ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤

【課題】新規ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害化合物の提供。
【解決手段】下記化合物:


さらに、これを含有してなる2型糖尿病、骨粗鬆症、高血圧症、視覚障害、認知障害、メタボリックシンドローム及び他の代謝障害の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
発明の分野
本発明は、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害するのに使用され得る化合物、並びにこれらの化合物を含有する組成物及びキットに関する。本発明は、本発明の化合物を使用した、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害方法及び治療方法にも関する。特に本発明は、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型阻害剤、これらの化合物を含有する組成物及びキット、並びに11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型の阻害方法に関する。
【背景技術】
【0002】
発明の背景
本発明は、活性型グルココルチコイドと不活性型グルココルチコイドとの相互変換を触媒する酵素の阻害剤、阻害剤を含有する組成物、阻害剤及び組成物を含む市販のキット及び製品、阻害剤及び組成物の作製方法、並びに阻害剤及び組成物の使用方法に関する。阻害剤及びこれを含有する組成物は、グルココルチコイドの相互変換を触媒する酵素が含まれ得る疾患の治療又は調節、このような疾患の症状、又はこれらの酵素で媒介される他の生理現象の効果に有用である。したがって、本発明は、グルココルチコイドの相互変換を触媒する1種以上の酵素が関与している疾患の治療方法もまた提供する。
【0003】
短鎖デヒドロゲナーゼ/レダクターゼは、活性型グルココルチコイドと不活性型グルココルチコイドとを相互変換する可逆性NAD(H)/NADP(H)依存性オキシドレダクターゼのファミリーである。例えば、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型(11b−HSD1)は、短鎖デヒドロゲナーゼ/レダクターゼ酵素ファミリーに属する。特に、11b−HSD1は、脂肪組織、肝臓、骨、膵臓、内皮、視覚組織、筋肉及び中枢神経系の一部を包含する多くの組織及び器官において、不活性型グルココルチコイドと活性型グルココルチコイドとの変換を触媒する(Tomlinson et al.,Endocr.Rev.,25(5),831−66(2004))。
【0004】
11b−HSD1は、2型糖尿病、骨粗鬆症、高血圧症、視覚障害、認知障害、メタボリックシンドローム及び他の代謝障害に関与している。非特異的な11b−HSD1阻害剤であるカルベノキソロンは、健康で痩せたヒト、及び、2型糖尿病の症状を有するヒトにおいて、インシュリン感受性を増加させる(Andrews et al.,J.Clin.Endocrinol.Metab.,88(1),285−91(2003))。脂肪細胞で11b−HSD1を過剰発現させたマウスは、高血脂症(hyderlipidemia)、インシュリン抵抗性及び内臓肥満を発症する。この表現型は、ヒトのメタボリックシンドロームに類似することが示された(Masuzaki et al.,Science,294(5549),2166−70(2001))。11b−HSD1ノックアウトマウスは、肥満−誘導性及びストレス−誘導性のインシュリン抵抗性の発症、並びにHDL−コレステロール及びVLDLトリグリセリドの減少の提示に抵抗性を示した(Kotelevtsev et al.,Proc.Natl Acad.Sci.USA,94(26),14924−29(1997))。これらの発見により、細胞内の活性型グルココルチコイドレベルの減少が所望される障害の治療用薬剤となる可能性があるとして、11b−HSD1阻害剤に対する興味が刺激されてきた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
ヒトの疾患を治療するための新規治療薬を見出す必要性は依然として存在する。ヒドロ
キシステロイドデヒドロゲナーゼ(特に11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型であるが、これに限定されない)は、2型糖尿病、骨粗鬆症、高血圧症、視覚障害、認知障害、メタボリックシンドローム及び他の代謝障害において、重要な役割を果たすため、新規治療薬の発見には特に魅力的な標的である。
【課題を解決するための手段】
【0006】
発明の要旨
本発明は、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害する活性を有する化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含有する組成物、製品及びキットもまた、提供する。
【0007】
一実施態様においては、本発明のヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤を活性成分として含有する医薬組成物が提供される。本発明の医薬組成物は、0.001%〜100%の1種以上の本発明のヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤を任意で含有し得る。これらの医薬組成物は、例えば、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、経直腸、経頬、鼻腔内、リポソーム、経吸入、膣内、眼内、経局所送達(例えば、カテーテル又はステントによる)、皮下、脂肪内、関節内、又は髄腔内を包含する、多種多様な経路によって、投与又は同時投与され得る。本組成物はまた、除放投薬形態で投与又は同時投与され得る。
【0008】
本発明はまた、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼに関連する疾患状態を治療するためのキット及び他の製品にも関する。
【0009】
一実施態様においては、少なくとも1種の本発明のヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤を含有する組成物を、説明書と組み合わせて含むキットが、提供される。指示書は、組成物が投与される疾患状態、当該組成物の保管情報、投与情報及び/又は当該組成物の投与方法に関する指示書を示し得る。キットはまた、包装材料を含み得る。包装材料は、組成物を収容するための容器を構成し得る。キットはまた、任意で、追加要素(例えば、組成物投与用の注射器)を含み得る。キットは、単回又は複数回投与形態での組成物を含み得る。
【0010】
別の実施態様においては、少なくとも1種の本発明のヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤を含有する組成物を、包装材料と組み合わせて含む製品が、提供される。包装材料は、組成物を収容するための容器を構成し得る。容器は、任意で、組成物が投与される疾患状態、保管情報、投与情報及び/又は組成物の投与方法に関する指示書を示すラベルを含み得る。キットはまた、任意で、追加要素(例えば、組成物投与用の注射器)を含み得る。キットは、単回又は複数回投与形態で、組成物を含み得る。
【0011】
本発明の化合物、組成物及びキットを調製するための方法も提供される。例えば、本発明の化合物を合成するためのいくつかの合成スキームが、本明細書中で提供される。
【0012】
本発明の化合物、組成物、キット及び製品を使用するための方法も提供される。
【0013】
一実施態様においては、化合物、組成物、キット及び製品は、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害するために使用される。特に、化合物、組成物、キット及び製品は、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型を阻害するために使用され得る。
【0014】
別の実施態様においては、化合物、組成物、キット及び製品は、疾患状態の病理学及び/又は徴候学に寄与する活性をヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼが有する疾患状態を治療するために、使用される。
【0015】
別の実施態様においては、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ活性が被検体内で変化する、好ましくは減少する被検体に、化合物が投与される。
【0016】
別の実施態様においては、インビボにおいて上記化合物に変換されてヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害する化合物のプロドラッグが、被検体に投与される。
【0017】
別の実施態様においては、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを本発明の化合物と接触させる工程を包含する、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害する方法が提供される。
【0018】
別の実施態様においては、インビボでヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害するために本発明の化合物を被検体中に存在させる工程を包含する、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害する方法が提供される。
【0019】
別の実施態様においては、インビボで第2の化合物に変換され、第2の化合物がヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼをインビボで阻害するような、第1の化合物を被検体に投与する工程を包含する、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害する方法が提供される。本発明の化合物は第1の化合物であっても、第2の化合物であってもよいことに留意される。
【0020】
別の実施態様においては、本発明の化合物を投与する工程を包含する治療方法が、提供される。
【0021】
別の実施態様においては、患者の健康状態(この健康状態は、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼによって媒介されることが公知であるか、又はヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤によって治療されることが公知である)の治療方法であって、治療上有効量の本発明の化合物を患者に投与する工程を包含する、患者の健康状態の治療方法。
【0022】
別の実施態様においては、疾患状態の病理学及び/又は徴候学に寄与する活性をヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼが有する疾患状態を治療するための方法であって、本発明の化合物を疾患状態に治療上有効量で被検体中に存在させる工程を包含する方法が、提供される。
【0023】
別の実施態様においては、疾患状態の病理学及び/又は徴候学に寄与する活性をヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼが有する疾患状態を治療するための方法であって、第2の化合物にインビボで変換される第1の化合物を被検体に投与する工程を包含し、その結果、第2の化合物が疾患状態に治療上有効量で被検体中に存在する方法が、提供される。本発明の化合物は第1の化合物であっても、第2の化合物であってもよいことが留意される。
【0024】
別の実施態様においては、疾患状態の病理学及び/又は徴候学に寄与する活性をヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼが有する疾患状態を治療するための方法であって、本発明の化合物を被検体に投与することを包含し、その結果、化合物が疾患状態に治療上有効量で被検体において存在する方法が、提供される。
【0025】
別の実施態様においては、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼにより媒介されることが公知であるか、又はヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤により治療されることが公知である疾患状態の治療に使用するための医薬を製造するために、本発明の化合物を使用するための方法が提供される。
【0026】
上記の実施態様のすべてに関して、イオン化されたか又は溶媒和された形態の薬剤を投与することは当該分野で周知であるので、化合物のすべての医薬上許容されるイオン化形態(例えば、塩)及び溶媒和物(例えば、水和物)を、そのようなイオン化形態及び溶媒和物が明記されているか否かにかかわらず、本発明が包含することを意図することが留意される。特定の立体化学が明記されていない限り、化合物の引用は、その化合物が個別の異性体又は異性体の混合物として存在しているかどうかに関係なく、すべての可能性のある立体異性体(例えば、キラル中心の数に依存するエナンチオマー又はジアステレオマー)を包含することを意図することも留意される。さらに、違うように明記されない限り、化合物の引用は、すべての可能性のある共鳴構造及び互変異性体を包含することを意図している。特許請求の範囲に関しては、用語「式を含む化合物」は、特定の請求項で違うように特に特定されない限り、その化合物、並びに、すべての医薬上許容されるイオン化形態及び溶媒和物、すべての可能性のある立体異性体、並びに、すべての可能性のある共鳴構造及び互変異性体を包含することを意図している。
【0027】
インビボで改変され本発明の化合物になるプロドラッグもまた投与され得ることがさらに留意される。本発明の化合物を使用する様々な方法は、プロドラッグ送達が特定されているかどうかにかかわらず、インビボで本発明の化合物に変換されるプロドラッグの投与を包含することを意図している。本発明の特定の化合物が、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害する前にインビボで改変され得、それゆえ、それ自体が別の化合物のプロドラッグであり得ることもまた留意される。別の化合物のそのようなプロドラッグは、それ自体が独立して、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害活性を有していてもよいし、有していなくてもよい。
【図面の簡単な説明】
【0028】
【図1】図1は、PCRプライマーhsd1_24−fをコードするDNA配列[配列番号1]およびPCRプライマーhsd1_292−rをコードするDNA配列[配列番号2]を示す。
【発明を実施するための形態】
【0029】
定義
違うように記載されていない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される以下の用語は、本願の目的のために、以下の意味を有するものとする。
【0030】
「脂環式」は、非芳香環構造を含む部分を意味する。脂環式部分は、飽和であってもよいし、1個、2個又はそれ以上の二重又は三重結合を有する部分不飽和であってもよい。脂環式部分はまた、窒素、酸素及び硫黄などのヘテロ原子を任意で含んでいてもよい。窒素原子は、任意で四級化されるか又は酸化され得、硫黄原子は、任意で酸化され得る。脂環式部分の例としては、C3−8の環を有する部分、例えば、シクロプロピル、シクロヘキサン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクタン、シクロオクテン、及びシクロオクタジエンが挙げられるが、これらに限定されない。
【0031】
「脂肪族」は、構成炭素原子の直鎖又は分枝鎖配列によって特徴付けられる部分を意味し、飽和であっても、1個、2個又はそれ以上の二重又は三重結合を有する部分不飽和であってもよい。
【0032】
「アルコキシ」は、さらなるアルキル置換基を有する酸素部分を意味する。本発明のアルコキシ基は、任意で置換され得る。
【0033】
単独で示される「アルキル」は、炭素原子鎖を有する直鎖又は分枝の飽和又は不飽和の脂肪族基を意味し、任意で、酸素(「オキサアルキル」参照)又は窒素原子(「アミノアルキル」参照)をその炭素原子間に有する。Cアルキル及びCX−Yアルキルが代表的に使用され、ここで、X及びYは鎖中の炭素原子数を示す。例えば、C1−6アルキルとしては、1〜6個の炭素の鎖を有するアルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ビニル、アリル、1−プロペニル、イソプロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、2−メチルアリル、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニルなど)が挙げられる。別の基とともに示されるアルキル(例えば、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル)は、示された原子数を有する直鎖又は分枝の飽和又は不飽和の脂肪族の二価の基を意味するか、まったく原子が示されていない場合、結合を意味する(例えば、(C6−10)アリール(C1−3)アルキルとしては、ベンジル、フェネチル、1−フェニルエチル、3−フェニルプロピル、2−チエニルメチル、2−ピリジニルメチルなどが挙げられる)。
【0034】
「アルケニル」は、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖又は分枝の炭素鎖を意味する。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、1−プロペニル、2−ブテニル、2−メチル−2−ブテニルなどが挙げられる。
【0035】
「アルキニル」は、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖又は分枝の炭素鎖を意味する。アルキニルの例としては、エチニル、プロパルギル、3−メチル−1−ペンチニル、2−ヘプチニルなどが挙げられる。
【0036】
「アルキレン」は、違うように示されていない限り、直鎖又は分枝の飽和又は不飽和の脂肪族の二価の基を意味する。Cアルキレン及びCX−Yアルキレンが代表的に使用され、ここで、X及びYは鎖中の炭素原子数を示す。例えば、C1−6アルキレンとしては、メチレン(−CH−)、エチレン(−CHCH−)、トリメチレン(−CHCHCH−)、テトラメチレン(−CHCHCHCH−) 2−ブテニレン(−CHCH=CHCH−)、2−メチルテトラメチレン(−CHCH(CH)CHCH−)、ペンタメチレン(−CHCHCHCHCH−)など)が挙げられる。
【0037】
「アルキリデン」は、親分子に二重結合によって結合した直鎖又は分枝の飽和又は不飽和の脂肪族基を意味する。Cアルキリデン及びCX−Yアルキリデンが代表的に使用され、ここで、X及びYは鎖中の炭素原子数を示す。例えば、C1−6アルキリデンとしては、メチレン(=CH)、エチリデン(=CHCH)、イソプロピリデン(=C(CH)、プロピリデン(=CHCHCH)、アリリデン(=CH−CH=CH)など)が挙げられる。
【0038】
「アミノ」は、水素又は炭素原子が窒素に結合されている、2個のさらなる置換基を有する窒素部分を意味する。例えば、代表的なアミノ基としては、−NH、−NHCH、−N(CH、−NHC1−10−アルキル、−N(C1−10−アルキル)、−NHアリール、−NHヘテロアリール、−N(アリール)、−N(ヘテロアリール)などが挙げられる。任意で、窒素と共に2個の置換基は、環も形成し得る。違うように示されていない限り、アミノ部分を含む本発明の化合物は、その保護された誘導体を含み得る。アミノ部分の適切な保護基としては、アセチル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。
【0039】
「アミノアルキル」は、1個以上の置換された又は非置換の窒素原子(−N−)がアルキルの炭素原子間に配置されている点以外は、上記で定義されたようなアルキルを意味する。例えば、(C2−6)アミノアルキルは、2〜6個の炭素と炭素原子間に配置された1個以上の窒素原子を含有する鎖を指す。
【0040】
「動物」としては、ヒト、非ヒト哺乳動物(例えば、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカなど)及び非哺乳動物(例えば、鳥類など)が挙げられる。
【0041】
「芳香族」は、構成原子が不飽和の環系を形成し、環系中のすべての原子がsp混成でありπ電子の総数が4n+2に等しい部分を意味する。芳香環は、環原子が炭素原子のみのものであり得るか、又は、炭素及び非炭素原子を含み得る(ヘテロアリール参照)。
【0042】
「アリール」は、各環が、芳香族であるか、又は、1個以上の環と縮合している場合、芳香環集合を形成する、単環式又は多環式の環集合を意味する。1個以上の環原子が炭素ではない場合(例えば、N、S)、上記アリールはヘテロアリールである。Cアリール及びCX−Yアリールが代表的に使用され、ここで、X及びYは環中の原子数を示す。
【0043】
「ビシクロアルキル」は、飽和又は部分不飽和の縮合二環式又は架橋の多環式環集合を意味する。
【0044】
「ビシクロアリール」は、環が単結合により連結されているか、又は、縮合しており、そして、集合を構成する環のうち少なくとも1個が芳香族である、二環式環集合を意味する。Cビシクロアリール及びCX−Yビシクロアリールが代表的に使用され、ここで、X及びYは二環式環集合中の炭素原子数及び当該環に直接結合した炭素原子数を示す。
【0045】
本明細書中で使用される「架橋環」は、別の環に結合して、両方の環に共通する2個の環原子がお互いに直接は結合していない二環式構造を有する化合物を形成する環を指す。架橋環を有する一般的な化合物の非限定的な例には、ボルネオール、ノルボルナン、7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタンなどが挙げられる。二環式系の一方又は両方の環はまた、ヘテロ原子を含み得る。
【0046】
「カルバモイル」は、基−OC(O)NR(式中、R及びRは、互いに独立して、水素又は炭素原子が窒素に結合している2個のさらなる置換基である)を意味する。
【0047】
「炭素環」は、炭素原子からなる環を意味する。
【0048】
「炭素環式ケトン誘導体」は、環が−CO−部分を含有する炭素環式誘導体を意味する。
【0049】
「カルボニル」は、基−CO−を意味する。カルボニル基は、様々な置換基でさらに置換されて、酸、酸ハライド、アルデヒド、アミド、エステル、及びケトンを包含する異なるカルボニル基を形成し得ることが留意される。
【0050】
「カルボキシ」は、基−CO−を意味する。カルボキシ部分を含有する本発明の化合物は、その保護された誘導体(すなわち、酸素が保護基で置換されている場合)を包含し得ることが留意される。カルボキシ部分の適切な保護基には、ベンジル、tert−ブチルなどが挙げられる。
【0051】
「シアノ」は、基−CNを意味する。
【0052】
「シクロアルキル」は、非芳香族の飽和又は部分不飽和の単環式、縮合二環式又は架橋多環式環集合を意味する。Cシクロアルキル及びCX−Yシクロアルキルが代表的に使用され、ここで、X及びYは環集合中の炭素原子数を示す。例えば、C3−10シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、2,5−シクロヘキサジエニル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、アダマンタン−1−イル、デカヒドロナフチル、オキソシクロヘキシル、ジオキソシクロヘキシ
ル、チオシクロヘキシル、2−オキソビシクロ[2.2.1]ヘプト−1−イルなどが挙げられる。
【0053】
「シクロアルキレン」は、二価の飽和又は部分不飽和の単環式又は多環式環集合を意味する。Cシクロアルキレン及びCX−Yシクロアルキレンが代表的に使用され、ここで、X及びYは環集合中の炭素原子数を示す。
【0054】
「疾患」には、具体的には、動物又はその一部の任意の不健康な状態が挙げられ、その動物に適用される医学上又は獣医学上の治療によって引き起こされ得るか又はそれに伴い得る不健康な状態(すなわち、そのような治療の「副作用」)を包含する。
【0055】
本明細書中で使用される「縮合環」は、別の環に結合して、両方の環に共通する環原子が互いに直接結合している二環式構造を有する化合物を形成する環を指す。一般的な縮合環の非限定的な例には、デカリン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、インドール、フラン、ベンゾフラン、キノリンなどが挙げられる。縮合環系を有する化合物は、飽和、部分飽和、炭素環式、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族などであり得る。
【0056】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
【0057】
孤立した基又はより大きな基の一部としての「ハロ置換アルキル」は、1個以上の「ハロ」原子(当該用語は本願で定義されるとおり)によって置換された「アルキル」を意味する。ハロ置換アルキルとしては、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、パーハロアルキルなどが挙げられる(例えば、ハロ置換(C1−3)アルキルとしては、クロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジクロロエチルなどが挙げられる)。
【0058】
「ヘテロ原子」は、炭素原子ではない原子を指す。ヘテロ原子の特定の例には、窒素、酸素、及び硫黄が挙げられるが、これらに限定されない。
【0059】
「ヘテロ原子部分」は、その部分が結合される原子が炭素ではない部分を包含する。ヘテロ原子部分の例には、−N=、−NR−、−N(O)=、−O−、−S−又は−S(O)−が挙げられ、ここで、Rはさらなる置換基である。
【0060】
「ヘテロビシクロアルキル」は、本願で定義されるようなビシクロアルキルを意味するが、但し、環内の1個以上の原子がヘテロ原子である。例えば、本願で使用されるヘテロ(C9−12)ビシクロアルキルとしては、3−アザ−ビシクロ[4.1.0]ヘプト−3−イル、2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキシ−2−イル、3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキシ−3−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【0061】
「ヘテロシクロアルキレン」は、本願で定義されるようなシクロアルキレンを意味するが、但し、1個以上の環構成要素の炭素原子が、ヘテロ原子で置き替えられている。
【0062】
「ヘテロアリール」は、5又は6個の環原子を有する環式芳香族基を意味し、ここで、少なくとも1個の環原子はヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。窒素原子は、任意で四級化され得、硫黄原子は、任意で酸化され得る。本発明のヘテロアリール基としては、フラン、イミダゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、1,2,3−オキサジアゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリン、チアゾール、1,3,4−チアジアゾール、トリアゾール及びテトラゾールに由来するものが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリ
ール」としてはまた、二環式又は三環式環が挙げられるが、これらに限定されない(ここで、ヘテロアリール環が、アリール環、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、及び別の単環式ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル環からなる群から独立して選択される1個又は2個の環に縮合されている)。これらの二環式又は三環式ヘテロアリールとしては、ベンゾ[b]フラン、ベンゾ[b]チオフェン、ベンズイミダゾール、イミダゾ[4,5−c]ピリジン、キナゾリン、チエノ[2,3−c]ピリジン、チエノ[3,2−b]ピリジン、チエノ[2,3−b]ピリジン、インドリジン、イミダゾ[1,2a]ピリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、キノキサリン、ナフチリジン、キノリジン、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリン、ベンズオキサゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾ[1,5−a]ピリジン、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン、イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、イミダゾ[1,2−c]ピリミジン、イミダゾ[1,5−a]ピリミジン、イミダゾ[1,5−c]ピリミジン、ピロロ[2,3−b]ピリジン、ピロロ[2,3−c]ピリジン、ピロロ[3,2−c]ピリジン、ピロロ[3,2−b]ピリジン、ピロロ[2,3−d]ピリミジン、ピロロ[3,2−d]ピリミジン、ピロロ[2,3−b]ピラジン、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン、ピロロ[1,2−b]ピリダジン、ピロロ[1,2−c]ピリミジン、ピロロ[1,2−a]ピリミジン、ピロロ[1,2−a]ピラジン、トリアゾ[1,5−a]ピリジン、プテリジン、プリン、カルバゾール、アクリジン、フェナジン、フェノチアゼン(phenothiazene)、フェノキサジン、1,2−ジヒドロピロロ[3,2,1−hi]インドール、インドリジン、ピリド[1,2−a]インドール及び2(1H)−ピリジノンから誘導されたものが挙げられるが、これらに限定されない。二環式又は三環式のヘテロアリール環は、ヘテロアリール基自体、あるいは、それが縮合したアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクロアルキル基を介して、親分子に結合され得る。本発明のヘテロアリール基は、置換されていても、非置換であってもよい。
【0063】
「ヘテロビシクロアリール」は、本願で定義されるようなビシクロアリールを意味するが、但し、環内の1個以上の原子はヘテロ原子である。例えば、本願で使用されるヘテロ(C4−12)ビシクロアリールとしては、2−アミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロプテリジン−6−イル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【0064】
「ヘテロシクロアルキル」は、本願で定義されるようなシクロアルキルを意味するが、但し、環を形成する1個以上の原子は、N、O、又はSから独立して選択されるヘテロ原子である。ヘテロシクロアルキルの非限定的な例には、ピペリジル、4−モルホリル、4−ピペラジニル、ピロリジニル、パーヒドロピロリジニル、1,4−ジアザパーヒドロエピニル(1,4−diazaperhydroepinyl)、1,3−ジオキサニル、1,4−ジオキサニルなどが挙げられる。
【0065】
「ヒドロキシ」は、基−OHを意味する。
【0066】
「イミノケトン誘導体」は、部分−C(NR)−(式中、Rは窒素に結合した水素又は炭素原子を含有する)を含有する誘導体を意味する。
【0067】
「異性体」は、同一分子式を有するが、それらの原子の結合の性質又は順序、あるいは、空間中でのそれらの原子の配置が異なる任意の化合物を意味する。空間中でのそれらの原子の配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。互いの鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」又は時折「光学異性体」と呼ばれる。4つの同一でない置換基に結合された炭素原子は「キラル中心」と呼ばれる。1個のキラル中心を持つ化合物は、反対のキラリティーの2個のエナンチオマー形態を有する。これら2個のエナンチオマー形態の
混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。1個を越えるキラル中心を有する化合物は、2n−1個のエナンチオマー対を有する(ここで、nはキラル中心の数である)。1個を越えるキラル中心を持つ化合物は、個別のジアステレオマーとして又はジアステレオマーの混合物(「ジアステレオマー混合物」と呼ばれる)として、存在し得る。1個のキラル中心が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置によって特徴付けられ得る。絶対配置は、キラル中心に結合した置換基の空間配置を指す。エナンチオマーは、それらのキラル中心の絶対配置によって特徴付けられ、Cahn、Ingold及びPrelogのR−及びS−順位則によって記載される。立体化学の命名法、立体化学の決定方法及び立体異性体の分離に関する慣習は、当該分野で周知である(例えば、“Advanced Organic Chemistry”,4th edition,March,Jerry,John Wiley&Sons,New York,1992を参照のこと)。
【0068】
「ニトロ」は、基−NOを意味する。
【0069】
「オキサアルキル」は、1個以上の酸素原子(−O−)がアルキルの炭素原子間に配置されているところを除いて、上記に定義したようなアルキルを意味する。例えば、(C2−6)オキサアルキルは、2〜6個の炭素と炭素原子間に配置された1個以上の酸素原子とを含有する鎖を指す。
【0070】
「オキソアルキル」は、カルボニル基でさらに置換されたアルキルを意味する。カルボニル基は、アルデヒド、ケトン、エステル、アミド、酸又は酸クロリドであり得る。
【0071】
「医薬上許容される」は、概して安全で、非毒性で、生物学的にもそれ以外でも所望でないものではない医薬組成物を調製するのに有用であることを意味し、獣医学上の用途及びヒトの医薬用途に許容されることを包含する。
【0072】
「医薬上許容される塩」は、上記に定義したように、医薬上許容され、かつ、所望の薬理学的活性を有する、本発明の阻害剤の塩を意味する。そのような塩には、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など)と、又は、有機酸(例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、o−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2−エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−クロロベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4−メチルビシクロ[2.2.2]オクト−2−エン−1−カルボン酸、グルコヘプトン酸、4,4’−メチレンビス(3−ヒドロキシ−2−エン−1−カルボン酸)、3−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸など)と、形成された酸付加塩が挙げられる。
【0073】
医薬上許容される塩はまた、存在する酸性プロトンが無機又は有機の塩基と反応できる場合に形成され得る塩基付加塩も含む。許容される無機塩には、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウム及び水酸化カルシウムが挙げられる。許容される有機塩には、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N−メチルグルカミンなどが挙げられる。
【0074】
「プロドラッグ」は、本発明の阻害剤へとインビボで代謝的に変換され得る化合物を意味する。プロドラッグ自体は、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害活性を有して
いてもよいし有していなくてもよい。例えば、ヒドロキシ基を含有する阻害剤は、インビボでの加水分解によってヒドロキシ化合物へと変換されるエステルとして投与され得る。インビボでヒドロキシ化合物へと変換され得る適切なエステルには、酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン−ビス−b−ヒドロキシナフトエ酸エステル、ゲンチシン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ−p−トルオイル酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、p−トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステル、キナ酸エステル、アミノ酸のエステルなどが挙げられる。同様に、アミン基を含有する阻害剤は、インビボでの加水分解によってアミン化合物へと変換されるアミドとして投与され得る。
【0075】
「保護された誘導体」は、反応性部位(単数又は複数)が保護基によってブロックされている阻害剤の誘導体を意味する。保護された誘導体は、阻害剤の調製において有用であるか、又は、それ自体において阻害剤として活性であり得る。適切な保護基の包括的なリストは、T.W.Greene,Protecting Groups in Organic Synthesis,3rd edition,John Wiley&Sons,Inc.1999に見出され得る。
【0076】
「環」は、炭素環又はヘテロ環系を意味する。
【0077】
「置換された又は非置換の」は、所定の部分が、利用可能な原子価を介した水素置換基のみからなり得る(非置換である)か、又は、所定の部分の名称によって違うように特定されない利用可能な原子価を介した1個以上の非水素の置換基をさらに含み得る(置換されている)ことを意味する。例えば、イソプロピルは、−CHによって置換されているエチレン部分の例である。一般に、非水素の置換基は、置換されていると特定されている所定の部分の原子に結合され得る任意の置換基であり得る。置換基の例には、それぞれがまた任意で置換されていても非置換であってもよい、アルデヒド、脂環式、脂肪族、(C1−10)アルキル、アルキレン、アルキリデン、アミド、アミノ、アミノアルキル、芳香族、アリール、ビシクロアルキル、ビシクロアリール、カルバモイル、カルボシクリル、カルボキシル、カルボニル基、シクロアルキル、シクロアルキレン、エステル、ハロ、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロビシクロアリール、ヘテロシクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、イミノケトン、ケトン、ニトロ、オキサアルキル、及びオキソアルキル部分が挙げられるが、これらに限定されない。
【0078】
「スルフィニル」は、基−SO−を意味する。スルフィニル基は、種々の置換基でさらに置換されて、スルフィン酸、スルフィンアミド、スルフィニルエステル、及びスルホキシドを包含する異なるスルフィニル基を形成し得ることが留意される。
【0079】
「スルホニル」は、基−SO−を意味する。スルホニル基は、種々の置換基でさらに置換されて、スルホン酸、スルホンアミド、スルホン酸エステル、及びスルホンを包含する異なるスルホニル基を形成し得ることが留意される。
【0080】
「治療上有効量」は、疾患を治療するために動物へと投与された場合に、疾患に対するそのような治療を達成するのに十分な量を意味する。
【0081】
「チオカルボニル」は、基−CS−を意味する。チオカルボニル基は、種々の置換基でさらに置換されて、チオ酸、チオアミド、チオエステル、及びチオケトンを包含する異なるチオカルボニル基を形成し得ることが留意される。
【0082】
「治療」又は「治療する」は、本発明の化合物の任意の投与を意味し、以下を包含する:
(1) 疾患に羅患しやすいようであるが未だ疾患の病理学若しくは徴候学を経験又は提示していない動物において、疾患が生じるのを予防すること、
(2) 羅患した疾患の病理学若しくは徴候学を経験又は提示している動物において、疾患を抑制すること(すなわち、病理学及び/又は徴候学のさらなる進展を阻止すること)、或いは、
(3) 疾患の病理学若しくは徴候学を経験又は提示している動物において、疾患を回復すること(すなわち、病理学及び/又は徴候学を反転させること)。
【0083】
本明細書中に提供した定義のすべてについて、特定されたものを超えるさらなる置換基が包含され得るというという意味では、定義は、オープン・エンドであるとして解釈されるべきであることが留意される。従って、Cアルキルは、1個の炭素原子が存在することを示すが、炭素原子上の置換基が何であるかは示さない。従って、Cアルキルは、メチル(すなわち、−CH)、並びに、−CR(式中、R、R、及びRは、それぞれ独立して、水素、又は、炭素に結合した原子がヘテロ原子又はシアノである任意の他の置換基であり得る)を包含する。従って、例えば、CF、CHOH及びCHCNはすべてCアルキルである。
【0084】
発明の詳細な説明
本発明は、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(及び、特に11β−ヒドロキシス
テロイドデヒドロゲナーゼ1型(本明細書中で11b−HSD1と称される))を阻害す
るために使用され得る化合物、組成物、キット及び製品に関する。
【0085】
11b−HSD1は、ヒトでは60種以上のメンバーを有する、短鎖デヒドロゲナーゼ/レダクターゼ(SDR)酵素ファミリーに属する(Oppermann et al.,Chem Biol Interact,143−144,247−253(2003);Kallberg et al.,Protein Sci,11,636−641(2002))。SDRは、構造的に保存されたα/βヌクレオチド結合ロスマンフォールドを含む、変換可能なNAD(H)/NADP(H)依存性オキシドレダクターゼである。コア構造内の、2個の保存されたモチーフが、全てのSDR酵素間で共通である。ジヌクレオチド−結合型P−ループは、β−ストランドとα−へリックスとの間でターンを形成し、リボース糖及びピロリン酸に直接接触している。Tyr−X−X−X−Lysモチーフは、基質を配向させる保存されたSerとしばしば共に、還元及び酸化反応中間体への及び還元及び酸化反応中間体からの、プトロン転移を触媒する。基質の結合に応じてしばしばコンフォメーションを変化させてバルクの溶媒から活性部位を遮蔽する、SDR酵素のフレキシブルな領域が、酵素特異性を媒介する。SDRのオリゴマー化及び細胞内局在は、しばしばN及びC末端突出部位により媒介される。
【0086】
11b−HSD1は、インビボで主にレダクターゼとして機能する、NADPH−依存性酵素である。細胞内にて、単一のN末端膜貫通へリックス及び関連するリンカーが、小胞体(ER)管腔内にC末端の触媒ドメインをアンカーさせる。
【0087】
例えば脂肪、血管、脳、精巣、眼及び胎盤などの多様な組織型において、11b−HSD1は、グルココルチコイドの局所濃度の制御に重要な役割を果たしている。11b−HSD1の調節不全は、2型糖尿病、骨粗鬆症、高血圧症、視覚障害、認知障害、メタボリックシンドローム及び他の代謝障害などの領域に関与している。
【0088】
本発明の化合物は、他の短鎖デヒドロゲナーゼファミリーメンバーに対しても阻害活性を有し得、それ故これら他のファミリーメンバーに関連する疾患状態に対処するために使
用され得ることが留意される。
【0089】
11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの結晶構造
Syrrx,Inc.(San Diego,California)は、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型(11b−HSD1)の結晶構造を解明した(米国特許出願第10/800,024号明細書、2004年3月12日出願、及び同第10/800,427号明細書、2004年3月12日出願、各々は参考としてその全体が本明細書中に援用されている)。本明細書中で提供される阻害剤の設計を導くために、結晶構造の知見を用いた。
【0090】
中心の6−ストランド、全ての平行なβ−シートが、3個のα−へリックスで両脇からはさまれている点において、11b−HSD1の全体的なロスマンフォールドトポロジーは、他のSDR酵素と類似している(Hosfield et al.,J.Biol.Chem.,280(6),4639−48(2005))。ステロイド結合ポケットのひとつの壁を形成する、コンフォメーション的に可変なβ6−α6挿入部、さらなるβ−ストランド(β7)及び2個のC末端α−へリックス(αE及びαF)が、コア構造に付加されて、11b−HSD1のフォールディングが完成する。両方のリボース糖がC2−エンドコンフォメーションの形をとる伸びたコンフォメーションの形で分子が結合するという点で、11b−HSD1に対するNADP+の結合は、他のSDR酵素と類似している。アデニン及びニコチンアミド環はどちらも整然としており、アンチ(anti)体の形をとるアデニン及びシン(syn)体の形をとるニコチンアミドが、リボース糖の平面に対してほぼ垂直に結合している。アデノシン部分は、4つのループ(β1/α1、β2/α2、β3/α3、及びβ4/α4)並びにα−へリックス(α4)により形成される間隙内にある。
【0091】
ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤
一実施態様においては、本発明のヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤は以下を包含する:
【0092】
【化1】

