ヒドロゲル組成物およびその製造方法
【課題】一般的な方法により製造されたヒドロゲル組成物に比して、より高い力学的特性を示すヒドロゲル組成物およびその製造方法を提供する。
【解決手段】本発明のドロゲル組成物は、水と親水性ポリマーとを含んでなり、このヒドロゲル組成物が、（ａ）約１０ｋＰａ以上の極限引張強さ、（ｂ）約７０ｋＰａ以上の圧縮強さ、または、（ｃ）約１０ｋＰａ以上の極限引張強さと約７０ｋＰａ以上の圧縮強さとを有する。さらに、ヒドロゲル組成物の製造方法も提供される。
【解決手段】本発明のドロゲル組成物は、水と親水性ポリマーとを含んでなり、このヒドロゲル組成物が、（ａ）約１０ｋＰａ以上の極限引張強さ、（ｂ）約７０ｋＰａ以上の圧縮強さ、または、（ｃ）約１０ｋＰａ以上の極限引張強さと約７０ｋＰａ以上の圧縮強さとを有する。さらに、ヒドロゲル組成物の製造方法も提供される。
【発明の詳細な説明】
【開示の内容】
【０００１】
〔技術分野〕
本発明はヒドロゲル組成物およびその製造方法に関する。
【０００２】
〔背景技術〕
「ゲル」は、ゾルより、より密な形態のコロイドと定義し得る。「ヒドロゲル」は、液体すなわち分散媒が水であるゲルである。ヒドロゲルは、水で安定なコロイドが形成できる実質的にどのような物質からでも作製することができる。たとえば、シリカヒドロゲルは、周知であり、多くの用途で利用されてきている。ヒドロゲルは、高分子物質（たとえば親水性モノマーまたはポリマー）から作製することもできる。
【０００３】
親水性モノマーまたはポリマーからヒドロゲルを作製する最も一般的な方法の１つは、親水性モノマーまたはポリマーの水溶液を利用する方法である。具体的には、このプロセスは、親水性モノマーまたはポリマーの希釈水溶液の調製から始まる。ついで、この希釈液を放射線照射または他の方法（たとえば化学架橋剤使用）で処理し、溶液中に存在する個々のモノマー分子またはポリマー分子の間に架橋を形成する。分子間により多くの架橋が形成されるにつれ、親水性モノマーまたはポリマーがポリマー分子のネットワークを作り始め、水溶液ゲルになるまで成長する。得られたヒドロゲルは、水溶液からの水がカプセル化された架橋ポリマー分子の三次元マトリックスを含んでいる。
【０００４】
上記のプロセスにより作製されたヒドロゲルは多くの用途で使用される。しかしながら、このヒドロゲルの特性が、本プロセスに固有の限界により強く影響をうけるため、使用できない多くの用途が存在する。たとえば、大きく広がった架橋ポリマー分子のマトリックスを有し、かなり大きい機械的強度（たとえば圧縮強さおよび／または引張強さ）を持つヒドロゲルを生じるのに十分な高い濃度の親水性モノマーまたはポリマーの初期水溶液を作製することはしばしば困難である。特に、水への溶解性が比較的低く、かなり高い濃度の親水性ポリマーを含む水性分散体として使用することができない、中〜高分子量までの親水性ポリマーからヒドロゲルを作製する場合には、ポリマーネットワークの広がりとヒドロゲルの力学的性質とはより強く悪影響を受け得る。このプロセスによって作製されたヒドロゲルは、比較的弱い力学的性質を示すため、ヒドロゲルに中程度の機械的ストレス（たとえば引っ張りおよび／または圧縮ストレス）を与えるかもしれない用途においてさえ、このようなヒドロゲルの有用性が大きく妨げられる。
【０００５】
さらに、プロセスが親水性モノマーまたはポリマーの均一水溶液を必要とする限り、水不溶性材料（たとえばポリマー）も中に均一に分散させたヒドロゲルを作製することは困難である。より具体的には、親水性モノマーまたはポリマーの初期水溶液に水不溶性材料を均一に分散させておき、モノマーまたはポリマーが架橋してヒドロゲルを生じた後に水不溶性材料がヒドロゲル中に一様に分布しているようにすることがしばしば困難である。上記のプロセスを利用する場合、このプロセスで作製されるヒドロゲルの最終的な含水量をコントロールすることも、しばしば困難である。特に、前記のプロセスによって作製されたヒドロゲルの最終的な含水量は、主に、ヒドロゲルの化学的組成（すなわち、ヒドロゲルを作製するために使用された親水性ポリマー）と親水性ポリマー分子が架橋する程度とによって決まる。したがって、ヒドロゲルに含まれる水量は、少なくとも部分的には、ヒドロゲルを作製するために使用される特定の親水性ポリマーと所望の特性を有するヒドロゲルを作製するのに必要な架橋度とによって決まり、ヒドロゲルの所望の最終含水量だけでは決まらない。
【０００６】
それゆえ、一般的な方法により製造されたヒドロゲル組成物に比して、より高い力学的特性を示すヒドロゲル組成物へのニーズが存在する。このようなより高い力学的特性を示すヒドロゲル組成物を作製する方法へのニーズも存在する。本発明はこのようなヒドロゲル組成物およびこのヒドロゲル組成物の製造方法を提供する。本発明のこれらの利点およびその他の利点ならびに、追加的な発明的特徴は、本明細書における本発明の記載から明らかになるであろう。
【０００７】
〔発明の概要〕
本発明は、水と親水性ポリマーとを含んでなるヒドロゲル組成物において、当該ヒドロゲル組成物が、（ａ）約１０ｋＰａ以上の極限引張強さ、（ｂ）約７０ｋＰａ以上の圧縮強さ、または、（ｃ）約１０ｋＰａ以上の極限引張強さと約７０ｋＰａ以上の圧縮強さとを有する、ヒドロゲル組成物を提供する。
【０００８】
本発明は、さらに、ヒドロゲル組成物の製造方法であって、（ａ）内部空間を有する圧縮成形型を供給するステップと、（ｂ）溶融処理可能で放射線架橋性の親水性ポリマーを含むヒドロゲル前駆体を供給するステップと、（ｃ）前記圧縮成形型の内部空間の少なくとも一部に前記前駆体を充填するステップと、（ｄ）前記前駆体から成形体を形成するのに十分な時間と条件下に、前記圧縮成形型内に収納された前記前駆体を圧縮するステップと、（ｅ）前記成形体内に含まれた親水性ポリマーの少なくとも一部を架橋させるのに十分な時間と条件下に、前記成形体の少なくとも一部を放射線処理するステップと、（ｆ）前記放射線処理された成形体からヒドロゲルを形成するのに十分な時間と条件下に、前記放射線処理された成形体を水和するステップとを有する、ヒドロゲル組成物の製造方法を提供する。
【０００９】
本発明は、さらに、ヒドロゲル組成物の製造方法であって、（ａ）架橋剤の分散体を供給するステップと、（ｂ）溶融処理可能な親水性ポリマーを含むヒドロゲル前駆体を供給するステップと、（ｃ）前記ヒドロゲル前駆体の少なくとも一部を前記分散体で被覆するステップと、（ｄ）内部空間を有する圧縮成形型を供給するステップと、（ｅ）前記圧縮成形型の内部空間の少なくとも一部に、ステップ（ｃ）で作製された前記被覆前駆体を充填するステップと、（ｆ）前記前駆体から成形体を形成するのに十分な時間と条件下、前記圧縮成形型内に収納された前記前駆体を圧縮し、前記成形体内に含まれた前記親水性ポリマーの少なくとも一部を架橋させるステップと、（ｇ）前記成形体からヒドロゲルを形成するのに十分な時間と条件下、前記成形体を水和するステップとを含む、もう一つのヒドロゲル組成物の製造方法を提供する。
【００１０】
〔発明の詳細な説明〕
本発明は、水と親水性ポリマーとを含んでなるヒドロゲル組成物を提供する。このヒドロゲル組成物は、（ａ）約１０ｋＰａ以上の極限引張強さ、（ｂ）約７０ｋＰａ以上の圧縮強さ、または、（ｃ）約１０ｋＰａ以上の極限引張強さと約７０ｋＰａ以上の圧縮強さとを有する。
【００１１】
本発明のヒドロゲル組成物は水を含有する。この水は、脱イオンまたは逆浸透等の方法で精製されたものであることが好ましい。本発明のヒドロゲル組成物は、適宜どのような含水量であってもよい。本発明のヒドロゲル組成物は、ヒドロゲル組成物の全重量をベースに、少なくとも約３０％（たとえば、少なくとも約３５％または少なくとも約３８％）の含水量であることが好ましい。含水量は、少なくとも約５０％がより好ましく、少なくとも約７５％がさらにより好ましく、少なくとも約９０％がその上さらに好ましく、約９２〜約９５％が最も好ましい。
【００１２】
本発明のヒドロゲル組成物は、親水性ポリマーを含有する。この親水性ポリマーは、適宜どのような親水性ポリマーでもよい。しかしながら、中〜高分子量の親水性ポリマーが好ましい。特に、本親水性ポリマーは、約４００，０００原子質量単位以上の平均分子量を有することが好ましい。平均分子量は、約５００，０００原子質量単位以上であることがより好ましく、約１，０００，０００原子質量単位以上（たとえば、約２，０００，０００原子質量単位以上または、約３，０００，０００原子質量単位以上または、約４，０００，０００原子質量単位以上または、さらに、約７，０００，０００の原子質量単位以上）であることが最も好ましい。
【００１３】
本親水性ポリマーは、溶融処理可能な親水性ポリマーであることが好ましい。溶融処理可能で放射線架橋性の親水性ポリマーであることがより好ましい。ここで用いられる「溶融処理可能」という用語は、ポリマーが、その溶融状態で、たとえば、射出成形、押し出し、ブロー成形および／または圧縮成形等のプロセスを使用して処理できることを意味する。融解処理可能なポリマーが、そのような成形工程で一般的に使われる加工温度で、著しい酸化劣化、分解または熱分解を示さないことが好ましい。ここで使用される用語「放射線架橋性」とは、適切な量の放射線（たとえばガンマ線、Ｘ線または電子ビームの放射線）に曝露された時に個々のポリマー分子間に架橋を形成するポリマーを意味する。放射線架橋性のポリマーは、照射を受けた場合に著しい劣化または鎖切断を示さないものであることが好ましい。好ましい形態では、親水性のポリマーがポリ（エチレンオキシド）である。
【００１４】
本発明のヒドロゲル組成物は、約１０ｋＰａ以上の極限引張強さを持ち得る。ここで使用される用語「極限引張強さ」は、引張応力の下における材料（たとえばヒドロゲル組成物）の耐破壊性の最大値を意味する。極限引張強さは、ＡＳＴＭ標準Ｄ６３８−０３（タイプＶ）に記載の手順により測定することができ、ＡＳＴＭ標準Ｄ６３８−０３（タイプＶ）の任意の手順により範囲内にあると決定されたものは、ここに定義された範囲内にあるものと考えられる。好ましい形態では、本発明のヒドロゲル組成物が、約２０ｋＰａ以上の極限引張強さを有する。より好ましい形態では、本発明のヒドロゲル組成物が、約３０ｋＰａ以上、最も好ましくは３５ｋＰａ以上（たとえば約４５ｋＰａ以上または約５０ｋＰａ以上）の極限引張強さを有する。
【００１５】
本発明のヒドロゲル組成物は、約７０ｋＰａ以上の圧縮強さを持ち得る。ここで使用される用語「圧縮強さ」は、圧縮応力の下における材料（たとえばヒドロゲル組成物）の耐破壊性の最大値を意味する。ヒドロゲル組成物の圧縮強さは、適宜どのような技術を用いてでも測定し得る。ヒドロゲルの圧縮強さを決定する適切な技術の一つに、「ガンマ線照射により作製されたκ−カラギーナン−ポリエチレンオキシドヒドロゲルブレンド（”Ｋａｐｐａ−ｃａｒｒａｇｅｅｎａｎ−ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｏｘｉｄｅ ｈｙｄｒｏｇｅｌ ｂｌｅｎｄｓ ｐｒｅｐａｒｅｄ ｂｙ ｇａｍｍａ ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ”）」，放射線物理と化学（”Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｐｈｙｓｉｃｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”），５５：１２７−１３１（１９９９年）に記載された、Ｃ． Ｔｒａｎｑｕｉｌａｎ−Ａｒａｎｉｌｌａ等の方法がある。ヒドロゲル組成物の圧縮強さは、Ｃ． Ｔｒａｎｑｕｉｌａｎ−Ａｒａｎｉｌｌａ等が開発した技術を、直径約１５．９ｍｍ（０．６２５インチ）で厚さが約６．４ｍｍ（０．２５インチ）のサイズで測定されるように、テストに使用されるサンプルを変えた修正バージョンを使って測定することが好ましい。この修正技術で使用されるクロスヘッド速度は約１０ｍｍ／分（０．４インチ／分）である。これは、Ｃ． Ｔｒａｎｑｕｉｌａｎ−Ａｒａｎｉｌｌａ等が使用したクロスヘッド速度と同一である。上記の好ましい技術（すなわち、Ｃ． Ｔｒａｎｑｕｉｌａｎ−Ａｒａｎｉｌｌａ等の方法に基づく修正技術）を使用して範囲内にあると決定された場合、ヒドロゲルの圧縮強さは、ここに定義された範囲内にあるものと考えられる。好ましい形態では、本発明のヒドロゲル組成物が、約１００ｋＰａ以上の圧縮強さを有する。より好ましい形態では、本発明のヒドロゲル組成物が、約２００ｋＰａ以上の圧縮強さを有し、最も好ましくは、３００ｋＰａ以上（たとえば約４００ｋＰａ以上、約４４０ｋＰａ以上、約５００ｋＰａ以上、約６００ｋＰａ以上または約６２０ｋＰａ以上）の圧縮強さを有する。
