ヒトグルカゴン様ペプチド−１修飾因子、並びにそれの糖尿病および関連症状の治療における使用
本発明は、天然のＧＬＰ−１ペプチドと同等またはより優れた生物活性を有し、したがってＧＬＰ活性に関連する疾患または障害の治療または予防に有用な新規なヒトグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）−受容体修飾因子を提供する。さらに、本発明はＩＩ型糖尿病におけるインスリン分泌を刺激するだけでなく、他の有用なインスリン分泌反応も生じる新規な化学修飾されたペプチドを提供する。これらの合成ペプチドＧＬＰ−１受容体修飾因子は、タンパク分解開裂への増加した安定性を示し、それらを経口または非経口投与用の理想的な治療上の候補薬にする。本発明のペプチドは望ましい薬物動態的特性および糖尿病の効力モデルにおける望ましい効力を示す。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの配列（配列番号：１）：
Ｘaa1−Ｘaa2−Ｘaa3−Ｘaa4−Ｘaa5−Ｘaa6−Ｘaa7−Ｘaa8−Ｘaa9−Ｘaa10−Ｘaa11 （Ｉ）
［式中、
Ｘaa1は、イミダゾールを含む天然型または非天然型アミノ酸であり；この中で該アミノ酸の１またはそれ以上の炭素原子は、１またはそれ以上のアルキル基で適宜置換され；該アミノ酸は、アルキル、アシル、ベンゾイル、Ｌ−ラクチル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、ヘテロアリールアルキルオキシカルボニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アリールアルキルカルバモイル、ヘテロサイクリルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールアルキルスルホニルまたはヘテロアリールスルホニルで適宜置換された遊離アミノ基を適宜有し；および該遊離アミノ基が存在しない場合、Ｘaa1は、１またはそれ以上の炭素原子が１またはそれ以上のアルキル基で適宜置換された脱アミノヒスチジン体であり；
Ｘaa2は、Ｄ−アラニン、α−アミノ−イソ酪酸（Ａｉｂ）、Ｎ−メチル−Ｄ−アラニン、Ｎ−エチル−Ｄ−アラニン、２−メチル−アゼチジン−２−カルボン酸、α−メチル−（Ｌ）−プロリン、２−メチルピペリジン−２−カルボン酸およびイソバリンからなる群から選択される天然型または非天然型アミノ酸であり；
Ｘaa3は、（１）カルボン酸を含むアミノ酸側鎖または（２）イミダゾール側鎖を有する天然型または非天然型アミノ酸であり、その中で該アミノ酸の１またはそれ以上の炭素原子は、１またはそれ以上のアルキル基で適宜置換され；
Ｘaa4はグリシンであり；
Ｘaa5は、（Ｌ）−スレオニンおよび（Ｌ）−ノルバリンからなる群から選択される天然型または非天然型アミノ酸であり；この中で該アミノ酸の１またはそれ以上の炭素原子は、１またはそれ以上のアルキル基で適宜置換され；
Ｘaa6は、２つの側鎖を有する二置換α炭素を有する天然型または非天然型アミノ酸であり；この中で該２つの側鎖の少なくとも１つは芳香環を有し、および該２つの側鎖の少なくとも１つはアルキル基を有し；および該アミノ酸の１またはそれ以上の炭素原子は、１もしくはそれ以上のアルキル基または１もしくはそれ以上のハロ基で適宜置換され；
Ｘaa7は、ヒドロキシル基で置換されたアミノ酸側鎖を有する天然型または非天然型アミノ酸であり；この中で該アミノ酸の１またはそれ以上の炭素原子は、１またはそれ以上のアルキル基で適宜置換され；
Ｘaa8は、Ｌ−セリンおよびＬ−ヒスチジンからなる群から選択される天然型または非天然型アミノ酸であり；この中で該アミノ酸の１またはそれ以上の炭素原子は、１またはそれ以上のアルキル基で適宜置換され；
Ｘaa9は、カルボン酸を含むアミノ酸側鎖を有する天然型または非天然型アミノ酸であり；この中で該アミノ酸の１またはそれ以上の炭素原子は、１またはそれ以上のアルキル基で適宜置換され；
Ｘaa10は、式ＩＩ：
【化１】
（式中、Ｒ4は、水素、アルキル、およびハロからなる群から選択され；Ｒ3およびＲ6は独立して、水素、ハロ、メチル、エチル、アルキル、ヒドロキシル、メトキシ、およびアルコキシからなる群から選択され；該アミノ酸のβ炭素に隣接するフェニル環は、アルキルまたはハロでさらに適宜置換され；および該アミノ酸のβ炭素の遠位末端のフェニル環は、ハロ、メチル、エチル、アルキル、ヒドロキシル、メトキシ、およびアルコキシでさらに適宜置換される）の天然型または非天然型アミノ酸であり；
Ｘaa11は、式ＩＶａ：
【化２】
（式中、該アミノ酸のＣ末端カルボニル炭素は窒素と結合して、カルボキサミド（ＮＨ2）を形成し；Ｒ4aは水素、アルキル、およびハロからなる群から選択され；Ｒ3aおよびＲ6aは各々独立して、水素、ハロ、メチル、エチル、アルキル、ヒドロキシル、メトキシ、およびアルコキシからなる群から選択され；Ｒ7は水素、メチル、およびエチルからなる群から選択され；Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は各々ＣまたはＮであるが、ただしＸ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4の少なくとも１つはＮであり；該アミノ酸のβ炭素に隣接するフェニル環は、アルキルまたはハロでさらに適宜置換され；および該アミノ酸のβ炭素の遠位末端のフェニル環は、ハロ、メチル、エチル、アルキル、ヒドロキシル、メトキシ、およびアルコキシでさらに適宜置換される）の天然型または非天然型アミノ酸である］
を有するポリペプチドを含む単離されたポリペプチド。
【請求項２】
Ｘaa3が、１またはそれ以上のアルキル基で適宜置換されたヒスチジンである、請求項１の単離されたポリペプチド。
【請求項３】
Ｘaa3が、各々１またはそれ以上のアルキル基で適宜置換された、Ｌ−アスパラギン酸またはＬ−グルタミン酸である、請求項１の単離されたポリペプチド。
【請求項４】
Ｘaa6が、各々１またはそれ以上のアルキル基で適宜置換された、α−メチル−フェニルアラニン、α−メチル−２−フルオロフェニルアラニン、またはα−メチル−２，６−ジフルオロフェニルアラニンである、請求項１の単離されたポリペプチド。
【請求項５】
Ｘaa7が、１またはそれ以上のアルキル基で適宜置換されたＬ−スレオニンである、請求項１の単離されたポリペプチド。
【請求項６】
Ｘaa9が、１またはそれ以上のアルキル基で適宜置換された、Ｌ−アスパラギン酸またはＬ−グルタミン酸である、請求項１の単離されたポリペプチド。
【請求項７】
Ｘaa1が、アルキル、ジアルキル、アシル、ベンゾイル、Ｌ−ラクチル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、ヘテロアリールアルキルオキシカルボニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アラルキルカルバモイル、ヘテロサイクリルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールアルキルスルホニルまたはヘテロアリールスルホニルで適宜置換される末端アミノ基を有する、Ｌ−ヒスチジンである請求項１の単離されたポリペプチド。
【請求項８】
Ｘaa1が、Ｌ−Ｎ−メチル−Ｈｉｓ、Ｌ−α−メチル−Ｈｉｓ、脱アミノ−Ｈｉｓ、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロパノイル、および（Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−ヒドロキシプロパノイル（Ｌ−β−イミダゾールラクチル）からなる群から選択される、請求項１の単離されたポリペプチド。
【請求項９】
Ｘaa2が、α−アミノ−イソ酪酸（Ａｉｂ）、Ｄ−アラニン、Ｎ−メチル−Ｄ−アラニン、α−メチル−（Ｌ）−プロリン、２−メチル−アゼチジン−２−カルボン酸および２−メチルピペリジン−２−カルボン酸からなる群から選択される、請求項１の単離されたポリペプチド。
【請求項１０】
Ｘaa4がグリシンである請求項１の単離されたポリペプチド。
【請求項１１】
Ｘaa5がＬ−ＴｈｒおよびＬ−Ｎｖａからなる群から選択される請求項１の単離されたポリペプチド。
