ヒドロキシカルボン酸の結晶化法
【課題】特定のヒドロキシカルボン酸を高収率かつ高純度で結晶として取得する。
【解決手段】下記化合物（１）の水混和性富溶媒溶液と水を混合する化合物（１）の結晶化方法であって、予め該化合物（１）の油状化及びスケーリングを抑制するために必要な懸濁量のスラリーを調製した後、該スラリーの存在下に本晶析を行うことを特徴とする化合物（１）の結晶化法。好ましくは、必要な懸濁量は、本晶析終了時における化合物（１）の全量に対して３０重量％以下である結晶化法。
【解決手段】下記化合物（１）の水混和性富溶媒溶液と水を混合する化合物（１）の結晶化方法であって、予め該化合物（１）の油状化及びスケーリングを抑制するために必要な懸濁量のスラリーを調製した後、該スラリーの存在下に本晶析を行うことを特徴とする化合物（１）の結晶化法。好ましくは、必要な懸濁量は、本晶析終了時における化合物（１）の全量に対して３０重量％以下である結晶化法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記一般式（１）
【０００２】
【化１】
【０００３】
（式中、ＲはＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＯＲ１、ＣＯ２Ｒ２、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１、またはＣＨ２ＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ１はＣ１〜５アルキルであり；Ｒ２はＨ、またはＣ１〜５アルキルであり；Ｒ３及びＲ４は、ＨまたはＣ１〜５アルキルから独立して選択され；ａ及びｂは共に二重結合であるか、ａまたはｂの一方が単結合であり他方が二重結合であるか、またはａとｂが共に単結合である）で表される化合物の結晶化法に関する。該化合物（１）は、高脂血症の治療薬、特に下記一般式（３）
【０００４】
【化２】
【０００５】
または、下記一般式（４）
【０００６】
【化３】
【０００７】
（式中ＺはＨ、Ｃ１〜５アルキル、またはフェニル、ジメチルアミノまたはアセチルアミノからなる群の１種で置換されたＣ１〜５アルキルであり；
Ｒ＊は
【０００８】
【化４】
【０００９】
であり；
Ｒ、ａ、及びｂは前記に同じであり；Ｒ５はＨまたはＣＨ３である）で表されるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害することでコレステロール生合成を制限する一群の高機能薬剤の共通中間体として極めて有用な化合物である。
【背景技術】
【００１０】
従来、該化合物（１）は、対応するアンモニウム塩などの塩として単離された報告はあるものの（特許文献１）、化合物（１）の単体結晶として単離された例は知られていない。化合物（１）は、一般式（２）
【００１１】
【化５】
【００１２】
で表される化合物（２）から合成することができるが、化合物（１）の取得法としては、化合物（２）の側鎖アシル基を酵素的に水解して溶液として得ている例（特許文献２）やアルカリ水解後に溶媒抽出して溶液で得ている例（特許文献３）、また、化合物（１）を含む培養液を溶媒抽出して抽出溶液として得ている例（特許文献１）などがあるものの、いずれも溶液状態での取得であった。
【００１３】
従来の化合物（１）の取得方法には、工業的に利用する上で幾つかの問題があった。例えば、溶液として取得する方法においては、溶媒置換工程を経ない限り次工程での反応溶媒種が脱アシル化や抽出で使用された溶媒種、或いは、その溶媒を含む混合溶媒に制限されることになる。また、溶液状態では移送や保管等の取り扱いに関して利便性が悪く、汎用性のある中間体として用いるには問題があった。さらに、医薬品中間体には一般に高い品質が要求されるが、溶液で取得する場合は精製法が限られ、例えばイオン交換法による精製などが適用できるものの、汎用設備で安価、かつ高純度品を取得するというのは困難である。
【００１４】
また、特許文献１においてアンモニウム塩として単離できることは知られているものの、塩としての取得では、一般に析出に適した溶媒系へ置換する操作が煩雑なこと、カルボキシル基を有する不純物が共存している場合では効率的な精製が難しいこと、塩での取得では次工程での溶媒種などが制限されることなどから、工業的に優れた方法とは言えない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】特開平６−７１７６号公報
【特許文献２】欧州特許出願公開第０４８６１５３号明細書
【特許文献３】特開昭５６−１２２３７５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明者らはこれらの課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、油状化やスケーリングを回避でき、操作性良く取り扱える良好な結晶として化合物（１）を取得できる、工業的に実施可能な晶析法を見い出し、本発明を完成するに至った。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
即ち、本発明は、一般式（１）で表される化合物（１）のアルカリ塩溶液と有機溶媒を混合したものを、結晶化終了時での化合物（１）の溶解度が３重量％以下となるよう酸性化することで化合物（１）を結晶化させる化合物（１）の結晶化法である。
【００１８】
また本発明は、化合物（１）の水混和性富溶媒溶液と水を混合して化合物（１）を結晶化する方法であって、あらかじめ化合物（１）の油状化及びスケーリングを抑制するために必要な懸濁量のスラリーを調製した後、該スラリーの存在下に本晶析を行う該化合物（１）の結晶化法である。
【００１９】
本発明で使用する化合物は、下記式（１）
【００２０】
【化６】
【００２１】
で表される化合物である。ここでＲは、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＯＲ１、ＣＯ２Ｒ２、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１、またはＣＨ２ＮＲ３Ｒ４を表し（Ｒ１はＣ１〜５アルキルであり、Ｒ２はＨまたはＣ１〜５アルキルであり、Ｒ３及びＲ４は、ＨまたはＣ１〜５アルキルから独立して選択される）、ａ及びｂは共に二重結合であるか、ａまたはｂの一方が単結合であり他方が二重結合であるか、またはａとｂが共に単結合である。高脂血症治療薬中間体としての有用性の観点から、ＲはＣＨ３またはＯＨ、特にＣＨ３が好ましく、ａ及びｂは共に二重結合であるのが好ましい。
【００２２】
上記化合物（１）またはその塩の溶液は、一般的に化合物（２）の側鎖アシル基部分の脱アシル化反応、または培養生産等で得られた溶液から抽出や溶媒置換等の適当な手段を用いることにより調製することができる。
【００２３】
上記の適当な手段としては、例えば、特開平６−７１７６号公報で実施されているように、培養生産物として得られる化合物（１）をｐＨ４〜４．５にて酢酸イソプロピルにより酸型として抽出した後、ｐＨ１１．５の炭酸ナトリウム水で逆抽出し、化合物（１）のナトリウム塩水溶液を得る方法や、さらに、この水溶液のｐＨを燐酸にてｐＨ４に再度調整後、酢酸イソプロピルにて抽出して化合物（１）の酢酸イソプロピル溶液を得る方法などが挙げられる。
【００２４】
また、化合物（２）の側鎖アシル基を脱アシル化して化合物（１）溶液を調製する方法としては、化合物（２）を水酸化リチウムで脱アシル化した後にリン酸で酸性化し、酢酸エチルにて抽出して溶液を得る例が示されている（特開昭５６−１２２３７５号公報）。
【００２５】
上記化合物（１）の結晶化法として先ず、化合物（１）のアルカリ塩溶液の酸性化による結晶化法について説明する。
【００２６】
本結晶化法で使用する化合物（１）のアルカリ塩としては、特に制限されないが、アルカリ金属塩またはアミン塩が好ましく、具体的にはリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、ピリジニウム塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩等を挙げることができる。
【００２７】
本晶析法においては、化合物（１）のアルカリ塩溶液に有機溶媒を共存させた条件下、結晶化終了時での化合物（１）の溶解度が３重量％以下となるよう酸性化することで結晶化を行う。結晶化を好適に実施するためには、酸性化時に有機溶媒を共存させておくことが重要である。
【００２８】
上記溶解度は高速液体クロマトグラフィーを用い、標準品を使用する絶対検量線法にて測定できる。この際の測定条件を以下に示す。
カラム：ナカライテスク（株）製ＯＤＳカラム Ｃｏｓｍｏｓｉｌ ５Ｃ１８−ＡＲ−３００
溶離液：アセトニトリル／０．１％燐酸水溶液（ｐＨ４．２）＝５０／１００（ｖ／ｖ）
流速 ：１．５ｍｌ／ｍｉｎ
検出 ：２３８ｎｍ（ＵＶ検出器）
温度 ：３５℃
【００２９】
共存させる有機溶媒は、特に制限されないが、炭化水素類、エーテル類、エステル類、ケトン類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、アルコール類が好適に使用でき、なかでもＣｎＨ２ｎ＋２またはＣｎＨ２ｎで表されるＣ５〜１２の飽和炭化水素類、ＣｎＨ２ｎまたはＣｎＨ２ｎ−２で表されるＣ５〜１２の不飽和炭化水素類、Ｃ６〜１２の芳香族炭化水素類、Ｃ４〜１０のエーテル類、Ｃ３〜１０のエステル類、Ｃ３〜１０のケトン類、Ｃ１〜８のハロゲン化炭化水素類、Ｃ２〜６のニトリル類、Ｃ１〜８のアルコール類がより好ましく、さらに好ましくはＣ６〜１２の芳香族炭化水素類である。
【００３０】
具体的にはＣｎＨ２ｎ＋２またはＣｎＨ２ｎで表されるＣ５〜１２の飽和炭化水素類としてペンタン、ノルマルヘキサン、イソヘキサン、ノルマルヘプタン、オクタン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン等を、ＣｎＨ２ｎまたはＣｎＨ２ｎ−２で表されるＣ５〜１２の不飽和炭化水素類としては１−ヘキセン等を、Ｃ６〜１２の芳香族炭化水素類としてはベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン等を、Ｃ４〜１０のエーテル類としてはテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル等を、Ｃ３〜１０のエステル類としては酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等を、Ｃ３〜１０のケトン類としてはアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン等を、Ｃ１〜８のハロゲン化炭化水素類としてはジククロメタン、１，２−ジクロロエタン等を、Ｃ２〜６のニトリル類としてはアセトニトリル等を、Ｃ１〜８のアルコール類としてはメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、ｔ−ブタノール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール等を挙げることができる。
