ヒドロキシアルキルデンプンとＧ−ＣＳＦの複合体
【課題】ヒドロキシアルキルデンプンと顆粒球コロニー刺激因子タンパク質の複合体の提供。
【解決手段】ヒドロキシアルキルデンプンまたはヒドロキシアルキルデンプンの誘導体と顆粒球コロニー刺激因子タンパク質(G−CSF)との間の共有結合によって形成された複合体。該複合体は該ヒドロキシアルキルデンプンのアルデヒド基等と該タンパク質のアミノ基等とのスペーサーを介しての結合反応により製造され、また造血機能または免疫機能の低下、重篤な慢性の好中球減少症または白血病の疾患の治療に有効。
【解決手段】ヒドロキシアルキルデンプンまたはヒドロキシアルキルデンプンの誘導体と顆粒球コロニー刺激因子タンパク質(G−CSF)との間の共有結合によって形成された複合体。該複合体は該ヒドロキシアルキルデンプンのアルデヒド基等と該タンパク質のアミノ基等とのスペーサーを介しての結合反応により製造され、また造血機能または免疫機能の低下、重篤な慢性の好中球減少症または白血病の疾患の治療に有効。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
タンパク質およびポリマー誘導体を含む複合体の製造方法であって、
該ポリマー誘導体が、少なくとも1つの官能基Aをポリマーに導入することによって得られ、ポリマーがヒドロキシアルキルデンプン(HAS)であり、タンパク質が、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)であり、
該ポリマー誘導体の少なくとも1つの官能基Aと該タンパク質の少なくとも1つの官能基Zを反応させることによって共有結合を形成することを含み、
Zが、アミノ基であり、Aがアルデヒド基、ケト基またはヘミアセタール基から選ばれ、
さらに、官能基MおよびQを含む少なくとも二官能性の化合物とポリマーを反応させることによって、ポリマーにAを導入してポリマー誘導体を得ることを含み、
（ここで、官能基Mは、ポリマーと反応し、
(i)Qは、アルデヒド基、ケト基またはヘミアセタール基Ａであるか、または
(ii)Qは、さらに化学的に修飾されてアルデヒド基、ケト基またはヘミアセタール基が得られる官能基であり、
官能基Mは、
(ここで、GはOまたはSであり、２回存在する場合、独立して、OまたはSであり、R'はメチルである)
から選ばれ、
ポリマーと反応する少なくとも二官能性の連結化合物の官能基Mと官能基Aは、直鎖、置換直鎖、分枝鎖、置換分枝鎖、環式、置換環式、直鎖および環式、置換直鎖および環式、分枝鎖および環式、または置換分枝鎖および環式の炭化水素残基スペーサーによって分離される）
および
タンパク質とのポリマー誘導体の反応が、還元的アミノ化であることを含む方法。
【請求項２】
ヒドロキシアルキルデンプンが、ヒドロキシエチルデンプンである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ヒドロキシエチルデンプンの平均分子量が、1〜300 kDである請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Mがアミノ基：−NH2である請求項１〜３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５】
Aがアルデヒド基、ケト基またはヘミアセタール基であり、方法が、ポリマーを二官能性以上の化合物の官能基Mと反応させてポリマー誘導体を得ることをさらに含み、該二官能性以上の化合物が、アルデヒド基、ケト基またはヘミアセタール基Aでない少なくとも1つの他の官能基Qをさらに含み、方法が、官能基Qを少なくとも1つのさらなる化合物と反応させて、アルデヒド基、ケト基またはヘミアセタール基Aを含むポリマー誘導体を得ることをさらに含む請求項１〜３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６】
MおよびQがアミノ基を含む請求項５に記載の方法。
【請求項７】
官能基Qが、
(ここで、GはOまたはSであり、２回存在する場合、独立して、OまたはSであり、R'はメチルである)
から選ばれる請求項１〜５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項８】
Mがアミノ基：−NH2である請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
Qがアミノ基：−NH2である請求項５〜８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１０】
