説明

ビアリールアミノテトラリン

本発明は、式(I)[式中、R〜R、A、B、Q、W、及びXは、詳細な説明及び特許請求の範囲に定義されている]で示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及びエステルに関する。加えて、本発明は、式(I)で示される化合物並びに該化合物を含有する薬学的組成物を製造する方法及び使用する方法に関する。式(I)で示される化合物は、CRTH2レセプターの拮抗薬であり、そのレセプターに関連する、喘息などの疾患及び障害の処置に有用でありうる。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、新規な5−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸、その製造、それを含有する薬学的組成物及びCRTH2拮抗薬としてのその使用に関する。
【0002】
プロスタグランジンD(PGD2)は、活性化マスト細胞により産生される主要なプロスタノイドであり、アレルギー性喘息及びアトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患の病因に関係している。Tヘルパー型細胞上で発現される走化性因子受容体相同分子(CRTH2)は、プロスタグランジンDレセプターの一つであり、2型Tヘルパー(Th2)細胞、好酸球、及び好塩基球などの、アレルギー性炎症に関与するエフェクター細胞で発現する(Nagata et al., FEBS Lett 459: 195-199, 1999)。それは、PGD2により刺激されるTh2細胞、好酸球、及び好塩基球の走化性を仲介することが示された(Hirai et al., J Exp Med 193: 255-261, 2001)。さらに、CRTH2は、好酸球の呼吸バースト及び脱顆粒を仲介し(Gervais et al., J Allergy Clin Immunol 108: 982-988, 2001)、Th2細胞において炎症性サイトカインの産生を誘導し(Xue et al., J Immunol 175: 6531-6536)、好塩基球からのヒスタミンの放出を高める(Yoshimura-Uchiyama et al., Clin Exp Allergy 34:1283-1290)。CRTH2をコードする遺伝子の配列変異は、そのmRNAの安定性に異なった形で影響するが、喘息に関連することが示されている(Huang et al., Hum Mol Genet 13, 2691-2697, 2004)。CRTH2を発現している循環T細胞数の増加もまた、アトピー性皮膚炎の重症度と相関した(Cosmi et al., Eur J Immunol 30, 2972-2979, 2000)。これらの結果は、CRTH2がアレルギー性疾患に炎症促進的な役割を果たすことを示唆している。したがって、CRTH2の拮抗薬は、喘息、アレルギー性炎症、COPD、アレルギー性鼻炎、及びアトピー性皮膚炎などの障害を処置するために有用であると考えられる。
【0003】
本発明は、式I:
【0004】
【化1】