【００３１】
好ましくはペンタン、ノルマルヘキサン、イソヘキサン、ノルマルヘプタン、オクタン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、アセトニトリル、２−プロパノールであり、より好ましくはベンゼン、トルエン、キシレンである。
これらの溶媒は単独で用いても良いし、２種以上を混合して用いても良い。また、言うまでもなく、上記以外の溶媒が悪影響のない範囲で存在しても良い。
【００３２】
共存させる有機溶媒の量は、共存させる有機溶媒の種類、化合物（１）の濃度により異なるが、生産性等の観点から化合物（１）のアルカリ塩溶液に対して重量比率として０．０５〜１０が好ましく、より好ましくは０．２〜４である。
【００３３】
具体的には、共存溶媒にヘキサンなどの炭化水素類やトルエンなどの芳香族炭化水素類等を使用する場合では、化合物（１）のアルカリ塩溶液に対して重量比率は０．１〜１０が好ましく、より好ましくは０．２〜４である。同様に共存溶媒に酢酸エチルなどのエステル類、メチルイソブチルケトンなどのケトン類、２−プロパノールなどのアルコール類等を使用する場合では、化合物（１）のアルカリ塩溶液に対して重量比率は０．０５〜２が好ましく、より好ましくは０．１〜０．５である。
【００３４】
本結晶化法では、上記有機溶媒の共存下に化合物（１）のアルカリ塩溶液を酸性化するが、操作性等の観点から、酸性化は通常、該アルカリ溶液への酸の添加によって実施する。添加する酸としては、硫酸、塩酸、リン酸、過塩素酸等の無機酸類；ギ酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸等のカルボン酸類；ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等のスルホン酸類など、最終的にｐＨを６以下、好ましくは５以下に調整可能であれば各種の酸を用いることができるが、工業的な観点からは安価な無機酸類が好ましく、なかでも硫酸が好適である。
【００３５】
上記酸の添加時間は、５分〜１０時間程度で実施可能であるが、濾過などの操作性が良好な粒径の大きい結晶を得る為には、通常１０分以上、好ましくは３０分以上必要である。
【００３６】
上記酸性化時の温度は、化合物（１）が安定で、かつ化合物（１）の結晶化終了時点での溶液全体への溶解度が３重量％以下となる温度であれば特に制限されないが、酸性高温条件では化合物（１）が対応するラクトン体へ環化し易いことや化合物（１）の安定性等も考慮すると、通常ｐＨ６以下では７０℃以下が好ましく、ｐＨ５以下の酸性条件下ではより好ましくは０〜６０℃である。
【００３７】
本結晶化法で使用する化合物（１）のアルカリ塩溶液は、一般式（２）で表される化合物（２）の脱アシル化反応で得られる反応溶液であるか、または、反応液を濃縮または溶媒置換したり、例えばｐＨを８程度へ調整する等の後処理をしたものでもよい。例えば、アルカリ金属水酸化物を用いて化合物（２）の脱アシル化反応を実施する場合、反応に用いる溶媒は脱アシル化反応で安定な溶媒であれば特に限定されず、通常、アルコール類、エーテル類、水またはそれらの混合溶媒等を好ましく用いることができる。具体的には、エタノール、２−プロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類、１，４−ジオキサン等のエーテル類、水などが一般に好適に使用でき、なかでも２−プロパノール、ｔ−ブタノール等の二級、三級のアルコールが好ましい。
【００３８】
結晶化時に用いる溶媒種と上記脱アシル化反応で用いる溶媒種は同一種である必要はなく、上記脱アシル化反応後、反応溶媒を結晶化に適した溶媒へ置換したものを用いても良い。例えば、脱アシル化反応に２−プロパノール等のアルコール類を用い、アルカリとして水酸化カリウムを用いた場合では、反応後に濃縮して水を加える操作を１回若しくは複数回実施することで水へ置換し、化合物（１）のカリウム塩水溶液として好ましく用いることができるし、必要に応じて過剰の水酸化カリウムを中和して適当なｐＨ（例えばｐＨ８）へ調整した後に用いることもできる。
【００３９】
尚、高品質の化合物（１）結晶を取得するために、上記脱アシル化反応で副生した不純物や着色成分を、本結晶化法の実施に際し、吸着剤（好ましくは活性炭）等を用いて処理したり、水溶液の場合では適当なｐＨへ調整後に溶剤で抽出する（例えば、ｐＨ７．５に調整後に酢酸エチルで抽出除去する）等の操作により、除去しておくのが好ましい。
【００４０】
本結晶化法は、反応液からの化合物（１）の単離精製方法として使用することができるし、化合物（１）の再結晶方法としても使用することができる。
【００４１】
次に、上記化合物（１）の水混和性富溶媒溶液と水との混合による結晶化法について説明する。
【００４２】
本方法で使用する水混和性富溶媒としては、特に制限されないが、ＣｎＨ２ｎ＋２Ｏで表されるＣ１〜６の飽和アルコール類、ＣｎＨ２ｎ＋２Ｏ２で表されるＣ１〜８の飽和ジオール類、ＣｎＨ２ｎ＋２Ｏ３で表されるＣ１〜８の飽和トリオール類、ＣｎＨ２ｎＯで表されるＣ３〜５のケトン類、エーテル類、ニトリル類を好適に使用することができ、なかでも、上記のアルコール類、ケトン類、ニトリル類が好ましい。
【００４３】
具体的には、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、２−ブタノール、２−メチルプロパノール、ｔ−ブタノール、２−メチルブタノール、１，２−エタンジオール、１，３−プロパンジオール、１，５−ペンタンジオール、アセトン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル等が好ましく、より好ましくはメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、アセトン、アセトニトリルであり、さらに好ましくはメタノール、２−プロパノール、アセトン、アセトニトリルである。
これらの溶媒は単独で使用しても良いし、２種以上を混合して用いても良い。また、言うまでもなく上記以外の溶媒が悪影響のない範囲で存在しても良い。
【００４４】
化合物（１）の水混和性富溶媒溶液と水との混合は、上記化合物（１）の水混和性富溶媒溶液へ水を添加してもよいし、また、上記化合物（１）の水混和性富溶媒溶液を水に添加してもよいが、得られる結晶の品質や粒径等の観点から、化合物（１）の水混和性富溶媒溶液へ水を添加する方法がより好ましい。
【００４５】
本結晶化法においては、あらかじめ結晶化時の油状化やスケーリング、撹拌難等を抑制するために必要な懸濁量のスラリーを調製し、該スラリーの存在下に本晶析を実施することを特徴とする。この予め調製するスラリーは、予備晶析の実施によって調製してもよいし、また化合物（１）の結晶を添加してもよい。
【００４６】
結晶化時の油状化やスケーリング、撹拌難等を抑制するために必要な懸濁量は、本晶析終了時における化合物（１）全量に対して、通常、１重量％以上であり、化合物（１）の水混和性富溶媒溶液に水を添加する場合には５〜２０重量％が好ましく、化合物（１）の水混和性富溶媒溶液を水に添加する場合には１〜５重量％が好ましい。なお、ここでいう懸濁量とは、化合物（１）の全量に対してスラリー中に析出している結晶の重量比率を表す。
懸濁量の上限は特に制限はないが、経済性等も考慮し、化合物（１）全量に対して、通常３０重量％以下が好ましく、より好ましくは２０重量％以下である。
【００４７】
スラリーをあらかじめ調製するための予備晶析について説明する。化合物（１）の水混和性富溶媒溶液に水を添加する場合、水混和性富溶媒と水との混合組成を化合物（１）の一部が析出する組成に調整して核化させ予備晶析を行うのが好ましい。また、化合物（１）の水混和性富溶媒溶液を水へ添加する場合、水混和性富溶媒溶液の一部を添加して核化させ予備晶析を行うのが好ましい。
【００４８】
予備晶析において、上記懸濁量を達成するための好ましい混合組成は、晶析濃度や使用する溶媒種類により一律に規定できないが、水に対する水混和性富溶媒の重量比率は、化合物（１）の水混和性富溶媒溶液に水を添加する場合、０．１〜２０が好ましく、０．１〜１０がより好ましく、０．３〜８がさらに好ましい。また、化合物（１）の水混和性富溶媒溶液を水に添加する場合、１以下が好ましく、０．５以下がより好ましい。この場合の下限は、普通０．００１である。
【００４９】
具体的には、水混和性富溶媒に２−プロパノール、アセトニトリル、アセトン等を用いた場合では、上記懸濁量を達成するための水に対する水混和性富溶媒の重量比率は、化合物（１）の水混和性富溶媒溶液へ水を添加する場合、好ましくは０．１〜６であり、より好ましくは０．２〜５であり、化合物（１）の水混和性富溶媒溶液を水へ添加する場合、好ましくは０．５以下であり、０．００１〜０．２がより好ましい。また、水混和性富溶媒にメタノール、エタノール等を用いた場合では、化合物（１）の水混和性富溶媒溶液へ水を添加する場合、好ましくは０．３〜２０であり、より好ましくは０．３〜１５であり、化合物（１）の水混和性富溶媒溶液を水へ添加する場合、好ましくは１以下であり、より好ましくは０．００１〜０．５である。
【００５０】
予備晶析で良好な核化・結晶成長を行うためには、一般に予備晶析時に結晶析出が一度に生じないように操作するのが好ましい。その為には、化合物（１）の水混和性富溶媒溶液へ水を添加する方法においては、水を連続または分割添加し、また、化合物（１）の水混和性富溶媒溶液を水へ添加する方法においては、水混和性富溶媒溶液の一部を連続または分割添加するのが好ましい。上記の連続または分割添加の時間は、例えば、一般に１０分以上かけて行うが、良好な核化・結晶成長のためには、通常３０分時間以上、好ましくは１時間程度は必要である。なお、化合物（１）の水混和性富溶媒溶液を水へ添加する方法においては、化合物（１）の水混和性富溶媒溶液へ水を添加する方法に比べて、添加時間が若干短くても攪拌難やスケーリング等が抑制される傾向が認められる。
【００５１】
予備晶析時の温度は、高温では化合物（１）が対応するラクトン体へ環化し易いことなど、化合物（１）の安定性等を考慮すると７０℃以下が好ましく、本発明の効果を最大に発揮するためには、０〜５０℃がより好ましく、安定的に粒径の大きい結晶を得るためには、０〜４０℃がさらに好ましい。
【００５２】
予備晶析での保持時間は、特に制限されないが、通常、所定量の水または化合物（１）の水混和性富溶媒溶液添加後、約３０分以上あれば充分である。
【００５３】
上記懸濁量のスラリーをあらかじめ作成するための別法として、化合物（１）の結晶を添加する方法を採用することもできる。この場合、化合物（１）の水混和性富溶媒溶液を水へ添加する方法においては、通常、化合物（１）の結晶を水に添加するのが好ましい。また、化合物（１）の水混和性富溶媒溶液へ水を添加する方法においては、通常、所定量の水を添加した混合液に化合物（１）の結晶を添加するのが好ましく、この場合の溶媒組成、即ち、水に対する水混和性富溶媒の重量比率は、晶析濃度や使用する溶媒種類により一律に規定できないが、好ましくは０．１〜２０、より好ましくは０．３〜１０である。
