ヒト化抗CD19抗体ならびに癌、移植および自己免疫疾患の治療におけるその使用
本発明は、キメラ型およびヒト化型の抗CD19マウスモノクローナル抗体を提供する。本発明はさらに、ヒトCD19抗原に結合し、限定されるものではないが、B細胞悪性腫瘍などのB細胞疾患および障害の治療、自己免疫疾患の治療および予防、ならびに移植片対宿主疾患(GVHD)、体液性拒絶、およびヒト移植レシピエントにおける移植後リンパ球増殖障害の治療および予防のために、ADCC、CDC、および/またはアポトーシスを媒介し得る治療用抗体を用いる医薬組成物、免疫治療組成物、および方法に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
配列番号237のアミノ酸配列を含むVHまたは配列番号238のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる単離精製されたキメラ、ヒト化もしくはヒトモノクローナル抗体またはそのフラグメントであって、ヒトCD19抗原に結合する前記抗体。
【請求項2】
前記抗体が、配列番号237のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号238のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる、請求項1に記載の抗体。
【請求項3】
前記VHが、配列番号34、44、102、103、104、105、106、107、108、109、191、192および236からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、前記VKが配列番号52、62、68、70、74、76、78、80、110、111、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206および207からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の抗体。
【請求項4】
前記VHが、配列番号34、44、102、103、104、105、106、107、108、109、191、192および236からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、前記VKが配列番号52、62、68、70、74、76、78、80、110、111、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206および207からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項2に記載の抗体。
【請求項5】
前記抗体が、
a) 配列番号34のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号68のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
b) 配列番号102のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号110のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
c) 配列番号103のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号111のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
d) 配列番号103のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号113のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
e) 配列番号104のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号112のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
f) 配列番号105のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号111のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
g) 配列番号106のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号111のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
h) 配列番号107のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号111のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
i) 配列番号108のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号111のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
j) 配列番号109のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号111のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
k) 配列番号191のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号111のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
l) 配列番号191のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号193のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
m) 配列番号191のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号194のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
n) 配列番号191のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号195のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
o) 配列番号192のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号196のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
p) 配列番号191のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号197のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
q) 配列番号191のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号198のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
r) 配列番号106のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号199のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
s) 配列番号106のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号200のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
t) 配列番号191のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号201のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
u) 配列番号191のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号202のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
v) 配列番号106のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号203のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
w) 配列番号106のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号198のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
x) 配列番号192のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号204のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
y) 配列番号191のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号205のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
z) 配列番号191のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号206のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
aa) 配列番号191のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号197のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、ならびに
bb) 配列番号191のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号207のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
からなる群より選択される、請求項4に記載の抗体。
【請求項6】
前記抗体が、ADCC活性の増強、B細胞アポトーシスの誘導、B細胞増殖の阻害、およびin vivoでのB細胞枯渇からなる群より選択される機能的活性を有する、請求項4に記載の抗体。
【請求項7】
前記抗体が、フコースが糖鎖中の還元末端中のN-アセチルグルコサミンに結合していないFc領域に結合した複合型N-グリコシド結合糖鎖を有する、請求項4に記載の抗体。
【請求項8】
前記抗体が、Granta-519細胞系に対してではなく、Karpas-422、Karpas-1106P、およびDB細胞系に対するin vitro ADCC活性を効率的に媒介する、請求項7に記載の抗体。
【請求項9】
前記抗体が、動物モデルにおいて、循環B細胞、血液B細胞、脾臓B細胞、辺縁帯B細胞、濾胞性B細胞、腹腔B細胞および/または骨髄B細胞からなる群より選択されるB細胞を枯渇させることができる、請求項7に記載の抗体。
【請求項10】
前記枯渇が、2.5 mg/kg用量の前記抗体の投与の7日後に、B細胞レベルを少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または少なくとも95%低下させる、請求項9に記載の抗体。
【請求項11】
前記抗体が、C1q、FcγRI、FcγRIIA、FcγRIIB、FcγRIIIAおよびFcγRIVからなる群より選択される1個以上のFcリガンドに対する親和性が変化したFc変異体である、請求項4に記載の抗体。
【請求項12】
前記Fc変異体が、比較可能な分子のものよりも少なくとも約5倍低いFc受容体FcγRIIIAに対する親和性を有し、該Fc変異体が比較可能な分子のものの約2倍以内であるFc受容体FcγRIIBに対する親和性を有する、請求項11に記載の抗体。
【請求項13】
前記Fc変異体が、ADCC活性の増強をもたらす突然変異を含む、請求項12に記載の抗体。
【請求項14】