【００１６】
本発明のヒドロゲル組成物は、上述の一つの範囲内にある極限引張強さを有し、あるいは、上述の一つの範囲内にある圧縮強さを有し、あるいは、上述の一つの範囲内にある極限引張強さと上述の一つの範囲内にある圧縮強さとの組合せを有する。好ましくは、本発明のヒドロゲル組成物が、上述の一つの範囲内にある極限引張強さと上述の一つの範囲内にある圧縮強さとの両方を有する。たとえば、好ましい形態では、本発明のヒドロゲル組成物が、約１０ｋＰａ以上の極限引張強さと約７０ｋＰａ以上の圧縮強さとを有する。特に好ましい形態では、本発明のヒドロゲル組成物が、約３５ｋＰａ以上（たとえば約４５ｋＰａ以上または約５０ｋＰａ以上）の極限引張強さと約３００ｋＰａ以上（たとえば約４００ｋＰａ以上または約４４０ｋＰａ以上）の圧縮強さとを有する。
【００１７】
本発明のヒドロゲル組成物は、親水性ポリマーに加えて第２のポリマーを更に含み得る。第２のポリマーとしては、適切なポリマー（たとえば親水性ポリマーまたは疎水性あるいは水不溶性のポリマー）であればどのようなポリマーでも可能である。第２のポリマーとしての使用に適した親水性ポリマーとしては、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールコポリマー｛たとえば、ポリ（エチレングリコール−コプロピレングリコール）コポリマー、ポリ（エチレングリコール）−ポリ（プロピレングリコール）−ポリ（エチレングリコール）ブロックコポリマーまたはポリ（プロピレングリコール）−ポリ（エチレングリコール）−ポリ（プロピレングリコール）ブロックコポリマー｝、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、ポリビニルピロリドン、セルロースエーテル、アルジネート、キトサン、ヒアルロン酸（ｈｙａｌｕｒｏｎａｔｅ）、コラーゲンおよびこれらの混合物または組合せがあるが、これらに限られるわけではない。あるいは、第２のポリマーとして、吸収性ポリマー（すなわち、生体内で分解して、身体によって除去され得る無毒性物質に変化するポリマー）が可能である。第２のポリマーとしての使用に適した吸収性ポリマーとしては、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、β−ヒドロキシ酸ポリマーおよびこれらの組合せがあるが、これらに限られるわけではない。
【００１８】
本発明のヒドロゲル組成物は、薬剤（たとえばリドカイン）、治療薬または湿潤薬等の、適宜どのような活性成分も含み得る。活性成分は、適宜どのような手段ででもヒドロゲル組成物中に取り込まれ得る。活性成分は、たとえば、ヒドロゲル組成物を作製するために利用される前駆体中に取り込まれ（たとえば、ドライブレンドし）得る。あるいは、水和プロセスの間に活性成分をヒドロゲル組成物中に取り込むことができる。特に、活性成分を含有する水溶液を利用してヒドロゲル前駆体を水和することができる。あるいは、本発明に係るヒドロゲル組成物は、脱水または乾操してキセロゲルとすることが可能であり、ついで、活性成分を含有する水溶液を利用してこのキセロゲルを水和することができる。
【００１９】
本発明のヒドロゲル組成物は、多くの用途、特に、確実に中〜高程度の機械的ストレスに耐え得るヒドロゲルを必要とする用途への適合性が高い。たとえば、本発明のヒドロゲル組成物は、多くの生物医学的な用途への使用に対して適合性が高い。適切な生物医学的な用途には、抗付着性バリア（たとえば、外傷または外科手術の後の固定化中における、コラーゲン線維の構造体への異常な付着を防止するバリア）、コンタクトレンズ、薬剤デリベリデバイス、人工核椎間板、創傷用包帯および軟組織修理構造体（たとえば人工軟骨）があるが、これらに限られるわけではない。
【００２０】
本発明は、ヒドロゲル組成物を製造する方法も提供する。最初の形態では、本発明が、ヒドロゲル組成物の製造方法であって、（ａ）内部空間を有する圧縮成形型を供給するステップと、（ｂ）溶融処理可能で放射線架橋性の親水性ポリマーを含むヒドロゲル前駆体を供給するステップと、（ｃ）前記圧縮成形型の内部空間の少なくとも一部に前記前駆体を充填するステップと、（ｄ）前記前駆体から成形体を形成するのに十分な時間と条件下に、前記圧縮成形型内に収納された前記前駆体を圧縮するステップと、（ｅ）前記成形体内に含まれた親水性ポリマーの少なくとも一部を架橋させるのに十分な時間と条件下に、前記成形体の少なくとも一部を放射線処理するステップと、（ｆ）前記放射線処理された成形体からヒドロゲルを形成するのに十分な時間と条件下に、前記放射線処理された成形体を水和するステップとを有する、ヒドロゲル組成物の製造方法を提供する。
【００２１】
本発明のこの第一の方法形態で使用されるヒドロゲル前駆体は、溶融処理可能で放射線架橋性の親水性ポリマーを含有する。ヒドロゲル前駆体に含まれる溶融処理可能で放射線架橋性の親水性ポリマーとしては、適宜どのようなポリマーでも可能であるが、中〜高重量平均分子量の親水性ポリマーが好ましい。特に、親水性ポリマーとしては、約４００，０００原子質量単位以上の平均分子量が好ましく、約５００，０００原子質量単位以上の平均分子量がより好ましく、約１，０００，０００原子質量単位以上（たとえば、約２，０００，０００原子質量単位以上または約３，０００，０００原子質量単位以上またはさらに、約４，０００，０００原子質量単位以上）の平均分子量がもっとも好ましい。好ましい形態では、親水性ポリマーがポリ（エチレンオキシド）である。
【００２２】
本発明のこの方法形態の圧縮ステップ中に作製される成形体は、適宜どのような方法を使用してでも照射処理し得る。これらの方法の多くは当技術分野で公知である。たとえば、適切な量のガンマ線、Ｘ線または電子ビームの放射線に曝露することにより、成形体を照射処理し得る。約０．５〜約５０Ｍｒａｄ（たとえば、約０．５〜約１０Ｍｒａｄまたは、約１．５〜約６Ｍｒａｄ）のガンマ放射線への曝露によって成形体を照射処理することが好ましい。成形体を上記の範囲外にある照射量の放射線に曝露することも可能であるが、このような照射量はヒドロゲルに好ましくない特性を生じさせる傾向を与える。特に、約０．５Ｍｒａｄ未満の放射線量では、一般的に、大きく広がった架橋ポリマー分子のマトリックスと凝集性のヒドロゲルとを生じるには親水性ポリマーの架橋が不十分である。さらに、５０Ｍｒａｄを超える線量が使用されると、一般的に得られる、親水性ポリマーの架橋の程度への更なる改善が、そのような高放射線量で起こり得る親水性ポリマーの劣化で相殺されることになる。
【００２３】
成形体は、不活性または減圧雰囲気で照射処理されることが好ましい。不活性（すなわち、非酸化性）または減圧雰囲気における成形体の照射により、酸化的雰囲気中における照射中に起こり得る酸化反応と鎖の切断反応の影響が減少する。典型的には、照射ステップの間、酸素不透過性の包装中に成形体を置く。酸素不透過性の包装材料として適切なものには、アルミニウム、ポリエステル被覆金属箔（たとえば、ＤｕＰｏｎｔ Ｔｅｉｊｉｎ Ｆｉｌｍｓ社から入手可能なマイラー（Ｒ）(製品）、ポリエチレンテレフタレートおよびポリ（エチレン・ビニルアルコール）があるが、これらに限られるわけではない。成形体の照射の間に起こる酸化の量をさらに減少させるために、成形体を中に入れた後、酸素不透過性の包装の脱気（たとえば、包装内の圧力を周囲の大気圧より下げること）および／または不活性ガス（たとえば窒素、アルゴン、ヘリウムまたはこれらの混合物）によるブロー（ｆｌｕｓｈ）を行うことができる。
【００２４】
第２の形態では、本発明は、ヒドロゲル組成物の製造方法であって、（ａ）架橋剤の分散体を供給するステップと、（ｂ）溶融処理可能な親水性ポリマーを含むヒドロゲル前駆体を供給するステップと、（ｃ）前記ヒドロゲル前駆体の少なくとも一部を前記分散体で被覆するステップと、（ｄ）内部空間を有する圧縮成形型を供給するステップと、（ｅ）前記圧縮成形型の内部空間の少なくとも一部に、ステップ（ｃ）で作製された前記被覆前駆体を充填するステップと、（ｆ）前記前駆体から成形体を形成するのに十分な時間と条件下、前記圧縮成形型内に収納された前記前駆体を圧縮し、前記成形体内に含まれた前記親水性ポリマーの少なくとも一部を架橋させるステップと、（ｇ）前記成形体からヒドロゲルを形成するのに十分な時間と条件下、前記成形体を水和するステップとを含む、ヒドロゲル組成物の製造方法を提供する。
【００２５】
本発明のこの第２の方法形態で使用される架橋剤の分散体は、適宜任意の媒体に分散した、適宜どのような架橋剤（たとえば化学架橋剤）でも含有し得る。好ましくは、架橋剤が過酸化物である。好ましい過酸化物架橋剤は、たとえば過酸化ベンゾイルのように、約１００〜約１２５℃の分解温度を有する。好ましい形態では、分散体の媒体が有機溶媒（たとえば酢酸エチル）である。
【００２６】
本発明の第２の方法形態で使用されるヒドロゲル前駆体は、溶融処理可能な親水性ポリマーを含有する。本ヒドロゲル前駆体に含まれる溶融処理可能な、親水性ポリマーは、適宜どのようなポリマーでもあり得るが、中〜高重量平均分子量の親水性ポリマーが好ましい。特に、この親水性ポリマーが、約４００，０００原子質量単位以上の平均分子量を有することが好ましく、約５００，０００原子質量単位以上の平均分子量を有することがより好ましく、約１，０００，０００原子質量単位以上（たとえば、２，０００，０００原子質量単位以上、または約３，０００，０００原子質量単位以上、さらにまたは４，０００，０００原子質量単位以上）の平均分子量を有することが最も好ましい。好ましい形態では、親水性ポリマーがポリ（エチレンオキシド）である。
【００２７】
上記したように、本発明の方法には、内部空間を持つ、ヒドロゲル組成物用の圧縮成形型を提供することが含まれる。用語「圧縮成形型」は、係合させられたときに内部空間（すなわち、成形型キャビティ）を定める、典型的には二つの半型を有する成形型を意味するために使用される。圧縮成形型の構成配置は、適宜どのようなものでもよい。通常、圧縮成形型の構造により、その内部空間（すなわち、成形型キャビティ）が、成形体をかなり完全な形状（すなわち、ヒドロゲル組成物のために使用されるのと実質的に同一の形状）で定めるようになっている。しかしながら、第１の方法形態のステップ（ｄ）と第２の方法形態のステップ（ｆ）とで作製される成形体を更なる処理（たとえば機械加工）に付して、所望の最終形状を有するヒドロゲル組成物を作製するための形状の成形体を得ることもできると理解される。
