ヒトアンギオポエチン−2の特異的結合物質
【課題】腫瘍血管新生に関与するAng−2(アンギオポエチン−2)活性を調節する、Ang−2の特異的結合物質の提供。
【解決手段】組換えDNA分子、タンパク質及び抗体の生産、ならびに組織培養及び細胞形質転換のための標準的な手法であり、特異的結合物質、及びその変異体及び誘導体をコードする核酸分子。該ペプチド及びその変異体及び誘導体はビヒクルに結合し、該ペプチド及びペプチ体をそれを必要とする被験対象に投与することにより、腫瘍を低減する方法、該特異的結合物質の有効量を、それを必要とする被験対象に投与することを含む、被験対象において血管新生を阻止する方法、被験対象において癌を治療する方法。
【解決手段】組換えDNA分子、タンパク質及び抗体の生産、ならびに組織培養及び細胞形質転換のための標準的な手法であり、特異的結合物質、及びその変異体及び誘導体をコードする核酸分子。該ペプチド及びその変異体及び誘導体はビヒクルに結合し、該ペプチド及びペプチ体をそれを必要とする被験対象に投与することにより、腫瘍を低減する方法、該特異的結合物質の有効量を、それを必要とする被験対象に投与することを含む、被験対象において血管新生を阻止する方法、被験対象において癌を治療する方法。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
アミノ酸配列:
WDPWT(配列番号65)
を含み、5−50アミノ酸の長さである、Ang−2に結合することができるポリペプチド、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項2】
アミノ酸配列:
WDPWTC(配列番号66)
を含む、Ang−2に結合することができるポリペプチド、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項3】
アミノ酸配列:
Cz2WDPWT(配列番号67)
[式中、z2は酸性又は中性の極性アミノ酸残基である]
を含む、Ang−2に結合することができるポリペプチド、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項4】
アミノ酸配列:
Cz2WDPWTC(配列番号68)
[式中、z2は酸性又は中性の極性アミノ酸残基である]
をさらに含む、請求項3に記載のポリペプチド、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項5】
式:
a1a2a3Ca5WDPWTCa12a13a14(配列番号69)
[式中、
a1、a2及びa3は、各々独立してアミノ酸残基であり;
a5は、アミノ酸残基であり;
a12は、存在しないか又はアミノ酸残基であり;
a13は、存在しないか又は中性疎水性、中性極性又は塩基性アミノ酸残基であり;
a14は、中性疎水性又は中性極性アミノ酸残基である]
のアミノ酸配列を含む、Ang−2に結合することができるポリペプチド、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項6】
式中、
a1はV、I、P、W、G、S、Q、N、E、K、R又はHであり;
a2はV、P、M、G、S、Q、D、E、K、R又はHであり;
a3はA、V、P、M、F、T、G、D、E、K又はHであり;
a8はA、V、G、Q、N、D又はEであり;
a12はS、Q、N、D、E、K又はRであり;
a13はL、T又はHであり;
a14はV、L、I、W又はMである、
請求項5に記載のポリペプチド、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項7】
式中、
a1はQであり;
a2はEであり;
a3はEであり;
a5はD又はEであり;
a12はD又はEであり;
a13はHであり;及び
a14はMである、
請求項5に記載のポリペプチド、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項8】
式:
b1b2b3b4b5b6Cb8WDPWTCb15b16B17b18b19b20(配列番号70)
[式中、
b1は、存在しないか又はアミノ酸残基であり;
b2は、存在しないか又は中性疎水性、中性極性又は塩基性アミノ酸残基であり;
b3、b4、b5及びb6は、各々独立して、存在しないか又はアミノ酸残基であり;
b8は、アミノ酸残基であり;
b15は、存在しないか又はアミノ酸残基であり;
b16は、存在しないか又は中性疎水性、中性極性又は塩基性アミノ酸残基であり;
b17は、存在しないか又は中性疎水性又は中性極性アミノ酸残基であり;
b18、b19及びb20は、各々独立して、存在しないか又はアミノ酸残基である]
のアミノ酸配列を含む、Ang−2に結合することができるポリペプチド、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項9】
式中、
b1は、存在しないか又はA、V、L、P、W、F、T、G、S、Q、N、K、R又はHであり;
b2は、存在しないか又はA、V、L、I、P、W、M、T、G、S、Y、N、K、R又はHであり;
b3は、存在しないか又はA、L、I、P、W、M、T、G、S、Q、N、E、R又はHであり;
b4は、V、I、P、W、G、S、Q、N、E、K、R又はHであり;
b5は、V、P、M、G、S、Q、D、E、K、R又はHであり;
b6は、A、V、P、M、F、T、G、D、E、K又はHであり;
b8は、A、V、G、Q、N、D又はEであり;
b15は、S、Q、N、D、E、K又はRであり;
b16は、L、T又はHであり;
b17は、V、L、I、W又はMであり;
b18は、存在しないか又はA、V、L、P、W、F、T、G、Y、Q、D、E又はRであり;
b19は、存在しないか又はV、L、I、P、T、G、S、Y、Q、N、D、E又はRであり;及び、
b20は、存在しないか又はV、L、P、W、M、T、G、S、Y、Q、N、D、K又はRである、
請求項8に記載のポリペプチド、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項10】
式中、
b1は、存在しないか又はP又はTであり;
b2は、存在しないか又はI又はNであり;
b3は、存在しないか又はR又はIであり;
b4は、Qであり;
b5は、Eであり;
b6は、Eであり;
b8は、D又はEであり;
b15は、D又はEであり;
b16は、Hであり;
b17は、Mであり;
b18は、存在しないか又はW又はPであり;
b19は、存在しないか又はG又はEであり;及び、
b20は、存在しないか又はV又はKである、
請求項8に記載のポリペプチド、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項11】
配列番号4、及び配列番号76から配列番号118(両端を含む)から成る群より選択される少なくとも1個のアミノ酸配列を含み、Ang−2に結合することができるポリペプチド、及び生理的に許容されるその塩。
【表1】
【請求項12】
請求項1、5、8又は11に記載の少なくとも1個のペプチド及びビヒクルを含み、Ang−2に結合することができる融合ポリペプチド、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項13】
前記ビヒクルが、Fcドメイン、ポリエチレングリコール、脂質、コレステロール群、糖質及びオリゴ糖の少なくとも1つである、請求項12に記載の融合ポリペプチド。
【請求項14】
環状である、請求項1、5、8又は11に記載のポリペプチド。
【請求項15】
請求項1、5、8又は11に記載のポリペプチドの二量体又は多量体。
【請求項16】
式:
(X1)a−F1−(X2)b
[式中、
F1は、ビヒクルであり;
X1及びX2は、各々独立して:
−(L1)c−P1であり;
−(L1)c−P1−(L2)d−P2であり;
−(L1)c−P1−(L2)d−P2−(L3)e−P3であり;及び、
−(L1)c−P1−(L2)d−P2−(L3)e−P3−(L4)f−P4であり;
[式中、P1、P2、P3及びP4の1個又はそれ以上は、各々独立して、
(a)該ポリペプチドが5−50アミノ酸の長さである、アミノ酸配列WDPWT
(配列番号65);
(b)アミノ酸配列WDPWTC(配列番号66);
(c)アミノ酸配列Cz2WDPWT(配列番号67);及び
(d)アミノ酸配列Cz2WDPWTC(配列番号68);
[式中、z2は酸性又は中性の極性アミノ酸残基である]
から成る群より選択されるポリペプチドを含み;
L1、L2、L3及びL4は、各々独立してリンカーである]
から選択され、及び
a、b、c、d、e及びfは、a及びbの少なくとも1つが1であることを条件として、各々独立して0又は1である]
を有する物質及びその多量体の組成物、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項17】
