Notice: Undefined variable: fterm_desc_sub in /mnt/www/biblio_conv.php on line 353
ヒトCGRP受容体結合タンパク質
説明

ヒトCGRP受容体結合タンパク質

ヒトCGRP受容体(CGRP R)に結合する抗原結合タンパク質を提供する。抗原結合タンパク質をコードする核酸、ベクター、および抗原結合タンパク質をコードする細胞も提供される。本抗原結合タンパク質は、CGRP RのCGRPへの結合を阻害することができ、片頭痛の治療および/または予防を含む、多数のCGRP R関連疾患において有用である。特定の実施形態では、本発明の発現ベクターで形質転換された細胞株もまた提供される。


Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/disp_n7.php on line 301

【特許請求の範囲】
【請求項1】
単離抗原結合タンパク質であって、ヒトCGRP受容体を選択的に阻害する、単離抗原結合タンパク質。
【請求項2】
前記単離抗原結合タンパク質は、前記ヒトCGRP受容体を、100以上の選択率で選択的に阻害する、請求項1に記載の単離抗原結合タンパク質。
【請求項3】
前記単離抗原結合タンパク質は、前記ヒトCGRP受容体を、500以上の選択率で選択的に阻害する、請求項2に記載の単離抗原結合タンパク質。
【請求項4】
前記単離抗原結合タンパク質は、100nM以下のKで、ヒトCGRPに特異的に結合する、請求項1に記載の単離抗原結合タンパク質。
【請求項5】
前記単離抗原結合タンパク質は、FACS結合検定を使用して決定して、10nM以下のKで、ヒトCGRPに特異的に結合する、請求項4に記載の単離抗原結合タンパク質。
【請求項6】
前記単離抗原結合タンパク質は、CGRP結合競合検定において、10nM未満のKiを有する、請求項1に記載の単離抗原結合タンパク質。
【請求項7】
前記単離抗原結合タンパク質は、ヒトCGRP Rを発現する細胞からの膜に対する放射性標識125I−CGRP結合競合検定において、1nM未満のKiを有する、請求項6に記載の単離抗原結合タンパク質。
【請求項8】
前記単離抗原結合タンパク質は、ヒトCGRP Rへの結合に対して基準抗体と競合し、前記基準抗体は、(i)配列番号161、163、164、166、および168から成る群から選択される配列を含む重鎖可変領域と、(ii)配列番号140、143、146、148、および150から成る群から選択される配列を含む軽鎖可変領域と、を含む、請求項1に記載の単離抗原結合タンパク質。
【請求項9】
前記基準抗体は、(i)配列番号32、34、35、37、および39から成る群から選択される配列によって定義される重鎖と、(ii)配列番号15、18、21、23、および25から成る群から選択される配列によって定義される軽鎖と、を含む、請求項8に記載の単離抗原結合タンパク質。
【請求項10】
前記基準抗体は、以下の配列対のうちの1つによって定義される、重鎖および軽鎖を含む、請求項9に記載の単離抗原結合タンパク質:
配列番号32および配列番号15、
配列番号34および配列番号18、
配列番号35および配列番号21、
配列番号37および配列番号23、ならびに
配列番号39および配列番号25。
【請求項11】
(A)(i)配列番号134を有するCDRH1と、(ii)配列番号135を有するCDRH2と、(iii)配列番号136を有するCDRH3と、(iv)1つ、2つ、3つ、または4つのアミノ酸置換、欠失、または挿入を含む(i)、(ii)、または(iii)のCDRHとから成る群から選択される、1つまたは複数の重鎖相補性決定領域(CDRH)、
(B)(i)配列番号107、111、および118から成る群から選択されるCDRL1と、(ii)配列番号108、112、および119から成る群から選択されるCDRL2と、(iii)配列番号109、113、および120から成る群から選択されるCDRL3と、任意で(iv)1つ、2つ、3つ、または4つのアミノ酸置換、欠失、または挿入を含む(i)、(ii)、および(iii)のCDRLとから成る群から選択される、1つまたは複数の軽鎖相補性決定領域(CDRL)、
または(C)(A)の1つまたは複数の重鎖CDRHおよび(B)の1つまたは複数の重鎖CDRL、
を含む、単離抗原結合タンパク質。
【請求項12】
前記CDRHは、(i)配列番号131を有するCDRH1と、(ii)配列番号132を有するCDRH2と、(iii)配列番号133を有するCDRH3と、(iv)1つ、2つ、または3つのアミノ酸置換、欠失、または挿入を含む(i)、(ii)、および(iii)のCDRHとから成る群からさらに選択される、請求項11に記載の単離抗原結合タンパク質。
【請求項13】
前記CDRHは、(i)配列番号76、88、100、121、125、および128から成る群から選択されるCDRH1と、(ii)配列番号89、101、122、124、126、および129から成る群から選択されるCDRH2と、(iii)配列番号78、90、102、123、127、および130から成る群から選択されるCDRH3と、(iv)1つ、2つ、または3つのアミノ酸置換、欠失、または挿入を含む(i)、(ii)、および(iii)のCDRHとから成る群からさらに選択される、請求項12に記載の単離抗原結合タンパク質。
【請求項14】
前記CDRHは、(i)配列番号73、76、79、82、85、88、92、97、および100から成る群から選択されるCDRH1と、(ii)配列番号74、77、80、83、86、89、91、93、95、98、101、および129から成る群から選択されるCDRH2と、(iii)配列番号75、78、81、84、87、90、96、99、102、および123から成る群から選択されるCDRH3と、(iv)1つ、2つ、または3つのアミノ酸置換、欠失、または挿入を含む(i)、(ii)、および(iii)のCDRHとから成る群からさらに選択される、請求項13に記載の単離抗原結合タンパク質。
【請求項15】
前記CDRLは、(i)配列番号107、111、および115から成る群から選択されるCDRL1と、(ii)配列番号108、112および116から成る群から選択されるCDRL2と、(iii)配列番号109、113および117から成る群から選択されるCDRL3と、(iv)1つ、2つ、3つ、または4つのアミノ酸置換、欠失、または挿入を含む(i)、(ii)、および(iii)のCDRLとから成る群からさらに選択される、請求項11に記載の単離抗原結合タンパク質。