【請求項１２】
Ｘaa6が、Ｌ−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｌ−α−Ｍｅ−２−フルオロ−Ｐｈｅ、およびＬ−α−Ｍｅ−２，６−ジフルオロ−Ｐｈｅからなる群から選択される請求項１の単離されたポリペプチド。
【請求項１３】
Ｘaa7がＬ−Ｔｈｒである請求項１の単離されたポリペプチド。
【請求項１４】
Ｘaa8がＬ−ＳｅｒおよびＬ−Ｈｉｓからなる群から選択される請求項１の単離されたポリペプチド。
【請求項１５】
Ｘaa9がＬ−Ａｓｐである請求項１の単離されたポリペプチド。
【請求項１６】
Ｘaa10が、４−フェニル−フェニルアラニン、４−［（４'−メトキシ−２'−エチル）フェニル］フェニルアラニン、４−［（４'−エトキシ−２'−エチル）フェニル］フェニルアラニン、４−［（４'−メトキシ−２'−メチル）フェニル］フェニルアラニン、４−［（４'−エトキシ−２'−メチル）フェニル］フェニルアラニン、４−（２'−エチルフェニル）フェニルアラニン、４−（２'−メチルフェニル）フェニルアラニン、４−［（３'，５'−ジメチル）フェニル］フェニルアラニンおよび４−［（３'，４'−ジメトキシ）フェニル］フェニルアラニンからなる群から選択される、請求項１の単離されたポリペプチド。
【請求項１７】
Ｘaa11が、４−フェニル−３−ピリジルアラニン、４−（２'−メチルフェニル）−３−ピリジルアラニン、４−（２'−フルオロフェニル）−３−ピリジルアラニン、４−（２'−クロロフェニル）−３−ピリジルアラニン、４−［（３'，５'−ジメチル）フェニル］−３−ピリジルアラニン、４−（４'−トリフルオロメチルフェニル）−３−ピリジルアラニン、４−（３'−メトキシフェニル）−３−ピリジルアラニン、４−（３'−メチルフェニル）−３−ピリジルアラニン、４−（２'−メチルフェニル）−３，５−ピリミジルアラニン、（Ｓ）−４−（２'−メチルフェニル）−α−Ｍｅ−３−ピリジルアラニンおよび４−（２'−エチルフェニル）−３−ピリジルアラニンからなる群から選択され；
Ｘaa11のＣ末端カルボニル炭素が窒素と結合して、カルボキサミド（ＮＨ2）を形成し；および
Ｒ7が水素およびメチルからなる群から選択される、
請求項１の単離されたポリペプチド。
【請求項１８】
該ポリペプチドが、式ＶＩ：
【化３】
［式中、
Ｘaa2は、Ｄ−Ａｌａ、Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ、α−メチル−Ｌ−Ｐｒｏ、２−メチル−アゼチジン−２−カルボン酸、２−メチルピペリジン−２−カルボン酸およびα−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）からなる群から選択されるアミノ酸であり；
ＸおよびＹは各々独立して、水素およびフルオロからなる群から選択され；
Ｘaa8は、Ｌ−ＳｅｒおよびＬ−Ｈｉｓからなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｒ3は、水素、メチルおよびエチルからなる群から選択され；
Ｒ6は、水素、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択され；
Ｒ3aは、水素、フルオロ、メチルおよびエチルからなる群から選択され；
Ｒ6aは、水素、メチルおよびメトキシからなる群から選択され；および
Ｒ7は、水素およびメチルからなる群から選択される］
のポリペプチドである、請求項１の単離されたポリペプチド。
【請求項１９】
Ｘaa2が、Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ、α−メチル−Ｌ−Ｐｒｏおよびα−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）からなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｘがフルオロであり；
Ｙが水素であり；
Ｘaa8が、Ｌ−ＳｅｒおよびＬ−Ｈｉｓからなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｒ3がエチルであり；
Ｒ6がメトキシであり；
Ｒ3aがメチルおよびエチルからなる群から選択され；
Ｒ6aが水素であり；および
Ｒ7が水素である、請求項１８の単離されたポリペプチド。
【請求項２０】
該ポリペプチドが、式ＶＩＩ：
【化４】
［式中、
Ｒ8は、メチル、エチル、
【化５】
からなる群から選択され；
Ｘaa2は、Ｄ−Ａｌａ、Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ、α−メチル−Ｌ−Ｐｒｏ、α−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、２−メチル−アゼチジン−２−カルボン酸、および２−メチルピペリジン−２−カルボン酸からなる群から選択されるアミノ酸であり；
ＸおよびＹは各々独立して、水素およびフルオロからなる群から選択され；
Ｘaa8は、Ｌ−ＳｅｒおよびＬ−Ｈｉｓからなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｒ3は、水素、メチルおよびエチルからなる群から選択され；
Ｒ6は、水素、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択され；
Ｒ3aは、水素、フルオロ、メチルおよびエチルからなる群から選択され；
Ｒ6aは、水素、メチルおよびメトキシからなる群から選択され；および
Ｒ7は、水素およびメチルからなる群から選択される］
のポリペプチドである、請求項１の単離されたポリペプチド。
【請求項２１】
Ｒ8がメチル、および
【化６】
からなる群から選択され；
Ｘaa2が、Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ、α−メチル−Ｌ−Ｐｒｏおよびアミノイソ酪酸（Ａｉｂ）からなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｘがフルオロであり；
Ｙが水素であり；
Ｘaa8が、Ｌ−ＳｅｒおよびＬ−Ｈｉｓからなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｒ3がエチルであり；
Ｒ6がメトキシであり；
Ｒ3aがメチルおよびエチルからなる群から選択され；
Ｒ6aが水素であり；および
Ｒ7が水素およびメチルからなる群から選択される、請求項２０の単離されたポリペプチド。
【請求項２２】
該ポリペプチドが式ＶＩＩＩ：
【化７】
［式中、
Ｒ9は、水素、メチルおよびアルキルからなる群から選択され；
Ｘaa2は、Ｄ−Ａｌａ、Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ、α−メチル−Ｌ−Ｐｒｏ、α−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、２−メチル−アゼチジン−２−カルボン酸および２−メチルピペリジン−２−カルボン酸からなる群から選択されるアミノ酸であり；
ＸおよびＹは各々独立して、水素およびフルオロからなる群から選択され；
Ｘaa8は、Ｌ−ＳｅｒおよびＬ−Ｈｉｓからなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｒ3は、水素、メチルおよびエチルからなる群から選択され；
Ｒ6は、水素、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択され；
Ｒ3aは、水素、フルオロ、メチルおよびエチルからなる群から選択され；
Ｒ6aは、水素、メチルおよびメトキシからなる群から選択され；
Ｒ7は、水素およびメチルからなる群から選択される］
のポリペプチドである、請求項１の単離されたポリペプチド。
【請求項２３】
Ｒ9が水素およびメチルからなる群から選択され；
Ｘaa2が、Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ、α−メチル−Ｌ−Ｐｒｏ、およびα−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）からなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｘがフルオロであり；
