化81】

N−ベンジル−2−(2−メトキシイソニコチンアミド)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド(0.26g、0.68mmol)の無水クロロホルム(15mL)溶液に、ヨードトリメチルシラン(1.37g、6.80mmol)を0℃で加えた。この混合物を16時間還流した後、周囲温度に冷却した。メタノール(3mL)を滴下して反応を停止した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル(100mL)に溶解し、重炭酸ナトリウム飽和溶液(2×100mL)および塩水(150mL)で洗った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルとメタノールから再結晶して、無色の固体を収率55%(0.13g)で得た。融点は290〜292℃であった。H NMR (DMSO−d 300 MHz)
( 12.74 (s, br., 2H), 8.63 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.35−7.17 (m, 5H), 6.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 4.37 (d,
J = 5.9 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H); 13C NMR (DMSO−d, 75 MHz) ( 165.5, 162.6, 163.1, 162.0, 144.1, 140.0, 136.8, 128.7, 127.6, 127.1, 120.3, 119.2, 103.3, 43.0, 17.0; MS (ES+) m/z 369.2 (M + 1)。
【0338】
(実施例15)
N−ベンジル−4−メチル−2−(2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボキサミド)チアゾール−5−カルボキサミドの合成
【0339】
【化82】

N−ベンジル−4−メチル−2−(2−オキソ−1、2−ジヒドロピリジン−4−カルボキサミド)チアゾール−5−カルボキサミド(0.060g、0.16mmol)、炭酸カリウム(0.033g、0.24mmol)および8−ヒドロキシキノリン(0.0034g、0.024mmol)のジメチルスルホキシド(5mL)溶液をガス抜きし、これに、ヨードベンゼン(0.039g、0.19mmol)および最後に銅(I)ヨウ化物(0.0046g、0.025mmol)を加えた。反応混合物を130℃で16時間加熱した後、周囲温度に冷却し、濾過した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をジクロロメタン(40mL)に溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(2×20mL)および塩水(20mL)で洗った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルおよびメタノールから再結晶して、無色の固体を収率20%(0.012g)で得た。融点は260〜262℃であった。H NMR (DMSO−d 300 MHz) ( 13.11 (s, br., 1H), 8.63 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.58−7.37 (m, 5H), 7.35−7.26
(m, 4H), 7.23−7.18 (m, 1H), 7.14 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 1.5, 7.1 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H); 13C NMR (DMSO−d, 75 MH) ( 165.5, 162.0, 162.0, 161.3, 140.7, 140.2, 140.0, 139.9, 137.9, 129.6, 128.9, 128.7, 127.7, 127.2, 127.0, 120.9, 103.7, 43.1, 16.9; MS (ES+) m/z 445.0 (M + 1)。
【0340】
(実施例16)
N,4−ジベンジル−2−(3−フェニルプロパンアミド)チアゾール−5−カルボキサミドの合成
【0341】
【化83】

0℃の2−アミノ−N,4−ジベンジルチアゾール−5−カルボキサミド(0.053g、0.16mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、ヒドロシンナモイルクロリド(0.03mL、0.20mmol)、DMAP(触媒)およびトリエチルアミン(0.3mL、2.10mmol)を加えた。反応混合物を18時間かけて周囲温度に暖めた後、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル/ヘキサン(5/95〜100/0)で溶出して精製し、表題化合物を収率49%(0.036g)で得た。H NMR (CDCl 400 MHz) ( 7.35−7.15 (m, 15H), 4.56 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.03 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.6 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 456 (M + 1)。
【0342】
(実施例16.1)
2−ベンズアミド−N,4−ジベンジルチアゾール−5−カルボキサミドの合成
【0343】
【化84】

ヒドロシンナモイルクロリドの代わりに塩化ベンゾイルを使って2−アミノ−N,4−ジベンジルチアゾール−5−カルボキサミドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例16に記載の手順に従い、表題化合物を収率54%で得た。H NMR (CDCl 400 MHz) ( 7.92 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.40−7.15 (m, 10H), 4.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H); MS (ES+) m/z 428 (M + 1)。
【0344】
(実施例17)
N−ベンジル−4−メチル−2−(N−メチルベンズアミド)チアゾール−5−カルボキサミドの合成
【0345】
【化85】

A.0℃の2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(0.13g、0.50mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2.5mL)溶液を攪拌し、これに水素化ナトリウム(0.044g、1.10mmol、60%で鉱油に分散)を加えた。得られた混合物を0℃で40分間攪拌した後、ヨードメタン(31.2mL、0.50mmol)を滴下した。得られた溶液を18時間かけて周囲温度に暖めた後、重炭酸ナトリウム飽和溶液を加えた。この混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル/ヘキサン(50/50〜100/0)で溶出して精製し、2−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(0.070g、0.26mmol)を得た。
【0346】
B.0℃の2−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(0.070g、0.26mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスファート(0.15g、0.39mmol)を加えた後、ベンジルアミン(29.5μL、0.27mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(触媒量)およびトリエチルアミン(72μL、0.52mmol))を加えた。反応混合物を3時間かけて周囲温度に暖めた後、重炭酸ナトリウム飽和溶液を加えた。この混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル/ヘキサン(5/95〜100/0)で溶出して精製し、tert−ブチル−5−(ベンジルカルバモイル)−4−メチルチアゾール−2−イル(メチル)カルバマート(0.030g、0.083mmol)を得た。
【0347】
C.tert−ブチル5−(ベンジルカルバモイル)−4−メチルチアゾール−2−イル(メチル)カルバマート(0.030g、0.083mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液にトリフルオロ酢酸(1mL)を加え、得られた混合物を周囲温度で4時間攪拌した。トルエン(0.5mL)を加え、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで磨砕し、減圧下で濃縮し、真空中で乾燥した。粗N−ベンジル−4−メチル−2−(メチルアミノ)チアゾール−5−カルボキサミドが得られた。これを次の工程で直接使用した。
【0348】
D.粗N−ベンジル−4−メチル−2−(メチルアミノ)チアゾール−5−カルボキサミド(0.040g、0.15mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(触媒量)およびトリエチルアミン(64μL、0.45mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に、0℃で塩化ベンゾイル(19μL、0.17mmol)を加えた。反応混合物を18時間かけて周囲温度に暖めた。重炭酸ナトリウム飽和溶液を加えて反応を停止した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、これを塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル/ヘキサン(30/70〜50/50)で溶出して精製し、表題化合物(0.040g、0.11mmol)を得た。H NMR (CDCl 400
MHz) ( 7.47−7.35 (m, 5H), 7.30−7.17 (m,
5H), 6.05 (s, 1H), 4.51 (s, J = 5.6 Hz,
2H), 3.55 (s, 3H), 2.60 (s, 3H); MS (ES+) m/z 366 (M + 1)。
【0349】
(実施例18)
N−ベンジル−N,4−ジメチル−2−(N−メチルベンズアミド)チアゾール−5−カルボキサミドの合成
【0350】
【化86】

0℃の2−ベンゾイルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド(0.020g、1.0当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)溶液を攪拌し、これに水素化ナトリウム(0.007g、3.0当量、60%で鉱油に分散)を加えた。得られた混合物を0℃で10分間攪拌した後、ヨードメタン(8.5μL、2.4当量)を滴下した。得られた溶液を2時間かけて周囲温度に暖めた後、重炭酸ナトリウム飽和溶液を加えた。この混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル/ヘキサン(50/50〜30/70)で溶出して精製し、表題化合物(0.012g)を得た。H NMR (CDCl, 400 MHz) ( 2.41 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.67 (s, 2H), 7.20−7.51 (m, 8H), 8.25 (d, J = 7.1 Hz, 2H); MS (ES+) m/z
380 (M + 1)。
【0351】
(実施例19)
2−(4−((1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ベンズアミド)−N−ベンジル−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミドの合成
【0352】
【化87】

0℃の2−アミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド(0.47g、1.88mmol)とN−メチルモルホリン(0.23mL、2.08mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)溶液に、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(0.42g、2.09mmol)および4−ピラゾール−1−イルメチル−安息香酸(0.42g、2.09mmol)を加えた。得られた溶液を18時間かけて周囲温度に暖めた後、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりメタノール/ジクロロメタン(0/100〜30/70)で溶出して精製し、表題化合物(1.11g)を得た:MS(ES+)m/z432(M+1)。
【0353】
(実施例20)
N−ベンジル−2−(4−ベンジルベンズアミド)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミドの合成
【0354】
【化88】

2−アミノ−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド(0.054g、0.22mmol)とジイソプロピルエチルアミン(0.40mL、2.3mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に、4−ベンジル安息香酸(0.057g、0.27mmol)を加えた後、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスファート(0.11g、0.28mmol)を加えた。反応混合物を18時間にわたり周囲温度で攪拌した後、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLC(アセトン/水グラジエント)で精製することにより、表題化合物(0.003g)を得た:MS(ES+)m/z442(M+1)。
【0355】
(実施例21)
2−(4−ベンジルベンズアミド)−N−エチル−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミドの合成
【0356】
【化89】

−78℃の2−アミノ−N−エチル−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド(0.17g、0.93mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に水素化ナトリウム(過剰量)を加えた後、4−ベンジルベンゾイルクロリド(N,N−ジメチルホルムアミド中0.5Mを1当量)を加えた。反応混合物を18時間にわたり周囲温度で攪拌した後、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLC(アセトン/水グラジエント)で精製することにより、表題化合物(0.005g)を得た。H NMR (CDOD, 400 MHz) ( 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.27−7.13 (m, 5H), 4.03 (s, 2H), 3.32 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS
(ES+) m/z 380 (M + 1)。
【0357】
(実施例21.1)
2−(4−ベンジルベンズアミド)−N−(2−シアノエチル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミドの合成
【0358】
【化90】