スペーサーが、20個以下の炭素原子および必要に応じて1〜8個のヘテロ原子を有する炭化水素残基である請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
スペーサーが、5〜7個の炭素原子および必要に応じて1〜8個のヘテロ原子を有する分枝鎖アルキル鎖またはアリール基またはシクロアルキル基である請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
Mおよび(ii)のQを含む化合物が、官能基MおよびQとして、アミノ基：−NH2または、ヒドロキシルアミノ基：−O−NH2または
(ここで、GはOである)
を含むホモ二官能性化合物である基である請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
MおよびQを含む化合物が、
または
または
である請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
少なくとも1つのさらなる化合物が、カルボキシ基およびアルデヒド基、ケト基またはヘミアセタール基を含む請求項５に記載の方法。
【請求項１５】
少なくとも1つのさらなる化合物が、ホルミル安息香酸または4−(4−ホルミル−3,5−ジメトキシフェノキシ)酪酸である請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
NaCNBH3の存在下で還元的アミノ化を行う請求項１〜１５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１７】
pH7以下で還元的アミノ化を行う請求項１〜１６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１８】
pHが、6以下である請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
温度0〜25℃にて還元的アミノ化を行う請求項１〜１８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２０】
水性媒体中で還元的アミノ化を行う請求項１〜１９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか１つに記載の方法によって得られる複合体。
【請求項２２】
ポリマーがヒドロキシアルキルデンプン(HAS)であり、タンパク質が顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)である、式：
[式中、HAS'は、ヒドロキシアルキルデンプン分子の残りの部分であり、
R1、R2およびR3は独立して、水素またはヒドロキシアルキル基であり、およびｎ=２、３または４である]
で示されるタンパク質およびポリマー誘導体を含む複合体。
【請求項２３】
ポリマーがヒドロキシアルキルデンプン(HAS)であり、タンパク質が顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)である、式：
［式中、HAS'は、ヒドロキシアルキルデンプン分子の残りの部分であり、
R1、R2およびR3は独立して、水素またはヒドロキシアルキル基である；および
Lは、1〜20個の炭素原子を有する、直鎖、置換直鎖、分枝鎖、置換分枝鎖、環式、置換環式、直鎖および環式、置換直鎖および環式、分枝鎖および環式、または置換分枝鎖および環式の炭化水素残基スペーサーである］
で示されるタンパク質およびポリマー誘導体を含む複合体。
【請求項２４】
R1、R2およびR3が、独立して、水素またはヒドロキシエチル基であり、HAS'が、HES'である請求項２２または２３に記載の複合体。
【請求項２５】
Lが、CH2である請求項２３または２４に記載の複合体。
【請求項２６】
ポリマーがヒドロキシアルキルデンプン(HAS)であり、タンパク質が顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)である、式：
［式中、HAS'は、ヒドロキシアルキルデンプン分子の残りの部分であり、
R1、R2およびR3は独立して、水素またはヒドロキシアルキル基である；および
L1およびL2は独立して、1〜20個の炭素原子を有する、直鎖、置換直鎖、分枝鎖、置換分枝鎖、環式、置換環式、直鎖および環式、置換直鎖および環式、分枝鎖および環式、または置換分枝鎖および環式の炭化水素残基スペーサーである；および
Dは、結合であり、L1に結合した適当な官能基F2とL2に結合した適当な官能基F3によって形成された共有結合が好ましい；