【００２８】
本発明の方法で使用されるヒドロゲル前駆体は、適宜どのような形状ででも得ることができる。たとえば、本ヒドロゲル前駆体を、親水性ポリマーと、適宜任意の他の添加物（たとえば第２のポリマー、活性成分、その他）とを含有する、溶融マトリックスの形態で与えることができる。好ましくは、ヒドロゲル前駆体が、粉体、ペレットおよびこれらの組合せからなる群から選ばれた形態で与えられる。
【００２９】
本発明の方法で使用されるヒドロゲル前駆体は、親水性ポリマーに加えて、第２のポリマーを更に含有し得る。第２のポリマーは、適宜どのようなポリマー（たとえば親水性ポリマーまたは疎水性もしくは水不溶性ポリマー）でもあり得る。第２のポリマーとしての使用に適した親水性ポリマーとしては、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールコポリマー｛たとえば、ポリ（エチレングリコール−コプロピレングリコール）コポリマー、ポリ（エチレングリコール）−ポリ（プロピレングリコール）−ポリ（エチレングリコール）ブロックコポリマーまたはポリ（プロピレングリコール）−ポリ（エチレングリコール）−ポリ（プロピレングリコール）ブロックコポリマー｝、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、ポリビニルピロリドン、セルロースエーテル、アルジネート、キトサン、ヒアルロン酸、コラーゲン、およびこれらの混合物または組合せが挙げられるが、これらに限られるわけではない。あるいは、第２のポリマーが、吸収性ポリマー（すなわち、生体内で分解して、身体によって除去され得る無毒性物質に変化するポリマー）であり得る。第２のポリマーとしての使用に適した吸収性ポリマーとしては、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、β−ヒドロキシ酸ポリマーおよびこれらの混合物または組合せが挙げられるが、これらに限られるわけではない。
【００３０】
ヒドロゲル前駆体中に存在するオプションの第２のポリマーは、適宜どのような手段ででもヒドロゲル前駆体中に取り込み得る。たとえば、オプションの第２のポリマーが溶融処理可能な場合、第２のポリマーを溶融し、親水性ポリマーの溶融マトリックス中に均一に分散することができる。オプションの第２のポリマーが溶融処理可能でない場合には、圧縮成形ステップの前に、第２のポリマーを親水性ポリマーとドライブレンドし、ポリマーブレンドすなわちポリマー混合物を作製することができる。
【００３１】
本発明の方法で使用されるヒドロゲル前駆体は、薬剤（たとえばリドカイン）、治療薬または湿潤薬等の、適宜どのような活性成分でも含有し得る。本活性成分は、適宜どのような手段ででも、ヒドロゲル前駆体中に取り込むことができる。たとえば、ヒドロゲル組成物を作製するために使用される前駆体中に本活性成分を取り込む（たとえば、ドライブレンドする）ことができる。あるいは、たとえば、活性成分を含有する溶液または分散体中にヒドロゲル前駆体の少なくとも一部を浸漬することにより、活性成分でヒドロゲル前駆体を被覆し、ついで、この被覆された被覆前駆体を乾燥して液状媒体を除去することができる。
【００３２】
上記したように、圧縮成形型の内部空間（すなわち成形型キャビティ）の少なくとも一部が、ヒドロゲル前駆体で充填される。好ましくは、上記混合物が充満した圧縮成形型の内部空間部分が、最終的なヒドロゲル組成物の表層の一部を含む。より好ましくは、圧縮成形型の内部空間の実質的に全てがヒドロゲル前駆体で充填される。圧縮成形型の内部空間の一部だけがヒドロゲル前駆体で充填された場合、圧縮成形型の内部空間の残余の部分は、好ましくは、もう一つの溶融処理可能なポリマー（たとえば超高分子量ポリエチレン）で充填される。
【００３３】
圧縮成形型の内部空間の少なくとも一部が充填された後、圧縮成形型内に収納されたヒドロゲル前駆体は、ヒドロゲル前駆体から成形体を形成するのに充分なある時間と条件（たとえば、圧力および温度）の下、圧縮される。本ヒドロゲル前駆体は、二型構成の圧縮成形型の二つの半型を係合させ、成形型内に収納された物質（たとえば、ヒドロゲル前駆体）に圧縮力がかけられるような方向に外力を与えることにより、適宜どのような手段ででも圧縮されるものと考えられる。
【００３４】
前駆体には、圧縮成形ステップの間、典型的には、約３，４００ｋＰａ〜約２８，０００ｋＰａの圧力がかけられる。好ましくは、前駆体に、約３，８００ｋＰａ〜約１４，０００ｋＰａの圧力がかけられる。圧縮成形ステップの間、前駆体は、一般的に、約７０〜約２００℃の温度下に置かれる。好ましくは、前駆体が、圧縮成形ステップの間、約９０〜約１８０℃の温度（より好ましくは約１２０〜約１４０℃の温度）下に置かれる。ヒドロゲル前駆体の圧縮成形型による圧縮は、ヒドロゲル前駆体から成形体を作るのに十分ならば、どのような時間ででも行い得る。前駆体は、圧縮成形の間、典型的には約５〜約３０分間、より好ましくは約５〜約１０分間圧縮される。ヒドロゲル前駆体から成形体を形成するのに必要な特定の時間と条件（たとえば圧力および温度）とが、ヒドロゲル前駆体の組成（たとえば、前駆体に含まれる、溶融処理可能な親水性ポリマーのタイプおよび／または量）および所望の成形体のサイズ（たとえば厚さ）ならびに他の要因等いくつかの要因に依存することも理解される。
【００３５】
適宜任意の技術を使用して、本発明方法中に作製される成形体を水和し、ヒドロゲル組成物を形成することができる。典型的には、成形体の少なくとも一部を、所望の含水量のヒドロゲル組成物を生じるのに十分な時間、水溶液（たとえば、脱イオン水、逆浸透によりろ過された水、食塩水または、適切な活性成分を含有する水溶液）中に沈漬する。たとえば、最大の含水量を持つヒドロゲル組成物を所望する場合、成形体がその最大サイズまたは最大体積にまで膨潤できるのに十分な時間、成形体を水溶液中に沈漬する。典型的には、少なくとも約５０時間、好ましくは少なくとも約１００時間、より好ましくは約１２０〜約２４０時間（たとえば約１２０〜約２２０時間）、成形体を水溶液中に沈漬する。ヒドロゲル組成物を形成するのに好ましいレベルまで成形体を水和するのに必要な時間は、ヒドロゲル前駆体の組成（たとえば、前駆体中に含まれる溶融処理可能な親水性ポリマーのタイプおよび／または量）、成形体のサイズ（たとえば厚さ）および水溶液の温度ならびにその他の要因等のいくつかの要因に依存するものと理解される。成形体を水和させるのに使用される水溶液は、適宜任意の温度に維持され得る。本水溶液は、典型的には少なくとも約２５℃の温度、より好ましくは約３０〜約１００℃の温度、最も好ましくは、約４０〜約９０℃（たとえば約５０〜約９０℃または約５０〜約８０℃）の温度に維持される。
【００３６】
本発明の方法には、適宜任意のプロセスを使用するヒドロゲル組成物の殺菌ステップを更に含めることができる。ヒドロゲル組成物は、適宜任意の時点で殺菌し得るが、好ましくは、成形体／ヒドロゲル前駆体が水和された後に殺菌される。放射線によらない適切な殺菌技術には、公知のガスプラズマ法またはエチレンオキシド法があるが、これらに限られるわけではない。たとえば、ＰｌａｚＬｙｔｅ（Ｒ）殺菌システム（イリノイ州、ＭｕｎｄｅｌｅｉｎのＡｂｔｏｘ社）を使用して、または、米国特許第５，４１３，７６０号および第５，６０３，８９５号明細書に記載されたガスプラズマ殺菌法に従って、ヒドロゲル組成物を殺菌することができる。ヒドロゲル組成物の内部部分が殺菌を必要とする場合等の状況によっては、公知の方法を使用して、約１．５〜約４Ｍｒａｄの比較的低用量のガンマ線を使用してヒドロゲル組成物を殺菌することができる。
【００３７】
本発明の方法によって作製されるヒドロゲル組成物は、適宜任意の包装材料で包装し得る。包装材料が破られるまで、ヒドロゲル組成物の無菌性を維持する包装材料であることが望ましい。
【００３８】
〔実施例〕
本例は本発明をさらに例示するものであるが、いかなる意味においても本発明の範囲を制限するものと解されるべきではないことはもちろんである。本例は、本発明に係るヒドロゲル組成物の製造に関するものである。
【００３９】
平均分子量が約７００万原子質量単位のポリ（エチレンオキシド）｛ＰＯＬＹＯＸTM ＷＳＲ−３０３のポリ（エチレンオキシド）（ミシガン州、Ｍｉｄｌａｎｄのダウ・ケミカル社から入手可能）｝を含むヒドロゲル前駆体を、内部空間を有する圧縮成形型中に置いた。圧縮成形型の内部空間は、直径が約８９ｍｍ（３．５インチ）、厚さが約３．２ｍｍ（０．１２５インチ）のディスクの形になっており、圧縮成形型中をヒドロゲル前駆体で完全に充満した。前駆体に、室温で、約２〜３分間、約２７００ｋＰａ（４００ｐｓｉ）の圧縮力をかけることにより、前駆体を圧縮成形型に詰め込んだ。この詰め込みステップの後、圧縮成形型の圧力を２７００ｋＰａ（４００ｐｓｉ）から約１１，０００ｋＰａ（１６００ｐｓｉ）まで増大させつつ、圧縮成形型内の温度を、約３．３℃／分（６°Ｆ／分）の割合で、室温から約１２７℃（２６０°Ｆ）まで上昇させた。ついで、圧縮成形型内の温度と圧力を、約１５分間、約１２７℃（２６０°Ｆ）と１１，０００ｋＰａ（１６００ｐｓｉ）とに維持した。圧縮ステップの後、圧力を１１，０００ｋＰａ（１６００ｐｓｉ）から約４８０ｋＰａ（７０ｐｓｉ）にまで低下させつつ、得られたディスク成形体を、約３．９℃／分（７°Ｆ／分）の割合で、１２７℃（２６０°Ｆ）から室温（すなわち約２２℃（７２°Ｆ））まで冷却した。合計５枚のディスク成形体を生産するために、上記のプロセスを４回繰り返した。ついで、それぞれのディスクを分析して、本プロセスで製造されるディスクの平均的な力学的性質を決定した。ＡＳＴＭ標準Ｄ６３８−０３（タイプＶ）によって、得られたディスク成形体が、約２７，６５０ｋＰａ（４，０１０ｐｓｉ）の平均極限引張強さ、約８００％の平均破断伸度および約１２２ＭＰａ（１７，７００ｐｓｉ）の平均ヤング率を有することが示された。
【００４０】
上記のプロセスによって製造された５枚のディスク成形体を、アルミニウム箔バッグで別々に真空包装した。ついで、これらの包装されたディスクを約５Ｍｒａｄ（５０ｋＧｙ）のガンマ線放射に曝露して放射線処理した。照射ステップの後、ディスクに含まれるポリ（エチレンオキシド）を酸化劣化から保護するために、照射処理されたディスクをアルミニウム箔バッグ中に保持した。次に、照射処理されたディスクをアルミニウム箔バッグから取り外し、逆浸透によりろ過した水中に沈漬した。ディスク成形体を、室温｛すなわち約２２℃（７２°Ｆ）｝に維持された水中に置き、平衡状態に達するまで膨潤させた。典型的には、これには約１７０時間（７日日）を要した。得られたヒドロゲル組成物は、約７４％の平均ゲル含有量と約９２％の平均含水率を有していた。
【００４１】
得られたヒドロゲル組成物は、一般的な溶液ベースのプロセスによって製造されたヒドロゲルと比較して、引張強さが改善されていた。特に、一般的な溶液ベースのプロセスによって製造されたヒドロゲルの極限引張強さは低すぎて、ＡＳＴＭ標準Ｄ６３８−０３（タイプＶ）による手順に従う測定ができなかった。実際の所、測定に使用したこのヒドロゲルサンプルは、典型的には、サンプルをテスト装置に載せる前に壊れてしまった。これに対し、ＡＳＴＭ標準Ｄ６３８−０３（タイプＶ）によれば、本発明のヒドロゲル組成物は、約５２ｋＰａ（７．６ｐｓｉ）の平均極限引張強さと約２５３％の平均破断伸度とを示した。
【００４２】