【００５４】
本発明の水混和性富溶媒と水との混合による晶析法では、上記懸濁量のスラリーをあらかじめ作成した後、該スラリーの存在下に本晶析を行う。
【００５５】
本晶析は、化合物（１）の水混和性富溶媒溶液中へ水を添加する方法においては、上記スラリーに所定量の水を追加添加することにより、また、化合物（１）の水混和性富溶媒溶液を水へ添加する方法においては、上記スラリーに化合物（１）の水混和性富溶媒溶液を続けて添加することにより、最終的に水混和性富溶媒と水の比率を所定比率に調整して、化合物（１）の全量の８０重量％以上を析出させ、高い回収率で良好品質の化合物（１）の結晶を取得することができる。
【００５６】
本晶析終了時の水混和性富溶媒と水との比率は、使用する水混和性富溶媒と水の組み合わせや使用する化合物（１）の水混和性富溶媒溶液中の濃度により異なるが、生産性等の観点から水に対する水混和性富溶媒の重量比率として０．０１〜２が好ましく、より好ましくは０．０５〜１である。
【００５７】
具体的には、使用する水混和性富溶媒としてアセトニトリルを用いた場合には、水に対する水混和性富溶媒の重量比率として、０．０１〜１が好ましく、より好ましくは０．０５〜０．７である。同様に、水混和性富溶媒として、メタノールやエタノール等を用いた場合には、水に対する水混和性富溶媒の重量比率として、０．０１〜３が好ましく、より好ましくは０．０５〜１である。
【００５８】
本晶析における水または化合物（１）の水混和性富溶媒溶液の添加は、１０分以上かけて行うのが好ましく、粒径の大きい結晶を取得するためには、通常３０分以上、好ましくは１時間以上かけて行うのがよい。なお、化合物（１）の水混和性富溶媒溶液を水へ添加する方法においては、化合物（１）の水混和性富溶媒溶液へ水を添加する方法に比べて、添加時間が若干短くても攪拌難やスケーリング等は抑制される傾向が認められる。
【００５９】
本晶析時の温度は、７０℃以下が好ましく、本晶析開始時に６０℃以下がより好ましく、３０℃以下がさらに好ましい。
【００６０】
本晶析での保持時間は特に制限されないが、水または化合物（１）の水混和性富溶媒溶液の添加後、３０分以上あれば充分である。
【００６１】
なお、上記した条件での予備晶析を行わずに化合物（１）の水混和性富溶媒溶液全量に所定量の水全量を長時間かけて徐々に添加すること、または、化合物（１）の水混和性富溶媒溶液全量を所定量の水に長時間かけて徐々に添加することにより本晶析終了時の水混和性富溶媒と水の比率を上記の好ましい比率に調整する方法は、予備晶析と本晶析を連続的に実施したものと考えることができ、予備晶析を経由するのと同様の効果を期待できる。
【００６２】
本結晶化法においては、水混和性富溶媒と水の重量比率を所定の比率に調整した後、得られた結晶を分離する前に更に冷却して、内温を３０℃以下、より好ましくは０〜２５℃に下げることにより、結晶を十分に析出させるのが好ましい。この冷却操作により結晶の回収率をさらに高めることができる。
【００６３】
本結晶化法で使用する化合物（１）の水混和性富溶媒溶液は、単離した化合物（１）を対応する水混和性富溶媒へ溶解させたものであるか、または、一般式（２）で表される化合物（２）の脱アシル化反応で得られる反応液を中和し、析出する塩等を濾別除去して得られる溶液などでもよい。例えば、脱アシル化反応液からの調製では、脱アシル化反応液の溶媒に２−プロパノールを使用し、アルカリとして水酸化カリウムを使用する場合、脱アシル化反応後に５５％硫酸水溶液にてｐＨ３へ酸性化し、析出する硫酸カリウムなどの塩類を濾別除去し、化合物（１）の濃度を調整したものを水混和性富溶媒溶液として使用できる。
【００６４】
尚、高品質の化合物（１）の結晶を取得するために、水混和性富溶媒溶液中に含まれる不純物や着色成分を、本結晶化法の実施に際し、あらかじめ、吸着剤（好ましくは活性炭）を用いて、除去するのが好ましい。
【００６５】
これらの結晶化法によって得られた結晶は、遠心分離や加圧濾過、減圧濾過などの一般的な固液分離操作により分離し、好ましくは晶析終了時の溶媒組成の媒質で洗浄した後、必要に応じて、常圧乾燥、減圧乾燥（真空乾燥）などにより乾燥することができる。
【発明の効果】
【００６６】
本発明によれば、簡便な操作で良好品質の化合物（１）を反応液から直接に結晶として高い収率で取得でき、さらに高品質の化合物（１）の再結晶精製が高回収率で可能である。
【発明を実施するための形態】
【００６７】
以下に実施例を用いてさらに詳しく本発明を説明するが、本発明はもとよりこれら実施例に限定されるものではない。なお、以下の実施例では、化合物（１）、及びその塩の確認は、以下の高速液体クロマトグラフィー条件にて定量を実施している。
カラム：ナカライテスク（株）製ＯＤＳカラム Ｃｏｓｍｏｓｉｌ ５Ｃ１８−ＡＲ−３００
溶離液：アセトニトリル／０．１％燐酸水溶液（ｐＨ４．２）＝５０／１００（ｖ／ｖ）
流速 ：１．５ｍｌ／ｍｉｎ
検出 ：２３８ｎｍ（ＵＶ検出器）
温度 ：３５℃
【００６８】
（参考例１）
７−［１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−８（Ｓ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−ナフチル］−３（Ｒ），５（Ｒ）−ジヒドロキシヘプタン酸のカリウム塩溶液の調製
一般式（２）でのＲがＣＨ３、ａ及びｂが二重結合である、６（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２−メチルブチリルオキシ）−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）］エチル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（以下ロバスタチンと略す）の１６．６ｇ（純度９７％、０．０４モル）を２−プロパノール１００ｍｌに懸濁させ、攪拌下に水酸化カリウム１５．８４ｇ（８５％純度、０．２４モル）を加えて８０℃へ加熱し反応させた。反応６時間後、反応液の一部を高速液体クロマトグラフィーにて分析し、原料ロバスタチンの残存率が０．５％以下となっていることを確認した後、室温まで冷却した。減圧濃縮により、２−プロパノールを留去し、留去した２−プロパノールと同容量のイオン交換水を加える操作を２回実施し、６重量％の７−［１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−８（Ｓ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−ナフチル］−３（Ｒ），５（Ｒ）−ジヒドロキシヘプタン酸（以下、ＴＯＡと略す）のカリウム塩のアルカリ水溶液を得た。
【００６９】
（実施例１）
参考例１と同じ操作で得られたＴＯＡ水溶液１００ｇ（ＴＯＡ６ｇ含有）に攪拌下、５５％硫酸を添加してｐＨ８へ調整した後、トルエン１７ｇを加えた。室温下で攪拌しながら、１０％硫酸を添加し、溶液のｐＨを３．０に調節した（硫酸添加時間は１時間）。ｐＨ３で３０分攪拌後、析出しているＴＯＡ結晶を減圧下にヌッチェで濾取し（濾液全体でのＴＯＡ濃度は０．２重量％以下であった）、結晶を水とトルエンでそれぞれ洗浄した後、４０℃にて真空下に一晩乾燥した。高速液体クロマトグラフィーによる分析によると、取得結晶の純度は９６％、回収率は９２％であった。
【００７０】
（実施例２）
参考例１と同じ操作で得られたＴＯＡ水溶液１００ｇ（ＴＯＡ６ｇ含有）に攪拌下、５５％硫酸を添加してｐＨ８へ調整した後、トルエン１００ｇを加えた。室温下で攪拌しながら、１０％硫酸を添加し、溶液のｐＨを３．０に調節した（硫酸添加時間は１時間）。ｐＨ３で３０分攪拌後、析出しているＴＯＡ結晶を減圧下にヌッチェで濾取し（濾液全体でのＴＯＡ濃度は０．２重量％以下であった）、結晶を水とトルエンでそれぞれ洗浄した後、４０℃にて真空下に一晩乾燥した。高速液体クロマトグラフィーによる分析によると、取得結晶の純度は９９％、回収率は８６％であった。
【００７１】
（実施例３）
参考例１と同じ操作で得られたＴＯＡ水溶液１００ｇ（ＴＯＡ６ｇ含有）に攪拌下、５５％硫酸を添加してｐＨ８へ調整した後、トルエン２５ｇを加えた。５５℃下で攪拌しながら、１０％硫酸を添加し、溶液のｐＨを３．０に調節した（硫酸添加時間は１時間）。ｐＨ３で３０分攪拌後、析出しているＴＯＡ結晶を減圧下にヌッチェで濾取し（濾液全体でのＴＯＡ濃度は０．４重量％であった）、結晶を水とトルエンでそれぞれ洗浄した後、４０℃にて真空下に一晩乾燥した。高速液体クロマトグラフィーによる分析によると、取得結晶の純度は９９％、回収率は８３％であった。
【００７２】
（実施例４）
参考例１と同じ操作で得られたＴＯＡ水溶液１００ｇ（ＴＯＡ６ｇ含有）に攪拌下、５５％硫酸を添加してｐＨ８へ調整した後、トルエン２５ｇを加えた。５℃下で攪拌しながら、１０％硫酸を添加し、溶液のｐＨを２．９に調節した（硫酸添加時間は１時間）。ｐＨ２．９で３０分攪拌後、析出しているＴＯＡ結晶を減圧下にヌッチェで濾取し（濾液全体でのＴＯＡ濃度は０．２重量％以下であった）、結晶を水とトルエンでそれぞれ洗浄した後、４０℃にて真空下に一晩乾燥した。高速液体クロマトグラフィーによる分析によると、取得結晶の純度は９８％、回収率は９６％であった。
【００７３】
（実施例５）
参考例１と同じ操作で得られたＴＯＡ水溶液１００ｇ（ＴＯＡ６ｇ含有）に攪拌下、５５％硫酸を添加してｐＨ８へ調整した後、トルエン１７ｇを加えた。室温下で攪拌しながら、１０％硫酸を添加し、溶液のｐＨを５．０に調節した（硫酸添加時間は１時間）。ｐＨ５で３０分攪拌後、析出しているＴＯＡ結晶を減圧下にヌッチェで濾取し（濾液全体でのＴＯＡ濃度は０．２重量％であった）、結晶を水とトルエンでそれぞれ洗浄した後、４０℃にて真空下に一晩乾燥した。高速液体クロマトグラフィーによる分析によると、取得結晶の純度は９８％、回収率は８８％であった。
【００７４】
（実施例６）
参考例１と同様の操作で得られたＴＯＡ水溶液１００ｇ（ＴＯＡ４ｇ含有）に攪拌下、５５％硫酸を添加してｐＨ８へ調整した後、ヘプタン２５ｇを加えた。室温下で攪拌しながら、１０％硫酸を添加し、溶液のｐＨを３．０に調節した（硫酸添加時間は１時間）。ｐＨ３で３０分攪拌後、析出しているＴＯＡ結晶を減圧下にヌッチェで濾取し（濾液全体でのＴＯＡ濃度は０．２重量％以下であった）、結晶を水とトルエンでそれぞれ洗浄した後、４０℃にて真空下に一晩乾燥した。高速液体クロマトグラフィーによる分析によると、取得結晶の純度は９５％、回収率は９７％であった。
【００７５】
（実施例７）