配列番号34、44、102、103、104、105、106、107、108、109、191、192、236、52、62、68、70、74、76、78、80、110、111、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206および207からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードする単離された核酸。
【請求項15】
請求項4に記載の抗体を発現する単離された細胞。
【請求項16】
製薬上許容し得る担体中に請求項4に記載の抗体を含む医薬組成物。
【請求項17】
治療上有効量の抗体を、それを必要とするヒトに投与することを含むヒトにおけるB細胞疾患または障害を治療する方法であって、
a)前記抗体がキメラ、ヒト化もしくはヒトモノクローナル抗体またはそのフラグメントであり、
b)前記抗体がVHまたはVLを含んでなり、該VHが配列番号34、44、102、103、104、105、106、107、108、109、191、192および236からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、
c)該VLが、配列番号52、62、68、70、74、76、78、80、110、111、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206および207からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、
d)前記抗体がヒトCD19抗原に結合し、且つ
e)前記疾患または障害が、B細胞悪性腫瘍、自己免疫疾患、自己免疫障害、ヒト移植患者における体液性拒絶、移植片対宿主疾患(GVHD)およびヒト移植レシピエントにおける移植後リンパ球増殖障害からなる群より選択される、
前記方法。
【請求項18】
前記抗体が、
a) 配列番号34のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号68のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
b) 配列番号102のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号110のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
c) 配列番号103のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号111のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
d) 配列番号103のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号113のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
e) 配列番号104のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号112のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
f) 配列番号105のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号111のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
g) 配列番号106のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号111のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
h) 配列番号107のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号111のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
i) 配列番号108のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号111のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
j) 配列番号109のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号111のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
k) 配列番号191のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号111のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
l) 配列番号191のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号193のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
m) 配列番号191のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号194のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
n) 配列番号191のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号195のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
o) 配列番号192のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号196のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
p) 配列番号191のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号197のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
q) 配列番号191のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号198のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
r) 配列番号106のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号199のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
s) 配列番号106のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号200のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
t) 配列番号191のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号201のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
u) 配列番号191のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号202のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
v) 配列番号106のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号203のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
w) 配列番号106のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号198のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
x) 配列番号192のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号204のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
y) 配列番号191のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号205のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
z) 配列番号191のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号206のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
aa) 配列番号191のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号197のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、ならびに
bb) 配列番号191のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号207のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
からなる群より選択される、請求項17に記載の方法。
【請求項19】
前記方法が、循環B細胞、血液B細胞、脾臓B細胞、辺縁帯B細胞、濾胞性B細胞、腹腔B細胞および/または骨髄B細胞からなる群より選択されるB細胞の枯渇を含む、請求項17に記載の方法。
【請求項20】
前記方法が、前駆B細胞、初期プロB細胞、後期プロB細胞、大細胞型プレB細胞、小細胞型プレB細胞、未成熟B細胞、成熟B細胞、抗原刺激B細胞および/または形質細胞からなる群より選択されるB細胞の枯渇を含む、請求項17に記載の方法。
【請求項21】
前記抗体が、増強されたADCC活性を有する、請求項17に記載の方法。
【請求項22】
前記枯渇が、B細胞レベルを少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または約100%低下させる、請求項21に記載の方法。
【請求項23】
前記枯渇が、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、少なくとも4週間、少なくとも5週間、少なくとも6週間、少なくとも7週間、少なくとも8週間、少なくとも3ヶ月、少なくとも4ヶ月、少なくとも5ヶ月、少なくとも6ヶ月、少なくとも7ヶ月、少なくとも8ヶ月、少なくとも9ヶ月、少なくとも10ヶ月、少なくとも11ヶ月または少なくとも12ヶ月からなる群より選択される期間持続する、請求項21に記載の方法。
【請求項1】
配列番号237のアミノ酸配列を含むVHまたは配列番号238のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる単離精製されたキメラ、ヒト化もしくはヒトモノクローナル抗体またはそのフラグメントであって、ヒトCD19抗原に結合する前記抗体。
【請求項2】
前記抗体が、配列番号237のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号238のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる、請求項1に記載の抗体。
【請求項3】
前記VHが、配列番号34、44、102、103、104、105、106、107、108、109、191、192および236からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、前記VKが配列番号52、62、68、70、74、76、78、80、110、111、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206および207からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の抗体。
【請求項4】