[式中、R〜R、A、B、Q、W、及びXは、詳細な説明及び特許請求の範囲に定義される]で示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及びエステルに関する。加えて、本発明は、式Iで示される化合物並びに該化合物を含有する薬学的組成物の製造法及び使用法に関する。式Iで示される化合物は、CRTH2レセプターの拮抗薬であり、そのレセプターに関連する喘息などの疾患及び障害を処置することに有用でありうる。
【0005】
特に述べない限り、明細書及び特許請求の範囲に使用される、以下の特定の用語及び語句は、以下のように定義される:
【0006】
用語「部分」は、原子又は化学結合している原子の群であって、別の原子又は分子に一つ又は複数の化学結合によって結合することにより分子の一部を形成しているものを表す。例えば、式Iの可変部R〜Rは、式Iのコア構造に共有結合によって結合している部分を表す。
【0007】
一つ又は複数の水素原子を有する特定の部分に関して、用語「置換されている」は、その部分の少なくとも一つの水素原子が、別の置換基又は部分により置き換えられていることを表す。例えば、用語「ハロゲン又はヒドロキシルにより置換されている低級アルキル」は、低級アルキル(下記で定義されているとおり)の一つ又は複数の水素原子が一つ又は複数のハロゲン又はヒドロキシル部分(すなわち、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ヒドロキシメチルなど)により置き換えられていることを表す。同様に、用語「低級アルキルにより置換されている低級シクロアルキル」は、低級シクロアルキル(下記と同義)の一つ又は複数の水素原子が、一つ又は複数の低級アルキル(すなわち、1−メチル−シクロプロピル、1−エチル−シクロプロピルなど)により置き換えられていることを表す。
【0008】
用語「場合により置換されている」は、部分(一つ又は複数の水素原子を有する)の一つ又は複数の水素原子が、別の置換基で置換されていてもよいが、必ずしも置換されている必要がないことを表す。
【0009】
用語「アルキル」は、1〜20個の炭素原子を有する脂肪族の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素部分を表す。特定の実施態様では、アルキルは、1〜10個の炭素原子を有する。
【0010】
用語「低級アルキル」は、1〜7個の炭素原子を有するアルキル部分を表す。特定の実施態様では、低級アルキルは、1〜4個の炭素原子を有し、他の特定の実施態様では、低級アルキルは、1〜3個の炭素原子を有する。低級アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル及びtert−ブチルが含まれる。
【0011】
用語「低級シクロアルキル」は、3〜7個の炭素原子が一緒に結合して環構造を形成している飽和又は部分不飽和の非芳香族炭化水素環部分を表す。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。
【0012】
用語「低級アルコキシ」は、部分−O−R[式中、Rは、前記で定義された低級アルキルである]を表す。低級アルコキシ部分の例には、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシが含まれる。
【0013】
用語「低級アルカノイル」は、部分−C(O)−R[式中、Rは、前記で定義された低級アルキルである]を表す。低級アルカノイルの例はアセチルである。
【0014】
用語「低級アルキルスルファニル」は、部分−S−R[式中、Rは、前記で定義された低級アルキルである]を表す。低級アルキルスルファニルの例には、メチルスルファニル及びエチルスルファニルが含まれる。
【0015】
用語「低級シクロアルキルスルファニル」は、部分−S−R[式中、Rは、前記で定義された低級シクロアルキルである]を表す。低級シクロアルキルスルファニルの例には、シクロプロピルスルファニル、シクロブチルスルファニル及びシクロペンチルスルファニルが含まれる。
【0016】
用語「低級アルキルスルフィニル」は、部分 −S(O)−R[式中、Rは、前記で定義された低級アルキルである]を表す。低級アルキルスルフィニルの例には、メチルスルフィニル及びエチルスルフィニルが含まれる。
【0017】
用語「低級シクロアルキルスルフィニル」は、部分−S(O)−R[式中、Rは、前記で定義された低級シクロアルキルである]を表す。低級シクロアルキルスルフィニルの例には、シクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル及びシクロペンチルスルフィニルが含まれる。
【0018】
用語「低級アルキルスルホニル」は、部分−S(O)2−R[式中、Rは、前記で定義された低級アルキルである]を表す。低級アルキルスルホニルの例には、メチルスルホニル及びエチルスルホニルが含まれる。
【0019】
用語「低級シクロアルキルスルホニル」は、部分−S(O)2−R[式中、Rは、前記で定義された低級シクロアルキルである]を表す。低級シクロアルキルスルホニルの例には、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル及びシクロペンチルスルホニルが含まれる。
【0020】
用語「低級アルキルアミノ」は、部分−N(R)(H)[式中、Rは、前記で定義された低級アルキルである]を表す。低級アルキルアミノの一例は、メチルアミノである。
【0021】
用語「低級ジアルキルアミノ」は、部分−N(R)(R’)[式中、R及びR’は、前記で定義された低級アルキルである]を表す。低級ジアルキルアミノの一例は、ジメチルアミノである。
【0022】
用語「カルバモイル」は、部分−C(O)−NHを表す。
【0023】
用語「低級アルキルアミノカルボニル」は、部分−C(O)−N(H)(R)[式中、Rは、前記で定義された低級アルキルである]を表す。低級アルキルアミノカルボニルの一例は、メチルアミノカルボニルである。
【0024】
用語「低級ジアルキルアミノカルボニル」は、部分−C(O)−N(R)(R’)[式中、R及びR’は、前記で定義された低級アルキルである]を表す。低級ジアルキルアミノカルボニルの一例は、ジメチルアミノカルボニルである。
【0025】
用語「低級アルキルカルボニルアミノ」は、部分−N(H)−C(O)−R[式中、Rは、前記で定義された低級アルキルである]を表す。低級アルキルカルボニルアミノの一例は、メチルカルボニルアミノである。
【0026】
用語「低級トリアルキルシリル」は、−Si(R)(R’)(R”)[式中、R、R’及びR”は、前記で定義された低級アルキルである]を表す。低級トリアルキルシリルの一例は、トリメチルシリルである。
【0027】
用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード部分を表す。
【0028】
特に述べない限り、用語「水素」又は「ヒドロ」は、水素原子(−H)であって、Hではない部分を表す。
【0029】
特に述べない限り、用語「その式で示される(一つの)化合物」又は「式で示される(一つの)化合物」又は「その式で示される(複数の)化合物」又は「式で示される(複数の)化合物」は、式により定義される化合物の属より選択される任意の化合物(任意の当該化合物の薬学的に許容される任意の塩又はエステルを含む)を表す。
【0030】
用語「薬学的に許容される塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び性質をもつ塩であって、生物学的にもその他の場合にも望ましくないものではない塩を表す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、好ましくは塩酸と共に、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、N−アセチルシステインなどの有機酸と共に形成することができる。加えて、塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を付加することによって調製することができる。無機塩基から得られた塩には、非限定的に、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、及びマグネシウム塩などが含まれる。有機塩基から得られた塩には、非限定的に、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、N−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂などが含まれる。
【0031】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形で存在することができる。本発明の化合物は、また、薬学的に許容されるエステル(すなわち、プロドラッグとして使用するための、式Iで示される酸のメチル及びエチルエステル)の形で存在することがある。本発明の化合物は、また、溶媒和、すなわち水和していることがある。溶媒和は、製造工程の過程において行うことができるか、又は式Iで示される当初無水の化合物の吸湿性の結果として起こることがある(水和)。
【0032】
同じ分子式を有するが、その原子の結合の性質若しくは順序又は空間中のその原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。空間中のその原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。ジアステレオマーは、一つ又は複数のキラル中心で反対の立体配置を有するが、鏡像異性体ではない立体異性体である。互いに重なり合わない鏡像の関係にある、一つ又は複数の不斉中心を有する立体異性体は、「鏡像異性体」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば炭素原子が4個の異なる基と結合しているならば、1対の鏡像異性体がありうる。鏡像異性体は、その一つ又は複数の不斉中心の絶対配置により特徴づけることができ、Cahn、Ingold及びPrelogのR及びS順位則によって説明されるか、又は分子が偏光面を回転させる、右旋性若しくは左旋性と称される方法によって(すなわち、それぞれ(+)又は(−)−異性体として)説明される。キラル化合物は、個別の鏡像異性体又はその混合物のいずれかとして存在しうる。等比率の鏡像異性体を含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【0033】
化合物の「治療有効量」という用語は、疾患の症状を予防、軽減若しくは改善するために、又は処置される対象の生存を延長するために有効な化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、当該技術の範囲内である。本発明の化合物の治療有効量又は薬用量は、広い範囲内で変更でき、当技術分野で公知の方法で決定することができる。そのような薬用量は、投与される特定の化合物、投与経路、処置される状態、及び処置される患者を含む各特定の場合における個別の要件に適合されるであろう。一般に、体重約70Kgの成人に経口又は非経口投与する場合、約0.1mg〜約5000mg、1mg〜約1000mg、又は1mg〜100mgの1日薬用量が適切でありうる(必要であれば、その下限及び上限を超えることもある)。1日薬用量は、1回量若しくは分割量として投与することができるか、又は非経口投与に関しては連続注入として投与してもよい。
【0034】
用語「薬学的に許容される担体」は、溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌剤及び抗真菌剤、等張化剤及び吸収遅延剤、並びに薬学的投与に適合性の他の物質及び化合物を含めた薬学的投与に適合性の任意で全ての物質を含むことが意図される。任意の従来の媒質又は薬剤が活性化合物と不適合性である場合を除き、それを本発明の組成物に使用することが考えられている。補足的な活性化合物もまた、組成物に組み入れられることがある。
【0035】
本発明の組成物を調製するために有用な薬学的担体は、固体、液体又は気体のことがあり、したがって、組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、散剤、腸溶コーティング製剤又は他の保護製剤(例えばイオン交換樹脂への結合又は脂質−タンパク質小胞へのパッケージング)、徐放性製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾルなどの剤形をとりうる。担体は、石油、動物、植物又は合成油を含めた様々な油、例えばラッカセイ油、ダイズ油、鉱物油、ゴマ油などより選択することができる。水、食塩水、水性デキストロース、及びグリコールが、特に(血液と等張の場合の)注射液に、好ましい液体担体である。例えば、静脈内投与用製剤は、活性成分の無菌水溶液を含み、その水溶液は、水に固体活性成分を溶解させて水溶液にし、その溶液を無菌にすることによって調製される。適切な薬学的賦形剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、タルク、ゼラチン、麦芽、コメ、コムギ粉、白亜、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどが含まれる。組成物に、保存料、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧を調整するための塩、緩衝剤などの従来の薬学的添加剤を施してもよい。適切な薬学的担体及びその製剤は、E. W. MartinによるRemington's Pharmaceutical Sciencesに記載されている。そのような組成物は、投与対象への適正な投与に適した剤形を調製するために、いずれにしても有効量の活性化合物を適切な担体と一緒に含有するであろう。
【0036】
本発明の方法の実施にあたり、本発明の化合物の任意の一つ又は本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルの任意の組み合わせの有効量は、当技術分野で公知の一般的で許容される任意の方法により、単独又は組合せのいずれかで投与される。したがって、その化合物又は組成物は、経口(例えば口腔)、舌下、非経口(例えば筋肉内、静脈内、又は皮下)、直腸(例えば、坐剤又は洗浄剤)、経皮的に(例えば、皮膚電気穿孔)、又は吸入(例えばエアロゾル)により、錠剤及び懸濁剤を含めた固体、液体若しくは気体剤形で投与することができる。投与は、適宜単位剤形の連続治療で、又は単回治療で行うことができる。治療用組成物は、また、パモ酸などの親油性塩と共に油性乳剤若しくは分散剤の形態、又は皮下若しくは筋肉内投与用の生分解性徐放組成物の形態でありうる。
【0037】
詳細に述べると、本発明は、式I:
【0038】
【化2】


[式中、
Xは、直接結合、酸素、−S(O)−、−NHCO−又は−NHSO−であり;ここで、Xは、Q及びBを含む環に環炭素原子の水素原子の置換によって結合しており;
A、B、Q、及びWは、相互に独立して炭素又は窒素であるが、但し:(1)B及びQは、両方とも窒素であることはなく、(2)W及びAは、両方とも窒素であることはなく、(3)A、B、Q又はWが窒素の場合に、その窒素は非置換であり;
は、水素又はメチルであり;
は:
(1)水素;
(2)ハロゲン;
(3)場合によりハロゲンにより置換されている低級アルキル;及び
(4)場合により低級アルキルにより置換されている低級シクロアルキル
から成る群より選択され;
、R及びRは、A及びWを含む環に環炭素原子の水素原子の置換によって結合しており;R、R及びRは、相互に独立して:
(1)水素;
(2)ヒドロキシル;
(3)ハロゲン;
(4)ニトロ;
(5)シアノ;
(6)場合によりハロゲン又はヒドロキシルにより置換されている低級アルキル;
(7)場合によりハロゲンにより置換されている低級アルコキシ;
(8)低級アルカノイル;
(9)カルバモイル、低級アルキルアミノカルボニル、又は低級ジアルキルアミノカルボニル;
(10)低級アルキルカルボニルアミノ;
(11)低級アルキルスルファニル又は低級シクロアルキルスルファニル
(12)低級アルキルスルフィニル又は低級シクロアルキルスルフィニル;
(13)低級アルキルスルホニル又は低級シクロアルキルスルホニル;及び
(14)トリメチルシリル
から成る群より選択されるか、
或いは、R、R又はRの一つは、水素であり、R、R又はRの残りの二つは、それらが結合している炭素原子と一緒になって結合し、5又は6個の炭素原子の環を形成する]
で示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及びエステルに関する。
【0039】
特に述べない限り、用語「A、B、Q、及びWは、相互に独立して炭素又は窒素である」(又は炭素若しくは水素に関するA、B、Q、若しくはWへの類似の参照)は、(1)式Iに表すようなA、B、Q、又はWが炭素の場合に、その炭素は、水素に結合することによって非置換である(C−H)か、又は式Iに示すような別の部分に結合することによって置換されているかのいずれかである(例えば、A又はWは、R、R、又はRに結合していてもよく;B及びQは、R若しくはX(Xが酸素又は−SO−の場合)又はA及びWを含む環(Xが直接結合の場合)に結合していてもよく;(2)A、B、Q、又はWが窒素の場合に、その窒素は、水素にもR、R、R、R又はX(Xが酸素又は−SO−の場合)にも、A及びWを含む環(Xが直接結合の場合)にも結合していないことを示す。
【0040】
特に述べない限り、用語「Xは、Q及びBを含む環に環炭素原子の水素原子の置換によって結合している」は:(1)Xが酸素又は−SO−の場合に、その酸素又は−SO−が、(式IにおけるQ及びBを含む芳香環の)環炭素原子の一つに、Xにより置換されていなかったらその炭素原子に結合していたであろう水素原子の代わりに結合しており;(2)Xが直接結合の場合に、A及びWを含む環が、(式IにおけるQ及びBを含む芳香環の)環炭素原子の一つに、A及びWを含む環により置換されていなかったらその炭素原子に結合していたであろう水素原子の代わりに結合していることを指す。
【0041】
同様に、特に述べない限り、用語「R、R及びRは、A及びWを含む環に環炭素原子の水素原子の置換によって結合している」は、式Iに表すようなR、R及びRが、(相互に独立して)(式IにおけるA及びWを含む芳香環の)環炭素原子の一つに、R、R又はRにより置換されていなかったらその炭素原子に結合していたであろう水素原子の代わりに結合しており、R、R及びRが同じ炭素原子に同時に結合しないことが了解されていることを指す。
【0042】
特に述べない限り、式Iの属及びその任意の亜属は、全ての可能な立体異性体(すなわち(R)−鏡像異性体及び(S)−鏡像異性体)並びにそのラセミ混合物及びスケールミック(scalemic)混合物を包含する。本発明の一実施態様では、式Iで示される化合物は、式Iの(R)−鏡像異性体に関する以下の亜属構造式IAに表すような(R)−鏡像異性体又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルである:
【0043】
【化3】