Ｙが水素であり；
Ｘaa8がＬ−ＳｅｒおよびＬ−Ｈｉｓからなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｒ3がエチルであり；
Ｒ6がメトキシであり；
Ｒ3aがメチルおよびエチルからなる群から選択され；
Ｒ6aが水素であり；
Ｒ7が水素である、請求項２２の単離されたポリペプチド。
【請求項２４】
該単離されたポリペプチドが下表の化合物群から選択される化合物である、請求項１の単離されたポリペプチド。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【請求項２５】
該単離されたポリペプチドが下表の化合物群から選択される化合物である、請求項２４の単離されたポリペプチド。
【表６】
【表７】
【請求項２６】
該単離されたポリペプチドが下表の化合物群から選択される化合物である、請求項１の単離されたポリペプチド。
【表８】
【請求項２７】
該単離されたポリペプチドが下表の化合物群から選択される化合物である、請求項１の単離されたポリペプチド。
【表９】
【請求項２８】
該単離されたポリペプチドが
【化８】
【化９】
である、請求項１の単離されたポリペプチド。
【請求項２９】
該単離されたポリペプチドが
【化１０】
【化１１】
である、請求項２８の単離されたポリペプチド。
【請求項３０】
該単離されたポリペプチドが
【化１２】
である、請求項１の単離されたポリペプチド。
【請求項３１】
式ＶＩａ：
【化１３】
［式中、
Ｐは、水素、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）またはｔ−ブチルオキシカルボニル（t−Ｂｏｃ）であり；
Ｒ3aは、メチル、エチルおよびフルオロからなる群から選択され；
Ｒ10はＯＨおよびＮＨ2からなる群から選択され；および
Ｒ7は水素およびメチルからなる群から選択される］
の化合物。
【請求項３２】
式ＶＩＩａ：
【化１４】
［式中、
Ｐは、水素、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）またはｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）であり；
Ｒ6aはメトキシであり；
Ｒ10はＯＨおよびＮＨ2からなる群から選択され；および
Ｒ7は水素およびメチルからなる群から選択される］
の化合物。
【請求項３３】
請求項１の単離されたポリペプチドおよびその医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３４】
請求項１の単離されたポリペプチドおよび少なくとも１つの治療剤を含む医薬組成物で、該治療剤が、抗糖尿病剤、抗肥満剤、降圧剤、抗アテローム硬化剤および脂質低下剤からなる群から選択される医薬組成物。
【請求項３５】
該抗糖尿病剤が、ビグアナイド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、ＰＰＡＲ γ アゴニスト、ＰＰＡＲ α／γデュアルアゴニスト、ａＰ２阻害剤、ＤＰＰ４阻害剤、インスリン増感剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）アナログ、インスリンおよびメグリチナイドからなる群から選択される、請求項３４の医薬組成物。
【請求項３６】
該抗糖尿病剤が、メトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロロプロパミド、グリクラジド、アカルボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、マルグリタザー、インスリン、Ｇｌ−２６２５７０、イサグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、ＮＮ−２３４４、Ｌ８９５６４５、ＹＭ−４４０、Ｒ−１１９７０２、ＡＪ９６７７、レパグリニド、ナテグリニド、ＫＡＤ１１２９、ＡＲ−ＨＯ３９２４２、ＧＷ−４０９５４４、ＫＲＰ２９７、ＡＣ２９９３、ＬＹ３１５９０２、ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８Ａおよびサクサグリプチンからなる群から選択される、請求項３４の医薬組成物。
【請求項３７】
該抗肥満剤が、β３アドレナリン作動性アゴニスト、リパーゼ阻害剤、セロトニン（およびドパミン）再取り込み阻害剤、甲状腺受容体β化合物、ＣＢ−１アンタゴニスト、ＮＰＹ−Ｙ２およびＮＰＹ−Ｙ４受容体アゴニストおよび摂食障害剤からなる群から選択される請求項３４の医薬組成物。
【請求項３８】
該抗肥満剤が、オーリスタット、ＡＴＬ−９６２、ＡＪ９６７７、Ｌ７５０３５５、ＣＰ３３１６４８、シブトラミン、トピラメート、アキソキン、デキサアンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンリモナバン（ＳＲ１４１７１６Ａ）、およびマジンドールからなる群から選択される請求項３４の医薬組成物。
【請求項３９】
該脂質低下剤が、ＭＴＰ阻害剤、コレステロールエステル変換タンパク質、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブリン酸誘導体、ＬＤＬ受容体活性の上方制御剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、およびＡＣＡＴ阻害剤からなる群から選択される請求項３４の医薬組成物。
【請求項４０】
該脂質低下剤が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ニスバスタチン、ビサスタチン、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、アバシミベ、ＴＳ−９６２、ＭＤ−７００、ＣＰ−５２９４１４、およびＬＹ２９５４２７からなる群から選択される請求項３４の医薬組成物。
【請求項４１】
請求項１の単離されたポリペプチドの治療上の有効量を治療が必要な哺乳類に投与することからなる、糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、創傷治癒、インスリン抵抗性、高血糖、高インスリン血症、シンドロームＸ、糖尿病性合併症、血中脂肪酸またはグリセロールのレベルの上昇、高脂血症、肥満症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症または高血圧症の、治療方法または進行もしくは発症を遅らせる方法。
【請求項４２】
さらに、抗糖尿病剤、抗肥満剤、降圧剤、および抗アテローム硬化剤からなる群から選択される１またはそれ以上の治療剤および脂質低下剤の治療上の有効量を、同時または連続して投与することからなる請求項４１の方法。
【請求項４３】
請求項３４の医薬組成物の治療上の有効量を治療が必要な哺乳類に投与することからなる、糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、創傷治癒、インスリン抵抗性、高血糖、高インスリン血症、シンドロームＸ、糖尿病性合併症、血中脂肪酸またはグリセロールのレベルの上昇、高脂血症、肥満症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症または高血圧症の、治療方法または進行もしくは発症を遅らせる方法。
【請求項４４】
請求項１のポリペプチドを含む製剤の非経口投与からなる、請求項１のポリペプチドの投与方法。
【請求項４５】
請求項１のポリペプチドを含む製剤の非経口でない投与からなる、請求項１のポリペプチドの投与方法。
【請求項４６】
該非経口投与が、静脈内（ＩＶ）ボーラス注入、ＩＶ注入、皮下投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、バッカル投与、経肺投与および眼の送達からなる群から選択される請求項４４の方法。
【請求項４７】
該皮下投与が速放性または徐放性製剤の使用を含む請求項４６の方法。
【請求項４８】
該筋肉内投与が速放性または徐放性製剤の使用を含む請求項４６の方法。