前記VHが、配列番号34、44、102、103、104、105、106、107、108、109、191、192および236からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、前記VKが配列番号52、62、68、70、74、76、78、80、110、111、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206および207からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項2に記載の抗体。
【請求項5】
前記抗体が、
a) 配列番号34のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号68のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
b) 配列番号102のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号110のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
c) 配列番号103のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号111のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
d) 配列番号103のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号113のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
e) 配列番号104のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号112のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
f) 配列番号105のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号111のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
g) 配列番号106のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号111のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
h) 配列番号107のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号111のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
i) 配列番号108のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号111のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
j) 配列番号109のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号111のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
k) 配列番号191のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号111のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
l) 配列番号191のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号193のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
m) 配列番号191のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号194のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
n) 配列番号191のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号195のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
o) 配列番号192のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号196のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
p) 配列番号191のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号197のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
q) 配列番号191のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号198のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
r) 配列番号106のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号199のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
s) 配列番号106のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号200のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
t) 配列番号191のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号201のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
u) 配列番号191のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号202のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
v) 配列番号106のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号203のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
w) 配列番号106のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号198のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
x) 配列番号192のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号204のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
y) 配列番号191のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号205のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
z) 配列番号191のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号206のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
aa) 配列番号191のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号197のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、ならびに
bb) 配列番号191のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号207のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
からなる群より選択される、請求項4に記載の抗体。
【請求項6】
前記抗体が、ADCC活性の増強、B細胞アポトーシスの誘導、B細胞増殖の阻害、およびin vivoでのB細胞枯渇からなる群より選択される機能的活性を有する、請求項4に記載の抗体。
【請求項7】
前記抗体が、フコースが糖鎖中の還元末端中のN-アセチルグルコサミンに結合していないFc領域に結合した複合型N-グリコシド結合糖鎖を有する、請求項4に記載の抗体。
【請求項8】
前記抗体が、Granta-519細胞系に対してではなく、Karpas-422、Karpas-1106P、およびDB細胞系に対するin vitro ADCC活性を効率的に媒介する、請求項7に記載の抗体。
【請求項9】
前記抗体が、動物モデルにおいて、循環B細胞、血液B細胞、脾臓B細胞、辺縁帯B細胞、濾胞性B細胞、腹腔B細胞および/または骨髄B細胞からなる群より選択されるB細胞を枯渇させることができる、請求項7に記載の抗体。
【請求項10】
前記枯渇が、2.5 mg/kg用量の前記抗体の投与の7日後に、B細胞レベルを少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または少なくとも95%低下させる、請求項9に記載の抗体。
【請求項11】
前記抗体が、C1q、FcγRI、FcγRIIA、FcγRIIB、FcγRIIIAおよびFcγRIVからなる群より選択される1個以上のFcリガンドに対する親和性が変化したFc変異体である、請求項4に記載の抗体。
【請求項12】
前記Fc変異体が、比較可能な分子のものよりも少なくとも約5倍低いFc受容体FcγRIIIAに対する親和性を有し、該Fc変異体が比較可能な分子のものの約2倍以内であるFc受容体FcγRIIBに対する親和性を有する、請求項11に記載の抗体。
【請求項13】
前記Fc変異体が、ADCC活性の増強をもたらす突然変異を含む、請求項12に記載の抗体。
【請求項14】
配列番号34、44、102、103、104、105、106、107、108、109、191、192、236、52、62、68、70、74、76、78、80、110、111、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206および207からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードする単離された核酸。
【請求項15】
請求項4に記載の抗体を発現する単離された細胞。
【請求項16】
製薬上許容し得る担体中に請求項4に記載の抗体を含む医薬組成物。
【請求項17】
治療上有効量の抗体を、それを必要とするヒトに投与することを含むヒトにおけるB細胞疾患または障害を治療する方法であって、
a)前記抗体がキメラ、ヒト化もしくはヒトモノクローナル抗体またはそのフラグメントであり、
b)前記抗体がVHまたはVLを含んでなり、該VHが配列番号34、44、102、103、104、105、106、107、108、109、191、192および236からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、
c)該VLが、配列番号52、62、68、70、74、76、78、80、110、111、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206および207からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、
d)前記抗体がヒトCD19抗原に結合し、且つ
e)前記疾患または障害が、B細胞悪性腫瘍、自己免疫疾患、自己免疫障害、ヒト移植患者における体液性拒絶、移植片対宿主疾患(GVHD)およびヒト移植レシピエントにおける移植後リンパ球増殖障害からなる群より選択される、
前記方法。
【請求項18】
前記抗体が、
a) 配列番号34のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号68のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
b) 配列番号102のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号110のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