参考例１と同様の操作で得られたＴＯＡ水溶液１００ｇ（ＴＯＡ４ｇ含有）に攪拌下、５５％硫酸を添加してｐＨ８へ調整した後、酢酸エチル２５ｇを加えた。室温下で攪拌しながら、１０％硫酸を添加し、溶液のｐＨを３．０に調節した（硫酸添加時間は１時間）。ｐＨ３で３０分攪拌後、析出しているＴＯＡ結晶を減圧下にヌッチェで濾取し（濾液全体でのＴＯＡ濃度は０．６重量％であった）、結晶を水とトルエンでそれぞれ洗浄した後、４０℃にて真空下に一晩乾燥した。高速液体クロマトグラフィーによる分析によると、取得結晶の純度は９９％、回収率は６８％であった。
【００７６】
（実施例８）
参考例１と同じ反応操作で得られた脱アシル化反応液を室温まで冷却した後、５５％硫酸にて約ｐＨ１０へ調節した。析出してくる硫酸カリウムを減圧下にヌッチェにて濾別し、少量の２−プロパノールで洗浄した。得られる溶液は参考例１と同様に、減圧下に水へ溶媒置換し、ＴＯＡとして６重量％の水溶液を得た。この水溶液４０ｇ（ＴＯＡ２．４ｇ含有）を用い、攪拌下に５５％硫酸を添加してｐＨ８へ調整した後、２−プロパノール８ｇを加えた。室温下で攪拌しながら、１０％硫酸を添加し、溶液のｐＨを３．０に調節した（硫酸添加時間は１時間）。ｐＨ３で３０分攪拌後、析出しているＴＯＡ結晶を減圧下にヌッチェで濾取し（濾液全体でのＴＯＡ濃度は１．０重量％であった）、結晶を２０重量％の２−プロパノール水溶液で洗浄した後、４０℃にて真空下に一晩乾燥した。高速液体クロマトグラフィーによる分析によると、取得結晶の純度は８０％、回収率は８１％であった。
【００７７】
（実施例９）
実施例１と同様の操作で得られたＴＯＡの乾燥結晶１０ｇ（純度９４％）を室温下にメタノール４０ｇへ溶解した。２５℃、攪拌下に水３ｇを１５分かけて添加し、予備晶析を実施した。同温度で約３０分攪拌し、析出したスラリーの攪拌状態が良くなったことを確認した（予備晶析での析出スラリー量１２％、水に対するメタノール重量比率は１３．３）。本晶析は、同温度で水３５ｇを２時間かけて追加添加した。同温度で３０分攪拌した後、析出しているＴＯＡ結晶を減圧下にヌッチェで濾取し、結晶を５０％メタノール水溶液の少量で洗浄した（本晶析終了時の水に対するメタノール重量比率は１．０５）。取得した結晶を４０℃にて真空下に一晩乾燥し、高速液体クロマトグラフィーにて分析すると、取得結晶の純度は９９．２％であり、回収率は８７％であった。
【００７８】
（実施例１０）
実施例１と同様の操作で得られたＴＯＡの乾燥結晶１０ｇ（純度９４％）を２−プロパノール４０ｇへ溶解し、水１０ｇを添加後、２５℃で実施例８と同じ操作で得られたＴＯＡ結晶０．１ｇ（純度９９％）を添加して１時間攪拌し、予備晶析を実施した。同温度で約３０分攪拌し、析出したスラリーの攪拌状態が良くなったことを確認した（予備晶析での析出スラリー量４％、水に対する２−プロパノール重量比率は４．０）。本晶析は、同温度で水８３ｇを２時間かけて添加した。同温度で３０分攪拌した後、析出しているＴＯＡ結晶を減圧下にヌッチェで濾取し、結晶を３０％２−プロパノール水溶液の少量で洗浄した（本晶析終了時の水に対する２−プロパノール重量比率は０．４３）。取得した結晶を４０℃にて真空下に一晩乾燥し、高速液体クロマトグラフィーにて分析すると、取得結晶の純度は９８．８％であり、回収率は８１％であった。
【００７９】
（実施例１１）
実施例１と同様の操作で得られたＴＯＡの乾燥結晶１０ｇ（純度９４％）をアセトン４５ｇへ溶解し、水１０ｇを添加後、２５℃で実施例８と同じ操作で得られたＴＯＡ結晶０．１ｇ（純度９９％）を添加して１時間攪拌し、予備晶析を実施した。同温度で約３０分攪拌し、析出したスラリーの攪拌状態が良くなったことを確認した（予備晶析での析出スラリー量１０％、水に対するアセトンの重量比率は４．５）。本晶析は、同温度で水５８ｇを２時間かけて追加添加した。同温度で３０分攪拌した後、析出しているＴＯＡ結晶を減圧下にヌッチェで濾取し、結晶を４０％アセトン水溶液の少量で洗浄した（本晶析終了時の水に対するアセトンの重量比率は０．６６）。取得した結晶を４０℃にて真空下に一晩乾燥し、高速液体クロマトグラフィーにて分析すると、取得結晶の純度は９９．０％であり、回収率は８４％であった。
【００８０】
（実施例１２）
実施例１と同様の操作で得られたＴＯＡの乾燥結晶４ｇ（純度９４％）を室温下にアセトニトリル４０ｇへ溶解し、水１４ｇを添加後、２５℃で実施例８と同じ操作で得られたＴＯＡ結晶０．１ｇ（純度９９％）を添加して１時間攪拌し、予備晶析を実施した。同温度で約３０分攪拌し、析出したスラリーの攪拌状態が良くなったことを確認した（予備晶析での析出スラリー量８％、水に対するアセトンの重量比率は２．８６）。本晶析は、同温度で水１４６ｇを２時間かけて追加添加した。同温度で３０分攪拌した後、析出しているＴＯＡ結晶を減圧下にヌッチェで濾取し、結晶を３０％アセトニトリル水溶液少量で洗浄した（本晶析終了時の水に対するアセトニトリルの重量比率は０．２５）。取得した結晶を４０℃にて真空下に一晩乾燥し、高速液体クロマトグラフィーにて分析すると、取得結晶の純度は９９．３％であり、回収率は７０％であった。
【００８１】
（比較例１）
参考例１と同じ操作で得られたＴＯＡ水溶液１００ｇ（ＴＯＡ６ｇ含有）に攪拌下、５５％硫酸を添加してｐＨ８へ調整した。トルエンを添加しない以外は、実施例１と同様に、室温下で攪拌しながら１０％硫酸を添加し、溶液のｐＨを３．０に調節した（硫酸添加時間は１時間）。黄色のオイル状析出物が生じたため、減圧下にヌッチェで濾取しようとしたが、殆ど結晶を濾取できず、濾取可能な結晶となっていないことが判った。
【００８２】
（比較例２）
実施例１と同様の操作で得られたＴＯＡの乾燥結晶１０ｇ（純度９４％）を室温下にメタノール４０ｇへ溶解した。２５℃、攪拌下に水４０ｇを約２０分かけて連続添加したところ、途中で攪拌難の状態となった。予備晶析状態を経ることなく結晶化を行うと、工業的に操作性良く良好結晶を得るには問題があることが判った。
【産業上の利用可能性】
【００８３】
本発明によれば、簡便な操作で良好品質の化合物（１）を反応液から直接に結晶として高い収率で取得でき、さらに高品質の化合物（１）の再結晶精製が高回収率で可能である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記一般式（１）
【０００２】
【化１】
【０００３】
（式中、ＲはＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＯＲ１、ＣＯ２Ｒ２、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１、またはＣＨ２ＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ１はＣ１〜５アルキルであり；Ｒ２はＨ、またはＣ１〜５アルキルであり；Ｒ３及びＲ４は、ＨまたはＣ１〜５アルキルから独立して選択され；ａ及びｂは共に二重結合であるか、ａまたはｂの一方が単結合であり他方が二重結合であるか、またはａとｂが共に単結合である）で表される化合物の結晶化法に関する。該化合物（１）は、高脂血症の治療薬、特に下記一般式（３）
【０００４】
【化２】
【０００５】
または、下記一般式（４）
【０００６】
【化３】
【０００７】
（式中ＺはＨ、Ｃ１〜５アルキル、またはフェニル、ジメチルアミノまたはアセチルアミノからなる群の１種で置換されたＣ１〜５アルキルであり；
Ｒ＊は
【０００８】
【化４】
【０００９】
であり；
Ｒ、ａ、及びｂは前記に同じであり；Ｒ５はＨまたはＣＨ３である）で表されるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害することでコレステロール生合成を制限する一群の高機能薬剤の共通中間体として極めて有用な化合物である。
【背景技術】
【００１０】
従来、該化合物（１）は、対応するアンモニウム塩などの塩として単離された報告はあるものの（特許文献１）、化合物（１）の単体結晶として単離された例は知られていない。化合物（１）は、一般式（２）
【００１１】
【化５】
【００１２】
で表される化合物（２）から合成することができるが、化合物（１）の取得法としては、化合物（２）の側鎖アシル基を酵素的に水解して溶液として得ている例（特許文献２）やアルカリ水解後に溶媒抽出して溶液で得ている例（特許文献３）、また、化合物（１）を含む培養液を溶媒抽出して抽出溶液として得ている例（特許文献１）などがあるものの、いずれも溶液状態での取得であった。
【００１３】
従来の化合物（１）の取得方法には、工業的に利用する上で幾つかの問題があった。例えば、溶液として取得する方法においては、溶媒置換工程を経ない限り次工程での反応溶媒種が脱アシル化や抽出で使用された溶媒種、或いは、その溶媒を含む混合溶媒に制限されることになる。また、溶液状態では移送や保管等の取り扱いに関して利便性が悪く、汎用性のある中間体として用いるには問題があった。さらに、医薬品中間体には一般に高い品質が要求されるが、溶液で取得する場合は精製法が限られ、例えばイオン交換法による精製などが適用できるものの、汎用設備で安価、かつ高純度品を取得するというのは困難である。
【００１４】
また、特許文献１においてアンモニウム塩として単離できることは知られているものの、塩としての取得では、一般に析出に適した溶媒系へ置換する操作が煩雑なこと、カルボキシル基を有する不純物が共存している場合では効率的な精製が難しいこと、塩での取得では次工程での溶媒種などが制限されることなどから、工業的に優れた方法とは言えない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】特開平６−７１７６号公報
【特許文献２】欧州特許出願公開第０４８６１５３号明細書
【特許文献３】特開昭５６−１２２３７５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明者らはこれらの課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、油状化やスケーリングを回避でき、操作性良く取り扱える良好な結晶として化合物（１）を取得できる、工業的に実施可能な晶析法を見い出し、本発明を完成するに至った。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
即ち、本発明は、一般式（１）で表される化合物（１）のアルカリ塩溶液と有機溶媒を混合したものを、結晶化終了時での化合物（１）の溶解度が３重量％以下となるよう酸性化することで化合物（１）を結晶化させる化合物（１）の結晶化法である。
【００１８】
また本発明は、化合物（１）の水混和性富溶媒溶液と水を混合して化合物（１）を結晶化する方法であって、あらかじめ化合物（１）の油状化及びスケーリングを抑制するために必要な懸濁量のスラリーを調製した後、該スラリーの存在下に本晶析を行う該化合物（１）の結晶化法である。
【００１９】
本発明で使用する化合物は、下記式（１）
【００２０】
【化６】
【００２１】