2−アミノ−N−エチル−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミドの代わりに2−アミノ−N−(2−シアノエチル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミドを使って4−ベンジルベンゾイルクロリドと反応させるために必要な変更のみを行って、実施例20に記載の手順に従い、表題化合物を得た。H NMR (CDOD, 400 MHz) ( 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.27−7.10 (m, 5H), 4.03 (s, 2H), 3.54 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.32 (s, 1H); MS (ES+) m/z 405 (M + 1)。
【0359】
(実施例22)
N−ベンジル−4−(モルホリノメチル)−2−(3−フェニルプロパンアミド)チアゾール−5−カルボキサミドの合成
【0360】
【化91】

A.2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(2.97g、11.50mmol)とジイソプロピルアミン(8.5mL、48.70mmol)のジクロロメタン(40mL)溶液を攪拌し、これにN−エチル−N′−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(2.25g、11.50mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(2.02g、14.80mmol)を加えた。30分後ベンジルアミン(1.7mL、15.60mmol)を加えた。得られた混合物を8時間にわたり周囲温度で攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル/ヘキサン(5/95〜100/0)で溶出して精製し、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド(2.00g、収率50%)で得た。
【0361】
B.2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド(0.108g、0.31mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液に、N−ブロモスクシンイミド(0.071g、0.40mmol)を加えた。反応が終わるまで、得られた混合物を周囲温度で攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル/ヘキサン(5/95〜100/0)で溶出して精製し、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−ブロモメチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド(0.077g、収率58%)を得た。
【0362】
C.2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−ブロモメチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド(0.077g、0.18mmol)とトリエチルアミン(0.03mL、0.23mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液に、モルホリン(0.13mL、1.5mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で12時間攪拌した。次いで、この溶液を減圧下で濃縮し、粗2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−モルホリン−4−イルメチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミドを次の工程で直接使用した。
【0363】
D.前工程からの粗2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−モルホリン−4−イルメチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド(0.18mmol)のメタノール(5mL)溶液を、塩酸溶液(3mL、4Mジオキサン溶液)で処理した。この反応混合物を、反応が終わるまで周囲温度で攪拌した。次いで、この混合物を分取HPLC(アセトン/水グラジエント)で濃縮し精製して、2−アミノ−4−モルホリン−4−イルメチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド(0.030g)を得た。
【0364】
E.0℃の2−アミノ−4−モルホリン−4−イルメチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド(0.030g、0.09mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、ヒドロシンナモイルクロリド(0.1mL、0.67mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(触媒量)およびトリエチルアミン(0.2mL、1.4mmol)を加えた。反応混合物を18時間かけて周囲温度に暖めた後、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル/ヘキサン(5/95〜100/0)で溶出して精製し、表題化合物(0.031g)を得た。H NMR (DMSO−d 400 MHz) ( 7.40−7.15 (m, 10H), 4.46 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.19 (bs, 4H), 2.91 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.74
(t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.24 (br, s, 4H); MS (ES+) m/z 465 (M + 1)。
【0365】
(実施例23)
N−ベンジル−2−(4−ベンジルベンズアミド)−4−((ジエチルアミノ)メチル)チアゾール−5−カルボキサミドの合成
【0366】
【化92】

2−アミノ−N−ベンジル−4−((ジエチルアミノ)メチル)チアゾール−5−カルボキサミド(0.052g、0.16mmol)とジイソプロピルエチルアミン(0.30mL、1.70mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に、4−ベンジル安息香酸(0.046g、0.21mmol)を加えた後、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスファート(0.076g、0.20mmolを加えた。反応混合物を周囲温度で18時間攪拌し、酢酸エチルで希釈した後、重炭酸ナトリウム飽和溶液、塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLC(アセトン/水グラジエント)により精製して、表題化合物(0.003g)を得た:MS(ES+)m/z513。
【0367】
(実施例23.1)
N−ベンジル−2−(4−ベンジルベンズアミド)−4−((メチルアミノ)メチル)チアゾール−5−カルボキサミドの合成
【0368】
【化93】

2−アミノ−N−ベンジル−4−((ジエチルアミノ)メチル)チアゾール−5−カルボキサミドの代わりに2−アミノ−N−ベンジル−4−((メチルアミノ)メチル)チアゾール−5−カルボキサミドを使って4−ベンジル安息香酸と反応させるために必要な変更のみを行って、実施例22に記載の手順に従い、表題化合物を得た。H NMR (CDOD, 400 MHz) ( 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.35−7.15 (m, 12H), 4.49 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.37 (s, 3H); MS (ES+) m/z 471 (M + 1)。
【0369】
(実施例24)
2−ベンズアミド−N−ベンジル−4−((ジエチルアミノ)メチル)チアゾール−5−カルボキサミドの合成
【0370】
【化94】

0℃の2−アミノ−4−ジエチルアミノメチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド(0.052g、0.16mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、塩化ベンゾイル(0.04mL、0.34mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(触媒量)およびトリエチルアミン(0.3mL、2.10mmol)を加えた。反応混合物を18時間かけて周囲温度に暖めた後、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりメタノール/ジクロロメタン(1/40〜20/80)で溶出して精製し、表題化合物(0.021g)を得た:MS(ES+)m/z423(M+1)。
【0371】
(実施例25)
エチル2−(イソニコチンアミド)−4−メチルチアゾール−5−カルボキシラートの合成
【0372】
【化95】

テトラヒドロフラン(100mL)中のエチル2−アミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボキシラート(5.70g、30.60mmol)とトリエチルアミン(10.0mL、71.80mmol)の混合物に、イソニコチン酸クロリド塩酸塩(6.00g、32.00mmol)を加えた。反応混合物を2日間周囲温度で攪拌した。溶媒を留去し、得られた白色固形物を、順に、水、10%重炭酸ナトリウム溶液、および水で洗った後、乾燥して、収率90%(8.10g)で表題化合物を得た。H NMR (DMSO−d, 300 MHz) ( 8.77 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.77 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.23 (q, J =
7.2 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H). 1.27 (t, J =
7.2 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 292.0 (M + 1)。
【0373】
(実施例26)
エチル2−ベンズアミド−4−フェニルチアゾール−5−カルボキシラートの合成
【0374】
【化96】

ジクロロメタン(20.0mL)中のエチル2−アミノ−4−フェニルチアゾール−5−カルボキシラート(1.24g、5.00mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(0.10g、16mol%)およびピリジン(4.0mL、10当量)の混合物を攪拌冷却し、これにジクロロメタン(3mL)中の塩化ベンゾイル(0.70g、5.00mmol)を加えた。この混合物を周囲温度で2時間攪拌した後、5%塩酸溶液、水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去することにより、表題化合物を収率92%(1.62g)で得た。H NMR (CDCl 300 MHz) ( 10.10 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.85−7.45 (m, 8H), 4.24 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 5.9 Hz, 3H); MS (ES+) m/z
353.1 (M + 1)。
【0375】
(実施例27)
エチル2−ベンズアミド−4−メチルチアゾール−5−カルボキシラートの調製
【0376】
【化97】