【請求項４９】
該製剤が、溶媒および共溶媒、溶解剤、乳化剤、濃化剤、キレート化剤、抗酸化剤、還元剤、抗微生物保存剤、緩衝剤およびｐＨ調整剤、充填剤、保護剤および張性剤、並びに特別の添加剤からなる群から選択される医薬的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項４４の方法。
【請求項５０】
該製剤がカプセル化した輸送システムをさらに含む請求項４４の方法。
【請求項５１】
式ＶＩ：
【化１５】
［式中、
Ｘaa2は、Ｄ−Ａｌａ、Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ、α−メチル−Ｌ−Ｐｒｏ、２−メチル−アゼチジン−２−カルボン酸、２−メチルピペリジン−２−カルボン酸およびα−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）からなる群から選択されるアミノ酸であり；
ＸおよびＹは各々独立して、水素およびフルオロからなる群から選択され；
Ｘaa8は、Ｌ−ＳｅｒおよびＬ−Ｈｉｓからなる群から選択されるアミノ酸；
Ｒ3は、水素、メチルおよびエチルからなる群から選択され；
Ｒ6は、水素、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択され；
Ｒ3aは、水素、フルオロ、メチルおよびエチルからなる群から選択され；
Ｒ6aは、水素、メチルおよびメトキシからなる群から選択され；および
Ｒ7は、水素およびメチルからなる群から選択される］
のポリペプチドである、単離されたポリペプチド。
【請求項５２】
Ｘaa2が、Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ、α−メチル−Ｌ−Ｐｒｏおよびα−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）からなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｘがフルオロであり；
Ｙが水素であり；
Ｘaa8が、Ｌ−ＳｅｒおよびＬ−Ｈｉｓからなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｒ3がエチルであり；
Ｒ6がメトキシであり；
Ｒ3aがメチルおよびエチルからなる群から選択され；
Ｒ6aが水素であり；
Ｒ7が水素である、請求項５１の単離されたポリペプチド。
【請求項５３】
式ＶＩＩ：
【化１６】
［式中、
Ｒ8は、メチル、エチル、
【化１７】
からなる群から選択され；
Ｘaa2は、Ｄ−Ａｌａ、Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ、α−メチル−Ｌ−Ｐｒｏ、α−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、２−メチル−アゼチジン−２−カルボン酸、および２−メチルピペリジン−２−カルボン酸からなる群から選択されるアミノ酸であり；
ＸおよびＹは各々独立して、水素およびフルオロからなる群から選択され；
Ｘaa8は、Ｌ−ＳｅｒおよびＬ−Ｈｉｓからなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｒ3は、水素、メチルおよびエチルからなる群から選択され；
Ｒ6は、水素、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択され；
Ｒ3aは、水素、フルオロ、メチルおよびエチルからなる群から選択され；
Ｒ6aは、水素、メチルおよびメトキシからなる群から選択され；および
Ｒ7は、水素およびメチルからなる群から選択される］
のポリペプチドである、単離されたポリペプチド。
【請求項５４】
Ｒ8が、メチル、および
【化１８】
からなる群から選択され
Ｘaa2が、Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ、α−メチル−Ｌ−Ｐｒｏおよびアミノイソ酪酸（Ａｉｂ）からなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｘがフルオロであり；
Ｙが水素であり；
Ｘaa8が、Ｌ−ＳｅｒおよびＬ−Ｈｉｓからなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｒ3がエチルであり；
Ｒ6がメトキシであり；
Ｒ3aがメチルおよびエチルからなる群から選択され；
Ｒ6aが水素であり；
Ｒ7が水素およびメチルからなる群から選択される、請求項５３の単離されたポリペプチド。
【請求項５５】
式ＶＩＩＩ：
【化１９】
［式中、
Ｒ9は、水素、メチルおよびアルキルからなる群から選択され；
Ｘaa2は、Ｄ−Ａｌａ、Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ、α−メチル−Ｌ−Ｐｒｏ、α−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、２−メチル−アゼチジン−２−カルボン酸および２−メチルピペリジン−２−カルボン酸からなる群から選択されるアミノ酸であり；
ＸおよびＹは各々独立して、水素およびフルオロからなる群から選択され；
Ｘaa8は、Ｌ−ＳｅｒおよびＬ−Ｈｉｓからなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｒ3は、水素、メチルおよびエチルからなる群から選択され；
Ｒ6は、水素、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択され；
Ｒ3aは、水素、フルオロ、メチルおよびエチルからなる群から選択され；
Ｒ6aは、水素、メチルおよびメトキシからなる群から選択され；
Ｒ7は水素およびメチルからなる群から選択される］
のポリペプチドである、単離されたポリペプチド。
【請求項５６】
Ｒ9が、水素およびメチルからなる群から選択され；
Ｘaa2が、Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ、α−メチル−Ｌ−Ｐｒｏ、およびα−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）からなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｘがフルオロであり；
Ｙが水素であり；
Ｘaa8が、Ｌ−ＳｅｒおよびＬ−Ｈｉｓからなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｒ3がエチルであり；
Ｒ6がメトキシであり；
Ｒ3aがメチルおよびエチルからなる群から選択され；
Ｒ6aが水素であり；
Ｒ7が水素である、請求項５５の単離されたポリペプチド。
【請求項５７】
下表の化合物群から選択される化合物である単離されたポリペプチド。
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【請求項５８】
下表の化合物群から選択される化合物である単離されたポリペプチド。
【表１５】
【表１６】
【請求項５９】
下表の化合物群から選択される化合物である単離されたポリペプチド。
【表１７】
【請求項６０】
下表の化合物群から選択される化合物である単離されたポリペプチド。
【表１８】
【請求項６１】
構造が
【化２０】
【化２１】
である単離されたポリペプチド。
【請求項６２】
構造が
【化２２】
【化２３】
である単離されたポリペプチド。
【請求項６３】
構造が
【化２４】
である単離されたポリペプチド。
【請求項６４】
構造が
【化２５】
である単離されたポリペプチド。
【請求項６５】
構造が
【化２６】
である単離されたポリペプチド。
【請求項６６】
構造が
【化２７】
である単離されたポリペプチド。
【請求項１】
式Ｉの配列（配列番号：１）：
Ｘaa1−Ｘaa2−Ｘaa3−Ｘaa4−Ｘaa5−Ｘaa6−Ｘaa7−Ｘaa8−Ｘaa9−Ｘaa10−Ｘaa11 （Ｉ）
［式中、