【請求項16】
前記CDRLは、(i)配列番号42、45、51、57、62、69、103、および110から成る群から選択されるCDRL1と、(ii)配列番号43、52、55、58、63、70、104、108、および114から成る群から選択されるCDRL2と、(iii)配列番号44、47、53、56、59、64、105、および106から成る群から選択されるCDRL3と、(iv)1つ、2つ、または3つのアミノ酸置換、欠失、または挿入を含む(i)、(ii)、および(iii)のCDRLとから成る群からさらに選択される、請求項15に記載の単離抗原結合タンパク質。
【請求項17】
前記CDRLは、(i)配列番号42、45、48、51、54、57、62、65、66、および69から成る群から選択されるCDRL1と、(ii)配列番号43、46、49、52、55、58、61、63、67、および70から成る群から選択されるCDRL2と、(iii)配列番号44、47、50、53、56、59、64、68、71、および72から成る群から選択されるCDRL3と、(iv)1つ、2つ、または3つのアミノ酸置換、欠失、または挿入を含む(i)、(ii)、および(iii)のCDRLとから成る群からさらに選択される、請求項16に記載の単離抗原結合タンパク質。
【請求項18】
前記単離抗原結合タンパク質は、少なくとも1つのCDRHおよび少なくとも1つのCDRLを含む、請求項11〜17のうちのいずれかに記載の単離抗原結合タンパク質。
【請求項19】
前記単離抗原結合タンパク質は、少なくとも2つのCDRHおよび少なくとも2つのCDRLを含む、請求項18に記載の単離抗原結合タンパク質。
【請求項20】
前記単離抗原結合タンパク質は、CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2、およびCDRL3を含む、請求項11〜19のうちのいずれかに記載の単離抗原結合タンパク質。
【請求項21】
配列番号158〜170から成る群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有する、重鎖可変領域(V)配列を含む、単離抗原結合タンパク質。
【請求項22】
配列番号137〜153から成る群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有する、軽鎖可変領域(V)配列を含む、単離抗原結合タンパク質。
【請求項23】
配列番号158、159、および162〜172から成る群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するV配列と、配列番号137、138、140〜145、148〜151、および153〜157から成る群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するV配列と、を含む、単離抗原結合タンパク質。
【請求項24】
前記単離抗原結合タンパク質は、モノクローナル抗体、Fab断片、Fab’断片、F(ab’)断片、Fv断片、二重特異性抗体、および単鎖抗体から成る群から選択される、請求項1〜23のうちのいずれかに記載の単離抗原結合タンパク質。
【請求項25】
前記単離抗原結合タンパク質は、完全なヒト抗体、ヒト化抗体、およびキメラ抗体から成る群から選択される、モノクローナル抗体である、請求項24に記載の単離抗原結合タンパク質。
【請求項26】
前記モノクローナル抗体は、IgG1型、IgG2型、IgG3型、またはIgG4型抗体である、請求項25に記載の単離抗原結合タンパク質。
【請求項27】
前記モノクローナル抗体は、IgG1またはIgG2抗体である、請求項26に記載の単離抗原結合タンパク質。
【請求項28】
請求項1〜27のうちのいずれかに記載の抗原結合タンパク質をコードする、単離核酸ポリヌクレオチド。
【請求項29】
前記ポリヌクレオチドは、配列番号175、176、178、179、180、181、182、183、186、187、188、189、191、192、193、194、195、196、197、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、および210から成る群から選択される配列と80%以上同一である配列を含む、請求項28に記載の単離核酸ポリヌクレオチド。
【請求項30】
前記ポリヌクレオチドは、配列番号224〜258から成る群から選択される配列と80%以上同一である配列を含む、請求項28に記載の単離核酸ポリヌクレオチド。
【請求項31】
前記ポリヌクレオチドは、配列番号224〜258から成る群から選択される配列と、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下でハイブリッド形成可能な配列を含む、請求項28に記載の単離核酸ポリヌクレオチド。
【請求項32】
請求項28〜31のうちのいずれかに記載の単離ポリヌクレオチドを含む、発現ベクター。
【請求項33】
請求項32に記載の発現ベクターで形質転換された、細胞株。
【請求項34】
前記抗原結合タンパク質を分泌する宿主細胞から前記抗原結合タンパク質を調製することを含む、請求項1〜27のうちのいずれかに記載の抗原結合タンパク質を形成する方法。
【請求項35】
前記抗原結合タンパク質は、可溶性CGRP受容体を含む免疫原を使用して生成される、請求項34に記載の方法。
【請求項36】
前記可溶性CGRP受容体は、ヒトCRLRおよびヒトRMAP1のN末端細胞外ドメイン(ECD)を共発現および精製することによって得られる、請求項35に記載の方法。
【請求項37】
前記ヒトCRLRのECDは、配列番号6を含み、前記RAMP1のECDは、配列番号8を含む、請求項36に記載の方法。
【請求項38】
請求項1〜27のうちのいずれかに記載の抗原結合タンパク質および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項39】
患者において、CGRP Rと関連付けられる状態を治療するための方法であって、請求項1〜27のうちのいずれかに記載の有効量の単離抗原結合タンパク質を患者に投与することを含む、方法。
【請求項40】
前記状態は頭痛である、請求項39に記載の方法。
【請求項41】
前記状態は片頭痛である、請求項40に記載の方法。
【請求項42】
前記方法は、予防的処置を含む、請求項39〜41のうちのいずれかに記載の方法。