【0093】
(式中:
は、1、2及び3からなる群から選択され;
は、1、2及び3からなる群から選択され;
uは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択され;
Xは、NR及びCRからなる群から選択され;
Yは、N及びCR10からなる群から選択され;
は、各々が置換された又は非置換の、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択され、但し、YがNのときに、Rはアルク−4−イル−フェニル(alk−4−yl−phenyl)ではない;
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−1
)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは2個のRが一緒になって環を形成するか、あるいは2個のRが同一原子に結合して一緒になってオキソ基を形成し;
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR及びRが一緒になって環を形成し;
は、各々が置換された又は非置換の、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR及びRが一緒になって環を形成し;
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR及びRが一緒になって環を形成し;かつ
10は、各々が置換された又は非置換の、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10
アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される)。
【0094】
上記の実施態様の一変形においては、tは2及び3からなる群から選択される。別の変形においては、tは2である。さらに別の変形においては、tは2及び3からなる群から選択される。また別の変形においては、tは2である。
【0095】
別の実施態様においては、本発明のヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤は以下を包含する:
【0096】
【化2】

【0097】
(式中:
rは、0、1、2、3、4、5、6、7及び8からなる群から選択され;
Xは、NR及びCRからなる群から選択され;
は、各々が置換された又は非置換の、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択され、但し、Rはアルク−4−イル−フェニル(alk−4−yl−phenyl)ではない;
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは2個のRが一緒になって環を形成するか、あるいは2個のRが同一原子に結合して一緒になってオキソ基を形成し;
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル
(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR及びRが一緒になって環を形成し;
は、各々が置換された又は非置換の、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR及びRが一緒になって環を形成し;かつ
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR及びRが一緒になって環を形成する)。
【0098】
また別の実施態様においては、本発明のヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤は以下を包含する:
【0099】
【化3】

【0100】
(式中:
rは、0、1、2、3、4、5、6、7及び8からなる群から選択され;
nは、1、2、3、4及び5からなる群から選択され;
Xは、NR及びCRからなる群から選択され;
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10
アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは2個のRが一緒になって環を形成するか、あるいは2個のRが同一原子に結合して一緒になってオキソ基を形成し;
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR及びRが一緒になって環を形成し;
は、各々が置換された又は非置換の、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR及びRが一緒になって環を形成し;かつ
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR及びRが一緒になって環を形成し;かつ
各々のRは、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、カルボキサミド、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−
10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から独立して選択されるか、あるいは2個のRが一緒になって環を形成し、但し、Rはアルク−4−イル(alk−4−yl)ではない)。
【0101】
また別の実施態様においては、本発明のヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤は以下を包含する:
【0102】
【化4】

【0103】
(式中:
rは、0、1、2、3、4、5、6、7及び8からなる群から選択され;
Xは、NR及びCRからなる群から選択され;
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは2個のRが一緒になって環を形成するか、あるいは2個のRが同一原子に結合して一緒になってオキソ基を形成し;
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR及びRが一緒になって環を形成し;
は、各々が置換された又は非置換の、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10
アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR及びRが一緒になって環を形成し;かつ
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR及びRが一緒になって環を形成し;かつ
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、カルボキサミド、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される)。
【0104】
さらなる実施態様においては、本発明のヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤は以下を包含する:
【0105】
【化5】

【0106】
(式中:
rは、0、1、2、3、4、5、6、7及び8からなる群から選択され;
mは、0、1、2、3、4、5、6及び7からなる群から選択され;
Xは、NR及びCRからなる群から選択され;
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(
1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは2個のRが一緒になって環を形成するか、あるいは2個のRが同一原子に結合して一緒になってオキソ基を形成し;
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR及びRが一緒になって環を形成し;
は、各々が置換された又は非置換の、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR及びRが一緒になって環を形成し;
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR及びRが一緒になって環を形成し;かつ
各々のRは、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−
10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から独立して選択されるか、あるいは2個のRが一緒になって環を形成する)。
【0107】
別の実施態様においては、本発明のヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤は以下を包含する:
【0108】
【化6】

【0109】
(式中:
rは、0、1、2、3、4、5、6、7及び8からなる群から選択され;
mは、0、1、2、3、4、5、6及び7からなる群から選択され;
Xは、NR及びCRからなる群から選択され;
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは2個のRが一緒になって環を形成するか、あるいは2個のRが同一原子に結合して一緒になってオキソ基を形成し;
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR及びRが一緒になって環を形成し;
は、各々が置換された又は非置換の、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、
(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR及びRが一緒になって環を形成し;
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR及びRが一緒になって環を形成し;かつ
各々のRは、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から独立して選択されるか、あるいは2個のRが一緒になって環を形成する)。
【0110】
さらに別の実施態様においては、本発明のヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤は以下を包含する:
【0111】
【化7】

【0112】
(式中:
rは、0、1、2、3、4、5、6、7及び8からなる群から選択され;
qは、0、1、2、3、4、5、6、7、8及び9からなる群から選択され;
Xは、NR及びCRからなる群から選択され;
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、
(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは2個のRが一緒になって環を形成するか、あるいは2個のRが同一原子に結合して一緒になってオキソ基を形成し;
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR及びRが一緒になって環を形成し;
は、各々が置換された又は非置換の、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR及びRが一緒になって環を形成し;
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR及びRが一緒になって環を形成し;かつ
各々のRは、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリ
ール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から独立して選択されるか、あるいは2個のRが一緒になって環を形成する)。
【0113】
さらなる実施態様においては、本発明のヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤は以下を包含する:
【0114】
【化8】

【0115】
(式中:
sは、0、1、2、3、4、5及び6からなる群から選択され;
Xは、CRであり;
は、各々が置換された又は非置換の、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択され、但し、Rはアルク−4−イル−フェニル(alk−4−yl−phenyl)ではない;
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは2個のRが一緒になって環を形成するか、あるいは2個のRが同一原子に結合して一緒になってオキソ基を形成し;
は、各々が置換された又は非置換の、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択さ
れるか、あるいはR及びRが一緒になって環を形成し;かつ
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR及びRが一緒になって環を形成する)。
【0116】
またさらなる実施態様においては、本発明のヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤は以下を包含する:
【0117】
【化9】

【0118】
(式中:
sは、0、1、2、3、4、5及び6からなる群から選択され;
nは、1、2、3、4及び5からなる群から選択され;
Xは、CRであり;
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは2個のRが一緒になって環を形成するか、あるいは2個のRが同一原子に結合して一緒になってオキソ基を形成し;
は、各々が置換された又は非置換の、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−1
)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR及びRが一緒になって環を形成し;かつ
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR及びRが一緒になって環を形成し;かつ
各々のRは、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、カルボキサミド、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から独立して選択されるか、あるいは2個のRが一緒になって環を形成し、但し、Rはアルク−4−イル(alk−4−yl)ではない)。
【0119】
さらにさらなる実施態様においては、本発明のヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤は以下を包含する:
【0120】
【化10】

【0121】
(式中:
sは、0、1、2、3、4、5及び6からなる群から選択され;
Xは、CRであり;
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、ス
ルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは2個のRが一緒になって環を形成するか、あるいは2個のRが同一原子に結合して一緒になってオキソ基を形成し;
は、各々が置換された又は非置換の、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR及びRが一緒になって環を形成し;かつ
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR及びRが一緒になって環を形成し;かつ
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、カルボキサミド、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される)。
【0122】
別の実施態様においては、本発明のヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤は以下を包含する:
【0123】
【化11】

【0124】
(式中:
Sは、0、1、2、3、4、5及び6からなる群から選択され;
mは、0、1、2、3、4、5、6及び7からなる群から選択され;
Xは、CRであり;
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは2個のRが一緒になって環を形成するか、あるいは2個のRが同一原子に結合して一緒になってオキソ基を形成し;
は、各々が置換された又は非置換の、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR及びRが一緒になって環を形成し;
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR及びRが一緒になって環を形成し;かつ
各々のRは、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロ
キシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から独立して選択されるか、あるいは2個のRが一緒になって環を形成する)。
【0125】
また別の実施態様においては、本発明のヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤は以下を包含する:
【0126】
【化12】

【0127】
(式中:
sは、0、1、2、3、4、5及び6からなる群から選択され;
mは、0、1、2、3、4,5,6及び7からなる群から選択され;
Xは、CRであり;
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは2個のRが一緒になって環を形成するか、あるいは2個のRが同一原子に結合して一緒になってオキソ基を形成し;
は、各々が置換された又は非置換の、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12
)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR及びRが一緒になって環を形成し;
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR及びRが一緒になって環を形成し;かつ
各々のRは、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から独立して選択されるか、あるいは2個のRが一緒になって環を形成する)。
【0128】
さらに別の実施態様においては、本発明のヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤は以下を包含する:
【0129】
【化13】

【0130】
(式中:
sは、0、1、2、3、4、5及び6からなる群から選択され;
qは、0、1、2、3、4、5、6、7、8及び9からなる群から選択され;
Xは、CRであり;
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、ス
ルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは2個のRが一緒になって環を形成するか、あるいは2個のRが同一原子に結合して一緒になってオキソ基を形成し;
は、各々が置換された又は非置換の、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR及びRが一緒になって環を形成し;
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR及びRが一緒になって環を形成し;かつ
各々のRは、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から独立して選択されるか、あるいは2個のRが一緒になって環を形成する)。
【0131】
上記の各々の実施態様及び変形の変形においては、Rは以下からなる群から選択される:
【0132】
【化14】

【0133】
(式中、Rは置換された又は非置換である)。
【0134】
上記の各々の実施態様及び変形の別の変形においては、Rは以下からなる群から選択される:
【0135】
【化15】

【0136】
(式中、Rは置換された又は非置換である)。
【0137】
上記の各々の実施態様及び変形の別の変形においては、Rは、各々が置換された又は非置換の、ハロ、アルコキシ、(C1−3)アルキル、ハロ(C1−3)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、ジアルキルアミノ及びシクロアミノからなる群から選択される。別の変形においては、Rは、各々が置換された又は非置換の、−CH、シクロプロピル、−F、−CF及び−OCHからなる群から選択される。
【0138】
上記の各々の実施態様及び変形の別の変形においては、Rは、各々が置換された又は非置換の、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C
9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。別の変形においては、Rは以下を含む:
【0139】
【化16】

【0140】
(式中:
11は、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択され;
12は、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR11とR12が一緒になって環を形成し;かつ
13は、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される)。
【0141】
上記の各々の実施態様及び変形のまた別の変形においては、Rは以下を含む:
【0142】
【化17】

【0143】
(式中:
11は、各々が置換された又は非置換の、水素、−CH;−CHCH;−CH(CH;−CHCH(CH;−CHC(CH)H;−Ph;−CHPh;スピロ−シクロブチル;又はスピロ−シクロペンチルからなる群から選択され;
12は、各々が置換された又は非置換の、水素及びメチルからなる群から選択され;かつ
13は、各々が置換された又は非置換の、水素、プロピル、シクロプロピル、スピロ−シクロプロピル、ブチル、スピロ−シクロブチル、スピロ−シクロペンチル、ベンジル、及びフェニルからなる群から選択される)。
【0144】
上記の各々の実施態様及び変形のさらに別の変形においては、Rは、各々が置換された又は非置換の、メチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、及びアダマンチル(adamantly)からなる群から選択される。別の変形においては、Rは以下を含む:
【0145】
【化18】

【0146】
(式中、R14は、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される)。
【0147】
上記の変形の一変形においては、R14は、各々が置換された又は非置換の、(C1−6)アルキル、ハロ(C1−6)アルキル、及びアミノカルボニルからなる群から選択される。
【0148】
上記の各々の実施態様及び変形のさらなる変形においては、Rは、置換された又は非置換のフェニルである。別の変形においては、Rは、各々が置換された又は非置換の、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、カルボニル、ニトロ、及びアミノからなる群から選択される置換基で置換されたフェニルである。
【0149】
上記の各々の実施態様及び変形の一変形においては、Rは、各々が置換された又は非
置換の(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される。別の変形においては、Rは以下からなる群から選択される:
【0150】
【化19】