で表される化合物である。ここでＲは、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＯＲ１、ＣＯ２Ｒ２、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１、またはＣＨ２ＮＲ３Ｒ４を表し（Ｒ１はＣ１〜５アルキルであり、Ｒ２はＨまたはＣ１〜５アルキルであり、Ｒ３及びＲ４は、ＨまたはＣ１〜５アルキルから独立して選択される）、ａ及びｂは共に二重結合であるか、ａまたはｂの一方が単結合であり他方が二重結合であるか、またはａとｂが共に単結合である。高脂血症治療薬中間体としての有用性の観点から、ＲはＣＨ３またはＯＨ、特にＣＨ３が好ましく、ａ及びｂは共に二重結合であるのが好ましい。
【００２２】
上記化合物（１）またはその塩の溶液は、一般的に化合物（２）の側鎖アシル基部分の脱アシル化反応、または培養生産等で得られた溶液から抽出や溶媒置換等の適当な手段を用いることにより調製することができる。
【００２３】
上記の適当な手段としては、例えば、特開平６−７１７６号公報で実施されているように、培養生産物として得られる化合物（１）をｐＨ４〜４．５にて酢酸イソプロピルにより酸型として抽出した後、ｐＨ１１．５の炭酸ナトリウム水で逆抽出し、化合物（１）のナトリウム塩水溶液を得る方法や、さらに、この水溶液のｐＨを燐酸にてｐＨ４に再度調整後、酢酸イソプロピルにて抽出して化合物（１）の酢酸イソプロピル溶液を得る方法などが挙げられる。
【００２４】
また、化合物（２）の側鎖アシル基を脱アシル化して化合物（１）溶液を調製する方法としては、化合物（２）を水酸化リチウムで脱アシル化した後にリン酸で酸性化し、酢酸エチルにて抽出して溶液を得る例が示されている（特開昭５６−１２２３７５号公報）。
【００２５】
上記化合物（１）の結晶化法として先ず、化合物（１）のアルカリ塩溶液の酸性化による結晶化法について説明する。
【００２６】
本結晶化法で使用する化合物（１）のアルカリ塩としては、特に制限されないが、アルカリ金属塩またはアミン塩が好ましく、具体的にはリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、ピリジニウム塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩等を挙げることができる。
【００２７】
本晶析法においては、化合物（１）のアルカリ塩溶液に有機溶媒を共存させた条件下、結晶化終了時での化合物（１）の溶解度が３重量％以下となるよう酸性化することで結晶化を行う。結晶化を好適に実施するためには、酸性化時に有機溶媒を共存させておくことが重要である。
【００２８】
上記溶解度は高速液体クロマトグラフィーを用い、標準品を使用する絶対検量線法にて測定できる。この際の測定条件を以下に示す。
カラム：ナカライテスク（株）製ＯＤＳカラム Ｃｏｓｍｏｓｉｌ ５Ｃ１８−ＡＲ−３００
溶離液：アセトニトリル／０．１％燐酸水溶液（ｐＨ４．２）＝５０／１００（ｖ／ｖ）
流速 ：１．５ｍｌ／ｍｉｎ
検出 ：２３８ｎｍ（ＵＶ検出器）
温度 ：３５℃
【００２９】
共存させる有機溶媒は、特に制限されないが、炭化水素類、エーテル類、エステル類、ケトン類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、アルコール類が好適に使用でき、なかでもＣｎＨ２ｎ＋２またはＣｎＨ２ｎで表されるＣ５〜１２の飽和炭化水素類、ＣｎＨ２ｎまたはＣｎＨ２ｎ−２で表されるＣ５〜１２の不飽和炭化水素類、Ｃ６〜１２の芳香族炭化水素類、Ｃ４〜１０のエーテル類、Ｃ３〜１０のエステル類、Ｃ３〜１０のケトン類、Ｃ１〜８のハロゲン化炭化水素類、Ｃ２〜６のニトリル類、Ｃ１〜８のアルコール類がより好ましく、さらに好ましくはＣ６〜１２の芳香族炭化水素類である。
【００３０】
具体的にはＣｎＨ２ｎ＋２またはＣｎＨ２ｎで表されるＣ５〜１２の飽和炭化水素類としてペンタン、ノルマルヘキサン、イソヘキサン、ノルマルヘプタン、オクタン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン等を、ＣｎＨ２ｎまたはＣｎＨ２ｎ−２で表されるＣ５〜１２の不飽和炭化水素類としては１−ヘキセン等を、Ｃ６〜１２の芳香族炭化水素類としてはベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン等を、Ｃ４〜１０のエーテル類としてはテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル等を、Ｃ３〜１０のエステル類としては酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等を、Ｃ３〜１０のケトン類としてはアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン等を、Ｃ１〜８のハロゲン化炭化水素類としてはジククロメタン、１，２−ジクロロエタン等を、Ｃ２〜６のニトリル類としてはアセトニトリル等を、Ｃ１〜８のアルコール類としてはメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、ｔ−ブタノール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール等を挙げることができる。
【００３１】
好ましくはペンタン、ノルマルヘキサン、イソヘキサン、ノルマルヘプタン、オクタン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、アセトニトリル、２−プロパノールであり、より好ましくはベンゼン、トルエン、キシレンである。
これらの溶媒は単独で用いても良いし、２種以上を混合して用いても良い。また、言うまでもなく、上記以外の溶媒が悪影響のない範囲で存在しても良い。
【００３２】
共存させる有機溶媒の量は、共存させる有機溶媒の種類、化合物（１）の濃度により異なるが、生産性等の観点から化合物（１）のアルカリ塩溶液に対して重量比率として０．０５〜１０が好ましく、より好ましくは０．２〜４である。
【００３３】
具体的には、共存溶媒にヘキサンなどの炭化水素類やトルエンなどの芳香族炭化水素類等を使用する場合では、化合物（１）のアルカリ塩溶液に対して重量比率は０．１〜１０が好ましく、より好ましくは０．２〜４である。同様に共存溶媒に酢酸エチルなどのエステル類、メチルイソブチルケトンなどのケトン類、２−プロパノールなどのアルコール類等を使用する場合では、化合物（１）のアルカリ塩溶液に対して重量比率は０．０５〜２が好ましく、より好ましくは０．１〜０．５である。
【００３４】
本結晶化法では、上記有機溶媒の共存下に化合物（１）のアルカリ塩溶液を酸性化するが、操作性等の観点から、酸性化は通常、該アルカリ溶液への酸の添加によって実施する。添加する酸としては、硫酸、塩酸、リン酸、過塩素酸等の無機酸類；ギ酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸等のカルボン酸類；ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等のスルホン酸類など、最終的にｐＨを６以下、好ましくは５以下に調整可能であれば各種の酸を用いることができるが、工業的な観点からは安価な無機酸類が好ましく、なかでも硫酸が好適である。
【００３５】
上記酸の添加時間は、５分〜１０時間程度で実施可能であるが、濾過などの操作性が良好な粒径の大きい結晶を得る為には、通常１０分以上、好ましくは３０分以上必要である。
【００３６】
上記酸性化時の温度は、化合物（１）が安定で、かつ化合物（１）の結晶化終了時点での溶液全体への溶解度が３重量％以下となる温度であれば特に制限されないが、酸性高温条件では化合物（１）が対応するラクトン体へ環化し易いことや化合物（１）の安定性等も考慮すると、通常ｐＨ６以下では７０℃以下が好ましく、ｐＨ５以下の酸性条件下ではより好ましくは０〜６０℃である。
【００３７】
本結晶化法で使用する化合物（１）のアルカリ塩溶液は、一般式（２）で表される化合物（２）の脱アシル化反応で得られる反応溶液であるか、または、反応液を濃縮または溶媒置換したり、例えばｐＨを８程度へ調整する等の後処理をしたものでもよい。例えば、アルカリ金属水酸化物を用いて化合物（２）の脱アシル化反応を実施する場合、反応に用いる溶媒は脱アシル化反応で安定な溶媒であれば特に限定されず、通常、アルコール類、エーテル類、水またはそれらの混合溶媒等を好ましく用いることができる。具体的には、エタノール、２−プロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類、１，４−ジオキサン等のエーテル類、水などが一般に好適に使用でき、なかでも２−プロパノール、ｔ−ブタノール等の二級、三級のアルコールが好ましい。
【００３８】
結晶化時に用いる溶媒種と上記脱アシル化反応で用いる溶媒種は同一種である必要はなく、上記脱アシル化反応後、反応溶媒を結晶化に適した溶媒へ置換したものを用いても良い。例えば、脱アシル化反応に２−プロパノール等のアルコール類を用い、アルカリとして水酸化カリウムを用いた場合では、反応後に濃縮して水を加える操作を１回若しくは複数回実施することで水へ置換し、化合物（１）のカリウム塩水溶液として好ましく用いることができるし、必要に応じて過剰の水酸化カリウムを中和して適当なｐＨ（例えばｐＨ８）へ調整した後に用いることもできる。
【００３９】
尚、高品質の化合物（１）結晶を取得するために、上記脱アシル化反応で副生した不純物や着色成分を、本結晶化法の実施に際し、吸着剤（好ましくは活性炭）等を用いて処理したり、水溶液の場合では適当なｐＨへ調整後に溶剤で抽出する（例えば、ｐＨ７．５に調整後に酢酸エチルで抽出除去する）等の操作により、除去しておくのが好ましい。
【００４０】
本結晶化法は、反応液からの化合物（１）の単離精製方法として使用することができるし、化合物（１）の再結晶方法としても使用することができる。
【００４１】
次に、上記化合物（１）の水混和性富溶媒溶液と水との混合による結晶化法について説明する。
【００４２】
本方法で使用する水混和性富溶媒としては、特に制限されないが、ＣｎＨ２ｎ＋２Ｏで表されるＣ１〜６の飽和アルコール類、ＣｎＨ２ｎ＋２Ｏ２で表されるＣ１〜８の飽和ジオール類、ＣｎＨ２ｎ＋２Ｏ３で表されるＣ１〜８の飽和トリオール類、ＣｎＨ２ｎＯで表されるＣ３〜５のケトン類、エーテル類、ニトリル類を好適に使用することができ、なかでも、上記のアルコール類、ケトン類、ニトリル類が好ましい。
【００４３】
具体的には、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、２−ブタノール、２−メチルプロパノール、ｔ−ブタノール、２−メチルブタノール、１，２−エタンジオール、１，３−プロパンジオール、１，５−ペンタンジオール、アセトン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル等が好ましく、より好ましくはメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、アセトン、アセトニトリルであり、さらに好ましくはメタノール、２−プロパノール、アセトン、アセトニトリルである。