[式中、R〜R、A、B、Q、W、及びXは、前記で定義したとおりである]。
【0044】
別の実施態様では、式Iで示される化合物は、式Iの(S)−鏡像異性体に関する以下の亜属構造式IBに表すような(S)−鏡像異性体又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルである:
【0045】
【化4】


[式中、R〜R、A、B、Q、W、及びXは、前記で定義したとおりである]。
【0046】
別の実施態様では、本発明は、式Iで示される化合物の(R)−鏡像異性体及び(S)−鏡像異性体の混合物(ラセミ体又はその他)を含む組成物に関する。
【0047】
一実施態様では、本発明は、式I[式中、A、B、Q、及びWは、炭素である]で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルに関する。
【0048】
別の実施態様では、本発明は、式I[式中、Aは窒素であり、B、Q、及びWは、炭素である]で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルに関する。
【0049】
別の実施態様では、本発明は、式I[式中、Wは窒素であり、A、B、及びQは、炭素である]で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルに関する。
【0050】
別の実施態様では、本発明は、式I[式中、Bは窒素であり、A、Q、及びWは、炭素である]で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルに関する。
【0051】
別の実施態様では、本発明は、式I[式中、Qは窒素であり、A、B、及びWは、炭素である]で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルに関する。
【0052】
別の実施態様では、本発明は、式I[式中、A及びBは、窒素であり、Q及びWは、炭素である]で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルに関する。
【0053】
別の実施態様では、本発明は、式I[式中、A及びQは、窒素であり、B及びWは、炭素である]で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルに関する。
【0054】
別の実施態様では、本発明は、式I[式中、W及びBは、窒素であり、A及びQは、炭素である]で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルに関する。
【0055】
別の実施態様では、本発明は、式I[式中、W及びQは、窒素であり、A及びBは、炭素である]で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルに関する。
【0056】
一実施態様では、本発明は、式I[式中、Xは直接結合である]で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルに関する。
【0057】
一実施態様では、本発明は、式I[式中、Xは酸素である]で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルに関する。
【0058】
一実施態様では、本発明は、式I[式中、Xは−S(O)−である]で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルに関する。
【0059】
一実施態様では、本発明は、式I[式中、Rは水素である]で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルに関する。
【0060】
別の実施態様では、本発明は、式I[式中、Rはメチルである]で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルに関する。
【0061】
別の実施態様では、本発明は、式I[式中、Rは:
(1)水素;
(2)ブロモ;
(3)クロロ;
(4)メチル;
(5)イソプロピル;
(6)トリフルオロメチル;及び
(7)1−メチルシクロプロピル
から成る群より選択される]で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルに関する。
【0062】
別の実施態様では、本発明は、式I[式中、Rは:
(1)水素;
(2)ブロモ;
(3)クロロ;
(4)メチル;及び
(5)トリフルオロメチル
から成る群より選択される]で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルに関する。
【0063】
別の実施態様では、本発明は、式I[式中、R、R及びRは、相互に独立して:
(1)水素;
(2)ハロゲン;
(3)ニトロ;
(4)場合によりハロゲン又はヒドロキシルにより置換されている低級アルキル;
(5)場合によりハロゲンにより置換されている低級アルコキシ;
(6)低級アルカノイル;及び
(7)カルバモイル、低級アルキルアミノカルボニル、又は低級ジアルキルアミノカルボニル;及び
(8)低級アルキルスルホニル又は低級シクロアルキルスルホニル
から成る群より選択される]で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルに関する。
【0064】
別の実施態様では、本発明は、式I[式中、R、R及びRは、相互に独立して:
(1)水素;
(2)フルオロ又はクロロ;
(3)ニトロ;
(4)イソプロピル又はtert−ブチル;
(5)メトキシ;
(6)アセチル;
(7)カルバモイル;及び
(8)メチルスルホニル又はエチルスルホニル
から成る群より選択される]で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルに関する。
【0065】
別の実施態様では、本発明は、式I[式中、R、R及びRは、相互に独立して:
(1)水素;
(2)ヒドロキシル;
(3)フルオロ、クロロ、又はブロモ;
(4)ニトロ;
(5)シアノ;
(6)メチル、エチル、イソプロピル、又はtert−ブチル;
(7)ジフルオロメチル又はトリフルオロメチル;
(8)ヒドロキシルエチル;
(9)メトキシ、エトキシ又はイソプロポキシ;
(10)トリフルオロメトキシ;
(11)アセチル;
(12)カルバモイル;
(13)メチルカルボニルアミノ;
(14)メチルスルフィニル又はエチルスルフィニル;及び
(15)メチルスルホニル又はエチルスルホニル
から成る群より選択される]で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルに関する。
【0066】
特定の実施態様では、R、R、R、R及びXの好ましい位置を、下に示す式Iの下記位置番号(2、3、4、5、9、10、及び11)によって本明細書下記に示す:
【0067】
【化5】