得られたヒドロゲル組成物は、溶液ベースのプロセスによって製造されたヒドロゲルと比較して、圧縮強さも改善された。上記の、Ｃ． Ｔｒａｎｑｕｉｌａｎ−Ａｒａｎｉｌｌａ等の好ましい修正技術を使用して決めた場合、一般的な溶液ベースのプロセスによって製造されたヒドロゲルは、約４１ｋＰａ（６ｐｓｉ）の最大圧縮強さを示した。これとは対照的に、同じ手順を使用して測定した場合、本発明のヒドロゲル組成物は、約６３０ｋＰａ（９２ｐｓｉ）の平均圧縮強さを示した。本発明のヒドロゲル組成物は、最初の（すなわち、圧縮されていない）高さの約５０％の高さまで圧縮した後にヒドロゲル組成物がその原形を保持できるのに十分な弾力性も示した。
【００４３】
上記のデータセットによって示されるように、本発明のヒドロゲル組成物は、典型的プロセス（たとえば溶液ベースのプロセス）によって製造されるヒドロゲルと比較して改善された力学的性質を示す。特に、本発明のヒドロゲル組成物の引張特性は、一般的なヒドロゲルに対しかなり改善されている。また、本発明のヒドロゲル組成物の圧縮強さは、一般的なヒドロゲル（すなわち一般的な溶液ベースのプロセスによって製造されたヒドロゲル）の圧縮強さより１０倍以上大きい。これらの改善された力学的性質により、本発明のヒドロゲル組成物が、中程度の機械的ストレス（たとえば張力ストレスおよび／または圧縮ストレス）を受け得る用途に適するようになる。
【００４４】
本明細書で引用された、出版物、特許出願および特許等の全ての文献は、それぞれの文献の全体が、参照により、個々にかつ具体的に、組み込まれ、説明されている程度まで、参照により組み込まれる。
【００４５】
本発明の記述の文脈における、用語”ａ”，”ａｎ”および”ｔｈｅ”の使用ならびに同様の指示語は、（特に、添付の請求項の文脈においては）、本明細書において別途記載がなく、あるいは文脈と明らかに矛盾しない限り、単数と複数との両方をカバーするものと解釈されるべきである。用語”ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ”（含有する、含む）、”ｈａｖｉｎｇ”（有する、持つ）、”ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ”（含む、含有する）および”ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ”（含む、含有する）は、別途記載がない限り、オープンエンドの用語（すなわち「含むが、これに限られるわけではない」を意味する用語）と解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の列挙は、本明細書において別途記載がない限り、その範囲内に入るそれぞれ別々の値を個々に意味する簡便法として使用されることのみを意図するものであり、それぞれ別々の値は、それが個々に本明細書中に列挙されたのと同様にして本明細書中に組み入れられる。本明細書に記載された全ての方法は、本明細書において別途記載がなく、あるいは文脈と明らかに矛盾しない限り、適宜任意の順序で実行することができる。本明細書における全ての例および例示用の用語（たとえば、”ｓｕｃｈ ａｓ”（「たとえば」，「等」）の使用は、単に、本発明をよりよく説明することを意図したものであり、別途記載がない限り、本発明の範囲を制限するものではない。本明細書の用語は、どのような要素であっても、それが請求項に含まれていない場合には、本発明の実行に本質的なものであることを示すものと解釈されるべきではない。
【００４６】
本発明の好ましい実施例は、本発明を実行するために本発明者らが知る最良の形態を含め、本明細書に記載されている。当業者が前述の説明を読めば、彼らにとって好ましい形態のバリエーションは明らかなものとなるであろう。本発明者らは、そのような技術水準の技術者がそのようなバリエーションを適宜使用するものと期待しており、本発明が本明細書で具体的に記述した以外の方法で使用されることを意図している。従って、本発明には、添付の請求項に列挙され、適用可能な法により許容される主題のすべての修正および均等物が含まれる。さらに、本明細書に別途記載がなくまたは文脈に明らかに矛盾しない限り、全ての可能なバリエーションにおける上記の要素のどのような組合せも本発明の範疇に属する。
【００４７】
本発明の具体的な実施態様は以下の通りである。
【００４８】
（１）水と親水性ポリマーとを含んでなるヒドロゲル組成物において、当該ヒドロゲル組成物が、（ａ）約１０ｋＰａ以上の極限引張強さ、（ｂ）約７０ｋＰａ以上の圧縮強さ、または、（ｃ）約１０ｋＰａ以上の極限引張強さと約７０ｋＰａ以上の圧縮強さとを有する、ヒドロゲル組成物。
（２）前記親水性ポリマーが溶融処理可能な親水性ポリマーである、実施態様１に記載のヒドロゲル組成物。
（３）前記親水性ポリマーが、溶融処理可能で放射線架橋性の親水性ポリマーである、実施態様２に記載のヒドロゲル組成物。
（４）前記ヒドロゲル組成物が、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールコポリマー、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、ポリビニルピロリドン、セルロースエーテル、アルジネート、キトサン、ヒアルロン酸（ｈｙａｌｕｒｏｎａｔｅ）、コラーゲン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、β−ヒドロキシ酸ポリマーおよびこれらの混合物からなる群から選ばれた第２のポリマーを更に含む、実施態様１〜３のいずれかに記載のヒドロゲル組成物。
（５）実施態様１〜４のいずれかに記載のヒドロゲル組成物と、当該ヒドロゲル組成物中に分散または溶解した活性成分とを含んでなる薬剤デリベリデバイス。
【００４９】
（６）実施態様１〜４のいずれかに記載のヒドロゲル組成物を含んでなる創傷用包帯。
（７）ヒドロゲル組成物の製造方法であって、
（ａ）内部空間を有する圧縮成形型を供給するステップと、
（ｂ）溶融処理可能で放射線架橋性の親水性ポリマーを含むヒドロゲル前駆体を供給するステップと、
（ｃ）前記圧縮成形型の内部空間の少なくとも一部に前記前駆体を充填するステップと、
（ｄ）前記圧縮成形型内に収納された前記前駆体を圧縮して、前記前駆体から成形体を形成するステップと、
（ｅ）前記成形体の少なくとも一部を放射線処理して、前記成形体内に含まれた親水性ポリマーの少なくとも一部を架橋させるステップと、
（ｆ）前記放射線処理された成形体を水和して、前記放射線処理された成形体からヒドロゲルを形成するステップと
を含む、ヒドロゲル組成物の製造方法。
（８）ヒドロゲル組成物の製造方法であって、
（ａ）架橋剤を含む分散体を供給するステップと、
（ｂ）溶融処理可能な親水性ポリマーを含むヒドロゲル前駆体を供給するステップと、
（ｃ）前記ヒドロゲル前駆体の少なくとも一部を前記分散体で被覆するステップと、
（ｄ）内部空間を有する圧縮成形型を供給するステップと、
（ｅ）前記圧縮成形型の内部空間の少なくとも一部に、ステップ（ｃ）で作製された前記被覆前駆体を充填するステップと、
（ｆ）前記圧縮成形型内に収納された前記前駆体を圧縮して、前記前駆体から成形体を形成し、前記成形体内に含まれた前記親水性ポリマーの少なくとも一部を架橋させるステップと、
（ｇ）前記成形体を水和して前記成形体からヒドロゲルを形成するステップと
を含む、ヒドロゲル組成物の製造方法。
（９）約１２０〜約２２０時間、約５０〜約９０℃の温度の水溶液中に、前記成形体の少なくとも一部を沈漬することにより前記成形体を水和する、実施態様７または８に記載の方法。
（１０）前記水溶液が、さらに、薬剤、治療薬、湿潤薬およびこれらの混合物からなる群から選ばれた活性成分を含む、実施態様９に記載の方法。
【開示の内容】
【０００１】
〔技術分野〕
本発明はヒドロゲル組成物およびその製造方法に関する。
【０００２】
〔背景技術〕
「ゲル」は、ゾルより、より密な形態のコロイドと定義し得る。「ヒドロゲル」は、液体すなわち分散媒が水であるゲルである。ヒドロゲルは、水で安定なコロイドが形成できる実質的にどのような物質からでも作製することができる。たとえば、シリカヒドロゲルは、周知であり、多くの用途で利用されてきている。ヒドロゲルは、高分子物質（たとえば親水性モノマーまたはポリマー）から作製することもできる。
【０００３】
親水性モノマーまたはポリマーからヒドロゲルを作製する最も一般的な方法の１つは、親水性モノマーまたはポリマーの水溶液を利用する方法である。具体的には、このプロセスは、親水性モノマーまたはポリマーの希釈水溶液の調製から始まる。ついで、この希釈液を放射線照射または他の方法（たとえば化学架橋剤使用）で処理し、溶液中に存在する個々のモノマー分子またはポリマー分子の間に架橋を形成する。分子間により多くの架橋が形成されるにつれ、親水性モノマーまたはポリマーがポリマー分子のネットワークを作り始め、水溶液ゲルになるまで成長する。得られたヒドロゲルは、水溶液からの水がカプセル化された架橋ポリマー分子の三次元マトリックスを含んでいる。
【０００４】
上記のプロセスにより作製されたヒドロゲルは多くの用途で使用される。しかしながら、このヒドロゲルの特性が、本プロセスに固有の限界により強く影響をうけるため、使用できない多くの用途が存在する。たとえば、大きく広がった架橋ポリマー分子のマトリックスを有し、かなり大きい機械的強度（たとえば圧縮強さおよび／または引張強さ）を持つヒドロゲルを生じるのに十分な高い濃度の親水性モノマーまたはポリマーの初期水溶液を作製することはしばしば困難である。特に、水への溶解性が比較的低く、かなり高い濃度の親水性ポリマーを含む水性分散体として使用することができない、中〜高分子量までの親水性ポリマーからヒドロゲルを作製する場合には、ポリマーネットワークの広がりとヒドロゲルの力学的性質とはより強く悪影響を受け得る。このプロセスによって作製されたヒドロゲルは、比較的弱い力学的性質を示すため、ヒドロゲルに中程度の機械的ストレス（たとえば引っ張りおよび／または圧縮ストレス）を与えるかもしれない用途においてさえ、このようなヒドロゲルの有用性が大きく妨げられる。
【０００５】
さらに、プロセスが親水性モノマーまたはポリマーの均一水溶液を必要とする限り、水不溶性材料（たとえばポリマー）も中に均一に分散させたヒドロゲルを作製することは困難である。より具体的には、親水性モノマーまたはポリマーの初期水溶液に水不溶性材料を均一に分散させておき、モノマーまたはポリマーが架橋してヒドロゲルを生じた後に水不溶性材料がヒドロゲル中に一様に分布しているようにすることがしばしば困難である。上記のプロセスを利用する場合、このプロセスで作製されるヒドロゲルの最終的な含水量をコントロールすることも、しばしば困難である。特に、前記のプロセスによって作製されたヒドロゲルの最終的な含水量は、主に、ヒドロゲルの化学的組成（すなわち、ヒドロゲルを作製するために使用された親水性ポリマー）と親水性ポリマー分子が架橋する程度とによって決まる。したがって、ヒドロゲルに含まれる水量は、少なくとも部分的には、ヒドロゲルを作製するために使用される特定の親水性ポリマーと所望の特性を有するヒドロゲルを作製するのに必要な架橋度とによって決まり、ヒドロゲルの所望の最終含水量だけでは決まらない。
【０００６】
それゆえ、一般的な方法により製造されたヒドロゲル組成物に比して、より高い力学的特性を示すヒドロゲル組成物へのニーズが存在する。このようなより高い力学的特性を示すヒドロゲル組成物を作製する方法へのニーズも存在する。本発明はこのようなヒドロゲル組成物およびこのヒドロゲル組成物の製造方法を提供する。本発明のこれらの利点およびその他の利点ならびに、追加的な発明的特徴は、本明細書における本発明の記載から明らかになるであろう。
