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ヒンジドメイン操作による抗体エフェクター機能の調節
説明

ヒンジドメイン操作による抗体エフェクター機能の調節

【課題】1個以上のFcリガンド(例えば、FcγR)へのFc領域の結合を変化させ、および/またはFcを介するエフェクター機能を調節する改変されたヒンジをさらに含むFc領域を含む免疫グロブリンを提供する。
【解決手段】少なくとも1個の抗原結合領域と、1個以上のFcリガンド(例えば、FcγR)へのFcの結合を変化させ、および/またはエフェクター機能を調節する改変されたヒンジをさらに含むFc領域とを含む新規分子(Fc変異体)。1個以上のFcγRおよび/またはC1qに対する結合親和性が改変されたFc変異体。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
Fc領域を含むポリペプチドであって、該Fc領域は改変されたヒトIgG1ヒンジ領域を有し、該ポリペプチドは、野生型ヒトIgG1ヒンジ領域を有する以外は同じアミノ酸配列を有するポリペプチドと比較して、低下した親和性で少なくともC1qに結合し、該改変されたヒトIgG1ヒンジ領域が以下の(a)-(e)のいずれかを含む、前記ポリペプチド;
(a)アミノ酸置換P227WおよびP228W;
(b)アミノ酸置換P227GおよびP228G;
(c)アミノ酸残基P227とP228の間に「GGG」の挿入;
(d)アミノ酸残基P227およびP228の欠失;あるいは
(e)アミノ酸残基T223、H224、P227およびP228の欠失
(ただし、Kabatに記載のEU指標番号付け系を用いる)。
【請求項2】
親和性が10%〜100%または2倍〜100倍低下する、請求項1に記載のポリペプチド。
【請求項3】
前記ポリペプチドが、野生型ヒンジ領域を有する以外は同じアミノ酸配列を有するポリペプチドと比較して、少なくとも10%低下したCDC活性を有する、請求項1または2に記載のポリペプチド。
【請求項4】
前記ポリペプチドが、野生型ヒトIgG1ヒンジ領域を有する以外は同じアミノ酸配列を有するポリペプチドと比較して、低下した親和性でC1qおよびFcγRIIIaに結合する、請求項1〜3のいずれか1項に記載のポリペプチド。
【請求項5】
前記改変されたヒトIgG1ヒンジ領域が以下の(a)-(d)のいずれかを含む、請求項4に記載のポリペプチド;
(a)アミノ酸置換P227WおよびP228W;
(b)アミノ酸残基P227とP228の間に「GGG」の挿入;
(c)アミノ酸残基P227およびP228の欠失;あるいは
(d)アミノ酸残基T223、H224、P227およびP228の欠失
(ただし、Kabatに記載のEU指標番号付け系を用いる)。
【請求項6】
請求項1〜5のいずれか1項に記載のポリペプチドを含む医薬組成物。
【請求項7】
請求項1または5に記載のポリペプチドをコードする核酸。
【請求項8】
請求項7に記載の核酸を含むように操作された宿主細胞。
【請求項9】
Fc領域を含むポリペプチドのC1qに対する結合親和性を低下させる方法であって、該Fc領域はヒトIgG1ヒンジ領域を含み、該方法は該ヒンジ領域中に、以下の(a)-(e)からなる群から選択される改変を導入することを含む、前記方法;
(a)アミノ酸置換P227WおよびP228W;
(b)アミノ酸置換P227GおよびP228G;
(c)アミノ酸残基P227とP228の間に「GGG」の挿入;
(d)アミノ酸残基P227およびP228の欠失;ならびに
(e)アミノ酸残基T223、H224、P227およびP228の欠失
(ただし、Kabatに記載のEU指標番号付け系を用いる)。
【請求項10】
Fc領域を含むポリペプチドのC1qおよびFcγRIIIaに対する結合親和性を低下させる方法であって、該Fc領域はヒトIgG1ヒンジ領域を含み、該方法は該ヒンジ領域中に、以下の(a)-(d)からなる群から選択される改変を導入することを含む、前記方法;
(a)アミノ酸置換P227WおよびP228W;
(b)アミノ酸残基P227とP228の間に「GGG」の挿入;
(c)アミノ酸残基P227およびP228の欠失;ならびに
(d)アミノ酸残基T223、H224、P227およびP228の欠失
(ただし、Kabatに記載のEU指標番号付け系を用いる)。
【請求項11】
前記C1qに対する親和性が、未改変のポリペプチドと比較して、10%〜100%または2倍〜100倍低下する、請求項9または10に記載の方法。
【請求項12】
前記FcγRIIIaに対する親和性が、未改変のポリペプチドと比較して、10%〜100%または2倍〜100倍低下する、請求項10に記載の方法。
【請求項13】
Fc領域を含むポリペプチドのCDC活性を低下させる方法であって、該Fc領域はヒトIgG1ヒンジ領域を含み、該方法は該ヒンジ領域中に、以下の(a)-(e)からなる群から選択される改変を導入することを含む、前記方法;
(a)アミノ酸置換P227WおよびP228W;
(b)アミノ酸置換P227GおよびP228G;
(c)アミノ酸残基P227とP228の間に「GGG」の挿入;
(d)アミノ酸残基P227およびP228の欠失;ならびに
(e)アミノ酸残基T223、H224、P227およびP228の欠失
(ただし、Kabatに記載のEU指標番号付け系を用いる)。

【図1】
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【図2】
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【図3】
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【図4】
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【図5】
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【図6】
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【図7】
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【図8】
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【図9】
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【図10】
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【図11】
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【図12】
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【図13】
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【図14】
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【図15】
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【図16】
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【図17】
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【図18】
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【図19】
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【図20】
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【図21】
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【図22】
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【図23】
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【図24】
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【図25】
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【図26】
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【図27】
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【図28】
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【図29】
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【図30】
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【図31】
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【公開番号】特開2013−78327(P2013−78327A)
【公開日】平成25年5月2日(2013.5.2)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−259745(P2012−259745)
【出願日】平成24年11月28日(2012.11.28)
【分割の表示】特願2008−508981(P2008−508981)の分割
【原出願日】平成18年4月25日(2006.4.25)
【出願人】(504333972)メディミューン,エルエルシー (108)
【Fターム(参考)】