Ｘaa1は、イミダゾールを含む天然型または非天然型アミノ酸であり；この中で該アミノ酸の１またはそれ以上の炭素原子は、１またはそれ以上のアルキル基で適宜置換され；該アミノ酸は、アルキル、アシル、ベンゾイル、Ｌ−ラクチル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、ヘテロアリールアルキルオキシカルボニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アリールアルキルカルバモイル、ヘテロサイクリルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールアルキルスルホニルまたはヘテロアリールスルホニルで適宜置換された遊離アミノ基を適宜有し；および該遊離アミノ基が存在しない場合、Ｘaa1は、１またはそれ以上の炭素原子が１またはそれ以上のアルキル基で適宜置換された脱アミノヒスチジン体であり；
Ｘaa2は、Ｄ−アラニン、α−アミノ−イソ酪酸（Ａｉｂ）、Ｎ−メチル−Ｄ−アラニン、Ｎ−エチル−Ｄ−アラニン、２−メチル−アゼチジン−２−カルボン酸、α−メチル−（Ｌ）−プロリン、２−メチルピペリジン−２−カルボン酸およびイソバリンからなる群から選択される天然型または非天然型アミノ酸であり；
Ｘaa3は、（１）カルボン酸を含むアミノ酸側鎖または（２）イミダゾール側鎖を有する天然型または非天然型アミノ酸であり、その中で該アミノ酸の１またはそれ以上の炭素原子は、１またはそれ以上のアルキル基で適宜置換され；
Ｘaa4はグリシンであり；
Ｘaa5は、（Ｌ）−スレオニンおよび（Ｌ）−ノルバリンからなる群から選択される天然型または非天然型アミノ酸であり；この中で該アミノ酸の１またはそれ以上の炭素原子は、１またはそれ以上のアルキル基で適宜置換され；
Ｘaa6は、２つの側鎖を有する二置換α炭素を有する天然型または非天然型アミノ酸であり；この中で該２つの側鎖の少なくとも１つは芳香環を有し、および該２つの側鎖の少なくとも１つはアルキル基を有し；および該アミノ酸の１またはそれ以上の炭素原子は、１もしくはそれ以上のアルキル基または１もしくはそれ以上のハロ基で適宜置換され；
Ｘaa7は、ヒドロキシル基で置換されたアミノ酸側鎖を有する天然型または非天然型アミノ酸であり；この中で該アミノ酸の１またはそれ以上の炭素原子は、１またはそれ以上のアルキル基で適宜置換され；
Ｘaa8は、Ｌ−セリンおよびＬ−ヒスチジンからなる群から選択される天然型または非天然型アミノ酸であり；この中で該アミノ酸の１またはそれ以上の炭素原子は、１またはそれ以上のアルキル基で適宜置換され；
Ｘaa9は、カルボン酸を含むアミノ酸側鎖を有する天然型または非天然型アミノ酸であり；この中で該アミノ酸の１またはそれ以上の炭素原子は、１またはそれ以上のアルキル基で適宜置換され；
Ｘaa10は、式ＩＩ：
【化１】
（式中、Ｒ4は、水素、アルキル、およびハロからなる群から選択され；Ｒ3およびＲ6は独立して、水素、ハロ、メチル、エチル、アルキル、ヒドロキシル、メトキシ、およびアルコキシからなる群から選択され；該アミノ酸のβ炭素に隣接するフェニル環は、アルキルまたはハロでさらに適宜置換され；および該アミノ酸のβ炭素の遠位末端のフェニル環は、ハロ、メチル、エチル、アルキル、ヒドロキシル、メトキシ、およびアルコキシでさらに適宜置換される）の天然型または非天然型アミノ酸であり；
Ｘaa11は、式ＩＶａ：
【化２】
（式中、該アミノ酸のＣ末端カルボニル炭素は窒素と結合して、カルボキサミド（ＮＨ2）を形成し；Ｒ4aは水素、アルキル、およびハロからなる群から選択され；Ｒ3aおよびＲ6aは各々独立して、水素、ハロ、メチル、エチル、アルキル、ヒドロキシル、メトキシ、およびアルコキシからなる群から選択され；Ｒ7は水素、メチル、およびエチルからなる群から選択され；Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は各々ＣまたはＮであるが、ただしＸ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4の少なくとも１つはＮであり；該アミノ酸のβ炭素に隣接するフェニル環は、アルキルまたはハロでさらに適宜置換され；および該アミノ酸のβ炭素の遠位末端のフェニル環は、ハロ、メチル、エチル、アルキル、ヒドロキシル、メトキシ、およびアルコキシでさらに適宜置換される）の天然型または非天然型アミノ酸である］
を有するポリペプチドを含む単離されたポリペプチド。
【請求項２】
Ｘaa3が、１またはそれ以上のアルキル基で適宜置換されたヒスチジンである、請求項１の単離されたポリペプチド。
【請求項３】
Ｘaa3が、各々１またはそれ以上のアルキル基で適宜置換された、Ｌ−アスパラギン酸またはＬ−グルタミン酸である、請求項１の単離されたポリペプチド。
【請求項４】
Ｘaa6が、各々１またはそれ以上のアルキル基で適宜置換された、α−メチル−フェニルアラニン、α−メチル−２−フルオロフェニルアラニン、またはα−メチル−２，６−ジフルオロフェニルアラニンである、請求項１の単離されたポリペプチド。
【請求項５】
Ｘaa7が、１またはそれ以上のアルキル基で適宜置換されたＬ−スレオニンである、請求項１の単離されたポリペプチド。
【請求項６】
Ｘaa9が、１またはそれ以上のアルキル基で適宜置換された、Ｌ−アスパラギン酸またはＬ−グルタミン酸である、請求項１の単離されたポリペプチド。
【請求項７】
Ｘaa1が、アルキル、ジアルキル、アシル、ベンゾイル、Ｌ−ラクチル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、ヘテロアリールアルキルオキシカルボニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アラルキルカルバモイル、ヘテロサイクリルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールアルキルスルホニルまたはヘテロアリールスルホニルで適宜置換される末端アミノ基を有する、Ｌ−ヒスチジンである請求項１の単離されたポリペプチド。
【請求項８】
Ｘaa1が、Ｌ−Ｎ−メチル−Ｈｉｓ、Ｌ−α−メチル−Ｈｉｓ、脱アミノ−Ｈｉｓ、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロパノイル、および（Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−ヒドロキシプロパノイル（Ｌ−β−イミダゾールラクチル）からなる群から選択される、請求項１の単離されたポリペプチド。
【請求項９】
Ｘaa2が、α−アミノ−イソ酪酸（Ａｉｂ）、Ｄ−アラニン、Ｎ−メチル−Ｄ−アラニン、α−メチル−（Ｌ）−プロリン、２−メチル−アゼチジン−２−カルボン酸および２−メチルピペリジン−２−カルボン酸からなる群から選択される、請求項１の単離されたポリペプチド。
【請求項１０】
Ｘaa4がグリシンである請求項１の単離されたポリペプチド。
【請求項１１】
Ｘaa5がＬ−ＴｈｒおよびＬ−Ｎｖａからなる群から選択される請求項１の単離されたポリペプチド。
【請求項１２】
Ｘaa6が、Ｌ−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｌ−α−Ｍｅ−２−フルオロ−Ｐｈｅ、およびＬ−α−Ｍｅ−２，６−ジフルオロ−Ｐｈｅからなる群から選択される請求項１の単離されたポリペプチド。
【請求項１３】
Ｘaa7がＬ−Ｔｈｒである請求項１の単離されたポリペプチド。
【請求項１４】
Ｘaa8がＬ−ＳｅｒおよびＬ−Ｈｉｓからなる群から選択される請求項１の単離されたポリペプチド。
【請求項１５】
Ｘaa9がＬ−Ａｓｐである請求項１の単離されたポリペプチド。
【請求項１６】
Ｘaa10が、４−フェニル−フェニルアラニン、４−［（４'−メトキシ−２'−エチル）フェニル］フェニルアラニン、４−［（４'−エトキシ−２'−エチル）フェニル］フェニルアラニン、４−［（４'−メトキシ−２'−メチル）フェニル］フェニルアラニン、４−［（４'−エトキシ−２'−メチル）フェニル］フェニルアラニン、４−（２'−エチルフェニル）フェニルアラニン、４−（２'−メチルフェニル）フェニルアラニン、４−［（３'，５'−ジメチル）フェニル］フェニルアラニンおよび４−［（３'，４'−ジメトキシ）フェニル］フェニルアラニンからなる群から選択される、請求項１の単離されたポリペプチド。
【請求項１７】