ここで、F2は、
C−C−二重結合またはC−C−三重結合または芳香族C−C−結合；
チオール基またはヒドロキシ基；
アルキルスルホン酸ヒドラジド、アリールスルホン酸ヒドラジド；
1,2−ジオール；
1,2−アミノ−チオアルコール；
アジド；
1,2−アミノアルコール；
アミノ基：−NH2またはアミノアルキル基、アミノアリール基、アミノアラルキル基もしくはアルカリールアミノ基；
ヒドロキシルアミノ基：−O−NH2またはヒドロキシルアルキルアミノ基、ヒドロキシルアリールアミノ基、ヒドロキシルアラルキルアミノ基もしくはヒドロキサルアルカリールアミノ基；
それぞれ構造単位：−NH−O−を含むアルコキシアミノ基、アリールオキシアミノ基、アラルキルオキシアミノ基またはアルカリールオキシアミノ基；
カルボニル基：−Q−C(＝G)−Mを有する残基(ここで、GはOまたはS、およびMはたとえば、
−OHまたは−SH；
アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基またはアルカリールオキシ基；
アルキルチオ基、アリールチオ基、アラルキルチオ基またはアルカリールチオ基；
アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、アラルキルカルボニルオキシ基、アルカリールカルボニルオキシ基；
N−ヒドロキシスクシンイミドなどのイミド構造を有するか、または構造単位：O−N(ここで、Nはヘテロアリール化合物の一部)を有するヒドロキシルアミンのエステルなどの活性化エステル、またはG＝Oであり、Qが不在である場合、ペンタフルオロフェニル、パラニトロフェニルまたはトリクロロフェニルなどの置換アリール残基を含むアリールオキシ化合物；
ここで、Qは不在またはNHまたはSまたはOなどのヘテロ原子；
−NH−NH2または−NH−NH−；
−NO2；
ニトリル基；
アルデヒド基またはケト基などのカルボニル基；
カルボキシ基；
−N＝C＝O基または−N＝C＝S基；
トリフレートなどのビニルハライド基；
−C≡C−H；
−(C＝NH2Cl)−Oアルキル
基：−(C＝O)−CH2−Hal(ここで、HalはCl、BrまたはI)；
−CH＝CH−SO2−；
構造式：−S−S−を含むジスルフィド基；
基：
；
基：
から選ばれ、
および
ここで、F3は、F2と化学結合を形成することができる基であり、上述の基から選ばれる］
で示されるタンパク質およびポリマー誘導体を含む複合体。
【請求項２７】
F2がアミノ基を含み、F3が、−(C＝O)−Oであり、Dがアミド結合である請求項２６に記載の複合体。
【請求項２８】
−L−が−(CH2)n−(ここで、n＝2、3、4、5、6、7、8、9、10)である請求項２６または２７に記載の複合体。
【請求項２９】
L2が、適当に置換されるか、または置換のアリール部分を含む請求項２６〜２８のいずれか１つに記載の複合体。
【請求項３０】
L2が、C6H4である請求項２９に記載の複合体。
【請求項３１】
R1、R2およびR3が、独立して、水素またはヒドロキシエチル基であり、HAS'が、HES'である請求項２６〜３０のいずれか１つに記載の複合体。
【請求項３２】
ヒドロキシアルキルデンプンが、ヒドロキシエチルデンプンである請求項２１〜３１のいずれか１つに記載の複合体。
【請求項３３】
ヒドロキシエチルデンプンの分子量が、1〜300 kDである請求項３２に記載の複合体。
【請求項３４】
ヒトまたは動物の身体の治療方法に用いるための請求項２２〜３３のいずれかに記載の複合体。
【請求項３５】
請求項２１〜３３のいずれか１つに記載の複合体を治療有効量で含む医薬組成物。
【請求項３６】
少なくとも1つの医薬的に許容しうる希釈剤、補助剤または担体をさらに含む請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
造血機能または免疫機能の低下を特徴とする疾患の治療用医薬の製造のための、請求項２１〜３３のいずれかに記載の複合体の使用。
【請求項３８】
疾患が、化学療法、放射線療法、感染性疾患、重篤な慢性の好中球減少症または白血病の結果である請求項３７に記載の使用。
【請求項１】
タンパク質およびポリマー誘導体を含む複合体の製造方法であって、
該ポリマー誘導体が、少なくとも1つの官能基Aをポリマーに導入することによって得られ、ポリマーがヒドロキシアルキルデンプン(HAS)であり、タンパク質が、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)であり、