【0068】
特定の実施態様では、Xは、B及びQを含む環の3又は4位に結合し、Rは、5位に結合している。
【0069】
さらに特定の実施態様では、Xは、B及びQを含む環の4位に結合した直接結合であり、Rは、5位に結合している。
【0070】
さらにまた特定の実施態様では、Xは、B及びQを含む環の4位に結合した直接結合であり、Rは、5位に結合したクロロ又はトリフルオロメチルである。
【0071】
別の特定の実施態様では、Xは、B及びQを含む環の4位に結合した酸素であり、Rは、5位に結合している。
【0072】
さらにまた特定の実施態様では、Xは、B及びQを含む環の4位に結合した酸素であり、Rは、5位に結合したクロロ又はトリフルオロメチルである。
【0073】
別の特定の実施態様では、Qが窒素の場合に、Xは、B及びQを含む環の4位に結合した直接結合又は酸素であり、Rは、5位に結合している。
【0074】
別の特定の実施態様では、Qが窒素の場合に、Xは、B及びQを含む環の4位に結合した直接結合又は酸素であり、Rは、5位に結合したブロモである。
【0075】
別の実施態様では、B及びQが炭素の場合に、Xは、B及びQを含む環の4位に結合した直接結合又は酸素であり、Rは、5位に結合している。
【0076】
さらに特定の実施態様では、B及びQが炭素の場合に、Xは、B及びQを含む環の4位に結合した直接結合又は酸素であり、Rは、5位に結合したクロロである。
【0077】
別のさらに特定の実施態様では、B及びQが炭素の場合に、Xは、B及びQを含む環の4位に結合した直接結合又は酸素であり、Rは、5位に結合したトリフルオロメチルである。
【0078】
一実施態様では、R、R、及びRの少なくとも一つは、A及びWを含む環の10位に結合した水素であり、二つの残りのR基は、9位及び11位に結合している。
【0079】
別の特定の実施態様では、R、R、及びRの少なくとも二つは水素であり、残りのR基は、A及びWを含む環の9位又は11位に結合している。
【0080】
さらに特定の実施態様では、本発明は、
[(R)−5−(4’−メチル−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[5−(3−フェノキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[5−(ビフェニル−3−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[5−(4−フェノキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[5−(6−フェノキシ−ピリジン−3−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(4’−メトキシ−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(4’−クロロ−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(4’−アセチル−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(4’−メチル−ビフェニル−3−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(4−フェノキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
{(R)−5−[4−(2−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[5−ブロモ−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{(R)−5−[3−クロロ−4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[5−ブロモ−6−(2−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[5−ブロモ−6−(2−クロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[5−ブロモ−6−(3−クロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[5−ブロモ−6−(3−シアノ−フェノキシ)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[5−ブロモ−6−(4−シアノ−フェノキシ)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[5−ブロモ−6−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[5−ブロモ−6−(3−イソプロピル−フェノキシ)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[5−ブロモ−6−(4−イソプロピル−フェノキシ)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[5−ブロモ−6−(4−メトキシ−フェノキシ)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[5−ブロモ−6−(3,4−ジメチル−フェノキシ)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[5−ブロモ−6−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[5−ブロモ−6−(4−エチル−フェノキシ)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[5−ブロモ−6−(3,5−ジメチル−フェノキシ)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
[5−(5−ブロモ−6−フェノキシ−ピリジン−3−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
{5−[5−ブロモ−6−(インダン−5−イルオキシ)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
[5−(5−ブロモ−6−m−トリルオキシ−ピリジン−3−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[5−(5−ブロモ−6−o−トリルオキシ−ピリジン−3−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[5−(5−ブロモ−6−p−トリルオキシ−ピリジン−3−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
{5−[5−ブロモ−6−(4−クロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
(5−{5−ブロモ−6−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェノキシ]−ピリジン−3−スルホニルアミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸;
{(R)−5−[5−クロロ−6−(4−クロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{(R)−5−[5−ブロモ−6−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{(R)−5−[5−ブロモ−6−(4−クロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{(R)−5−[5−ブロモ−6−(2−クロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{(R)−5−[5−ブロモ−6−(3−クロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{(R)−5−[5−ブロモ−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
[(R)−5−(5−ブロモ−6−フェノキシ−ピリジン−3−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
{(R)−5−[3−クロロ−4−(3−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{(R)−5−[3−クロロ−4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{(R)−5−[3−クロロ−4−(2−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{(R)−5−[3−クロロ−4−(4−クロロ−2−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{(R)−5−[3−クロロ−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
[(R)−5−(3−クロロ−4−フェノキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
{(R)−5−[2−クロロ−4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{(R)−5−[2−クロロ−4−(2−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{(R)−5−[2−クロロ−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
[(R)−5−(2−クロロ−4−フェノキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
{(R)−5−[2−クロロ−4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{(R)−5−[2−クロロ−4−(3−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{(R)−5−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{(R)−5−[4−(2−クロロ−フェノキシ)−3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{(R)−5−[4−(4−クロロ−2−フルオロ−フェノキシ)−3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{(R)−5−[4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
[(R)−5−(4−フェノキシ−3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
{(R)−5−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{(R)−5−[4−(3−クロロ−フェノキシ)−3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[4−(4−フルオロ−ピリジン−2−イル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
[(R)−5−(2’−クロロ−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
{5−[4−(2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[4−(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[4−(5−フルオロ−ピリジン−3−イル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[4−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[4−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[4−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[4−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[4−(5−メチル−ピリジン−3−イル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[4−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[4−(2−クロロ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[4−(5−メタンスルホニル−ピリジン−3−イル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[4−(2−メチル−ピリジン−3−イル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
[5−(2’−クロロ−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[5−(3’−クロロ−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[5−(4’−クロロ−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(4’−ヒドロキシ−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(3’−アセチル−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(2’,3’−ジクロロ−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(2’,5’−ジメトキシ−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(2’,6’−ジメトキシ−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(2’,5’−ジクロロ−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(2’,5’−ジメチル−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(4’−ジメチルカルバモイル−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(2’,3’−ジメトキシ−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(5’−クロロ−2’−メチル−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(3’−ジメチルカルバモイル−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(2,4’−ジメチル−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(2,3’−ジメチル−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(2,2’−ジメチル−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(4’−クロロ−2−メチル−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(4’−エトキシ−2−メチル−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(4’−メトキシ−2,3’,5’−トリメチル−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(3’,4’−ジクロロ−2−メチル−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(3’−ニトロ−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(2’,4’−ジクロロ−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(4’−メチル−3’−ニトロ−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(3’−メチルスルファニル−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(3’−tert−ブチル−5’−メチル−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(3’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(3’−イソプロピル−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
{(R)−5−[5−(3−tert−ブチル−5−メチル−フェニル)−ピリジン−2−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
[(R)−5−(5’−フルオロ−3’−メトキシ−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
{(R)−5−[5−(3−イソプロピル−フェニル)−ピリジン−2−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
[(R)−5−(3’−イソプロポキシ−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
{(R)−5−[4−(5−メチル−ピリジン−3−イル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
[(R)−5−(3’−メチル−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(3’−クロロ−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(3’−メチル−ビフェニル−3−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(3’−イソプロピル−ビフェニル−3−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(2’,3’−ジメチル−ビフェニル−3−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(4’−メトキシ−3’,5’−ジメチル−ビフェニル−3−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
{5−[5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−2−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
(5−{5−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−ピリジン−2−スルホニルアミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸;
{5−[5−(3−エトキシ−フェニル)−ピリジン−2−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピリジン−2−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[6−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[6−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[4−(5−フルオロ−6−メチル−ピリジン−2−イル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
[5−([2,3’]ビピリジニル−5−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
{5−[6−(3−シアノ−フェニル)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[4−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[5−(2−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[5−(3−メトキシ−フェニル)−ピリジン−2−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[5−(4−メトキシ−フェニル)−ピリジン−2−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[5−(4−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[6−(3−エトキシ−フェニル)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[6−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[6−(3−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[6−(2−クロロ−フェニル)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[6−(3−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[6−(4−クロロ−フェニル)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[6−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[6−(2−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[6−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[6−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[6−(4−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
(5−{6−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−ピリジン−3−スルホニルアミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸;
[5−(6−m−トリル−ピリジン−3−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(3’−メタンスルフィニル−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(3’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
((R)−5−{[3−クロロ−4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−メチル−アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸;
((R)−5−{[3−クロロ−4−(2−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−メチル−アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸;
((R)−5−{[3−クロロ−4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−メチル−アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸;
((R)−5−{[5−(3−イソプロピル−フェニル)−ピリジン−2−スルホニル]−メチル−アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸;
{(R)−5−[メチル−(5−m−トリル−ピリジン−2−スルホニル)−アミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
((R)−5−{[5−(2,3−ジメチル−フェニル)−ピリジン−2−スルホニル]−メチル−アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸;
((R)−5−{[5−(3−tert−ブチル−5−メチル−フェニル)−ピリジン−2−スルホニル]−メチル−アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸;
((R)−5−{[3−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−5−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−メチル−アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸;
((R)−5−{[3−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−5−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−メチル−アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸;
から成る群より選択される式Iで示される化合物及びその任意の薬学的に許容される塩又はエステルに関する。
【0081】
本発明の別の実施態様は、
[5−(4−ピリジン−4−イル−ベンゼンスルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
{5−[4−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[4−(2−フルオロ−ピリジン−4−イル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[4−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[4−(2,6−ジフルオロ−ピリジン−4−イル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
[5−(6−チオフェン−3−イル−ピリジン−3−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
から成る群より選択される化合物及びその任意の薬学的に許容される塩又はエステルである。
【0082】
さらなる実施態様では、本発明は、重症の喘息又は慢性閉塞性肺疾患の処置のための医薬を調製するための、式Iで示される化合物の使用を提供する。
【0083】
本発明の化合物は、任意の従来手段によって調製することができる。これらの化合物を合成するために適したプロセスを実施例に記載する。一般に、式Iで示される化合物は、下記スキームに従って調製することができる。
【0084】
【化6】