【0151】
上記の各々の実施態様及び変形のまた別の変形においては、Rは以下を含む:
【0152】
【化20】

【0153】
(式中、R14は、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される)。
【0154】
上記の変形の一変形においては、R14は、各々が置換された又は非置換の、(C1−6)アルキル、ハロ(C1−6)アルキル、及びアミノカルボニルからなる群から選択される。
【0155】
上記の各々の実施態様及び変形の別の変形においては、Rは、置換された又は非置換のフェニルである。別の変形においては、Rは、各々が置換された又は非置換の、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、カルボニル、ニトロ、及びアミノからなる群から選択される置換基で置換されたフェニルである。
【0156】
上記の各々の実施態様及び変形のまた別の変形においては、Rは、各々が置換された又は非置換の、ハロ、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、(C1−6)アルキル、及びアリールからなる群から選択される。
【0157】
上記の各々の実施態様及び変形のさらなる変形においては、Rは、各々が置換された又は非置換の、(C1−6)アルキル及びアミノからなる群から選択される。
【0158】
また別の実施態様においては、本発明は以下からなる群から選択された化合物に関する:
1−フェニル−4−(m−トリルスルホニル)ピペラジン;
1−(3−メトキシフェニルスルホニル)−4−フェニルピペラジン;
1−(3−フェノキシフェニルスルホニル)−4−フェニルピペラジン;
1−(3−クロロ−2−メチルフェニルスルホニル)−4−フェニルピペラジン;
1−(ナフタレン−1−イルスルホニル)−4−フェニルピペラジン;
1−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イルスルホニル)−4−フェニルピペラジン;
1−(4−フェノキシフェニルスルホニル)−4−フェニルピペラジン;
1−(4−メトキシフェニルスルホニル)−4−フェニルピペラジン;
1−(2,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル)−4−フェニル−ピペラジン;
N−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−アセトアミド;
1−(2−クロロ−6−メチル−ベンゼンスルホニル)−4−フェニル−ピペラジン;
1−(2,6−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−4−フェニル−ピペラジン;
1−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−フェニル−ピペラジン;
1−(2,3−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−4−フェニル−ピペラジン;
1−(2,4−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−4−フェニル−ピペラジン;
1−(3,4−ジメチル−イソキサゾール−5−スルホニル)−4−フェニル−ピペラジン;
1−(1,2−ジメチル−H−イミダゾール−4−スルホニル)−4−フェニル−ピペラジン;
1−(ベンゾフラン−2−スルホニル)−4−フェニル−ピペラジン;
6−メチル−5−(4−フェニル−ピペラジン−1−スルホニル)−イミダゾ[2,1−b]チアゾール;
5−(4−フェニル−ピペラジン−1−スルホニル)−ベンゾチアゾール;
2−(4−フェニルピペラジン−1−イルスルホニル)ベンゾニトリル;
4−(4−フェニルピペラジン−1−イルスルホニル)ベンゾニトリル;
1−(2−クロロフェニルスルホニル)−4−フェニルピペラジン;
1−(3−クロロフェニルスルホニル)−4−フェニルピペラジン;
1−フェニル−4−(o−トリルスルホニル)ピペラジン;
1−(2,5−ジフルオロフェニルスルホニル)−4−フェニルピペラジン;
8−(4−フェニルピペラジン−1−イルスルホニル)キノリン;
1−(3−クロロ−2−フルオロフェニルスルホニル)−4−フェニルピペラジン;
4−(4−フェニルピペラジン−1−イルスルホニル)ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール;
1−(5−ブロモ−6−クロロピリジン−3−イルスルホニル)−4−フェニルピペラジン;
1−(6−モルホリノピリジン−3−イルスルホニル)−4−フェニルピペラジン;
3−(4−フェニルピペラジン−1−イルスルホニル)ベンゾニトリル;
1−(2−フルオロフェニルスルホニル)−4−フェニルピペラジン;
1−(2−ブロモフェニルスルホニル)−4−フェニルピペラジン;
5−(4−フェニルピペラジン−1−イルスルホニル)ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール;
4−メチル−7−(4−フェニルピペラジン−1−イルスルホニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン;
5−(4−フェニルピペラジン−1−イルスルホニル)イソキノリン;
1−フェニル−4−(ピリジン−2−イルスルホニル)ピペラジン;
4−(4−フェニルピペラジン−1−イルスルホニル)ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール;
1−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルスルホニル)−4−フェニルピペラジン;
2−(4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェノール;
2−(4−(3−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェノール;
2−(4−ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェノール;
1−(2−クロロフェニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン;
1−(3−クロロフェニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン;
1−(4−クロロフェニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン;
1−(2−クロロフェニルスルホニル)−4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン;
(1R,4S)−2−(4−クロロフェニル)−5−(2−クロロフェニルスルホニル)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン;
4−(4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ベンズアルデヒド;
4−(4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェノール;
1−(4−(4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)エタノン;
1−(2−クロロフェニルスルホニル)−4−(2−ニトロフェニル)ピペラジン;
1−(2−クロロフェニルスルホニル)−4−(3−ニトロフェニル)ピペラジン;
1−(2−クロロフェニルスルホニル)−4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン;
2−(4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ベンゼンアミン;
2−(4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−2−イル)ベンゼンアミン;
2−(4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)安息香酸;
2−(4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
1−(2−クロロフェニルスルホニル)−4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン;
1−(ナフタレン−1−イルスルホニル)−4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン;
1−(2−クロロフェニルスルホニル)−4−(5−クロロピリジン−2−イル)ピペラジン;
1−(2−クロロフェニルスルホニル)−4−(3−ニトロピリジン−2−イル)ピペラジン;
3−[4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−オール;
2−(4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン;
2−(4−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン;
2−(4−(ナフタレン−2−イルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン;
1−(2−クロロフェニルスルホニル)−4−(5−ニトロチアゾール2−イル)ピペラジン;
2−(4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸;
2−(4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)チアゾール−4−カルボキサミド;
(2−(4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)メタノール;
1−(ナフタレン−1−イルスルホニル)−4−(チアゾール−2−イル)ピペラジン;
1−(2−クロロフェニルスルホニル)−4−1’−アダマンチルピペラジン;
tert−ブチル 2−(4−(4−クロロフェニルスルホニル)−2−オキソピペラジン−1−イル)アセテート;
1−(2−クロロフェニルスルホニル)−4−シクロペンチルピペラジン;
1−(2−クロロフェニルスルホニル)−4−シクロヘキシルピペラジン;
1−シクロペンチル−4−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペラジン;
8−(4−シクロペンチルピペラジン−1−イルスルホニル)キノリン;
1−シクロペンチル−4−(4−メチルナフタレン−1−イルスルホニル)ピペラジン;
5−(4−シクロペンチルピペラジン−1−イルスルホニル)−N,N−ジメチルナフタレン−1−アミン;
5−(4−シクロペンチルピペラジン−1−イルスルホニル)イソキノリン;
1−(5−クロロナフタレン−1−イルスルホニル)−4−シクロペンチルピペラジン;
1−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン;
1−ベンジル−4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−2−オン;
(R)−N−(1−ベンジルピロリジン−3−イル)−2−クロロベンゼンスルホンアミド;
2−(2−クロロフェニルスルホニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン;
2−(2−クロロフェニルスルホニル)−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン;
4−(4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−1H−インドール;
7−(4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−1H−インダゾール;
4−(4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−1H−インダゾール;
1−(1−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
1−(1−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペリジン−4−イル)ピペリジン−2−オン;
1−(2−クロロフェニルスルホニル)−4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン;
1−(2−クロロフェニルスルホニル)−4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン;
1−(2−クロロフェニルスルホニル)−4−フェニルピペリジン;
1−(2−クロロフェニルスルホニル)−4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン;
4−(1−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペリジン−4−イル)モルホリン;
1−(2−クロロフェニルスルホニル)−4−(2−メトキシフェニル)ピペリジン;
1−(2−クロロフェニルスルホニル)−4−o−トリルピペリジン;
メチル 2−(1−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペリジン−4−イル)ベンゾエート;
(2−(1−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペリジン−4−イル)フェニル)メタノール;
(4aR,8aS)−2−(2−クロロフェニルスルホニル)−デカヒドロイソキノリン;
3−(1−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−6−フルオロベンゾ[d]イソキサゾール;
1−(4−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ブタン−2−オール;
(R)−3−メチル−2−(4−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペラジン−1
−イル)ブタン−1−オール;
(S)−3−メチル−2−(4−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ブタン−1−オール;
メチル 2−メチル−2−(4−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペラジン−1−イル)プロパノエート;
(R)−4−メチル−2−(4−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ペンタン−1−オール;
(R)−2−(4−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ペンタン−1−オール;
(1−(4−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペラジン−1−イル)シクロペンチル)メタノール;
(R)−2−(4−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−3−フェニルプロパン−1−オール;
(R)−2−(4−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−2−フェニルエタノール;
(R)−1−(4−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペラジン−1−イル)プロパン−2−オール;
(S)−1−(4−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペラジン−1−イル)プロパン−2−オール;
トランス−2−(4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)シクロペンタノール;
トランス−2−(4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキサノール;
4−(4−シクロペンチルピペラジン−1−イルスルホニル)イソキノリン−1−オール;
メチル 1−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペリジン−4−カルボキシレート;
2−(1−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール;
1−(1−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペリジン−4−イル)シクロプロパノール;
1−(4−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
1−(1−メチルシクロプロピル)−4−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペラジン;
1−(2−クロロフェニルスルホニル)−4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン;
1−(3−クロロ−2−メチルフェニルスルホニル)−4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン;
1−(2−クロロ−6−メチルフェニルスルホニル)−4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン;
1−(2−クロロ−4−フルオロフェニルスルホニル)−4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン;
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニルスルホニル)−4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン;
1−(1−メチルシクロプロピル)−4−(2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピペラジン;
3−クロロ−4−(4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン−1−イルスルホニル)ベンゾニトリル;
1−(4−ブロモ−2−メチルフェニルスルホニル)−4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン;
1−(4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン;
1−(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルスルホニル)−4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン;
5−(4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン−1−イルスルホニル)イソキノリン;
1−(シクロプロピルスルホニル)−4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン;
4−(4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン−1−イルスルホニル)ベンゾニトリル;
1−(4−イソプロポキシフェニルスルホニル)−4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン;
1−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニルスルホニル)−4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン;
1−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニルスルホニル)−4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン;
1−(1−メチルシクロプロピル)−4−(パーフルオロフェニルスルホニル)ピペラジン;
(1−(4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)シクロブチル)メタノール;
エチル 1−(4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)シクロプロパンカルボキシレート;
4−(2−クロロフェニルスルホニル)−1−シクロペンチルピペリジン;
(R)−4−(3−メチル−4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン−1−イルスルホニル)イソキノリン−1−オール;
(S)−4−(3−メチル−4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン−1−イルスルホニル)イソキノリン−1−オール;
4−(4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン−1−イルスルホニル)イソキノリン−1−オール;
(R)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−2−メチル−1−(1−メチルシクロプロピル)−ピペラジン;
(R)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−2−メチル−1−(1−メチルシクロプロピル)−ピペラジン;
(R)−1−(2−クロロフェニルスルホニル)−2−メチル−4−(1−メチルシクロプロピル)−ピペラジン;
1’−(2−クロロフェニルスルホニル)スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−2,4’−ピペリジン];
2−(4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン−1−イルスルホニル)ベンゾニトリル;
4−ベンジル−7−(2−クロロフェニルスルホニル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン;
1−(4−フルオロナフタレン−1−イルスルホニル)−4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン;
1−(2−クロロフェニルスルホニル)−4−(トリフルオロメチル)ピペリジン;
1−(2−クロロフェニルスルホニル)−4−シクロプロピルピペラジン;
(S)−N−シクロペンチル−1−(キノリン−8−イルスルホニル)ピロリジン−3−アミン;
(S)−8−(3−(アゼチジン−1−イル)ピロリジン−1−イルスルホニル)キノリン;
(R)−4−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イルスルホニル)イソキノリン−1−オール;
(S)−4−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イルスルホニル)イソキノリン−1−オール;
(R)−N,N−ジメチル−1−(キノリン−8−イルスルホニル)ピロリジン−3−アミン;
(S)−N,N−ジメチル−1−(キノリン−8−イルスルホニル)ピロリジン−3−アミン;
(R)−1−(1−クロロイソキノリン−4−イルスルホニル)−N−(シクロプロピルメチル)ピロリジン−3−アミン;
(R)−4−(3−(シクロプロピルメチルアミノ)ピロリジン−1−イルスルホニル)イソキノリン−1−オール;
(R)−4−(3−(アゼチジン−1−イル)ピロリジン−1−イルスルホニル)−1−クロロイソキノリン;
(R)−4−(3−(アゼチジン−1−イル)ピロリジン−1−イルスルホニル)イソキノリン−1−オール;
(R)−1−(5−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イルスルホニル)インドリン−1−イル)エタノン;
(R)−N,N−ジメチル−1−(2−メチル−4−(チオフェン−3−イル)フェニルスルホニル)ピロリジン−3−アミン;
(R)−1−(インドリン−5−イルスルホニル)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン;
(R)−N,N−ジメチル−1−(3−メチルビフェニル−4−イルスルホニル)ピロリジン−3−アミン;
(R)−4−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イルスルホニル)−3−メチルベンゾニトリル;
(R)−1−(4−(ジメチルアミノ)−2−メチルフェニルスルホニル)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン;
1−(4−クロロ−5−(4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン−1−イルスルホニル)インドリン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノン;
4−クロロ−5−(4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン−1−イルスルホニル)インドリン;
1−クロロ−4−(4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン−1−イルスルホニル)イソキノリン;
4−(2−(4−(4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン−1−イルスルホニル)イソキノリン−1−イルオキシ)エチル)モルホリン;
4−(4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン−1−イルスルホニル)−N−(2−モルホリノエチル)イソキノリン−1−アミン;
4−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イルスルホニル)イソキノリン−1−オール;
1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−(1−フルオロメチル−シクロプロピル)−ピペラジン;
1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−ピペラジン;
1−[4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−シクロプロパンカルボン酸アミド;
2−[4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−2−シクロプロピル−エタノール;
{1−[1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イル]−シクロプロピル}−メタノール;
1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−(1−トリフルオロメチルシクロプロピル)−ピペリジン;
1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−(1−メチル−シクロプロピル)−ピペリジン;
1−[1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イル]−シクロプロパンカルボン酸アミド;
7−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−(1−メチル−シクロプロピル)−4,7−ジアザ−スピロ[2.5]オクタン;
1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2,5−ジメチル−4−(1−メチル−シクロプロピル)−ピペラジン;
2−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−5−(1−メチル−シクロプロピル)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン;
1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−フルオロ−4−(1−メチル−シクロプロピル)−ピペリジン;
1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−(1−メチル−シクロプロピル)−4−トリフルオロメチル−ピペリジン;
1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−フルオロ−4−フェニル−ピペリジン;
1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−フェニル−4−トリフルオロメチル−ピペリジン;
1−[4−(1−メチル−シクロプロピル)−ピペラジン−1−スルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン;
1−(4−フェニル−ピペラジン−1−スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン;
1−[4−(1−メチル−シクロプロピル)−ピペラジン−1−スルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノキサリン;
1−(4−フェニル−ピペラジン−1−スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノキサリン;
4−[4−(1−メチル−シクロプロピル)−ピペラジン−1−スルホニル]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
4−(4−フェニル−ピペラジン−1−スルホニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
4−[4−(1−メチル−シクロプロピル)−ピペラジン−1−スルホニル]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン;
4−(4−フェニル−ピペラジン−1−スルホニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン;
1−[4−(1−メチル−シクロプロピル)−ピペラジン−1−スルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン;
1−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペラジン;
1−(2−メトキシ−フェニル)−4−(ナフタレン−2−スルホニル)−ピペラジン;
1−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−4−(ナフタレン−2−スルホニル)−ピペラジン;
フラン−2−イル−[4−(ナフタレン−2−スルホニル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン;
1−(4−クロロフェニルスルホニル)−4−フェニルピペラジン;
tert−ブチル 4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−カルボキシレート;及び
1−(2−クロロフェニルスルホニル)−4−メチルピペラジン。
【0159】
本発明の化合物は、医薬上許容される塩、生体加水分解エステル、生体加水分解性アミド、生体加水分解性カルバメート、溶媒和物、水和物又はこれらのプロドラッグの形態で
あり得ることが留意される。例えば、化合物は、水素のような異なる置換基にインビボで変換可能な置換基を任意で含有する。
【0160】
化合物は、立体異性体の混合物中に存在し得るか、又は化合物は単一の立体異性体を含み得ることが、さらに留意される。
【0161】
本発明は、活性成分として上記の実施態様及び変形のうちいずれかひとつの化合物を含有する医薬組成物もまた提供する。特定の一変形においては、組成物は経口投与に適合された固形製剤である。別の特定の変形においては、組成物は経口投与に適合された液体製剤である。さらに別の特定の変形においては、組成物は錠剤である。また別の特定の変形においては、組成物は非経口投与に適合された液体製剤である。
【0162】
別の局面においては、上記の実施態様及び変形のうちいずれかひとつの化合物を含有する医薬組成物であって、当該組成物が、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、経直腸、経頬、鼻腔内、リポソーム、経吸入、膣内、眼内、経局所送達(例えば、カテーテル又はステントによる)、皮下、脂肪内、関節内、及び髄腔内からなる群から選択される経路による投与に適合されている、医薬組成物が提供される。
【0163】
さらに別の局面においては、上記の実施態様及び変形のうちいずれかひとつの化合物を含むキット;並びに組成物が投与される疾患状態を示すこと、組成物の保管情報、投与情報及び組成物の投与方法に関する指示書からなる群から選択される1個以上の情報形態を含む指示書が提供される。特定の一変形においては、キットは複数回投与形態で化合物を含む。
【0164】
また別の局面においては、上記の実施態様及び変形のうちいずれかひとつの化合物;及び包装材料を含有する製品が提供される。一変形においては、包装材料は、化合物を収容するための容器を構成する。特定の一変形においては、容器は、化合物が投与される疾患状態、保管情報、投与情報及び/又は化合物を投与する方法に関する指示書からなる群のうちの1個以上の要素を示すラベルを含む。別の変形においては、製品は複数回投与形態での化合物を含有する。
【0165】
さらなる局面においては、上記の実施態様及び変形のうちいずれかひとつの化合物を、被検体に投与する工程を包含する治療方法が提供される。
【0166】
別の局面においては、上記の実施態様及び変形のうちいずれかひとつの化合物とHSDを接触させる工程を包含するHSDの阻害方法が提供される。
【0167】
さらに別の局面においては、上記の実施態様及び変形のうちいずれかひとつの化合物を、HSDをインビボで阻害するために、被検体中に存在させる工程を包含する、HSDの阻害方法が提供される。
【0168】
さらなる局面においては、インビボで第2の化合物に変換される第1の化合物を被検体に投与する工程を包含し、第2の化合物がHSDをインビボで阻害し、第2の化合物が上記の実施態様及び変形のうちいずれかひとつの化合物である、HSDの阻害方法が提供される。
【0169】
別の局面においては、疾患状態の病理学及び/又は徴候学に寄与する活性をHSDが有する疾患状態を治療する方法であって、上記の実施態様及び変形のうちいずれかひとつの化合物を、疾患状態への治療上有効量にて、被検体中に存在させる工程を包含する方法が提供される。
【0170】
さらに別の局面においては、疾患状態の病理学及び/又は徴候学に寄与する活性をHSDが有する疾患状態を治療する方法であって、上記の実施態様及び変形のうちいずれかひとつの化合物を被検体に投与する工程を包含する方法であり、化合物を疾患状態への治療上有効量にて、被検体中に存在させる工程を包含する方法が提供される。
【0171】
さらなる局面においては、疾患状態の病理学及び/又は徴候学に寄与する活性をHSDが有する疾患状態を治療する方法であって、インビボで第2の化合物に変換される第1の化合物を被検体に投与する工程を包含する方法であり、第2の化合物がインビボでHSDを阻害し、第2の化合物が上記の実施態様及び変形のうちいずれかひとつの化合物である方法が提供される。
【0172】
上記の各々の方法の一変形においては、疾患状態は、2型糖尿病、骨粗鬆症、高血圧症、視覚障害、認知障害、及びメタボリックシンドロームからなる群から選択される。
【0173】
上記の各々の方法の別の変形においては、HSDは11b−HSD1である。
【0174】
ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤の塩、水和物、及びプロドラッグ
本発明の化合物は、インビボで本発明の化合物へと変換される塩、水和物及びプロドラッグの形態で存在し得、任意で投与され得ることが理解されるべきである。例えば、当該分野で周知の手法にしたがって、様々な有機及び無機の酸及び塩基に由来するその医薬上許容される塩の形態へと本発明の化合物を変換し使用することは、本発明の範囲内である。
【0175】
本発明の化合物が遊離塩基形態を有する場合、化合物は、化合物の遊離塩基形態を、医薬上許容される無機又は有機の酸との塩(例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などのハロゲン化水素;他の鉱酸、及び硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などのその対応する塩;並びにエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩及びベンゼンスルホン酸塩などのスルホン酸アルキル及びスルホン酸モノアリール;並びに他の有機酸、及び酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩及びアスコルビン酸塩などのその対応する塩)と反応させることによって、医薬上許容される酸付加塩として調製され得る。さらなる本発明の酸付加塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギネート(arginate)、アスパラギン酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、カンホラート、カンファースルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、フマル酸塩、ガラクテレート(galacterate)(粘液酸由来)、ガラクツロン酸、グルコヘプタノエート(glucoheptaoate)、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン塩(pectinate)、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩及びフタル酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。遊離塩基形態は、代表的には、対応する塩形態とは極性溶媒中での溶解度などの物理的特性が幾分か異なるが、その他の点では、本発明の目的については、塩はその対応する遊離塩基形態と均等であることが理解されるべきである。
【0176】
本発明の化合物が遊離酸形態を有する場合、医薬上許容される塩基付加塩は、化合物の
遊離酸形態を、医薬上許容される無機又は有機の塩基と反応させることによって、調製され得る。そのような塩基の例としては、カリウム、ナトリウム及びリチウムの水酸化物を含むアルカリ金属水酸化物;バリウム及びカルシウムの水酸化物などのアルカリ土類金属水酸化物;アルカリ金属アルコキシド(例えば、カリウムエタノラート及びナトリウムプロパノラート);並びに、水酸化アンモニウム、ピペリジン、ジエタノールアミン及びN−メチルグルタミンなどの種々の有機塩基が挙げられる。本発明の化合物のアルミニウム塩も包含される。本発明のさらなる塩基塩としては、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム及び亜鉛の塩が挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基塩としては、第一級、二級及び三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂(例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン(ベンザチン)、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソ−プロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン、N−メチル−D−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン及びトリス−(ヒドロキシメチル)−メチルアミン(トロメタミン))の塩が挙げられるが、これらに限定されない。遊離酸形態は、代表的には、対応する塩形態とは極性溶媒中での溶解度などの物理的特性が幾分か異なるが、その他の点では、本発明の目的については、塩はその対応する遊離酸形態と均等であることが理解されるべきである。
【0177】
塩基性窒素含有基を含有する本発明の化合物は、(C1−4)アルキルハロゲン化物、例えば、メチル、エチル、イソ−プロピル及びtert−ブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物;ジ(C1−4)アルキル硫酸塩、例えば、ジメチル、ジエチル及びジアミルの硫酸塩;(C10−18)アルキルハロゲン化物、例えば、デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルの塩化物、臭化物及びヨウ化物;並びにアリール(C1−4)アルキルハロゲン化物、例えば、塩化ベンジル及び臭化フェネチルのような試薬で四級化され得る。そのような塩は、水溶性と油溶性両方の本発明の化合物の調製を可能とする。
【0178】
本発明の化合物のN−オキシドは、当業者に公知の方法によって調製され得る。例えば、N−オキシドは、酸化されていない形態の化合物を、適切な不活性有機溶媒(例えば、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素)中、およそ0℃で、酸化剤(例えば、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メタ−クロロパーオキシ安息香酸など)で処理することによって、調製され得る。あるいは、化合物のN−オキシドは、適切な出発物質のN−オキシドから調製され得る。
【0179】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、インビボで異なる置換基へとその後変換されるように本発明の化合物の置換基を修飾することによって調製され得る。多くの場合において、プロドラッグ自体も本発明の化合物の範囲内に含まれることが留意される。例えば、プロドラッグは、カルバミル化剤(例えば、1,1−アシルオキシアルキルカルボノクロリダート、パラ−ニトロフェニルカルボナートなど)又はアシル化剤と化合物を反応させることによって調製され得る。プロドラッグを作製する方法のさらなる例は、Saulnier et al.,(1994),Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,Vol.4,p.1985に記載されている。
【0180】
本発明の化合物の保護された誘導体もまた作製され得る。保護基の作製及びその除去に適用可能な技術の例は、T.W.Greene,Protecting Groups
in Organic Synthesis,3rd edition,John Wiley&Sons,Inc.1999に見出され得る。
【0181】
本発明の化合物はまた、本発明のプロセスの間に、溶媒和物(例えば、水和物)として、簡便に、調製又は形成され得る。本発明の化合物の水和物は、ジオキシン(dioxin)、テトラヒドロフラン又はメタノールなどの有機溶媒を使用して、水性/有機溶媒混合物からの再結晶によって、簡便に調製され得る。
【0182】
本明細書中で使用される「医薬上許容される塩」は、特に、塩が、遊離形態の化合物又は異なる塩形態の化合物に比べて、向上した薬物動態学的特性を化合物に与える場合、その塩の形態で利用される本発明の任意の化合物を包含するように意図されている。医薬上許容される塩形態はまた、それが以前は有していなかった所望の薬物動態学的特性を化合物に最初に与え得るし、体内でのその治療活性に関して、化合物の薬力学に対して一層好ましく影響を与え得る。好ましく影響を受けうる薬物動態学的特性の例は、化合物が細胞膜を横切って輸送され、次いで、化合物の吸収、分布、生体内変換及び排泄に直接的かつ好ましく影響を与え得る様式である。医薬組成物の投与経路は重要であり、様々な解剖学的、生理学的及び病理学的な因子がバイオアベイラビリティーに重大に影響を与え得るが、化合物の溶解度は、通常は、それが利用した特定のその塩形態の特性に依存する。当業者は、化合物の水溶液が、治療される被検体の体内への化合物の最も迅速な吸収を提供する一方、脂質溶液及び懸濁液並びに固体投薬形態は、化合物のより低速な吸収をもたらすことを理解する。
【0183】
ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤の調製
様々な方法が、本発明の化合物を合成するために開発され得る。これらの化合物を合成するためのそれぞれの方法を実施例で提供する。しかし、本発明の化合物がまた、他の人が考案し得る他の合成経路により合成され得ることが留意される。
【0184】
本発明の特定の化合物が、特定の立体化学を化合物に与える他の原子との結合を持つ原子(例えば、キラル中心)を有することは、容易に理解される。本発明の化合物の合成が、異なる立体異性体(エナンチオマー、ジアステレオマー)の混合物の発生を結果として生じ得ることが理解される。特定の立体化学が明記されていない限り、化合物の引用は、異なる可能性のある立体異性体のすべてを包含するように意図される。
【0185】
異なる立体異性体の混合物を分離するための様々な方法が、当該分野で公知である。例えば、化合物のラセミ混合物は、ジアステレオ異性体化合物の対を形成するために、光学活性な分割剤と反応され得る。ついで、ジアステレオマーは、光学的に純粋なエナンチオマーを回収するために、分離され得る。分離可能な複合体もまた、エナンチオマー(例えば、結晶性のジアステレオ異性体塩)を分割するために使用され得る。ジアステレオマーは、代表的には、これらの非類似性を利用することによって、これらが容易に分離され得るのに十分に異なる物理活性(例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など)を有する。例えば、ジアステレオマーは、代表的には、クロマトグラフィーによるか又は溶解度の差異に基づく分離/分割技術によって、分離され得る。そのラセミ混合物からの化合物の立体異性体の分割に使用され得る技術のさらに詳細な説明は、Jean Jacques Andre Collet,Samuel H.Wilen,Enantiomers,Racemates and Resolutions,John Wiley&Sons,Inc.(1981)に見出され得る。
【0186】
ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤を含有する組成物
多種多様な組成物及び投与方法が、本発明のヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤と組み合わせて使用され得る。そのような組成物としては、本発明のヒドロキシステ
ロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤に加えて、従来の医薬上の賦形剤、及び他の従来の医薬上不活性な薬剤が挙げられ得る。さらに、組成物としては、本発明のヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤に加えて、活性な薬剤が挙げられ得る。これらのさらなる活性な薬剤としては、本発明のさらなる化合物及び/又は1種以上の他の医薬上活性な薬剤が挙げられ得る。
【0187】
組成物は、使用される投与経路に適した様式で製剤化された気体、液体、半液体又は固体形態であり得る。経口投与の場合、カプセル剤及び錠剤が代表的に使用される。非経口投与の場合、本明細書中に記載されるようにして調製された凍結乾燥粉末の再構成が代表的に使用される。
【0188】
本発明のヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤を含有する組成物は、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、経直腸、経頬、鼻内、リポソーム、経吸入、膣内、眼内、経局所送達(例えば、カテーテル又はステントによる)、皮下、脂肪内、関節内、又は髄腔内で、投与又は同時投与され得る。本発明の化合物及び/又は組成物はまた、徐放投薬形態で投与又は同時投与され得る。
【0189】
ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤及びそれを含有する組成物は、任意の従来の投薬形態で投与又は同時投与され得る。本発明の状況における同時投与は、向上した臨床的結果を達成するための協調治療過程での、1種を超える治療剤(そのうち1種は、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤を含有する)の投与を意味するように意図される。そのような同時投与はまた、同一の範囲を有する(coextensive)、すなわち、重複した期間の間に生じるものであり得る。
【0190】
非経口、皮内、皮下、又は局所適用に使用される溶液又は懸濁液は、任意で、以下の成分のうち1種以上を含有し得る:滅菌希釈剤、例えば、注射用水、生理食塩水、不揮発性油(fixed oil)、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール及び他の合成溶媒;抗菌剤、例えば、ベンジルアルコール及びメチルパラベン;抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸及び亜硫酸水素ナトリウム;キレート化剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸(EDTA);緩衝剤、例えば、酢酸塩、クエン酸塩及びリン酸塩;張度調整剤、例えば、塩化ナトリウム又はデキストロース、並びに、組成物の酸性度又はアルカリ性度調整剤、例えば、アルカリ又は酸性化剤、あるいは、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、塩酸並びに酢酸及びクエン酸のような有機酸などの緩衝剤。非経口調製は、ガラス、プラスチック又は他の適切な材料でできたアンプル、使い捨て注射器又は単回若しくは複数回投与バイアル中に、任意で封入され得る。
【0191】
本発明のヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤が不十分な溶解性を示す場合、化合物を可溶化するための方法が使用され得る。そのような方法は、当業者に公知であり、そのような方法としては、共溶媒(例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO))を使用すること、界面活性剤(例えば、TWEEN)を使用すること、又は、炭酸水素ナトリウム水溶液への溶解が挙げられるが、これらに限定されない。化合物の誘導体(例えば、化合物のプロドラッグ)もまた、有効な医薬組成物を製剤化するのに使用され得る。
【0192】
本発明のヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤を組成物へと混合又は添加すれば、溶液、懸濁液、エマルジョンなどが形成され得る。得られる組成物の形態は、意図する投与の態様及び選択した担体又はビヒクル中での化合物の溶解性を含む多数の因子に依存する。治療される疾患を回復するのに必要とされる有効濃度は、経験的に決定され得る。
【0193】
本発明の組成物は、任意で、ヒト及び動物への投与用に、単位投薬形態(unit−d
osage form)(例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、吸入用の乾燥粉末、顆粒剤、滅菌非経口水剤又は懸濁剤、及び経口水剤又は懸濁剤、並びに、適切な量の化合物、特にその医薬上許容される塩、好ましくはそのナトリウム塩を含有する油−水乳剤)で、提供される。医薬上治療的に活性な化合物及びその誘導体は、代表的には、単位投薬形態又は複数回投薬形態(multiple−dosage form)で、製剤化され、投与される。本明細書中で使用される単位投与形態(unit−dose form)は、ヒト及び動物被検体に適しており、当該分野で公知であるように、個別に包装された物理的に分離した単位を指す。各単位投与は、必要とされる医薬上の担体、ビヒクル又は希釈剤と関連して、所望の治療的効果を生ずるのに十分な所定量の治療上活性な化合物を含有する。単位投与形態の例には、アンプル及び注射器、個別に包装された錠剤又はカプセル剤が挙げられる。単位投与形態は、その一部又は複数で投与され得る。複数回投与形態(multiple−dose form)は、単一容器に包装された複数の同一の単位投薬形態であり、分離された単位投与形態で投与される。複数回投与形態の例には、バイアル、錠剤又はカプセル剤のボトル、あるいは、パイント又はガロンのボトルが挙げられる。したがって、複数回投与形態は、包装物で分離されていない複数の単位投与である。
【0194】
1種以上の本発明のヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤に加えて、組成物としては、希釈剤、例えば、乳糖、ショ糖、リン酸二カルシウム、又はカルボキシメチルセルロース;潤沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及びタルク;並びに、結合剤、例えば、デンプン、天然ゴム(例えば、アカシアゴム)、ゼラチン、グルコース、糖蜜、ポリビニルピロリジン(polvinylpyrrolidine)、セルロース及びその誘導体、ポビドン、クロスポビドン(crospovidone)、及び当業者に公知の他の結合剤が挙げられ得る。液体の医薬上投与可能な組成物は、例えば、上記で定義したような活性化合物及び任意の医薬上のアジュバントを、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、グリコール、エタノールなどの担体中に、溶解、分散、又は別の方法で混合して、溶液又は懸濁液を形成することによって、調製され得る。所望であれば、投与される医薬組成物はまた、少量の補助物質、例えば、湿潤剤、乳化剤、又は可溶化剤、pH緩衝化剤など(例えば、酢酸塩、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンナトリウムアセテート、トリエタノールアミンオレエート、及び他のそのような薬剤)を含有し得る。そのような投薬形態を調製する実際の方法は、当該分野で公知であるか、又は、当業者には明らかである、例えば、RemingtonのPharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,15th Edition,1975を参照。投与される組成物又は製剤は、いずれにしても、インビボでヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ活性を減少させ、それにより、被検体の疾患状態を治療するのに十分な量の本発明のヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤を含有する。
【0195】
投薬形態又は組成物は、任意で、1種以上の本発明のヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤を、0.005%〜100%(重量/重量)の範囲で含有し、平衡になるように本明細書中に記載されたもののような追加の物質を含有し得る。経口投与の場合、医薬上許容される組成物は、任意の1種以上の一般に用いられている賦形剤、例えば、医薬品等級のマンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルカム、セルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、ショ糖、炭酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカムなどを任意に含有し得る。そのような組成物としては、水剤、懸濁剤、錠剤、カプセル剤、散剤、吸入器用の乾燥粉末及び徐放製剤(例えば、インプラント及びマクロカプセル化送達システム、並びに、コラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸などの生分解性、生体適合性ポリマー、しかしこれらに限定されない)が挙げられる。これらの製剤を調製す
る方法は、当業者に公知である。組成物は、任意で、0.01%〜100%(重量/重量)、任意で0.1〜95%、及び任意で1〜95%の1種以上のヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤を含有し得る。
【0196】
ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤の塩、好ましくはナトリウム塩は、身体からの急速な排出に対して化合物を保護する担体、例えば、時間放出の製剤又はコーティングを用いて、調製され得る。製剤はさらに、特性の所望の組み合わせを得るために、他の活性化合物を含有し得る。
【0197】
経口投与用の製剤
経口の医薬投薬形態は、固体、ゲル又は液体として存在し得る。固体投薬形態の例には、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、及び原末(bulk powder)が挙げられるが、これらに限定されない。経口錠剤のより具体的な例には、圧縮された、チュアブルのロゼンジ及び錠剤(これは、腸溶性コーティング、糖衣又はフィルムコーティングされ得る)が挙げられる。カプセル剤の例には、硬質又は軟質ゼラチンカプセル剤が挙げられる。顆粒剤及び散剤は、非発泡性又は発泡性の形態で提供され得る。それぞれは、当業者に公知の他の成分と組み合わされ得る。
【0198】
特定の実施態様においては、本発明のヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤は、固体投薬形態、好ましくはカプセル剤又は錠剤として、提供される。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、任意で、1種以上の以下の成分又は同様の性質の化合物を含有し得る:結合剤;希釈剤;崩壊剤;滑択剤;流動促進剤;甘味剤;及び矯味矯臭剤。
【0199】
使用され得る結合剤の例には、微結晶セルロース、トラガントガム、グルコース溶液、アカシア粘液、ゼラチン溶液、ショ糖及びデンプンペーストが挙げられるが、これらに限定されない。
【0200】
使用され得る潤沢剤の例には、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、石松子及びステアリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【0201】
使用され得る希釈剤の例には、乳糖、ショ糖、デンプン、カオリン、塩、マンニトール及びリン酸二カルシウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【0202】
使用され得る流動促進剤の例には、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これに限定されない。
【0203】
使用され得る崩壊剤の例には、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、コーンスターチ、バレイショデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天及びカルボキシメチルセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
【0204】
使用され得る着色剤の例には、承認され証明された水溶性FD&C色素のいずれか、その混合物;及びアルミナ水和物に懸濁された水不溶性FD&C色素が挙げられるが、これらに限定されない。
【0205】
使用され得る甘味剤の例には、ショ糖、乳糖、マンニトール及び人工甘味剤(例えば、サイクラミン酸ナトリウム及びサッカリン)、並びに任意の数のスプレー乾燥矯味矯臭物質が挙げられるが、これらに限定されない。
【0206】
使用され得る矯味矯臭剤の例には、果物などの植物から抽出された天然矯味矯臭剤及び
好ましい感覚を生じる化合物の合成混合物(例えば、ペパーミント及びサリチル酸メチル、しかしこれらに限定されない)が挙げられるが、これらに限定されない。
【0207】
使用され得る湿潤剤の例には、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。
【0208】
使用され得る制吐コーティングの例には、脂肪酸、脂質、ワックス、シェラック、アンモニア処理されたシェラック及びセルロースアセテートフタレートが挙げられるが、これらに限定されない。
【0209】
使用され得るフィルムコーティングの例には、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール4000及びセルロースアセテートフタレートが挙げられるが、これらに限定されない。
【0210】
経口投与が望ましい場合、化合物の塩は、任意で、胃の酸性環境からそれを保護する組成物で提供され得る。例えば、組成物は、その完全性を胃内で維持し、腸内で活性な化合物を放出する腸溶性コーティングに製剤化され得る。組成物はまた、制酸剤又は他のそのような成分と組み合わせて、製剤化され得る。
【0211】
投薬単位形態がカプセル剤である場合、それは、任意で、脂肪油などの液体担体をさらに含有し得る。さらに、投薬単位形態は、任意で、投薬単位の物理形態を改変する様々な他の材料、例えば、糖及び他の腸溶性薬剤のコーティングをさらに含有し得る。
【0212】
本発明の化合物はまた、エリキシル、懸濁液、シロップ、オブラート、スプリンクル(sprinkle)、チューイングガムなどの成分として投与され得る。シロップは、任意で、活性な化合物に加えて、甘味剤としてのショ糖、ならびに特定の保存剤、色素及び着色剤及び矯味矯臭剤を含有し得る。
【0213】
本発明のヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤はまた、所望の作用を損なわない他の活性な物質と、又は、所望の作用を補う物質(例えば、制酸剤、H2ブロッカー、及び利尿剤)と、混合され得る。例えば、化合物が喘息又は高血圧を治療することに使用される場合、それは、それぞれ、他の気管支拡張剤及び抗高血圧剤とともに使用され得る。
【0214】
本発明のヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤を含有する錠剤に含有され得る医薬上許容される担体の例としては、結合剤、潤沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、矯味矯臭剤、及び湿潤剤が挙げられるが、これらに限定されない。腸溶性コーティングが施された錠剤は、腸溶性コーティングのために、胃酸の作用に耐え、中性又はアルカリ性の腸で溶解又は崩壊する。糖衣錠は、医薬上許容される物質の様々な層が施された圧縮錠剤であり得る。フィルムコーティング錠は、ポリマー又は他の適切なコーティングにより被覆された圧縮錠剤であり得る。多重圧縮錠剤は、先述した医薬上許容される物質を利用して1より多い圧縮サイクルによって作製された圧縮錠剤であり得る。着色剤もまた、錠剤において使用され得る。矯味矯臭剤及び甘味剤は、錠剤において使用され得、チュアブル錠及びロゼンジの形成において特に有用である。
【0215】
使用され得る液体経口投薬形態の例には、水剤、エマルジョン、懸濁剤、非発泡性顆粒剤から再構成された水剤及び/又は懸濁剤、並びに、発泡性顆粒剤から再構成された発泡性調製物が挙げられるが、これらに限定されない。
【0216】
使用され得る水剤の例には、エリキシル剤及びシロップ剤が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で使用される場合、エリキシル剤は、透明で甘味がある水性アルコール性(hydroalcoholic)の調製物を指す。エリキシルで使用され得る医薬上許容される担体の例には、溶媒が挙げられるが、これに限定されない。使用され得る溶媒の特定の例には、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール及びシロップが挙げられる。本明細書中で使用される場合、シロップ剤は、糖(例えば、ショ糖)の濃縮水溶液を指す。シロップ剤は、任意で、保存剤をさらに含有し得る。
【0217】
エマルジョンは、一方の液体が別の液体の全体に亘って小さな粒の形態で分散されている二相系を指す。エマルジョンは、任意で、水中油又は油中水エマルジョンでありうる。エマルジョンで使用され得る医薬上許容される担体の例には、非水性液体、乳化剤及び保存剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【0218】
液体経口投薬形態へと再構成される非発泡性顆粒剤で使用され得る医薬上許容される物質の例には、希釈剤、甘味剤及び湿潤剤が挙げられる。
【0219】
液体経口投薬形態へと再構成される発泡性顆粒剤で使用され得る医薬上許容される物質の例には、有機酸及び二酸化炭素源が挙げられる。
【0220】
着色剤及び矯味矯臭剤は、上記の投薬形態のすべてにおいて任意で使用され得る。
【0221】
使用され得る保存剤の特定の例には、グリセリン、メチル及びプロピルパラベン、安息香酸性添加物(benzoic add)、安息香酸ナトリウム及びアルコールが挙げられる。
【0222】
エマルジョンで使用され得る非水性液体の特定の例には、鉱物油及び綿実油が挙げられる。
【0223】
使用され得る乳化剤の特定の例には、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイト、及び界面活性剤(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)が挙げられる。
【0224】
使用され得る懸濁化剤の特定の例には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、ビーガム(Veegum)及びアカシアが挙げられる。希釈剤としては、乳糖及びショ糖が挙げられる。甘味剤には、ショ糖、シロップ、グリセリン及び人工甘味剤(例えば、サイクラミン酸ナトリウム及びサッカリン)が挙げられる。
【0225】
使用され得る湿潤剤の特定の例には、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。
【0226】
使用され得る有機酸の特定の例には、クエン酸及び酒石酸が挙げられる。
【0227】
発泡性組成物で使用され得る二酸化炭素源には、炭酸水素ナトリウム及び炭酸ナトリウムが挙げられる。着色剤には、承認され証明された水溶性FD&C色素のいずれか、及びその混合物が挙げられる。
【0228】
使用され得る矯味矯臭剤の特定の例には、果物などの植物から抽出された天然矯味矯臭剤、及び好ましい風味の感覚を生ずる化合物の合成混合物が挙げられる。
【0229】
固体投薬形態の場合、例えば、炭酸プロピレン、植物油又はトリグリセリド中の、溶液又は懸濁液は、好ましくは、ゼラチンカプセル中に封入される。そのような溶液、並びに、その調製及び封入は、米国特許第4,328,245号明細書;同第4,409,239号明細書;及び同第4,410,545号明細書に開示されている。液体投薬形態の場合、例えば、ポリエチレングリコール中の、溶液は、投与のために簡単に計量されるために十分な量の医薬上許容される液体担体(例えば、水)で、希釈され得る。
【0230】
あるいは、液体又は半固体経口製剤は、活性化合物又は塩を、植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル(例えば、炭酸プロピレン)及び他のそのような担体中に溶解又は分散し、これらの溶液又は懸濁液を硬質又は軟質ゼラチンカプセル殻に封入することによって、調製され得る。他の有用な製剤としては、米国再発行特許第28,819号明細書及び米国特許第4,358,603号明細書に記載されているものを包含する。
【0231】
注射剤、水剤及びエマルジョン
本発明はまた、本発明のヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤を非経口投与(注射(皮下、筋肉内又は静脈内のいずれか)によって概して特徴付けられる)によって投与するために設計された組成物に関する。注射剤は、従来のいずれかの形態で、例えば、液体溶液又は懸濁液、注射前の液体中の溶液又は懸濁液に適した固体形態として、あるいは、エマルジョンとして、調製され得る。
【0232】
本発明の注射剤とともに使用され得る賦形剤の例には、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール又はエタノールが挙げられるが、これらに限定されない。注射可能な組成物はまた、任意で、少量の非毒性の補助物質(例えば、湿潤剤又は乳化剤、pH緩衝化剤、安定剤、溶解性増強剤、並びに、例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート及びシクロデキストリンなどの他のそのような薬剤)を含有し得る。一定レベルの投薬量が維持されるような徐放又は持続放出系(slow−release or sustained−release system)の埋め込み(例えば、米国特許第3,710,795号明細書を参照のこと)も本明細書中で意図される。そのような非経口組成物に含有される活性化合物の割合は、その具体的な性質、並びに、化合物の活性及び被検体の必要性に大きく依存する。
【0233】
製剤の非経口投与には、静脈内、皮下及び筋肉内投与が挙げられる。非経口投与用の調製には、注射用に準備された滅菌溶液、使用直前に溶媒と組み合わせられるように準備された滅菌乾燥可溶性製品(例えば、皮下注射用の錠剤を含む、本明細書中で記載した凍結乾燥粉末)、注射用に準備された滅菌懸濁液、使用直前にビヒクルと組み合わせられるように準備された滅菌乾燥不溶性製品及び滅菌エマルジョンが挙げられる。溶液は水性、非水性のいずれであってもよい。
【0234】
静脈内投与される場合、適切な担体の例としては、生理食塩水又はリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)、及び、増粘剤及び可溶化剤(例えば、グルコース、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコール並びにこれらの混合物)を含有する溶液が挙げられるが、これらに限定されない。
【0235】
非経口調製で任意で使用され得る医薬上許容される担体の例としては、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗菌剤、等張剤、緩衝化剤、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁剤及び分散剤、乳化剤、封鎖剤又はキレート化剤、及び他の医薬上許容される物質が挙げられるが、これらに限定されない。
【0236】
任意で使用され得る水性ビヒクルの例には、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、
等張性デキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロース及び乳酸リンゲル注射液が挙げられる。
【0237】
任意で使用され得る非水性非経口ビヒクルの例には、植物起源の不揮発性油、綿実油、コーン油、ゴマ油及びピーナツ油が挙げられる。
【0238】
静菌性又は静真菌性の濃縮物中の抗菌剤は、特に、調製が、複数回投与容器に詰められ、従って、保存され複数のアリコートを取り出すように設計されている場合に、非経口製剤に添加され得る。使用され得る抗菌剤の例には、フェノール又はクレゾール、水銀化合物、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチル及びプロピルp−ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム及び塩化ベンゼトニウムが挙げられる。
【0239】
使用され得る等張化剤の例には、塩化ナトリウム及びデキストロースが挙げられる。使用され得る緩衝化剤の例には、リン酸塩及びクエン酸塩が挙げられる。使用され得る抗酸化剤の例には、硫酸水素ナトリウムが挙げられる。使用され得る局所麻酔剤の例には、塩酸プロカインが挙げられる。使用され得る懸濁剤及び分散剤の例には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドンが挙げられる。使用され得る乳化剤の例には、ポリソルベート80(TWEEN 80)が挙げられる。金属イオンの封鎖剤又はキレート化剤には、EDTAが挙げられる。
【0240】
医薬上の担体はまた、任意で、水混和性ビヒクルのために、エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールを、及びpH調整のために、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸又は乳酸を含有し得る。
【0241】
非経口製剤中のヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤の濃度は、所望の薬理学的作用を生じるのに十分な医薬上有効な量が注射により投与されるように、調節され得る。ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤の正確な濃度及び/又は使用される投薬量は、当該分野で公知であるように、患者又は動物の年齢、体重及び状態に最終的には依存する。
【0242】
単位投薬非経口調製は、アンプル、バイアル又は針付き注射器中に詰められ得る。非経口投与用のすべての調製は、当該分野で知られ実施されているように、滅菌されたものであるべきである。
【0243】
注射剤は、局所又は全身投与用に設計され得る。代表的には、治療的に有効な投薬量は、処置される組織(単数又は複数)に対して、少なくとも約0.1%w/wから約90%w/w以上まで、好ましくは1%w/wより多い濃度のヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤を含有するように処方される。ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤は、一度に投与されてもよいし、多数のより少量の用量に分けて時間をおいて投与されてもよい。正確な投薬量及び処置の持続時間は、組成物が非経口投与される部位、担体、及び、公知の試験プロトコールを用いて経験的にあるいはインビボ又はインビトロ試験データからの推定によって決定され得る他の変項の関数であることが理解される。濃度及び投薬量の値はまた、処置される個体の年齢によって変化し得ることが留意されるべきである。任意の特定の被検体については、個々の必要性及び製剤を投与又は当該製剤の投与を監督する人物の専門的な判断に従って、具体的な投薬量レジメンを経時的に調整する必要性があり得ることがさらに理解されるべきである。従って、本明細書中に記載した濃度範囲は、例示であることが意図され、特許請求した製剤の範囲を限定又は実施を制限しないことが意図される。
【0244】
ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤は、任意で、微粉末化された又は他の適切な形態で懸濁化され得るか、あるいは、より溶解性の活性産物を生み出すために又はプロドラッグを生み出すために、誘導体化され得る。得られる混合物の形態は、意図した投与の態様及び選択した担体又はビヒクル中での化合物の溶解性を含む多数の要因に依存する。有効濃度は、疾患状態の症状を回復するのに十分であり、経験的に決定され得る。
【0245】
凍結乾燥粉末
本発明のヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤はまた、水剤、エマルジョン及び他の混合物としての投与用に再構築され得る凍結乾燥粉末として調製され得る。凍結乾燥粉末はまた、固体又はゲルとして製剤化され得る。
【0246】
滅菌凍結乾燥粉末は、デキストロース又は他の適切な賦形剤を含有するリン酸ナトリウム緩衝溶液に、化合物を溶解することによって、調製され得る。その後の溶液の滅菌ろ過、それに続く当業者に公知の標準条件下での凍結乾燥は、所望の製剤をもたらす。簡潔に説明すると、凍結乾燥粉末は、任意で、デキストロース、ソルビトール、果糖、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、ブドウ糖、ショ糖又は他の適切な薬剤を、約1〜20%で、好ましくは約5〜15%で、適切な緩衝液(例えば、クエン酸塩、ナトリウム又はカリウムのリン酸塩あるいは当業者に公知の他のそのような緩衝液(代表的には、およそ中性のpH))に、溶解することによって調製され得る。次いで、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤を、得られる混合物に、好ましくは室温超で、より好ましくは約30〜35℃で、添加し、それが溶解するまで撹拌する。得られる混合物を、さらなる緩衝液を添加することによって所望の濃度まで希釈する。得られる混合物を、滅菌濾過するか、又は、微粒子を取り除くため及び滅菌性を保証するために処理し、凍結乾燥用のバイアル中に分ける。各バイアルは、単回投薬量又は複数回投薬量のヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤を含有し得る。
【0247】
局所投与
本発明のヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤はまた、局所混合物として投与され得る。局所混合物は、局所及び全身投与に使用され得る。得られる混合物は、水剤、懸濁剤、エマルジョン剤などであり得、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤、エマルジョン剤、水剤、エリキシル剤、ローション剤、懸濁剤、チンキ剤、ペースト剤、フォーム剤、エアゾール剤、灌注剤、スプレー剤、坐剤、包帯、皮膚パッチ又は局所投与に適した任意の他の製剤として、製剤化される。
【0248】
ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤は、局所適用(例えば、吸入による)用のエアゾールとして製剤化され得る(米国特許第4,044,126号明細書、同第4,414,209号明細書、及び同第4,364,923号明細書を参照のこと。これらは、炎症性疾患、特に喘息の治療に有用なステロイドの送達用のエアゾールを記載している)。気道への投与用のこれらの製剤は、噴霧器用のエアゾール又は溶液の形態で、あるいは、吸入用の微細粉末として、単独で又は不活性担体(例えば、乳糖)と組み合わせて、存在し得る。そのような場合、製剤の粒子は、代表的には、50ミクロン未満、好ましくは10ミクロン未満の直径を有する。
【0249】
ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤はまた、ゲル剤、クリーム剤、及びローション剤の形態で、局所適用(local or topical application)用(例えば、皮膚及び粘膜(例えば、眼の粘膜)への局所適用用)に、そして、眼への適用用又は大槽内(intracisternal)若しくは髄腔内適用用に、製剤化され得る。経皮送達については、そしてまた、眼又は粘膜への投与については、或いは吸入療法については、局所投与が意図される。ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤の点鼻液はまた、単独で又は他の医薬上許容される賦形剤と組み合わせて、投与され
得る。
【0250】
他の投与経路用の製剤
治療される疾患状態に応じて、他の投与経路(例えば、局所適用、経皮パッチ、及び直腸投与)もまた用いられ得る。例えば、直腸投与用の医薬投薬形態は、全身作用のための直腸坐剤、カプセル剤及び錠剤である。本明細書中で使用される直腸坐剤は、直腸内に挿入するための固形物であって、体温で融解又は軟化して1種以上の薬理学的又は治療的に活性な成分を放出する固形物を意味する。直腸坐剤において利用される医薬上許容される物質は、基剤又はビヒクル及び融点を上昇させるための薬剤である。基剤の例には、カカオバター(カカオ脂)、グリセリン−ゼラチン、カルボワックス、(ポリオキシエチレングリコール)、並びに脂肪酸のモノ−、ジ−及びトリグリセリドの適切な混合物が挙げられる。種々の基剤の組み合わせが使用され得る。坐剤の融点を上昇させるための薬剤には、鯨ロウ及び蝋が挙げられる。直腸坐剤は、圧縮法又は成形のいずれかによって、調製され得る。直腸坐剤の代表的な重量は、約2〜3gmである。直腸投与用の錠剤及びカプセル剤は、経口投与用の製剤の場合と同じ医薬上許容される物質を使用し、同一の方法によって、製造され得る。
【0251】
製剤例
以下は、本発明の化合物とともに任意で使用され得る経口、静脈内及び錠剤の製剤の特定の例である。これらの製剤は、使用される特定の化合物及び製剤を使用しようとする適応症に応じて変わり得ることが留意される。
【0252】
経口製剤
本発明の化合物 10〜100mg
クエン酸一水和物 105mg
水酸化ナトリウム 18mg
矯味矯臭剤
水 適量で100mLに
【0253】
静脈内製剤
本発明の化合物 0.1〜10mg
デキストロース一水和物 適量で等張性に
クエン酸一水和物 1.05mg
水酸化ナトリウム 0.18mg
注射用水 適量で1.0mLに
【0254】
錠剤製剤
本発明の化合物 1%
微結晶セルロース 73%
ステアリン酸 25%
コロイダルシリカ 1%
【0255】
ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤を含むキット
本発明はまた、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼと関連する疾患を治療するためのキット及び他の製品に関する。疾患は、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼが健康状態の病理学及び/又は徴候学に寄与する活性を有するすべての状態を包含することが意図されることが留意される。
【0256】
一実施態様においては、説明書とともに、少なくとも1種の本発明のヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤を含有する組成物を含むキットが提供される。説明書は、組
成物が投与される疾患状態、保管情報、投与情報及び/又は組成物の投与方法に関する指示書を示し得る。キットはまた、包装材料を含み得る。包装材料は、組成物を収容するための容器を構成し得る。キットはまた、任意で、追加要素(例えば、組成物投与用の注射器)を含み得る。キットは、単回又は複数回投与形態で、組成物を含み得る。
【0257】
別の実施態様においては、包装材料とともに、少なくとも1種の本発明のヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤を含有する組成物を含む製品が提供される。包装材料は、組成物を収容するための容器を構成し得る。容器は、任意で、組成物が投与される疾患状態、保管情報、投与情報及び/又は組成物の投与方法に関する指示書を示すラベルを含み得る。キットはまた、任意で、追加要素(例えば、組成物投与用の注射器)を含み得る。キットは、単回又は複数回投与形態で、組成物を含み得る。
【0258】
本発明のキット及び製品で使用される包装材料は、複数の仕切られた容器(例えば、仕切られたボトル又は仕切られたホイル袋)を形成し得ることが留意される。容器は、当該分野で公知の任意の従来の形状又は形態であって、医薬上許容される材料で作られたもの(例えば、紙又は段ボール箱、ガラス又はプラスチックのボトル又はジャー、再封止可能なバッグ(例えば、異なる容器への配置のために錠剤の「詰め替え品」を保持するためのもの)、又は治療スケジュールに従って個々の用量をパックから押し出すためのブリスターパック)であり得る。用いられる容器は、関与する正確な投薬形態に依存する(例えば、従来の段ボール箱は、液体懸濁液を保持するためには通常使用されない)。1より多い容器が、単一投薬形態を市販するための単一パッケージ中で、一緒に使用され得ることは実現可能である。例えば、錠剤がボトルに収容され、次いで、それが箱の中に収容され得る。代表的には、キットは、別個の成分を投与するための指示書を含む。キット形態は、別個の成分が異なる投薬形態(例えば、経口、局所、経皮及び非経口)で好ましく投与される場合、異なる投薬間隔で投与されるか、又は、組み合わせの個々の成分の滴定が処方する医師によって望まれる場合、特に有利である。
【0259】
本発明のキットの一つの特定の例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業で周知であり、医薬の単位投薬形態(錠剤、カプセル剤など)の包装に広く使用されている。ブリスターパックは、一般的に、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルでカバーされた比較的硬い材料のシートからなる。包装プロセスの間に、凹部がプラスチックホイルに形成される。凹部は、個々の錠剤又はカプセル剤が詰められるサイズ及び形状を有するか、又は、複数の錠剤及び/又はカプセル剤が収容され詰められるサイズ及び形状を有し得る。次に、錠剤又はカプセル剤が凹部にそれ相応に配置され、比較的硬い材料のシートが、凹部が形成された方向とは逆にあるホイルの面のプラスチックホイルに対して封止される。結果として、錠剤又はカプセル剤は、プラスチックホイルとシートとの間の凹部に、所望に応じて、個別に封止されるか又は集合的に封止される。好ましくは、シートの強度は、凹部に手で圧力を付与し、それによって、凹部の場所のシートに開口部が形成されることにより、ブリスターパックから錠剤又はカプセル剤が取り出され得るようなものである。次いで、錠剤又はカプセル剤は、開口部を介して取り出され得る。
【0260】
キットの別の具体的実施態様は、その意図される用途の順序で1日量を1個ずつ調合するように設計された調合器である。好ましくは、調合器は、レジメンへのコンプライアンスをさらに促進するために、記憶補助器具が備えられる。そのような記憶補助器具の例は、調合した1日量の数を示す機械的カウンタである。そのような記憶補助器具の別の例は、液晶読み取り装置と一緒になった電池式のマイクロチップメモリ、又は、例えば、最後の1日量を摂取した日付を読み取り及び/又は次の用量を摂取する日付を思い出させる可聴式のリマインダーシグナルである。
【0261】
併用療法
多種多様な治療薬は、本発明のHSD阻害剤と共に、治療上相加的又は相乗的効果を有し得る。したがって、本発明はまた、本発明の1個以上の化合物が1個以上の他の治療薬と組み合わせて被検体に投与される、併用療法にも関する。例えば、一つの特定の実施態様においては、疾患状態に関して、HSDが活性を有する当該疾患状態の治療方法であって、本発明の化合物を、被検体に、抗高血圧薬と組み合わせて投与する工程を包含する治療方法が提供される。別の特定の実施態様においては、疾患状態に関して、HSDが活性を有する当該疾患状態の治療方法であって、本発明の化合物を、被検体に、グルココルチコイド受容体(GR)アゴニストと組み合わせて投与する工程を包含する治療方法が提供される。本願中に使用される併用療法は、薬剤がお互いの前又は後に投与される場合(連続療法)、並びに薬剤が同時に投与される場合も包含することが意図されている。たとえ薬剤がまた合わせて投与されるとしても、互いの前に1個の薬剤で治療することを、本願では連続療法と呼ぶことに留意される。
【実施例】
【0262】
ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤の調製
様々な方法が、本発明の化合物を合成するために開発され得る。これらの化合物を合成するための典型的な方法を実施例で提供する。しかし、本発明の化合物がまた、他の人が考案し得る他の合成経路により合成され得ることが留意される。
【0263】
本発明の特定の化合物が、特定の立体化学を化合物に与える他の原子との結合を持つ原子(例えば、キラル中心)を有することは、容易に理解される。本発明の化合物の合成が、異なる立体異性体(エナンチオマー、ジアステレオマー)の混合物の発生を結果として生じ得ることが理解される。特定の立体化学が明記されていない限り、化合物の引用は、異なる可能性のある立体異性体のすべてを包含することが意図される。
【0264】
異なる立体異性体の混合物を分離するための様々な方法が、当該分野で公知である。例えば、化合物のラセミ混合物は、ジアステレオ異性体化合物の対を形成するために、光学活性な分割剤と反応され得る。次いで、ジアステレオマーは、光学的に純粋なエナンチオマーを回収するために、分離され得る。分離可能な複合体もまた、エナンチオマー(例えば、結晶性のジアステレオ異性体塩)を分割するために使用され得る。ジアステレオマーは、代表的には、これらの非類似性を利用することによって、これらが容易に分離され得るのに十分に異なる物理特性(例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など)を有する。例えば、ジアステレオマーは、代表的には、クロマトグラフィーによるか又は溶解度の差異に基づく分離/分割技術によって、分離され得る。そのラセミ混合物からの化合物の立体異性体の分割に使用され得る技術のさらに詳細な説明は、Jean Jacques Andre Collet,Samuel H.Wilen,Enantiomers,Racemates and Resolutions,John Wiley&Sons,Inc.(1981)に見出され得る。
【0265】
本発明の化合物はまた、化合物の遊離塩基形態を医薬上許容される無機又は有機酸と反応させることによって、医薬上許容される酸付加塩として調製され得る。あるいは、化合物の医薬上許容される塩基付加塩は、化合物の遊離酸形態を医薬上許容される無機又は有機塩基と反応させることによって、調製され得る。化合物の医薬上許容される塩の調製に適した無機及び有機の酸並びに塩基は、本願の定義の項に記載されている。あるいは、化合物の塩形態は、出発物質又は中間体の塩を用いて調製され得る。
【0266】
化合物の遊離酸又は遊離塩基形態は、対応する塩基付加塩又は酸付加塩形態から調製され得る。例えば、酸付加塩形態の化合物は、適切な塩基(例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど)で処理することによって、対応する遊離塩基形態へと変換さ
れ得る。塩基付加塩形態の化合物は、適切な酸(例えば、塩酸など)で処理することによって、対応する遊離酸へと変換され得る。
【0267】
本発明の化合物のN−オキシドは、当業者に公知の方法によって調製され得る。例えば、N−オキシドは、適切な不活性有機溶媒(例えば、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素)中、およそ0℃で、酸化されていない形態の化合物を、酸化剤(例えば、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メタ−クロロ過安息香酸など)で処理することによって、調製され得る。あるいは、化合物のN−オキシドは、適切な出発物質のN−オキシドから調製され得る。
【0268】
非酸化形態の化合物は、適切な不活性有機溶媒(例えば、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど)中、0〜80℃で、還元剤(例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化物など)で処理することによって、化合物のN−オキシドから調製され得る。
【0269】
化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に公知の方法によって調製され得る(例えば、さらなる詳細については、Saulnier et al.,(1994),Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,Vol.4,p.1985を参照)。例えば、適切なプロドラッグは、誘導体化されていない化合物を、適切なカルバミル化剤(例えば、1,1−アシルオキシアルキルカルボノクロリダート、パラ−ニトロフェニルカルボナートなど)と反応させることによって、調製され得る。
【0270】
化合物の保護された誘導体は、当業者に公知の方法によって製造され得る。保護基の作製及びその除去に適用可能な技術の詳細な説明は、T.W.Greene,Protecting Groups in Organic Synthesis,3rd edition,John Wiley&Sons,Inc.1999に見出され得る。
【0271】
本発明の化合物は、溶媒和物(例えば、水和物)として、簡便に、調製され得るか、又は、本発明のプロセスの間に形成され得る。本発明の化合物の水和物は、ジオキシン(dioxin)、テトラヒドロフラン又はメタノールなどの有機溶媒を用いて、水性/有機溶媒の混合物からの再結晶により簡便に調製され得る。
【0272】
本発明の化合物はまた、化合物のラセミ混合物を、ジアステレオ異性体化合物のペアを形成するための光学活性な分割剤と反応させ、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、その個々の立体異性体として調製され得る。エナンチオマーの分割は、化合物の共有結合ジアステレオマー誘導体を用いて行われ得るが、分離可能な複合体が好ましい(例えば、結晶性のジアステレオ異性体塩)。ジアステレオマーは、異なる物理特性(例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など)を有し、これらの非類似性を利用することによって、容易に分離され得る。ジアステレオマーは、クロマトグラフィーによって、又は好ましくは、溶解度における差異に基づく分離/分割技術によって、分離され得る。次いで、光学的に純粋なエナンチオマーが、分割剤とともに、ラセミ化を生じない任意の実用的手段によって、回収される。そのラセミ混合物からの化合物の立体異性体の分割に適用可能な技術のさらに詳細な説明は、Jean Jacques Andre Collet,Samuel H.Wilen,Enantiomers,Racemates and Resolutions,John Wiley&Sons,Inc.(1981)に見出され得る。
【0273】
本明細書中で使用される場合、これらのプロセス、スキーム及び実施例で使用される記号及び慣習は、現代の科学文献、例えば、the Journal of the Am
erican Chemical Society又はthe Journal of Biological Chemistryで使用されているものと一致する。標準的な一文字又は三文字略記を、アミノ酸残基を指定するために一般的に使用し、これらは、違うように記載されていない限り、L−配置であると仮定される。違うように記載されていない限り、すべての出発物質は、商業的供給者から入手し、さらに精製することなく使用した。具体的には、以下の略記が、実施例において及び明細書全体にわたって使用され得る:
g(グラム); mg(ミリグラム);
L(リットル); mL(ミリリットル);
μL(マイクロリットル); psi(平方インチあたりのポンド);
M(モル濃度); mM(ミリモル濃度);
i.v.(静脈内); Hz(ヘルツ);
MHz(メガヘルツ); mol(モル);
mmol(ミリモル); RT(周囲温度);
min(分); h(時間);
mp(融点); TLC(薄層クロマトグラフィー);
Tr(保持時間); RP(逆相);
MeOH(メタノール); i−PrOH(イソプロパノール);
TEA(トリエチルアミン); TFA(トリフルオロ酢酸);
TFAA(無水トリフルオロ酢酸); THF(テトラヒドロフラン);
DMSO(ジメチルスルホキシド); EtOAc(酢酸エチル);
DME(1,2−ジメトキシエタン); DCM(ジクロロメタン);
DCE(ジクロロエタン);
DMF(N,N−ジメチルホルムアミド);
DMPU(N,N’−ジメチルプロピレン尿素);
CDI(1,1−カルボニルジイミダゾール);
IBCF(クロロギ酸イソブチル); HOAc(酢酸);
HOSu(N−ヒドロキシスクシンイミド);
HOBT(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール);
EtO(ジエチルエーテル);
EDCI(エチルカルボジイミド塩酸塩);
BOC(tert−ブチルオキシカルボニル);
FMOC(9−フルオレニルメトキシカルボニル);
DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド);
CBZ(ベンジルオキシカルボニル);
Ac(アセチル); atm(気圧);
TMSE(2−(トリメチルシリル)エチル); TMS(トリメチルシリル);
TIPS(トリイソプロピルシリル); TBS(t−ブチルジメチルシリル);
DMAP(4−ジメチルアミノピリジン); Me(メチル);
OMe(メトキシ); Et(エチル);
Et(エチル); tBu(tert−ブチル);
HPLC(高圧液体クロマトグラフィー);
BOP(ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド);
TBAF(テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド);及び
mCPBA(メタ−クロロ過安息香酸)。
【0274】
エーテル又はEtOに対するすべての言及は、ジエチルエーテルに対するものであり、ブラインは、NaClの飽和水溶液を指す。違うように示されていない限り、すべての温度は℃(摂氏温度)で表されている。違うように記載されていない限り、すべての反応は、RTで不活性雰囲気下にて行った。
【0275】
H NMRスペクトルは、Bruker Avance 400で記録した。化学シフトは、百万分率(ppm)で表されている。カップリング定数は、ヘルツ(Hz)単位である。分裂パターンは、見かけ上の多重度を記載し、s(シングレット)、d(ダブレット)、t(トリプレット)、q(カルテット)、m(マルチプレット)、br(ブロード)として明示されている。
【0276】
低分解能マススペクトル(MS)及び化合物純度データは、エレクトロスプレーイオン化(ESI)源、UV検出器(220及び254nm)、及び蒸発光散乱検出器(ELSD)を取り付けたWaters ZQ LC/MSシングル四重極型システムで得た。薄層クロマトグラフィーは、0.25mm E.Merckシリカゲルプレート(60F−254)で行い、UV光、5%エタノール性リンモリブデン酸、ニンヒドリン又はp−アニスアルデヒド溶液で可視化した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲル(230〜400メッシュ、Merck)で行った。
【0277】
これらの化合物を調製するために使用する出発物質及び試薬は、Aldrich Chemical Company(Milwaukee、WI)、Bachem (Torrance、CA)、Sigma(St.Louis、MO)のような商業的供給者から入手可能であるか、又はFieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,vols.1−17,John Wiley and Sons,New York,NY,1991;Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds,vols.1−5 and supps.,Elsevier Science Publishers,1989;Organic Reactions,vols.1−40,John Wiley and Sons,New York,NY,1991;March J.:Advanced Organic Chemistry,4th ed.,John Wiley and Sons,New York,NY;及びLarock:Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,New York,1989のような、標準的な参考文献に記載された手法に従って、当業者に周知の方法で調製され得る。
【0278】
本出願に渡って引用した全ての文献の完全な開示は、参考として本明細書中に援用される。
【0279】
本発明のヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤の合成スキーム
本発明のヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤は、以下に示す反応スキームにしたがって合成され得る。他の反応スキームが、当業者によって容易に考案され得る。様々な異なる溶媒、温度及び他の反応条件が、反応収率を最適化するために変更され得ることも理解されるべきである。
【0280】
以下に記載する反応において、反応性官能基(例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ又はカルボキシ基であり、これらは、最終生成物で所望される)を保護して、反応においてそれらの望ましくない関与を避けることが必要であり得る。従来の保護基が標準的な慣習にしたがって使用され得る(例えば、T.W.Greene and P.G.M.Wuts in“Protective Groups in Organic Chemistry”John Wiley and Sons,1991を参照)。
【0281】
スキーム1
【0282】
【化21】