Ｘaa11が、４−フェニル−３−ピリジルアラニン、４−（２'−メチルフェニル）−３−ピリジルアラニン、４−（２'−フルオロフェニル）−３−ピリジルアラニン、４−（２'−クロロフェニル）−３−ピリジルアラニン、４−［（３'，５'−ジメチル）フェニル］−３−ピリジルアラニン、４−（４'−トリフルオロメチルフェニル）−３−ピリジルアラニン、４−（３'−メトキシフェニル）−３−ピリジルアラニン、４−（３'−メチルフェニル）−３−ピリジルアラニン、４−（２'−メチルフェニル）−３，５−ピリミジルアラニン、（Ｓ）−４−（２'−メチルフェニル）−α−Ｍｅ−３−ピリジルアラニンおよび４−（２'−エチルフェニル）−３−ピリジルアラニンからなる群から選択され；
Ｘaa11のＣ末端カルボニル炭素が窒素と結合して、カルボキサミド（ＮＨ2）を形成し；および
Ｒ7が水素およびメチルからなる群から選択される、
請求項１の単離されたポリペプチド。
【請求項１８】
該ポリペプチドが、式ＶＩ：
【化３】
［式中、
Ｘaa2は、Ｄ−Ａｌａ、Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ、α−メチル−Ｌ−Ｐｒｏ、２−メチル−アゼチジン−２−カルボン酸、２−メチルピペリジン−２−カルボン酸およびα−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）からなる群から選択されるアミノ酸であり；
ＸおよびＹは各々独立して、水素およびフルオロからなる群から選択され；
Ｘaa8は、Ｌ−ＳｅｒおよびＬ−Ｈｉｓからなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｒ3は、水素、メチルおよびエチルからなる群から選択され；
Ｒ6は、水素、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択され；
Ｒ3aは、水素、フルオロ、メチルおよびエチルからなる群から選択され；
Ｒ6aは、水素、メチルおよびメトキシからなる群から選択され；および
Ｒ7は、水素およびメチルからなる群から選択される］
のポリペプチドである、請求項１の単離されたポリペプチド。
【請求項１９】
Ｘaa2が、Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ、α−メチル−Ｌ−Ｐｒｏおよびα−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）からなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｘがフルオロであり；
Ｙが水素であり；
Ｘaa8が、Ｌ−ＳｅｒおよびＬ−Ｈｉｓからなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｒ3がエチルであり；
Ｒ6がメトキシであり；
Ｒ3aがメチルおよびエチルからなる群から選択され；
Ｒ6aが水素であり；および
Ｒ7が水素である、請求項１８の単離されたポリペプチド。
【請求項２０】
該ポリペプチドが、式ＶＩＩ：
【化４】
［式中、
Ｒ8は、メチル、エチル、
【化５】
からなる群から選択され；
Ｘaa2は、Ｄ−Ａｌａ、Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ、α−メチル−Ｌ−Ｐｒｏ、α−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、２−メチル−アゼチジン−２−カルボン酸、および２−メチルピペリジン−２−カルボン酸からなる群から選択されるアミノ酸であり；
ＸおよびＹは各々独立して、水素およびフルオロからなる群から選択され；
Ｘaa8は、Ｌ−ＳｅｒおよびＬ−Ｈｉｓからなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｒ3は、水素、メチルおよびエチルからなる群から選択され；
Ｒ6は、水素、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択され；
Ｒ3aは、水素、フルオロ、メチルおよびエチルからなる群から選択され；
Ｒ6aは、水素、メチルおよびメトキシからなる群から選択され；および
Ｒ7は、水素およびメチルからなる群から選択される］
のポリペプチドである、請求項１の単離されたポリペプチド。
【請求項２１】
Ｒ8がメチル、および
【化６】
からなる群から選択され；
Ｘaa2が、Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ、α−メチル−Ｌ−Ｐｒｏおよびアミノイソ酪酸（Ａｉｂ）からなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｘがフルオロであり；
Ｙが水素であり；
Ｘaa8が、Ｌ−ＳｅｒおよびＬ−Ｈｉｓからなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｒ3がエチルであり；
Ｒ6がメトキシであり；
Ｒ3aがメチルおよびエチルからなる群から選択され；
Ｒ6aが水素であり；および
Ｒ7が水素およびメチルからなる群から選択される、請求項２０の単離されたポリペプチド。
【請求項２２】
該ポリペプチドが式ＶＩＩＩ：
【化７】
［式中、
Ｒ9は、水素、メチルおよびアルキルからなる群から選択され；
Ｘaa2は、Ｄ−Ａｌａ、Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ、α−メチル−Ｌ−Ｐｒｏ、α−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、２−メチル−アゼチジン−２−カルボン酸および２−メチルピペリジン−２−カルボン酸からなる群から選択されるアミノ酸であり；
ＸおよびＹは各々独立して、水素およびフルオロからなる群から選択され；
Ｘaa8は、Ｌ−ＳｅｒおよびＬ−Ｈｉｓからなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｒ3は、水素、メチルおよびエチルからなる群から選択され；
Ｒ6は、水素、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択され；
Ｒ3aは、水素、フルオロ、メチルおよびエチルからなる群から選択され；
Ｒ6aは、水素、メチルおよびメトキシからなる群から選択され；
Ｒ7は、水素およびメチルからなる群から選択される］
のポリペプチドである、請求項１の単離されたポリペプチド。
【請求項２３】
Ｒ9が水素およびメチルからなる群から選択され；
Ｘaa2が、Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ、α−メチル−Ｌ−Ｐｒｏ、およびα−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）からなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｘがフルオロであり；
Ｙが水素であり；
Ｘaa8がＬ−ＳｅｒおよびＬ−Ｈｉｓからなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｒ3がエチルであり；
Ｒ6がメトキシであり；
Ｒ3aがメチルおよびエチルからなる群から選択され；
Ｒ6aが水素であり；
Ｒ7が水素である、請求項２２の単離されたポリペプチド。
【請求項２４】
該単離されたポリペプチドが下表の化合物群から選択される化合物である、請求項１の単離されたポリペプチド。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【請求項２５】
該単離されたポリペプチドが下表の化合物群から選択される化合物である、請求項２４の単離されたポリペプチド。
【表６】
【表７】
【請求項２６】
該単離されたポリペプチドが下表の化合物群から選択される化合物である、請求項１の単離されたポリペプチド。
【表８】
【請求項２７】
該単離されたポリペプチドが下表の化合物群から選択される化合物である、請求項１の単離されたポリペプチド。
【表９】
【請求項２８】
該単離されたポリペプチドが
【化８】
【化９】
である、請求項１の単離されたポリペプチド。
【請求項２９】