【0085】
対象化合物Iaは、スキーム1に従って調製することができる。ナフタレン−1,5−ジオール(II)から出発して、パラジウム触媒水素化により5−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン(III)が得られ、塩基性条件下でブロモ酢酸tert−ブチル(IV)による求核置換を行い、エーテル化合物Vを生成する。酢酸アンモニウムによる中間体Vの還元的アミノ化から対応するアミノ誘導体VIが得られる。様々なビアリールスルホニルクロリドVIIによるVI(又はその塩酸塩)のスルホニル化から構造VIIIのスルホンアミドが得られる。スルホンアミドVIIIのN−メチル化により化合物IXが得られる。VIII又はIXのいずれかのエステル加水分解により、対象化合物Iaが生成する。ラセミ化合物Iaを、キラルクロマトグラフィーを用いて分割して、エナンチオピュアな、対象化合物のR体及びS体を得ることができる。又は、中間体VI、VIII、又はIXにキラル分離を行い、VI、VIII又はIXの純粋な鏡像異性体のいずれかを得ることができ、それに上記と同じ合成経路を経由させて、光学的に純粋な、対象化合物Iaを生成させることができる。
【0086】
5−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン(III)を得るためのナフタレン−1,5−ジオール(II)の水素化は、10%パラジウム炭素の存在下の100psi水素圧で、イソプロパノール、エタノール、酢酸エチル、又はメタノールなどの溶媒中、塩基性条件下で、80℃で数時間かけて実施することができる。
【0087】
エーテル化合物Vを得るためのブロモ酢酸tert−ブチル(IV)による5−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン(III)の求核置換反応は、当業者に公知の方法を用いて成し遂げることができる。反応は、典型的には、炭素塩塩基(例えば炭酸セシウム、炭酸カリウムなど)又は有機塩基(例えばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなど)の存在下、アセトン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、又はジメチルスルホキシドなどの非プロトン性溶媒中で、室温〜150℃の温度で数時間かけて実施される。
【0088】
ケトンVからそのアミン誘導体VIへの変換は、還元的アミノ化により達成することができる。そのプロセスは、ケトンVを酢酸アンモニウム又はアンモニアなどのアミンで処理して対応するイミンを生成し、次にそれを単離し、適切な還元剤(例えば水素化ホウ素ナトリウム)で還元することにより段階的に実施することができる。また、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBHCN)又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH(OCOCH)などの還元剤でイミンの形成と還元を同時に起こして、同じ一連の反応を全て一つの容器の中で実施することも可能である。反応は、典型的には、メタノール又はテトラヒドロフランなどの溶媒中で、室温〜還流温度の温度で数時間かけて実施される。
【0089】
構造VIIのビアリールスルホニルクロリドでアミンVI(又はその塩酸塩)をスルホニル化してスルホンアミドVIIIを得ることは、当業者に公知の方法を用いて容易に成し遂げることができる。反応は、典型的にはトリエチルアミン、ピリジン、又はジメチル−ピリジン−4−イル−アミンなどの塩基の存在下で、ジクロロメタン、アセトニトリル、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン又はその混合物などの適切な不活性溶媒中で、室温で16時間かけて実施される。
【0090】
化合物VIIIをN−メチル化して誘導体IXを生成させることは、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムなどの弱塩基の存在下で、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、又はテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で、化合物IXをヨウ化メチルで65℃で5時間処理することによって達成することができる。
【0091】
化合物VIII又はIXの加水分解によって、式Iaで示される、対象化合物が得られる。反応は、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの水性無機塩基の存在下で、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で、室温で数時間実施することができる。又は、エステル加水分解は、トリフルオロ酢酸、希塩酸、又はスルホン酸などの酸の存在下の酸性条件で、ジクロロメタン、水、又はその混合物などの溶媒中で、室温で数時間かけて成し遂げることもできる。
【0092】
キラルクロマトグラフィーを用いてラセミ化合物Iaを分割して、エナンチオピュアな、対象化合物のR及びS体を得ることができる。又は、中間体VI、VIII、又はIXにキラル分離を行って、純粋な鏡像異性体VI、VIII又はIXのいずれかを得ることができ、それに同じ上記合成経路を経由させて、光学的に純粋な、対象化合物Iaを生成させることができる。
【0093】
【化7】

【0094】
又は、主要なキラル中間体VIは、スキーム2に示す不斉合成アプローチにより調製することができる。ケトンVから対応するヒドロキシル化合物XIへの還元は、式Xで示されるキラル触媒(又はメシチレンの代わりにシメンを含む類似の触媒)を使用して、ギ酸−トリエチルアミン共沸混合物の存在下でエナンチオ選択的に行うことができる。次に、以下の二段階工程によりヒドロキシル化合物XIをアミン塩酸塩VIに変換する。まず、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)及び1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)を使用して、アルコールXIを対応するアジド類似体(立体化学の反転の選択性が高い)に変換する。アジド誘導体の水素化に続くクロロトリメチルシラン及びメタノールを用いた処理により、所望の立体化学をもつアミン塩酸塩VIが得られる。次に、前記スキーム1のように、主要な中間体VIを対象化合物Iaに変換することができる。
【0095】
ケトンVからヒドロキシル化合物XIへの還元は、クロロ−[(1S、2S)−N−(p−トルエンスルホニル)−1,2−ジフェニルエタン−ジアミン](シメン)ルテニウム()(X)などの触媒(又はメシチレンの代わりにシメンを含む類似の触媒)を使用することによって、ギ酸−トリエチルアミン共沸混合物(モル比5:2)中で、室温で数時間、次いで45℃でさらに2、3時間かけてエナンチオ選択的に行うことができる(参考文献:Fujii, A. et al., J. Am. Chem. Soc. 118 (1996) 2521; Wagner, K. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 9 (1970), 50)。
【0096】
構造XIのヒドロキシル基を置換して対応するアジド類似体(立体化学の反転が高選択的に起こる)を得ることは、化合物XI及びジフェニルホスホリルアジド(DPPA)の混合物をトルエン又はN,N−ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中において0℃〜10℃の温度で18時間、無水条件下で1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)で処理することによって成し遂げることができる。
【0097】
上記アジド誘導体を水素化して、キラリティーが保持された対応するアミンVIを得ることは、酢酸エチル、メタノール、又はエタノールなどの有機溶媒中において5%パラジウム炭素存在下の350psiの水素圧で、室温で1.5時間かけて実施することができる。
【0098】
次に、主要な中間体VIから対象化合物Iaへの変換を上記スキーム1に上述したように実施する。
【0099】
【化8】

【0100】
エーテル結合を有する、対象化合物Ibは、スキーム3により調製することができる。この一連の反応において、第一工程は、スルホニル化反応(スキーム1と同様)を含み、その反応では、アリールスルホニルクロリドXII(X=N又はCH)は、芳香環にハロゲン基(X=Nの場合にHal=Cl、又はX=CHの場合にHal=F)を有する。化合物XIIIのメチル化により、対応するN−メチル誘導体XIVが生成する。フェノールXVによる化合物XIII又はXIVのハロゲン基の求核置換に続くエステル加水分解によって、化合物Ibが生成する。キラルクロマトグラフィーを用いてラセミ化合物Ibを分割して、エナンチオピュアな、対象化合物のR及びS体を得ることができる。又は、光学的に純粋な、対象化合物Ibは、対応する光学的に純粋な形態のアミンVIから出発して、上記合成経路に正確に従って得ることができる。
【0101】
構造XIIのアリールスルホニルクロリドによりアミン化合物VI(又はその塩酸塩)をスルホニル化してスルホンアミドXIIIを得ることは、当業者に公知の方法を用いて容易に達成することができる。反応は、典型的には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、又はジメチル−ピリジン−4−イル−アミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタン、アセトニトリル、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン又はその混合物などの適切な不活性溶媒中で、室温で16時間かけて実施される。
【0102】
対応するN−メチル化合物XIVは、ヨウ化メチルによる化合物XIIIのメチル化により容易に生成することができる。反応は、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムなどの弱塩基の存在下、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル又はテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で、65℃で5時間かけて実施することができる。
【0103】
ハロゲン化物XIII又はXIV(式中、Rは、H又はCHのことがあり;X=Nの場合にハロゲン=Clであるか、又はX=CHの場合にハロゲン=Fである)からエーテルXVIへの変換は、水素化ナトリウム又は炭酸カリウムなどの塩基の存在下、N,N−ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中、100〜150℃の温度で数時間かけてフェノールXVで当業者に公知の求核置換反応を行うことによって達成することができる。又は、反応は、100℃〜180℃の温度で15〜60分間マイクロ波照射下で実施することができる。
【0104】
化合物XVI(式中、Rは、H又はCHでありうる)の加水分解により、対象の式Ibの化合物が得られる。反応は、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの水性無機塩基の存在下、1,4−ジオキサン又はテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で、室温で数時間かけて実施することができる。
【0105】
ラセミ化合物Ibは、キラルクロマトグラフィーを用いて分割して、エナンチオピュアな、対象化合物のR及びS体を得ることができる。又は、光学的に純粋な、対象化合物Ibは、対応する光学的に純粋な形態のアミンVI(又はその塩酸塩)から出発して上記合成経路に正確に従うことによって得ることができる。
【0106】
【化9】