【0283】
化合物1A(0.10mmol)をピリジン(1.0mL)に溶解する。塩化スルホニル(1から3当量)を添加して、次いでDMAPを添加する。さらに進行が観察されなくなるまで室温にて、反応混合物を攪拌し得、溶媒を真空中にて蒸発し得、得られた粗混合物をHPLCで精製して、化合物1Bを得ることができる(収率30〜90%)。
【0284】
スキーム2:
ステップA−芳香族ニトロのアニリンへの水素化:
【0285】
【化22】

【0286】
芳香族ニトロ化合物(0.05mmole)をEtOH中に溶解又は懸濁し、次いで触媒量の活性炭素担持パラジウムを添加する。次いで反応フラスコを、バルーン中の水素で満たす。ニトロ基は、15時間以内にアミノ基に変換され得る。次いで、触媒を除去するために、反応混合物がろ過され得る。所望の生成物が>90%収率で得られ、使用の準備ができる。
【0287】
ステップB−N,N−ビス(2−クロロエチル)アリールスルホンアミドからのピペラジンの作製:
【0288】
【化23】

【0289】
N,N−ビス(2−クロロエチル)アリールスルホンアミドは、50mlの無水ピリジン(dry pyridine)中にて周囲温度で2時間、ビス(2−クロロエチル)アミン(10mmol)及び対応する塩化スルホニル(10mmole)から調製し得る。ピリジンを除去し得、混合物をEtOAc及び水で抽出し得る。有機層を0.1N HClで酸性化して、水で洗浄して乾燥し得る。所望のN,N−ビス(2−クロロエチル)スルホンアミドを油の形態で得る。
【0290】
N,N−ビス(2−クロロエチル)スルホンアミド(1.0mmole)及び対応するアミン(1.0mmol)を、n−BuOH(2.0ml)中に溶解する。混合物は、85℃にて3時間加熱し得る。炭酸カリウム(1.0mmol)を添加して、混合物をさらに24時間、85℃にて加熱する。粗生成物を調製HPLCで精製し得、所望の生成物を得る(収率15〜75%)。
【0291】
スキーム3:
【0292】
【化24】

【0293】
1−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン(TFA塩)(50.9mg、0.20mmol)をジクロロメタン(1.0mL)中に溶解して、NEt(0.3mL)を添加する。この混合物に、塩化スルホニル(0.300mmol)を添加して、反応混合物を室温にて1時間攪拌する。溶媒を真空中で蒸発させて、得られた粗混合物を、アセトニトリル水溶液(0.05 TFA緩衝液)を用いてHPLCで精製する。画分を含有する生成物を、水のみが残るまで真空中で濃縮して、NaHCO(飽和水溶液20mL)で塩基性化して、ジクロロメタン(3´7mL)で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO)、ろ過して、真空中で濃縮して、所望の生成物を得る。
【0294】
スキーム4:
【0295】
【化25】

【0296】
N,N−ビス(2−クロロエチル)スルホンアミド及び対応するアミノアルコール(1.0当量)を、n−BuOH(2.0ml)中に溶解する。混合物は、85℃にて3時間加熱し得る。炭酸カリウム(1.0mmol)を添加して、混合物をさらに24時間、85℃にて加熱する。粗生成物を調製HPLCで精製し得、所望の生成物を得る(収率15〜75%)。
【0297】
スキーム5:
【0298】
【化26】

【0299】
重要なシクロプロピル含有アミンは、対応するN−Boc−ピペラジンより、アシル化及びクリンコビッヒのシクロプロパン化、次いでBoc部分の除去により調製され得る。次いで、(TFA塩として)得られたアミンは、塩化スルホニル及びピリジン−DMAP又はNEt−CHClのうちいずれかを用いて、所望のスルホンアミドの調製に使用され得る。
【0300】
Tert−ブチル ピペラジン−1−カルボキシレート(4.00g、21.4mmol)を、ジクロロメタン(40mL)中に溶解して、0℃まで冷却して、無水酢酸(2.
23mL、23.6mmol)で2分間を超えて処理する。反応混合物を0℃にて30分攪拌して、LCMS解析を使用して反応の完了を示し、揮発物質を真空中で蒸発させる。残渣を注意深くNaHCO(飽和水溶液50mL)で処理して、30分間激しく攪拌し、得られた混合物をジエチルエーテル(4´20mL)で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO)て、ろ過し、真空中で濃縮して、tert−ブチル−4−アセチルピペラジン−1−カルボキシレートを白色固形物として得る(4.53g、93%)。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm1.39(s、9H)、1.99(s、3H)、3.22−3.29(m、2H)、3.30−3.34(m、2H)、3.36−3.41(m、4H); ESI−MS:m/z229.3(M+H)
【0301】
Tert−ブチル−4−アセチルピペラジン−1−カルボキシレート(3.90g、17.1mmol)を無水THFに溶解して、窒素雰囲気下で−78℃まで冷却する。この溶液に、3分間を超えてMeTi(OiPr)(THF中1.0M、20.5mL、20.5mmol)を添加し、次いで7分間を超えてEtMgBr(EtO中3.0M、22.0mL、66.0mmol)を添加する。透明な赤色液体から粘性のある黒色液体に変化し、かつ、気体の発生が観察される時間まで、反応混合物を室温まで温める。継続的な振騰を確実なものとするために、フラスコを断続的に激しく振騰し得、出発アミドが存在しないことを示すためにLCMS解析が使用され得る。代表的には、反応は攪拌30分後に完了する。次いで反応混合物を、水(20mL)及びロッシェル塩溶液(20%水溶液、50mL)で注意深く希釈する。混合物を15分間激しく攪拌して、上層液をデカンテーションで回収して、沈殿物をEtOAc(3´50mL)で粉末化(triturate)する。次いで、EtOAc(20mL)で十分に洗浄したセライトの詰め物(10g)を用いて、ろ過により沈殿物を回収する。次いで最初にデカンテーションした液体、粉末物(triturate)及びろ液を合わせて、EtOAc(4´50mL)で抽出する。合わせた抽出物を乾燥し(MgSO)、ろ過し、真空中で濃縮して、透明な油として粗生成物(4.0g)を得る。カラムクロマトグラフィー(250g SiO、ヘキサン−酢酸エチル4:1、2L)により、白色固形物として、tert−ブチル−4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン−1−カルボキシレート(2.46g、60%)を得る。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 0.29−0.33(m、2H)、0.43−0.47(m、2H)、0.97(s、3H)、1.38(s、9H)、2.44−2.48(m、4H)、3.17−3.27(m、4H);ESI−MS:m/z229.2(M+H)
【0302】
Tert−ブチル−4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン−1−カルボキシレート(2.22g、9.24mmol)を、ジクロロメタン(50mL)中に溶解し、TFA(6mL)で処理する。反応混合物を、室温で12時間攪拌し得、揮発性物質を真空中で蒸発させ得る。残渣をNaHCO(飽和水溶液150mL)で処理し、15分間攪拌して、EtOAc(8´60mL)で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO)、ろ過し、真空中で濃縮して、オフホワイト色の固形物として、TFA塩である、1−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン(1.54g、65%)を得る。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm0.31−0.39(m、2H)、0.41−0.48(m、2H)、1.01(s、3H)、2.61−2.70(m、4H)、2.89−3.00(m、4H)、8.11(br s、2H);ESI−MS:m/z141.1(M+H)
【0303】
TFA塩である、1−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジンのさらなる回収分は、以下のように得ることができる:EtOAc抽出後に残った水層を、NaOH(19M、5mL)でpH14まで塩基性化して、EtOAc(2´100mL)で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO)、ろ過し、真空中で濃縮して、オフホワイト色の固形物として、表題の化合物(0.692g、30%)を得る。
【0304】
スキーム6:
【0305】
【化27】

【0306】
化合物6A(0.10mmol)及びトリエチルアミン(1から3当量)を、CHCl(0.5mL)中に溶解する。塩化スルホニル(1から3当量)を添加して、さらなる進行が観察されなくなるまで、混合物を室温で攪拌する。揮発性物質を、真空中で蒸発させ得、得られた粗混合物をクロマトグラフィーで精製して、化合物6B(収率30から90%)を得ることができる。
【0307】
スキーム7:
【0308】
【化28】

【0309】
化合物7A(1.0mmol)及びトリエチルアミン(1から3当量)を、CHCl(5mL)中に溶解する。塩化スルホニル(1から3当量)を添加して、さらなる進行が観察されなくなるまで、混合物を室温で攪拌する。揮発性物質を、真空中で蒸発させ得、得られた粗混合物をクロマトグラフィーで精製して、化合物7Bを得ることができる。氷冷したCHCl中の25%TFA溶液を、化合物7Bに添加して、混合物を0℃から室温にて、0.5時間から18時間攪拌する。揮発性物質を真空中で蒸発させて、得られた粗混合物をエーテルで粉末化して、TFA塩として、化合物7Cを得る。化合物7C及びアルデヒド(1当量)を、CHCl及びTHFの1:1の混合物中に溶解する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1から2当量)を、0℃にて反応混合物に添加し、さらなる進行が観察されなくなるまで、室温で混合物を攪拌する。反応を、炭酸水素ナトリウム飽和溶液でクエンチし、EtOAcで3回抽出する。合わせた有機層をMgSOで乾燥して、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得て、これをクロマトグラフィーで精製して、化合物7Dを得ることができる(収率80から85%)。あるいは、化合物7C及びジハロアルカン(1当量)を、さらに進行が観察されなくなるまで、60℃から150℃にて、EtN(1から3当量)存在下で、DMF中で攪拌する。ブラインを冷却した混合物に添加し、次いでEtOAcで3回抽出する。合わせた有機層をMgSOで乾燥して、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得て、これをクロマトグラフィーで精製して、化合物7Eを得ることができる。
【0310】
スキーム8:
【0311】
【化29】

【0312】
化合物8A(1.0mmol)、アリール又はヘテロアリールボロン酸(1から3当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1から10mol%)のような触媒、及び2NのNaCO水溶液を、トルエン(5mL)中で混合する。混合物を、85から120℃にて8から18時間加熱する。混合物を冷却後、炭酸水素ナトリウム飽和溶液を添加し、混合物をEtOAcで3回抽出する。合わせた有機層をMgSOで乾燥して、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得て、これをクロマトグラフィーで精製して、化合物8Bを得ることができる。あるいは、化合物8A及びシアン化銅(I)を、DMF中で混合し、100℃〜150℃に10〜20時間加熱する。混合物を冷却後、炭酸水素ナトリウム飽和溶液を添加し、混合物をEtOAcで3回抽出する。合わせた有機層をMgSOで乾燥して、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得て、これをクロマトグラフィーで精製して、副生成物8Dと共に、化合物8Cを得ることができる。
【0313】
スキーム9:
【0314】
【化30】

【0315】
水酸化ナトリウム(1から2当量)を、化合物9B(1.0mmol)のジオキサン溶液に添加する。気体がもはや観察されなくなるまで、混合物を攪拌した。化合物9A(0.6当量)を反応混合物に添加して、混合物を80〜120℃で2〜18時間加熱する。冷却した混合物を飽和NaHCOからEtOAc中に抽出する。合わせた有機層をMgSOで乾燥し、ろ過して真空中で濃縮して、粗生成物を得て、これをクロマトグラフィーで精製して化合物9D(収率60から70%)を得ることができる。あるいは、化合物9A(1.0mmol)及び化合物9C(1当量)を、密閉チューブ中で10から60分間、80から180℃にてEtOH(10ml)中で攪拌する。溶媒を真空中で除去し得、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物9E(収率50から60%)を得ることができる。
【0316】
スキーム10:
【0317】
【化31】

【0318】
化合物10A(20mmol)を、ジクロロメタン(40mL)中に溶解して、0℃まで冷却して、酸無水物又は酸クロリド(1から2当量)で処理する。反応混合物を0℃にて30分から3時間攪拌し、反応の完了を示すためにLCMS解析を使用し、揮発性物質を真空中で蒸発させる。残渣をNaHCOで注意深く処理して、30分間激しく攪拌し、得られた混合物をジエチルエーテルで4回抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO)、ろ過して、真空中で濃縮して化合物10B(収率90から99%)を得る。化合物10Bを無水THF中に溶解して、窒素雰囲気下で−78°Cまで冷却する。この溶液に、MeTi(OiPr)(1.2当量)を、5分から10分間を超えて添加し、次いで5分から10分かけてEtMgBr(1.3当量)を添加する。反応混合物を室温まで温めて、30分から3時間継続的に攪拌する。次いで、反応混合物を注意深く、水及びロッシェル塩溶液(20%水溶液)で希釈する。混合物を15分から30分間激しく攪拌し、上層液をデカンテーションで回収し、沈殿物をEtOAcで3回粉末化する。沈殿物を、EtOAcで十分に洗浄したセライトパッドを通したろ過で除去する。次いで、最初にデカンテーションした液体、粉末物及びろ液を合わせて、EtOAcで4回抽出する。合わせた抽出物をMgSOで乾燥して、ろ過して濃縮し、粗生成物を得る。カラムクロマトグラフィーにより、化合物10Cを得る(収率50から70%)。
【0319】
スキーム11:
【0320】
【化32】

【0321】
化合物11Aを無水THF中に溶解して、窒素雰囲気下にて−78°Cまで冷却する。この溶液に、MeTi(OiPr)(1.2当量)を、5分から10分間を超えて添加し、次いで5分から10分かけてEtMgBr(1.3当量)を添加する。反応混合物を室温まで温めて、30分から3時間継続的に攪拌する。次いで、反応混合物を注意深く、水及びロッシェル塩溶液(20%水溶液)で希釈する。混合物を15分から30分間激しく攪拌し、上層液をデカンテーションで回収し、沈殿物をEtOAcで3回粉末化する。沈殿物を、EtOAcで十分に洗浄したセライトパッドを通したろ過で除去する。次いで、最初にデカンテーションした液体、粉末物及びろ液を合わせて、EtOAcで4回抽出する。合わせた抽出物をMgSOで乾燥して、ろ過して濃縮し、粗生成物を得る。カラムクロマトグラフィーにより、化合物11Cを得る(収率50から70%)。
【0322】
例えば、上記の反応スキーム、及びその変形は、以下を調製するために使用され得る:
【0323】
【表1−1】

【0324】
【表1−2】

【0325】
【表1−3】

【0326】
【表1−4】

【0327】
上記の反応手法又はスキームの各々において、多様な置換基が、本明細書中で開示した以外の多様な置換基から選択され得る。
【0328】
上記の反応スキームに基づいた本発明の特定の化合物の合成に関する記載は、本明細書中に記載される。
【0329】
ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤の例
本発明はさらに、本発明の特定の化合物の合成について記載する以下の実施例を例示するが、これに限定されない。
【0330】
実施例1 1−フェニル−4−(m−トリルスルホニル)ピペラジン
【0331】
【化33】

【0332】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 2.41(s、3H)、2.96−3.01(m、4H)、3.16−3.21(m、4H)、6.76−6.81(m、1H)、6.88(d、J=8.84Hz、2H)、7.18(t、J=7.71Hz、2H)、7.55(s、3H)、7.57(s、1H);ESI−MS:m/z317.1(M+H)
【0333】
実施例2 1−(3−メトキシフェニルスルホニル)−4−フェニルピペラジン
【0334】
【化34】

【0335】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 3.00(s、1H)、3.02(d、J=5.31Hz、3H)、3.18(d、J=5.05Hz、3H)、3.20(s、1H)、3.84(s、3H)、6.78(t、J=6.95Hz、1H)、6.89(d、J=8.59Hz、2H)、7.16−7.21(m、3H)、7.28−7.34(m、2H)、7.58(t、J=7.96Hz、1H);ESI−MS:m/z333.1(M+H)
【0336】
実施例3 1−(3−フェノキシフェニルスルホニル)−4−フェニルピペラジン
【0337】
【化35】

【0338】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 2.99−3.03(m、4H)、3.16−3.21(m、4H)、6.80(t、J=7.07Hz、1H)、6.90(d、J=8.34Hz、2H)、7.12(d、J=7.83Hz、2H)、7.21(ddd、J=10.74、7.71、7.58Hz、4H)、7.35(dd、J=8.21、2.65Hz、1H)、7.41−7.47(m、2H)、7.51(d、J=7.83Hz、1H)、7.67(t、J=7.96Hz、1H);ESI−MS:m/z395.1(M+H)
【0339】
実施例4 1−(3−クロロ−2−メチルフェニルスルホニル)−4−フェニルピペラジン
【0340】
【化36】

【0341】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 2.63(s、3H)、3.19(q、J=5.98Hz、8H)、6.80(t、J=7.20Hz、1H)、6.92(d、J=8.08Hz、2H)、7.18−7.23(m、2H)、7.47(t、J=7.96Hz、1H)、7.80(d、J=7.33Hz、1H)、7.86(d、J=7.83Hz、1H);ESI−MS:m/z351.1(M+H)
【0342】
実施例5 1−(ナフタレン−1−イルスルホニル)−4−フェニルピペラジン
【0343】
【化37】

【0344】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 3.12(d、J=3.28Hz、4H)、3.16−3.21(m、4H)、6.77(t、J=7.20Hz、1H)、6.85(d、J=7.83Hz、2H)、7.16(t、J=7.96Hz、2H)、7.65−7.77(m、3H)、8.11(d、J=8.08Hz、1H)、8.15−8.20(m、1H)、8.31(d、J=8.08Hz、1H)、8.70(d、J=8.59Hz
、1H);ESI−MS:m/z353.1(M+H)
【0345】
実施例6 1−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イルスルホニル)−4−フェニルピペラジン
【0346】
【化38】

【0347】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 2.94−2.99(m、4H)、3.18(d、J=5.31Hz、3H)、3.20(s、1H)、4.32(q、J=5.05Hz、4H)、6.79(t、J=7.20Hz、1H)、6.89(d、J=8.34Hz、2H)、7.10(d、J=8.34Hz、1H)、7.17−7.24(m、4H);ESI−MS:m/z361.1(M+H)
【0348】
実施例7 1−(4−フェノキシフェニルスルホニル)−4−フェニルピペラジン
【0349】
【化39】