z2が、A、V、G、Q、N、D又はEである、請求項16に記載の組成物。
【請求項18】
P1、P2、P3及びP4の1個又はそれ以上が、各々独立して、配列番号4、及び配列番号76から配列番号118(両端を含む)から成る群より選択されるポリペプチドを含む、請求項16に記載の組成物。
【請求項19】
式:
X1−F1
又は、
F1−X2
の、請求項16に記載の組成物、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項20】
式:
F1−(L1)c−P1
の、請求項16に記載の組成物、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項21】
式:
F1−(L1)c−P1−(L2)d−P2
の、請求項16に記載の組成物、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項22】
式:
P1−(L1)c−F1−(L2)d−P2
の、請求項16に記載の組成物、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項23】
F1がFcドメイン又はそのフラグメントである、請求項16に記載の組成物。
【請求項24】
F1が配列番号60のアミノ酸配列を含む、請求項16に記載の組成物。
【請求項25】
請求項1、5、8又は11に記載の組成物をコードするポリヌクレオチド。
【請求項26】
請求項25に記載のポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
【請求項27】
請求項26に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
【請求項28】
前記細胞が原核細胞である、請求項27に記載の宿主細胞。
【請求項29】
前記細胞が大腸菌(E.coli)細胞である、請求項28に記載の宿主細胞。
【請求項30】
前記細胞が真核細胞である、請求項27に記載の宿主細胞。
【請求項31】
式:
Pc2Dc4Lc6c7c8LY(配列番号71)
[式中、
c2は、中性疎水性アミノ酸残基であり;
c4は、A、D又はEであり;
c6は、酸性アミノ酸残基であり;
c7は、アミノ酸残基であり;及び
c8は、中性疎水性、中性極性又は塩基性アミノ酸残基である]
のアミノ酸配列を含む、Ang−2に結合することができるポリペプチド、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項32】
c2がL又はMである、請求項31に記載のポリペプチド。
【請求項33】
c6がD又はEである、請求項31に記載のポリペプチド。
【請求項34】
式:
d1d2d3d4Pd6Dd8Ld10d11d12LYd15d16d17d18d19d20d21d22(配列番号72)
[式中、
d1は、存在しないか又はアミノ酸残基であり;
d2は、存在しないか又は中性極性、酸性若しくは塩基性アミノ酸残基であり;
d3は、存在しないか又は中性疎水性若しくは中性極性アミノ酸残基であり;
d4は、存在しないか又はアミノ酸残基であり;
d6は、中性疎水性アミノ酸残基であり;
d8は、A、D又はEであり;
d10は、酸性アミノ酸残基であり;
d11は、アミノ酸残基であり;
d12は、中性疎水性、中性極性又は塩基性アミノ酸残基であり;
d15は、存在しないか又は中性疎水性、酸性若しくは塩基性アミノ酸残基であり;
d16は、存在しないか又は中性極性、酸性若しくは塩基性アミノ酸残基であり;
d17は、存在しないか又は中性疎水性若しくは中性極性アミノ酸残基であり;
d18は、存在しないか又は中性疎水性若しくは中性極性アミノ酸残基であり;
d19は、存在しないか又は中性疎水性、中性極性若しくは塩基性アミノ酸残基であり;
d20は、存在しないか又はアミノ酸残基であり;
d21は、存在しないか又は中性極性、酸性若しくは塩基性アミノ酸残基であり;
d22は、存在しないか又は中性疎水性、中性極性若しくは塩基性アミノ酸残基である]
のアミノ酸配列を含む、Ang−2に結合することができるポリペプチド、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項35】
式中、
d1は、T、S、Q、R又はHであり;
d2は、T、Q、N又はKであり;
d3は、Fであり;
d4は、M、Q、E又はKであり;
d6は、L又はMであり;
d8は、D又はEであり;
d10は、Eであり;
d11は、Q又はEであり;
d12は、T又はRであり;
d15は、Y、D、E又はKであり;
d16は、Qであり;
d17は、W又はFであり;
d18は、L、I、M又はTであり;
d19は、L、F又はYであり;
d20は、Q、D又はEであり;
d21は、存在しないか、Q又はHであり;
d22は、存在しないか、A、L、G、S又はRである、
請求項34に記載のポリペプチド、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項36】
配列番号6、及び配列番号119から配列番号142(両端を含む)から成る群より選択される少なくとも1個のアミノ酸配列を含み、Ang−2に結合することができるポリペプチド、及び生理的に許容されるその塩。
【表2】
【請求項37】
請求項31、34又は36に記載の少なくとも1個のペプチド及びビヒクルを含み、Ang−2に結合することができる融合ポリペプチド、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項38】
前記ビヒクルが、Fcドメイン、ポリエチレングリコール、脂質、コレステロール群、糖質及びオリゴ糖の少なくとも1つである、請求項37に記載の融合ポリペプチド。
【請求項39】
環状である、請求項31、34又は36に記載のポリペプチド。
【請求項40】
請求項31、34又は36に記載のポリペプチドの二量体又は多量体。
【請求項41】
式:
(X1)a−F1−(X2)b
[式中、
F1は、ビヒクルであり;
X1及びX2は、各々独立して:
−(L1)c−P1であり;
−(L1)c−P1−(L2)d−P2であり;
−(L1)c−P1−(L2)d−P2−(L3)e−P3であり;及び、
−(L1)c−P1−(L2)d−P2−(L3)e−P3−(L4)f−P4であり;
[式中、P1、P2、P3及びP4の1個又はそれ以上は、各々独立して請求項31、34又は36に記載のポリペプチドを含み;
L1、L2、L3及びL4は、各々独立してリンカーである]
から選択され;及び
a、b、c、d、e及びfは、a及びbの少なくとも1つが1であることを条件として、各々独立して0又は1である]
を有する物質及びその多量体の組成物、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項42】
P1、P2、P3及びP4の1個又はそれ以上が、各々独立して、配列番号6、及び配列番号119から配列番号142(両端を含む)から成る群より選択されるポリペプチドを含む、請求項41に記載の組成物。
【請求項43】
式:
X1−F1
又は、
F1−X2
の、請求項41に記載の組成物、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項44】
式:
F1−(L1)c−P1
の、請求項41に記載の組成物、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項45】
式:
F1−(L1)c−P1−(L2)d−P2
の、請求項41に記載の組成物、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項46】
式:
P1−(L1)c−F1−(L2)d−P2
の、請求項41に記載の組成物、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項47】
F1がFcドメイン又はそのフラグメントである、請求項41に記載の組成物。
【請求項48】
F1が配列番号60のアミノ酸配列を含む、請求項41に記載の組成物。
【請求項49】
請求項31、34又は36のいずれかに記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチド。
【請求項50】
請求項49に記載のポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
【請求項51】
請求項50に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
【請求項52】
前記細胞が原核細胞である、請求項51に記載の宿主細胞。
【請求項53】
前記細胞が大腸菌細胞である、請求項52に記載の宿主細胞。