【０００７】
〔発明の概要〕
本発明は、水と親水性ポリマーとを含んでなるヒドロゲル組成物において、当該ヒドロゲル組成物が、（ａ）約１０ｋＰａ以上の極限引張強さ、（ｂ）約７０ｋＰａ以上の圧縮強さ、または、（ｃ）約１０ｋＰａ以上の極限引張強さと約７０ｋＰａ以上の圧縮強さとを有する、ヒドロゲル組成物を提供する。
【０００８】
本発明は、さらに、ヒドロゲル組成物の製造方法であって、（ａ）内部空間を有する圧縮成形型を供給するステップと、（ｂ）溶融処理可能で放射線架橋性の親水性ポリマーを含むヒドロゲル前駆体を供給するステップと、（ｃ）前記圧縮成形型の内部空間の少なくとも一部に前記前駆体を充填するステップと、（ｄ）前記前駆体から成形体を形成するのに十分な時間と条件下に、前記圧縮成形型内に収納された前記前駆体を圧縮するステップと、（ｅ）前記成形体内に含まれた親水性ポリマーの少なくとも一部を架橋させるのに十分な時間と条件下に、前記成形体の少なくとも一部を放射線処理するステップと、（ｆ）前記放射線処理された成形体からヒドロゲルを形成するのに十分な時間と条件下に、前記放射線処理された成形体を水和するステップとを有する、ヒドロゲル組成物の製造方法を提供する。
【０００９】
本発明は、さらに、ヒドロゲル組成物の製造方法であって、（ａ）架橋剤の分散体を供給するステップと、（ｂ）溶融処理可能な親水性ポリマーを含むヒドロゲル前駆体を供給するステップと、（ｃ）前記ヒドロゲル前駆体の少なくとも一部を前記分散体で被覆するステップと、（ｄ）内部空間を有する圧縮成形型を供給するステップと、（ｅ）前記圧縮成形型の内部空間の少なくとも一部に、ステップ（ｃ）で作製された前記被覆前駆体を充填するステップと、（ｆ）前記前駆体から成形体を形成するのに十分な時間と条件下、前記圧縮成形型内に収納された前記前駆体を圧縮し、前記成形体内に含まれた前記親水性ポリマーの少なくとも一部を架橋させるステップと、（ｇ）前記成形体からヒドロゲルを形成するのに十分な時間と条件下、前記成形体を水和するステップとを含む、もう一つのヒドロゲル組成物の製造方法を提供する。
【００１０】
〔発明の詳細な説明〕
本発明は、水と親水性ポリマーとを含んでなるヒドロゲル組成物を提供する。このヒドロゲル組成物は、（ａ）約１０ｋＰａ以上の極限引張強さ、（ｂ）約７０ｋＰａ以上の圧縮強さ、または、（ｃ）約１０ｋＰａ以上の極限引張強さと約７０ｋＰａ以上の圧縮強さとを有する。
【００１１】
本発明のヒドロゲル組成物は水を含有する。この水は、脱イオンまたは逆浸透等の方法で精製されたものであることが好ましい。本発明のヒドロゲル組成物は、適宜どのような含水量であってもよい。本発明のヒドロゲル組成物は、ヒドロゲル組成物の全重量をベースに、少なくとも約３０％（たとえば、少なくとも約３５％または少なくとも約３８％）の含水量であることが好ましい。含水量は、少なくとも約５０％がより好ましく、少なくとも約７５％がさらにより好ましく、少なくとも約９０％がその上さらに好ましく、約９２〜約９５％が最も好ましい。
【００１２】
本発明のヒドロゲル組成物は、親水性ポリマーを含有する。この親水性ポリマーは、適宜どのような親水性ポリマーでもよい。しかしながら、中〜高分子量の親水性ポリマーが好ましい。特に、本親水性ポリマーは、約４００，０００原子質量単位以上の平均分子量を有することが好ましい。平均分子量は、約５００，０００原子質量単位以上であることがより好ましく、約１，０００，０００原子質量単位以上（たとえば、約２，０００，０００原子質量単位以上または、約３，０００，０００原子質量単位以上または、約４，０００，０００原子質量単位以上または、さらに、約７，０００，０００の原子質量単位以上）であることが最も好ましい。
【００１３】
本親水性ポリマーは、溶融処理可能な親水性ポリマーであることが好ましい。溶融処理可能で放射線架橋性の親水性ポリマーであることがより好ましい。ここで用いられる「溶融処理可能」という用語は、ポリマーが、その溶融状態で、たとえば、射出成形、押し出し、ブロー成形および／または圧縮成形等のプロセスを使用して処理できることを意味する。融解処理可能なポリマーが、そのような成形工程で一般的に使われる加工温度で、著しい酸化劣化、分解または熱分解を示さないことが好ましい。ここで使用される用語「放射線架橋性」とは、適切な量の放射線（たとえばガンマ線、Ｘ線または電子ビームの放射線）に曝露された時に個々のポリマー分子間に架橋を形成するポリマーを意味する。放射線架橋性のポリマーは、照射を受けた場合に著しい劣化または鎖切断を示さないものであることが好ましい。好ましい形態では、親水性のポリマーがポリ（エチレンオキシド）である。
【００１４】
本発明のヒドロゲル組成物は、約１０ｋＰａ以上の極限引張強さを持ち得る。ここで使用される用語「極限引張強さ」は、引張応力の下における材料（たとえばヒドロゲル組成物）の耐破壊性の最大値を意味する。極限引張強さは、ＡＳＴＭ標準Ｄ６３８−０３（タイプＶ）に記載の手順により測定することができ、ＡＳＴＭ標準Ｄ６３８−０３（タイプＶ）の任意の手順により範囲内にあると決定されたものは、ここに定義された範囲内にあるものと考えられる。好ましい形態では、本発明のヒドロゲル組成物が、約２０ｋＰａ以上の極限引張強さを有する。より好ましい形態では、本発明のヒドロゲル組成物が、約３０ｋＰａ以上、最も好ましくは３５ｋＰａ以上（たとえば約４５ｋＰａ以上または約５０ｋＰａ以上）の極限引張強さを有する。
【００１５】
本発明のヒドロゲル組成物は、約７０ｋＰａ以上の圧縮強さを持ち得る。ここで使用される用語「圧縮強さ」は、圧縮応力の下における材料（たとえばヒドロゲル組成物）の耐破壊性の最大値を意味する。ヒドロゲル組成物の圧縮強さは、適宜どのような技術を用いてでも測定し得る。ヒドロゲルの圧縮強さを決定する適切な技術の一つに、「ガンマ線照射により作製されたκ−カラギーナン−ポリエチレンオキシドヒドロゲルブレンド（”Ｋａｐｐａ−ｃａｒｒａｇｅｅｎａｎ−ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｏｘｉｄｅ ｈｙｄｒｏｇｅｌ ｂｌｅｎｄｓ ｐｒｅｐａｒｅｄ ｂｙ ｇａｍｍａ ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ”）」，放射線物理と化学（”Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｐｈｙｓｉｃｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”），５５：１２７−１３１（１９９９年）に記載された、Ｃ． Ｔｒａｎｑｕｉｌａｎ−Ａｒａｎｉｌｌａ等の方法がある。ヒドロゲル組成物の圧縮強さは、Ｃ． Ｔｒａｎｑｕｉｌａｎ−Ａｒａｎｉｌｌａ等が開発した技術を、直径約１５．９ｍｍ（０．６２５インチ）で厚さが約６．４ｍｍ（０．２５インチ）のサイズで測定されるように、テストに使用されるサンプルを変えた修正バージョンを使って測定することが好ましい。この修正技術で使用されるクロスヘッド速度は約１０ｍｍ／分（０．４インチ／分）である。これは、Ｃ． Ｔｒａｎｑｕｉｌａｎ−Ａｒａｎｉｌｌａ等が使用したクロスヘッド速度と同一である。上記の好ましい技術（すなわち、Ｃ． Ｔｒａｎｑｕｉｌａｎ−Ａｒａｎｉｌｌａ等の方法に基づく修正技術）を使用して範囲内にあると決定された場合、ヒドロゲルの圧縮強さは、ここに定義された範囲内にあるものと考えられる。好ましい形態では、本発明のヒドロゲル組成物が、約１００ｋＰａ以上の圧縮強さを有する。より好ましい形態では、本発明のヒドロゲル組成物が、約２００ｋＰａ以上の圧縮強さを有し、最も好ましくは、３００ｋＰａ以上（たとえば約４００ｋＰａ以上、約４４０ｋＰａ以上、約５００ｋＰａ以上、約６００ｋＰａ以上または約６２０ｋＰａ以上）の圧縮強さを有する。
【００１６】
本発明のヒドロゲル組成物は、上述の一つの範囲内にある極限引張強さを有し、あるいは、上述の一つの範囲内にある圧縮強さを有し、あるいは、上述の一つの範囲内にある極限引張強さと上述の一つの範囲内にある圧縮強さとの組合せを有する。好ましくは、本発明のヒドロゲル組成物が、上述の一つの範囲内にある極限引張強さと上述の一つの範囲内にある圧縮強さとの両方を有する。たとえば、好ましい形態では、本発明のヒドロゲル組成物が、約１０ｋＰａ以上の極限引張強さと約７０ｋＰａ以上の圧縮強さとを有する。特に好ましい形態では、本発明のヒドロゲル組成物が、約３５ｋＰａ以上（たとえば約４５ｋＰａ以上または約５０ｋＰａ以上）の極限引張強さと約３００ｋＰａ以上（たとえば約４００ｋＰａ以上または約４４０ｋＰａ以上）の圧縮強さとを有する。
【００１７】
本発明のヒドロゲル組成物は、親水性ポリマーに加えて第２のポリマーを更に含み得る。第２のポリマーとしては、適切なポリマー（たとえば親水性ポリマーまたは疎水性あるいは水不溶性のポリマー）であればどのようなポリマーでも可能である。第２のポリマーとしての使用に適した親水性ポリマーとしては、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールコポリマー｛たとえば、ポリ（エチレングリコール−コプロピレングリコール）コポリマー、ポリ（エチレングリコール）−ポリ（プロピレングリコール）−ポリ（エチレングリコール）ブロックコポリマーまたはポリ（プロピレングリコール）−ポリ（エチレングリコール）−ポリ（プロピレングリコール）ブロックコポリマー｝、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、ポリビニルピロリドン、セルロースエーテル、アルジネート、キトサン、ヒアルロン酸（ｈｙａｌｕｒｏｎａｔｅ）、コラーゲンおよびこれらの混合物または組合せがあるが、これらに限られるわけではない。あるいは、第２のポリマーとして、吸収性ポリマー（すなわち、生体内で分解して、身体によって除去され得る無毒性物質に変化するポリマー）が可能である。第２のポリマーとしての使用に適した吸収性ポリマーとしては、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、β−ヒドロキシ酸ポリマーおよびこれらの組合せがあるが、これらに限られるわけではない。
【００１８】
本発明のヒドロゲル組成物は、薬剤（たとえばリドカイン）、治療薬または湿潤薬等の、適宜どのような活性成分も含み得る。活性成分は、適宜どのような手段ででもヒドロゲル組成物中に取り込まれ得る。活性成分は、たとえば、ヒドロゲル組成物を作製するために利用される前駆体中に取り込まれ（たとえば、ドライブレンドし）得る。あるいは、水和プロセスの間に活性成分をヒドロゲル組成物中に取り込むことができる。特に、活性成分を含有する水溶液を利用してヒドロゲル前駆体を水和することができる。あるいは、本発明に係るヒドロゲル組成物は、脱水または乾操してキセロゲルとすることが可能であり、ついで、活性成分を含有する水溶液を利用してこのキセロゲルを水和することができる。
【００１９】
本発明のヒドロゲル組成物は、多くの用途、特に、確実に中〜高程度の機械的ストレスに耐え得るヒドロゲルを必要とする用途への適合性が高い。たとえば、本発明のヒドロゲル組成物は、多くの生物医学的な用途への使用に対して適合性が高い。適切な生物医学的な用途には、抗付着性バリア（たとえば、外傷または外科手術の後の固定化中における、コラーゲン線維の構造体への異常な付着を防止するバリア）、コンタクトレンズ、薬剤デリベリデバイス、人工核椎間板、創傷用包帯および軟組織修理構造体（たとえば人工軟骨）があるが、これらに限られるわけではない。