【0350】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 2.94−3.02(m、4H)、3.13−3.22(m、4H)、6.80(t、J=6.95Hz、1H)、6.90(d、J=8.59Hz、2H)、7.14−7.22(m、6H)、7.24−7.28(m、1H)、7.46(t、J=7.71Hz、2H)、7.74−7.78(m、2H);ESI−MS:m/z395.1(M+H)
【0351】
実施例8 1−(4−メトキシフェニルスルホニル)−4−フェニルピペラジン
【0352】
【化40】

【0353】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 2.92−2.99(m、4H)、3.18(d、J=5.31Hz、3H)、3.20(s、1H)、3.84(s、3H)、6.78(
s、1H)、6.88(s、2H)、7.18(s、4H)、7.69(s、2H);ESI−MS:m/z333.1(M+H)
【0354】
実施例9 1−(2,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル)−4−フェニル−ピペラジン
【0355】
【化41】

【0356】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。ESI−MS:m/z363.1(M+H)
【0357】
実施例10 N−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−アセトアミド
【0358】
【化42】

【0359】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。ESI−MS:m/z360.1(M+H)
【0360】
実施例11 1−(2−クロロ−6−メチル−ベンゼンスルホニル)−4−フェニル−ピペラジン
【0361】
【化43】

【0362】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。ESI−MS:m/z351.1(M+H)
【0363】
実施例12 1−(2,6−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−4−フェニル−ピペラジン
【0364】
【化44】

【0365】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。ESI−MS:m/z
371.0(M+H)
【0366】
実施例13 1−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−フェニル−ピペラジン
【0367】
【化45】

【0368】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。ESI−MS:m/z354.1(M+H)
【0369】
実施例14 1−(2,3−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−4−フェニル−ピペラジン
【0370】
【化46】

【0371】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。ESI−MS:m/z371.0(M+H)
【0372】
実施例15 1−(2,4−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−4−フェニル−ピペラジン
【0373】
【化47】

【0374】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。ESI−MS:m/z371.0(M+H)
【0375】
実施例16 1−(3,4−ジメチル−イソキサゾール−5−スルホニル)−4−フェニル−ピペラジン
【0376】
【化48】

【0377】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。ESI−MS:m/z322.1(M+H)
【0378】
実施例17 1−(1,2−ジメチル−H−イミダゾール−4−スルホニル)−4−フェニル−ピペラジン
【0379】
【化49】

【0380】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。ESI−MS:m/z321.1(M+H)
【0381】
実施例18 1−(ベンゾフラン−2−スルホニル)−4−フェニル−ピペラジン
【0382】
【化50】

【0383】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。ESI−MS:m/z343.1(M+H)
【0384】
実施例19 6−メチル−5−(4−フェニル−ピペラジン−1−スルホニル)−イミダゾ[2,1−b]チアゾール
【0385】
【化51】

【0386】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。ESI−MS:m/z363.1(M+H)
【0387】
実施例20 5−(4−フェニル−ピペラジン−1−スルホニル)−ベンゾチアゾール
【0388】
【化52】

【0389】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。ESI−MS:m/z360.1(M+H)
【0390】
実施例21 2−(4−フェニルピペラジン−1−イルスルホニル)ベンゾニトリル
【0391】
【化53】

【0392】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、クロロホルム−D)δppm 3.25(s、4H)、3.41(s、4H)、6.91(t、J=7.96Hz、3H)、7.23−7.29(m、2H)、7.71(td、J=7.58、1.01Hz、1H)、7.78(td、J=7.83、1.26Hz、1H)、7.90(dd、J=7.58、1.52Hz、1H)、8.06(dd、J=7.83、1.26Hz、1H);ESI−MS:m/z328.1(M+H)
【0393】
実施例22 4−(4−フェニルピペラジン−1−イルスルホニル)ベンゾニトリル
【0394】
【化54】

【0395】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、クロロホルム−D)δppm3.23(d、J=5.56Hz、8H)、6.85−6.94(m、3H)、7.22−7.29(m、2H)、7.84−7.92(m、4H);ESI−MS:m/z328.1(M+H)
【0396】
実施例23 1−(2−クロロフェニルスルホニル)−4−フェニルピペラジン
【0397】
【化55】

【0398】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、クロロホルム−D)δppm 3.19(s、1H)、3.20−3.23(m、3H)、3.42−3.45(m、3H)、3.46(s、1H)、6.87−6.92(m、3H)、7.23−7.30(m、2H)、7.41(td、J=7.45、1.77Hz、1H)、7.47−7.55(m、2H)、8.07(dd、J=7.83、1.52Hz、1H);ESI−MS:m/z337.1(M+H)
【0399】
実施例24 1−(3−クロロフェニルスルホニル)−4−フェニルピペラジン
【0400】
【化56】

【0401】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、クロロホルム−D)δppm 3.18−3.22(m、4H)、3.23−3.27(m、4H)、6.85−6.94(m、3H)、7.23−7.28(m、3H)、7.50(t、J=7.96Hz、1H)、7.57−7.61(m、1H)、7.67(dt、J=7.83、1.39Hz、1H)、7.77(t、J=1.89Hz、1H);ESI−MS:m/z337.1(M+H)
【0402】
実施例25 1−フェニル−4−(o−トリルスルホニル)ピペラジン
【0403】
【化57】

【0404】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、クロロホルム−D)δppm 2.65(s、3H)、3.25(s、4H)、3.39(s、3H)、7.26−7.36(m、4H)、7.47(t、J=7.45Hz、1H)、7.90−7.94(m、1H);ESI−MS:m/z317.1(M+H)
【0405】
実施例26 1−(2,5−ジフルオロフェニルスルホニル)−4−フェニルピペラジン
【0406】
【化58】

【0407】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、クロロホルム−D)δppm 3.28(s、4H)、3.44(s、4H)、6.92−7.04(m、3H)、7.19−7.31(m、4H)、7.57(ddd、J=7.71、4.93、3.03Hz、1H);ESI−MS:m/z339.1(M+H)
【0408】
実施例27 8−(4−フェニルピペラジン−1−イルスルホニル)キノリン
【0409】
【化59】

【0410】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、クロロホルム−D)δppm 3.17−3.27(m、4H)、3.64(s、4H)、6.90(d、J=6.06Hz、3H)、7.24(t、J=7.96Hz、2H)、7.52(dd、J=8.34、4.04Hz、1H)、7.63(t、J=7.71Hz、1H)、8.04(dd、J=8.08、1.26Hz、1H)、8.23(dd、J=8.34、1.77Hz、1H)、8.50(dd、J=7.33、1.52Hz、1H)、9.07(dd、J=4.29、1.77Hz、1H);ESI−MS:m/z354.1(M+H)
【0411】
実施例28 1−(3−クロロ−2−フルオロフェニルスルホニル)−4−フェニルピペ
ラジン
【0412】
【化60】

【0413】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、クロロホルム−D)δppm 3.31(d、J=4.55Hz、4H)、3.48(s、3H)、6.96−7.08(m、3H)、7.25(t、J=7.58Hz、2H)、7.30(t、J=7.83Hz、2H)、7.65(ddd、J=8.15、6.63、1.64Hz、1H)、7.76(ddd、J=7.83、6.06、1.77Hz、1H);ESI−MS:m/z355.1(M+H)
【0414】
実施例29 4−(4−フェニルピペラジン−1−イルスルホニル)ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール
【0415】
【化61】

【0416】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、クロロホルム−D)δppm 3.33(s、4H)、3.68(s、4H)、7.04(br.、s、3H)、7.26−7.36(m、2H)、7.70−7.75(m、1H)、8.26(d、J=7.83Hz、2H);ESI−MS:m/z361.1(M+H)
【0417】
実施例30 1−(5−ブロモ−6−クロロピリジン−3−イルスルホニル)−4−フェニルピペラジン
【0418】
【化62】

【0419】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、クロロホルム−D)δppm 3.37(d、J=5.05Hz、4H)、3.44(s、3H)、7.12(s、3H)、7.34(t、J=8.08Hz、2H)、8.26(d、J=2.27Hz、1H)、8.70(d、J=2.02Hz、1H);ESI−MS:m/z415.9(M+H)
【0420】
実施例31 1−(6−モルホリノピリジン−3−イルスルホニル)−4−フェニルピペラジン
【0421】
【化63】

【0422】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 3.32(s、8H)、4.25−4.31(m、4H)、4.51(s、4H)、7.04(d、J=8.34Hz、1H)、7.23(s、4H)、7.31(td、J=8.59、1.77Hz、3H);ESI−MS:m/z389.1(M+H)
【0423】
実施例32 3−(4−フェニルピペラジン−1−イルスルホニル)ベンゾニトリル
【0424】
【化64】

【0425】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 4.66(s、4H)、7.25(s、5H)、7.86(t、J=7.83Hz、1H)、8.38(d、J=7.33Hz、1H)、8.47(d、J=8.34Hz、1H)、8.53(d、J=6.32Hz、1H)、8.71(d、J=6.32Hz、1H)、9.47(s、1H);ESI−MS:m/z328.1(M+H)
【0426】
実施例33 1−(2−フルオロフェニルスルホニル)−4−フェニルピペラジン
【0427】
【化65】

【0428】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 3.17(d、J=5.56Hz、6H)、3.19(s、2H)、6.79(t、J=7.20Hz、1H)、6.90(d、J=8.84Hz、2H)、7.19(t、J=7.71Hz、2H)、7.45(t、J=7.71Hz、1H)、7.51(dd、J=10.86、8.34Hz、1H)、7.75−7.83(m、2H);ESI−MS:m/z321.1(M+H)
【0429】
実施例34 1−(2−ブロモフェニルスルホニル)−4−フェニルピペラジン
【0430】
【化66】

【0431】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 3.14−3.20(m、4H)、3.30(d、J=5.31Hz、4H)、6.80(t、J=7.20Hz、1H)、6.92(d、J=8.59Hz、2H)、7.17−7.23(m、2H)、7.56−7.65(m、2H)、7.90(d、J=6.57Hz、1H)、8.03(dd、J=7.45、2.15Hz、1H);ESI−MS:m/z381.2、383.2(M+H)
【0432】
実施例35 5−(4−フェニルピペラジン−1−イルスルホニル)ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール
【0433】
【化67】

【0434】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 3.18(d、J=5.56Hz、6H)、3.20(s、2H)、6.77(t、J=7.20Hz、1H)、6.88(d、J=8.59Hz、2H)、7.14−7.22(m、2H)、7.98(dd、J=9.22、1.14Hz、1H)、8.35(d、J=9.09Hz、1H)、8.56(d、J=1.77Hz、1H);ESI−MS:m/z361.1(M+H)
【0435】
実施例36 4−メチル−7−(4−フェニルピペラジン−1−イルスルホニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン
【0436】
【化68】

【0437】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 2.89(s、3H)、2.94−3.01(m、4H)、3.18(m、4H)、3.28−3.32(m、2H)、4.27−4.33(m、2H)、6.79(t、J=7.33Hz、1H)、6.86−6.91(m、4
H)、6.93−6.97(m、1H)、7.16−7.22(m、2H);ESI−MS:m/z374.1(M+H)
【0438】
実施例37 5−(4−フェニルピペラジン−1−イルスルホニル)イソキノリン
【0439】
【化69】

【0440】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。ESI−MS:m/z354.1(M+H)
【0441】
実施例38 1−フェニル−4−(ピリジン−2−イルスルホニル)ピペラジン
【0442】
【化70】

【0443】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。ESI−MS:m/z304.1(M+H)
【0444】
実施例39 4−(4−フェニルピペラジン−1−イルスルホニル)ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール
【0445】
【化71】

【0446】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。ESI−MS:m/z345.1(M+H)
【0447】
実施例40 1−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルスルホニル)−4−フェニルピペラジン
【0448】
【化72】

【0449】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。ESI−MS:m/z321.1(M+H)
【0450】
実施例41 2−(4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェノール
【0451】
【化73】

【0452】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。ESI−MS:m/z353.1(M+H)
【0453】
実施例42 2−(4−(3−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェノール
【0454】
【化74】

【0455】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。ESI−MS:m/z353.1(M+H)
【0456】
実施例43 2−(4−ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェノール
【0457】
【化75】

【0458】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm2.86−2.96(m、4H)、3.20(d、J=4.29Hz、4H)、6.67−6.74(m、2H)、6.82(t、J=8.08Hz、2H)、7.67−7.77(m、3H)、8.13(d、J=7.83Hz、1H)、8.17(d、J=7.33Hz、1H)、8.32(d、J=8.34Hz、1H)、8.74(d、J=8.59Hz、1H)、8.86(br、s、1H);ESI−MS:m/z369.1(M+H)
【0459】
実施例44 1−(2−クロロフェニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン
【0460】
【化76】

【0461】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。ESI−MS:m/z371.1(M+H)
【0462】
実施例45 1−(3−クロロフェニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン
【0463】
【化77】

【0464】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。ESI−MS:m/z371.1(M+H)
【0465】
実施例46 1−(4−クロロフェニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン
【0466】
【化78】

【0467】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。ESI−MS:m/z371.1(M+H)
【0468】
実施例47 1−(2−クロロフェニルスルホニル)−4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン
【0469】
【化79】

【0470】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 2.95−3.02(m、4H)、3.25−3.32(m、4H)、3.73(s、3H)、6.85−6.89(m、2H)、6.90−6.99(m、2H)、7.60(dd、J=7.83、1.77Hz、1H)、7.68−7.75(m、2H)、7.99(dd、J=7.96、1.39Hz、1H);ESI−MS:m/z367.1(M+H)
【0471】
実施例48 (1R,4S)−2−(4−クロロフェニル)−5−(2−クロロフェニルスルホニル)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン
【0472】
【化80】

【0473】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm1.73(s、1H)、1.97(s、1H)、3.08(d、J=9.09Hz、1H)、3.26−3.35(m、2H)、3.52(dd、J=9.35、1.77Hz、1H)、4.58(d、J=10.36Hz、2H)、6.56−6.62(m、2H)、7.14−7.19(m、2H)、7.53(td、J=7.26、2.15Hz、1H)、7.63−7.70(m、2H)、7.94−7.99(m、1H);ESI−MS:m/z383.2(M+H)
【0474】
実施例49 4−(4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ベンズアルデヒド
【0475】
【化81】

【0476】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 3.27−3.32(m、4H)、3.43−3.
49(m、4H)、7.03(d、J=8.84Hz、2H)、7.57(d、J=1.01Hz、1H)、7.67−7.73(m、4H)、7.98−8.02(m、1H)、9.71(s、1H);ESI−MS:m/z364.9(M+H)
【0477】
実施例50 4−(4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェノール
【0478】
【化82】

【0479】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 2.95−3.03(m、4H)、3.28(m、4H)、3.81(br.s、1H)、6.61−6.66(m、2H)、6.78(d、J=8.84Hz、2H)、7.55−7.61(m、1H)、7.70(ddd、J=17.49、7.89、1.64Hz、2H)、7.98−8.01(m、1H);ESI−MS:m/z353.1(M+H)
【0480】
実施例51 1−(4−(4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)エタノン
【0481】
【化83】

【0482】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 2.42−2.46(m、3H)、3.26−3.31(m、4H)、3.38−3.42(m、4H)、6.96(d、J=8.84Hz、2H)、7.58(td、J=7.33、1.26Hz、1H)、7.66−7.73(m、J=8.21、8.21、7.96、1.39Hz、2H)、7.79(d、J=8.84Hz、2H)、7.98−8.03(m、1H);ESI−MS:m/z379.1(M+H)
【0483】
実施例52 1−(2−クロロフェニルスルホニル)−4−(2−ニトロフェニル)ピペラジン
【0484】
【化84】

【0485】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 3.03−3.05(m、4H)、3.26−3.28(m、4H)、7.19(t、J=7.71Hz、1H)、7.37(d、J=8.08Hz、1H)、7.57−7.62(m、2H)、7.72(ddd、J=18.13、8.15、1.52Hz、2H)、7.82(dd、J=8.08、1.26Hz、1H)、7.99(dd、J=7.96、1.64Hz、1H);ESI−MS:m/z382.1(M+H)
【0486】
実施例53 1−(2−クロロフェニルスルホニル)−4−(3−ニトロフェニル)ピペラジン
【0487】
【化85】

【0488】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 3.33(m、8H)、7.36−7.41(m、1H)、7.47(t、J=8.08Hz、1H)、7.55−7.62(m、2H)、7.65−7.73(m、3H)、7.99−8.03(m、1H);ESI−MS:m/z382.1(M+H)
【0489】
実施例54 1−(2−クロロフェニルスルホニル)−4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン
【0490】
【化86】

【0491】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm3.03−3.05(m、4H)、3.26−3.28(m、4H)、7.17−7.22(m、1H)、7.35−7.39(m、1H)、7.57−7.63(m、2H)、7.68−7.75(m、2H)、7.82(dd、J=8.08、1.26Hz、1H)、7.99(dd、J=7.96、1.14Hz、1H);ESI−MS:m/z382.1(M+H)
【0492】
実施例55 2−(4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ベンゼンアミン
【0493】
【化87】

【0494】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 2.86(s、4H)、3.27(m、4H)、6.84(br.S、2H)、6.94−7.06(m、3H)、7.15(d、J=7.83Hz、1H)、7.57−7.65(m、1H)、7.69−7.78(m、2H)、8.01(d、J=7.83Hz、1H);ESI−MS:m/z352.1(M+H)
【0495】
実施例56 2−(4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−2−イル)ベンゼンアミン
【0496】
【化88】

【0497】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 2.95−3.02(m、4H)、3.32−3.39(m、4H)、4.88(br.s、1H)、7.08−7.16(m、2H)、7.37−7.44(m、2H)、7.57−7.63(m、2H)、7.67−7.76(m、2H)、8.01(d、J=8.08Hz、1H)、8.08(s、1H);ESI−MS:m/z352.1(M+H)
【0498】
実施例57 2−(4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)安息香酸
【0499】
【化89】

【0500】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 3.29−3.31(m、4H)、3.53−3.
55(m、4H)、6.99−7.04(m、2H)、7.55−7.60(m、1H)、7.66−7.73(m、J=8.31、8.31、8.02、1.64Hz、2H)、7.98−8.02(m、1H)、8.02−8.07(m、2H);ESI−MS:m/z381.1(M+H)
【0501】
実施例58 2−(4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド
【0502】
【化90】

【0503】
2−(4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)安息香酸(76mg、0.02mmole)、EDCI(39mg、0.02mmole)、HOBt(31mg、0.02mmole)及びギ酸アンモニウム(13mg、0.02mmole)を、1mlの無水DMF中で合わせた。混合物を1当量のTEAで処理して、室温で一晩攪拌した。調製HPLCで精製した後に、表題の化合物を37%の収率で得た。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 3.21(s、4H)、3.31(s、4H)、5.87(br.、s、2H)、6.68(s、1H)、6.75(s、1H)、6.90(s、1H)、7.26(s、1H)、7.59(s、1H)、7.72(s、2H)、8.02(s、1H);ESI−MS:m/z380.1(M+H)
【0504】
実施例59 1−(2−クロロフェニルスルホニル)−4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン
【0505】
【化91】

【0506】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 3.23−3.27(m、4H)、3.53−3.57(m、4H)、6.65(dd、J=7.07、4.80Hz、1H)、6.82(d、J=8.59Hz、1H)、7.50−7.59(m、2H)、7.65−7.72(m、J=8.40、8.40、8.21、1.77Hz、2H)、7.99(dd、J=7.83、1.52Hz、1H)、8.09(dd、J=4.93、1.89Hz、1H);ESI−MS:m/z338.1(M+H)
【0507】
実施例60 1−(ナフタレン−1−イルスルホニル)−4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン
【0508】
【化92】

【0509】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 3.12−3.17(m、4H)、3.48−3.54(m、4H)、6.61(dd、J=7.07、5.05Hz、1H)、6.75(d、J=8.59Hz、1H)、7.47(ddd、J=8.72、6.95、2.02Hz、1H)、7.64−7.76(m、3H)、8.04(dd、J=4.93、1.39Hz、1H)、8.10(d、J=7.33Hz、1H)、8.16(dd、J=7.33、1.26Hz、1H)、8.29(d、J=8.34Hz、1H)、8.69(d、J=8.84Hz、1H);ESI−MS:m/z354.1(M+H)
【0510】
実施例61 1−(2−クロロフェニルスルホニル)−4−(5−クロロピリジン−2−イル)ピペラジン
【0511】
【化93】

【0512】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、クロロホルム−D)δppm 3.24(s、1H)、3.25(d、J=5.05Hz、3H)、3.53−3.58(m、4H)、6.87(d、J=9.09Hz、1H)、7.57(td、J=7.33、2.02Hz、1H)、7.61(dd、J=9.09、2.78Hz、1H)、7.65−7.72(m、2H)、7.99(dd、J=7.96、1.39Hz、1H)、8.09(d、J=2.78Hz、1H);ESI−MS:m/z373.2(M+H)
【0513】
実施例62 1−(2−クロロフェニルスルホニル)−4−(3−ニトロピリジン−2−イル)ピペラジン
【0514】
【化94】

【0515】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 3.25−3.31(m、4H)、3.36−3.44(m、4H)、6.96(ddd、J=8.08、4.55、1.26Hz、1H)
、7.55−7.62(m、1H)、7.66−7.75(m、2H)、7.98(d、J=7.83Hz、1H)、8.26(ddd、J=7.96、1.64、1.52Hz、1H)、8.40(td、J=3.03、1.52Hz、1H);ESI−MS:m/z383.1(M+H)
【0516】
実施例63 3−[4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−オール
【0517】
【化95】

【0518】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、クロロホルム−D)δppm3.34−3.35(m、4H)3.52−3.63(m、4H)6.59(d、J=7.58Hz、1H)7.19(d、J=8.34Hz、1H)7.33(t、J=7.96Hz、1H)7.39−7.47(m、1H)7.49−7.60(m、2H)8.10(br.、s、2H);ESI−MS:m/z354.2(M+H)
【0519】
実施例64 2−(4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン
【0520】
【化96】

【0521】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 3.21−3.27(m、4H)、3.76−3.82(m、4H)、6.63−6.67(m、1H)、7.53−7.59(m、1H)、7.64−7.71(m、2H)、7.98(d、J=7.83Hz、1H)、8.35(s、1H)、8.36(d、J=1.01Hz、1H);ESI−MS:m/z339.1(M+H)
【0522】
実施例65 2−(4−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン
【0523】
【化97】

【0524】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 3.12−3.18(m、4H)、3.73−3.79(m、4H)、6.60(t、J=4.80Hz、1H)、7.64−7.70(m、2H)、7.73(t、J=7.71Hz、1H)、8.09(d、J=8.34Hz、1H)、8.15(d、J=7.58Hz、1H)、8.26−8.31(m、3H)、8.67(d、J=8.59Hz、1H);ESI−MS:m/z354.1(M+H)
【0525】
実施例66 2−(4−(ナフタレン−2−イルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン
【0526】
【化98】

【0527】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 2.99−3.05(m、4H)、3.77−3.85(m、4H)、6.59(t、J=4.80Hz、1H)、8.05(d、J=7.58Hz、1H)、8.15(d、J=8.59Hz、1H)、8.20(d、J=7.83Hz、1H)、8.29(d、J=4.80Hz、2H)、8.44(s、1H);ESI−MS:m/z354.1(M+H)
【0528】
実施例67 1−(2−クロロフェニルスルホニル)−4−(5−ニトロチアゾール2−イル)ピペラジン
【0529】
【化99】

【0530】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。ESI−MS:m/z389.1(M+H)
【0531】
実施例68 2−(4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)チア
ゾール−4−カルボン酸
【0532】
【化100】

【0533】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。ESI−MS:m/z388.1(M+H)
【0534】
実施例69 2−(4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)チアゾール−4−カルボキサミド
【0535】
【化101】

【0536】
2−(4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸(77mg、0.02mmole)、EDCI(39mg、0.02mmole)、HOBt(31mg、0.02mmole)及びギ酸アンモニウム(13mg、0.02mmole)を、1mlの無水DMF中で合わせた。混合物を1当量のTEAで処理して、室温で一晩攪拌した。調製HPLCで精製した後に、表題の化合物を37%の収率で得た。H NMR(400MHz、クロロホルム−D)δppm 3.41(s、1H)、3.42−3.44(m、3H)、3.53−3.56(m、3H)、3.57(s、1H)、6.02(s、1H)、6.95(s、1H)、7.38−7.44(m、2H)、7.50−7.53(m、2H)、8.02−8.07(m、1H);ESI−MS:m/z387.1(M+H)
【0537】
実施例70 (2−(4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)メタノール
【0538】
【化102】

【0539】
2−(4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸(77mg、0.02mmole)を、窒素保護下にて1mLの無水THF中に溶解した。0.4mLのLiAlH(1.0M THF溶液)を、−78℃にてシリンジにより溶液を添加した。30分後、反応混合物をMeOHでクエンチし、蒸発させ
て乾燥し、EtOAc及び0.1N酒石酸水溶液で抽出した。次いで、有機層をNaSOで乾燥して、溶媒を除去した。調製HPLCを使用して精製した後に、表題の化合物を、77%の収率で得た。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 3.33(m、4H)、3.47(dd、J=6.19、3.92Hz、4H)、4.31(s、2H)、6.63(s、1H)、7.54−7.62(m、1H)、7.65−7.75(m、2H)、7.95−8.02(m、1H);ESI−MS:m/z374.1(M+H)
【0540】
実施例71 1−(ナフタレン−1−イルスルホニル)−4−(チアゾール−2−イル)ピペラジン
【0541】
【化103】

【0542】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 3.20−3.25(m、4H)、3.38−3.44(m、4H)、6.83(d、J=3.54Hz、1H)、7.11(d、J=3.54Hz、1H)、7.65−7.76(m、3H)、8.11(d、J=8.08Hz、1H)、8.17(d、J=7.33Hz、1H)、8.30(d、J=8.34Hz、1H)、8.66(d、J=8.59Hz、1H);ESI−MS:m/z360.1(M+H)
【0543】
実施例72 1−(2−クロロフェニルスルホニル)−4−1’−アダマンチルピペラジン
【0544】
【化104】

【0545】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 1.55(s、12H)、2.00(s、3H)、2.58(d、J=4.29Hz、4H)、3.02−3.10(m、4H)、7.53−7.60(m、1H)、7.64−7.73(m、2H)、7.90−7.96(m、1H);ESI−MS:m/z395.1(M+H)
【0546】
実施例73 tert−ブチル 2−(4−(4−クロロフェニルスルホニル)−2−オキソピペラジン−1−イル)アセテート
【0547】
【化105】

【0548】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 1.43(s、5H)、3.35−3.39(m、1H)、3.45−3.50(m、1H)、3.75(s、1H)、3.99(s、1H)、7.54(d、J=8.34Hz、1H)、7.72(d、J=8.34Hz、1H);ESI−MS:m/z389.2(M+H)
【0549】
実施例74 1−(2−クロロフェニルスルホニル)−4−シクロペンチルピペラジン
【0550】
【化106】

【0551】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 1.26(s、2H)、1.45(dd、J=7.71、4.67Hz、2H)、1.50−1.60(m、2H)、1.71(s、2H)、2.42(s、5H)、3.14(s、4H)、7.54−7.59(m、1H)、7.69(td、J=8.15、6.44Hz、2H)、7.93−7.97(m、1H);ESI−MS:m/z329.1(M+H)
【0552】
実施例75 1−(2−クロロフェニルスルホニル)−4−シクロヘキシルピペラジン
【0553】
【化107】

【0554】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 0.89−1.25(m、5H)、1.51−1.52(m、1H)、1.67(ブロード s、4H)、2.20−2.22(m、1H)、2.98−3.20(m、4H)、3.45(m、4H)、7.47−7.61(m、1H)、7.62−7.74(m、2H)、7.94(d、J=8.08Hz、1H);ESI−MS:m/z334(m+H)
【0555】
実施例76 1−シクロペンチル−4−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペラジン
【0556】
【化108】

【0557】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 1.12−1.23(m、2H)1.35−1.45(m、2H)1.50(dt、J=7.77、3.82Hz、2H)1.66(d、J=6.82Hz、2H)2.33−2.43(m、5H)3.02(s、4H)7.65−7.75(m、3H)8.11(dd、J=7.71、3.66Hz、2H)8.30(d、J=7.83Hz、1H)8.67(d、J=8.59Hz、1H);ESI−MS:m/z345.2(M+H)
【0558】
実施例77 8−(4−シクロペンチルピペラジン−1−イルスルホニル)キノリン
【0559】
【化109】

【0560】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 1.20(s、2H)1.42(s、2H)1.52(s、2H)1.69(s、2H)2.38(s、4H)3.24(s、4H)7.69(ddd、J=8.34、4.04、2.53Hz、1H)7.72−7.77(m、1H)8.30(d、J=8.08Hz、1H)8.35(d、J=7.58Hz、1H)8.50−8.56(m、1H)9.06(ddd、J=4.17、2.27、2.15Hz、1H);ESI−MS:m/z346.2(M+H)
【0561】
実施例78 1−シクロペンチル−4−(4−メチルナフタレン−1−イルスルホニル)ピペラジン
【0562】
【化110】

【0563】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 1.16(dd、J=11.75、8.21Hz、2H)1.41(dd、J=7.58、4.80Hz、2H)1.45−1.54(m、2H)1.62−1.69(m、2H)2.33−2.41(m、5H)2.74(s、3H)2.97−3.03(m、4H)7.55(d、J=7.83Hz、1H)7.6
8−7.74(m、2H)8.02(d、J=7.58Hz、1H)8.16−8.20(m、1H)8.67−8.71(m、1H);ESI−MS:m/z359.2(M+H)
【0564】
実施例79 5−(4−シクロペンチルピペラジン−1−イルスルホニル)−N,N−ジメチルナフタレン−1−アミン
【0565】
【化111】

【0566】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 1.18(s、2H)1.43(s、2H)1.51(s、2H)1.66(s、2H)2.37(s、4H)2.82(s、6H)3.02(s、3H)7.26(d、J=7.33Hz、1H)7.57−7.62(m、1H)7.64−7.69(m、1H)8.11(d、J=7.33Hz、1H)8.31(d、J=8.84Hz、1H)8.52(d、J=8.34Hz、1H);ESI−MS:m/z346.2(M+H)
【0567】
実施例80 5−(4−シクロペンチルピペラジン−1−イルスルホニル)イソキノリン
【0568】
【化112】

【0569】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 1.18(dd、J=11.62、8.08Hz、2H)、1.40−1.46(m、2H)、1.48−1.54(m、2H)、1.67(s、2H)、2.39(d、J=5.05Hz、5H)、3.04(s、4H)、7.89(t、J=7.83Hz、1H)、8.35(d、J=6.82Hz、1H)、8.45(d、J=5.56Hz、1H)、8.52(d、J=8.08Hz、1H)、8.70(d、J=6.06Hz、1H)、9.51(s、1H);ESI−MS:m/z346.2(M+H)
【0570】
実施例81 1−(5−クロロナフタレン−1−イルスルホニル)−4−シクロペンチルピペラジン
【0571】
【化113】

【0572】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 1.18−1.52(m、8H)2.37(s、4H)3.04(s、4H)3.47(s、1H)7.73(t、J=8.08Hz、1H)7.90(d、J=7.07Hz、2H)8.26(s、1H)8.60(s、1H)8.67(d、J=8.84Hz、1H);ESI−MS:m/z379.2(M+H)
【0573】
実施例82 1−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン
【0574】
【化114】

【0575】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 3.17(d、J=5.05Hz、4H)、3.32−3.42(m、4H)、7.58−7.64(m、1H)、7.70−7.77(m、2H)、7.99(dd、J=7.83、1.52Hz、1H)、8.86(s、2H);ESI−MS:m/z261.1(M+H)
【0576】
実施例83 1−ベンジル−4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−2−オン
【0577】
【化115】

【0578】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。ESI−MS:m/z301.1(M+H)
【0579】
実施例84 (R)−N−(1−ベンジルピロリジン−3−イル)−2−クロロベンゼンスルホンアミド
【0580】
【化116】

【0581】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。ESI−MS:m/z351.1(M+H)
【0582】
実施例85 2−(2−クロロフェニルスルホニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン
【0583】
【化117】

【0584】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 1.96(s、3H)、3.07(s、3H)、3.22(s、1H)、3.38(s、3H)、3.58(s、1H)、3.94(s、1H)、4.13(s、1H)、7.54−7.63(m、1H)、7.69−7.76(m、2H)、7.98−8.05(m、1H);ESI−MS:m/z301.1(M+H)
【0585】
実施例86 2−(2−クロロフェニルスルホニル)−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン
【0586】
【化118】

【0587】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 1.32−1.86(m、9H)、2.76−3.87(M、m、H)、7.58−7.64(m、1H)、7.70−7.77(m、2H)、7.98−8.02(m、1H);ESI−MS:m/z313.1(M+H)
【0588】
実施例87 4−(4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−1H−インドール
【0589】
【化119】

【0590】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 3.14(m、4H)、3.39(m、4H)、6.37(s、1H)、6.44(d、J=7.07Hz、1H)、6.95(t、J=7.71Hz、1H)、7.04(d、J=8.08Hz、1H)、7.22(s、1H)、7.60(s、1H)、7.67−7.76(m、2H)、8.02(d、J=7.58Hz、1H);ESI−MS:m/z376.1(M+H)
【0591】
実施例88 7−(4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−1H−インダゾール
【0592】
【化120】

【0593】
表題の化合物を、スキーム2、ステップBに記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、クロロホルム−D)δppm 3.27−3.38(m、4H)3.69−3.70−2.76(m、4H)7.00(d、J=7.33Hz、1H)7.15(t、J=7.83Hz、1H)7.38−7.47(m、1H)7.48−7.58(m、3H)8.06−8.15(m、2H);ESI−MS:m/z377.2(M+H)
【0594】
実施例89 4−(4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−1H−インダゾール
【0595】
【化121】