c) 配列番号103のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号111のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
d) 配列番号103のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号113のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
e) 配列番号104のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号112のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
f) 配列番号105のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号111のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
g) 配列番号106のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号111のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
h) 配列番号107のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号111のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
i) 配列番号108のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号111のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
j) 配列番号109のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号111のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
k) 配列番号191のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号111のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
l) 配列番号191のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号193のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
m) 配列番号191のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号194のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
n) 配列番号191のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号195のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
o) 配列番号192のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号196のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
p) 配列番号191のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号197のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
q) 配列番号191のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号198のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
r) 配列番号106のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号199のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
s) 配列番号106のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号200のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
t) 配列番号191のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号201のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
u) 配列番号191のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号202のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
v) 配列番号106のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号203のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
w) 配列番号106のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号198のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
x) 配列番号192のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号204のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
y) 配列番号191のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号205のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
z) 配列番号191のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号206のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
aa) 配列番号191のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号197のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、ならびに
bb) 配列番号191のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号207のアミノ酸配列を含むVLを含んでなる抗体、
からなる群より選択される、請求項17に記載の方法。
【請求項19】
前記方法が、循環B細胞、血液B細胞、脾臓B細胞、辺縁帯B細胞、濾胞性B細胞、腹腔B細胞および/または骨髄B細胞からなる群より選択されるB細胞の枯渇を含む、請求項17に記載の方法。
【請求項20】
前記方法が、前駆B細胞、初期プロB細胞、後期プロB細胞、大細胞型プレB細胞、小細胞型プレB細胞、未成熟B細胞、成熟B細胞、抗原刺激B細胞および/または形質細胞からなる群より選択されるB細胞の枯渇を含む、請求項17に記載の方法。
【請求項21】
前記抗体が、増強されたADCC活性を有する、請求項17に記載の方法。
【請求項22】
前記枯渇が、B細胞レベルを少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または約100%低下させる、請求項21に記載の方法。
【請求項23】
前記枯渇が、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、少なくとも4週間、少なくとも5週間、少なくとも6週間、少なくとも7週間、少なくとも8週間、少なくとも3ヶ月、少なくとも4ヶ月、少なくとも5ヶ月、少なくとも6ヶ月、少なくとも7ヶ月、少なくとも8ヶ月、少なくとも9ヶ月、少なくとも10ヶ月、少なくとも11ヶ月または少なくとも12ヶ月からなる群より選択される期間持続する、請求項21に記載の方法。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5A】
【図5B】
【図6】
【図7】
【図8−1】
【図8−2】
【図9】
【図10−1】
【図10−2】
【図11−1】
【図11−2】
【図12−1】
【図12−2】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16−1】
【図16−2】
【図17−1】
【図17−2】
【図17−3】
【図17−4】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24A】
【図24B】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28−1】
【図28−2】
【図29】
【図30】
【図31−1】
【図31−2】
【図32】
【図33−1】
【図33−2】
【図33−3】
【図34】
【図35−1】
【図35−2】
【図36】
【図37】
【図38−1】
【図38−2】
【図38−3】
【図38−4】
【図38−5】
【図38−6】
【図38−7】
【図39−1】
【図39−2】
【図40】
【図41−1】
【図41−2】
【図42】
【図43】
【図44】
【図45】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5A】
【図5B】
【図6】
【図7】
【図8−1】
【図8−2】
【図9】
【図10−1】
【図10−2】
【図11−1】
【図11−2】
【図12−1】
【図12−2】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16−1】
【図16−2】
【図17−1】
【図17−2】
【図17−3】
【図17−4】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24A】
【図24B】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28−1】
【図28−2】
【図29】
【図30】
【図31−1】
【図31−2】
【図32】
【図33−1】
【図33−2】
【図33−3】
【図34】
【図35−1】
【図35−2】
【図36】
【図37】
【図38−1】
【図38−2】
【図38−3】
【図38−4】
【図38−5】
【図38−6】
【図38−7】
【図39−1】
【図39−2】
【図40】
【図41−1】
【図41−2】
【図42】
【図43】
【図44】
【図45】
【公表番号】特表2010−502232(P2010−502232A)
【公表日】平成22年1月28日(2010.1.28)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−527592(P2009−527592)
【出願日】平成19年9月7日(2007.9.7)
【国際出願番号】PCT/US2007/077916
【国際公開番号】WO2008/031056
【国際公開日】平成20年3月13日(2008.3.13)
【出願人】(504333972)メディミューン,エルエルシー (108)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成22年1月28日(2010.1.28)
【国際特許分類】
【出願日】平成19年9月7日(2007.9.7)
【国際出願番号】PCT/US2007/077916
【国際公開番号】WO2008/031056
【国際公開日】平成20年3月13日(2008.3.13)
【出願人】(504333972)メディミューン,エルエルシー (108)
【Fターム(参考)】
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