該ポリマー誘導体の少なくとも1つの官能基Aと該タンパク質の少なくとも1つの官能基Zを反応させることによって共有結合を形成することを含み、
Zが、アミノ基であり、Aがアルデヒド基、ケト基またはヘミアセタール基から選ばれ、
さらに、官能基MおよびQを含む少なくとも二官能性の化合物とポリマーを反応させることによって、ポリマーにAを導入してポリマー誘導体を得ることを含み、
（ここで、官能基Mは、ポリマーと反応し、
(i)Qは、アルデヒド基、ケト基またはヘミアセタール基Ａであるか、または
(ii)Qは、さらに化学的に修飾されてアルデヒド基、ケト基またはヘミアセタール基が得られる官能基であり、
官能基Mは、
(ここで、GはOまたはSであり、２回存在する場合、独立して、OまたはSであり、R'はメチルである)
から選ばれ、
ポリマーと反応する少なくとも二官能性の連結化合物の官能基Mと官能基Aは、直鎖、置換直鎖、分枝鎖、置換分枝鎖、環式、置換環式、直鎖および環式、置換直鎖および環式、分枝鎖および環式、または置換分枝鎖および環式の炭化水素残基スペーサーによって分離される）
および
タンパク質とのポリマー誘導体の反応が、還元的アミノ化であることを含む方法。
【請求項２】
ヒドロキシアルキルデンプンが、ヒドロキシエチルデンプンである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ヒドロキシエチルデンプンの平均分子量が、1〜300 kDである請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Mがアミノ基：−NH2である請求項１〜３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５】
Aがアルデヒド基、ケト基またはヘミアセタール基であり、方法が、ポリマーを二官能性以上の化合物の官能基Mと反応させてポリマー誘導体を得ることをさらに含み、該二官能性以上の化合物が、アルデヒド基、ケト基またはヘミアセタール基Aでない少なくとも1つの他の官能基Qをさらに含み、方法が、官能基Qを少なくとも1つのさらなる化合物と反応させて、アルデヒド基、ケト基またはヘミアセタール基Aを含むポリマー誘導体を得ることをさらに含む請求項１〜３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６】
MおよびQがアミノ基を含む請求項５に記載の方法。
【請求項７】
官能基Qが、
(ここで、GはOまたはSであり、２回存在する場合、独立して、OまたはSであり、R'はメチルである)
から選ばれる請求項１〜５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項８】
Mがアミノ基：−NH2である請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
Qがアミノ基：−NH2である請求項５〜８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１０】
スペーサーが、20個以下の炭素原子および必要に応じて1〜8個のヘテロ原子を有する炭化水素残基である請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
スペーサーが、5〜7個の炭素原子および必要に応じて1〜8個のヘテロ原子を有する分枝鎖アルキル鎖またはアリール基またはシクロアルキル基である請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
Mおよび(ii)のQを含む化合物が、官能基MおよびQとして、アミノ基：−NH2または、ヒドロキシルアミノ基：−O−NH2または
(ここで、GはOである)
を含むホモ二官能性化合物である基である請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
MおよびQを含む化合物が、
または
または
である請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
少なくとも1つのさらなる化合物が、カルボキシ基およびアルデヒド基、ケト基またはヘミアセタール基を含む請求項５に記載の方法。
【請求項１５】
少なくとも1つのさらなる化合物が、ホルミル安息香酸または4−(4−ホルミル−3,5−ジメトキシフェノキシ)酪酸である請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