無水ジクロロメタン(40mL)中のエチル2−アミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボキシラート(2.00g、10.00mmol)の溶液に、ピリジン(2.50g、32.00mmol)を加えた後、塩化ベンゾイル(1.90g、13.00mmol)を滴下した。反応混合物を周囲温度で18時間攪拌した後、順に、1N塩酸(15mL)、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(2×15mL)、および水(15mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を白色固形物として収率97%(3.0g)で得た。H NMR (CDCl, 300 MHz) ( 11.35 (s, br, 1H), 7.89 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.59 (t, J
= 7.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z
291.1 (M + 1)。
(実施例28)
さらに以下の式(I)の化合物を、本明細書に記載の合成法または当業者に既知の方法によって合成した。
【0377】
2−(4−ブロモベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸o−トリルアミド;
2−(4−ブロモベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(2−クロロフェニル)アミド;
2−(4−ブロモベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(3−メトキシフェニル)アミド;
4−メチル−2−(3,4,5−トリメトキシベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸フェニルアミド;
4−メチル−2−(4−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(4−メトキシフェニル)アミド;
4−メチル−2−[(チオフェン−2−カルボニル)アミノ]チアゾール−5−カルボン酸(4−クロロフェニル)アミド;
2−(シクロヘキサンカルボニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)アミド;
2−(4−メトキシベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ピリジン−3−イルアミド;
2−ベンゾイルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(5−メチル[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)アミド;
2−[(フラン−2−カルボニル)アミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸o−トリルアミド;
2−[(フラン−2−カルボニル)アミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−ブロモフェニル)アミド;
2−(3−メトキシベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−ブロモフェニル)アミド;
2−[(フラン−2−カルボニル)アミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−クロロフェニル)アミド;
2−[(フラン−2−カルボニル)アミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(3−メトキシフェニル)アミド;
2−[(フラン−2−カルボニル)アミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−メトキシフェニル)アミド;
4−メチル−2−(2−フェノキシアセチルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸フェニルアミド;
4−メチル−2−(2−フェノキシアセチルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−クロロ−N−[4−メチル−5−(モルホリン−4−カルボニル)チアゾール−2−イル]ベンズアミド;
2−(3−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−ブロモフェニル)アミド;
2−(2−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−ブロモフェニル)アミド;
2−アセチルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸インダン−5−イルアミド;
2−アセチルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸シクロヘキシルアミド;
2−(4−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−ブロモフェニル)アミド;
2−ベンゾイルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸フェニルアミド;
2−ベンゾイルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(3−メトキシフェニル)アミド;
2−(4−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−メトキシフェニル)アミド;
4−メチル−2−プロピオニルアミノ−チアゾール−5−カルボン酸インダン−5−イルアミド;
2−(シクロプロパンカルボニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸フェニルアミド;
2−(シクロプロパンカルボニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−クロロフェニル)アミド;
2−(4−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸フェニルアミド;
2−(4−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸o−トリルアミド;
2−(4−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−クロロフェニル)アミド;
2−(4−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(2−クロロフェニル)アミド;
2−(4−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(3−メトキシフェニル)アミド;
N−[4−メチル−5−(ピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−イル]ベンズアミド;
2−(シクロプロパンカルボニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸インダン−5−イルアミド;
4−メチル−2−(4−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸ピリジン−3−イルアミド;
[(2−ベンゾイルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル;
N−[4−メチル−5−(モルホリン−4−カルボニル)チアゾール−2−イル]プロピオンアミド;
N−[5−(3−クロロフェニルカルバモイル)−4−メチルチアゾール−2−イル]イソニコチンアミド;
N−[5−(2−クロロフェニルカルバモイル)−4−メチルチアゾール−2−イル]イソニコチンアミド;
N−(4−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]アゼピン−2−イル)アセトアミド;
N−(7,7−ジメチル−4−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]アゼピン−2−イル)アセトアミド;
2−(3−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸フェニルアミド;
4−メチル−2−(4−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸o−トリルアミド;
2−(2−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸o−トリルアミド;
2−(4−ブロモベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−クロロフェニル)アミド;
4−メチル−2−(3,4,5−トリメトキシベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(4−クロロフェニル)アミド;
2−(4−ブロモベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(3−クロロフェニル)アミド;
4−メチル−2−(3−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(3−クロロフェニル)アミド;
2−(3−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(3−クロロフェニル)アミド;
4−メチル−2−(2−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(2−クロロフェニル)アミド;
4−メチル−2−(3,4,5−トリメトキシベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(2−クロロフェニル)アミド;
4−メチル−2−(3−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(2−クロロフェニル)アミド;
2−(3−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(2−クロロフェニル)アミド;
2−(4−ブロモベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)アミド;
2−(4−メトキシベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)アミド;
4−メチル−2−(3−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)アミド;
2−(4−ブロモベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−(4−ブロモベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸インダン−5−イルアミド;
4−メチル−2−(3−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸インダン−5−イルアミド;
4−メチル−2−(3,4,5−トリメトキシベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸シクロヘキシルアミド;
2−フルオロ−N−[4−メチル−5−(ピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−イル]ベンズアミド;
4−ブロモ−N−[4−メチル−5−(モルホリン−4−カルボニル)チアゾール−2−イル]ベンズアミド;
4−メトキシ−N−[4−メチル−5−(モルホリン−4−カルボニル)チアゾール−2−イル]ベンズアミド;
2−(シクロヘキサンカルボニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−メトキシフェニル)アミド;
4−メチル−2−(3,4,5−トリメトキシベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸o−トリルアミド;
4−メチル−2−(3,4,5−トリメトキシベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(3−クロロフェニル)アミド;
2−(4−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(3−メトキシフェニル)アミド;
4−メチル−2−(4−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)アミド;
4−メチル−2−(3,4,5−トリメトキシベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)アミド;
4−メチル−2−(4−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
4−メチル−2−(4−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸インダン−5−イルアミド;
4−メチル−2−(4−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(4−クロロフェニル)アミド;
4−メチル−2−(4−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(3−クロロフェニル)アミド;
4−メチル−2−(4−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(2−クロロフェニル)アミド;
4−メチル−2−(4−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(3−メトキシフェニル)アミド;
4−メチル−2−(4−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸フェニルアミド;
2−(シクロヘキサンカルボニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−クロロフェニル)アミド;
2−(シクロヘキサンカルボニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(2−クロロフェニル)アミド;
3−メチル−1−フェニル−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸[5−(2−クロロ−フェニルカルバモイル)−4−メチルチアゾール−2−イル]アミド;
2−(シクロヘキサンカルボニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸インダン−5−イルアミド;
{[2−(4−メトキシベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボニル]アミノ}酢酸エチルエステル;
3−フルオロ−N−[4−メチル−5−(モルホリン−4−カルボニル)チアゾール−2−イル]ベンズアミド;
2−[(5−クロロ−3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)アミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸シクロヘキシルアミド;
4−メチル−2−(3−フェニルアクリロイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(2−ジメチルアミノエチル)アミド;
2−[(フラン−2−カルボニル)アミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸フェニルアミド;
2−[(アダマンタン−1−カルボニル)アミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸フェニルアミド;
2−[(アダマンタン−1−カルボニル)アミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−ブロモフェニル)アミド;
2−(3−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−クロロフェニル)アミド;
2−[(フラン−2−カルボニル)アミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(3−クロロフェニル)アミド;
2−(3−メトキシベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(3−クロロフェニル)アミド;
2−(3−メトキシベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(2−クロロフェニル)アミド;
2−(3−メトキシベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)アミド;
2−(3−メトキシベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸インダン−5−イルアミド;
{[2−(3−メトキシベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボニル]アミノ}酢酸エチルエステル;
2−(4−ブロモベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(5−メチル[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)アミド;
2−(3−メトキシベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−メトキシフェニル)アミド;
2−[(アダマンタン−1−カルボニル)アミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−メトキシフェニル)アミド;
3−メチル−1−フェニル−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸(4−メチル−5−フェニルカルバモイル−チアゾール−2−イル)アミド;
3−メチル−1−フェニル−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸(4−メチル−5−o−トリルカルバモイル−チアゾール−2−イル)アミド;
2−[(5−クロロ−3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)アミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−ブロモフェニル)アミド;
2−[(5−クロロ−3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)アミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(2−クロロフェニル)アミド;
3−メチル−1−フェニル−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸[5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルカルバモイル)−4−メチルチアゾール−2−イル]アミド;
3−メチル−1−フェニル−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸[5−(インダン−5−イルカルバモイル)−4−メチルチアゾール−2−イル]アミド;
3−メチル−1−フェニル−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸[4−メチル−5−(5−メチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルカルバモイル)チアゾール−2−イル]アミド;
3−メチル−1−フェニル−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸[4−メチル−5−(ピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−イル]アミド;
3−メチル−N−[4−メチル−5−(ピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−イル]ベンズアミド;
3−メチル−1−フェニル−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸[5−(4−メトキシ−フェニルカルバモイル)−4−メチルチアゾール−2−イル]アミド;
4−メチル−2−(4−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸シクロヘキシルアミド;
2−(シクロヘキサンカルボニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(3−クロロフェニル)アミド;
4−メチル−2−[(チオフェン−2−カルボニル)アミノ]チアゾール−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)アミド;
2−[(アダマンタン−1−カルボニル)アミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
4−メチル−2−(4−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(4−ブロモフェニル)アミド;
2−(シクロヘキサンカルボニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−ブロモフェニル)アミド;
4−メチル−2−(3−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(4−ブロモフェニル)アミド;
2−(2−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−クロロフェニル)アミド;
2−(2−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(2−クロロフェニル)アミド;
2−(3−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸インダン−5−イルアミド;
3−メチル−1−フェニル−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸[5−(4−クロロ−フェニルカルバモイル)−4−メチルチアゾール−2−イル]アミド;
4−メチル−2−(3−フェニルアクリロイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(3−クロロフェニル)アミド;
2−アセチルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(3−メトキシフェニル)アミド;
4−メチル−2−(4−ニトロベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(4−メトキシフェニル)アミド;
2−アセチルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−クロロフェニル)アミド;
2−アセチルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−メトキシフェニル)アミド;
4−メチル−2−(4−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(5−メチル[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)アミド;
2−(4−ブロモベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸フェニルアミド;
4−メチル−2−(3−フェニルアクリロイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(4−メトキシフェニル)アミド;
4−メチル−2−プロピオニルアミノチアゾール−5−カルボン酸(4−メトキシフェニル)アミド;
2−(シクロプロパンカルボニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−メトキシフェニル)アミド;
4−メチル−2−プロピオニルアミノ−チアゾール−5−カルボン酸(4−ブロモフェニル)アミド;
4−メチル−2−(4−ニトロベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(2−クロロフェニル)アミド;
{[2−(4−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボニル]−アミノ}酢酸エチルエステル;
{[2−(3−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボニル]−アミノ}酢酸エチルエステル;
2−(2−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−メトキシフェニル)アミド;
N−[4−メチル−5−(ピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−イル]−2−フェノキシアセトアミド;
2−(4−tert−ブチルベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−ブロモフェニル)アミド;
4−メチル−2−(3−フェニルアクリロイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(4−ブロモフェニル)アミド;
4−メチル−2−(3−フェニルアクリロイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(4−クロロフェニル)アミド;
2−(4−tert−ブチルベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(3−クロロフェニル)アミド;
2−(4−tert−ブチルベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(2−クロロフェニル)アミド;
4−メチル−2−(3−フェニルアクリロイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−(4−tert−ブチルベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸シクロヘキシルアミド;
2−(4−メトキシベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(5−メチル[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)アミド;
4−メチル−2−(4−ニトロベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸o−トリルアミド;
2−ベンゾイルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−ブロモフェニル)アミド;
4−メチル−2−(2−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(4−ブロモフェニル)アミド;
4−メチル−2−(2−フェノキシアセチルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(4−ブロモフェニル)アミド;
3−メチル−1−フェニル−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸[5−(4−ブロモ−フェニルカルバモイル)−4−メチルチアゾール−2−イル]アミド;
4−メチル−2−(4−ニトロベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(4−クロロフェニル)アミド;
2−ベンゾイルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(3−クロロフェニル)アミド;
4−メチル−2−(2−フェノキシアセチルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(3−クロロフェニル)アミド;
3−メチル−1−フェニル−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸[5−(3−クロロ−フェニルカルバモイル)−4−メチルチアゾール−2−イル]アミド;
2−ベンゾイルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸o−トリルアミド;
4−メチル−2−(2−フェノキシ−アセチルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(3−メトキシフェニル)アミド;
2−ベンゾイルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)アミド;
3−メチル−1−フェニル−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸(5−ベンジルカルバモイル−4−メチルチアゾール−2−イル)アミド;
4−メチル−2−プロピオニルアミノチアゾール−5−カルボン酸(3−メトキシフェニル)アミド;
3−メチル−1−フェニル−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸[5−(3−メトキシ−フェニルカルバモイル)−4−メチルチアゾール−2−イル]アミド;
4−メチル−2−(2−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸インダン−5−イルアミド;
2−ベンゾイルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−メトキシフェニル)アミド;
4−メチル−2−(2−フェノキシ−アセチルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(4−メトキシフェニル)アミド;
4−メチル−2−(3,4,5−トリメトキシベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(4−メトキシフェニル)アミド;
2−(シクロプロパンカルボニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸o−トリルアミド;
4−メチル−2−プロピオニルアミノチアゾール−5−カルボン酸(4−クロロフェニル)アミド;
4−メチル−2−プロピオニルアミノチアゾール−5−カルボン酸(3−クロロフェニル)アミド;
4−メチル−2−プロピオニルアミノチアゾール−5−カルボン酸(2−クロロフェニル)アミド;
4−メチル−2−(4−ニトロ−ベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(3−クロロフェニル)アミド;
2−(4−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)アミド;
2−(4−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸インダン−5−イルアミド;
4−フルオロ−N−[4−メチル−5−(ピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−イル]ベンズアミド;
2−(4−tert−ブチルベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸インダン−5−イルアミド;
4−メチル−2−プロピオニルアミノチアゾール−5−カルボン酸シクロヘキシルアミド;
N−[4−メチル−5−(ピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−イル]プロピオンアミド;
2−(シクロプロパンカルボニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(3−クロロフェニル)アミド;
2−(3−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(3−メトキシフェニル)アミド;
2−(シクロプロパンカルボニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(2−クロロフェニル)アミド;
4−メチル−2−(4−ニトロベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸フェニルアミド;
2−(シクロプロパンカルボニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸シクロヘキシルアミド;
4−メチル−2−(4−ニトロベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)アミド;
2−(4−tert−ブチルベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸フェニルアミド;
4−メチル−2−(3−フェニルアクリロイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸フェニルアミド;
4−メチル−2−(3−フェニルアクリロイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸o−トリルアミド;
4−メチル−2−[(チオフェン−2−カルボニル)アミノ]チアゾール−5−カルボン酸(5−メチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)アミド;
4−メチル−2−(3−フェニルアクリロイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(2−クロロフェニル)アミド;
4−メチル−2−(4−ニトロベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(4−ブロモフェニル)アミド;
4−メチル−2−(3−フェニルアクリロイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸インダン−5−イルアミド;
4−メチル−2−(3−フェニルアクリロイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)アミド;
3−メチル−1−フェニル−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸(5−シクロヘキシルカルバモイル−4−メチルチアゾール−2−イル)アミド;
{[2−(2−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボニル]アミノ}酢酸エチルエステル;
4−メチル−2−(3,4,5−トリメトキシベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(4−ブロモフェニル)アミド;
2−(シクロヘキサンカルボニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
N−[4−メチル−5−(モルホリン−4−カルボニル)チアゾール−2−イル]−3−フェニルアクリルアミド;
N−[4−メチル−5−(モルホリン−4−カルボニル)チアゾール−2−イル]−4−ニトロベンズアミド;
{[4−メチル−2−(3−フェニルアクリロイルアミノ)チアゾール−5−カルボニル]アミノ}酢酸エチルエステル;
4−メチル−2−(3−フェニルアクリロイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)アミド;
4−メチル−2−(3−フェニルアクリロイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸ピリジン−3−イルアミド;
N−[4−メチル−5−(ピペリジン−1−カルボニル)−チアゾール−2−イル]−3−フェニル−アクリルアミド;
4−メチル−2−(3−フェニルアクリロイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸シクロヘキシルアミド;
4−メチル−2−(3,4,5−トリメトキシベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(5−メチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)アミド;
4−メチル−2−プロピオニルアミノチアゾール−5−カルボン酸o−トリルアミド;
シクロプロパンカルボン酸[4−メチル−5−(ピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−イル]アミド;
4−メチル−2−(2−フェノキシアセチルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸o−トリルアミド;
4−メチル−2−(2−フェノキシアセチルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)アミド;
2−(シクロプロパンカルボニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−ブロモフェニル)アミド;
4−メチル−2−(3,4,5−トリメトキシベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸インダン−5−イルアミド;
2−[(アダマンタン−1−カルボニル)アミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸シクロヘキシルアミド;
2−(3−クロロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ピリジン−3−イルアミド;
2−(3−クロロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸シクロヘキシルアミド;
{[4−メチル−2−(3,4,5−トリメトキシベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボニル]アミノ}酢酸エチルエステル;
4−メチル−2−(2−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(3−クロロフェニル)アミド;
2−(4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸シクロヘキシルアミド;
4−メチル−2−(4−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(2−ジメチルアミノエチル)アミド;
5−tert−ブチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(7,7−ジメチル−4−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]アゼピン−2−イル)アミド;
2−[(5−クロロ−3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)アミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸インダン−5−イルアミド;
4−メチル−2−(4−ニトロベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸インダン−5−イルアミド;
2−アセチルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(5−メチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)アミド;
2−クロロ−N−(7,7−ジメチル−4−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]アゼピン−2−イル)−ベンズアミド;
N−(7,7−ジメチル−4−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]アゼピン−2−イル)ベンズアミド;
N−(4−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]アゼピン−2−イル)ベンズアミド;
2−クロロ−N−(4−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]アゼピン−2−イル)ベンズアミド;
2−(3,4−ジメトキシベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ジメチルアミド;
4−メチル−2−(2−フェニルプロピオニルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸ジメチルアミド;
2−(2,6−ジフルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ジメチルアミド;
3−クロロ−N−[4−メチル−5−(ピペリジン−1−カルボニル)−チアゾール−2−イル]ベンズアミド;
2−[2−(4−クロロ−2−メチルフェノキシ)プロピオニルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ジメチルアミド;
6,8−ジメチル−2−ピリジン−4−イル−キノリン−4−カルボン酸(5−ジメチルカルバモイル−4−メチルチアゾール−2−イル)アミド;
4−メチル−2−[(3−メチルベンゾフラン−2−カルボニル)アミノ]チアゾール−5−カルボン酸ジメチルアミド;
2−アセチルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(3−クロロフェニル)アミド;
4−メチル−2−(2−フェノキシアセチルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸インダン−5−イルアミド;
5−(7,7−ジメチル−4−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]アゼピン−2−イルカルバモイル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル;
4−メチル−2−(3−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸シクロヘキシルアミド;
4−メチル−2−(3−フェニルアクリロイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(3−メトキシフェニル)アミド;
4−メチル−2−(4−ニトロベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(3−メトキシフェニル)アミド;
2−[(アダマンタン−1−カルボニル)アミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(3−メトキシフェニル)アミド;および
2−ベンゾイルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルメチルアミド。
【0378】
(実施例28)
マウス肝臓ミクロソームを使用した、試験化合物のステアロイルCoAデサチュラーゼ阻害活性の測定
SCD阻害剤としての本発明の化合物の確認は、Shanklin J.およびSummerville C.、Proc. Natl. Acad. Sci. USA(1991年)、第88巻、2510〜2514頁に記載のSCDミクロソーム分析手順を使用して容易に行われた。
【0379】
マウス肝臓ミクロソームの調製:
高炭水化物、低脂肪食のオスのICR非近交系マウスを、酵素活性が高い期間中に軽いハロタン(鉱油中15%)麻酔下に全採血により犠牲にする。肝臓を冷たい0.9%NaCl溶液で直ちに洗い、計量し、鋏で細かく切る。特に指定しない限り、処置はすべて4℃で行う。肝臓を、4ストロークのポッター−エルベージェム組織ホモジナイザーを使用して、0.25Mのスクロース、62mMのリン酸カリウム緩衝液(pH7.0)、0.15MのKCl、15mMのN−アセチルシステイン、5mMのMgCl、および0.1mMのEDTAを含む溶液(1:3w/v)に均質化する。ホモジェネートを10,400×gで20分間遠心分離して、ミトコンドリアおよび細胞壊死組織片を除去する。上澄みを3層チーズクロスで濾過し、105,000×gで60分間遠心分離する。ミクロソームのペレットを、小さなガラス/テフロン(登録商標)ホモジナイザーで同じ均質化溶液に静かに再懸濁し、−70℃で貯蔵する。ミトコンドリア汚染のないことを酵素で判定する。標準としてウシ血清アルブミンを使用して、タンパク質濃度を測定する。
【0380】
試験化合物を用いたマウス肝臓ミクロソームの定温放置:
デサチュラーゼ活性を、[9、10−H]ステアロイル−CoAからのOの放出として測定する。分析ポイント条件あたりの反応物は以下のとおりである:2μLの1.5mMステアロイル−CoA、0.25μLの1mCi/mL3Hステアロイル−CoA、10μLの20mMNADH、36.75μLの0.1MPK緩衝液(KHPO/NaHPO、pH7.2)。試験化合物または対照溶液は1μLの容積で加える。反応は、50μLのミクロソーム(1.25mg/mL)を加えることによって開始される。プレートを混合し、加熱ブロック(25℃)上で15分間定温放置した後、10μLの60%PCAを加えることによって反応を停止する。次いで100μLのアリコットを木炭で前処理されたフィルタープレートに移し、このプレートを4000rpmで1分間遠心分離する。SCD1不飽和化反応によって放出されたOを含む通過流をシンチレーション流体に加え、放射能をPackard TopCountで測定する。データを分析して試験化合物および参照化合物のIC50を確認する。
【0381】
当業者は、本アッセイに、試験化合物によるミクロソームまたは細胞でのステアロイル−CoAデサチュラーゼ活性の阻害を測定するのに役に立つ様々な変更を加えることができることが分かる。
【0382】
代表的な本発明の化合物は、本アッセイで試験した場合、SCDの阻害剤としての活性を示した。この活性は、試験化合物の所要濃度で残存するSCD酵素活性%によって、またはIC50濃度として定義された。
【0383】
本明細書中で参照した米国特許、米国特許出願公報、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物のすべては、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0384】
例証することを目的として本発明の特定の実施形態を本明細書に説明したが、本発明の精神および範囲を逸脱せずに様々な修正を行うことができることが上記から理解されよう。したがって、本発明は、添付された特許請求の範囲による場合を除き限定されることはない。
本発明の好ましい実施形態においては、例えば、以下が提供される。
(項1)
ヒトのステアロイル−CoAデサチュラーゼ(hSCD)活性を阻害する方法であって、hSCD源を式(I):
【化1】