これらの溶媒は単独で使用しても良いし、２種以上を混合して用いても良い。また、言うまでもなく上記以外の溶媒が悪影響のない範囲で存在しても良い。
【００４４】
化合物（１）の水混和性富溶媒溶液と水との混合は、上記化合物（１）の水混和性富溶媒溶液へ水を添加してもよいし、また、上記化合物（１）の水混和性富溶媒溶液を水に添加してもよいが、得られる結晶の品質や粒径等の観点から、化合物（１）の水混和性富溶媒溶液へ水を添加する方法がより好ましい。
【００４５】
本結晶化法においては、あらかじめ結晶化時の油状化やスケーリング、撹拌難等を抑制するために必要な懸濁量のスラリーを調製し、該スラリーの存在下に本晶析を実施することを特徴とする。この予め調製するスラリーは、予備晶析の実施によって調製してもよいし、また化合物（１）の結晶を添加してもよい。
【００４６】
結晶化時の油状化やスケーリング、撹拌難等を抑制するために必要な懸濁量は、本晶析終了時における化合物（１）全量に対して、通常、１重量％以上であり、化合物（１）の水混和性富溶媒溶液に水を添加する場合には５〜２０重量％が好ましく、化合物（１）の水混和性富溶媒溶液を水に添加する場合には１〜５重量％が好ましい。なお、ここでいう懸濁量とは、化合物（１）の全量に対してスラリー中に析出している結晶の重量比率を表す。
懸濁量の上限は特に制限はないが、経済性等も考慮し、化合物（１）全量に対して、通常３０重量％以下が好ましく、より好ましくは２０重量％以下である。
【００４７】
スラリーをあらかじめ調製するための予備晶析について説明する。化合物（１）の水混和性富溶媒溶液に水を添加する場合、水混和性富溶媒と水との混合組成を化合物（１）の一部が析出する組成に調整して核化させ予備晶析を行うのが好ましい。また、化合物（１）の水混和性富溶媒溶液を水へ添加する場合、水混和性富溶媒溶液の一部を添加して核化させ予備晶析を行うのが好ましい。
【００４８】
予備晶析において、上記懸濁量を達成するための好ましい混合組成は、晶析濃度や使用する溶媒種類により一律に規定できないが、水に対する水混和性富溶媒の重量比率は、化合物（１）の水混和性富溶媒溶液に水を添加する場合、０．１〜２０が好ましく、０．１〜１０がより好ましく、０．３〜８がさらに好ましい。また、化合物（１）の水混和性富溶媒溶液を水に添加する場合、１以下が好ましく、０．５以下がより好ましい。この場合の下限は、普通０．００１である。
【００４９】
具体的には、水混和性富溶媒に２−プロパノール、アセトニトリル、アセトン等を用いた場合では、上記懸濁量を達成するための水に対する水混和性富溶媒の重量比率は、化合物（１）の水混和性富溶媒溶液へ水を添加する場合、好ましくは０．１〜６であり、より好ましくは０．２〜５であり、化合物（１）の水混和性富溶媒溶液を水へ添加する場合、好ましくは０．５以下であり、０．００１〜０．２がより好ましい。また、水混和性富溶媒にメタノール、エタノール等を用いた場合では、化合物（１）の水混和性富溶媒溶液へ水を添加する場合、好ましくは０．３〜２０であり、より好ましくは０．３〜１５であり、化合物（１）の水混和性富溶媒溶液を水へ添加する場合、好ましくは１以下であり、より好ましくは０．００１〜０．５である。
【００５０】
予備晶析で良好な核化・結晶成長を行うためには、一般に予備晶析時に結晶析出が一度に生じないように操作するのが好ましい。その為には、化合物（１）の水混和性富溶媒溶液へ水を添加する方法においては、水を連続または分割添加し、また、化合物（１）の水混和性富溶媒溶液を水へ添加する方法においては、水混和性富溶媒溶液の一部を連続または分割添加するのが好ましい。上記の連続または分割添加の時間は、例えば、一般に１０分以上かけて行うが、良好な核化・結晶成長のためには、通常３０分時間以上、好ましくは１時間程度は必要である。なお、化合物（１）の水混和性富溶媒溶液を水へ添加する方法においては、化合物（１）の水混和性富溶媒溶液へ水を添加する方法に比べて、添加時間が若干短くても攪拌難やスケーリング等が抑制される傾向が認められる。
【００５１】
予備晶析時の温度は、高温では化合物（１）が対応するラクトン体へ環化し易いことなど、化合物（１）の安定性等を考慮すると７０℃以下が好ましく、本発明の効果を最大に発揮するためには、０〜５０℃がより好ましく、安定的に粒径の大きい結晶を得るためには、０〜４０℃がさらに好ましい。
【００５２】
予備晶析での保持時間は、特に制限されないが、通常、所定量の水または化合物（１）の水混和性富溶媒溶液添加後、約３０分以上あれば充分である。
【００５３】
上記懸濁量のスラリーをあらかじめ作成するための別法として、化合物（１）の結晶を添加する方法を採用することもできる。この場合、化合物（１）の水混和性富溶媒溶液を水へ添加する方法においては、通常、化合物（１）の結晶を水に添加するのが好ましい。また、化合物（１）の水混和性富溶媒溶液へ水を添加する方法においては、通常、所定量の水を添加した混合液に化合物（１）の結晶を添加するのが好ましく、この場合の溶媒組成、即ち、水に対する水混和性富溶媒の重量比率は、晶析濃度や使用する溶媒種類により一律に規定できないが、好ましくは０．１〜２０、より好ましくは０．３〜１０である。
【００５４】
本発明の水混和性富溶媒と水との混合による晶析法では、上記懸濁量のスラリーをあらかじめ作成した後、該スラリーの存在下に本晶析を行う。
【００５５】
本晶析は、化合物（１）の水混和性富溶媒溶液中へ水を添加する方法においては、上記スラリーに所定量の水を追加添加することにより、また、化合物（１）の水混和性富溶媒溶液を水へ添加する方法においては、上記スラリーに化合物（１）の水混和性富溶媒溶液を続けて添加することにより、最終的に水混和性富溶媒と水の比率を所定比率に調整して、化合物（１）の全量の８０重量％以上を析出させ、高い回収率で良好品質の化合物（１）の結晶を取得することができる。
【００５６】
本晶析終了時の水混和性富溶媒と水との比率は、使用する水混和性富溶媒と水の組み合わせや使用する化合物（１）の水混和性富溶媒溶液中の濃度により異なるが、生産性等の観点から水に対する水混和性富溶媒の重量比率として０．０１〜２が好ましく、より好ましくは０．０５〜１である。
【００５７】
具体的には、使用する水混和性富溶媒としてアセトニトリルを用いた場合には、水に対する水混和性富溶媒の重量比率として、０．０１〜１が好ましく、より好ましくは０．０５〜０．７である。同様に、水混和性富溶媒として、メタノールやエタノール等を用いた場合には、水に対する水混和性富溶媒の重量比率として、０．０１〜３が好ましく、より好ましくは０．０５〜１である。
【００５８】
本晶析における水または化合物（１）の水混和性富溶媒溶液の添加は、１０分以上かけて行うのが好ましく、粒径の大きい結晶を取得するためには、通常３０分以上、好ましくは１時間以上かけて行うのがよい。なお、化合物（１）の水混和性富溶媒溶液を水へ添加する方法においては、化合物（１）の水混和性富溶媒溶液へ水を添加する方法に比べて、添加時間が若干短くても攪拌難やスケーリング等は抑制される傾向が認められる。
【００５９】
本晶析時の温度は、７０℃以下が好ましく、本晶析開始時に６０℃以下がより好ましく、３０℃以下がさらに好ましい。
【００６０】
本晶析での保持時間は特に制限されないが、水または化合物（１）の水混和性富溶媒溶液の添加後、３０分以上あれば充分である。
【００６１】
なお、上記した条件での予備晶析を行わずに化合物（１）の水混和性富溶媒溶液全量に所定量の水全量を長時間かけて徐々に添加すること、または、化合物（１）の水混和性富溶媒溶液全量を所定量の水に長時間かけて徐々に添加することにより本晶析終了時の水混和性富溶媒と水の比率を上記の好ましい比率に調整する方法は、予備晶析と本晶析を連続的に実施したものと考えることができ、予備晶析を経由するのと同様の効果を期待できる。
【００６２】
本結晶化法においては、水混和性富溶媒と水の重量比率を所定の比率に調整した後、得られた結晶を分離する前に更に冷却して、内温を３０℃以下、より好ましくは０〜２５℃に下げることにより、結晶を十分に析出させるのが好ましい。この冷却操作により結晶の回収率をさらに高めることができる。
【００６３】
本結晶化法で使用する化合物（１）の水混和性富溶媒溶液は、単離した化合物（１）を対応する水混和性富溶媒へ溶解させたものであるか、または、一般式（２）で表される化合物（２）の脱アシル化反応で得られる反応液を中和し、析出する塩等を濾別除去して得られる溶液などでもよい。例えば、脱アシル化反応液からの調製では、脱アシル化反応液の溶媒に２−プロパノールを使用し、アルカリとして水酸化カリウムを使用する場合、脱アシル化反応後に５５％硫酸水溶液にてｐＨ３へ酸性化し、析出する硫酸カリウムなどの塩類を濾別除去し、化合物（１）の濃度を調整したものを水混和性富溶媒溶液として使用できる。
【００６４】
尚、高品質の化合物（１）の結晶を取得するために、水混和性富溶媒溶液中に含まれる不純物や着色成分を、本結晶化法の実施に際し、あらかじめ、吸着剤（好ましくは活性炭）を用いて、除去するのが好ましい。
【００６５】
これらの結晶化法によって得られた結晶は、遠心分離や加圧濾過、減圧濾過などの一般的な固液分離操作により分離し、好ましくは晶析終了時の溶媒組成の媒質で洗浄した後、必要に応じて、常圧乾燥、減圧乾燥（真空乾燥）などにより乾燥することができる。
【発明の効果】
【００６６】
本発明によれば、簡便な操作で良好品質の化合物（１）を反応液から直接に結晶として高い収率で取得でき、さらに高品質の化合物（１）の再結晶精製が高回収率で可能である。
【発明を実施するための形態】
【００６７】
以下に実施例を用いてさらに詳しく本発明を説明するが、本発明はもとよりこれら実施例に限定されるものではない。なお、以下の実施例では、化合物（１）、及びその塩の確認は、以下の高速液体クロマトグラフィー条件にて定量を実施している。
カラム：ナカライテスク（株）製ＯＤＳカラム Ｃｏｓｍｏｓｉｌ ５Ｃ１８−ＡＲ−３００
溶離液：アセトニトリル／０．１％燐酸水溶液（ｐＨ４．２）＝５０／１００（ｖ／ｖ）
流速 ：１．５ｍｌ／ｍｉｎ
検出 ：２３８ｎｍ（ＵＶ検出器）
温度 ：３５℃
【００６８】
（参考例１）
７−［１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−８（Ｓ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−ナフチル］−３（Ｒ），５（Ｒ）−ジヒドロキシヘプタン酸のカリウム塩溶液の調製