NaCNBH3の存在下で還元的アミノ化を行う請求項１〜１５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１７】
pH7以下で還元的アミノ化を行う請求項１〜１６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１８】
pHが、6以下である請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
温度0〜25℃にて還元的アミノ化を行う請求項１〜１８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２０】
水性媒体中で還元的アミノ化を行う請求項１〜１９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか１つに記載の方法によって得られる複合体。
【請求項２２】
ポリマーがヒドロキシアルキルデンプン(HAS)であり、タンパク質が顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)である、式：
[式中、HAS'は、ヒドロキシアルキルデンプン分子の残りの部分であり、
R1、R2およびR3は独立して、水素またはヒドロキシアルキル基であり、およびｎ=２、３または４である]
で示されるタンパク質およびポリマー誘導体を含む複合体。
【請求項２３】
ポリマーがヒドロキシアルキルデンプン(HAS)であり、タンパク質が顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)である、式：
［式中、HAS'は、ヒドロキシアルキルデンプン分子の残りの部分であり、
R1、R2およびR3は独立して、水素またはヒドロキシアルキル基である；および
Lは、1〜20個の炭素原子を有する、直鎖、置換直鎖、分枝鎖、置換分枝鎖、環式、置換環式、直鎖および環式、置換直鎖および環式、分枝鎖および環式、または置換分枝鎖および環式の炭化水素残基スペーサーである］
で示されるタンパク質およびポリマー誘導体を含む複合体。
【請求項２４】
R1、R2およびR3が、独立して、水素またはヒドロキシエチル基であり、HAS'が、HES'である請求項２２または２３に記載の複合体。
【請求項２５】
Lが、CH2である請求項２３または２４に記載の複合体。
【請求項２６】
ポリマーがヒドロキシアルキルデンプン(HAS)であり、タンパク質が顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)である、式：
［式中、HAS'は、ヒドロキシアルキルデンプン分子の残りの部分であり、
R1、R2およびR3は独立して、水素またはヒドロキシアルキル基である；および
L1およびL2は独立して、1〜20個の炭素原子を有する、直鎖、置換直鎖、分枝鎖、置換分枝鎖、環式、置換環式、直鎖および環式、置換直鎖および環式、分枝鎖および環式、または置換分枝鎖および環式の炭化水素残基スペーサーである；および
Dは、結合であり、L1に結合した適当な官能基F2とL2に結合した適当な官能基F3によって形成された共有結合が好ましい；
ここで、F2は、
C−C−二重結合またはC−C−三重結合または芳香族C−C−結合；
チオール基またはヒドロキシ基；
アルキルスルホン酸ヒドラジド、アリールスルホン酸ヒドラジド；
1,2−ジオール；
1,2−アミノ−チオアルコール；
アジド；
1,2−アミノアルコール；
アミノ基：−NH2またはアミノアルキル基、アミノアリール基、アミノアラルキル基もしくはアルカリールアミノ基；
ヒドロキシルアミノ基：−O−NH2またはヒドロキシルアルキルアミノ基、ヒドロキシルアリールアミノ基、ヒドロキシルアラルキルアミノ基もしくはヒドロキサルアルカリールアミノ基；
それぞれ構造単位：−NH−O−を含むアルコキシアミノ基、アリールオキシアミノ基、アラルキルオキシアミノ基またはアルカリールオキシアミノ基；
カルボニル基：−Q−C(＝G)−Mを有する残基(ここで、GはOまたはS、およびMはたとえば、
−OHまたは−SH；
アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基またはアルカリールオキシ基；
アルキルチオ基、アリールチオ基、アラルキルチオ基またはアルカリールチオ基；
アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、アラルキルカルボニルオキシ基、アルカリールカルボニルオキシ基；