【0596】
表題の化合物を、スキーム2、ステップBに記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、クロロホルム−D)δppm 3.22(s、3H)3.48(s、4H)6.48(t、J=6.82Hz、1H)7.02(d、J=7.33Hz、1
H)7.17(d、J=5.31Hz、1H)7.41(t、J=7.58Hz、1H)7.47−7.57(m、2H)8.04(d、J=8.08Hz、1H);ESI−MS:m/z377.2(M+H)
【0597】
実施例90 1−(1−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
【0598】
【化122】

【0599】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 1.64(d、J=10.11Hz、2H)、2.11(td、J=12.63、8.59Hz、2H)、2.87(t、J=11.87Hz、2H)、3.96(d、J=12.63Hz、2H)、4.20−4.29(m、1H)、6.50(d、J=7.83Hz、1H)、6.80−6.86(m、1H)、6.92(d、J=4.29Hz、2H)、7.70−7.81(m、3H)、8.19(d、J=8.08Hz、1H)、8.24(d、J=7.33Hz、1H)、8.36(d、J=8.34Hz、1H)、8.74(d、J=8.34Hz、1H)、10.81(s、1H);ESI−MS:m/z408.1(M+H)
【0600】
実施例91 1−(1−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペリジン−4−イル)ピペリジン−2−オン
【0601】
【化123】

【0602】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 1.55(d、J=2.53Hz、2H)、1.64(td、J=12.19、3.92Hz、6H)、2.19(t、J=6.57Hz、2H)、2.80(td、J=12.44、2.40Hz、2H)、3.08(t、J=5.68Hz、2H)、3.77(d、J=12.63Hz、2H)、4.30−4.39(m、1H)、7.55(td、J=7.45、1.77Hz、1H)、7.64−7.72(m、2H)、7.97(dd、J=7.71、1.64Hz、1H);ESI−MS:m/z357.1(M+H)
【0603】
実施例92 1−(2−クロロフェニルスルホニル)−4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン
【0604】
【化124】

【0605】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 1.32−1.45(m、8H)1.71(d、J=11.87Hz、2H)2.29−2.40(m、5H)2.68(t、J=11.75Hz、2H)3.71(d、J=12.38Hz、2H)7.52−7.60(m、1H)7.63−7.72(m、2H)7.95(d、J=7.83Hz、1H);ESI−MS:m/z343(m+H)
【0606】
実施例93 1−(2−クロロフェニルスルホニル)−4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
【0607】
【化125】

【0608】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 3.34(ブロード及び水ピークとオーバーラップしている、2H)3.50(t、J=5.56Hz、2H)3.92(ブロード s、2H)6.15(ブロード s、1H)7.23−7.28(m、1H)7.30−7.36(m、2H)7.36−7.40(m、2H)7.55−7.60(m、1H)7.64−7.71(m、2H)8.03(d、J=7.83Hz、1H);ESI−MS:m/z334.2(m+H)
【0609】
実施例94 1−(2−クロロフェニルスルホニル)−4−フェニルピペリジン
【0610】
【化126】

【0611】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 1.59(qd、J=12.55,4.04Hz、2H)1.81(d、J=12.13Hz、2H)2.58−2.67(m、1H)2.75−2.84(m、2H)3.82(d、J=12.63Hz、2H)7.15−7.21(m、3H)7.26−7.30(m、2H)7.57(t、J=7.45Hz、1H)7.65−7.74(m、2H)7.99(d、J=8.08Hz、1H);ESI
−MS:m/z336.2(m+H)
【0612】
実施例95 1−(2−クロロフェニルスルホニル)−4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン
【0613】
【化127】

【0614】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 1.32−1.42(m、2H)1.63(ブロード s、4H)1.78−1.87(m、2H)2.03−2.12(m、1H)2.42(ブロード s、4H)2.81−2.89(m、2H)3.53−3.61(m、2H)7.54−7.59(m、1H)7.64−7.72(m、2H)7.97(dd、J=7.83、1.52Hz、1H);ESI−MS:m/z329.1(M+H)
【0615】
実施例96 4−(1−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペリジン−4−イル)モルホリン
【0616】
【化128】

【0617】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。ESI−MS:m/z345.1(M+H)
【0618】
実施例97 1−(2−クロロフェニルスルホニル)−4−(2−メトキシフェニル)ピペリジン
【0619】
【化129】

【0620】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 1.58(qd、J=12.55、4.04Hz、2H)、1.73(s、2H)、2.80(td、J=12.44、2.15Hz、2H)、2.91−3.00(m、1H)、3.74(s、3H)、3.79−3.86(m、2H)、6.88(t、J=7.45Hz、1H)、6.93(d、J=7.33Hz
、1H)、7.10(dd、J=7.58、1.77Hz、1H)、7.15−7.21(m、1H)、7.55−7.60(m、1H)、7.66−7.74(m、2H)、7.99(dd、J=7.83、1.52Hz、1H);ESI−MS:m/z366.1(M+H)
【0621】
実施例98 1−(2−クロロフェニルスルホニル)−4−o−トリルピペリジン
【0622】
【化130】

【0623】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 1.60(td、J=12.44、3.92Hz、2H)、1.73(d、J=11.12Hz、2H)、2.25(s、3H)、2.78−2.88(m、3H)、3.80−3.89(m、2H)、7.04−7.15(m、4H)、7.58(td、J=7.45、1.52Hz、1H)、7.66−7.75(m、2H)、8.00(dd、J=7.71、1.64Hz、1H);ESI−MS:m/z350.1(M+H)
【0624】
実施例99 メチル 2−(1−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペリジン−4−イル)ベンゾエート
【0625】
【化131】

【0626】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 1.65(s、2H)、1.76(s、2H)、2.56(t、J=12.13Hz、2H)、3.16(s、1H)、3.73−3.76(m、3H)、3.91(d、J=11.62Hz、2H)、7.27−7.35(m、2H)、7.47−7.53(m、1H)、7.65(dd、J=7.83、1.52Hz、1H)、7.68−7.79(m、3H)、8.10−8.20(m、2H)、8.32(d、J=8.08Hz、1H)、8.74(d、J=8.84Hz、1H);ESI−MS:m/z410.1(M+H)
【0627】
実施例100 (2−(1−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペリジン−4−イル)フェニル)メタノール
【0628】
【化132】

【0629】
メチル 2−(1−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペリジン−4−イル)ベンゾエート(80mg、0.02mmol)を、窒素保護下にて1mLの無水THF中に溶解した。0.4mLのLiAlH(1.0M THF溶液)を、−78℃にてシリンジにより溶液を添加した。30分後、反応混合物をMeOHでクエンチし、蒸発させて乾燥し、EtOAc及び0.1N酒石酸水溶液で抽出した。次いで、有機層をNaSOで乾燥して、溶媒を除去した。調製HPLCを使用して精製した後に、表題の化合物を、60%の収率で得た。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 1.58(dd、J=12.38、3.54Hz、2H)1.67−1.74(m、2H)2.52−2.61(m、2H)2.73−2.81(m、2H)3.88(d、J=12.13Hz、2H)4.42(d、J=3.79Hz、2H)4.96(s、1H)7.08−7.19(m、3H)7.24−7.29(m、1H)7.66−7.78(m、4H)8.13(d、J=8.84Hz、1H)8.17(d、J=7.33Hz、1H)8.31(d、J=8.08Hz、1H)8.75(d、J=8.59Hz、1H);ESI−MS:m/z382.1(M+H)
【0630】
実施例101 (4aR,8aS)−2−(2−クロロフェニルスルホニル)−デカヒドロイソキノリン
【0631】
【化133】

【0632】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 0.86−0.97(m、2H)、1.11−1.23(m、4H)、1.48−1.59(m、4H)、1.61−1.70(m、2H)、2.32(t、J=11.49Hz、1H)、2.68(td、J=12.51、2.78Hz、1H)、3.55(ddd、J=12.19、3.85、1.64Hz、1H)、3.72(dt、J=12.44、2.24Hz、1H)、7.54(td、J=7.58、1.52Hz、1H)、7.66(ddd、J=17.81、8.08、1.39Hz、2H)、7.95(dd、J=7.83、1.52Hz、1H);ESI−MS:m/z314.1(M+H)
【0633】
実施例102 3−(1−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−6−フルオロベンゾ[d]イソキサゾール
【0634】
【化134】

【0635】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 1.71−1.82(m、2H)、2.09−2.14(m、2H)、2.96(td、J=12.25、2.53Hz、2H)、3.32−3.40(m、1H)、3.78−3.86(m、2H)、7.28(td、J=8.97、2.27Hz、1H)、7.59(ddd、J=8.08、7.33、1.52Hz、1H)、7.67−7.75(m、3H)、7.94(dd、J=8.72、5.43Hz、1H)、8.02(dd、J=7.71、1.39Hz、1H);ESI−MS:m/z395.2(M+H)
【0636】
実施例103 1−(4−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ブタン−2−オール
【0637】
【化135】

【0638】
表題の化合物を、スキーム4に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 0.74−0.81(m、3H)1.12−1.20(m、1H)1.27−1.35(m、1H)2.14(d、J=6.06Hz、2H)2.35−2.44(m、4H)3.03(t、J=4.42 Hz、4H)4.16(d、J=3.79Hz、1H)7.65−7.75(m、3H)8.12(t、J=6.69Hz、2H)8.30(d、J=8.08Hz、1H)8.67(d、J=8.59Hz、1H);ESI−MS:m/z349.2(M+H)
【0639】
実施例104 (R)−3−メチル−2−(4−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ブタン−1−オール
【0640】
【化136】

【0641】
表題の化合物を、スキーム4に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 0.77−0.86(m、6H)1.54(m、1H)2.98−3.48(m、12H)7.67−7.78(m、3H)8.11−8.19(m、2H)8.35(d、J=8.34Hz、1H)8.66(d、J=8.34
Hz、1H);ESI−MS:m/z362.2(M+H)
【0642】
実施例105 (S)−3−メチル−2−(4−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ブタン−1−オール
【0643】
【化137】

【0644】
表題の化合物を、スキーム4に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 0.77−0.86(m、6H)1.54(m、1H)2.98−3.48(m、12H)7.67−7.78(m、3H)8.11−8.19(m、2H)8.35(d、J=8.34Hz、1H)8.66(d、J=8.34Hz、1H);ESI−MS:m/z362.2(M+H)
【0645】
実施例106 メチル 2−メチル−2−(4−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペラジン−1−イル)プロパノエート
【0646】
【化138】

【0647】
表題の化合物を、スキーム4に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 1.24−1.34(m、5H)2.94(s、2H)3.12(s、2H)3.64(s、2H)7.67−7.78(m、3H)8.12−8.18(m、2H)8.35(d、J=8.34Hz、1H)8.71(d、J=8.59Hz、1H);ESI−MS:m/z377.2(M+H)
【0648】
実施例107 (R)−4−メチル−2−(4−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ペンタン−1−オール
【0649】
【化139】

【0650】
表題の化合物を、スキーム4に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 0.77−0.88(m、6H)1.05(ddd、J=13.33、8.91、4.04Hz、1H)1.21(s、1H)1.62−1.74(m、1H)2.98(s、2H)3.60(m、4H)3.75(m、4H)7.67−7.78(m、3H)8.15(t、J=7.07Hz、2H)8.34(s、1H)8.66(d、J=8.84Hz、1H);ESI−MS:m/z377.2(M+H)
【0651】
実施例108 (R)−2−(4−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ペンタン−1−オール
【0652】
【化140】

【0653】
表題の化合物を、スキーム4に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 0.83(t、J=6.95Hz、3H)1.20−1.30(m、2H)1.35(m、2H)2.87(s、1H)3.07(m、2H)3.49(s、4H)3.74(s、4H)7.68−7.78(m、3H)8.11−8.19(m、2H)8.36(d、J=8.34Hz、1H)8.67(t、J=9.47Hz、1H);ESI−MS:m/z362.2(M+H)
【0654】
実施例109 1−(4−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペラジン−1−イル)シクロペンチル)メタノール
【0655】
【化141】

【0656】
表題の化合物を、スキーム4に記載されたようにして調製した。ESI−MS:m/z375.2(M+H)
【0657】
実施例110 (R)−2−(4−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−3−フェニルプロパン−1−オール
【0658】
【化142】

【0659】
表題の化合物を、スキーム4に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 2.77(m、2H)2.91(m、1H)3.08(s、2H)3.34−3.44(m、4H)3.48(s、5H)7.22−7.33(m、6H)7.69−7.80(m、2H)8.13−8.21(m、1H)8.68−8.72(d、2H);ESI−MS:m/z411.2(M+H)
【0660】
実施例111 (R)−2−(4−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−2−フェニルエタノール
【0661】
【化143】

【0662】
表題の化合物を、スキーム4に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 3.20(s、2H)3.47(s、5H)4.94(s、4H)7.33(s、5H)7.73(s、3H)8.17(s、2H)8.36(s、1H)8.64(s、1H);ESI−MS:m/z397.2(M+H)
【0663】
実施例112 (R)−1−(4−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペラジン−1−イル)プロパン−2−オール
【0664】
【化144】

【0665】
表題の化合物を、スキーム4に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 1.04(d、J=6.32Hz、3H)2.83(s、1H)2.89−2.99(m、2H)3.07(m、4H)3.49-3.83
(m、2H)3.97(d、J=6.57Hz、1H)7.69−7.78(m、3H)8.13−8.20(m、2H)8.37(d、J=8.34Hz、1H)8.66(d、J=8.08Hz、1H);ESI−MS:m/z335.2(M+H)
【0666】
実施例113 (S)−1−(4−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペラジン−1
−イル)プロパン−2−オール
【0667】
【化145】

【0668】
表題の化合物を、スキーム4に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 1.04(d、J=6.32Hz、3H)2.83(s、1H)2.89−2.99(m、2H)3.07(m、4H)3.49−3.83(m、2H)3.97(d、J=6.57Hz、1H)7.69−7.78(m、3H)8.13−8.20(m、2H)8.37(d、J=8.34Hz、1H)8.66(d、J=8.08Hz、1H);ESI−MS:m/z335.2(M+H)
【0669】
実施例114 トランス−2−(4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)シクロペンタノール
【0670】
【化146】

【0671】
1−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペリジン(1当量、0.19mmol)をエチルアルコール(2ml)中に溶解し、次いで、6−オキサ−ビシクロ[3,1,0]ヘキサン(2当量、0.38mmol)で処理し、反応溶液を8時間80℃に加熱した。反応混合物を調製HPLCで精製した。H NMR(400MHz、クロロホルム−D)δppm 1.36−1.48(m、1H)、1.49−1.74(m、3H)、1.81−2.03(m、2H)、2.52−2.67(m、3H)、2.68−2.78(m、2H)、3.28−3.37(m、4H)、3.99−4.18(m、1H)、7.33−7.42(m、1H)、7.44−7.58(m、2H)、7.98(d、J=8.21、1.14Hz、1H);ESI−MS:m/z345(m+H)
【0672】
実施例115 トランス−2−(4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキサノール
【0673】
【化147】

【0674】
表題の化合物を、実施例114に記載された過程と類似の過程により調製した。H NMR(400MHz、クロロホルム−D)δppm 1.14−1.33(m、3H)、1.66−1.94(m、3H)、2.07−2.32(m、2H)、2.41−2.59(m、2H)、2.72−2.90(m、2H)、3.25−3.46(m、5H)、3.58−3.74(m、1H)、7.36−7.43(m、1H)、7.45−7.64(m、2H)、8.03(dd、J=7.83、1.52Hz、1H);ESI−MS:m/z359(m+H)
【0675】
実施例116 4−(4−シクロペンチルピペラジン−1−イルスルホニル)イソキノリン−1−オール
【0676】
【化148】

【0677】
イソキノリン−1−オール(10mmole)を、塩化スルフロ酸(sulfurochloridic acid)で80℃で一晩処理した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 1.50−1.66(m、6H)、1.89−1.97(m、2H)、2.83−2.92(m、2H)、2.99−3.09(m、2H)、3.48−3.58(m、3H)、3.80−3.90(m、2H)、7.65(t、J=7.58Hz、1H)、7.84−7.91(m、2H)、8.16(d、J=8.34Hz、1H)、8.29(d、J=8.08Hz、1H)、9.37(s、1H)、12.21(d、J=5.05Hz、1H);ESI−MS:m/z362(m+H)
【0678】
実施例117 メチル 1−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペリジン−4−カルボキシレート
【0679】
【化149】

【0680】
メチルイソニペコタート(1.0g、6.9mmol)、1−ナフタレンスルホニルクロリド(1.58g、6.9mmol)及びDMAP(0.17g、1.4mmol)を、ピリジン(10mL)中に溶解した。一晩攪拌した後に、反応混合物を真空中で濃縮し、水(15mL)で希釈して、塩化メチレン(3×10mL)中に抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。得られた黄色い油を、ヘキサン/酢酸エチル(1:1)で抽出してSiOのカラムクロマトグラフィーで精製して、白色フォームとして表題の化合物を1.7g(73%)得た。H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ,ppm:1.67−1.77(m、2H)、1.93(dd、J=13.64、3.79Hz、2H)、2.25−2.34(m、1H)、2.68−2.77(m、2H)、3.63(s、3H)、3.74(ddd、J=12.51、3.66、3.54Hz、2H)、7.56−7.66(m、3H)、7.92(d、J=9.35Hz、1H)、8.07(d、J=8.34Hz、1H)、8.21(d、J=7.33Hz、1H)、8.71(d、J=8.08Hz、1H);ESI−MS
:m/z334.3(M+H)
【0681】
実施例118 2−(1−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール
【0682】
【化150】

【0683】
商業的に入手可能なメチルマグネシウムブロミド(0.300mL、EtO中3.0M 0.90mmol)を、攪拌中のメチル 1−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペリジン−4−カルボキシレート(0.100g、0.30mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に滴下し、1時間攪拌し続けた。冷飽和塩化アンモニウム(3mL)を添加して、反応混合物をクエンチした。得られた溶液を、酢酸エチル(2×3mL)で抽出した。合わせた有機画分を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン/酢酸エチル(1:1)で抽出してSiOのカラムクロマトグラフィーで精製して、白色フォームとして表題の化合物を0.060g(60%)得た。H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ,ppm:1.09(s、6H)、1.32(qd、J=12.38、4.04Hz、3H)、1.76(d、J=12.88Hz、2H)、2.47(t、J=12.25Hz、2H)、3.95(d、J=12.13Hz、2H)、7.54−7.66(m、3H)、7.92(d、J=8.84Hz、1H)、8.06(d、J=8.08Hz、1H)、8.20(d、J=6.32Hz、1H)、8.77(d、J=8.34Hz、1H);ESI−MS:m/z334.3(M+H)
【0684】
実施例119 1−(1−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペリジン−4−イル)シクロプロパノール
【0685】
【化151】

【0686】
エチルマグネシウムブロミド(0.110mL、THF中3.0M、0.330mmol)を、0℃にて攪拌中のメチル 1−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペリジン−4−カルボキシレート(0.100g、0.30mmol)及びメチルチタニウムトリイソプロポキシド(0.300mL、THF中1.0M、0.300mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に滴下した。反応混合物を周囲温度で2時間を越えて温めて、次いで水(15mL)でクエンチした。得られたフロキュレント(flocculent)溶液を、酢酸エチル(15mL)で希釈して、セライトを通してろ過した。ろ液を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン/酢酸エチル(1:1)で抽出して
SiOのカラムクロマトグラフィーで精製して、白色フォームとして表題の化合物を0.035g(35%)得た。H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ,ppm:0.36−0.41(m、2H)、0.67−0.71(m、2H)、0.90−0.98(m、1H)、1.72(dd、J=13.89、1.26Hz、2H)、2.49(td、J=12.51、2.53Hz、2H)、3.91−4.02(m、2H)、7.54−7.60(m、3H)、7.92(d、J=8.34Hz、1H)、8.06(d、J=8.08Hz、1H)、8.21(d、J=7.33Hz、1H)、8.76(s、1H);ESI−MS:m/z332.3(M+H)
【0687】
実施例120 1−(4−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペラジン−1−イル)エタノン
【0688】
【化152】

【0689】
1−アセチルピペラジン(0.500g、3.9mmol)、1−ナフタレンスルホニルクロリド(0.884g、3.9mmol)及びDMAP(0.095g、0.70mmol)を、ピリジン(6mL)中に溶解した。一晩攪拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、氷冷1.0M HCl(15mL)溶液でクエンチした。得られた沈殿物をろ過して、水でリンスした。エーテルで粉末化した後にろ過して、白色固形物として表題の化合物1.06g(85%)が得られた。H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ,ppm:2.00(s、3H)、3.12−3.21(m、4H)、3.45−3.54(m、2H)、3.57−3.67(m、2H)、7.56−7.67(m、3H)、7.94(d、J=7.58Hz、1H)、8.10(d、J=8.08Hz、1H)、8.20(d、J=7.58Hz、1H)、8.73(d、J=9.09Hz、1H);ESI−MS:m/z319.4(M+H)
【0690】
実施例121 1−(1−メチルシクロプロピル)−4−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペラジン
【0691】
【化153】

【0692】
スキーム5に記載の手法にしたがって、商業的に入手可能なエチルマグネシウムブロミド 1−(4−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペラジン−1−イル)エタノン及びメチルチタニウムトリイソプロポキシドから、表題の化合物を調製した。H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ,ppm:0.24−0.30(m、2H)、0.36−0.41(m、2H)、0.98(s、3H)、2.64(t、J=4.93Hz、4H)、3.10(s、4H)、7.53−7.59(m、3H)、7.91(d、
J=8.34Hz、1H、)8.05(d、J=7.83Hz、1H)、8.17(d、J=7.33Hz、1H)、8.80(s、1H);ESI−MS:m/z331.4(M+H)
【0693】
実施例122 1−(2−クロロフェニルスルホニル)−4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン
【0694】
【化154】

【0695】
表題の化合物を、スキーム5に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 0.26−0.31(m、2H)、0.38−0.43(m、2H)、0.96(s、3H)、2.53−2.59(m、4H)、3.08(m、4H)、7.53−7.58(m、1H)、7.65−7.73(m、2H)、7.92−7.97(m、1H);ESI−MS:m/z315.3(M+H)
【0696】
実施例123 1−(3−クロロ−2−メチルフェニルスルホニル)−4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン
【0697】
【化155】

【0698】
表題の化合物を、スキーム5に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 0.27−0.32(m、2H)、0.36−0.42(m、2H)、0.98(s、3H)、2.56−2.59(m、4H)、2.59(s、3H)、2.93−3.05(m、4H)、7.44(t、J=8.08Hz、1H)、7.78(dd、J=7.96、1.39Hz、2H);ESI−MS:m/z329.3(M+H)
【0699】
実施例124 1−(2−クロロ−6−メチルフェニルスルホニル)−4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン
【0700】
【化156】

【0701】
表題の化合物を、スキーム5に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 0.28−0.32(m、2H)、0.41−0.45(m、2H)、0.96(s、3H)、2.52−2.57(m、4H)、2.62(s、3H)、3.06−3.14(m、4H)、7.39(m、1H)、7.49(t
、J=7.58Hz、1H)、7.51−7.54(m、1H);ESI−MS:m/z329.3(M+H)
【0702】
実施例125 1−(2−クロロ−4−フルオロフェニルスルホニル)−4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン
【0703】
【化157】

【0704】
表題の化合物を、スキーム5に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 0.30(m、2H)、0.38−0.43(m、2H)、0.97(s、3H)、2.54−2.60(m、4H)、3.03−3.12(m、4H)、7.44(ddd、J=8.97、7.96、2.78Hz、1H)、7.75(dd、J=8.84、2.53Hz、1H)、8.00(dd、J=8.97、5.94Hz、1H);ESI−MS:m/z333.2(M+H)
【0705】
実施例126 1−(4−ブロモ−2−クロロフェニルスルホニル)−4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン
【0706】
【化158】

【0707】
表題の化合物を、スキーム5に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 0.27−0.32(m、2H)、0.39−0.43(m、2H)、0.97(s、3H)、2.56(t、J=4.80Hz、4H)、3.08(m、4H)、7.75−7.79(m、1H)、7.82−7.85(m、1H)、8.02(d、J=1.77Hz、1H);ESI−MS:m/z393.2(M+H)79Br)。
【0708】
実施例127 1−(1−メチルシクロプロピル)−4−(2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピペラジン
【0709】
【化159】

【0710】
1−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン(TFA塩)(50.9mg、0.200mmol)を、ジクロロメタン(1.0mL)中に溶解し、NEt(0.3mL)を添加した。この混合物に、2−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド(73.4mg、0.300mmol)を添加して、反応混合物を室温にて1時間攪拌した。溶媒
を真空中で蒸発させて、得られた粗混合物をHPLC(25〜40%アセトニトリル水溶液(0.05 TFA緩衝液)で精製した。水分のみが残るまで、画分を含む生成物を真空中で濃縮して、NaHCO(飽和水溶液20mL)で塩基性化し、ジクロロメタン(3×7mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO)、ろ過して、真空中で濃縮して、白色固形物として表題の化合物を得た(56.6mg、81%)。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 0.28−0.32(m、2H)、0.39−0.44(m、2H)、0.98(s、3H)、2.59(t、J=4.80Hz、4H)、3.08(m、4H)、7.84−7.93(m、2H)、7.99−8.04(m、2H);ESI−MS:m/z349.3(M+H)
【0711】
実施例128 3−クロロ−4−(4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン−1−イルスルホニル)ベンゾニトリル
【0712】
【化160】

【0713】
表題の化合物を、スキーム5に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 0.27−0.32(m、2H)、0.39−0.43(m、2H)、0.97(s、3H)、2.54−2.59(m、4H)、3.09−3.17(m、4H)、8.02(dd、J=8.32、1.52Hz、1H)、8.07(d、J=8.32Hz、1H)、8.33(d、J=1.52Hz、1H);ESI−MS:m/z340.2(M+H)
【0714】
実施例129 1−(4−ブロモ−2−メチルフェニルスルホニル)−4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン
【0715】
【化161】

【0716】
表題の化合物を、スキーム5に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 0.25−0.31(m、2H)、0.36−0.42(m、2H)、0.97(s、3H)、2.53(s、3H)、2.57(t、J=4.93Hz、4H)、2.88−3.01(m、4H)、7.63(dd、J=8.60、2.02Hz、1H)、7.66(d、J=8.60Hz、1H)、7.73(d、J=2.02Hz、1H);ESI−MS:m/z373.2(M+H)79Br)。
【0717】
実施例130 1−(4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン
【0718】
【化162】

【0719】
表題の化合物を、スキーム5に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 0.28−0.33(m、2H)、0.38−0.43(m、2H)、0.98(s、3H)、2.59(t、J=4.80Hz、4H)、3.08(m、4H)、7.92(d、J=8.34Hz、1H)、8.12(dd、J=8.59、2.02Hz、1H)、8.18(d、J=1.77Hz、1H);ESI−MS:m/z427.2(M+H)79Br)。
【0720】
実施例131 1−(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルスルホニル)−4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン
【0721】
【化163】

【0722】
表題の化合物を、スキーム5に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 0.21−0.25(m、2H)、0.30−0.36(m、2H)、0.93(s、3H)、2.56(t、J=4.80Hz、4H)、2.93(m、4H)、7.48−7.56(m、2H)、8.13−8.18(m、2H)、8.56(s、1H);ESI−MS:m/z337.3(M+H)
【0723】
実施例132 5−(4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン−1−イルスルホニル)イソキノリン
【0724】
【化164】

【0725】
表題の化合物を、スキーム5に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 0.50−0.74(m、2H)、0.75−1.03(m、2H)、1.22(s、3H)、2.57−2.94(m、2H)、2.99−3.49(m、4H)、3.52−4.19(m、2H)、7.93(t、J=7.83Hz、1H)、8.40(d、J=7.33Hz、1H)、8.49(d、J=6.32Hz、1H)、8.57(d、J=8.34Hz、1H)、8.72(d、J=5.81Hz、1H)、9.54(s、1H);ESI−MS:m/z332.3(M+H)
【0726】
実施例133 1−(シクロプロピルスルホニル)−4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン
【0727】
【化165】

【0728】
凍結乾燥によりTFA塩として所望の生成物を得たこと以外は、表題の化合物を、スキーム5に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 0.54−0.83(m、2H)、0.87−1.11(m、6H)、1.26(br s、3H)、2.64−2.77(m、1H)、2.91−3.35(m、9H);ESI−MS:m/z245.3(M+H)
【0729】
実施例134 4−(4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン−1−イルスルホニル)ベンゾニトリル
【0730】
【化166】

【0731】
表題の化合物を、スキーム5に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 0.25−0.30(m、2H)、0.31−0.36(m、2H)、0.96(s、3H)、2.58(t、J=4.93Hz、4H)、2.84(m、4H)、7.88(d、J=8.08Hz、2H)、8.12(d、J=8.08Hz、2H);ESI−MS:m/z306.3(M+H)
【0732】
実施例135 1−(4−イソプロポキシフェニルスルホニル)−4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン
【0733】
【化167】

【0734】
表題の化合物を、スキーム5に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 0.24−0.30(m、2H)、0.32−0.37(m、2H)、0.97(s、3H)、1.28(d、J=5.56Hz、6H)、2.58(t、J=4.80Hz、4H)、2.65−2.85(m、4H)、4.67−4.79(hept、J=6.01Hz、1H)、7.10(d、J=8.59Hz、2H)、7.59(d、J=8.59Hz、2H);ESI−MS:m/z339.4(M+H)
【0735】
実施例136 1−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニルスルホニル)−4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン
【0736】
【化168】

【0737】
表題の化合物を、スキーム5に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 0.25−0.30(m、2H)、0.31−0.37(m、2H)、0.97(s、3H)、2.58(t、J=4.80Hz、4H)、2.79(m、4H)、7.40(d、J=8.84Hz、2H)、7.41(t、JH−F=73.1Hz、1H)、7.77(d、J=8.84Hz、2H);ESI−MS:m/z347.3(M+H)
【0738】
実施例137 1−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニルスルホニル)−4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン
【0739】
【化169】

【0740】
表題の化合物を、スキーム5に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 0.25−0.30(m、2H)、0.31−0.38(m、2H)、0.96(s、3H)、2.58(t、J=4.80Hz、4H)、2.83(m、4H)、7.19−7.39(m、1H)、7.38(t、JH−F=73.2Hz、1H)、7.43(m、1H)、7.54(dd、J=8.08、2.53Hz、1H)、7.56−7.60(m、1H)、7.71(t、J=8.08Hz、1H);ESI−MS:m/z347.3(M+H)
【0741】
実施例138 1−(1−メチルシクロプロピル)−4−(パーフルオロフェニルスルホニル)ピペラジン
【0742】
【化170】


表題の化合物を、スキーム5に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 0.29−0.35(m、2H)、0.35−0.42(m、2H)、1.00(s、3H)、2.65(t、J=4.93Hz、4H)、3.07(m、4H);ESI−MS:m/z371.3(M+H)
【0743】
実施例139 (1−(4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)シクロブチル)メタノール
【0744】
【化171】

【0745】
Tert−ブチル ピペラジン−1−カルボキシレート(0.50g、2.7mmol)及びエチル 1−ブロモシクロブタンカルボキシレート(0.52ml、3.2mmol)を、DMF(5ml)中に溶解した。炭酸カリウムを添加して、混合物を85℃に24時間加熱した。混合物をブラインで希釈して、次いで、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで1回洗浄し、MgSOで乾燥し、ろ過して濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して(SiO、グラジエント、45〜55% EtOAc/ヘキサン)、無色の油として、tert−ブチル 4−(1−(エトキシカルボニル)シクロブチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(223mg、27%)を得た。
【0746】
エチル 1−(ピペラジン−1−イル)シクロブタンカルボキシレート(220mg、0.71mmol)を、CHCl(4ml)中に溶解し、TFA(1ml)を室温で添加した。混合物を3時間攪拌した。全ての揮発性物質を真空中で除去した。残渣をトルエン中に再懸濁して、再濃縮した。真空中で乾燥した後、エチル 1−(ピペラジン−1−イル)シクロブタンカルボキシレート、トリフルオロ酢酸塩を、オレンジ色の油として得て、次の反応の前にさらに精製しなかった。
【0747】
エチル 1−(ピペラジン−1−イル)シクロブタンカルボキシレート(0.71mmol)を、CHCl(5ml)中に溶解した。トリエチルアミン(0.30ml、2.1mmol)、次いで2−クロロベンゼンスルホニルクロリド(0.11ml、0.79mmol)を、室温で添加した。オレンジ色の溶液を、室温で6時間攪拌して、次いで飽和NaHCO溶液を添加した。混合物をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで1回洗浄して、MgSOで乾燥して、ろ過して濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して(SiO、グラジエント5〜10% EtO/CHCl)、無色の油として、エチル 1−(4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)シクロブタンカルボキシレートを得た。
【0748】
エチル 1−(4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)シクロブタンカルボキシレートを、THF(1ml)中に溶解した。水素化リチウムアルミニウム(0.5ml、THF中1.0M)を0℃にて添加した。反応混合物を0℃にて45分間攪拌した。0℃にてHOを注意深く添加して、クエンチした。混合物をさらに30分間攪拌して、その後1N NaOH及び等量のブラインを添加した。混合物をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をMgSOで乾燥し、ろ過して真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して(SiO、7%MeOH/CHCl)、白色固形物として、表題の化合物を得た(20mg、3ステップで、8%)。H NMR(400MHz、クロロホルム−D)δppm:1.38−1.48(m、1H)
、1.67−1.78(m、1H)、1.80−1.89(m、1H)、1.91−2.00(m、1H)、2.34−2.51(m、4H)、2.56−2.68(m、2H)、2.64(bs、1H)、3.28−3.31(m、4H)、3.57(ddd、J=16.8、10.9、5.9Hz、2H)、7.36−7.41(m、1H)、7.45−7.53(m、2H)、8.01(dd、J=7.8、1.5Hz、1H);ESI−MS:m/z345.3(M+H)
【0749】
実施例140 エチル 1−(4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)シクロプロパンカルボキシレート
【0750】
【化172】