一般式（２）でのＲがＣＨ３、ａ及びｂが二重結合である、６（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２−メチルブチリルオキシ）−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）］エチル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（以下ロバスタチンと略す）の１６．６ｇ（純度９７％、０．０４モル）を２−プロパノール１００ｍｌに懸濁させ、攪拌下に水酸化カリウム１５．８４ｇ（８５％純度、０．２４モル）を加えて８０℃へ加熱し反応させた。反応６時間後、反応液の一部を高速液体クロマトグラフィーにて分析し、原料ロバスタチンの残存率が０．５％以下となっていることを確認した後、室温まで冷却した。減圧濃縮により、２−プロパノールを留去し、留去した２−プロパノールと同容量のイオン交換水を加える操作を２回実施し、６重量％の７−［１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−８（Ｓ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−ナフチル］−３（Ｒ），５（Ｒ）−ジヒドロキシヘプタン酸（以下、ＴＯＡと略す）のカリウム塩のアルカリ水溶液を得た。
【００６９】
（実施例１）
参考例１と同じ操作で得られたＴＯＡ水溶液１００ｇ（ＴＯＡ６ｇ含有）に攪拌下、５５％硫酸を添加してｐＨ８へ調整した後、トルエン１７ｇを加えた。室温下で攪拌しながら、１０％硫酸を添加し、溶液のｐＨを３．０に調節した（硫酸添加時間は１時間）。ｐＨ３で３０分攪拌後、析出しているＴＯＡ結晶を減圧下にヌッチェで濾取し（濾液全体でのＴＯＡ濃度は０．２重量％以下であった）、結晶を水とトルエンでそれぞれ洗浄した後、４０℃にて真空下に一晩乾燥した。高速液体クロマトグラフィーによる分析によると、取得結晶の純度は９６％、回収率は９２％であった。
【００７０】
（実施例２）
参考例１と同じ操作で得られたＴＯＡ水溶液１００ｇ（ＴＯＡ６ｇ含有）に攪拌下、５５％硫酸を添加してｐＨ８へ調整した後、トルエン１００ｇを加えた。室温下で攪拌しながら、１０％硫酸を添加し、溶液のｐＨを３．０に調節した（硫酸添加時間は１時間）。ｐＨ３で３０分攪拌後、析出しているＴＯＡ結晶を減圧下にヌッチェで濾取し（濾液全体でのＴＯＡ濃度は０．２重量％以下であった）、結晶を水とトルエンでそれぞれ洗浄した後、４０℃にて真空下に一晩乾燥した。高速液体クロマトグラフィーによる分析によると、取得結晶の純度は９９％、回収率は８６％であった。
【００７１】
（実施例３）
参考例１と同じ操作で得られたＴＯＡ水溶液１００ｇ（ＴＯＡ６ｇ含有）に攪拌下、５５％硫酸を添加してｐＨ８へ調整した後、トルエン２５ｇを加えた。５５℃下で攪拌しながら、１０％硫酸を添加し、溶液のｐＨを３．０に調節した（硫酸添加時間は１時間）。ｐＨ３で３０分攪拌後、析出しているＴＯＡ結晶を減圧下にヌッチェで濾取し（濾液全体でのＴＯＡ濃度は０．４重量％であった）、結晶を水とトルエンでそれぞれ洗浄した後、４０℃にて真空下に一晩乾燥した。高速液体クロマトグラフィーによる分析によると、取得結晶の純度は９９％、回収率は８３％であった。
【００７２】
（実施例４）
参考例１と同じ操作で得られたＴＯＡ水溶液１００ｇ（ＴＯＡ６ｇ含有）に攪拌下、５５％硫酸を添加してｐＨ８へ調整した後、トルエン２５ｇを加えた。５℃下で攪拌しながら、１０％硫酸を添加し、溶液のｐＨを２．９に調節した（硫酸添加時間は１時間）。ｐＨ２．９で３０分攪拌後、析出しているＴＯＡ結晶を減圧下にヌッチェで濾取し（濾液全体でのＴＯＡ濃度は０．２重量％以下であった）、結晶を水とトルエンでそれぞれ洗浄した後、４０℃にて真空下に一晩乾燥した。高速液体クロマトグラフィーによる分析によると、取得結晶の純度は９８％、回収率は９６％であった。
【００７３】
（実施例５）
参考例１と同じ操作で得られたＴＯＡ水溶液１００ｇ（ＴＯＡ６ｇ含有）に攪拌下、５５％硫酸を添加してｐＨ８へ調整した後、トルエン１７ｇを加えた。室温下で攪拌しながら、１０％硫酸を添加し、溶液のｐＨを５．０に調節した（硫酸添加時間は１時間）。ｐＨ５で３０分攪拌後、析出しているＴＯＡ結晶を減圧下にヌッチェで濾取し（濾液全体でのＴＯＡ濃度は０．２重量％であった）、結晶を水とトルエンでそれぞれ洗浄した後、４０℃にて真空下に一晩乾燥した。高速液体クロマトグラフィーによる分析によると、取得結晶の純度は９８％、回収率は８８％であった。
【００７４】
（実施例６）
参考例１と同様の操作で得られたＴＯＡ水溶液１００ｇ（ＴＯＡ４ｇ含有）に攪拌下、５５％硫酸を添加してｐＨ８へ調整した後、ヘプタン２５ｇを加えた。室温下で攪拌しながら、１０％硫酸を添加し、溶液のｐＨを３．０に調節した（硫酸添加時間は１時間）。ｐＨ３で３０分攪拌後、析出しているＴＯＡ結晶を減圧下にヌッチェで濾取し（濾液全体でのＴＯＡ濃度は０．２重量％以下であった）、結晶を水とトルエンでそれぞれ洗浄した後、４０℃にて真空下に一晩乾燥した。高速液体クロマトグラフィーによる分析によると、取得結晶の純度は９５％、回収率は９７％であった。
【００７５】
（実施例７）
参考例１と同様の操作で得られたＴＯＡ水溶液１００ｇ（ＴＯＡ４ｇ含有）に攪拌下、５５％硫酸を添加してｐＨ８へ調整した後、酢酸エチル２５ｇを加えた。室温下で攪拌しながら、１０％硫酸を添加し、溶液のｐＨを３．０に調節した（硫酸添加時間は１時間）。ｐＨ３で３０分攪拌後、析出しているＴＯＡ結晶を減圧下にヌッチェで濾取し（濾液全体でのＴＯＡ濃度は０．６重量％であった）、結晶を水とトルエンでそれぞれ洗浄した後、４０℃にて真空下に一晩乾燥した。高速液体クロマトグラフィーによる分析によると、取得結晶の純度は９９％、回収率は６８％であった。
【００７６】
（実施例８）
参考例１と同じ反応操作で得られた脱アシル化反応液を室温まで冷却した後、５５％硫酸にて約ｐＨ１０へ調節した。析出してくる硫酸カリウムを減圧下にヌッチェにて濾別し、少量の２−プロパノールで洗浄した。得られる溶液は参考例１と同様に、減圧下に水へ溶媒置換し、ＴＯＡとして６重量％の水溶液を得た。この水溶液４０ｇ（ＴＯＡ２．４ｇ含有）を用い、攪拌下に５５％硫酸を添加してｐＨ８へ調整した後、２−プロパノール８ｇを加えた。室温下で攪拌しながら、１０％硫酸を添加し、溶液のｐＨを３．０に調節した（硫酸添加時間は１時間）。ｐＨ３で３０分攪拌後、析出しているＴＯＡ結晶を減圧下にヌッチェで濾取し（濾液全体でのＴＯＡ濃度は１．０重量％であった）、結晶を２０重量％の２−プロパノール水溶液で洗浄した後、４０℃にて真空下に一晩乾燥した。高速液体クロマトグラフィーによる分析によると、取得結晶の純度は８０％、回収率は８１％であった。
【００７７】
（実施例９）
実施例１と同様の操作で得られたＴＯＡの乾燥結晶１０ｇ（純度９４％）を室温下にメタノール４０ｇへ溶解した。２５℃、攪拌下に水３ｇを１５分かけて添加し、予備晶析を実施した。同温度で約３０分攪拌し、析出したスラリーの攪拌状態が良くなったことを確認した（予備晶析での析出スラリー量１２％、水に対するメタノール重量比率は１３．３）。本晶析は、同温度で水３５ｇを２時間かけて追加添加した。同温度で３０分攪拌した後、析出しているＴＯＡ結晶を減圧下にヌッチェで濾取し、結晶を５０％メタノール水溶液の少量で洗浄した（本晶析終了時の水に対するメタノール重量比率は１．０５）。取得した結晶を４０℃にて真空下に一晩乾燥し、高速液体クロマトグラフィーにて分析すると、取得結晶の純度は９９．２％であり、回収率は８７％であった。
【００７８】
（実施例１０）
実施例１と同様の操作で得られたＴＯＡの乾燥結晶１０ｇ（純度９４％）を２−プロパノール４０ｇへ溶解し、水１０ｇを添加後、２５℃で実施例８と同じ操作で得られたＴＯＡ結晶０．１ｇ（純度９９％）を添加して１時間攪拌し、予備晶析を実施した。同温度で約３０分攪拌し、析出したスラリーの攪拌状態が良くなったことを確認した（予備晶析での析出スラリー量４％、水に対する２−プロパノール重量比率は４．０）。本晶析は、同温度で水８３ｇを２時間かけて添加した。同温度で３０分攪拌した後、析出しているＴＯＡ結晶を減圧下にヌッチェで濾取し、結晶を３０％２−プロパノール水溶液の少量で洗浄した（本晶析終了時の水に対する２−プロパノール重量比率は０．４３）。取得した結晶を４０℃にて真空下に一晩乾燥し、高速液体クロマトグラフィーにて分析すると、取得結晶の純度は９８．８％であり、回収率は８１％であった。
【００７９】
（実施例１１）
実施例１と同様の操作で得られたＴＯＡの乾燥結晶１０ｇ（純度９４％）をアセトン４５ｇへ溶解し、水１０ｇを添加後、２５℃で実施例８と同じ操作で得られたＴＯＡ結晶０．１ｇ（純度９９％）を添加して１時間攪拌し、予備晶析を実施した。同温度で約３０分攪拌し、析出したスラリーの攪拌状態が良くなったことを確認した（予備晶析での析出スラリー量１０％、水に対するアセトンの重量比率は４．５）。本晶析は、同温度で水５８ｇを２時間かけて追加添加した。同温度で３０分攪拌した後、析出しているＴＯＡ結晶を減圧下にヌッチェで濾取し、結晶を４０％アセトン水溶液の少量で洗浄した（本晶析終了時の水に対するアセトンの重量比率は０．６６）。取得した結晶を４０℃にて真空下に一晩乾燥し、高速液体クロマトグラフィーにて分析すると、取得結晶の純度は９９．０％であり、回収率は８４％であった。
【００８０】
（実施例１２）
実施例１と同様の操作で得られたＴＯＡの乾燥結晶４ｇ（純度９４％）を室温下にアセトニトリル４０ｇへ溶解し、水１４ｇを添加後、２５℃で実施例８と同じ操作で得られたＴＯＡ結晶０．１ｇ（純度９９％）を添加して１時間攪拌し、予備晶析を実施した。同温度で約３０分攪拌し、析出したスラリーの攪拌状態が良くなったことを確認した（予備晶析での析出スラリー量８％、水に対するアセトンの重量比率は２．８６）。本晶析は、同温度で水１４６ｇを２時間かけて追加添加した。同温度で３０分攪拌した後、析出しているＴＯＡ結晶を減圧下にヌッチェで濾取し、結晶を３０％アセトニトリル水溶液少量で洗浄した（本晶析終了時の水に対するアセトニトリルの重量比率は０．２５）。取得した結晶を４０℃にて真空下に一晩乾燥し、高速液体クロマトグラフィーにて分析すると、取得結晶の純度は９９．３％であり、回収率は７０％であった。
【００８１】
（比較例１）
参考例１と同じ操作で得られたＴＯＡ水溶液１００ｇ（ＴＯＡ６ｇ含有）に攪拌下、５５％硫酸を添加してｐＨ８へ調整した。トルエンを添加しない以外は、実施例１と同様に、室温下で攪拌しながら１０％硫酸を添加し、溶液のｐＨを３．０に調節した（硫酸添加時間は１時間）。黄色のオイル状析出物が生じたため、減圧下にヌッチェで濾取しようとしたが、殆ど結晶を濾取できず、濾取可能な結晶となっていないことが判った。
【００８２】
（比較例２）
実施例１と同様の操作で得られたＴＯＡの乾燥結晶１０ｇ（純度９４％）を室温下にメタノール４０ｇへ溶解した。２５℃、攪拌下に水４０ｇを約２０分かけて連続添加したところ、途中で攪拌難の状態となった。予備晶析状態を経ることなく結晶化を行うと、工業的に操作性良く良好結晶を得るには問題があることが判った。
【産業上の利用可能性】
【００８３】
本発明によれば、簡便な操作で良好品質の化合物（１）を反応液から直接に結晶として高い収率で取得でき、さらに高品質の化合物（１）の再結晶精製が高回収率で可能である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