【請求項54】
前記細胞が真核細胞である、請求項51に記載の宿主細胞。
【請求項55】
式:
RPe3e4e5e6e7G(配列番号73)
[式中、
e3は、中性極性アミノ酸残基であり;
e4は、酸性アミノ酸残基であり;
e5は、中性極性又は酸性アミノ酸残基であり;
e6は、中性疎水性アミノ酸残基であり;
e7は、中性疎水性アミノ酸残基である]
のアミノ酸配列を含む、Ang−2に結合することができるポリペプチド、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項56】
e3がY又はCである、請求項55に記載のポリペプチド。
【請求項57】
e4がD又はEである、請求項55に記載のポリペプチド。
【請求項58】
e6がI又はMである、請求項55に記載のポリペプチド。
【請求項59】
式:
f1f2f3f4RPf7f8f9f10f11Gf13f14f15f16f17f18f19f20(配列番号74)
[式中、
f1は、中性疎水性又は中性極性アミノ酸残基であり;
f2は、中性疎水性又は中性極性アミノ酸残基であり;
f3は、中性極性又は酸性アミノ酸残基であり;
f4は、中性疎水性又は中性極性アミノ酸残基であり;
f7は、中性極性アミノ酸残基であり;
f8は、酸性アミノ酸残基であり;
f9は、中性極性又は酸性アミノ酸残基であり;
f10は、中性疎水性アミノ酸残基であり;
f11は、中性疎水性アミノ酸残基であり;
f13は、中性疎水性又は中性極性アミノ酸残基であり;
f14は、中性疎水性又は中性極性アミノ酸残基であり;
f15は、中性極性アミノ酸残基であり;
f16は、中性極性アミノ酸残基であり;
f17は、中性極性又は酸性アミノ酸残基であり;
f18は、中性疎水性又は塩基性アミノ酸残基であり;
f19は、中性疎水性又は中性極性アミノ酸残基であり;及び
f20は、中性疎水性又は中性極性アミノ酸残基である]
のアミノ酸配列を含む、Ang−2に結合することができるポリペプチド、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項60】
式中、
f1は、S、A又はGであり;
f2は、G、Q又はPであり;
f3は、Q、G又はDであり;
f4は、L、M又はQであり;
f7は、C又はYであり;
f8は、E又はDであり;
f9は、E、G又はDであり;
f10は、I又はMであり;
f11は、F又はLであり;
f13は、C又はWであり;
f14は、G又はPであり;
f15は、T又はNであり;
f16は、Q、Y又はKであり;
f17は、N、D又はQであり;
f18は、L、V、W又はRであり;
f19は、A、Q、Y又はIであり;及び、
f20は、L、A、G又はVである、
請求項59に記載のポリペプチド、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項61】
配列番号3、及び配列番号143から配列番号148(両端を含む)から成る群より選択される少なくとも1個のアミノ酸配列を含み、Ang−2に結合することができるポリペプチド、及び生理的に許容されるその塩。
【表3】
【請求項62】
請求項55、59又は61に記載の少なくとも1個のポリペプチド及びビヒクルを含み、Ang−2に結合することができる融合ポリペプチド、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項63】
前記ビヒクルが、Fcドメイン、ポリエチレングリコール、脂質、コレステロール群、糖質及びオリゴ糖の少なくとも1つである、請求項62に記載の融合ポリペプチド。
【請求項64】
環状である、請求項55、59又は61に記載のポリペプチド。
【請求項65】
請求項55、59又は61に記載の化合物の二量体又は多量体。
【請求項66】
式:
(X1)a−F1−(X2)b
[式中、
F1は、ビヒクルであり;
X1及びX2は、各々独立して:
−(L1)c−P1であり;
−(L1)c−P1−(L2)d−P2であり;
−(L1)c−P1−(L2)d−P2−(L3)e−P3であり;及び、
−(L1)c−P1−(L2)d−P2−(L3)e−P3−(L4)f−P4であり;
[式中、P1、P2、P3及びP4の1個又はそれ以上は、各々独立して請求項55、59又は61に記載のポリペプチドを含み;
L1、L2、L3及びL4は、各々独立してリンカーである]
から選択され;及び
a、b、c、d、e及びfは、a及びbの少なくとも1つが1であることを条件として、各々独立して0又は1である]
を有する物質及びその多量体の組成物、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項67】
P1、P2、P3及びP4の1個又はそれ以上が、各々独立して、配列番号3、及び配列番号143から配列番号148(両端を含む)から成る群より選択されるポリペプチドを含む、請求項66に記載の組成物。
【請求項68】
式:
X1−F1
又は、
F1−X2
の、請求項66に記載の組成物、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項69】
式:
F1−(L1)c−P1
の、請求項66に記載の組成物、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項70】
式:
F1−(L1)c−P1−(L2)d−P2
の、請求項66に記載の組成物、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項71】
式:
P1−(L1)c−F1−(L2)d−P2
の、請求項66に記載の組成物、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項72】
F1がFcドメイン又はそのフラグメントである、請求項66に記載の組成物。
【請求項73】
F1が配列番号60のアミノ酸配列を含む、請求項66に記載の組成物。
【請求項74】
請求項55、59又は61のいずれかに記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチド。
【請求項75】
請求項74に記載のポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
【請求項76】
請求項75に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
【請求項77】
前記細胞が原核細胞である、請求項76に記載の宿主細胞。
【請求項78】
前記細胞が大腸菌細胞である、請求項77に記載の宿主細胞。
【請求項79】
前記細胞が真核細胞である、請求項76に記載の宿主細胞。
【請求項80】
式:
Cg2Gg4g5DPFTg10GCg13(配列番号75)
[式中、
g2は、酸性アミノ酸残基であり;
g4は、中性疎水性アミノ酸残基であり;
g5は、E、D又はQであり;
g10は、中性疎水性又は中性極性アミノ酸残基であり;
g13は、酸性残基である]
のアミノ酸配列を含む、Ang−2に結合することができるポリペプチド、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項81】
g2がE又はDである、請求項80に記載のポリペプチド。
【請求項82】
g4がV又はMである、請求項80に記載のポリペプチド。
【請求項83】
g10がF又はQである、請求項80に記載のポリペプチド。
【請求項84】
g13がD又はEである、請求項80に記載のポリペプチド。
【請求項85】
式:
h1h2h3h4Ch6Gh8h9DPFTh14GCh17h18h19h20(配列番号158)
[式中、
h1は、存在しないか又は中性疎水性、中性極性若しくは塩基性アミノ酸残基であり;
h2は、中性疎水性又は中性極性アミノ酸残基であり;
h3は、酸性アミノ酸残基であり;
h4は、中性疎水性又は中性極性アミノ酸残基であり;
h6は、酸性アミノ酸残基であり;
h8は、中性疎水性アミノ酸残基であり;
h9は、E、D又はQであり;
h14は、中性疎水性又は中性極性アミノ酸残基であり;
h17は、酸性アミノ酸残基であり;
h18は、中性疎水性、中性極性又は塩基性アミノ酸残基であり;
h19は、中性疎水性又は中性極性アミノ酸残基であり;及び
h20は、存在しないか又はアミノ酸残基である]
のアミノ酸配列を含む、Ang−2に結合することができるポリペプチド、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項86】
式中、
h1は、存在しないか又はA、L、M、G、K又はHであり;
h2は、L、F又はQであり;
h3は、D又はEであり;
h4は、W又はYであり;
h6は、D又はEであり;
h8は、V又はMであり;
h14は、F又はQであり;