該単離されたポリペプチドが
【化１０】
【化１１】
である、請求項２８の単離されたポリペプチド。
【請求項３０】
該単離されたポリペプチドが
【化１２】
である、請求項１の単離されたポリペプチド。
【請求項３１】
式ＶＩａ：
【化１３】
［式中、
Ｐは、水素、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）またはｔ−ブチルオキシカルボニル（t−Ｂｏｃ）であり；
Ｒ3aは、メチル、エチルおよびフルオロからなる群から選択され；
Ｒ10はＯＨおよびＮＨ2からなる群から選択され；および
Ｒ7は水素およびメチルからなる群から選択される］
の化合物。
【請求項３２】
式ＶＩＩａ：
【化１４】
［式中、
Ｐは、水素、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）またはｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）であり；
Ｒ6aはメトキシであり；
Ｒ10はＯＨおよびＮＨ2からなる群から選択され；および
Ｒ7は水素およびメチルからなる群から選択される］
の化合物。
【請求項３３】
請求項１の単離されたポリペプチドおよびその医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３４】
請求項１の単離されたポリペプチドおよび少なくとも１つの治療剤を含む医薬組成物で、該治療剤が、抗糖尿病剤、抗肥満剤、降圧剤、抗アテローム硬化剤および脂質低下剤からなる群から選択される医薬組成物。
【請求項３５】
該抗糖尿病剤が、ビグアナイド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、ＰＰＡＲ γ アゴニスト、ＰＰＡＲ α／γデュアルアゴニスト、ａＰ２阻害剤、ＤＰＰ４阻害剤、インスリン増感剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）アナログ、インスリンおよびメグリチナイドからなる群から選択される、請求項３４の医薬組成物。
【請求項３６】
該抗糖尿病剤が、メトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロロプロパミド、グリクラジド、アカルボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、マルグリタザー、インスリン、Ｇｌ−２６２５７０、イサグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、ＮＮ−２３４４、Ｌ８９５６４５、ＹＭ−４４０、Ｒ−１１９７０２、ＡＪ９６７７、レパグリニド、ナテグリニド、ＫＡＤ１１２９、ＡＲ−ＨＯ３９２４２、ＧＷ−４０９５４４、ＫＲＰ２９７、ＡＣ２９９３、ＬＹ３１５９０２、ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８Ａおよびサクサグリプチンからなる群から選択される、請求項３４の医薬組成物。
【請求項３７】
該抗肥満剤が、β３アドレナリン作動性アゴニスト、リパーゼ阻害剤、セロトニン（およびドパミン）再取り込み阻害剤、甲状腺受容体β化合物、ＣＢ−１アンタゴニスト、ＮＰＹ−Ｙ２およびＮＰＹ−Ｙ４受容体アゴニストおよび摂食障害剤からなる群から選択される請求項３４の医薬組成物。
【請求項３８】
該抗肥満剤が、オーリスタット、ＡＴＬ−９６２、ＡＪ９６７７、Ｌ７５０３５５、ＣＰ３３１６４８、シブトラミン、トピラメート、アキソキン、デキサアンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンリモナバン（ＳＲ１４１７１６Ａ）、およびマジンドールからなる群から選択される請求項３４の医薬組成物。
【請求項３９】
該脂質低下剤が、ＭＴＰ阻害剤、コレステロールエステル変換タンパク質、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブリン酸誘導体、ＬＤＬ受容体活性の上方制御剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、およびＡＣＡＴ阻害剤からなる群から選択される請求項３４の医薬組成物。
【請求項４０】
該脂質低下剤が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ニスバスタチン、ビサスタチン、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、アバシミベ、ＴＳ−９６２、ＭＤ−７００、ＣＰ−５２９４１４、およびＬＹ２９５４２７からなる群から選択される請求項３４の医薬組成物。
【請求項４１】
請求項１の単離されたポリペプチドの治療上の有効量を治療が必要な哺乳類に投与することからなる、糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、創傷治癒、インスリン抵抗性、高血糖、高インスリン血症、シンドロームＸ、糖尿病性合併症、血中脂肪酸またはグリセロールのレベルの上昇、高脂血症、肥満症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症または高血圧症の、治療方法または進行もしくは発症を遅らせる方法。
【請求項４２】
さらに、抗糖尿病剤、抗肥満剤、降圧剤、および抗アテローム硬化剤からなる群から選択される１またはそれ以上の治療剤および脂質低下剤の治療上の有効量を、同時または連続して投与することからなる請求項４１の方法。
【請求項４３】
請求項３４の医薬組成物の治療上の有効量を治療が必要な哺乳類に投与することからなる、糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、創傷治癒、インスリン抵抗性、高血糖、高インスリン血症、シンドロームＸ、糖尿病性合併症、血中脂肪酸またはグリセロールのレベルの上昇、高脂血症、肥満症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症または高血圧症の、治療方法または進行もしくは発症を遅らせる方法。
【請求項４４】
請求項１のポリペプチドを含む製剤の非経口投与からなる、請求項１のポリペプチドの投与方法。
【請求項４５】
請求項１のポリペプチドを含む製剤の非経口でない投与からなる、請求項１のポリペプチドの投与方法。
【請求項４６】
該非経口投与が、静脈内（ＩＶ）ボーラス注入、ＩＶ注入、皮下投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、バッカル投与、経肺投与および眼の送達からなる群から選択される請求項４４の方法。
【請求項４７】
該皮下投与が速放性または徐放性製剤の使用を含む請求項４６の方法。
【請求項４８】
該筋肉内投与が速放性または徐放性製剤の使用を含む請求項４６の方法。
【請求項４９】
該製剤が、溶媒および共溶媒、溶解剤、乳化剤、濃化剤、キレート化剤、抗酸化剤、還元剤、抗微生物保存剤、緩衝剤およびｐＨ調整剤、充填剤、保護剤および張性剤、並びに特別の添加剤からなる群から選択される医薬的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項４４の方法。
【請求項５０】
該製剤がカプセル化した輸送システムをさらに含む請求項４４の方法。
【請求項５１】
式ＶＩ：
【化１５】
［式中、
Ｘaa2は、Ｄ−Ａｌａ、Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ、α−メチル−Ｌ−Ｐｒｏ、２−メチル−アゼチジン−２−カルボン酸、２−メチルピペリジン−２−カルボン酸およびα−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）からなる群から選択されるアミノ酸であり；
ＸおよびＹは各々独立して、水素およびフルオロからなる群から選択され；
Ｘaa8は、Ｌ−ＳｅｒおよびＬ−Ｈｉｓからなる群から選択されるアミノ酸；
Ｒ3は、水素、メチルおよびエチルからなる群から選択され；
Ｒ6は、水素、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択され；