（式中、ＲはＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＯＲ１、ＣＯ２Ｒ２、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１、またはＣＨ２ＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ１はＣ１〜５アルキルであり；Ｒ２はＨ、またはＣ１〜５アルキルであり；Ｒ３及びＲ４は、ＨまたはＣ１〜５アルキルから独立して選択され；ａ及びｂは共に二重結合であるか、ａまたはｂの一方が単結合であり他方が二重結合であるか、またはａとｂが共に単結合である）で表される化合物（１）の水混和性富溶媒溶液と水を混合して化合物（１）を結晶化する方法であって、
前記化合物（１）の水混和性富溶媒溶液は、下記一般式（２）
【化２】
（式中、Ｒ、ａ及びｂは前記に同じ）で表される化合物（２）を脱アシル化して得られる反応液を中和し、析出する塩類を濾別除去して得られる溶液であるか、または、それを濃縮または溶媒置換して得られる溶液であり、
予め該化合物（１）の油状化及びスケーリングを抑制するために必要な懸濁量のスラリーを調製した後、該スラリーの存在下に本晶析を行うことを特徴とする化合物（１）の結晶化法。
【請求項２】
必要な懸濁量は、本晶析終了時における化合物（１）の全量に対して３０重量％以下である請求項１に記載の結晶化法。
【請求項３】
スラリーを、予備晶析、または、化合物（１）の結晶を添加することにより調製する請求項１または２に記載の結晶化法。
【請求項４】
化合物（１）の水混和性富溶媒溶液と水との混合は、化合物（１）の水混和性富溶媒溶液に水を添加することにより行う請求項１〜３のいずれかに記載の結晶化法。
【請求項５】
予備晶析において、水に対する水混和性富溶媒の重量比率が０．１〜２０となる割合で、水混和性富溶媒溶液に水を添加する請求項４に記載の結晶化法。
【請求項６】
化合物（１）の水混和性富溶媒溶液と水の混合は、化合物（１）の水混和性富溶媒溶液を水に添加することにより行う請求項１〜３のいずれかに記載の結晶化法。
【請求項７】
予備晶析において、水に対する水混和性富溶媒の重量比率が１以下となる割合で、水混和性富溶媒溶液を水に添加する請求項６に記載の結晶化法。
【請求項８】
化合物（１）の水混和性富溶媒溶液または水の添加を、連続添加または分割添加により行う請求項４〜７のいずれかに記載の結晶化法。
【請求項９】
予備晶析の温度は７０℃以下である請求項１〜８のいずれかに記載の結晶化法。
【請求項１０】
予備晶析の温度は０〜５０℃である請求項１〜８のいずれかに記載の結晶化法。
【請求項１１】
本晶析の温度は７０℃以下である請求項１〜９のいずれかに記載の結晶化法。
【請求項１２】
本晶析において、最終的に３０℃以下に冷却して晶出量を高める請求項１１に記載の結晶化法。
【請求項１３】
本晶析終了時において、水に対する水混和性富溶媒の重量比率が０．０１〜２である請求項１〜１２のいずれかに記載の結晶化法。
【請求項１４】
結晶化に際し、予め、脱アシル化反応で副生した不純物または着色成分を吸着剤を用いて除去する請求項１〜１３のいずれかに記載の結晶化法。
【請求項１５】
脱アシル化反応溶媒が、化合物（１）の水混和性富溶媒溶液における水混和性富溶媒を兼ねる請求項１〜１４のいずれかに記載の結晶化法。
【請求項１６】
水混和性富溶媒がＣｎＨ２ｎ＋２Ｏで表されるＣ１〜６の飽和アルコール類、ＣｎＨ２ｎ＋２Ｏ２で表されるＣ１〜８の飽和ジオール類、ＣｎＨ２ｎ＋２Ｏ３で表されるＣ１〜８の飽和トリオール類、ＣｎＨ２ｎＯで表されるＣ３〜５のケトン類、エーテル類、ニトリル類である請求項１〜１５のいずれかに記載の結晶化法。
【請求項１７】
水混和性富溶媒がメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、２−ブタノール、２−メチルプロパノール、ｔ−ブタノール、２−メチルブタノール、１，２−エタンジオール、１，３−プロパンジオール、１，５−ペンタンジオール、アセトン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、またはこれらの混合溶媒である請求項１〜１５のいずれかに記載の結晶化法。
【請求項１８】
水混和性富溶媒がメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、アセトン、アセトニトリル、またはこれらの混合溶媒である請求項１７に記載の結晶化法。
【請求項１９】
水混和性富溶媒がメタノール、２−プロパノール、アセトン、アセトニトリル、またはこれらの混合溶媒である請求項１８に記載の結晶化法。
【請求項２０】
ＲがＣＨ３またはＯＨである請求項１〜１９のいずれかに記載の結晶化法。
【請求項２１】
ＲがＣＨ３である請求項２０に記載の結晶化法。
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
（式中、ＲはＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＯＲ１、ＣＯ２Ｒ２、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１、またはＣＨ２ＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ１はＣ１〜５アルキルであり；Ｒ２はＨ、またはＣ１〜５アルキルであり；Ｒ３及びＲ４は、ＨまたはＣ１〜５アルキルから独立して選択され；ａ及びｂは共に二重結合であるか、ａまたはｂの一方が単結合であり他方が二重結合であるか、またはａとｂが共に単結合である）で表される化合物（１）の水混和性富溶媒溶液と水を混合して化合物（１）を結晶化する方法であって、
前記化合物（１）の水混和性富溶媒溶液は、下記一般式（２）
【化２】
（式中、Ｒ、ａ及びｂは前記に同じ）で表される化合物（２）を脱アシル化して得られる反応液を中和し、析出する塩類を濾別除去して得られる溶液であるか、または、それを濃縮または溶媒置換して得られる溶液であり、
予め該化合物（１）の油状化及びスケーリングを抑制するために必要な懸濁量のスラリーを調製した後、該スラリーの存在下に本晶析を行うことを特徴とする化合物（１）の結晶化法。
【請求項２】
必要な懸濁量は、本晶析終了時における化合物（１）の全量に対して３０重量％以下である請求項１に記載の結晶化法。
【請求項３】
スラリーを、予備晶析、または、化合物（１）の結晶を添加することにより調製する請求項１または２に記載の結晶化法。
【請求項４】
化合物（１）の水混和性富溶媒溶液と水との混合は、化合物（１）の水混和性富溶媒溶液に水を添加することにより行う請求項１〜３のいずれかに記載の結晶化法。
【請求項５】
予備晶析において、水に対する水混和性富溶媒の重量比率が０．１〜２０となる割合で、水混和性富溶媒溶液に水を添加する請求項４に記載の結晶化法。
【請求項６】
化合物（１）の水混和性富溶媒溶液と水の混合は、化合物（１）の水混和性富溶媒溶液を水に添加することにより行う請求項１〜３のいずれかに記載の結晶化法。
【請求項７】
予備晶析において、水に対する水混和性富溶媒の重量比率が１以下となる割合で、水混和性富溶媒溶液を水に添加する請求項６に記載の結晶化法。
【請求項８】
化合物（１）の水混和性富溶媒溶液または水の添加を、連続添加または分割添加により行う請求項４〜７のいずれかに記載の結晶化法。
【請求項９】
予備晶析の温度は７０℃以下である請求項１〜８のいずれかに記載の結晶化法。
【請求項１０】
予備晶析の温度は０〜５０℃である請求項１〜８のいずれかに記載の結晶化法。
【請求項１１】
本晶析の温度は７０℃以下である請求項１〜９のいずれかに記載の結晶化法。
【請求項１２】
本晶析において、最終的に３０℃以下に冷却して晶出量を高める請求項１１に記載の結晶化法。
【請求項１３】
本晶析終了時において、水に対する水混和性富溶媒の重量比率が０．０１〜２である請求項１〜１２のいずれかに記載の結晶化法。
【請求項１４】
結晶化に際し、予め、脱アシル化反応で副生した不純物または着色成分を吸着剤を用いて除去する請求項１〜１３のいずれかに記載の結晶化法。
【請求項１５】
脱アシル化反応溶媒が、化合物（１）の水混和性富溶媒溶液における水混和性富溶媒を兼ねる請求項１〜１４のいずれかに記載の結晶化法。
【請求項１６】
水混和性富溶媒がＣｎＨ２ｎ＋２Ｏで表されるＣ１〜６の飽和アルコール類、ＣｎＨ２ｎ＋２Ｏ２で表されるＣ１〜８の飽和ジオール類、ＣｎＨ２ｎ＋２Ｏ３で表されるＣ１〜８の飽和トリオール類、ＣｎＨ２ｎＯで表されるＣ３〜５のケトン類、エーテル類、ニトリル類である請求項１〜１５のいずれかに記載の結晶化法。
【請求項１７】
水混和性富溶媒がメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、２−ブタノール、２−メチルプロパノール、ｔ−ブタノール、２−メチルブタノール、１，２−エタンジオール、１，３−プロパンジオール、１，５−ペンタンジオール、アセトン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、またはこれらの混合溶媒である請求項１〜１５のいずれかに記載の結晶化法。
【請求項１８】
水混和性富溶媒がメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、アセトン、アセトニトリル、またはこれらの混合溶媒である請求項１７に記載の結晶化法。
【請求項１９】
水混和性富溶媒がメタノール、２−プロパノール、アセトン、アセトニトリル、またはこれらの混合溶媒である請求項１８に記載の結晶化法。
【請求項２０】
ＲがＣＨ３またはＯＨである請求項１〜１９のいずれかに記載の結晶化法。
【請求項２１】
ＲがＣＨ３である請求項２０に記載の結晶化法。
【公開番号】特開２０１２−２５７５７（Ｐ２０１２−２５７５７Ａ）
【公開日】平成２４年２月９日（２０１２．２．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−１８７５６５（Ｐ２０１１−１８７５６５）
【出願日】平成２３年８月３０日（２０１１．８．３０）
【分割の表示】特願２００２−５２５０７９（Ｐ２００２−５２５０７９）の分割
【原出願日】平成１３年９月７日（２００１．９．７）
【出願人】（００００００９４１）株式会社カネカ (3,932)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年２月９日（２０１２．２．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年８月３０日（２０１１．８．３０）
【分割の表示】特願２００２−５２５０７９（Ｐ２００２−５２５０７９）の分割
【原出願日】平成１３年９月７日（２００１．９．７）
【出願人】（００００００９４１）株式会社カネカ (3,932)
【Ｆターム（参考）】
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