【００２０】
本発明は、ヒドロゲル組成物を製造する方法も提供する。最初の形態では、本発明が、ヒドロゲル組成物の製造方法であって、（ａ）内部空間を有する圧縮成形型を供給するステップと、（ｂ）溶融処理可能で放射線架橋性の親水性ポリマーを含むヒドロゲル前駆体を供給するステップと、（ｃ）前記圧縮成形型の内部空間の少なくとも一部に前記前駆体を充填するステップと、（ｄ）前記前駆体から成形体を形成するのに十分な時間と条件下に、前記圧縮成形型内に収納された前記前駆体を圧縮するステップと、（ｅ）前記成形体内に含まれた親水性ポリマーの少なくとも一部を架橋させるのに十分な時間と条件下に、前記成形体の少なくとも一部を放射線処理するステップと、（ｆ）前記放射線処理された成形体からヒドロゲルを形成するのに十分な時間と条件下に、前記放射線処理された成形体を水和するステップとを有する、ヒドロゲル組成物の製造方法を提供する。
【００２１】
本発明のこの第一の方法形態で使用されるヒドロゲル前駆体は、溶融処理可能で放射線架橋性の親水性ポリマーを含有する。ヒドロゲル前駆体に含まれる溶融処理可能で放射線架橋性の親水性ポリマーとしては、適宜どのようなポリマーでも可能であるが、中〜高重量平均分子量の親水性ポリマーが好ましい。特に、親水性ポリマーとしては、約４００，０００原子質量単位以上の平均分子量が好ましく、約５００，０００原子質量単位以上の平均分子量がより好ましく、約１，０００，０００原子質量単位以上（たとえば、約２，０００，０００原子質量単位以上または約３，０００，０００原子質量単位以上またはさらに、約４，０００，０００原子質量単位以上）の平均分子量がもっとも好ましい。好ましい形態では、親水性ポリマーがポリ（エチレンオキシド）である。
【００２２】
本発明のこの方法形態の圧縮ステップ中に作製される成形体は、適宜どのような方法を使用してでも照射処理し得る。これらの方法の多くは当技術分野で公知である。たとえば、適切な量のガンマ線、Ｘ線または電子ビームの放射線に曝露することにより、成形体を照射処理し得る。約０．５〜約５０Ｍｒａｄ（たとえば、約０．５〜約１０Ｍｒａｄまたは、約１．５〜約６Ｍｒａｄ）のガンマ放射線への曝露によって成形体を照射処理することが好ましい。成形体を上記の範囲外にある照射量の放射線に曝露することも可能であるが、このような照射量はヒドロゲルに好ましくない特性を生じさせる傾向を与える。特に、約０．５Ｍｒａｄ未満の放射線量では、一般的に、大きく広がった架橋ポリマー分子のマトリックスと凝集性のヒドロゲルとを生じるには親水性ポリマーの架橋が不十分である。さらに、５０Ｍｒａｄを超える線量が使用されると、一般的に得られる、親水性ポリマーの架橋の程度への更なる改善が、そのような高放射線量で起こり得る親水性ポリマーの劣化で相殺されることになる。
【００２３】
成形体は、不活性または減圧雰囲気で照射処理されることが好ましい。不活性（すなわち、非酸化性）または減圧雰囲気における成形体の照射により、酸化的雰囲気中における照射中に起こり得る酸化反応と鎖の切断反応の影響が減少する。典型的には、照射ステップの間、酸素不透過性の包装中に成形体を置く。酸素不透過性の包装材料として適切なものには、アルミニウム、ポリエステル被覆金属箔（たとえば、ＤｕＰｏｎｔ Ｔｅｉｊｉｎ Ｆｉｌｍｓ社から入手可能なマイラー（Ｒ）(製品）、ポリエチレンテレフタレートおよびポリ（エチレン・ビニルアルコール）があるが、これらに限られるわけではない。成形体の照射の間に起こる酸化の量をさらに減少させるために、成形体を中に入れた後、酸素不透過性の包装の脱気（たとえば、包装内の圧力を周囲の大気圧より下げること）および／または不活性ガス（たとえば窒素、アルゴン、ヘリウムまたはこれらの混合物）によるブロー（ｆｌｕｓｈ）を行うことができる。
【００２４】
第２の形態では、本発明は、ヒドロゲル組成物の製造方法であって、（ａ）架橋剤の分散体を供給するステップと、（ｂ）溶融処理可能な親水性ポリマーを含むヒドロゲル前駆体を供給するステップと、（ｃ）前記ヒドロゲル前駆体の少なくとも一部を前記分散体で被覆するステップと、（ｄ）内部空間を有する圧縮成形型を供給するステップと、（ｅ）前記圧縮成形型の内部空間の少なくとも一部に、ステップ（ｃ）で作製された前記被覆前駆体を充填するステップと、（ｆ）前記前駆体から成形体を形成するのに十分な時間と条件下、前記圧縮成形型内に収納された前記前駆体を圧縮し、前記成形体内に含まれた前記親水性ポリマーの少なくとも一部を架橋させるステップと、（ｇ）前記成形体からヒドロゲルを形成するのに十分な時間と条件下、前記成形体を水和するステップとを含む、ヒドロゲル組成物の製造方法を提供する。
【００２５】
本発明のこの第２の方法形態で使用される架橋剤の分散体は、適宜任意の媒体に分散した、適宜どのような架橋剤（たとえば化学架橋剤）でも含有し得る。好ましくは、架橋剤が過酸化物である。好ましい過酸化物架橋剤は、たとえば過酸化ベンゾイルのように、約１００〜約１２５℃の分解温度を有する。好ましい形態では、分散体の媒体が有機溶媒（たとえば酢酸エチル）である。
【００２６】
本発明の第２の方法形態で使用されるヒドロゲル前駆体は、溶融処理可能な親水性ポリマーを含有する。本ヒドロゲル前駆体に含まれる溶融処理可能な、親水性ポリマーは、適宜どのようなポリマーでもあり得るが、中〜高重量平均分子量の親水性ポリマーが好ましい。特に、この親水性ポリマーが、約４００，０００原子質量単位以上の平均分子量を有することが好ましく、約５００，０００原子質量単位以上の平均分子量を有することがより好ましく、約１，０００，０００原子質量単位以上（たとえば、２，０００，０００原子質量単位以上、または約３，０００，０００原子質量単位以上、さらにまたは４，０００，０００原子質量単位以上）の平均分子量を有することが最も好ましい。好ましい形態では、親水性ポリマーがポリ（エチレンオキシド）である。
【００２７】
上記したように、本発明の方法には、内部空間を持つ、ヒドロゲル組成物用の圧縮成形型を提供することが含まれる。用語「圧縮成形型」は、係合させられたときに内部空間（すなわち、成形型キャビティ）を定める、典型的には二つの半型を有する成形型を意味するために使用される。圧縮成形型の構成配置は、適宜どのようなものでもよい。通常、圧縮成形型の構造により、その内部空間（すなわち、成形型キャビティ）が、成形体をかなり完全な形状（すなわち、ヒドロゲル組成物のために使用されるのと実質的に同一の形状）で定めるようになっている。しかしながら、第１の方法形態のステップ（ｄ）と第２の方法形態のステップ（ｆ）とで作製される成形体を更なる処理（たとえば機械加工）に付して、所望の最終形状を有するヒドロゲル組成物を作製するための形状の成形体を得ることもできると理解される。
【００２８】
本発明の方法で使用されるヒドロゲル前駆体は、適宜どのような形状ででも得ることができる。たとえば、本ヒドロゲル前駆体を、親水性ポリマーと、適宜任意の他の添加物（たとえば第２のポリマー、活性成分、その他）とを含有する、溶融マトリックスの形態で与えることができる。好ましくは、ヒドロゲル前駆体が、粉体、ペレットおよびこれらの組合せからなる群から選ばれた形態で与えられる。
【００２９】
本発明の方法で使用されるヒドロゲル前駆体は、親水性ポリマーに加えて、第２のポリマーを更に含有し得る。第２のポリマーは、適宜どのようなポリマー（たとえば親水性ポリマーまたは疎水性もしくは水不溶性ポリマー）でもあり得る。第２のポリマーとしての使用に適した親水性ポリマーとしては、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールコポリマー｛たとえば、ポリ（エチレングリコール−コプロピレングリコール）コポリマー、ポリ（エチレングリコール）−ポリ（プロピレングリコール）−ポリ（エチレングリコール）ブロックコポリマーまたはポリ（プロピレングリコール）−ポリ（エチレングリコール）−ポリ（プロピレングリコール）ブロックコポリマー｝、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、ポリビニルピロリドン、セルロースエーテル、アルジネート、キトサン、ヒアルロン酸、コラーゲン、およびこれらの混合物または組合せが挙げられるが、これらに限られるわけではない。あるいは、第２のポリマーが、吸収性ポリマー（すなわち、生体内で分解して、身体によって除去され得る無毒性物質に変化するポリマー）であり得る。第２のポリマーとしての使用に適した吸収性ポリマーとしては、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、β−ヒドロキシ酸ポリマーおよびこれらの混合物または組合せが挙げられるが、これらに限られるわけではない。
【００３０】
ヒドロゲル前駆体中に存在するオプションの第２のポリマーは、適宜どのような手段ででもヒドロゲル前駆体中に取り込み得る。たとえば、オプションの第２のポリマーが溶融処理可能な場合、第２のポリマーを溶融し、親水性ポリマーの溶融マトリックス中に均一に分散することができる。オプションの第２のポリマーが溶融処理可能でない場合には、圧縮成形ステップの前に、第２のポリマーを親水性ポリマーとドライブレンドし、ポリマーブレンドすなわちポリマー混合物を作製することができる。
【００３１】
本発明の方法で使用されるヒドロゲル前駆体は、薬剤（たとえばリドカイン）、治療薬または湿潤薬等の、適宜どのような活性成分でも含有し得る。本活性成分は、適宜どのような手段ででも、ヒドロゲル前駆体中に取り込むことができる。たとえば、ヒドロゲル組成物を作製するために使用される前駆体中に本活性成分を取り込む（たとえば、ドライブレンドする）ことができる。あるいは、たとえば、活性成分を含有する溶液または分散体中にヒドロゲル前駆体の少なくとも一部を浸漬することにより、活性成分でヒドロゲル前駆体を被覆し、ついで、この被覆された被覆前駆体を乾燥して液状媒体を除去することができる。
【００３２】
上記したように、圧縮成形型の内部空間（すなわち成形型キャビティ）の少なくとも一部が、ヒドロゲル前駆体で充填される。好ましくは、上記混合物が充満した圧縮成形型の内部空間部分が、最終的なヒドロゲル組成物の表層の一部を含む。より好ましくは、圧縮成形型の内部空間の実質的に全てがヒドロゲル前駆体で充填される。圧縮成形型の内部空間の一部だけがヒドロゲル前駆体で充填された場合、圧縮成形型の内部空間の残余の部分は、好ましくは、もう一つの溶融処理可能なポリマー（たとえば超高分子量ポリエチレン）で充填される。
【００３３】
圧縮成形型の内部空間の少なくとも一部が充填された後、圧縮成形型内に収納されたヒドロゲル前駆体は、ヒドロゲル前駆体から成形体を形成するのに充分なある時間と条件（たとえば、圧力および温度）の下、圧縮される。本ヒドロゲル前駆体は、二型構成の圧縮成形型の二つの半型を係合させ、成形型内に収納された物質（たとえば、ヒドロゲル前駆体）に圧縮力がかけられるような方向に外力を与えることにより、適宜どのような手段ででも圧縮されるものと考えられる。
【００３４】