h17は、D又はEであり;
h18は、M、Y、N又はKであり;
h19は、L又はQであり;及び、
h20は、M、T、G、S、D、K又はRである、
請求項85に記載のポリペプチド、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項87】
配列番号5、及び配列番号149から配列番号157(両端を含む)から成る群より選択される少なくとも1個のアミノ酸配列を含み、Ang−2に結合することができるポリペプチド、及び生理的に許容されるその塩。
【表4】
【請求項88】
請求項80、85又は87に記載の少なくとも1個のペプチド及びビヒクルを含み、Ang−2に結合することができる融合ポリペプチド、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項89】
前記ビヒクルが、Fcドメイン、ポリエチレングリコール、脂質、コレステロール群、糖質及びオリゴ糖の少なくとも1つである、請求項88に記載の融合ポリペプチド。
【請求項90】
環状である、請求項80、85又は87に記載のポリペプチド。
【請求項91】
請求項80、85又は87に記載のポリペプチドの二量体又は多量体。
【請求項92】
式:
(X1)a−F1−(X2)b
[式中、
F1は、ビヒクルであり;
X1及びX2は、各々独立して:
−(L1)c−P1であり;
−(L1)c−P1−(L2)d−P2であり;
−(L1)c−P1−(L2)d−P2−(L3)e−P3であり;及び、
−(L1)c−P1−(L2)d−P2−(L3)e−P3−(L4)f−P4であり;
[式中、P1、P2、P3及びP4の1個又はそれ以上は、各々独立して請求項80、85又は87に記載のポリペプチドを含み;
L1、L2、L3及びL4は、各々独立してリンカーである]
から選択され;及び
a、b、c、d、e及びfは、a及びbの少なくとも1つが1であることを条件として、各々独立して0又は1である]
を有する物質及びその多量体の組成物、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項93】
P1、P2、P3及びP4の1個又はそれ以上が、各々独立して、配列番号5、及び配列番号149から配列番号157(両端を含む)から成る群より選択されるポリペプチドを含む、請求項92に記載の組成物。
【請求項94】
式:
X1−F1
又は、
F1−X2
の、請求項92に記載の組成物、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項95】
式:
F1−(L1)c−P1
の、請求項92に記載の組成物、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項96】
式:
F1−(L1)c−P1−(L2)d−P2
の、請求項92に記載の組成物、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項97】
式:
P1−(L1)c−F1−(L2)d−P2
の、請求項92に記載の組成物、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項98】
F1がFcドメイン又はそのフラグメントである、請求項92に記載の組成物。
【請求項99】
F1が配列番号60のアミノ酸配列を含む、請求項92に記載の組成物。
【請求項100】
請求項80、85又は87のいずれかに記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチド。
【請求項101】
請求項100に記載のポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
【請求項102】
請求項101に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
【請求項103】
前記細胞が原核細胞である、請求項102に記載の宿主細胞。
【請求項104】
前記細胞が大腸菌細胞である、請求項103に記載の宿主細胞。
【請求項105】
前記細胞が真核細胞である、請求項102に記載の宿主細胞。
【請求項106】
配列番号1、配列番号2、配列番号3又は配列番号4のいずれかに記載のポリペプチド、又はその変異体。
【請求項107】
配列番号5、配列番号6又は配列番号7のいずれかに記載のポリペプチド、又はその変異体。
【請求項108】
式:
(X1)q−F1−(X2)r
[式中、
F1は、ビヒクルであり;
X1及びX2は、各々独立して:
−(L1)s−P1であり;
−(L1)s−P1−(L2)t−P2であり;
−(L1)s−P1−(L2)t−P2−(L3)u−P3であり;及び、
−(L1)s−P1−(L2)t−P2−(L3)u−P3−(L4)v−P4であり;
[式中、P1、P2、P3及びP4の1個又はそれ以上は、各々独立して、
(a)該ポリペプチドが5−50アミノ酸の長さである、アミノ酸配列WDPWT(配列番号65);
(b)アミノ酸配列WDPWTC(配列番号66);
(c)式中、z2は酸性又は中性の極性アミノ酸残基である、アミノ酸配列Cz2WDPWT(配列番号67);
(d)式中、z2は酸性又は中性の極性アミノ酸残基である、アミノ酸配列Cz2WDPWTC(配列番号68);
(e)式中、c2は中性疎水性アミノ酸残基であり;c4はA、D又はEであり;c6は酸性アミノ酸残基であり;c7はアミノ酸残基であり;及びc8は中性疎水性、中性極性又は塩基性アミノ酸残基である、アミノ酸配列Pc2Dc4Lc6c7c8LY(配列番号71);
(f)式中、e3は中性極性アミノ酸残基であり;e4は酸性アミノ酸残基であり;e5は中性極性又は酸性アミノ酸残基であり;e6は中性疎水性アミノ酸残基であり;及びe7は中性疎水性アミノ酸残基である、アミノ酸配列RPe3e4e5e6e7G(配列番号73);
(g)式中、g2は酸性アミノ酸残基であり;g4は中性疎水性アミノ酸残基であり;g5は中性極性又は酸性アミノ酸残基であり;g10は中性疎水性又は中性極性アミノ酸残基であり;及びg13は酸性アミノ酸残基である、アミノ酸配列Cg2Gg4g5DPFTg10GCg13(配列番号75);
(h)配列番号1のポリペプチド;
(i)配列番号2のポリペプチド;及び
(j)配列番号7のポリペプチド;
から成る群より選択されるポリペプチドを含み;
L1、L2、L3及びL4は、各々独立してリンカーである]
から選択され、及び
q、r、s、t、u及びvは、q及びrの少なくとも1つが1であることを条件として、各々独立して0又は1である]
を有する物質及びその多量体の組成物、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項109】
医薬適合性のその担体と混合して請求項1、31、55又は80に記載の組成物の有効量を含有する医薬組成物。
【請求項110】
請求項12、16、37、41、62、66、88又は92に記載の組成物の治療上有効な量を投与することを含む、哺乳類において有害な血管新生を阻止する方法。
【請求項111】
請求項12、16、37、41、62、66、88又は92に記載の組成物の有効量を投与することを含む、被験対象において血管新生を治療する方法。
【請求項112】
請求項12、16、37、41、62、66、88又は92に記載の組成物の治療上有効な量を投与することを含む、哺乳類において血管新生を調節する方法。
【請求項113】
請求項12、16、37、41、62、66、88又は92に記載の組成物の治療上有効な量を投与することを含む、哺乳類において有害な血管新生を特徴とする腫瘍増殖を阻止する方法。
【請求項114】
請求項12、16、37、41、62、66、88又は92に記載の組成物の治療上有効な量及び化学療法剤を投与することを含む、哺乳類において癌を治療する方法。
【請求項115】
前記化学療法剤が、5−FU、CPT−11及びタキソテール(Taxotere)の少なくとも1つである、請求項114に記載の方法。
【請求項116】
請求項12、16、37、41、62、66、88又は92に記載の組成物の治療上有効な量を投与することを含む、哺乳類において血管透過性又は血漿漏出の少なくとも1つを調節する方法。
【請求項117】
請求項12、16、37、41、62、66、88又は92に記載の組成物の治療上有効な量を投与することを含む、哺乳類において、眼血管新生疾患、肥満、血管芽細胞腫、血管腫、動脈硬化症、炎症性疾患、炎症性障害、アテローム性動脈硬化症、子宮内膜症、新生物性疾患、骨関連疾患、又は乾癬の少なくとも1つを治療する方法。
【請求項1】
アミノ酸配列:
WDPWT(配列番号65)
を含み、5−50アミノ酸の長さである、Ang−2に結合することができるポリペプチド、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項2】