Ｒ3aは、水素、フルオロ、メチルおよびエチルからなる群から選択され；
Ｒ6aは、水素、メチルおよびメトキシからなる群から選択され；および
Ｒ7は、水素およびメチルからなる群から選択される］
のポリペプチドである、単離されたポリペプチド。
【請求項５２】
Ｘaa2が、Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ、α−メチル−Ｌ−Ｐｒｏおよびα−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）からなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｘがフルオロであり；
Ｙが水素であり；
Ｘaa8が、Ｌ−ＳｅｒおよびＬ−Ｈｉｓからなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｒ3がエチルであり；
Ｒ6がメトキシであり；
Ｒ3aがメチルおよびエチルからなる群から選択され；
Ｒ6aが水素であり；
Ｒ7が水素である、請求項５１の単離されたポリペプチド。
【請求項５３】
式ＶＩＩ：
【化１６】
［式中、
Ｒ8は、メチル、エチル、
【化１７】
からなる群から選択され；
Ｘaa2は、Ｄ−Ａｌａ、Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ、α−メチル−Ｌ−Ｐｒｏ、α−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、２−メチル−アゼチジン−２−カルボン酸、および２−メチルピペリジン−２−カルボン酸からなる群から選択されるアミノ酸であり；
ＸおよびＹは各々独立して、水素およびフルオロからなる群から選択され；
Ｘaa8は、Ｌ−ＳｅｒおよびＬ−Ｈｉｓからなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｒ3は、水素、メチルおよびエチルからなる群から選択され；
Ｒ6は、水素、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択され；
Ｒ3aは、水素、フルオロ、メチルおよびエチルからなる群から選択され；
Ｒ6aは、水素、メチルおよびメトキシからなる群から選択され；および
Ｒ7は、水素およびメチルからなる群から選択される］
のポリペプチドである、単離されたポリペプチド。
【請求項５４】
Ｒ8が、メチル、および
【化１８】
からなる群から選択され
Ｘaa2が、Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ、α−メチル−Ｌ−Ｐｒｏおよびアミノイソ酪酸（Ａｉｂ）からなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｘがフルオロであり；
Ｙが水素であり；
Ｘaa8が、Ｌ−ＳｅｒおよびＬ−Ｈｉｓからなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｒ3がエチルであり；
Ｒ6がメトキシであり；
Ｒ3aがメチルおよびエチルからなる群から選択され；
Ｒ6aが水素であり；
Ｒ7が水素およびメチルからなる群から選択される、請求項５３の単離されたポリペプチド。
【請求項５５】
式ＶＩＩＩ：
【化１９】
［式中、
Ｒ9は、水素、メチルおよびアルキルからなる群から選択され；
Ｘaa2は、Ｄ−Ａｌａ、Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ、α−メチル−Ｌ−Ｐｒｏ、α−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、２−メチル−アゼチジン−２−カルボン酸および２−メチルピペリジン−２−カルボン酸からなる群から選択されるアミノ酸であり；
ＸおよびＹは各々独立して、水素およびフルオロからなる群から選択され；
Ｘaa8は、Ｌ−ＳｅｒおよびＬ−Ｈｉｓからなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｒ3は、水素、メチルおよびエチルからなる群から選択され；
Ｒ6は、水素、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択され；
Ｒ3aは、水素、フルオロ、メチルおよびエチルからなる群から選択され；
Ｒ6aは、水素、メチルおよびメトキシからなる群から選択され；
Ｒ7は水素およびメチルからなる群から選択される］
のポリペプチドである、単離されたポリペプチド。
【請求項５６】
Ｒ9が、水素およびメチルからなる群から選択され；
Ｘaa2が、Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ、α−メチル−Ｌ−Ｐｒｏ、およびα−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）からなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｘがフルオロであり；
Ｙが水素であり；
Ｘaa8が、Ｌ−ＳｅｒおよびＬ−Ｈｉｓからなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｒ3がエチルであり；
Ｒ6がメトキシであり；
Ｒ3aがメチルおよびエチルからなる群から選択され；
Ｒ6aが水素であり；
Ｒ7が水素である、請求項５５の単離されたポリペプチド。
【請求項５７】
下表の化合物群から選択される化合物である単離されたポリペプチド。
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【請求項５８】
下表の化合物群から選択される化合物である単離されたポリペプチド。
【表１５】
【表１６】
【請求項５９】
下表の化合物群から選択される化合物である単離されたポリペプチド。
【表１７】
【請求項６０】
下表の化合物群から選択される化合物である単離されたポリペプチド。
【表１８】
【請求項６１】
構造が
【化２０】
【化２１】
である単離されたポリペプチド。
【請求項６２】
構造が
【化２２】
【化２３】
である単離されたポリペプチド。
【請求項６３】
構造が
【化２４】
である単離されたポリペプチド。
【請求項６４】
構造が
【化２５】
である単離されたポリペプチド。
【請求項６５】
構造が
【化２６】
である単離されたポリペプチド。
【請求項６６】
構造が
【化２７】
である単離されたポリペプチド。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公表番号】特表２００８−５０５８９９（Ｐ２００８−５０５８９９Ａ）
【公表日】平成２０年２月２８日（２００８．２．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５２０３６０（Ｐ２００７−５２０３６０）
【出願日】平成１７年６月３０日（２００５．６．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２３０７６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０１４２８７
【国際公開日】平成１８年２月９日（２００６．２．９）
【出願人】（３９１０１５７０８）ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年２月２８日（２００８．２．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年６月３０日（２００５．６．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２３０７６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０１４２８７
【国際公開日】平成１８年２月９日（２００６．２．９）
【出願人】（３９１０１５７０８）ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ
【Ｆターム（参考）】
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