の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、またはそれらのラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグと接触させるステップを包含し、ここで、
Wは、−O−、−OC(O)−、−OC(O)N(R)−、−OS(O)N(R)−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)O−、−N(R)C(O)N(R)−、−N(R)S(O)−、−S(O)−(ここで、tは0、1もしくは2である)または−S(O)N(R)−から選択され;
Vは、−C(O)−、−C(O)N(R)−、−C(O)O−、−S(O)−(ここで、tは1もしくは2である)または直接結合から選択され;
は、アルキル、アルケニル、−R−OR、ヒドロキシアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか;
あるいは、Rは2〜4個の環を有する多環構造体であり、該環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、かつ、該環のいくつかまたはすべては互いに縮合していてもよく;
は、アルキル、アルケニル、−R−OR、ヒドロキシアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか;
あるいは、Rは2〜4個の環を有する多環構造体であり、該環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、かつ、該環のいくつかまたはすべては互いに縮合していてもよく;
は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−OR、−OC(O)R、−OC(O)N(R)(R)、−OS(O)N(R)(R)、−S(O)(ここで、tは0、1もしくは2である)、−S(O)N(R)(R)(ここで、tは1もしくは2である)、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)N(R)(R)、−N(R)(R)、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)N(R)(R)または−N(R)S(O)から選択され;
各RおよびRは、−R−N(R、−R−OR、−R−C(O)OR、水素、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルからなる群から独立に選択され;
各Rは直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖であり;
各Rは水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである、方法。
(項2)
哺乳動物のステアロイル−CoAデサチュラーゼ(SCD)によって媒介される疾患または状態を治療する方法であって、該方法は、治療有効量の式(I):
【化2】