アミノ酸配列:
WDPWTC(配列番号66)
を含む、Ang−2に結合することができるポリペプチド、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項3】
アミノ酸配列:
Cz2WDPWT(配列番号67)
[式中、z2は酸性又は中性の極性アミノ酸残基である]
を含む、Ang−2に結合することができるポリペプチド、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項4】
アミノ酸配列:
Cz2WDPWTC(配列番号68)
[式中、z2は酸性又は中性の極性アミノ酸残基である]
をさらに含む、請求項3に記載のポリペプチド、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項5】
式:
a1a2a3Ca5WDPWTCa12a13a14(配列番号69)
[式中、
a1、a2及びa3は、各々独立してアミノ酸残基であり;
a5は、アミノ酸残基であり;
a12は、存在しないか又はアミノ酸残基であり;
a13は、存在しないか又は中性疎水性、中性極性又は塩基性アミノ酸残基であり;
a14は、中性疎水性又は中性極性アミノ酸残基である]
のアミノ酸配列を含む、Ang−2に結合することができるポリペプチド、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項6】
式中、
a1はV、I、P、W、G、S、Q、N、E、K、R又はHであり;
a2はV、P、M、G、S、Q、D、E、K、R又はHであり;
a3はA、V、P、M、F、T、G、D、E、K又はHであり;
a8はA、V、G、Q、N、D又はEであり;
a12はS、Q、N、D、E、K又はRであり;
a13はL、T又はHであり;
a14はV、L、I、W又はMである、
請求項5に記載のポリペプチド、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項7】
式中、
a1はQであり;
a2はEであり;
a3はEであり;
a5はD又はEであり;
a12はD又はEであり;
a13はHであり;及び
a14はMである、
請求項5に記載のポリペプチド、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項8】
式:
b1b2b3b4b5b6Cb8WDPWTCb15b16B17b18b19b20(配列番号70)
[式中、
b1は、存在しないか又はアミノ酸残基であり;
b2は、存在しないか又は中性疎水性、中性極性又は塩基性アミノ酸残基であり;
b3、b4、b5及びb6は、各々独立して、存在しないか又はアミノ酸残基であり;
b8は、アミノ酸残基であり;
b15は、存在しないか又はアミノ酸残基であり;
b16は、存在しないか又は中性疎水性、中性極性又は塩基性アミノ酸残基であり;
b17は、存在しないか又は中性疎水性又は中性極性アミノ酸残基であり;
b18、b19及びb20は、各々独立して、存在しないか又はアミノ酸残基である]
のアミノ酸配列を含む、Ang−2に結合することができるポリペプチド、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項9】
式中、
b1は、存在しないか又はA、V、L、P、W、F、T、G、S、Q、N、K、R又はHであり;
b2は、存在しないか又はA、V、L、I、P、W、M、T、G、S、Y、N、K、R又はHであり;
b3は、存在しないか又はA、L、I、P、W、M、T、G、S、Q、N、E、R又はHであり;
b4は、V、I、P、W、G、S、Q、N、E、K、R又はHであり;
b5は、V、P、M、G、S、Q、D、E、K、R又はHであり;
b6は、A、V、P、M、F、T、G、D、E、K又はHであり;
b8は、A、V、G、Q、N、D又はEであり;
b15は、S、Q、N、D、E、K又はRであり;
b16は、L、T又はHであり;
b17は、V、L、I、W又はMであり;
b18は、存在しないか又はA、V、L、P、W、F、T、G、Y、Q、D、E又はRであり;
b19は、存在しないか又はV、L、I、P、T、G、S、Y、Q、N、D、E又はRであり;及び、
b20は、存在しないか又はV、L、P、W、M、T、G、S、Y、Q、N、D、K又はRである、
請求項8に記載のポリペプチド、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項10】
式中、
b1は、存在しないか又はP又はTであり;
b2は、存在しないか又はI又はNであり;
b3は、存在しないか又はR又はIであり;
b4は、Qであり;
b5は、Eであり;
b6は、Eであり;
b8は、D又はEであり;
b15は、D又はEであり;
b16は、Hであり;
b17は、Mであり;
b18は、存在しないか又はW又はPであり;
b19は、存在しないか又はG又はEであり;及び、
b20は、存在しないか又はV又はKである、
請求項8に記載のポリペプチド、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項11】
配列番号4、及び配列番号76から配列番号118(両端を含む)から成る群より選択される少なくとも1個のアミノ酸配列を含み、Ang−2に結合することができるポリペプチド、及び生理的に許容されるその塩。
【表1】
【請求項12】
請求項1、5、8又は11に記載の少なくとも1個のペプチド及びビヒクルを含み、Ang−2に結合することができる融合ポリペプチド、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項13】
前記ビヒクルが、Fcドメイン、ポリエチレングリコール、脂質、コレステロール群、糖質及びオリゴ糖の少なくとも1つである、請求項12に記載の融合ポリペプチド。
【請求項14】
環状である、請求項1、5、8又は11に記載のポリペプチド。
【請求項15】
請求項1、5、8又は11に記載のポリペプチドの二量体又は多量体。
【請求項16】
式:
(X1)a−F1−(X2)b
[式中、
F1は、ビヒクルであり;
X1及びX2は、各々独立して:
−(L1)c−P1であり;
−(L1)c−P1−(L2)d−P2であり;
−(L1)c−P1−(L2)d−P2−(L3)e−P3であり;及び、
−(L1)c−P1−(L2)d−P2−(L3)e−P3−(L4)f−P4であり;
[式中、P1、P2、P3及びP4の1個又はそれ以上は、各々独立して、
(a)該ポリペプチドが5−50アミノ酸の長さである、アミノ酸配列WDPWT
(配列番号65);
(b)アミノ酸配列WDPWTC(配列番号66);
(c)アミノ酸配列Cz2WDPWT(配列番号67);及び
(d)アミノ酸配列Cz2WDPWTC(配列番号68);
[式中、z2は酸性又は中性の極性アミノ酸残基である]
から成る群より選択されるポリペプチドを含み;
L1、L2、L3及びL4は、各々独立してリンカーである]
から選択され、及び
a、b、c、d、e及びfは、a及びbの少なくとも1つが1であることを条件として、各々独立して0又は1である]
を有する物質及びその多量体の組成物、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項17】
z2が、A、V、G、Q、N、D又はEである、請求項16に記載の組成物。
【請求項18】
P1、P2、P3及びP4の1個又はそれ以上が、各々独立して、配列番号4、及び配列番号76から配列番号118(両端を含む)から成る群より選択されるポリペプチドを含む、請求項16に記載の組成物。
【請求項19】
式:
X1−F1
又は、
F1−X2
の、請求項16に記載の組成物、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項20】
式:
F1−(L1)c−P1
の、請求項16に記載の組成物、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項21】
式:
F1−(L1)c−P1−(L2)d−P2
の、請求項16に記載の組成物、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項22】
式:
P1−(L1)c−F1−(L2)d−P2
の、請求項16に記載の組成物、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項23】
F1がFcドメイン又はそのフラグメントである、請求項16に記載の組成物。
【請求項24】
F1が配列番号60のアミノ酸配列を含む、請求項16に記載の組成物。
【請求項25】
請求項1、5、8又は11に記載の組成物をコードするポリヌクレオチド。
【請求項26】