【0107】
ビアリール−スルホンアミドを含む、対象化合物Icの合成をスキーム4に示す。このプロセスでは、第一工程は、スキーム1に記載したものと同様のスルホニル化反応を含み、その反応は、ハロゲン化アリール(Hal=Br、I)を有するスルホニルクロリドXVIIを利用して中間体XVIIIを生成させる。XVIIIのN−メチル化により、対応する誘導体XVIII’が得られる。化合物XVIII又はXVIII’とアリールボロン酸XIXとの鈴木カップリング反応に続く加水分解により、対象化合物Icが生成する。ラセミ化合物Icは、キラルクロマトグラフィーを用いて分割して、エナンチオピュアな、対象化合物のR及びS体を得ることができる。又は、光学的に純粋な、対象化合物Icは、対応する光学的に純粋な形態のVI(又はその塩酸塩)から出発して、上記合成経路に正確に従うことによって得ることができる。
【0108】
構造XVIIのアリールスルホニルクロリドによりアミン化合物VI(又はその塩酸塩)をスルホニル化してスルホンアミドXVIIIを得ることは、当業者に公知の方法を用いて容易に成し遂げることができる。例えば、反応は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、又はジメチル−ピリジン−4−イル−アミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタン、アセトニトリル、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン又はその混合物などの適切な不活性溶媒中で、室温で16時間かけて実施することができる。
【0109】
対応するN−メチル化合物XVIII’は、ヨウ化メチルによる化合物XVIIIのメチル化によって容易に生成することができる。反応は、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムなどの弱塩基の存在下、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル又はテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で、65℃で5時間かけて実施することができる。
【0110】
アリールボロン酸XIXとハロゲン化アリールXVIII又はXVIII’(式中、R1=H、CH;Hal=Br、I)との鈴木カップリング反応によって化合物XXを得ることは、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(PdCl(dppf))、酢酸パラジウム(II)、又は上記パラジウム触媒のポリマー結合形態などのパラジウム触媒及びカリウムtert−ブトキシド、炭酸ナトリウム、又は水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下、エタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド、1,2−ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、PEG−400[ポリ(エチレングリコール−400)]、水又はその混合物などの不活性溶媒中で、室温〜還流の加熱温度で数時間かけて成し遂げることができる。又は、反応は、110〜180℃の温度で15〜30分間マイクロ波照射下で実施することができる(Lee S. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett.15 (2005) 2998)。
【0111】
化合物XXの加水分解により、式Icで示される、対象化合物が得られる。反応は、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの水性無機塩基の存在下、1,4−ジオキサン又はテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で、室温で数時間かけて実施することができる。
【0112】
ラセミ化合物Icを、キラルクロマトグラフィーを用いて分割して、エナンチオピュアな、対象化合物のR及びS体を得ることができる。又は、光学的に純粋な、対象化合物Icを、対応する光学的に純粋な形態のアミンVI(又はその塩酸塩)から出発して、上記合成経路に正確に従うことによって得ることができる。
【0113】
【化10】

【0114】
スキーム5に示すように、対象のスルフィニル又はスルホニル化合物Idは、スルファニル化合物XXI(スキーム4に従い調製)の酸化に続くエステル加水分解により調製することができる。
【0115】
スルフィドXXIから対応するスルホキシド又はスルホンXXIIへの酸化は、過酸化水素又はm−クロロ過安息香酸(m−CPBA)などの酸化剤を使用して、ジクロロメタン又はジクロロエタンなどの不活性溶媒中(又は過酸化水素を使用する場合は水溶液)で、0℃〜室温の温度で数時間かけて成し遂げることができる。又は、制御された条件でOXONE/アルミナを使用して、スルホキシド又はスルホンXXIIのいずれかを得ることができる。典型的には、反応は、エタノール、メタノール、アセトン、ジクロロメタン、水又はその混合物などの適切な溶媒中で、0℃〜還流温度の温度で数時間かけて実施される。より長い反応時間及び過剰のOXONEの使用は、スルホン生成に有利である。(参考文献:Llauger L., et al., Tetrahedron Lett. 45 (2004) 9549-9552; Kropp P. J., et al., J. Am. Chem. Soc., 122 (2000), 4280-4285)。化合物XXIIの加水分解により、対象の式Idの化合物が得られる。反応は、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの水性無機塩基の存在下、1,4−ジオキサン又はテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で、室温で数時間かけて実施することができる。
【0116】
【化11】

【0117】
対象の構造Ieの化合物は、スキーム6に示すように調製することができる。3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド(XXIII)によるアミンVI(又はその塩酸塩)のスルホニル化により、スルホンアミドXXIVが得られ、それをさらにメチル化して、N−メチル化中間体XXVを得ることができる。アリールチオールXXVIによるフルオロ置換化合物XXVの求核置換により、スルフィドXXVIIが生成する。スルフィド中間体からスルホンXXVIIIへのさらなる酸化に続くエステル加水分解により、対象化合物Ieが生成する。
【0118】
3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド(XXIII)によりアミンVI(又はその塩酸塩)をスルホニル化してスルホンアミドXXIVを得ることは、当業者に公知の方法を用いて容易に達成することができる。反応は、典型的にはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、又はジメチル−ピリジン−4−イル−アミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタン、アセトニトリル、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン又はその混合物などの適切な不活性溶媒中で、室温で16時間かけて実施される。
【0119】
対応するN−メチル化合物XXVは、ヨウ化メチルによる化合物XXIVのメチル化により容易に生成することができる。反応は、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムなどの弱塩基の存在下、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル又はテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で、65℃で5時間かけて実施することができる。
【0120】
アリールチオールXXVIによりフルオロ置換化合物XXVを求核置換して3−アリールスルファニル類似体XXVIIを得ることは、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、又はトリエチルアミンなどの塩基の存在下、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール、水又はその混合物などの溶媒中で、100〜150℃の温度で、約30〜60分間マイクロ波照射下で行うことができる。又は、反応は、マイクロ波を使用せずに中程度の高温で、反応時間をより長くして実施することもできる。
【0121】
スルファニル化合物XXVIIからスルホニル類似体XXVIIIへの酸化は、過酸化水素又はm−クロロ過安息香酸(m−CPBA)などの酸化剤を使用して、ジクロロメタン又はジクロロエタンなどの不活性溶媒中(又は過酸化水素を使用する場合は水溶液)で、0℃〜室温の温度で数時間かけて成し遂げることができる。又は、制御された条件でOXONE/アルミナを使用して、スルホンXXVIIIを得ることができる。典型的には、反応は、エタノール、メタノール、アセトン、ジクロロメタン、水又はその混合物などの適切な溶媒中で、0℃〜還流温度の温度で数時間かけて実施される。(参考文献:Llauger L., et al., Tetrahedron Lett. 45 (2004) 9549-9552; Kropp P. J., et al., J. Am. Chem. Soc., 122 (2000), 4280-4285)。
【0122】
化合物XXVIIIの加水分解により、式Ieで示される、対象化合物が得られる。反応は、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの水性無機塩基の存在下、1,4−ジオキサン又はテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で、室温で数時間かけて実施することができる。
【0123】
実施例
ある種の例示的な実施態様を本明細書に描写及び記載するが、本発明の化合物は、適切な出発物質を使用して、本明細書に全般的に記載される方法に従って、かつ/又は当業者に利用可能な方法により、調製することができる。
【0124】
全般的な材料及び装置
中間体及び最終化合物は、フラッシュクロマトグラフィー及び/又は分取HPLC(高速液体クロマトグラフィー)のいずれかにより精製した。フラッシュクロマトグラフィーは、特に述べない限り、(1)Biotage AB製のBiotage SP1(商標)システム及びQuad 12/25カートリッジモジュール)又は(2)ISCO CombiFlash(登録商標)クロマトグラフィー装置(Teledyne Isco、Inc.製)を使用して行った。使用したシリカゲルの種類及び孔径は:(1)KP-SIL(商標)60Å、粒子径:40〜60ミクロン(Biotage AB製);(2)シリカゲル、CAS登録番号:63231−67−4、粒子径:47〜60ミクロン;又は(3)ZCX、Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd製、孔径:200〜300メッシュ又は300〜400メッシュを使用した。分取HPLCは、Xbridge(商標)Prep C18(5μm、OBD(商標)30×100mm)カラム(Waters Corporation製)、SunFire(商標)Prep C18(5μm、OBD(商標)30×100mm)カラム(Waters Corporation製)、又はVarian Pursuit(登録商標)C-18カラム20×150mm(Varian、Inc.製)を使用した逆相カラムで行った。
【0125】
質量分析(MS)又は高分解能質量分析(HRMS)は、Waters(登録商標)ZQ(商標)4000(Waters Corporation製)、Waters(登録商標)Alliance(登録商標)2795-ZQ(商標)2000(Waters Corporation製)、Waters(登録商標)Quattro micro(商標)API(Waters Corporation製)、又はMDS Sciex(商標)API-2000(商標)n API(MDS Inc.製)を使用して行った。特に述べない限り、質量分析のデータは、一般に親イオンだけを表示する。MS又はHRMSのデータは、表示された特定の中間体又は化合物について提供する。
【0126】
核磁気共鳴スペクトロスコピー(NMR)は、Varian(登録商標)Mercury300 NMRスペクトロメーター(300MHzで取得したHNMRスペクトルについて)及びVarian(登録商標)Inova400 NMRスペクトロメーター(400MHzで取得したHNMRスペクトルについて)(共にVarian Inc.製)を使用して行った。NMRのデータは、表示された特定の中間体又は化合物について提供する。
【0127】
マイクロ波介助反応は、Biotage Initiator(商標)Sixty(又はその初期モデル)(Biotage AB製)で、又はCEM Discover(登録商標)モデル(気体添加アクセサリー付き)(CEM Corporation製)によって実施した。
【0128】
キラル分離は、Multigram(登録商標)III装置(Thar Technologies, Inc.製)を使用した超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)により行った。
【0129】
空気感受性の試薬を含む全ての反応は、不活性雰囲気下で行った。特に述べない限り、試薬は販売業者から購入したものを使用した。
【0130】
第I部:好ましい中間体の調製
2−メチル−5−ピリジニルボロン酸の調製
【0131】
【化12】