の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、またはそれらのラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、あるいはそれらの医薬組成物を、その必要のある該哺乳動物に投与するステップを包含し、ここで、
Wは、−O−、−OC(O)−、−OC(O)N(R)−、−OS(O)N(R)−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)O−、−N(R)C(O)N(R)−、−N(R)S(O)−、−S(O)−(ここで、tは0、1もしくは2である)または−S(O)N(R)−から選択され;
Vは、−C(O)−、−C(O)N(R)−、−C(O)O−、−S(O)−(ここで、tは1もしくは2である)または直接結合から選択され;
は、アルキル、アルケニル、−R−OR、ヒドロキシアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか;
あるいは、Rは2〜4個の環を有する多環構造体であり、該環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、かつ、該環のいくつかまたはすべては互いに縮合していてもよく;
は、アルキル、アルケニル、−R−OR、ヒドロキシアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか;
あるいは、Rは2〜4個の環を有する多環構造体であり、該環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、かつ、該環のいくつかまたはすべては互いに縮合していてもよく;
は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−OR、−OC(O)R、−OC(O)N(R)(R)、−OS(O)N(R)(R)、−S(O)(ここで、tは0、1もしくは2である)、−S(O)N(R)(R)(ここで、tは1もしくは2である)、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)N(R)(R)、−N(R)(R)、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)N(R)(R)または−N(R)S(O)から選択され;
およびRは、−R−N(R、−R−OR、−R−C(O)OR、水素、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルからなる群から独立に選択され;
は直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖であり;
は水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである、方法。
(項3)
前記哺乳動物がヒトである、上記項2に記載の方法。
(項4)
前記疾患または状態が、2型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性、肥満、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、異脂肪血症およびメタボリックシンドローム、ならびにこれらの任意の組合せからなる群から選択される、上記項5に記載の方法。
(項5)
前記疾患または状態が2型糖尿病である、上記項4に記載の方法。
(項6)
前記疾患または状態が肥満である、上記項4に記載の方法。
(項7)
前記疾患または状態がメタボリックシンドロームである、上記項4に記載の方法。
(項8)
前記疾患または状態が脂肪肝である、上記項4に記載の方法。
(項9)
前記疾患または状態が非アルコール性脂肪性肝炎である、上記項4に記載の方法。
(項10)
前記式(I)の化合物が以下:
2−(4−ブロモベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸o−トリルアミド;
2−(4−ブロモベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(2−クロロフェニル)アミド;
2−(4−ブロモベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(3−メトキシフェニル)アミド;
4−メチル−2−(3,4,5−トリメトキシベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸フェニルアミド;
4−メチル−2−(4−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(4−メトキシフェニル)アミド;
4−メチル−2−[(チオフェン−2−カルボニル)アミノ]チアゾール−5−カルボン酸(4−クロロフェニル)アミド;
2−(シクロヘキサンカルボニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)アミド;
2−(4−メトキシベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ピリジン−3−イルアミド;
2−ベンゾイルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(5−メチル[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)アミド;
2−[(フラン−2−カルボニル)アミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸o−トリルアミド;
2−[(フラン−2−カルボニル)アミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−ブロモフェニル)アミド;
2−(3−メトキシベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−ブロモフェニル)アミド;
2−[(フラン−2−カルボニル)アミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−クロロフェニル)アミド;
2−[(フラン−2−カルボニル)アミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(3−メトキシフェニル)アミド;
2−[(フラン−2−カルボニル)アミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−メトキシフェニル)アミド;
4−メチル−2−(2−フェノキシアセチルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸フェニルアミド;
4−メチル−2−(2−フェノキシアセチルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−クロロ−N−[4−メチル−5−(モルホリン−4−カルボニル)チアゾール−2−イル]ベンズアミド;
2−(3−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−ブロモフェニル)アミド;
2−(2−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−ブロモフェニル)アミド;
2−アセチルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸インダン−5−イルアミド;
2−アセチルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸シクロヘキシルアミド;
2−(4−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−ブロモフェニル)アミド;
2−ベンゾイルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸フェニルアミド;
2−ベンゾイルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(3−メトキシフェニル)アミド;
2−(4−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−メトキシフェニル)アミド;
4−メチル−2−プロピオニルアミノチアゾール−5−カルボン酸インダン−5−イルアミド;
2−(シクロプロパンカルボニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸フェニルアミド;
2−(シクロプロパンカルボニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−クロロフェニル)アミド;
2−(4−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸フェニルアミド;
2−(4−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸o−トリルアミド;
2−(4−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−クロロフェニル)アミド;
2−(4−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(2−クロロフェニル)アミド;
2−(4−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(3−メトキシフェニル)アミド;
N−[4−メチル−5−(ピペリジン−1−カルボニル)−チアゾール−2−イル]ベンズアミド;
2−(シクロプロパンカルボニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−(シクロプロパンカルボニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸インダン−5−イルアミド;
4−メチル−2−(4−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸ピリジン−3−イルアミド;
4−メチル−2−プロピオニルアミノチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
[(2−ベンゾイルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボニル)アミノ]酢酸エチルエステル;
N−[4−メチル−5−(モルホリン−4−カルボニル)チアゾール−2−イル]プロピオンアミド;
N−(5−ベンジルカルバモイル−4−メチルチアゾール−2−イル)イソニコチンアミド;
N−[5−(3−クロロフェニルカルバモイル)−4−メチルチアゾール−2−イル]イソニコチンアミド;
N−[5−(2−クロロフェニルカルバモイル)−4−メチルチアゾール−2−イル]イソニコチンアミド;
N−(4−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]アゼピン−2−イル)アセトアミド;
N−(7,7−ジメチル−4−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]アゼピン−2−イル)アセトアミド;
2−(3−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸フェニルアミド;
4−メチル−2−(4−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸o−トリルアミド;
2−(2−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸o−トリルアミド;
2−(4−ブロモベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−クロロフェニル)アミド;
4−メチル−2−(3,4,5−トリメトキシベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(4−クロロフェニル)アミド;
2−(4−ブロモベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(3−クロロフェニル)アミド;
4−メチル−2−(3−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(3−クロロフェニル)アミド;
2−(3−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(3−クロロフェニル)アミド;
4−メチル−2−(2−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(2−クロロフェニル)アミド;
4−メチル−2−(3,4,5−トリメトキシベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(2−クロロフェニル)アミド;
4−メチル−2−(3−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(2−クロロフェニル)アミド;
2−(3−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(2−クロロフェニル)アミド;
2−(4−ブロモベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)アミド;
2−(4−メトキシベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)アミド;
4−メチル−2−(3−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)アミド;
2−(4−ブロモベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−(4−ブロモベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸インダン−5−イルアミド;
4−メチル−2−(3−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸インダン−5−イルアミド;
4−メチル−2−(3,4,5−トリメトキシベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸シクロヘキシルアミド;
2−フルオロ−N−[4−メチル−5−(ピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−イル]ベンズアミド;
4−ブロモ−N−[4−メチル−5−(モルホリン−4−カルボニル)チアゾール−2−イル]ベンズアミド;
4−メトキシ−N−[4−メチル−5−(モルホリン−4−カルボニル)チアゾール−2−イル]ベンズアミド;
2−(シクロヘキサンカルボニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−メトキシフェニル)アミド;
4−メチル−2−(3,4,5−トリメトキシベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸o−トリルアミド;
4−メチル−2−(3,4,5−トリメトキシベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(3−クロロフェニル)アミド;
2−(4−メトキシベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(3−メトキシフェニル)アミド;
4−メチル−2−(4−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)アミド;
4−メチル−2−(3,4,5−トリメトキシベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)アミド;
4−メチル−2−(4−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
4−メチル−2−(4−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸インダン−5−イルアミド;
4−メチル−2−(4−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(4−クロロフェニル)アミド;
4−メチル−2−(4−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(3−クロロフェニル)アミド;
4−メチル−2−(4−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(2−クロロフェニル)アミド;
4−メチル−2−(4−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(3−メトキシフェニル)アミド;
4−メチル−2−(4−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸フェニルアミド;
2−(シクロヘキサンカルボニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−クロロフェニル)アミド;
2−(シクロヘキサンカルボニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(2−クロロフェニル)アミド;
3−メチル−1−フェニル−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸[5−(2−クロロ−フェニルカルバモイル)−4−メチルチアゾール−2−イル]アミド;
2−(シクロヘキサンカルボニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸インダン−5−イルアミド;
{[2−(4−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボニル]アミノ}酢酸エチルエステル;
3−フルオロ−N−[4−メチル−5−(モルホリン−4−カルボニル)チアゾール−2−イル]ベンズアミド;
2−[(5−クロロ−3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)アミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸シクロヘキシルアミド;
4−メチル−2−(3−フェニルアクリロイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(2−ジメチルアミノエチル)アミド;
2−[(フラン−2−カルボニル)アミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸フェニルアミド;
2−[(アダマンタン−1−カルボニル)アミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸フェニルアミド;
2−[(アダマンタン−1−カルボニル)アミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−ブロモフェニル)アミド;
2−(3−メトキシベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−クロロフェニル)アミド;
2−[(フラン−2−カルボニル)アミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(3−クロロフェニル)アミド;
2−(3−メトキシベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(3−クロロフェニル)アミド;
2−(3−メトキシベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(2−クロロフェニル)アミド;
2−(3−メトキシベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)アミド;
2−(3−メトキシベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸インダン−5−イルアミド;
{[2−(3−メトキシベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボニル]アミノ}酢酸エチルエステル;
2−(4−ブロモベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(5−メチル[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)アミド;
2−(3−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−メトキシフェニル)アミド;
2−[(アダマンタン−1−カルボニル)アミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−メトキシフェニル)アミド;
3−メチル−1−フェニル−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸(4−メチル−5−フェニルカルバモイル−チアゾール−2−イル)アミド;
3−メチル−1−フェニル−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸(4−メチル−5−o−トリルカルバモイル−チアゾール−2−イル)アミド;
2−[(5−クロロ−3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)アミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−ブロモフェニル)アミド;
2−[(5−クロロ−3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)アミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(2−クロロフェニル)アミド;
3−メチル−1−フェニル−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸[5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルカルバモイル)−4−メチルチアゾール−2−イル]アミド;
3−メチル−1−フェニル−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸[5−(インダン−5−イルカルバモイル)−4−メチルチアゾール−2−イル]アミド;
3−メチル−1−フェニル−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸[4−メチル−5−(5−メチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルカルバモイル)チアゾール−2−イル]アミド;
3−メチル−1−フェニル−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸[4−メチル−5−(ピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−イル]アミド;
3−メチル−N−[4−メチル−5−(ピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−イル]ベンズアミド;
3−メチル−1−フェニル−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸[5−(4−メトキシ−フェニルカルバモイル)−4−メチルチアゾール−2−イル]アミド;
4−メチル−2−(4−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸シクロヘキシルアミド;
2−(シクロヘキサンカルボニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(3−クロロフェニル)アミド;
4−メチル−2−[(チオフェン−2−カルボニル)アミノ]チアゾール−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)アミド;
2−[(アダマンタン−1−カルボニル)アミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
4−メチル−2−(4−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(4−ブロモフェニル)アミド;
2−(シクロヘキサンカルボニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−ブロモフェニル)アミド;
4−メチル−2−(3−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(4−ブロモフェニル)アミド;
2−(2−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−クロロフェニル)アミド;
2−(2−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(2−クロロフェニル)アミド;
2−(3−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸インダン−5−イルアミド;
3−メチル−1−フェニル−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸[5−(4−クロロ−フェニルカルバモイル)−4−メチルチアゾール−2−イル]アミド;
4−メチル−2−(3−フェニルアクリロイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(3−クロロフェニル)アミド;
2−アセチルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(3−メトキシフェニル)アミド;
4−メチル−2−(4−ニトロベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(4−メトキシフェニル)アミド;
2−アセチルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−クロロフェニル)アミド;
2−アセチルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−メトキシフェニル)アミド;
4−メチル−2−(4−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(5−メチル[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)アミド;
2−(4−ブロモベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸フェニルアミド;
4−メチル−2−(3−フェニルアクリロイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(4−メトキシフェニル)アミド;
4−メチル−2−プロピオニルアミノチアゾール−5−カルボン酸(4−メトキシフェニル)アミド;
2−(シクロプロパンカルボニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−メトキシフェニル)アミド;
4−メチル−2−プロピオニルアミノ−チアゾール−5−カルボン酸(4−ブロモフェニル)アミド;
4−メチル−2−(4−ニトロベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(2−クロロフェニル)アミド;
{[2−(4−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボニル]アミノ}酢酸エチルエステル;
{[2−(3−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボニル]アミノ}酢酸エチルエステル;
2−(2−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−メトキシフェニル)アミド;
N−[4−メチル−5−(ピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−イル]−2−フェノキシアセトアミド;
2−(4−tert−ブチルベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−ブロモフェニル)アミド;
4−メチル−2−(3−フェニルアクリロイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(4−ブロモフェニル)アミド;
4−メチル−2−(3−フェニルアクリロイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(4−クロロフェニル)アミド;
2−(4−tert−ブチルベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(3−クロロフェニル)アミド;
2−(4−tert−ブチルベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(2−クロロフェニル)アミド;