請求項25に記載のポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
【請求項27】
請求項26に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
【請求項28】
前記細胞が原核細胞である、請求項27に記載の宿主細胞。
【請求項29】
前記細胞が大腸菌(E.coli)細胞である、請求項28に記載の宿主細胞。
【請求項30】
前記細胞が真核細胞である、請求項27に記載の宿主細胞。
【請求項31】
式:
Pc2Dc4Lc6c7c8LY(配列番号71)
[式中、
c2は、中性疎水性アミノ酸残基であり;
c4は、A、D又はEであり;
c6は、酸性アミノ酸残基であり;
c7は、アミノ酸残基であり;及び
c8は、中性疎水性、中性極性又は塩基性アミノ酸残基である]
のアミノ酸配列を含む、Ang−2に結合することができるポリペプチド、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項32】
c2がL又はMである、請求項31に記載のポリペプチド。
【請求項33】
c6がD又はEである、請求項31に記載のポリペプチド。
【請求項34】
式:
d1d2d3d4Pd6Dd8Ld10d11d12LYd15d16d17d18d19d20d21d22(配列番号72)
[式中、
d1は、存在しないか又はアミノ酸残基であり;
d2は、存在しないか又は中性極性、酸性若しくは塩基性アミノ酸残基であり;
d3は、存在しないか又は中性疎水性若しくは中性極性アミノ酸残基であり;
d4は、存在しないか又はアミノ酸残基であり;
d6は、中性疎水性アミノ酸残基であり;
d8は、A、D又はEであり;
d10は、酸性アミノ酸残基であり;
d11は、アミノ酸残基であり;
d12は、中性疎水性、中性極性又は塩基性アミノ酸残基であり;
d15は、存在しないか又は中性疎水性、酸性若しくは塩基性アミノ酸残基であり;
d16は、存在しないか又は中性極性、酸性若しくは塩基性アミノ酸残基であり;
d17は、存在しないか又は中性疎水性若しくは中性極性アミノ酸残基であり;
d18は、存在しないか又は中性疎水性若しくは中性極性アミノ酸残基であり;
d19は、存在しないか又は中性疎水性、中性極性若しくは塩基性アミノ酸残基であり;
d20は、存在しないか又はアミノ酸残基であり;
d21は、存在しないか又は中性極性、酸性若しくは塩基性アミノ酸残基であり;
d22は、存在しないか又は中性疎水性、中性極性若しくは塩基性アミノ酸残基である]
のアミノ酸配列を含む、Ang−2に結合することができるポリペプチド、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項35】
式中、
d1は、T、S、Q、R又はHであり;
d2は、T、Q、N又はKであり;
d3は、Fであり;
d4は、M、Q、E又はKであり;
d6は、L又はMであり;
d8は、D又はEであり;
d10は、Eであり;
d11は、Q又はEであり;
d12は、T又はRであり;
d15は、Y、D、E又はKであり;
d16は、Qであり;
d17は、W又はFであり;
d18は、L、I、M又はTであり;
d19は、L、F又はYであり;
d20は、Q、D又はEであり;
d21は、存在しないか、Q又はHであり;
d22は、存在しないか、A、L、G、S又はRである、
請求項34に記載のポリペプチド、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項36】
配列番号6、及び配列番号119から配列番号142(両端を含む)から成る群より選択される少なくとも1個のアミノ酸配列を含み、Ang−2に結合することができるポリペプチド、及び生理的に許容されるその塩。
【表2】
【請求項37】
請求項31、34又は36に記載の少なくとも1個のペプチド及びビヒクルを含み、Ang−2に結合することができる融合ポリペプチド、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項38】
前記ビヒクルが、Fcドメイン、ポリエチレングリコール、脂質、コレステロール群、糖質及びオリゴ糖の少なくとも1つである、請求項37に記載の融合ポリペプチド。
【請求項39】
環状である、請求項31、34又は36に記載のポリペプチド。
【請求項40】
請求項31、34又は36に記載のポリペプチドの二量体又は多量体。
【請求項41】
式:
(X1)a−F1−(X2)b
[式中、
F1は、ビヒクルであり;
X1及びX2は、各々独立して:
−(L1)c−P1であり;
−(L1)c−P1−(L2)d−P2であり;
−(L1)c−P1−(L2)d−P2−(L3)e−P3であり;及び、
−(L1)c−P1−(L2)d−P2−(L3)e−P3−(L4)f−P4であり;
[式中、P1、P2、P3及びP4の1個又はそれ以上は、各々独立して請求項31、34又は36に記載のポリペプチドを含み;
L1、L2、L3及びL4は、各々独立してリンカーである]
から選択され;及び
a、b、c、d、e及びfは、a及びbの少なくとも1つが1であることを条件として、各々独立して0又は1である]
を有する物質及びその多量体の組成物、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項42】
P1、P2、P3及びP4の1個又はそれ以上が、各々独立して、配列番号6、及び配列番号119から配列番号142(両端を含む)から成る群より選択されるポリペプチドを含む、請求項41に記載の組成物。
【請求項43】
式:
X1−F1
又は、
F1−X2
の、請求項41に記載の組成物、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項44】
式:
F1−(L1)c−P1
の、請求項41に記載の組成物、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項45】
式:
F1−(L1)c−P1−(L2)d−P2
の、請求項41に記載の組成物、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項46】
式:
P1−(L1)c−F1−(L2)d−P2
の、請求項41に記載の組成物、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項47】
F1がFcドメイン又はそのフラグメントである、請求項41に記載の組成物。
【請求項48】
F1が配列番号60のアミノ酸配列を含む、請求項41に記載の組成物。
【請求項49】
請求項31、34又は36のいずれかに記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチド。
【請求項50】
請求項49に記載のポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
【請求項51】
請求項50に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
【請求項52】
前記細胞が原核細胞である、請求項51に記載の宿主細胞。
【請求項53】
前記細胞が大腸菌細胞である、請求項52に記載の宿主細胞。
【請求項54】
前記細胞が真核細胞である、請求項51に記載の宿主細胞。
【請求項55】
式:
RPe3e4e5e6e7G(配列番号73)
[式中、
e3は、中性極性アミノ酸残基であり;
e4は、酸性アミノ酸残基であり;
e5は、中性極性又は酸性アミノ酸残基であり;
e6は、中性疎水性アミノ酸残基であり;
e7は、中性疎水性アミノ酸残基である]
のアミノ酸配列を含む、Ang−2に結合することができるポリペプチド、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項56】
e3がY又はCである、請求項55に記載のポリペプチド。
【請求項57】
e4がD又はEである、請求項55に記載のポリペプチド。
【請求項58】
e6がI又はMである、請求項55に記載のポリペプチド。
【請求項59】
式:
f1f2f3f4RPf7f8f9f10f11Gf13f14f15f16f17f18f19f20(配列番号74)
[式中、
f1は、中性疎水性又は中性極性アミノ酸残基であり;
f2は、中性疎水性又は中性極性アミノ酸残基であり;
f3は、中性極性又は酸性アミノ酸残基であり;
f4は、中性疎水性又は中性極性アミノ酸残基であり;
f7は、中性極性アミノ酸残基であり;
f8は、酸性アミノ酸残基であり;
f9は、中性極性又は酸性アミノ酸残基であり;
f10は、中性疎水性アミノ酸残基であり;
f11は、中性疎水性アミノ酸残基であり;
f13は、中性疎水性又は中性極性アミノ酸残基であり;
f14は、中性疎水性又は中性極性アミノ酸残基であり;