N−ヒドロキシスクシンイミドなどのイミド構造を有するか、または構造単位：O−N(ここで、Nはヘテロアリール化合物の一部)を有するヒドロキシルアミンのエステルなどの活性化エステル、またはG＝Oであり、Qが不在である場合、ペンタフルオロフェニル、パラニトロフェニルまたはトリクロロフェニルなどの置換アリール残基を含むアリールオキシ化合物；
ここで、Qは不在またはNHまたはSまたはOなどのヘテロ原子；
−NH−NH2または−NH−NH−；
−NO2；
ニトリル基；
アルデヒド基またはケト基などのカルボニル基；
カルボキシ基；
−N＝C＝O基または−N＝C＝S基；
トリフレートなどのビニルハライド基；
−C≡C−H；
−(C＝NH2Cl)−Oアルキル
基：−(C＝O)−CH2−Hal(ここで、HalはCl、BrまたはI)；
−CH＝CH−SO2−；
構造式：−S−S−を含むジスルフィド基；
基：
；
基：
から選ばれ、
および
ここで、F3は、F2と化学結合を形成することができる基であり、上述の基から選ばれる］
で示されるタンパク質およびポリマー誘導体を含む複合体。
【請求項２７】
F2がアミノ基を含み、F3が、−(C＝O)−Oであり、Dがアミド結合である請求項２６に記載の複合体。
【請求項２８】
−L−が−(CH2)n−(ここで、n＝2、3、4、5、6、7、8、9、10)である請求項２６または２７に記載の複合体。
【請求項２９】
L2が、適当に置換されるか、または置換のアリール部分を含む請求項２６〜２８のいずれか１つに記載の複合体。
【請求項３０】
L2が、C6H4である請求項２９に記載の複合体。
【請求項３１】
R1、R2およびR3が、独立して、水素またはヒドロキシエチル基であり、HAS'が、HES'である請求項２６〜３０のいずれか１つに記載の複合体。
【請求項３２】
ヒドロキシアルキルデンプンが、ヒドロキシエチルデンプンである請求項２１〜３１のいずれか１つに記載の複合体。
【請求項３３】
ヒドロキシエチルデンプンの分子量が、1〜300 kDである請求項３２に記載の複合体。
【請求項３４】
ヒトまたは動物の身体の治療方法に用いるための請求項２２〜３３のいずれかに記載の複合体。
【請求項３５】
請求項２１〜３３のいずれか１つに記載の複合体を治療有効量で含む医薬組成物。
【請求項３６】
少なくとも1つの医薬的に許容しうる希釈剤、補助剤または担体をさらに含む請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
造血機能または免疫機能の低下を特徴とする疾患の治療用医薬の製造のための、請求項２１〜３３のいずれかに記載の複合体の使用。
【請求項３８】
疾患が、化学療法、放射線療法、感染性疾患、重篤な慢性の好中球減少症または白血病の結果である請求項３７に記載の使用。
【図１ａ】
【図１ｂ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図１ｂ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【公開番号】特開２０１２−２１１３２９（Ｐ２０１２−２１１３２９Ａ）
【公開日】平成２４年１１月１日（２０１２．１１．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−１３００９４（Ｐ２０１２−１３００９４）
【出願日】平成２４年６月７日（２０１２．６．７）
【分割の表示】特願２００６−５２２３２４（Ｐ２００６−５２２３２４）の分割
【原出願日】平成１６年８月６日（２００４．８．６）
【出願人】（５０５３４４０２９）フレゼニウス・カビ・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング (8)
【氏名又は名称原語表記】ＦＲＥＳＥＮＩＵＳ ＫＡＢＩ ＤＥＵＴＳＣＨＬＡＮＤ ＧｍｂＨ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年１１月１日（２０１２．１１．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年６月７日（２０１２．６．７）
【分割の表示】特願２００６−５２２３２４（Ｐ２００６−５２２３２４）の分割
【原出願日】平成１６年８月６日（２００４．８．６）
【出願人】（５０５３４４０２９）フレゼニウス・カビ・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング (8)
【氏名又は名称原語表記】ＦＲＥＳＥＮＩＵＳ ＫＡＢＩ ＤＥＵＴＳＣＨＬＡＮＤ ＧｍｂＨ
【Ｆターム（参考）】
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