前駆体には、圧縮成形ステップの間、典型的には、約３，４００ｋＰａ〜約２８，０００ｋＰａの圧力がかけられる。好ましくは、前駆体に、約３，８００ｋＰａ〜約１４，０００ｋＰａの圧力がかけられる。圧縮成形ステップの間、前駆体は、一般的に、約７０〜約２００℃の温度下に置かれる。好ましくは、前駆体が、圧縮成形ステップの間、約９０〜約１８０℃の温度（より好ましくは約１２０〜約１４０℃の温度）下に置かれる。ヒドロゲル前駆体の圧縮成形型による圧縮は、ヒドロゲル前駆体から成形体を作るのに十分ならば、どのような時間ででも行い得る。前駆体は、圧縮成形の間、典型的には約５〜約３０分間、より好ましくは約５〜約１０分間圧縮される。ヒドロゲル前駆体から成形体を形成するのに必要な特定の時間と条件（たとえば圧力および温度）とが、ヒドロゲル前駆体の組成（たとえば、前駆体に含まれる、溶融処理可能な親水性ポリマーのタイプおよび／または量）および所望の成形体のサイズ（たとえば厚さ）ならびに他の要因等いくつかの要因に依存することも理解される。
【００３５】
適宜任意の技術を使用して、本発明方法中に作製される成形体を水和し、ヒドロゲル組成物を形成することができる。典型的には、成形体の少なくとも一部を、所望の含水量のヒドロゲル組成物を生じるのに十分な時間、水溶液（たとえば、脱イオン水、逆浸透によりろ過された水、食塩水または、適切な活性成分を含有する水溶液）中に沈漬する。たとえば、最大の含水量を持つヒドロゲル組成物を所望する場合、成形体がその最大サイズまたは最大体積にまで膨潤できるのに十分な時間、成形体を水溶液中に沈漬する。典型的には、少なくとも約５０時間、好ましくは少なくとも約１００時間、より好ましくは約１２０〜約２４０時間（たとえば約１２０〜約２２０時間）、成形体を水溶液中に沈漬する。ヒドロゲル組成物を形成するのに好ましいレベルまで成形体を水和するのに必要な時間は、ヒドロゲル前駆体の組成（たとえば、前駆体中に含まれる溶融処理可能な親水性ポリマーのタイプおよび／または量）、成形体のサイズ（たとえば厚さ）および水溶液の温度ならびにその他の要因等のいくつかの要因に依存するものと理解される。成形体を水和させるのに使用される水溶液は、適宜任意の温度に維持され得る。本水溶液は、典型的には少なくとも約２５℃の温度、より好ましくは約３０〜約１００℃の温度、最も好ましくは、約４０〜約９０℃（たとえば約５０〜約９０℃または約５０〜約８０℃）の温度に維持される。
【００３６】
本発明の方法には、適宜任意のプロセスを使用するヒドロゲル組成物の殺菌ステップを更に含めることができる。ヒドロゲル組成物は、適宜任意の時点で殺菌し得るが、好ましくは、成形体／ヒドロゲル前駆体が水和された後に殺菌される。放射線によらない適切な殺菌技術には、公知のガスプラズマ法またはエチレンオキシド法があるが、これらに限られるわけではない。たとえば、ＰｌａｚＬｙｔｅ（Ｒ）殺菌システム（イリノイ州、ＭｕｎｄｅｌｅｉｎのＡｂｔｏｘ社）を使用して、または、米国特許第５，４１３，７６０号および第５，６０３，８９５号明細書に記載されたガスプラズマ殺菌法に従って、ヒドロゲル組成物を殺菌することができる。ヒドロゲル組成物の内部部分が殺菌を必要とする場合等の状況によっては、公知の方法を使用して、約１．５〜約４Ｍｒａｄの比較的低用量のガンマ線を使用してヒドロゲル組成物を殺菌することができる。
【００３７】
本発明の方法によって作製されるヒドロゲル組成物は、適宜任意の包装材料で包装し得る。包装材料が破られるまで、ヒドロゲル組成物の無菌性を維持する包装材料であることが望ましい。
【００３８】
〔実施例〕
本例は本発明をさらに例示するものであるが、いかなる意味においても本発明の範囲を制限するものと解されるべきではないことはもちろんである。本例は、本発明に係るヒドロゲル組成物の製造に関するものである。
【００３９】
平均分子量が約７００万原子質量単位のポリ（エチレンオキシド）｛ＰＯＬＹＯＸTM ＷＳＲ−３０３のポリ（エチレンオキシド）（ミシガン州、Ｍｉｄｌａｎｄのダウ・ケミカル社から入手可能）｝を含むヒドロゲル前駆体を、内部空間を有する圧縮成形型中に置いた。圧縮成形型の内部空間は、直径が約８９ｍｍ（３．５インチ）、厚さが約３．２ｍｍ（０．１２５インチ）のディスクの形になっており、圧縮成形型中をヒドロゲル前駆体で完全に充満した。前駆体に、室温で、約２〜３分間、約２７００ｋＰａ（４００ｐｓｉ）の圧縮力をかけることにより、前駆体を圧縮成形型に詰め込んだ。この詰め込みステップの後、圧縮成形型の圧力を２７００ｋＰａ（４００ｐｓｉ）から約１１，０００ｋＰａ（１６００ｐｓｉ）まで増大させつつ、圧縮成形型内の温度を、約３．３℃／分（６°Ｆ／分）の割合で、室温から約１２７℃（２６０°Ｆ）まで上昇させた。ついで、圧縮成形型内の温度と圧力を、約１５分間、約１２７℃（２６０°Ｆ）と１１，０００ｋＰａ（１６００ｐｓｉ）とに維持した。圧縮ステップの後、圧力を１１，０００ｋＰａ（１６００ｐｓｉ）から約４８０ｋＰａ（７０ｐｓｉ）にまで低下させつつ、得られたディスク成形体を、約３．９℃／分（７°Ｆ／分）の割合で、１２７℃（２６０°Ｆ）から室温（すなわち約２２℃（７２°Ｆ））まで冷却した。合計５枚のディスク成形体を生産するために、上記のプロセスを４回繰り返した。ついで、それぞれのディスクを分析して、本プロセスで製造されるディスクの平均的な力学的性質を決定した。ＡＳＴＭ標準Ｄ６３８−０３（タイプＶ）によって、得られたディスク成形体が、約２７，６５０ｋＰａ（４，０１０ｐｓｉ）の平均極限引張強さ、約８００％の平均破断伸度および約１２２ＭＰａ（１７，７００ｐｓｉ）の平均ヤング率を有することが示された。
【００４０】
上記のプロセスによって製造された５枚のディスク成形体を、アルミニウム箔バッグで別々に真空包装した。ついで、これらの包装されたディスクを約５Ｍｒａｄ（５０ｋＧｙ）のガンマ線放射に曝露して放射線処理した。照射ステップの後、ディスクに含まれるポリ（エチレンオキシド）を酸化劣化から保護するために、照射処理されたディスクをアルミニウム箔バッグ中に保持した。次に、照射処理されたディスクをアルミニウム箔バッグから取り外し、逆浸透によりろ過した水中に沈漬した。ディスク成形体を、室温｛すなわち約２２℃（７２°Ｆ）｝に維持された水中に置き、平衡状態に達するまで膨潤させた。典型的には、これには約１７０時間（７日日）を要した。得られたヒドロゲル組成物は、約７４％の平均ゲル含有量と約９２％の平均含水率を有していた。
【００４１】
得られたヒドロゲル組成物は、一般的な溶液ベースのプロセスによって製造されたヒドロゲルと比較して、引張強さが改善されていた。特に、一般的な溶液ベースのプロセスによって製造されたヒドロゲルの極限引張強さは低すぎて、ＡＳＴＭ標準Ｄ６３８−０３（タイプＶ）による手順に従う測定ができなかった。実際の所、測定に使用したこのヒドロゲルサンプルは、典型的には、サンプルをテスト装置に載せる前に壊れてしまった。これに対し、ＡＳＴＭ標準Ｄ６３８−０３（タイプＶ）によれば、本発明のヒドロゲル組成物は、約５２ｋＰａ（７．６ｐｓｉ）の平均極限引張強さと約２５３％の平均破断伸度とを示した。
【００４２】
得られたヒドロゲル組成物は、溶液ベースのプロセスによって製造されたヒドロゲルと比較して、圧縮強さも改善された。上記の、Ｃ． Ｔｒａｎｑｕｉｌａｎ−Ａｒａｎｉｌｌａ等の好ましい修正技術を使用して決めた場合、一般的な溶液ベースのプロセスによって製造されたヒドロゲルは、約４１ｋＰａ（６ｐｓｉ）の最大圧縮強さを示した。これとは対照的に、同じ手順を使用して測定した場合、本発明のヒドロゲル組成物は、約６３０ｋＰａ（９２ｐｓｉ）の平均圧縮強さを示した。本発明のヒドロゲル組成物は、最初の（すなわち、圧縮されていない）高さの約５０％の高さまで圧縮した後にヒドロゲル組成物がその原形を保持できるのに十分な弾力性も示した。
【００４３】
上記のデータセットによって示されるように、本発明のヒドロゲル組成物は、典型的プロセス（たとえば溶液ベースのプロセス）によって製造されるヒドロゲルと比較して改善された力学的性質を示す。特に、本発明のヒドロゲル組成物の引張特性は、一般的なヒドロゲルに対しかなり改善されている。また、本発明のヒドロゲル組成物の圧縮強さは、一般的なヒドロゲル（すなわち一般的な溶液ベースのプロセスによって製造されたヒドロゲル）の圧縮強さより１０倍以上大きい。これらの改善された力学的性質により、本発明のヒドロゲル組成物が、中程度の機械的ストレス（たとえば張力ストレスおよび／または圧縮ストレス）を受け得る用途に適するようになる。
【００４４】
本明細書で引用された、出版物、特許出願および特許等の全ての文献は、それぞれの文献の全体が、参照により、個々にかつ具体的に、組み込まれ、説明されている程度まで、参照により組み込まれる。
【００４５】
本発明の記述の文脈における、用語”ａ”，”ａｎ”および”ｔｈｅ”の使用ならびに同様の指示語は、（特に、添付の請求項の文脈においては）、本明細書において別途記載がなく、あるいは文脈と明らかに矛盾しない限り、単数と複数との両方をカバーするものと解釈されるべきである。用語”ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ”（含有する、含む）、”ｈａｖｉｎｇ”（有する、持つ）、”ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ”（含む、含有する）および”ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ”（含む、含有する）は、別途記載がない限り、オープンエンドの用語（すなわち「含むが、これに限られるわけではない」を意味する用語）と解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の列挙は、本明細書において別途記載がない限り、その範囲内に入るそれぞれ別々の値を個々に意味する簡便法として使用されることのみを意図するものであり、それぞれ別々の値は、それが個々に本明細書中に列挙されたのと同様にして本明細書中に組み入れられる。本明細書に記載された全ての方法は、本明細書において別途記載がなく、あるいは文脈と明らかに矛盾しない限り、適宜任意の順序で実行することができる。本明細書における全ての例および例示用の用語（たとえば、”ｓｕｃｈ ａｓ”（「たとえば」，「等」）の使用は、単に、本発明をよりよく説明することを意図したものであり、別途記載がない限り、本発明の範囲を制限するものではない。本明細書の用語は、どのような要素であっても、それが請求項に含まれていない場合には、本発明の実行に本質的なものであることを示すものと解釈されるべきではない。
【００４６】
本発明の好ましい実施例は、本発明を実行するために本発明者らが知る最良の形態を含め、本明細書に記載されている。当業者が前述の説明を読めば、彼らにとって好ましい形態のバリエーションは明らかなものとなるであろう。本発明者らは、そのような技術水準の技術者がそのようなバリエーションを適宜使用するものと期待しており、本発明が本明細書で具体的に記述した以外の方法で使用されることを意図している。従って、本発明には、添付の請求項に列挙され、適用可能な法により許容される主題のすべての修正および均等物が含まれる。さらに、本明細書に別途記載がなくまたは文脈に明らかに矛盾しない限り、全ての可能なバリエーションにおける上記の要素のどのような組合せも本発明の範疇に属する。
【００４７】
本発明の具体的な実施態様は以下の通りである。
【００４８】
（１）水と親水性ポリマーとを含んでなるヒドロゲル組成物において、当該ヒドロゲル組成物が、（ａ）約１０ｋＰａ以上の極限引張強さ、（ｂ）約７０ｋＰａ以上の圧縮強さ、または、（ｃ）約１０ｋＰａ以上の極限引張強さと約７０ｋＰａ以上の圧縮強さとを有する、ヒドロゲル組成物。
（２）前記親水性ポリマーが溶融処理可能な親水性ポリマーである、実施態様１に記載のヒドロゲル組成物。
（３）前記親水性ポリマーが、溶融処理可能で放射線架橋性の親水性ポリマーである、実施態様２に記載のヒドロゲル組成物。