f15は、中性極性アミノ酸残基であり;
f16は、中性極性アミノ酸残基であり;
f17は、中性極性又は酸性アミノ酸残基であり;
f18は、中性疎水性又は塩基性アミノ酸残基であり;
f19は、中性疎水性又は中性極性アミノ酸残基であり;及び
f20は、中性疎水性又は中性極性アミノ酸残基である]
のアミノ酸配列を含む、Ang−2に結合することができるポリペプチド、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項60】
式中、
f1は、S、A又はGであり;
f2は、G、Q又はPであり;
f3は、Q、G又はDであり;
f4は、L、M又はQであり;
f7は、C又はYであり;
f8は、E又はDであり;
f9は、E、G又はDであり;
f10は、I又はMであり;
f11は、F又はLであり;
f13は、C又はWであり;
f14は、G又はPであり;
f15は、T又はNであり;
f16は、Q、Y又はKであり;
f17は、N、D又はQであり;
f18は、L、V、W又はRであり;
f19は、A、Q、Y又はIであり;及び、
f20は、L、A、G又はVである、
請求項59に記載のポリペプチド、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項61】
配列番号3、及び配列番号143から配列番号148(両端を含む)から成る群より選択される少なくとも1個のアミノ酸配列を含み、Ang−2に結合することができるポリペプチド、及び生理的に許容されるその塩。
【表3】
【請求項62】
請求項55、59又は61に記載の少なくとも1個のポリペプチド及びビヒクルを含み、Ang−2に結合することができる融合ポリペプチド、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項63】
前記ビヒクルが、Fcドメイン、ポリエチレングリコール、脂質、コレステロール群、糖質及びオリゴ糖の少なくとも1つである、請求項62に記載の融合ポリペプチド。
【請求項64】
環状である、請求項55、59又は61に記載のポリペプチド。
【請求項65】
請求項55、59又は61に記載の化合物の二量体又は多量体。
【請求項66】
式:
(X1)a−F1−(X2)b
[式中、
F1は、ビヒクルであり;
X1及びX2は、各々独立して:
−(L1)c−P1であり;
−(L1)c−P1−(L2)d−P2であり;
−(L1)c−P1−(L2)d−P2−(L3)e−P3であり;及び、
−(L1)c−P1−(L2)d−P2−(L3)e−P3−(L4)f−P4であり;
[式中、P1、P2、P3及びP4の1個又はそれ以上は、各々独立して請求項55、59又は61に記載のポリペプチドを含み;
L1、L2、L3及びL4は、各々独立してリンカーである]
から選択され;及び
a、b、c、d、e及びfは、a及びbの少なくとも1つが1であることを条件として、各々独立して0又は1である]
を有する物質及びその多量体の組成物、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項67】
P1、P2、P3及びP4の1個又はそれ以上が、各々独立して、配列番号3、及び配列番号143から配列番号148(両端を含む)から成る群より選択されるポリペプチドを含む、請求項66に記載の組成物。
【請求項68】
式:
X1−F1
又は、
F1−X2
の、請求項66に記載の組成物、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項69】
式:
F1−(L1)c−P1
の、請求項66に記載の組成物、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項70】
式:
F1−(L1)c−P1−(L2)d−P2
の、請求項66に記載の組成物、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項71】
式:
P1−(L1)c−F1−(L2)d−P2
の、請求項66に記載の組成物、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項72】
F1がFcドメイン又はそのフラグメントである、請求項66に記載の組成物。
【請求項73】
F1が配列番号60のアミノ酸配列を含む、請求項66に記載の組成物。
【請求項74】
請求項55、59又は61のいずれかに記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチド。
【請求項75】
請求項74に記載のポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
【請求項76】
請求項75に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
【請求項77】
前記細胞が原核細胞である、請求項76に記載の宿主細胞。
【請求項78】
前記細胞が大腸菌細胞である、請求項77に記載の宿主細胞。
【請求項79】
前記細胞が真核細胞である、請求項76に記載の宿主細胞。
【請求項80】
式:
Cg2Gg4g5DPFTg10GCg13(配列番号75)
[式中、
g2は、酸性アミノ酸残基であり;
g4は、中性疎水性アミノ酸残基であり;
g5は、E、D又はQであり;
g10は、中性疎水性又は中性極性アミノ酸残基であり;
g13は、酸性残基である]
のアミノ酸配列を含む、Ang−2に結合することができるポリペプチド、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項81】
g2がE又はDである、請求項80に記載のポリペプチド。
【請求項82】
g4がV又はMである、請求項80に記載のポリペプチド。
【請求項83】
g10がF又はQである、請求項80に記載のポリペプチド。
【請求項84】
g13がD又はEである、請求項80に記載のポリペプチド。
【請求項85】
式:
h1h2h3h4Ch6Gh8h9DPFTh14GCh17h18h19h20(配列番号158)
[式中、
h1は、存在しないか又は中性疎水性、中性極性若しくは塩基性アミノ酸残基であり;
h2は、中性疎水性又は中性極性アミノ酸残基であり;
h3は、酸性アミノ酸残基であり;
h4は、中性疎水性又は中性極性アミノ酸残基であり;
h6は、酸性アミノ酸残基であり;
h8は、中性疎水性アミノ酸残基であり;
h9は、E、D又はQであり;
h14は、中性疎水性又は中性極性アミノ酸残基であり;
h17は、酸性アミノ酸残基であり;
h18は、中性疎水性、中性極性又は塩基性アミノ酸残基であり;
h19は、中性疎水性又は中性極性アミノ酸残基であり;及び
h20は、存在しないか又はアミノ酸残基である]
のアミノ酸配列を含む、Ang−2に結合することができるポリペプチド、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項86】
式中、
h1は、存在しないか又はA、L、M、G、K又はHであり;
h2は、L、F又はQであり;
h3は、D又はEであり;
h4は、W又はYであり;
h6は、D又はEであり;
h8は、V又はMであり;
h14は、F又はQであり;
h17は、D又はEであり;
h18は、M、Y、N又はKであり;
h19は、L又はQであり;及び、
h20は、M、T、G、S、D、K又はRである、
請求項85に記載のポリペプチド、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項87】
配列番号5、及び配列番号149から配列番号157(両端を含む)から成る群より選択される少なくとも1個のアミノ酸配列を含み、Ang−2に結合することができるポリペプチド、及び生理的に許容されるその塩。
【表4】
【請求項88】
請求項80、85又は87に記載の少なくとも1個のペプチド及びビヒクルを含み、Ang−2に結合することができる融合ポリペプチド、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項89】
前記ビヒクルが、Fcドメイン、ポリエチレングリコール、脂質、コレステロール群、糖質及びオリゴ糖の少なくとも1つである、請求項88に記載の融合ポリペプチド。
【請求項90】
環状である、請求項80、85又は87に記載のポリペプチド。
【請求項91】
請求項80、85又は87に記載のポリペプチドの二量体又は多量体。
【請求項92】
式:
(X1)a−F1−(X2)b
[式中、
F1は、ビヒクルであり;
X1及びX2は、各々独立して:
−(L1)c−P1であり;
−(L1)c−P1−(L2)d−P2であり;
−(L1)c−P1−(L2)d−P2−(L3)e−P3であり;及び、
−(L1)c−P1−(L2)d−P2−(L3)e−P3−(L4)f−P4であり;