【0751】
1−アミノシクロプロパン−1−カルボン酸エチルエステル(440mg、2.6mmol)を、ジイソプロピルエチルアミン(2ml)中に懸濁した。Tert−ブチル ビス(2−クロロエチル)カルバメート(610mg、2.5mmol、Evans et
al.J.Med.Chem.1992,35,3919にしたがって調製した)を、室温で添加した。懸濁物を室温で10分間攪拌して、次いで100℃で18時間加熱した。得られた二相性混合物を室温まで冷却した。ブラインを添加して、混合物をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をMgSOで乾燥し、ろ過して真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して(SiO、20% EtOAc/ヘキサン)、無色の油として、tert−ブチル 4−(1−(エトキシカルボニル)シクロプロピル)ピペラジン−1−カルボキシレート(60mg、2ステップで8%)を得た。H NMR(400MHz、クロロホルム−D)δppm:0.91(m、2H)、1.22(t、J=7.2Hz、3H)、1.25(m、2H)、1.43(s、9H)、2.87(bs、4H)、3.27(bs、4H)、4.09(q、J=7.2Hz、2H);13C NMR(100MHz、クロロホルム−D)δppm14.3、19.0、28.4、45.7、49.0、60.2、79.4、154.8、174.0;ESI−MS:m/z299.4(M+H)
【0752】
Tert−ブチル 4−(1−(エトキシカルボニル)シクロプロピル)ピペラジン−1−カルボキシレート(60mg、0.20mmol)を、CHCl(2ml)中に溶解し、TFA(1ml)を室温で添加した。混合物を2時間攪拌した。全ての揮発性物質を真空中で除去した。残渣をトルエンに再懸濁して、再濃縮した。真空中で乾燥した後、エチル 1−(ピペラジン−1−イル)シクロプロパンカルボキシレート、トリフルオロ酢酸塩を無色の油として得て、次の反応の前にさらに精製しなかった。
【0753】
エチル 1−(ピペラジン−1−イル)シクロブタンカルボキシレート(0.20mmol)を、CHCl(1ml)中に溶解した。トリエチルアミン(0.30ml、2.2mmol)、次いで、2−クロロベンゼンスルホニルクロリド(64mg、0.30
mmol)を室温で添加した。オレンジ色の溶液を室温で18時間攪拌し、次いで飽和NaHCO溶液を添加した。混合物をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで1回洗浄して、MgSOで乾燥し、ろ過して真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して(SiO、25% EtOAc/ヘキサン)、白色固形物として、エチル 1−(4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)シクロプロパンカルボキシレート(47mg、2ステップで63%)を得た。H NMR(400MHz、クロロホルム−D)δppm:0.85(m、2H)、1.23(t、J=7.5Hz、3H)、1.23(m、2H)、2.98(bs、4H)、3.14(bs、4H)、4.09(q、J=7.2Hz、2H)、7.37(t、J=7.3Hz、1H)、7.42−7.53(m、2H)、8.00(d、J=7.8Hz、1H)、13C NMR(100MHz、クロロホルム−D)δppm14.3、19.1、45.7、46.7、48.8、60.5、126.9、132.1、132.2、132.3、133.6、136.0、173.8;ESI−MS:m/z373.3(M+H)
【0754】
エチル 1−(4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)シクロブタンカルボキシレート(47mg、0.13mmol)を、THF(3ml)中に溶解した。水素化リチウムアルミニウム(0.32ml、THF中1.0M)を0℃にて添加した。反応混合物を45分間0℃にて攪拌した。0℃でEtOAcを注意深く添加してクエンチした。混合物をさらに30分間攪拌して、1N NaOH及び等量のブラインを添加した。混合物をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をMgSOで乾燥し、ろ過して真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して(SiO、70%EtOAc/ヘキサン)、無色の油として、表題の化合物を得た(20mg、3ステップで8%)。H NMR(400MHz、クロロホルム−D)δppm0.51−0.54(m、2H)、0.60−0.63(m、2H)、1.74(bs、1H)、2.80−2.84(m、4H)、3.17−3.24(m、4H)、3.56(s、2H)、7.38(td、J=7.4、1.6Hz、1H)、7.45−7.52(m、2H)、8.00(dd、J=7.7、1.6Hz、1H);13C NMR(100MHz、クロロホルム−D)δppm12.2、46.5、46.6、49.7、64.7、127.0、132.1、132.3、132.4、133.6、135.9;ESI−MS:m/z331.2(M+H)
【0755】
実施例141 4−(2−クロロフェニルスルホニル)−1−シクロペンチルピペリジン
【0756】
【化173】

【0757】
ステップA:Tert−ブチル 4−(2−クロロフェニルチオ)ピペリジン−1−カルボキシレート
【0758】
【化174】

【0759】
Tert−ブチル 4−(メチルスルホニルオキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(2.00g、7.16mmol、Blurton et al.,WO 00/43362にしたがって調製した)、2−クロロベンゼンチオール(0.898ml、7.88mmol)、及び炭酸カリウム(1.58g、11.5mmol)を、アセトニトリル(15ml)中で一緒に攪拌した。反応物を75℃に加熱して、その温度で15時間攪拌した。室温まで冷却した後に、ブラインを添加して、混合物をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をMgSOで乾燥し、ろ過して真空中で濃縮した。
【0760】
ステップB:Tert−ブチル 4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペリジン−1−カルボキシレート
【0761】
【化175】

【0762】
3−クロロパーオキシ安息香酸(70〜75%、1.94g、7.88mmol)を、ステップAのtert−ブチル 4−(2−クロロフェニルチオ)ピペリジン−1−カルボキシレート(7.61mmol)のジクロロメタン(30ml)溶液に0℃にて添加した。混合物を0℃にて2時間攪拌した。さらに3−クロロペオキシ安息香酸(2.19g、8.85mmol)を室温で添加して、混合物をさらに2時間攪拌した。飽和NaHCO溶液を添加して、混合物をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をMgSOで乾燥し、ろ過して真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して(SiO、30% EtOAc/ヘキサン)、所望の中間体を得た(1.28g、2ステップで75%)。H NMR(400MHz、CDCl)δ1.43(m、9H)1.77(td、J=12.1、4.3Hz、2H)1.83(bs、2H)2.71(bs、2H)3.59−3.69(m、1H)4.23(bs、2H)7.43−7.51(m、1H)7.52−7.61(m、2H)8.07(d、J=7.3Hz、1H);ESI−MS:m/z382.2(M+Na)
【0763】
ステップC:4−(2−クロロフェニルスルホニル)−1−シクロペンチルピペリジン
【0764】
【化176】

【0765】
ステップBのTert−ブチル 4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.23g、3.42mmol)を、ジクロロメタン(15ml)中に溶解した。TFA(5ml)を室温で添加した後、混合物を室温で2時間攪拌した。次いで混合物を乾燥するまで濃縮し、トルエンに再溶解し、乾燥するまで再濃縮した。残渣をEtOで粉末化して、保護されていない生成物を白色固形物として得た。このTFA塩生成物(110mg、0.293mmol)を、アセトニトリル(3ml)中に溶解した。炭酸カリウム(243mg、1.76mmol)、次いでシクロペンチルブロミド(0.047ml、0.44mmol)を添加した。混合物を70℃にて18時間加熱
した。ブラインを添加して、混合物をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をMgSOで乾燥し、ろ過して真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して(SiO、5% MeOH/CHCl)、所望の表題の化合物を得た(56mg、58%)。H NMR(400MHz、CDCl)δppm 1.34−1.44(m、2H)1.46−1.56(m、2H)1.60−1.71(m、2H)1.78−1.85(m、2H)1.87−2.02(m、6H)2.47−2.57(m、1H)3.12−3.14(m、2H)3.42−3.52(m、1H)7.45(ddd、J=8.0、6.1、2.3Hz、1H)7.51−7.58(m、2H)8.07(d、J=7.6Hz、1H);ESI−MS:m/z328.3(M+Na)
【0766】
実施例142 (R)−4−(3−メチル−4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン−1−イルスルホニル)イソキノリン−1−オール
【0767】
【化177】

【0768】
商業的に入手可能な(R)−tert−ブチル 3−メチルピペラジン−1−カルボキシレートから出発して、表題の化合物を、スキーム5に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 0.58−0.70(m、1H)0.71−0.89(m、2H)1.05−1.18(m、1H)1.20−1.30(m、6H)2.53−2.66(m、1H)2.76−2.91(m、1H)3.24−3.38(m、2H)3.75−3.92(m、3H)7.64(t、J=7.07Hz、1H)7.86(td、J=7.83、1.52Hz、1H)7.89(d、J=6.57Hz、1H)8.18(d、J=8.08Hz、1H)8.28(dd、J=8.08、1.52Hz、1H)8.86(br s、1H)12.19(d、J=7.07Hz、1H);ESI−MS:m/z362.3(M+H)
【0769】
実施例143 (S)−4−(3−メチル−4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン−1−イルスルホニル)イソキノリン−1−オール
【0770】
【化178】

【0771】
商業的に入手可能な(S)−tert−ブチル 3−メチルピペラジン−1−カルボキシレートから出発して、表題の化合物を、スキーム5に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 0.58−0.70(m、1H)0.71−0.89(m、2H)1.05−1.18(m、1H)1.20−1.30(m、6H)2.53−2.66(m、1H)2.76−2.91(m、1H)3.24−3.38(m、2H)3.75−3.92(m、3H)7.64(t、J=7.07Hz、1H)7.86(td、J=7.83、1.52Hz、1H)7.89(d、J=
6.57Hz、1H)8.18(d、J=8.08Hz、1H)8.28(dd、J=8.08、1.52Hz、1H)8.87(br s、1H)12.18(d、J=7.07Hz、1H);ESI−MS:m/z362.3(M+H)
【0772】
実施例144 4−(4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン−1−イルスルホニル)イソキノリン−1−オール
【0773】
【化179】

【0774】
表題の化合物を、スキーム5に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 0.46−0.75(m、2H)0.76−1.09(m、2H)1.09−1.31(m、3H)2.72−3.90(m、8H)7.64(t、J=7.45Hz、1H)7.82−7.91(m、2H)8.18(d、J=8.34Hz、1H)8.28(d、J=7.83Hz、1H)9.25(s、1H)12.19(s、1H);ESI−MS:m/z348.3(M+H)
【0775】
実施例145 (R)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−2−メチル−1−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン
【0776】
【化180】

【0777】
商業的に入手可能な(R)−tert−ブチル 3−メチルピペラジン−1−カルボキシレートから出発して、表題の化合物を、スキーム5に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 0.39−0.95(m、3H)0.99−1.48(m、7H)2.56−3.01(m、2H)3.09−3.66(m、3H)3.69−3.94(m、2H)7.57−7.64(m、1H)7.69−7.76(m、2H)7.98(d、J=8.08Hz、1H)9.12(br s、1H);ESI−MS:m/z329.3(M+H)
【0778】
実施例146 (R)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−2−メチル−1−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン
【0779】
【化181】

【0780】
商業的に入手可能な(S)−tert−ブチル 3−メチルピペラジン−1−カルボキ
シレートから出発して、表題の化合物を、スキーム5に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 0.39−0.95(m、3H)0.99−1.48(m、7H)2.56−3.01(m、2H)3.09−3.66(m、3H)3.69−3.94(m、2H)7.57−7.64(m、1H)7.69−7.76(m、2H)7.98(d、J=8.08Hz、1H)9.14(br s、1H);ESI−MS:m/z329.3(M+H)
【0781】
実施例147 (R)−1−(2−クロロフェニルスルホニル)−2−メチル−4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン
【0782】
【化182】

【0783】
表題の化合物を、スキーム10に記載されたようにしてTFA塩として調製した。
NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 0.24−1.33(m、10H)2.5−4.13(m、7H)7.56(t、J=7.58Hz、1H)7.63−7.75(m、2H)8.04(d、J=7.83Hz、1H)8.84(br s、1H);ESI−MS:m/z329.3(M+H)
【0784】
実施例148 1’−(2−クロロフェニルスルホニル)スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−2,4’−ピペリジン]
【0785】
【化183】

【0786】
1−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペリジン−4−オン(137mg、0.500mmol、スキーム1に記載されたようにして調製した)及びカテコール(55.6mg、0.500mmol)をトルエン(3mL)に溶解し、pTSA(2mg)を添加した。反応混合物をDean−Stark装置で10時間加熱還流し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(25g SiO、ヘキサン−酢酸エチル(2:1)、300mL)で精製して、白色固形物として、表題の化合物を得た(135.2mg、74%)。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 2.00−2.05(m、4H)3.37−3.44(m、4H)6.78−6.89(m、4H)7.59(ddd、J=8.27、6.63、1.52Hz、1H)7.71(td、J=7.58、1.52Hz、1H)7.75(dd、J=8.08、1.52Hz、1H)8.02(dd、J=7.83、1.52Hz、1H);ESI−MS:m/z366.3(M+H)
【0787】
実施例149 2−(4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン−1−イルスルホニル)ベンゾニトリル
【0788】
【化184】

【0789】
表題の化合物を、スキーム3に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 0.29−1.29(m、7H)2.59−3.90(m、8H)7.89−8.05(m、3H)8.20(d、J=6.82Hz、1H)8.98(s、1H);ESI−MS:m/z306.3(M+H)
【0790】
実施例150 4−ベンジル−7−(2−クロロフェニルスルホニル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン
【0791】
【化185】

【0792】
表題の化合物を、スキーム11に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 0.48−0.55(m、2H)0.57−0.65(m、2H)2.71−2.77(m、2H)3.12(s、2H)3.24−3.28(m、2H)3.75(s、2H)7.17−7.28(m、5H)7.56(ddd、J=7.89、7.14、1.64Hz、1H)7.68(td、J=7.58、1.52Hz、1H)7.72(dd、J=8.08、1.52Hz、1H)7.97(dd、J=7.83、1.52Hz、1H);ESI−MS:m/z377.3(M+H)
【0793】
実施例151 1−(4−フルオロナフタレン−1−イルスルホニル)−4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン
【0794】
【化186】

【0795】
表題の化合物を、スキーム3に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 0.22−0.28(m、2H)0.29−0.34(m、2H)0.91(s、3H)2.53(t、J=4.93Hz、4H)2.91−3.03(m、4H)7.53(dd、J=10.11、8.34Hz、1H)7.77−7.81(m、1H)7.85(ddd、J=8.53、7.01、1.39Hz、1H)8.15(dd、J=8.34、5.31Hz、1H)8.21(d、J=8.34Hz、1H)8.70(d、J=8.34Hz、1H);ESI−MS:m/z349.3(M+H)
【0796】
実施例152 1−(2−クロロフェニルスルホニル)−4−(トリフルオロメチル)ピペリジン
【0797】
【化187】

【0798】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 1.38(app qd、J=12.59、4.67Hz、2H)1.86(d、J=13.14Hz、2H)2.50−2.60(m、1H)2.78(app t、J=12.63Hz、2H)3.79(d、J=13.14Hz、2H)7.54−7.60(m、1H)7.65−7.73(m、2H)7.96−8.02(m、1H);ESI−MS:m/z328.2(M+H)
【0799】
実施例153 1−(2−クロロフェニルスルホニル)−4−シクロプロピルピペラジン
【0800】
【化188】

【0801】
表題の化合物を、スキーム2(ステップB)に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm 0.23−0.27(m、2H)0.36−0.41(m、2H)1.59−1.66(m、1H)2.52−2.57(m、4H)3.07−3.13(m、4H)7.56(ddd、J=7.77、6.88、2.02Hz、1H)7.65−7.72(m、2H)7.94(dd、J=7.83、1.52Hz、1H);ESI−MS:m/z301.2(M+H)
【0802】
実施例154 (S)−N−シクロペンチル−1−(キノリン−8−イルスルホニル)ピロリジン−3−アミン
【0803】
【化189】

【0804】
表題の化合物を、スキーム7に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、MeOD)δppm 1.03−1.24(m、2H)1.34−1.53(m、2H)1.53−1.82(m、5H)1.96−2.12(m、1H)2.81−3.00(m、1H)3.06−3.22(m、2H)3.39−3.53(m、1H)3.78−3.90(m、1H)3.96−4.07(m、1H)4.82(br s、1
H)7.61(dd、J=8.48、4.33Hz、1H)7.68(dd、1H)8.16(dd、J=8.10、1.32Hz、1H)8.42(ddd、J=15.26、7.91、1.70Hz、2H)9.05(dd、J=4.14、1.88Hz、1H)。
【0805】
実施例155 (S)−8−(3−(アゼチジン−1−イル)ピロリジン−1−イルスルホニル)キノリン
【0806】
【化190】

【0807】
表題の化合物を、スキーム7に記載されたようにして調製した。H NMR(300MHz、クロロホルム−d)δppm 1.53−1.64(m、1H)1.69−1.83(m、1H)1.88−1.99(m、2H)2.84(dq、J=5.65、5.40Hz、1H)2.99−3.13(m、4H)3.24(dd、J=9.98、4.71Hz、1H)3.61−3.74(m、2H)3.83(dt、J=9.42、7.16Hz、1H)7.52(dd、J=8.29、4.14Hz、1H)7.57−7.64(m、1H)8.02(dd、J=8.29、1.51Hz、1H)8.24(dd、J=8.48、1.70Hz、1H)8.52(dd、J=7.54、1.51Hz、1H)9.07(dd、J=4.33、1.70Hz、1H)。
【0808】
実施例156 (R)−4−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イルスルホニル)イソキノリン−1−オール
【0809】
【化191】

【0810】
表題の化合物を、スキーム6に記載されたようにして調製した。H NMR(300MHz、クロロホルム−d)δppm 1.80(dq、J=12.39、9.18Hz、1H)2.05−2.16(m、1H)2.21(s、6H)2.72−2.85(m、1H)3.12(dd、J=9.42、8.29Hz、1H)3.39(td、J=9.61、7.16Hz、1H)3.52(m、1H)3.64(dd、J=9.23、6.97Hz、1H)7.62(ddd、J=8.01、7.06、1.13Hz、1H)7.81(ddd、J=8.38、7.06、1.51Hz、1H)8.12(s、1H)8.32(d、J=8.29Hz、1H)8.46(dd、J=7.91、1.51Hz、1H)。
【0811】
実施例157 (S)−4−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イルスルホニル)イソキノリン−1−オール
【0812】
【化192】

【0813】
表題の化合物を、スキーム6に記載されたようにして調製した。H NMR(300MHz、クロロホルム−d)δppm 1.80(dq、J=12.39、9.18Hz、1H)2.05−2.15(m、1H)2.21(s、6H)2.72−2.86(m、1H)3.09−3.18(m、1H)3.38(td、J=9.61、6.78Hz、1H)3.52(td、J=9.23、2.64Hz、1H)3.64(dd、J=9.04、7.16Hz、1H)7.62(t、J=7.72Hz、1H)7.80(ddd、J=8.38、7.06、1.51Hz、1H)8.13(s、1H)8.32(d、J=8.29Hz、1H)8.46(dd、J=7.91、1.51Hz、1H)。
【0814】
実施例158 (R)−N,N−ジメチル−1−(キノリン−8−イルスルホニル)ピロリジン−3−アミン
【0815】
【化193】

【0816】
表題の化合物を、スキーム6に記載されたようにして調製した。H NMR(300MHz、クロロホルム−d)δppm 1.60−1.76(m、1H)1.95−2.11(m、1H)2.20(s、6H)2.53−2.66(m、1H)3.15(t、J=9.23Hz、1H)3.47(td、J=10.17、6.78Hz、1H)3.97−4.05(m、1H)4.10(dd、J=9.04、7.16Hz、1H)7.53(dd、J=8.29、4.14Hz、1H)7.62(t、J=7.91Hz、1H)8.03(dd、J=8.10、1.32Hz、1H)8.25(dd、J=8.48、1.70Hz、1H)8.51(dd、J=7.54、1.51Hz、1H)9.07(dd、J=4.14、1.88Hz、1H)。
【0817】
実施例159 (S)−N,N−ジメチル−1−(キノリン−8−イルスルホニル)ピロリジン−3−アミン
【0818】
【化194】

【0819】
表題の化合物を、スキーム6に記載されたようにして調製した。H NMR(300
MHz、クロロホルム−d)δppm 1.60−1.76(m、1H)1.95−2.11(m、1H)2.20(s、6H)2.53−2.66(m、1H)3.15(t、J=9.23Hz、1H)3.47(td、J=10.17、6.78Hz、1H)3.97−4.05(m、1H)4.10(dd、J=9.04、7.16Hz、1H)7.53(dd、J=8.29、4.14Hz、1H)7.62(t、J=7.91Hz、1H)8.03(dd、J=8.10、1.32Hz、1H)8.25(dd、J=8.48、1.70Hz、1H)8.51(dd、J=7.54、1.51Hz、1H)9.07(dd、J=4.14、1.88Hz、1H)。
【0820】
実施例160 (R)−1−(1−クロロイソキノリン−4−イルスルホニル)−N−(シクロプロピルメチル)ピロリジン−3−アミン
【0821】
【化195】

【0822】
表題の化合物を、スキーム7に記載されたようにして調製した。H NMR(300MHz、クロロホルム−d)δppm −0.05−0.03(m、2H)0.36−0.45(m、2H)0.69−0.83(m、1H)1.64−1.76(m、1H)2.00−2.14(m、1H)2.25−2.37(m、2H)3.16(dd、J=9.80、4.90Hz、1H)3.34(dq、J=5.65、5.40Hz、1H)3.41−3.52(m、2H)3.56(dd、J=9.98、5.84Hz、1H)7.73−7.83(m、1H)7.90(ddd、J=8.57、7.06、1.32Hz、1H)8.44(d、J=7.91Hz、1H)8.78(d、J=8.67Hz、1H)8.88(s、1H)。
【0823】
実施例161 (R)−4−(3−(シクロプロピルメチルアミノ)ピロリジン−1−イルスルホニル)イソキノリン−1−オール
【0824】
【化196】

【0825】
表題の化合物を、スキーム7に記載されたようにして調製した。H NMR(300MHz、クロロホルム−d)δppm −0.04−0.04(m、2H)0.34−0.43(m、2H)0.73−0.87(m、1H)1.66−1.78(m、1H)2.01−2.15(m、1H)2.29−2.41(m、2H)3.13(dd、J=9.80、4.90Hz、1H)3.31−3.45(m、3H)3.45−3.54(m、1H)7.50−7.58(m、1H)7.74(ddd、J=8.48、7.35、1.51Hz、1H)8.09(s、1H)8.28(d、J=8.29Hz、1H)8.37(d、J=7.16Hz、1H)。
【0826】
実施例162 (R)−4−(3−(アゼチジン−1−イル)ピロリジン−1−イルスルホニル)−1−クロロイソキノリン
【0827】
【化197】

【0828】
表題の化合物を、スキーム7に記載されたようにして調製した。H NMR(300MHz、クロロホルム−d)δppm 1.72(ddd、J=13.09、6.88、3.01Hz、1H)1.78−1.90(m、1H)1.90−2.00(m、2H)2.88−2.97(m、3H)2.98−3.10(m、3H)3.17(dd、J=9.98、2.45Hz、1H)3.43−3.50(m、12H)3.50−3.58(m、1H)7.77−7.84(m、1H)7.89−7.96(m、1H)8.48(d、J=7.54Hz、21H)8.81(d、J=8.67Hz、1H)8.95(s、1H)。
【0829】
実施例163 (R)−4−(3−(アゼチジン−1−イル)ピロリジン−1−イルスルホニル)イソキノリン−1−オール
【0830】
【化198】

【0831】
表題の化合物を、スキーム7に記載されたようにして調製した。H NMR(300MHz、DMSO−D6)δppm 1H NMR(300MHz、MeOD)δppm
1.58−1.71(m、1H)1.80−1.92(m、1H)1.92−2.04(m、2H)2.94−3.19(m、6H)3.32−3.43(m、3H)7.63(t、J=7.16Hz、1H)7.80−7.88(m、1H)7.99(s、1H)8.34−8.43(m、2H)。
【0832】
実施例164 (R)−1−(5−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イルスルホニル)インドリン−1−イル)エタノン
【0833】
【化199】

【0834】
表題の化合物を、スキーム6に記載されたようにして調製した。H NMR(300
MHz、クロロホルム−d)δppm 1.55−1.70(m、1H)1.92−2.08(m、1H)2.18(s、6H)2.27(s、3H)2.56−2.71(m、1H)2.91(t、J=8.90Hz、2H)3.19−3.31(m、2H)3.31−3.41(m、1H)3.51(dd、J=9.09、7.19Hz、1H)4.16(t、J=8.52Hz、2H)7.61(s、1H)7.67(dd、J=8.71、1.89Hz、1H)8.32(d、J=8.71Hz、1H)。
【0835】
実施例165 (R)−N,N−ジメチル−1−(2−メチル−4−(チオフェン−3−イル)フェニルスルホニル)ピロリジン−3−アミン
【0836】
【化200】

【0837】
表題の化合物を、スキーム8に記載されたようにして調製し、HPLCで精製した。H NMR(300MHz、クロロホルム−d)δppm 2.22−2.46(m、2H)2.63(s、3H)2.87(s、6H)3.25−3.38(m、1H)3.45−3.61(m、2H)3.69(m、1H)3.79−3.95(m、1H)7.39(m、1H)7.42(m、1H)7.54(s、2H)7.57(dd、J=2.83、1.32Hz、1H)7.88(d、J=8.29Hz、1H)。
【0838】
実施例166 (R)−1−(インドリン−5−イルスルホニル)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン
【0839】
【化201】

【0840】
(R)−1−(5−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イルスルホニル)インドリン−1−イル)エタノンを、THFに溶解した。等量の2N HCl溶液を添加し、反応混合物を60℃にて1時間攪拌した。揮発性物質を真空中で除去し、沈殿した生成物を陶器製ガラスロートで回収し、水で洗浄して、真空中で45℃にて一晩乾燥して、表題の化合物を65%の収率で得た。H NMR(300MHz、MeOD)δppm 2.02−2.22(m、1H)2.25−2.47(m、1H)2.88(s、6H)3.14−3.26(m、1H)3.28−3.33(m、2H)3.34−3.64(m、4H)3.82−4.01(m、2H)7.51−7.60(m、1H)7.87(d、J=8.67Hz、1H)7.93(s、1H)。
【0841】
実施例167 (R)−N,N−ジメチル−1−(3−メチルビフェニル−4−イルスルホニル)ピロリジン−3−アミン
【0842】
【化202】

【0843】
表題の化合物を、スキーム8に記載されたようにして調製し、HPLCで精製した。H NMR(300MHz、クロロホルム−d)δppm 2.19−2.33(m、1H)2.34−2.48(m、1H)2.64(s、3H)2.87(s、6H)3.24−3.37(m、1H)3.48−3.64(m、2H)3.65−3.74(m、1H)3.88(m、1H)7.37−7.59(m、7H)7.87−7.96(m、1H)。
【0844】
実施例168 (R)−4−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イルスルホニル)−3−メチルベンゾニトリル
【0845】
【化203】

【0846】
表題の化合物を、スキーム8に記載されたようにして調製した。H NMR(300MHz、クロロホルム−d)δppm 2.31−2.50(m、2H)2.66(s、3H)2.93(s、6H)3.41−3.54(m、1H)3.54−3.67(m、2H)3.76−3.90(m、2H)7.60−7.69(m、2H)7.96−8.05(m、1H)。
【0847】
実施例169 (R)−1−(4−(ジメチルアミノ)−2−メチルフェニルスルホニル)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン
【0848】
【化204】

【0849】
表題の化合物を、スキーム8に記載されたようにして副生成物として調製し、HPLCで精製した。H NMR(300MHz、クロロホルム−d)δppm 2.33−2.47(m、2H)2.68(s、3H)2.85(s、6H)2.93(s、3H)3.01(s、3H)3.39−3.62(m、3H)3.70−3.84(m、2H)7.74(d、J=8.33Hz、1H)7.79(s、1H)7.97(d、J=7.95Hz、1H)。
【0850】
実施例170 1−(4−クロロ−5−(4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン
−1−イルスルホニル)インドリン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノン
【0851】
【化205】

【0852】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm 0.31−0.33(m、2H)0.46−0.48(m、2H)1.02(s、3H)2.66−2.68(m、4H)3.18(br
s、4H)3.32(t、J=8.44Hz、2H)4.39(t、J=8.40Hz、2H)7.92(d、J=8.80Hz、1H)8.14(d、J=8.64Hz、1H)。
【0853】
実施例171 4−クロロ−5−(4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン−1−イルスルホニル)インドリン
【0854】
【化206】

【0855】
1−(4−クロロ−5−(4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン−1−イルスルホニル)インドリン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノンを、1N ナトリウムメトキシドのメタノール溶液に溶解した。混合物は、60℃に加熱した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮して、固形残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物を得た。H NMR(500MHz、クロロホルム−d)δppm 0.32−0.33(m、2H)0.49(br s、2H)1.02(s、3H)2.67(br s、4H)3.09(t、J=8.73Hz、2H)3.14(br s、4H)3.71(t、J=8.71Hz、2H)6.38(d、J=8.40Hz、1H)7.63(d、J=8.35Hz、1H)。
【0856】
実施例172 1−クロロ−4−(4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン−1−イルスルホニル)イソキノリン
【0857】
【化207】

【0858】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 0.28−0.33(m、2H)0.39−0.44(m、2H)1.00(s、3H)2.68(t、J=4.93Hz、4H)3.15(br s、4H)7.82(ddd、J=8.34、7.07、1.01Hz、1H)7.93(ddd、J=8.53、7.01、1.39Hz、1H)8.48(d、J
=7.83Hz、1H)8.77(d、J=8.84Hz、1H)8.82(s、1H)。
【0859】
実施例173 4−(2−(4−(4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン−1−イルスルホニル)イソキノリン−1−イルオキシ)エチル)モルホリン
【0860】
【化208】

【0861】
表題の化合物を、スキーム9に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 0.26−0.30(m、2H)0.36−0.42(m、2H)0.98(s、3H)2.60−2.63(m、4H)2.65(t、J=4.93Hz、4H)2.91(t、J=5.81Hz、2H)3.10(br s、4H)3.69−3.76(m、4H)4.72(t、J=5.81Hz、2H)7.62(t、J=7.71Hz、1H)7.78(ddd、J=8.46、7.07、1.14Hz、1H)8.30(d、J=8.34Hz、1H)8.56−8.62(m、2H);ESI−MS:m/z461.4(M+H)
【0862】
実施例174 4−(4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン−1−イルスルホニル)−N−(2−モルホリノエチル)イソキノリン−1−アミン
【0863】
【化209】

【0864】
表題の化合物を、スキーム9に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 0.25−0.31(m、2H)0.37−0.43(m、2H)0.97(s、3H)2.52−2.59(m、4H)2.63(t、J=4.80Hz、4H)2.74(t、J=5.81Hz、2H)3.08(br s、4H)3.70(q、J=5.56Hz、2H)3.73−3.79(m、4H)7.55(t、J=7.71Hz、1H)7.69(t、J=7.83Hz、1H)7.78(d、J=8.08Hz、1H)8.55(d、J=8.59Hz、1H)8.58(s、1H)。
【0865】
実施例175 4−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イルスルホニル)イソキノリン−1−オール
【0866】
【化210】

【0867】
表題の化合物を、スキーム1に記載されたようにして調製した。H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 0.28−0.36(m、2H)0.38−0.47(m、2H)1.55−1.67(m、1H)2.65(t、J=4.55Hz、4H)3.14−3.28(m、4H)7.62(t、J=7.58Hz、1H)7.77−7.85(m、1H)8.08(s、1H)8.32(d、J=8.34Hz、1H)8.46(d、J=8.08Hz、1H)11.81(s、1H)。
【0868】
生物学的試験
11b−HSD1阻害剤としての化合物の活性は、インビトロ、インビボ、または細胞株でアッセイされ得る。以下に提供するのは、11b−HSD1に対する活性用の、インビトロでの酵素的な11b−HSD1デヒドロゲナーゼ活性アッセイである。
【0869】
当業者により容易に理解され得るように、多様な他の発現系及び宿主もまた、11b−HSD1の発現に適していることに留意するべきである。
【0870】
精製した11b−HSD1は以下のように入手し得る:プライマーhsd1_24−f:5’−AACGAGGAATTCAGACCAGAGATG−3’(配列番号1)及びhsd1−292−r:5’−TTACTTGTTTATGAATCTGTCCAT−3’(配列番号2)によるPCRを用いて、11−b−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナ
ーゼ アイソフォーム1の24から292残基を、IMAGEクローン5193867(ATCCクローン7277078)から増幅した。クローニング部位にMKHQHQHQHQHQHQQPLをコードするDNA配列を挿入して修飾し、TOPOクローニングPCR(Invitrogen)に適用させたpBAD−ThioEベクター(Invitrogen)に、得られたPCR産物をサブクローニングした。11−b−ヒドロキシス
テロイドデヒドロゲナーゼ アイソフォーム1の24〜292残基は、araプロモーター制御下で、N末端にMKHQHQHQHQHQHQQPLが融合した状態で作製された。
【0871】
11b−HSD1発現プラスミドを温存したE.coli DH10b−Tir(Invitrogen)を、0.05mg/mlのカナマイシン(Km)を添加したLuria broth(LB)中で、37℃にて一晩増殖させた。次いで、飽和した培養液15mlを、1リットルのフレッシュなLB(0.05mg/ml Km)に接種するのに使用した。この培養液が吸光度0.4(λ=600nm)に達したときに、培養温度を37℃から25℃にシフトした。さらに2時間培養した後、アラビノース及びコルチコステロンを、それぞれ最終濃度で0.2%(w/w)、及び0.25mMとなるように添加した。インダクションの約14時間後に細胞を回収して、直ちに−80°Cにて凍結した。各々の細胞培養の細胞ペレットを融かして、50mlの溶解緩衝液(30mM CHAPS、50mM Tris−HCl、pH7.9、0.15M NaCl、0.5μl/ml
ベンゾナーゼ、1μl/ml ReadyLyse)に再懸濁した。室温で30分インキュベートした後に、遠心により溶解物を浄化した。予め洗浄緩衝液(4mM CHAPS、50mM Tris−HCl、pH7.9、0.25M NaCl、40mM イミダゾール)で平衡化した6mlのProbondレジン(Invitrogen)上に、得られた上清をロードして、次いでカラムの10倍量の洗浄緩衝液で洗浄した。次いで、0.2M イミダゾールを添加した、カラムの3倍量の洗浄緩衝液で、11b−HSD1を溶出した。精製した11b−HSD1溶出物を、4mM CHAPS、25mM Tris−HCl、pH7.9、0.25M NaClで精力的に透析し、10mg/mlまで濃縮した。サイズ排除クロマトグラフィーにより、この精製方法により単分散11b−HSD1が得られることが示された。
【0872】
当業者により容易に理解され得るように、多様な他の発現系及び宿主もまた、11b−HSD1の発現に適していることに留意するべきである。
【0873】
11b−HSD1と比較した化合物の阻害特性は、以下の反応条件下にて、384穴白色プレートを用いて決定され得る:50mM Tris pH7.5、150mM NaCl、0.1mM EDTA、0.01% Brij35、コルチゾール及びNADPがそれぞれ10μM、1% DMSO。励起波長340nm及び発光波長460nmによる、蛍光プレートリーダー(Molecular Devices Gemini)を用いた蛍光強度によって、反応生成物は定量的に決定され得る。
【0874】
アッセイ反応は、以下のように開始され得る:25μMのコルチゾール及び25μMのNADPを含有する緩衝液4μlを、プレートの各々の穴に添加して、次いで5%DMSOを含有する阻害剤2μl(各々の阻害剤について11点でのデータに関して、2倍段階希釈)を添加した。125nMの11b−HSD1酵素溶液4μlを、反応を開始するために添加し得る(最終酵素濃度は50nMであった)。得られた反応混合物の蛍光強度は、室温で60分インキュベートした後に測定し得る。
【0875】
IC50値は、標準的なIC50式に化合物の濃度及び蛍光強度を当てはめる、非直線的な曲線によって計算され得る。このアッセイの標準値として、11b−HSD1デヒドロゲナーゼアッセイについて、カルベノキソロン及びBVT14225はそれぞれ、IC50が100nM及び500nMを示した。
【0876】
EDTAは、エチレンジアミン四酢酸を指す。
【0877】
本発明の精神又は範囲から逸脱することなく、多様な修飾及び改変が、本発明の化合物、組成物、キット、及び方法においてなされ得ることは、当業者には明らかである。したがって、本発明の修飾及び変形が、添付の特許請求の範囲及びその均等物の範囲内に入るならば、本発明はこれらを包含することが意図されている。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下を含む化合物:
【化1】