（４）前記ヒドロゲル組成物が、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールコポリマー、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、ポリビニルピロリドン、セルロースエーテル、アルジネート、キトサン、ヒアルロン酸（ｈｙａｌｕｒｏｎａｔｅ）、コラーゲン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、β−ヒドロキシ酸ポリマーおよびこれらの混合物からなる群から選ばれた第２のポリマーを更に含む、実施態様１〜３のいずれかに記載のヒドロゲル組成物。
（５）実施態様１〜４のいずれかに記載のヒドロゲル組成物と、当該ヒドロゲル組成物中に分散または溶解した活性成分とを含んでなる薬剤デリベリデバイス。
【００４９】
（６）実施態様１〜４のいずれかに記載のヒドロゲル組成物を含んでなる創傷用包帯。
（７）ヒドロゲル組成物の製造方法であって、
（ａ）内部空間を有する圧縮成形型を供給するステップと、
（ｂ）溶融処理可能で放射線架橋性の親水性ポリマーを含むヒドロゲル前駆体を供給するステップと、
（ｃ）前記圧縮成形型の内部空間の少なくとも一部に前記前駆体を充填するステップと、
（ｄ）前記圧縮成形型内に収納された前記前駆体を圧縮して、前記前駆体から成形体を形成するステップと、
（ｅ）前記成形体の少なくとも一部を放射線処理して、前記成形体内に含まれた親水性ポリマーの少なくとも一部を架橋させるステップと、
（ｆ）前記放射線処理された成形体を水和して、前記放射線処理された成形体からヒドロゲルを形成するステップと
を含む、ヒドロゲル組成物の製造方法。
（８）ヒドロゲル組成物の製造方法であって、
（ａ）架橋剤を含む分散体を供給するステップと、
（ｂ）溶融処理可能な親水性ポリマーを含むヒドロゲル前駆体を供給するステップと、
（ｃ）前記ヒドロゲル前駆体の少なくとも一部を前記分散体で被覆するステップと、
（ｄ）内部空間を有する圧縮成形型を供給するステップと、
（ｅ）前記圧縮成形型の内部空間の少なくとも一部に、ステップ（ｃ）で作製された前記被覆前駆体を充填するステップと、
（ｆ）前記圧縮成形型内に収納された前記前駆体を圧縮して、前記前駆体から成形体を形成し、前記成形体内に含まれた前記親水性ポリマーの少なくとも一部を架橋させるステップと、
（ｇ）前記成形体を水和して前記成形体からヒドロゲルを形成するステップと
を含む、ヒドロゲル組成物の製造方法。
（９）約１２０〜約２２０時間、約５０〜約９０℃の温度の水溶液中に、前記成形体の少なくとも一部を沈漬することにより前記成形体を水和する、実施態様７または８に記載の方法。
（１０）前記水溶液が、さらに、薬剤、治療薬、湿潤薬およびこれらの混合物からなる群から選ばれた活性成分を含む、実施態様９に記載の方法。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水と親水性ポリマーとを含んでなるヒドロゲル組成物において、当該ヒドロゲル組成物が、（ａ）約１０ｋＰａ以上の極限引張強さ、（ｂ）約７０ｋＰａ以上の圧縮強さ、または、（ｃ）約１０ｋＰａ以上の極限引張強さと約７０ｋＰａ以上の圧縮強さとを有する、ヒドロゲル組成物。
【請求項２】
前記親水性ポリマーが溶融処理可能な親水性ポリマーである、請求項１に記載のヒドロゲル組成物。
【請求項３】
前記親水性ポリマーが、溶融処理可能で放射線架橋性の親水性ポリマーである、請求項２に記載のヒドロゲル組成物。
【請求項４】
前記ヒドロゲル組成物が、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールコポリマー、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、ポリビニルピロリドン、セルロースエーテル、アルジネート、キトサン、ヒアルロン酸（ｈｙａｌｕｒｏｎａｔｅ）、コラーゲン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、β−ヒドロキシ酸ポリマーおよびこれらの混合物からなる群から選ばれた第２のポリマーを更に含む、請求項１〜３のいずれかに記載のヒドロゲル組成物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載のヒドロゲル組成物と、当該ヒドロゲル組成物中に分散または溶解した活性成分とを含んでなる薬剤デリベリデバイス。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれかに記載のヒドロゲル組成物を含んでなる創傷用包帯。
【請求項７】
ヒドロゲル組成物の製造方法であって、
（ａ）内部空間を有する圧縮成形型を供給するステップと、
（ｂ）溶融処理可能で放射線架橋性の親水性ポリマーを含むヒドロゲル前駆体を供給するステップと、
（ｃ）前記圧縮成形型の内部空間の少なくとも一部に前記前駆体を充填するステップと、
（ｄ）前記圧縮成形型内に収納された前記前駆体を圧縮して、前記前駆体から成形体を形成するステップと、
（ｅ）前記成形体の少なくとも一部を放射線処理して、前記成形体内に含まれた親水性ポリマーの少なくとも一部を架橋させるステップと、
（ｆ）前記放射線処理された成形体を水和して、前記放射線処理された成形体からヒドロゲルを形成するステップと
を含むヒドロゲル組成物の製造方法。
【請求項８】
ヒドロゲル組成物の製造方法であって、
（ａ）架橋剤を含む分散体を供給するステップと、
（ｂ）溶融処理可能な親水性ポリマーを含むヒドロゲル前駆体を供給するステップと、
（ｃ）前記ヒドロゲル前駆体の少なくとも一部を前記分散体で被覆するステップと、
（ｄ）内部空間を有する圧縮成形型を供給するステップと、
（ｅ）前記圧縮成形型の内部空間の少なくとも一部に、ステップ（ｃ）で作製された前記被覆前駆体を充填するステップと、
（ｆ）前記圧縮成形型内に収納された前記前駆体を圧縮して、前記前駆体から成形体を形成し、前記成形体内に含まれた前記親水性ポリマーの少なくとも一部を架橋させるステップと、
（ｇ）前記成形体を水和して前記成形体からヒドロゲルを形成するステップと
を含む、ヒドロゲル組成物の製造方法。
【請求項９】
約１２０〜約２２０時間、約５０〜約９０℃の温度の水溶液中に、前記成形体の少なくとも一部を沈漬することにより前記成形体を水和する、請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
前記水溶液が、さらに、薬剤、治療薬、湿潤薬およびこれらの混合物からなる群から選ばれた活性成分を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１】
水と親水性ポリマーとを含んでなるヒドロゲル組成物において、当該ヒドロゲル組成物が、（ａ）約１０ｋＰａ以上の極限引張強さ、（ｂ）約７０ｋＰａ以上の圧縮強さ、または、（ｃ）約１０ｋＰａ以上の極限引張強さと約７０ｋＰａ以上の圧縮強さとを有する、ヒドロゲル組成物。
【請求項２】
前記親水性ポリマーが溶融処理可能な親水性ポリマーである、請求項１に記載のヒドロゲル組成物。
【請求項３】
前記親水性ポリマーが、溶融処理可能で放射線架橋性の親水性ポリマーである、請求項２に記載のヒドロゲル組成物。
【請求項４】
前記ヒドロゲル組成物が、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールコポリマー、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、ポリビニルピロリドン、セルロースエーテル、アルジネート、キトサン、ヒアルロン酸（ｈｙａｌｕｒｏｎａｔｅ）、コラーゲン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、β−ヒドロキシ酸ポリマーおよびこれらの混合物からなる群から選ばれた第２のポリマーを更に含む、請求項１〜３のいずれかに記載のヒドロゲル組成物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載のヒドロゲル組成物と、当該ヒドロゲル組成物中に分散または溶解した活性成分とを含んでなる薬剤デリベリデバイス。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれかに記載のヒドロゲル組成物を含んでなる創傷用包帯。
【請求項７】
ヒドロゲル組成物の製造方法であって、
（ａ）内部空間を有する圧縮成形型を供給するステップと、
（ｂ）溶融処理可能で放射線架橋性の親水性ポリマーを含むヒドロゲル前駆体を供給するステップと、
（ｃ）前記圧縮成形型の内部空間の少なくとも一部に前記前駆体を充填するステップと、
（ｄ）前記圧縮成形型内に収納された前記前駆体を圧縮して、前記前駆体から成形体を形成するステップと、
（ｅ）前記成形体の少なくとも一部を放射線処理して、前記成形体内に含まれた親水性ポリマーの少なくとも一部を架橋させるステップと、
（ｆ）前記放射線処理された成形体を水和して、前記放射線処理された成形体からヒドロゲルを形成するステップと
を含むヒドロゲル組成物の製造方法。
【請求項８】
ヒドロゲル組成物の製造方法であって、
（ａ）架橋剤を含む分散体を供給するステップと、
（ｂ）溶融処理可能な親水性ポリマーを含むヒドロゲル前駆体を供給するステップと、
（ｃ）前記ヒドロゲル前駆体の少なくとも一部を前記分散体で被覆するステップと、
（ｄ）内部空間を有する圧縮成形型を供給するステップと、
（ｅ）前記圧縮成形型の内部空間の少なくとも一部に、ステップ（ｃ）で作製された前記被覆前駆体を充填するステップと、
（ｆ）前記圧縮成形型内に収納された前記前駆体を圧縮して、前記前駆体から成形体を形成し、前記成形体内に含まれた前記親水性ポリマーの少なくとも一部を架橋させるステップと、
（ｇ）前記成形体を水和して前記成形体からヒドロゲルを形成するステップと
を含む、ヒドロゲル組成物の製造方法。
【請求項９】
約１２０〜約２２０時間、約５０〜約９０℃の温度の水溶液中に、前記成形体の少なくとも一部を沈漬することにより前記成形体を水和する、請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
前記水溶液が、さらに、薬剤、治療薬、湿潤薬およびこれらの混合物からなる群から選ばれた活性成分を含む、請求項９に記載の方法。
【公開番号】特開２００６−１０４４６６（Ｐ２００６−１０４４６６Ａ）
【公開日】平成１８年４月２０日（２００６．４．２０）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２００５−２８５０７２（Ｐ２００５−２８５０７２）
【出願日】平成１７年９月２９日（２００５．９．２９）
【出願人】（５０１３８４１１５）デピュイ・プロダクツ・インコーポレイテッド (216)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年４月２０日（２００６．４．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−２８５０７２（Ｐ２００５−２８５０７２）
【出願日】平成１７年９月２９日（２００５．９．２９）
【出願人】（５０１３８４１１５）デピュイ・プロダクツ・インコーポレイテッド (216)
【Ｆターム（参考）】
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