【0132】
ジエチルエーテル(5ml)中の5−ブロモ−2−メチル−ピリジン(992mg、5.8mmol)の撹拌した溶液に、窒素雰囲気下、ヘキサン中のn−ブチルリチウム(1.4M、5ml、7mmol)を−78℃で10分間にわたってゆっくりと加えた。反応混合物を−78℃で90分間撹拌した。この時点で、トリ−イソプロピルボラート(1.30g、6.9mmol)をゆっくりと加え、得られた混合物を室温に温め、更に90分間撹拌した。反応を5% 水酸化ナトリウム水溶液(6ml)で0℃にてクエンチし、ジエチルエーテル(25ml×4)で抽出した。水溶液のpHを、2N 塩酸をゆっくりと加えて約7に調整した。水層を酢酸エチル(50ml×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、2−メチル−5−ピリジニルボロン酸を得て、これを更に精製しないで使用した。
【0133】
下記のボロン酸を、対応する市販の臭化アリールから出発して、2−メチル−5−ピリジニルボロン酸について記載したのと同様の方法で調製した。
【0134】
【表1】

【0135】
4−メチルピリジン−2−ボロン酸の調製
【0136】
【化13】

【0137】
ジエチルエーテル(5ml)中の2−ブロモ−4−メチルピリジン(0.5g、2.9mmol)の撹拌した溶液に、窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン中の1Mエチルマグネシウムブロミドの溶液(3.48ml、3.48mmol)を0℃で10分間にわたってゆっくりと加えた。反応混合物をゆっくりと室温に温め、3時間撹拌した。上記混合物に、トリ−イソプロピルボラート(0.65g、〜0.8ml、3.48mmol)を0℃で滴下した。反応混合物をゆっくりと室温に温め、更に1時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液(6ml)で0℃にてクエンチし、次にジエチルエーテル(50ml×4)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、4−メチルピリジン−2−ボロン酸を得て、これを更に精製しないで使用した。
【0138】
6−ブロモ−ピリジン−3−スルホニルクロリドの調製
【0139】
【化14】

【0140】
12N 塩酸(26.5ml)中の5−アミノ−2−ブロモピリジン(1.5g、8.6mmol)の冷却(0℃〜5℃)撹拌溶液に、水(7ml)中の亜硝酸ナトリウム(0.66g、7.76mmol)の溶液をゆっくりと加えた。別のフラスコで、二酸化硫黄で、氷酢酸中の塩化銅(II)二水和物(0.63g、3.50mmol)の撹拌した溶液を0℃にて30分間バブリングし、次に上記で調製したジアゾ化反応混合物を加えた。得られた混合物をゆっくりと室温に温め、30分間撹拌し、次に氷水(100ml)に注ぎ、酢酸エチル(50ml×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物の6−ブロモ−ピリジン−3−スルホニルクロリドを得て、これを次の工程でただちに使用した。
【0141】
第II部:対象化合物の調製
実施例1−1
方法A
[5−(ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸
【0142】
【化15】

【0143】
5−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン
【0144】
【化16】

【0145】
イソプロパノール(150ml)及び水酸化ナトリウム(6.3g、157mmol)水溶液(40ml)中の1,5−ジヒドロキシナフタレン(25.0g、156mmol)の混合物に、10% パラジウム担持炭(3.9g)を室温で加えた。反応混合物を、Parrオートクレーブ(Parr Instrument Company製)中、水素100psi下で80℃にて20時間置いた。室温に冷ました後、反応混合物をセライトパッド(登録商標)(World Minerals Inc.製の珪藻土フィルター)で濾過し、次にイソプロパノール(200ml)で洗浄した。合わせた濾液を炭で50℃にて1時間処理し、次にセライトパッド(登録商標)(珪藻土フィルター)で濾過した。イソプロパノールを除去し、得られた溶液を濃縮塩酸をゆっくりと加えてpH約2に調整し、この間に、固体の沈殿物が生じた。固体を回収し、水(100ml×2)で洗浄し、次に高真空下で50℃にて乾燥させ、5−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン(15.0g、60%)を暗褐色の固体として得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。MS C1010の計算値162、実測値163[(M+H)]。
【0146】
(5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸tert−ブチルエステル
【0147】
【化17】

【0148】
アセトニトリル(300ml)中の5−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン(10.0g、61.7mmol)及び炭酸セシウム(58.5g、180mmol)の撹拌した混合物に、tert−ブチルブロモアセタート(29.0g、148mmol)を、窒素下、室温で加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をセライトパッド(登録商標)(珪藻土フィルター)で濾過し、酢酸エチル(100ml)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(500ml)と水(200ml×3)で分液した。有機層を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中の5〜10%酢酸エチル)に付して、(5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸tert−ブチルエステル(12.1g、71%)を得た。MS C1620の計算値276、実測値277[(M+H)]。
【0149】
(5−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸tert−ブチルエステル
【0150】
【化18】

【0151】
メタノール(300ml)中の(5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸tert−ブチルエステル(10.0g、36.2mmol)の撹拌した溶液に、酢酸アンモニウム(55.0g、714mmol)を、窒素下、室温で加えた。室温で4時間撹拌した後、反応混合物を0℃に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(5.7g、90mmol)を加えた。得られた混合物を室温に温め、更に48時間撹拌した。次に反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物に、飽和炭酸ナトリウム溶液を加えpH約7に調整し、得られた溶液を酢酸エチル(500ml×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ジクロロメタン中の2%〜5%メタノール)に付して、(5−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸tert−ブチルエステル(4.6g、46%)を固体として得た。MS C1623NOの計算値277、実測値278[(M+H)]。
【0152】
[5−(ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸tert−ブチルエステル
【0153】
【化19】