【図1】
image rotate

【図2】
image rotate

【図3A】
image rotate

【図3B】
image rotate

【図4】
image rotate

【図5A】
image rotate

【図5B】
image rotate

【図5C】
image rotate

【図5D】
image rotate

【図5E】
image rotate

【図5F】
image rotate

【図7A】
image rotate

【図7B】
image rotate

【図7C】
image rotate

【図7D】
image rotate

【図8】
image rotate

【図9A】
image rotate

【図9B】
image rotate

【図9C】
image rotate

【図9D】
image rotate

【図10】
image rotate

【図11】
image rotate

【図12A】
image rotate

【図12B】
image rotate

【図13A】
image rotate

【図13B】
image rotate

【図13C】
image rotate

【図14】
image rotate

【図15】
image rotate

【図16】
image rotate

【図17】
image rotate

【図6】
image rotate


【公表番号】特表2012−513214(P2012−513214A)
【公表日】平成24年6月14日(2012.6.14)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−543606(P2011−543606)
【出願日】平成21年12月18日(2009.12.18)
【国際出願番号】PCT/US2009/068858
【国際公開番号】WO2010/075238
【国際公開日】平成22年7月1日(2010.7.1)
【出願人】(500203709)アムジェン インコーポレイテッド (76)
【Fターム(参考)】