4−メチル−2−(3−フェニルアクリロイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−(4−tert−ブチルベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸シクロヘキシルアミド;
2−(4−メトキシベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(5−メチル[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)アミド;
4−メチル−2−(4−ニトロ−ベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸o−トリルアミド;
2−ベンゾイルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−ブロモフェニル)アミド;
4−メチル−2−(2−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(4−ブロモフェニル)アミド;
4−メチル−2−(2−フェノキシアセチルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(4−ブロモフェニル)アミド;
3−メチル−1−フェニル−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸[5−(4−ブロモ−フェニルカルバモイル)−4−メチルチアゾール−2−イル]アミド;
4−メチル−2−(4−ニトロベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(4−クロロフェニル)アミド;
2−ベンゾイルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(3−クロロフェニル)アミド;
4−メチル−2−(2−フェノキシアセチルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(3−クロロフェニル)アミド;
3−メチル−1−フェニル−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸[5−(3−クロロ−フェニルカルバモイル)−4−メチルチアゾール−2−イル]アミド;
2−ベンゾイルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸o−トリルアミド;
4−メチル−2−(2−フェノキシ−アセチルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(3−メトキシフェニル)アミド;
2−ベンゾイルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)アミド;
3−メチル−1−フェニル−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸(5−ベンジルカルバモイル−4−メチルチアゾール−2−イル)アミド;
4−メチル−2−プロピオニルアミノチアゾール−5−カルボン酸(3−メトキシフェニル)アミド;
3−メチル−1−フェニル−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸[5−(3−メトキシ−フェニルカルバモイル)−4−メチルチアゾール−2−イル]アミド;
4−メチル−2−(2−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸インダン−5−イルアミド;
2−ベンゾイルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−メトキシフェニル)アミド;
4−メチル−2−(2−フェノキシアセチルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(4−メトキシフェニル)アミド;
4−メチル−2−(3,4,5−トリメトキシベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(4−メトキシフェニル)アミド;
2−(シクロプロパンカルボニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸o−トリルアミド;
4−メチル−2−プロピオニルアミノチアゾール−5−カルボン酸(4−クロロフェニル)アミド;
4−メチル−2−プロピオニルアミノチアゾール−5−カルボン酸(3−クロロフェニル)アミド;
4−メチル−2−プロピオニルアミノチアゾール−5−カルボン酸(2−クロロフェニル)アミド;
4−メチル−2−(4−ニトロベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(3−クロロフェニル)アミド;
2−(4−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)アミド;
2−(4−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸インダン−5−イルアミド;
4−フルオロ−N−[4−メチル−5−(ピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−イル]ベンズアミド;
2−(4−tert−ブチルベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸インダン−5−イルアミド;
4−メチル−2−プロピオニルアミノチアゾール−5−カルボン酸シクロヘキシルアミド;
N−[4−メチル−5−(ピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−イル]プロピオンアミド;
2−(シクロプロパンカルボニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(3−クロロフェニル)アミド;
2−(3−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(3−メトキシフェニル)アミド;
2−(シクロプロパンカルボニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(2−クロロフェニル)アミド;
4−メチル−2−(4−ニトロベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸フェニルアミド;
2−(シクロプロパンカルボニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸シクロヘキシルアミド;
4−メチル−2−(4−ニトロベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)アミド;
2−(4−tert−ブチルベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸フェニルアミド;
4−メチル−2−(3−フェニルアクリロイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸フェニルアミド;
4−メチル−2−(3−フェニルアクリロイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸o−トリルアミド;
4−メチル−2−[(チオフェン−2−カルボニル)アミノ]チアゾール−5−カルボン酸(5−メチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)アミド;
4−メチル−2−(3−フェニルアクリロイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(2−クロロフェニル)アミド;
4−メチル−2−(4−ニトロベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(4−ブロモフェニル)アミド;
4−メチル−2−(3−フェニルアクリロイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸インダン−5−イルアミド;
4−メチル−2−(3−フェニルアクリロイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)アミド;
3−メチル−1−フェニル−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸(5−シクロヘキシルカルバモイル−4−メチルチアゾール−2−イル)アミド;
{[2−(2−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボニル]アミノ}酢酸エチルエステル;
4−メチル−2−(3,4,5−トリメトキシベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(4−ブロモフェニル)アミド;
2−(シクロヘキサンカルボニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
N−[4−メチル−5−(モルホリン−4−カルボニル)チアゾール−2−イル]−3−フェニルアクリルアミド;
N−[4−メチル−5−(モルホリン−4−カルボニル)チアゾール−2−イル]−4−ニトロベンズアミド;
{[4−メチル−2−(3−フェニルアクリロイルアミノ)チアゾール−5−カルボニル]アミノ}酢酸エチルエステル;
4−メチル−2−(3−フェニルアクリロイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)アミド;
4−メチル−2−(3−フェニルアクリロイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸ピリジン−3−イルアミド;
N−[4−メチル−5−(ピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−イル]−3−フェニルアクリルアミド;
4−メチル−2−(3−フェニルアクリロイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸シクロヘキシルアミド;
4−メチル−2−(3,4,5−トリメトキシベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(5−メチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)アミド;
4−メチル−2−プロピオニルアミノチアゾール−5−カルボン酸o−トリルアミド;
シクロプロパンカルボン酸[4−メチル−5−(ピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−イル]アミド;
4−メチル−2−(2−フェノキシアセチルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸o−トリルアミド;
4−メチル−2−(2−フェノキシアセチルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)アミド;
2−(シクロプロパンカルボニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(4−ブロモフェニル)アミド;
4−メチル−2−(3,4,5−トリメトキシベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸インダン−5−イルアミド;
2−[(アダマンタン−1−カルボニル)アミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸シクロヘキシルアミド;
2−(3−クロロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ピリジン−3−イルアミド;
2−(3−クロロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸シクロヘキシルアミド;
{[4−メチル−2−(3,4,5−トリメトキシベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボニル]アミノ}酢酸エチルエステル;
4−メチル−2−(2−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(3−クロロフェニル)アミド;
2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸シクロヘキシルアミド;
4−メチル−2−(4−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(2−ジメチルアミノエチル)アミド;
5−tert−ブチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(7,7−ジメチル−4−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]アゼピン−2−イル)アミド;
2−[(5−クロロ−3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)アミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸インダン−5−イルアミド;
4−メチル−2−(4−ニトロベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸インダン−5−イルアミド;
2−アセチルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(5−メチル[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)アミド;
2−クロロ−N−(7,7−ジメチル−4−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]アゼピン−2−イル)−ベンズアミド;
N−(7,7−ジメチル−4−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]アゼピン−2−イル)ベンズアミド;
N−(4−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]アゼピン−2−イル)ベンズアミド;
2−クロロ−N−(4−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]アゼピン−2−イル)ベンズアミド;
2−(3,4−ジメトキシベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ジメチルアミド;
4−メチル−2−(2−フェニル−プロピオニルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸ジメチルアミド;
2−(2,6−ジフルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ジメチルアミド;
3−クロロ−N−[4−メチル−5−(ピペリジン−1−カルボニル)チアゾール−2−イル]ベンズアミド;
2−[2−(4−クロロ−2−メチルフェノキシ)プロピオニルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ジメチルアミド;
6,8−ジメチル−2−ピリジン−4−イルキノリン−4−カルボン酸(5−ジメチルカルバモイル−4−メチルチアゾール−2−イル)アミド;
4−メチル−2−[(3−メチルベンゾフラン−2−カルボニル)アミノ]チアゾール−5−カルボン酸ジメチルアミド;
2−アセチルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(3−クロロフェニル)アミド;
4−メチル−2−(2−フェノキシアセチルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸インダン−5−イルアミド;
5−(7,7−ジメチル−4−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]アゼピン−2−イルカルバモイル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル;
4−メチル−2−(3−メチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸シクロヘキシルアミド;
4−メチル−2−(3−フェニルアクリロイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(3−メトキシフェニル)アミド;
4−メチル−2−(4−ニトロベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸(3−メトキシフェニル)アミド;
2−[(アダマンタン−1−カルボニル)アミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(3−メトキシフェニル)アミド;
N−[5−(2−シクロプロピルエチルカルバモイル)−4−メチルチアゾール−2−イル]イソニコチンアミド;
N−(4−メチル−5−フェネチルカルバモイルチアゾール−2−イル)イソニコチンアミド;
N−[4−メチル−5−(3−フェニルプロピルカルバモイル)チアゾール−2−イル]イソニコチンアミド;
N−[5−(4−クロロベンジルカルバモイル)−4−メチルチアゾール−2−イル]イソニコチンアミド;
2−(シクロプロパンカルボニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸4−クロロ−ベンジルアミド;
2−(2,5−ジフルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−(シクロブタンカルボニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
4−メチル−2−[(2−フェニルシクロプロパンカルボニル)アミノ]チアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−(2−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−(2,2−ジメチルプロピオニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−ベンゾイルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
4−メチル−2−(2−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−(4−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
4−メチル−2−(4−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−(2−クロロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−(2,4−ジクロロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−(シクロペンタンカルボニルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−(2−クロロ−4−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−(3−クロロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
4−メチル−2−(2−トリフルオロメトキシベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−(3,5−ジクロロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−(3−シアノベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−(5−クロロ−2−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−(3−フルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
4−メチル−2−(4−トリフルオロメトキシベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
4−メチル−2−(3−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−(3−メトキシベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
4−メチル−2−[(ナフタレン−1−カルボニル)アミノ]チアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−(4−シアノベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−(3,5−ジフルオロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
4−メチル−2−(3−トリフルオロメトキシベンゾイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−(4−メトキシベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−(3−メタンスルホニルベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−(2−メタンスルホニルベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−ベンゾイルアミノ−4−トリフルオロメチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
N−(5−ベンジルカルバモイル−4−メチルチアゾール−2−イル)ニコチンアミド;
2−(3,4−ジクロロベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−(4−メタンスルホニルベンゾイルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
4−メチル−2−(3−フェニルプロピオニルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−ベンジルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
4−メチル−2−フェニルアセチルアミノチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−ベンゾイルアミノ−4−フェニルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
4−メチル−2−(3−フェニルウレイド)チアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−[3−(4−フルオロフェニル)ウレイド]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−[3−(4−クロロフェニル)ウレイド]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−(2−シクロプロピルアセチルアミノ)−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−ベンゾイルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸2−トリフルオロメチルベンジルアミド;
2−ベンゾイルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸3−クロロベンジルアミド;
2−ベンゾイルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド;
2−ベンゾイルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸3−フルオロベンジルアミド;
2−ベンゾイルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸2−クロロベンジルアミド;
2−ベンゾイルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸2−フルオロベンジルアミド;
2−ベンゾイルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸4−フルオロベンジルアミド;
2−ベンゾイルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルメチルアミド;
2−ベンゾイルアミノ−4−クロロチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−[(4−ペンチルベンゾイル)アミノ]−N−(フェニルメチル)−4−(トリフルオロメチル)−5−チアゾールカルボキサミド;
2−ベンゾイルアミノ−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(1−フェニルプロピル)アミド;
4−メチル−2−(トルエン−4−スルホニルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
4−メチル−2−[4−(2H−テトラゾール−5−イル)ベンゾイルアミノ]チアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−ベンゾイルアミノ−チアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
4−アミノ−2−ベンゾイルアミノチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
N−[5−(N−ベンゾイルヒドラジノカルボニル)−4−メチルチアゾール−2−イル]ベンズアミド;
N−[5−(イミダゾール−1−カルボニル)−4−メチルチアゾール−2−イル]ベンズアミド;
4−メチル−2−(4−フェニルブチリルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
4−メチル−2−(5−フェニルペンタノイルアミノ)チアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
4−メチル−2−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)ベンゾイルアミノ]−チアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−[(5−ベンジルカルバモイル−4−メチル−チアゾール−2−イルカルバモイル)メチル]安息香酸;
N−(5−ベンジルカルバモイル−4−メチルチアゾール−2−イル)−2−メトキシイソニコチンアミド;
2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボン酸(5−ベンジルカルバモイル−4−メチルチアゾール−2−イル)アミド;
2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボン酸(5−ベンジルカルバモイル−4−メチル−チアゾール−2−イル)アミド;
N,4−ジベンジル−2−(3−フェニルプロパンアミド)チアゾール−5−カルボキサミド;
2−ベンズアミド−N,4−ジベンジルチアゾール−5−カルボキサミド;
2−(4−ブロモ−2−ヒドロキシメチルベンゾイルアミノ)−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
N−ベンジル−4−メチル−2−(N−メチルベンズアミド)チアゾール−5−カルボキサミド;
N−ベンジル−N,4−ジメチル−2−(N−メチルベンズアミド)チアゾール−5−カルボキサミド;
2−(4−((1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ベンズアミド)−N−ベンジル−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド;
N−ベンジル−4−(モルホリノメチル)−2−(3−フェニルプロパンアミド)チアゾール−5−カルボキサミド;
N−ベンジル−2−(4−ベンジルベンズアミド)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド;
2−(4−ベンジルベンゾイルアミノ)−4−ジエチルアミノメチルチアゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド;
2−ベンズアミド−N−ベンジル−4−((ジエチルアミノ)メチル)チアゾール−5−カルボキサミド;
2−(4−ベンジルベンズアミド)−N−(2−シアノエチル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド;
2−(4−ベンジルベンズアミド)−N−エチル−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド;および
N−ベンジル−2−(4−ベンジルベンズアミド)−4−((メチルアミノ)メチル)チアゾール−5−カルボキサミド
からなる群から選択される、上記項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
(項11)
薬学的に許容可能な賦形剤、および治療有効量の式(I):
【化3】

