被検者における免疫応答を制御するための組成物および方法が記載される。より具体的には、NK細胞の活性を制御し、哺乳類被検者におけるNK細胞細胞毒性の増強作用を認容するヒト抗体、及びヒトモノクローナル抗体1-7F9または1-4F1の抗原結合特性と類似する抗原結合特性を有している抗体が記載される。また、係る抗体の断片及び誘導体及び前記抗体、抗体の断片及び誘導体を含む薬学的組成物及びそれらの使用にも関し、特に対象者のＮＫ細胞活性又は細胞毒性を増加させるための治療におけるそれらの使用に関する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
KIR2DL1、KIR2DL2、およびKIR2DL3の各自に結合し、KIR2DS4には結合しない、単離されたヒト抗体。
【請求項２】
さらにKIR2DS3に結合しない、請求項1記載の単離されたヒト抗体。
【請求項３】
請求項1または2記載の単離されたヒト抗体であって、少なくとも１つのKIR2DL1、KIR2DL2、およびKIR2DL3の、HLA-CクラスI分子への結合をブロックする単離されたヒト抗体。
【請求項４】
請求項1〜3の何れか１項に記載の単離されたヒト抗体であって、HLA-Cw4分子のKIR2DL1への結合、およびHLA-Cw3分子の少なくとも１つのKIR2DL2またはKIR2DL3への結合をブロックする単離されたヒト抗体。
【請求項５】
請求項1〜4の何れか１項に記載の単離されたヒト抗体であって、HLA-CクラスI分子を発現しているヒト標的細胞に対するNK細胞の溶解活性を増強する単離されたヒト抗体。
【請求項６】
請求項1〜5の何れか１項に記載の単離されたヒト抗体であって、少なくとも１つのKIR2DL1、KIR2DL2、およびKIR2DL3との結合において、配列番号15のアミノ酸配列を含んでいる軽鎖可変領域と配列番号17のアミノ酸配列を含んでいる重鎖可変領域とを具備する抗体と競合する単離されたヒト抗体。
【請求項７】
請求項1〜6の何れか１項に記載の単離されたヒト抗体であって、KIR2DL1、KIR2DL2、およびKIR2DL3の各々との結合において、配列番号15のアミノ酸配列を含んでいる軽鎖可変領域と配列番号17のアミノ酸配列を含んでいる重鎖可変領域とを具備する抗体と競合する単離されたヒト抗体。
【請求項８】
請求項1〜7の何れか１項に記載の単離されたヒト抗体であって、配列番号15のアミノ酸配列を含んでいる軽鎖可変領域を具備する単離されたヒト抗体。
【請求項９】
以下の(a)〜(c)を含む、請求項1〜8の何れか１項に記載の単離されたヒト抗体：
(a)配列番号17の残基31〜35に対応している重鎖CDR1のアミノ酸配列；
(b)配列番号17の残基50〜65に対応している重鎖CDR2のアミノ酸配列；および
(c)配列番号17の残基99〜112に対応している重鎖CDR3のアミノ酸配列。
【請求項１０】
請求項1〜9の何れか１項に記載の単離されたヒト抗体であって、配列番号17のアミノ酸配列を含んでいる重鎖可変領域を具備する単離されたヒト抗体。
【請求項１１】
請求項1〜10の何れか１項に記載の単離されたヒト抗体であって、KIR2DL1に対して約0.45nM以下の解離定数（Kd）を有する単離されたヒト抗体。
【請求項１２】
請求項1〜11の何れか１項に記載の単離されたヒト抗体であって、KIR2DL3に対して約0.025nM以下のKdを有する単離されたヒト抗体。
【請求項１３】
請求項1〜12の何れか１項に記載の単離されたヒト抗体であって、アミノ酸残基L38, R41, M44, F45, N46, D47, T48, L49, R50, I52, F64, D72, Y80, P87, およびY88を実質的に含んでいるKIR2DL1エピトープと結合する単離されたヒト抗体。
【請求項１４】
請求項1〜13の何れか１項に記載の単離されたヒト抗体であって、KIR2DL1の細胞外部分の残基M44、F45、およびD72（配列番号23）へのHLA-Cw4分子の結合をブロックする単離されたヒト抗体。
【請求項１５】
請求項1〜14の何れか１項に記載の単離されたヒト抗体であって、前記抗体がモノクローナル抗体である単離されたヒト抗体。
【請求項１６】
請求項1〜15の何れか１項に記載の単離されたヒト抗体であって、前記抗体がIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4抗体である単離されたヒト抗体。
【請求項１７】
請求項1〜16の何れか１項に記載の単離されたヒト抗体であって、前記抗体がヒトIgG4抗体である単離されたヒト抗体。
【請求項１８】
請求項1〜17の何れか１項に記載のヒト抗体をコード化している核酸。
【請求項１９】
請求項18に記載の核酸を具備しているベクター。
【請求項２０】
請求項19に記載のベクターを具備している細胞。
【請求項２１】
ヒト抗-KIR抗体を産生する方法であって、前記抗-KIR抗体の発現に適切な条件下で請求項20に記載の細胞を培養することを備える方法。
【請求項２２】
請求項1〜17の何れか１項に記載のヒト抗体の又は請求項21に記載の方法で産生されたヒト抗体の、患者におけるNK細胞の細胞毒性を検出可能な程度に増強するために効果的な量、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含んでいる薬学的組成物。
【請求項２３】
ポリソルベート80、スクロース、又はその組合せを含んでいる、請求項22に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
被験者におけるＮＫ細胞活性を増強する方法であって、前記被験者に効果的な量の請求項22〜23の何れか１項に記載の組成物を投与することを備える方法。
【請求項２５】
前記被験者は癌を罹患している患者である、請求項24に記載の方法。
【請求項２６】
請求項25に記載の方法であって、前記患者が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、および非ホジキンリンパ腫から選択される癌を罹患している方法。
【請求項２７】
請求項25に記載の方法であって、前記患者が、結腸直腸癌、腎臓癌、卵巣癌、肺癌、乳房癌、および悪性黒色腫から選択される癌を罹患している方法。
【請求項２８】
請求項24に記載の方法であって、前記被験者は感染症を罹患している患者である方法。
【請求項２９】
請求項24〜28の何れか１項に記載の方法であって、免疫調節剤、ホルモン剤、化学療法剤、抗血管新生剤、アポトーシス剤、阻害性ＫＩＲに結合する第二の抗体、抗感染剤、標的誘導因子、および補助化合物（adjunct compound）から選択される、治療剤を投与することをさらに備える方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【公表番号】特表２００８−５０６３６８（Ｐ２００８−５０６３６８Ａ）
【公表日】平成２０年３月６日（２００８．３．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１８６１７（Ｐ２００７−５１８６１７）
【出願日】平成１７年７月１日（２００５．７．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０５３１２２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／００３１７９
【国際公開日】平成１８年１月１２日（２００６．１．１２）
【出願人】（３９１０３２０７１）ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ (148)
【氏名又は名称原語表記】ＮＯＶＯ　ＮＯＲＤＩＳＫ　ＡＫＴＩＥ　ＳＥＬＳＸＡＢ
【出願人】（５０５４７３８９１）
【出願人】（５０５４７３９０５）ユニバーシティー・オブ・ジェノア (4)
【Ｆターム（参考）】