[式中、P1、P2、P3及びP4の1個又はそれ以上は、各々独立して請求項80、85又は87に記載のポリペプチドを含み;
L1、L2、L3及びL4は、各々独立してリンカーである]
から選択され;及び
a、b、c、d、e及びfは、a及びbの少なくとも1つが1であることを条件として、各々独立して0又は1である]
を有する物質及びその多量体の組成物、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項93】
P1、P2、P3及びP4の1個又はそれ以上が、各々独立して、配列番号5、及び配列番号149から配列番号157(両端を含む)から成る群より選択されるポリペプチドを含む、請求項92に記載の組成物。
【請求項94】
式:
X1−F1
又は、
F1−X2
の、請求項92に記載の組成物、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項95】
式:
F1−(L1)c−P1
の、請求項92に記載の組成物、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項96】
式:
F1−(L1)c−P1−(L2)d−P2
の、請求項92に記載の組成物、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項97】
式:
P1−(L1)c−F1−(L2)d−P2
の、請求項92に記載の組成物、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項98】
F1がFcドメイン又はそのフラグメントである、請求項92に記載の組成物。
【請求項99】
F1が配列番号60のアミノ酸配列を含む、請求項92に記載の組成物。
【請求項100】
請求項80、85又は87のいずれかに記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチド。
【請求項101】
請求項100に記載のポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
【請求項102】
請求項101に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
【請求項103】
前記細胞が原核細胞である、請求項102に記載の宿主細胞。
【請求項104】
前記細胞が大腸菌細胞である、請求項103に記載の宿主細胞。
【請求項105】
前記細胞が真核細胞である、請求項102に記載の宿主細胞。
【請求項106】
配列番号1、配列番号2、配列番号3又は配列番号4のいずれかに記載のポリペプチド、又はその変異体。
【請求項107】
配列番号5、配列番号6又は配列番号7のいずれかに記載のポリペプチド、又はその変異体。
【請求項108】
式:
(X1)q−F1−(X2)r
[式中、
F1は、ビヒクルであり;
X1及びX2は、各々独立して:
−(L1)s−P1であり;
−(L1)s−P1−(L2)t−P2であり;
−(L1)s−P1−(L2)t−P2−(L3)u−P3であり;及び、
−(L1)s−P1−(L2)t−P2−(L3)u−P3−(L4)v−P4であり;
[式中、P1、P2、P3及びP4の1個又はそれ以上は、各々独立して、
(a)該ポリペプチドが5−50アミノ酸の長さである、アミノ酸配列WDPWT(配列番号65);
(b)アミノ酸配列WDPWTC(配列番号66);
(c)式中、z2は酸性又は中性の極性アミノ酸残基である、アミノ酸配列Cz2WDPWT(配列番号67);
(d)式中、z2は酸性又は中性の極性アミノ酸残基である、アミノ酸配列Cz2WDPWTC(配列番号68);
(e)式中、c2は中性疎水性アミノ酸残基であり;c4はA、D又はEであり;c6は酸性アミノ酸残基であり;c7はアミノ酸残基であり;及びc8は中性疎水性、中性極性又は塩基性アミノ酸残基である、アミノ酸配列Pc2Dc4Lc6c7c8LY(配列番号71);
(f)式中、e3は中性極性アミノ酸残基であり;e4は酸性アミノ酸残基であり;e5は中性極性又は酸性アミノ酸残基であり;e6は中性疎水性アミノ酸残基であり;及びe7は中性疎水性アミノ酸残基である、アミノ酸配列RPe3e4e5e6e7G(配列番号73);
(g)式中、g2は酸性アミノ酸残基であり;g4は中性疎水性アミノ酸残基であり;g5は中性極性又は酸性アミノ酸残基であり;g10は中性疎水性又は中性極性アミノ酸残基であり;及びg13は酸性アミノ酸残基である、アミノ酸配列Cg2Gg4g5DPFTg10GCg13(配列番号75);
(h)配列番号1のポリペプチド;
(i)配列番号2のポリペプチド;及び
(j)配列番号7のポリペプチド;
から成る群より選択されるポリペプチドを含み;
L1、L2、L3及びL4は、各々独立してリンカーである]
から選択され、及び
q、r、s、t、u及びvは、q及びrの少なくとも1つが1であることを条件として、各々独立して0又は1である]
を有する物質及びその多量体の組成物、及び生理的に許容されるその塩。
【請求項109】
医薬適合性のその担体と混合して請求項1、31、55又は80に記載の組成物の有効量を含有する医薬組成物。
【請求項110】
請求項12、16、37、41、62、66、88又は92に記載の組成物の治療上有効な量を投与することを含む、哺乳類において有害な血管新生を阻止する方法。
【請求項111】
請求項12、16、37、41、62、66、88又は92に記載の組成物の有効量を投与することを含む、被験対象において血管新生を治療する方法。
【請求項112】
請求項12、16、37、41、62、66、88又は92に記載の組成物の治療上有効な量を投与することを含む、哺乳類において血管新生を調節する方法。
【請求項113】
請求項12、16、37、41、62、66、88又は92に記載の組成物の治療上有効な量を投与することを含む、哺乳類において有害な血管新生を特徴とする腫瘍増殖を阻止する方法。
【請求項114】
請求項12、16、37、41、62、66、88又は92に記載の組成物の治療上有効な量及び化学療法剤を投与することを含む、哺乳類において癌を治療する方法。
【請求項115】
前記化学療法剤が、5−FU、CPT−11及びタキソテール(Taxotere)の少なくとも1つである、請求項114に記載の方法。
【請求項116】
請求項12、16、37、41、62、66、88又は92に記載の組成物の治療上有効な量を投与することを含む、哺乳類において血管透過性又は血漿漏出の少なくとも1つを調節する方法。
【請求項117】
請求項12、16、37、41、62、66、88又は92に記載の組成物の治療上有効な量を投与することを含む、哺乳類において、眼血管新生疾患、肥満、血管芽細胞腫、血管腫、動脈硬化症、炎症性疾患、炎症性障害、アテローム性動脈硬化症、子宮内膜症、新生物性疾患、骨関連疾患、又は乾癬の少なくとも1つを治療する方法。
【図7】
【図10B】
【図12】
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図8】
【図9】
【図10A】
【図11A】
【図11B】
【図11C】
【図13A】
【図13B】
【図13C】
【図14】
【図10B】
【図12】
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図8】
【図9】
【図10A】
【図11A】
【図11B】
【図11C】
【図13A】
【図13B】
【図13C】
【図14】
【公開番号】特開2010−189394(P2010−189394A)
【公開日】平成22年9月2日(2010.9.2)
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願2010−52612(P2010−52612)
【出願日】平成22年3月10日(2010.3.10)
【分割の表示】特願2003−557493(P2003−557493)の分割
【原出願日】平成14年10月11日(2002.10.11)
【出願人】(500049716)アムジエン・インコーポレーテツド (242)
【Fターム(参考)】
【公開日】平成22年9月2日(2010.9.2)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−52612(P2010−52612)
【出願日】平成22年3月10日(2010.3.10)
【分割の表示】特願2003−557493(P2003−557493)の分割
【原出願日】平成14年10月11日(2002.10.11)
【出願人】(500049716)アムジエン・インコーポレーテツド (242)
【Fターム(参考)】
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