の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、またはそれらのラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む、医薬組成物であって、ここで、
Wは、−O−、−OC(O)−、−OC(O)N(R)−、−OS(O)N(R)−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)O−、−N(R)C(O)N(R)−、−N(R)S(O)−、−S(O)−(ここで、tは0、1もしくは2である)または−S(O)N(R)−から選択され;
Vは、−C(O)−、−C(O)N(R)−、−C(O)O−、−S(O)−(ここで、tは1もしくは2である)または直接結合から選択され;
は、アルキル、アルケニル、−R−OR、ヒドロキシアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか;
あるいは、Rは2〜4個の環を有する多環構造体であり、該環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、かつ、該環のいくつかまたはすべては互いに縮合していてもよく;
は、アルキル、アルケニル、−R−OR、ヒドロキシアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか;
あるいは、Rは2〜4個の環を有する多環構造体であり、該環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、かつ、該環のいくつかまたはすべては互いに縮合していてもよく;
は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−OR、−OC(O)R、−OC(O)N(R)(R)、−OS(O)N(R)(R)、−S(O)(ここで、tは0、1もしくは2である)、−S(O)N(R)(R)(ここで、tは1もしくは2である)、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)N(R)(R)、−N(R)(R)、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)N(R)(R)または−N(R)S(O)から選択され;
各RおよびRは、−R−N(R、−R−OR、−R−C(O)OR、水素、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルからなる群から独立に選択され;
各Rは直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖であり;
各Rは水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである)
医薬組成物。
(項12)
ヒトのステアロイル−CoAデサチュラーゼ(hSCD)活性を阻害する方法であって、hSCD源を式(I):
【化4】