(式中:
は、1、2及び3からなる群から選択され;
は、1、2及び3からなる群から選択され;
uは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択され;
Xは、NR及びCRからなる群から選択され;
Yは、N及びCR10からなる群から選択され;
は、各々が置換された又は非置換の、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択され、但し、YがNのときに、Rはアルク−4−イル−フェニルではない;
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは2個のRが一緒になって環を形成するか、あるいは2個のRが同一原子に結合して一緒になってオキソ基を形成し;
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR及びRが一緒になって環を形成し;
は、各々が置換された又は非置換の、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−1
)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR及びRが一緒になって環を形成し;
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR及びRが一緒になって環を形成し;かつ
10は、各々が置換された又は非置換の、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される)。
【請求項2】
は、2及び3からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
は2である、請求項2に記載の化合物。
【請求項4】
は、2及び3からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項5】
は2である、請求項4に記載の化合物。
【請求項6】
以下を含む化合物:
【化2】

(式中:
rは、0、1、2、3、4、5、6、7及び8からなる群から選択され;
Xは、NR及びCRからなる群から選択され;
は、各々が置換された又は非置換の、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択され、但し、Rはアルク−4−イル−フェニルではない;
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは2個のRが一緒になって環を形成するか、あるいは2個のRが同一原子に結合して一緒になってオキソ基を形成し;
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR及びRが一緒になって環を形成し;
は、各々が置換された又は非置換の、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR及びRが一緒になって環を形成し;かつ
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリ
ール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR及びRが一緒になって環を形成する)。
【請求項7】
以下を含む化合物:
【化3】


(式中:
rは、0、1、2、3、4、5、6、7及び8からなる群から選択され;
nは、1、2、3、4及び5からなる群から選択され;
Xは、NR及びCRからなる群から選択され;
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは2個のRが一緒になって環を形成するか、あるいは2個のRが同一原子に結合して一緒になってオキソ基を形成し;
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR及びRが一緒になって環を形成し;
は、各々が置換された又は非置換の、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(
1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR及びRが一緒になって環を形成し;かつ
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR及びRが一緒になって環を形成し;かつ
各々のRは、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、カルボキサミド、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から独立して選択されるか、あるいは2個のRが一緒になって環を形成し、但し、Rはアルク−4−イルではない)。
【請求項8】
以下を含む化合物:
【化4】


(式中:
rは、0、1、2、3、4、5、6、7及び8からなる群から選択され;
Xは、NR及びCRからなる群から選択され;
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10
アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは2個のRが一緒になって環を形成するか、あるいは2個のRが同一原子に結合して一緒になってオキソ基を形成し;
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR及びRが一緒になって環を形成し;
は、各々が置換された又は非置換の、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR及びRが一緒になって環を形成し;かつ
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR及びRが一緒になって環を形成し;かつ
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、カルボキサミド、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10
アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される)。
【請求項9】
以下を含む化合物:
【化5】


(式中:
rは、0、1、2、3、4、5、6、7及び8からなる群から選択され;
mは、0、1、2、3、4、5、6及び7からなる群から選択され;
Xは、NR及びCRからなる群から選択され;
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは2個のRが一緒になって環を形成するか、あるいは2個のRが同一原子に結合して一緒になってオキソ基を形成し;
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR及びRが一緒になって環を形成し;
は、各々が置換された又は非置換の、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10
アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR及びRが一緒になって環を形成し;
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR及びRが一緒になって環を形成し;かつ
各々のRは、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から独立して選択されるか、あるいは2個のRが一緒になって環を形成する)。
【請求項10】
以下を含む化合物:
【化6】


(式中:
rは、0、1、2、3、4、5、6、7及び8からなる群から選択され;
mは、0、1、2、3、4、5、6及び7からなる群から選択され;
Xは、NR及びCRからなる群から選択され;
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、ス
ルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは2個のRが一緒になって環を形成するか、あるいは2個のRが同一原子に結合して一緒になってオキソ基を形成し;
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR及びRが一緒になって環を形成し;
は、各々が置換された又は非置換の、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR及びRが一緒になって環を形成し;
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR及びRが一緒になって環を形成し;かつ
各々のRは、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C
1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から独立して選択されるか、あるいは2個のRが一緒になって環を形成する)。
【請求項11】
以下を含む化合物:
【化7】


(式中:
rは、0、1、2、3、4、5、6、7及び8からなる群から選択され;
qは、0、1、2、3、4、5、6、7、8及び9からなる群から選択され;
Xは、NR及びCRからなる群から選択され;
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは2個のRが一緒になって環を形成するか、あるいは2個のRが同一原子に結合して一緒になってオキソ基を形成し;
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR及びRが一緒になって環を形成し;
は、各々が置換された又は非置換の、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12
)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR及びRが一緒になって環を形成し;
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR及びRが一緒になって環を形成し;かつ
各々のRは、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から独立して選択されるか、あるいは2個のRが一緒になって環を形成する)。
【請求項12】
以下を含む化合物:
【化8】


(式中:
sは、0、1、2、3、4、5及び6からなる群から選択され;
Xは、CRであり;
は、各々が置換された又は非置換の、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択され、但し、Rはアルク−4−イル−フェニルではない;
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(
1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは2個のRが一緒になって環を形成するか、あるいは2個のRが同一原子に結合して一緒になってオキソ基を形成し;
は、各々が置換された又は非置換の、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR及びRが一緒になって環を形成し;かつ
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR及びRが一緒になって環を形成する)。
【請求項13】
以下を含む化合物:
【化9】


(式中:
sは、0、1、2、3、4、5及び6からなる群から選択され;
nは、1、2、3、4及び5からなる群から選択され;
Xは、CRであり;
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(
1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは2個のRが一緒になって環を形成するか、あるいは2個のRが同一原子に結合して一緒になってオキソ基を形成し;
は、各々が置換された又は非置換の、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR及びRが一緒になって環を形成し;
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR及びRが一緒になって環を形成し;かつ
各々のRは、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、カルボキサミド、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から独立して選択されるか、あるいは2個のRが一緒になって環を形成し、但し、Rは、アルク−4−イルではない)。
【請求項14】
以下を含む化合物:
【化10】


(式中:
sは、0、1、2、3、4、5及び6からなる群から選択され;
Xは、CRであり;
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは2個のRが一緒になって環を形成するか、あるいは2個のRが同一原子に結合して一緒になってオキソ基を形成し;
は、各々が置換された又は非置換の、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR及びRが一緒になって環を形成し;かつ
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR及びRが一緒になって環を形成し;かつ
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ
、カルボキサミド、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される)。
【請求項15】
以下を含む化合物:
【化11】


(式中:
sは、0、1、2、3、4、5及び6からなる群から選択され;
mは、0、1、2、3、4、5、6及び7からなる群から選択され;
Xは、CRであり;
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは2個のRが一緒になって環を形成するか、あるいは2個のRが同一原子に結合して一緒になってオキソ基を形成し;
は、各々が置換された又は非置換の、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR及びRが一緒になって環を形成し;
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C
1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR及びRが一緒になって環を形成し;かつ
各々のRは、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から独立して選択されるか、あるいは2個のRが一緒になって環を形成する)。
【請求項16】
以下を含む化合物:
【化12】


(式中:
sは、0、1、2、3、4、5及び6からなる群から選択され;
mは、0、1、2、3、4,5,6及び7からなる群から選択され;
Xは、CRであり;
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは2個のRが一緒になって環を形成するか、あるいは2個のRが同一原子に結合して一緒になってオキソ基を形成し;
は、各々が置換された又は非置換の、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、
アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR及びRが一緒になって環を形成し;
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR及びRが一緒になって環を形成し;かつ
各々のRは、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から独立して選択されるか、あるいは2個のRが一緒になって環を形成する)。
【請求項17】
以下を含む化合物:
【化13】


(式中:
sは、0、1、2、3、4、5及び6からなる群から選択され;
qは、0、1、2、3、4、5、6、7、8及び9からなる群から選択され;
Xは、CRであり;
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−1
)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは2個のRが一緒になって環を形成するか、あるいは2個のRが同一原子に結合して一緒になってオキソ基を形成し;
は、各々が置換された又は非置換の、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR及びRが一緒になって環を形成し;
は、各々が置換された又は非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR及びRが一緒になって環を形成し;かつ
各々のRは、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から独立して選択されるか、あるいは2個のRが一緒になって環を形成する)。
【請求項18】
は以下からなる群から選択される、請求項1〜6及び12のいずれか1項に記載の化合物:
【化14】

(式中、Rは置換された又は非置換である)。
【請求項19】
は以下からなる群から選択される、請求項1〜6及び12のいずれか1項に記載の化合物:
【化15】

(式中、Rは置換された又は非置換である)。
【請求項20】
は、各々が置換された又は非置換の、ハロ、アルコキシ、(C1−3)アルキル、ハロ(C1−3)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、ジアルキルアミノ及びシクロアミノからなる群から選択される、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項21】
は、各々が置換された又は非置換の、−CH、シクロプロピル、−F、−CF及び−OCHからなる群から選択される、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項22】
は、各々が置換された又は非置換の、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C
3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される、請求項1〜11及び13〜21のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項23】
は以下を含む、請求項1〜11及び13〜21のいずれか1項に記載の化合物:
【化16】


(式中:
11は、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択され;
12は、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR11とR12が一緒になって環を形成し;かつ
13は、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される)。
【請求項24】
は以下を含む、請求項1〜11及び13〜21のいずれか1項に記載の化合物:
【化17】


(式中:
11は、各々が置換された又は非置換の、水素、−CH;−CHCH;−CH(CH;−CHCH(CH;−CHC(CH)H;−Ph;−CHPh;スピロ−シクロブチル;又はスピロ−シクロペンチルからなる群から選択され;
12は、各々が置換された又は非置換の、水素及びメチルからなる群から選択され;かつ
13は、各々が置換された又は非置換の、水素、プロピル、シクロプロピル、スピロ−シクロプロピル、ブチル、スピロ−シクロブチル、スピロ−シクロペンチル、ベンジル、及びフェニルからなる群から選択される)。
【請求項25】
は、各々が置換された又は非置換の、メチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、及びアダマンチルからなる群から選択される、請求項1〜11及び13〜21のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項26】
は以下を含む、請求項1〜11及び13〜21のいずれか1項に記載の化合物:
【化18】


(式中、R14は、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される)。
【請求項27】
14は、各々が置換された又は非置換の、(C1−6)アルキル、ハロ(C1−6)アルキル、及びアミノカルボニルからなる群から選択される、請求項26に記載の化合物。
【請求項28】
は、置換された又は非置換のフェニルである、請求項1〜11及び13〜21のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項29】
は、各々が置換された又は非置換の、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、カルボニル
、ニトロ、及びアミノからなる群から選択される置換基で置換されたフェニルである、請求項28に記載の化合物。
【請求項30】
は、各々が置換された又は非置換の、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される、請求項1〜29のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項31】
は、以下からなる群から選択される、請求項1〜29のいずれか1項に記載の化合物:
【化19】

【請求項32】
は以下を含む、請求項1〜29のいずれか1項に記載の化合物:
【化20】


(式中、R14は、各々が置換された又は非置換の、水素、ニトロ、シアノ、チオ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、(C1−10)アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、ヘテロ(C3−12)シクロアルキル、(C9−12)ビシクロアルキル、ヘテロ(C3−12)ビシクロアルキル、アリール(C1−10)アルキル、ヘテロアリール(C1−5)アルキル、パーハロ(C1−10)アルキル、(C3−12)シクロアルキル(C1−10)アルキル、ハロ(C1−10)アルキル、カルボニル(C1−3)アルキル、チオカルボニル(C1−3)アルキル、スルホニル(C1−3)アルキル、スルフィニル(C1−3)アルキル、アミノ(C1−10)アルキル、イミノ(C1−3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C9−12)ビシクロアリール、及びヘテロ(C4−12)ビシクロアリールからなる群から選択される)。
【請求項33】
14は、各々が置換された又は非置換の、(C1−6)アルキル、ハロ(C1−6)アルキル、及びアミノカルボニルからなる群から選択される、請求項32に記載の化合物。
【請求項34】
は、置換された又は非置換のフェニルである、請求項1〜29のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項35】
は、各々が置換された又は非置換の、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、カルボニル、ニトロ、及びアミノからなる群から選択される置換基で置換されたフェニルである、請求項34に記載の化合物。
【請求項36】
は、各々が置換された又は非置換の、ハロ、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、(C1−6)アルキル、及びアリールからなる群から選択される、請求項7、8、13、14及び17〜35のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項37】
は、各々が置換された又は非置換の、(C1−6)アルキル及びアミノからなる群から選択される、請求項9、10及び15〜36のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項38】
以下からなる群から選択された化合物:
1−フェニル−4−(m−トリルスルホニル)ピペラジン;
1−(3−メトキシフェニルスルホニル)−4−フェニルピペラジン;
1−(3−フェノキシフェニルスルホニル)−4−フェニルピペラジン;
1−(3−クロロ−2−メチルフェニルスルホニル)−4−フェニルピペラジン;
1−(ナフタレン−1−イルスルホニル)−4−フェニルピペラジン;
1−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イルスルホニル)−4−フェニルピペラジン;
1−(4−フェノキシフェニルスルホニル)−4−フェニルピペラジン;
1−(4−メトキシフェニルスルホニル)−4−フェニルピペラジン;
1−(2,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル)−4−フェニル−ピペラジン;
N−[4−(4−フェニル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−アセトアミド;
1−(2−クロロ−6−メチル−ベンゼンスルホニル)−4−フェニル−ピペラジン;
1−(2,6−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−4−フェニル−ピペラジン;
1−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−フェニル−ピペラジン;
1−(2,3−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−4−フェニル−ピペラジン;
1−(2,4−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−4−フェニル−ピペラジン;
1−(3,4−ジメチル−イソキサゾール−5−スルホニル)−4−フェニル−ピペラジン;
1−(1,2−ジメチル−H−イミダゾール−4−スルホニル)−4−フェニル−ピペラジン;
1−(ベンゾフラン−2−スルホニル)−4−フェニル−ピペラジン;
6−メチル−5−(4−フェニル−ピペラジン−1−スルホニル)−イミダゾ[2,1−b]チアゾール;
5−(4−フェニル−ピペラジン−1−スルホニル)−ベンゾチアゾール;
2−(4−フェニルピペラジン−1−イルスルホニル)ベンゾニトリル;
4−(4−フェニルピペラジン−1−イルスルホニル)ベンゾニトリル;
1−(2−クロロフェニルスルホニル)−4−フェニルピペラジン;
1−(3−クロロフェニルスルホニル)−4−フェニルピペラジン;
1−フェニル−4−(o−トリルスルホニル)ピペラジン;
1−(2,5−ジフルオロフェニルスルホニル)−4−フェニルピペラジン;
8−(4−フェニルピペラジン−1−イルスルホニル)キノリン;
1−(3−クロロ−2−フルオロフェニルスルホニル)−4−フェニルピペラジン;
4−(4−フェニルピペラジン−1−イルスルホニル)ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール;
1−(5−ブロモ−6−クロロピリジン−3−イルスルホニル)−4−フェニルピペラジン;
1−(6−モルホリノピリジン−3−イルスルホニル)−4−フェニルピペラジン;
3−(4−フェニルピペラジン−1−イルスルホニル)ベンゾニトリル;
1−(2−フルオロフェニルスルホニル)−4−フェニルピペラジン;
1−(2−ブロモフェニルスルホニル)−4−フェニルピペラジン;
5−(4−フェニルピペラジン−1−イルスルホニル)ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール;
4−メチル−7−(4−フェニルピペラジン−1−イルスルホニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン;
5−(4−フェニルピペラジン−1−イルスルホニル)イソキノリン;
1−フェニル−4−(ピリジン−2−イルスルホニル)ピペラジン;
4−(4−フェニルピペラジン−1−イルスルホニル)ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール;
1−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルスルホニル)−4−フェニルピペラジン;
2−(4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェノール;
2−(4−(3−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェノール;
2−(4−ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェノール;
1−(2−クロロフェニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン;
1−(3−クロロフェニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン;
1−(4−クロロフェニル)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン;
1−(2−クロロフェニルスルホニル)−4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン;
(1R,4S)−2−(4−クロロフェニル)−5−(2−クロロフェニルスルホニル)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン;
4−(4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ベンズアルデヒド;
4−(4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェノール;
1−(4−(4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)エタノン;
1−(2−クロロフェニルスルホニル)−4−(2−ニトロフェニル)ピペラジン;
1−(2−クロロフェニルスルホニル)−4−(3−ニトロフェニル)ピペラジン;
1−(2−クロロフェニルスルホニル)−4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン;
2−(4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ベンゼンアミン;
2−(4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−2−イル)ベンゼンアミン;
2−(4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)安息香酸;
2−(4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ベンズアミド;
1−(2−クロロフェニルスルホニル)−4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン;
1−(ナフタレン−1−イルスルホニル)−4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン;
1−(2−クロロフェニルスルホニル)−4−(5−クロロピリジン−2−イル)ピペラジン;
1−(2−クロロフェニルスルホニル)−4−(3−ニトロピリジン−2−イル)ピペラジン;
3−[4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−ピリジン−2−オール;
2−(4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン;
2−(4−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン;
2−(4−(ナフタレン−2−イルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン;
1−(2−クロロフェニルスルホニル)−4−(5−ニトロチアゾール2−イル)ピペラジン;
2−(4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸;
2−(4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)チアゾール−4−カルボキサミド;
(2−(4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル)メタノール;
1−(ナフタレン−1−イルスルホニル)−4−(チアゾール−2−イル)ピペラジン;
1−(2−クロロフェニルスルホニル)−4−1’−アダマンチルピペラジン
tert−ブチル 2−(4−(4−クロロフェニルスルホニル)−2−オキソピペラジン−1−イル)アセテート;
1−(2−クロロフェニルスルホニル)−4−シクロペンチルピペラジン;
1−(2−クロロフェニルスルホニル)−4−シクロヘキシルピペラジン;
1−シクロペンチル−4−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペラジン;
8−(4−シクロペンチルピペラジン−1−イルスルホニル)キノリン;
1−シクロペンチル−4−(4−メチルナフタレン−1−イルスルホニル)ピペラジン;
5−(4−シクロペンチルピペラジン−1−イルスルホニル)−N,N−ジメチルナフタレン−1−アミン;
5−(4−シクロペンチルピペラジン−1−イルスルホニル)イソキノリン;
1−(5−クロロナフタレン−1−イルスルホニル)−4−シクロペンチルピペラジン;
1−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン;
1−ベンジル−4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−2−オン;
(R)−N−(1−ベンジルピロリジン−3−イル)−2−クロロベンゼンスルホンアミド;
2−(2−クロロフェニルスルホニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン;
2−(2−クロロフェニルスルホニル)−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン;
4−(4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−1H−インドール;
7−(4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−1H−インダゾール;
4−(4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−1H−インダゾール;
1−(1−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
1−(1−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペリジン−4−イル)ピペリジン−2−オン;
1−(2−クロロフェニルスルホニル)−4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン;
1−(2−クロロフェニルスルホニル)−4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン;
1−(2−クロロフェニルスルホニル)−4−フェニルピペリジン;
1−(2−クロロフェニルスルホニル)−4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン;
4−(1−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペリジン−4−イル)モルホリン;
1−(2−クロロフェニルスルホニル)−4−(2−メトキシフェニル)ピペリジン;
1−(2−クロロフェニルスルホニル)−4−o−トリルピペリジン;
メチル 2−(1−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペリジン−4−イル)ベンゾエート;
(2−(1−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペリジン−4−イル)フェニル)メタノール;
(4aR,8aS)−2−(2−クロロフェニルスルホニル)−デカヒドロイソキノリン;
3−(1−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−6−フルオロベンゾ[d]イソキサゾール;
1−(4−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ブタン−2−オール;
(R)−3−メチル−2−(4−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ブタン−1−オール;
(S)−3−メチル−2−(4−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ブタン−1−オール;
メチル 2−メチル−2−(4−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペラジン−1−イル)プロパノエート;
(R)−4−メチル−2−(4−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ペンタン−1−オール;
(R)−2−(4−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ペンタン−1−オール;
(1−(4−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペラジン−1−イル)シクロペンチル)メタノール;
(R)−2−(4−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−3−フェニルプロパン−1−オール;
(R)−2−(4−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−2−フェニルエタノール;
(R)−1−(4−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペラジン−1−イル)プロパン−2−オール;
(S)−1−(4−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペラジン−1−イル)プロパン−2−オール;
トランス−2−(4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)シクロペンタノール;
トランス−2−(4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキサノール;
4−(4−シクロペンチルピペラジン−1−イルスルホニル)イソキノリン−1−オール;
メチル 1−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペリジン−4−カルボキシレート;
2−(1−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペリジン−4−イル)プロパン−2−オール;
1−(1−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペリジン−4−イル)シクロプロパノール;
1−(4−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
1−(1−メチルシクロプロピル)−4−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペラジン;
1−(2−クロロフェニルスルホニル)−4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン;
1−(3−クロロ−2−メチルフェニルスルホニル)−4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン;
1−(2−クロロ−6−メチルフェニルスルホニル)−4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン;
1−(2−クロロ−4−フルオロフェニルスルホニル)−4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン;
1−(4−ブロモ−2−クロロフェニルスルホニル)−4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン;
1−(1−メチルシクロプロピル)−4−(2−(トリフルオロメチル)フェニルスル
ホニル)ピペラジン;
3−クロロ−4−(4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン−1−イルスルホニル)ベンゾニトリル;
1−(4−ブロモ−2−メチルフェニルスルホニル)−4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン;
1−(4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン;
1−(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルスルホニル)−4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン;
5−(4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン−1−イルスルホニル)イソキノリン;
1−(シクロプロピルスルホニル)−4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン;
4−(4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン−1−イルスルホニル)ベンゾニトリル;
1−(4−イソプロポキシフェニルスルホニル)−4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン;
1−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニルスルホニル)−4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン;
1−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニルスルホニル)−4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン;
1−(1−メチルシクロプロピル)−4−(パーフルオロフェニルスルホニル)ピペラジン;
(1−(4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)シクロブチル)メタノール;
エチル 1−(4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)シクロプロパンカルボキシレート;
4−(2−クロロフェニルスルホニル)−1−シクロペンチルピペリジン;
(R)−4−(3−メチル−4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン−1−イルスルホニル)イソキノリン−1−オール;
(S)−4−(3−メチル−4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン−1−イルスルホニル)イソキノリン−1−オール;
4−(4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン−1−イルスルホニル)イソキノリン−1−オール;
(R)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−2−メチル−1−(1−メチルシクロプロピル)−ピペラジン;
(R)−4−(2−クロロフェニルスルホニル)−2−メチル−1−(1−メチルシクロプロピル)−ピペラジン;
(R)−1−(2−クロロフェニルスルホニル)−2−メチル−4−(1−メチルシクロプロピル)−ピペラジン;
1’−(2−クロロフェニルスルホニル)スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−2,4’−ピペリジン];
2−(4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン−1−イルスルホニル)ベンゾニトリル;
4−ベンジル−7−(2−クロロフェニルスルホニル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン;
1−(4−フルオロナフタレン−1−イルスルホニル)−4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン;
1−(2−クロロフェニルスルホニル)−4−(トリフルオロメチル)ピペリジン;
1−(2−クロロフェニルスルホニル)−4−シクロプロピルピペラジン;
(S)−N−シクロペンチル−1−(キノリン−8−イルスルホニル)ピロリジン−3
−アミン;
(S)−8−(3−(アゼチジン−1−イル)ピロリジン−1−イルスルホニル)キノリン;
(R)−4−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イルスルホニル)イソキノリン−1−オール;
(S)−4−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イルスルホニル)イソキノリン−1−オール;
(R)−N,N−ジメチル−1−(キノリン−8−イルスルホニル)ピロリジン−3−アミン;
(S)−N,N−ジメチル−1−(キノリン−8−イルスルホニル)ピロリジン−3−アミン;
(R)−1−(1−クロロイソキノリン−4−イルスルホニル)−N−(シクロプロピルメチル)ピロリジン−3−アミン;
(R)−4−(3−(シクロプロピルメチルアミノ)ピロリジン−1−イルスルホニル)イソキノリン−1−オール;
(R)−4−(3−(アゼチジン−1−イル)ピロリジン−1−イルスルホニル)−1−クロロイソキノリン;
(R)−4−(3−(アゼチジン−1−イル)ピロリジン−1−イルスルホニル)イソキノリン−1−オール;
(R)−1−(5−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イルスルホニル)インドリン−1−イル)エタノン;
(R)−N,N−ジメチル−1−(2−メチル−4−(チオフェン−3−イル)フェニルスルホニル)ピロリジン−3−アミン;
(R)−1−(インドリン−5−イルスルホニル)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン;
(R)−N,N−ジメチル−1−(3−メチルビフェニル−4−イルスルホニル)ピロリジン−3−アミン;
(R)−4−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イルスルホニル)−3−メチルベンゾニトリル;
(R)−1−(4−(ジメチルアミノ)−2−メチルフェニルスルホニル)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン;
1−(4−クロロ−5−(4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン−1−イルスルホニル)インドリン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノン;
4−クロロ−5−(4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン−1−イルスルホニル)インドリン;
1−クロロ−4−(4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン−1−イルスルホニル)イソキノリン;
4−(2−(4−(4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン−1−イルスルホニル)イソキノリン−1−イルオキシ)エチル)モルホリン;
4−(4−(1−メチルシクロプロピル)ピペラジン−1−イルスルホニル)−N−(2−モルホリノエチル)イソキノリン−1−アミン;
4−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イルスルホニル)イソキノリン−1−オール;
1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−(1−フルオロメチル−シクロプロピル)−ピペラジン;
1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−(1−トリフルオロメチルシクロプロピル)−ピペラジン;
1−[4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−シクロプロパンカルボン酸アミド;
2−[4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−2−シク
ロプロピル−エタノール;
{1−[1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イル]−シクロプロピル}−メタノール;
1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−ピペリジン;
1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−(1−メチル−シクロプロピル)−ピペリジン;
1−[1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イル]−シクロプロパンカルボン酸アミド;
7−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−(1−メチル−シクロプロピル)−4,7−ジアザ−スピロ[2.5]オクタン;
1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2,5−ジメチル−4−(1−メチル−シクロプロピル)−ピペラジン;
2−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−5−(1−メチル−シクロプロピル)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン;
1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−フルオロ−4−(1−メチル−シクロプロピル)−ピペリジン;
1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−(1−メチル−シクロプロピル)−4−トリフルオロメチル−ピペリジン;
1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−フルオロ−4−フェニル−ピペリジン;
1−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−フェニル−4−トリフルオロメチル−ピペリジン;
1−[4−(1−メチル−シクロプロピル)−ピペラジン−1−スルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン;
1−(4−フェニル−ピペラジン−1−スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン;
1−[4−(1−メチル−シクロプロピル)−ピペラジン−1−スルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノキサリン;
1−(4−フェニル−ピペラジン−1−スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノキサリン;
4−[4−(1−メチル−シクロプロピル)−ピペラジン−1−スルホニル]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
4−(4−フェニル−ピペラジン−1−スルホニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン;
4−[4−(1−メチル−シクロプロピル)−ピペラジン−1−スルホニル]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン;
4−(4−フェニル−ピペラジン−1−スルホニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン;
1−[4−(1−メチル−シクロプロピル)−ピペラジン−1−スルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン;
1−(ナフタレン−1−イルスルホニル)ピペラジン;
1−(2−メトキシ−フェニル)−4−(ナフタレン−2−スルホニル)−ピペラジン;
1−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−4−(ナフタレン−2−スルホニル)−ピペラジン;
フラン−2−イル−[4−(ナフタレン−2−スルホニル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン;
1−(4−クロロフェニルスルホニル)−4−フェニルピペラジン;
tert−ブチル 4−(2−クロロフェニルスルホニル)ピペラジン−1−カルボキ
シレート;及び
1−(2−クロロフェニルスルホニル)−4−メチルピペラジン。
【請求項39】
前記化合物は、医薬上許容される塩の形態である、請求項1〜38のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項40】
前記化合物は、立体異性体の混合物中に存在する、請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項41】
前記化合物は、単一の立体異性体を含む、請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項42】
請求項1〜41のいずれか1項に記載の化合物を、活性成分として含有する医薬組成物。
【請求項43】
前記組成物は経口投与に適合された固形製剤である、請求項42に記載の医薬組成物。
【請求項44】
前記組成物は経口投与に適合された液体製剤である、請求項42に記載の医薬組成物。
【請求項45】
前記組成物は錠剤である、請求項42に記載の医薬組成物。
【請求項46】
前記組成物は非経口投与に適合された液体製剤である、請求項42に記載の医薬組成物。
【請求項47】
前記組成物が、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、経直腸、経頬、鼻腔内、リポソーム、経吸入、膣内、眼内、経局所送達、皮下、脂肪内、関節内、及び髄腔内からなる群から選択される経路による投与に適合されている、請求項1〜41のいずれか1項に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項48】
以下を含むキット:
請求項1〜41のいずれか1項の化合物;及び
前記組成物が投与されるべき疾患状態を示すこと、該組成物の保管情報、投与情報及び該組成物の投与方法に関する指示書からなる群から選択される1個以上の情報形態を含む指示書。
【請求項49】
前記キットは複数回投与形態での前記化合物を含む、請求項48のキット。
【請求項50】
以下を含む製品:
請求項1〜41のいずれか1項の化合物;及び
包装材料。
【請求項51】
前記包装材料は、前記化合物を収容するための容器を構成する、請求項50の製品。
【請求項52】
前記容器は、前記化合物が投与されるべき疾患状態、保管情報、投与情報及び/又は該化合物を投与する方法に関する指示書からなる群のうちの1個以上の要素を示すラベルを含む、請求項51の製品。
【請求項53】
前記製品は複数回投与形態での前記化合物を含む、請求項50の製品。
【請求項54】
請求項1〜41のいずれか1項の化合物を、被検体に投与する工程を包含する、治療方
法。
【請求項55】
請求項1〜41のいずれか1項の化合物とHSDを接触させる工程を包含する、HSDの阻害方法。
【請求項56】
請求項1〜41のいずれか1項の化合物を、HSDをインビボで阻害するために、被検体中に存在させる工程を包含する、HSDの阻害方法。
【請求項57】
インビボで第2の化合物に変換される第1の化合物を被検体に投与する工程を包含し、該第2の化合物がHSDをインビボで阻害し、該第2の化合物が請求項1〜41のいずれか1項に記載の化合物である、HSDの阻害方法。
【請求項58】
疾患状態を治療する方法であって、該疾患状態の病理学及び/又は徴候学に寄与する活性をHSDが有し、請求項1〜41のいずれか1項に記載の化合物を、該疾患状態への治療上有効量にて、被検体中に存在させる工程を包含する、方法。
【請求項59】
疾患状態を治療する方法であって、該疾患状態の病理学及び/又は徴候学に寄与する活性をHSDが有し、請求項1〜41のいずれか1項に記載の化合物を被検体に投与する工程を包含し、該化合物を該疾患状態への治療上有効量にて、被検体中に存在させる工程を包含する、方法。
【請求項60】
疾患状態を治療する方法であって、該疾患状態の病理学及び/又は徴候学に寄与する活性をHSDが有し、インビボで第2の化合物に変換される第1の化合物を被検体に投与する工程を包含し、該第2の化合物がインビボでHSDを阻害し、該第2の化合物が請求項1〜41のいずれか1項に記載の化合物である、方法。
【請求項61】
前記疾患状態は、2型糖尿病、骨粗鬆症、高血圧症、視覚障害、認知障害、及びメタボリックシンドロームからなる群から選択される、請求項58〜60のいずれか1項に記載の方法。
【請求項62】
前記HSDは11b−HSD1である、請求項55〜61のいずれか1項に記載の方法。

【図1】
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【公開番号】特開2012−255004(P2012−255004A)
【公開日】平成24年12月27日(2012.12.27)
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願2012−173398(P2012−173398)
【出願日】平成24年8月3日(2012.8.3)
【分割の表示】特願2008−504269(P2008−504269)の分割
【原出願日】平成18年3月28日(2006.3.28)
【出願人】(504344266)タケダ カリフォルニア インコーポレイテッド (29)
【Fターム(参考)】