の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、またはそれらのラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと接触させるステップを包含し、ここで、
Wは、−O−、−OC(O)−、−OC(O)N(R)−、−OS(O)N(R)−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R)−、−N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)O−、−N(R)C(O)N(R)−、−N(R)S(O)−、−S(O)−(ここで、tは0、1もしくは2である)または−S(O)N(R)−から選択され;
Vは、−C(O)−、−C(O)N(R)−、−C(O)O−、−S(O)−(ここで、tは1もしくは2である)または直接結合から選択され;
は、アルキル、アルケニル、−R−OR、ヒドロキシアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか;
あるいは、Rは2〜4個の環を有する多環構造体であり、該環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、かつ、該環のいくつかまたはすべては互いに縮合していてもよく;
は、アルキル、アルケニル、−R−OR、ヒドロキシアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか;
あるいは、Rは2〜4個の環を有する多環構造体であり、該環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、かつ、該環のいくつかまたはすべては互いに縮合していてもよく;
は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−OR、−OC(O)R、−OC(O)N(R)(R)、−OS(O)N(R)(R)、−S(O)(ここで、tは0、1もしくは2である)、−S(O)N(R)(R)(ここで、tは1もしくは2である)、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)N(R)(R)、−N(R)(R)、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)N(R)(R)または−N(R)S(O)から選択され;
およびRは、−R−N(R、−R−OR、−R−C(O)OR、水素、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルからなる群から独立に選択され;
は直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖であり;
は水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである、方法。
(項13)
哺乳動物におけるステアロイル−CoAデサチュラーゼ(SCD)によって媒介される疾患または状態を治療する方法であって、治療有効量の上記項1に記載の式(I)の化合物をその必要のある該哺乳動物に投与するステップを含む方法。
(項14)
前記疾患または状態が、メタボリックシンドローム、症候群X、糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能の低下、インスリン非依存性糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病の合併症、体重障害、体重減少、ボディマスインデックス、またはレプチンと関係がある疾患である、上記項13に記載の方法。
(項15)
前記メタボリックシンドロームが、異脂肪血症、肥満、インスリン抵抗性、高血圧症、ミクロアルブミン血症、高尿酸血症、および過凝固能亢進である、上記項14に記載の方法。
(項16)
前記体重障害が、肥満、過体重、悪液質、および食欲不振を含む、上記項14に記載の方法。
(項17)
前記疾患または状態が皮膚障害である、上記項13に記載の方法。
(項18)
前記皮膚障害が、湿疹、ざ瘡、乾癬、あるいはケロイド瘢痕の形成または予防である、上記項17に記載の方法。
(項19)
治療有効量の、インスリン、インスリン誘導体または模倣体;インスリン分泌促進物質;インスリン分泌刺激スルホニル尿素レセプターリガンド;PPARリガンド;インスリン感作物質;ビグアニド;αグルコシダーゼ阻害剤;GLP−1、GLP−1類似体またはGLP−1模倣体;DPPIV阻害剤;HMG−CoA還元酵素阻害剤;スクアレンシンターゼ阻害剤;FXRまたはLXRリガンド;コレスチラミン;フィブラート;ニコチン酸;あるいはアスピリンと組み合わせて治療有効量の上記項1に記載の化合物を含む医薬組成物。
(項20)
ステアロイル−CoAデサチュラーゼの阻害により媒介される被験体における障害または疾患を治療するための医薬組成物を調製するための、上記項1に記載の式(I)の化合物の使用。
(項21)
薬物として使用するための上記項1に記載の式(I)の化合物。
(項22)
ステアロイル−CoAデサチュラーゼの阻害により媒介される被験体の障害または疾患を治療するための医薬組成物を調製するための、上記項1に記載の式(I)の化合物の使用。
(項23)
薬物として使用するための上記項11に記載の医薬組成物。
(項24)
ステアロイル−CoAデサチュラーゼの阻害により媒介される被験体の障害または疾患を治療するための薬物を調製するための、上記項11に記載の医薬組成物の使用。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
明細書に記載の発明

【公開番号】特開2013−100376(P2013−100376A)
【公開日】平成25年5月23日(2013.5.23)
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願2013−42546(P2013−42546)
【出願日】平成25年3月5日(2013.3.5)
【分割の表示】特願2008−525998(P2008−525998)の分割
【原出願日】平成18年6月5日(2006.6.5)
【出願人】(506030826)ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド (47)
【氏名又は名称原語表記】XENON PHARMACEUTICALS INC.
【Fターム(参考)】