【0154】
脱水テトラヒドロフラン(10ml)中の(5−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸tert−ブチルエステル(199mg、0.72mmol)及びビフェニル−4−スルホニルクロリド(217mg、0.86mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(186mg、1.44mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を水と酢酸エチルで分液に分配した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、ヘキサン中の10〜15% 酢酸エチル)に付して、[5−(ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸tert−ブチルエステルを得た。MS C2831NOSの計算値493、実測値494[(M+H)]。
【0155】
[5−(ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸
【0156】
【化20】

【0157】
テトラヒドロフラン(8ml)中の5−(ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸tert−ブチルエステル(100mg、0.202mmol)の溶液に、水(2ml)中の水酸化リチウム一水和物(26mg、0.608mmol)の溶液を加えた。反応混合物を室温で48時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水と酢酸エチルで分液した。水層を塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチル(25ml×3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、純粋な[5−(ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸(31mg、78%)を得た。MS C2423NOSの計算値437、実測値436[(M−H)]。
【0158】
実施例1−2
方法B
[(R)−5−(4’−メチル−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸
【0159】
【化21】

【0160】
(R)−(5−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸tert−ブチルエステル
【0161】
【化22】

【0162】
(5−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸tert−ブチルエステル(実施例1−1、第3工程)から、超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)(Thar Technologies, Inc.のMultigram(登録商標)III instrument、Daicel(登録商標)ODカラム 3×25cm、0.2% トリエチルアミンを含有する25% メタノール、70ml/分を使用)によりキラル分離し、(R)−(5−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸 tert−ブチルエステルを得た。
【0163】
絶対立体化学配置を、4−ヨードフェニルスルホンアミド誘導体のX線構造解析により確立した。
【0164】
[(R)−5−(4’−メチル−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸tert−ブチルエステル
【0165】
【化23】

【0166】
(R)−(5−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸tert−ブチルエステル(28mg、0.1mmol)、トリエチルアミン(0.02ml、0.11mmol)及び4’−メチル−ビフェニル−4−スルホニルクロリド(29mg、0.11mmol)から出発し、実施例1−1、方法A、第4工程と同様の方法を使用して、粗生成物の[(R)−5−(4’−メチル−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸tert−ブチルエステルを得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。MS C2933NOSの計算値507、実測値508[(M+H)]。
【0167】
[(R)−5−(4’−メチル−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸
【0168】
【化24】

【0169】
粗生成物の[(R)−5−(4’−メチル−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸tert−ブチルエステルを、ジクロロメタン(1ml)中の10%トリフルオロ酢酸(0.02ml)で室温にて2時間で処理した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を逆相HPLC(Pursuit C−18、20×150mm、水/アセトニトリル/0.05%トリフルオロ酢酸)により精製し、[(R)−5−(4’−メチル−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸(4.3mg、2工程で9.5%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.02 (br. s, 1 H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.78 - 8.00 (m, 4 H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.03 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.66 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.62 (s, 2 H), 4.29 - 4.44 (m, 1 H), 2.42 - 2.62 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 1.79 (br. s, 1 H), 1.56 (d, 3 H);MS C2525NOSの計算値451、実測値452[(M+H)]。
【0170】
スキーム2に従った((R)−5−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸tert−ブチルエステル塩酸塩(VI)の代替調製
【0171】
【化25】

【0172】
((S)−5−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸tert−ブチルエステル(XI)
【0173】
【化26】

【0174】
ジ−mu−クロロビス[(p−シメン)クロロルテニウム(II)([RuCl(C1014)](Strem Chemicals, Inc., CAS No.52462-29-0)124mg(0.203mmol)及び(1S,2S)−(+)−N−p−トシル−1,2−ジフェニルエチレンジアミン(Aldrich、CAS No.167316-27-0)153mg(0.416mmol)を含有しているフラスコに、予め調製したギ酸とトリエチルアミンの混合物(5:2モル比)50mlを加え、得られた混合物を室温で45分間(ガスの発生を観測した)撹拌した。次に(5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸tert−ブチルエステル(V、上記で記載したように調製した)10g(36.19mmol)を加え、反応混合物を内部温度42℃で撹拌した。ガスの発生及び発泡が見られたら、反応混合物を内部温度33℃に1時間かけて冷却し、次に、33℃で更に24時間撹拌した。次に反応混合物を氷水浴中で冷却し、脱イオン水50mlで希釈し、トルエン100mlで抽出した。有機層を分離し、1Mクエン酸水溶液(50ml)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50ml)、及び水(50ml)で洗浄した。次に有機相をMgSOで乾燥させ、35℃/20mmHgで共沸濃縮して総量30mlにした。得られた溶液をトルエン2×100mlで共蒸発させ、総量20ml(生成物及びトルエン)にしたこれを更に精製しないで次の工程で使用した。
【0175】
((R)−5−アジド−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸tert−ブチルエステル
【0176】
【化27】

【0177】
上記で調製したキラルアルコールXIのトルエン溶液(36.19mmol、想定100%変換)を、更にトルエン100mlで希釈し、氷水浴中で冷却し、次にジフェニルホスホリルアジド(13.64g、49.57mmol)で処理した。この溶液に1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU、8.0g、52.46mmol)を、内部温度を1〜4℃に保持するような速度で20分間かけて滴下した。次に反応混合物を内部温度1〜2℃で更に45分間撹拌し、次に室温に(水浴で)温め、室温で一晩撹拌した。20時間後、反応混合物を、内部温度を24℃以下に保持しながら氷冷水(50ml)で処理した。有機層を分離し、1M クエン酸水溶液(50ml)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50ml)、及び水(50ml)で洗浄した。次に得られた有機相を、減圧下20mmHg/26℃で濃縮し、油状物15gを得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。
【0178】
((R)−5−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸tert−ブチルエステル塩酸塩(VI)
【0179】
【化28】

【0180】
300ml Parr−反応器中の、メタノール100ml中の上記で調製した((R)−5−アジド−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸tert−ブチルエステル(36.19mmol、想定100%変換)の溶液に、水(1.6ml)及び5% Pd/C(1.4g)を加えた。反応混合物を、水素圧350psi下で撹拌した。90分間後、反応物をセライトパッドで濾過し、メタノールで洗浄し、減圧下で濃縮して、油状物16.0gを得た。粗油状物をメタノール10ml及びメチルtert−ブチルエーテル50mlに溶解した。水を共沸除去し、油状物14.0gを得て、これをメタノール10ml及びメチルtert−ブチルエーテル50mlに溶解した。この溶液に、メチルtert−ブチルエーテル50ml中のクロロトリメチルシラン(5.722ml、43.42mmol)の溶液を室温で40分間かけて滴下した。得られた混合物を2時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、((R)−5−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸tert−ブチルエステル塩酸塩(VI)8.8g(3工程で収率78%)を得た。
【0181】
実施例1−3〜1−13
以下の実施例1−3〜1−13を、ナフタレン−1,5−ジオール及び適切なビアリールスルホニルクロリドから出発して、実施例1−1又は1−2と同様の方法で調製した。
【0182】
【表2】





【0183】
実施例2−1
方法C
{5−[5−ブロモ−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸
【0184】
【化29】

【0185】
[5−(5−ブロモ−6−クロロ−ピリジン−3−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸tert−ブチルエステル
【0186】
【化30】

【0187】
(5−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸tert−ブチルエステル(実施例1−1、方法A、第3工程)(2.0g、7.2mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(2.0g、15.5mmol)及び5−ブロモ−6−クロロ−ピリジン−3−スルホニルクロリド(2.1g、7.3mmol)から出発し、実施例1−1、方法A、第4工程に記載した方法と同様の方法を使用して、[5−(5−ブロモ−6−クロロ−ピリジン−3−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸tert−ブチルエステル(2.1g、55%)を得た。MS C2124BrClNSの計算値530、実測値531[(M+H)]。
【0188】
{5−[5−ブロモ−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸tert−ブチルエステル
【0189】
【化31】

【0190】
N,N−ジメチルホルムアミド(5ml)中の2−クロロ−4−フルオロ−フェノール(292mg、2.0mmol)の撹拌した溶液に、窒素下、水素化ナトリウム(28.8mg、1.2mmol)を0℃で少量ずつ加え、同じ温度で15分間撹拌した。上記混合物に、[5−(5−ブロモ−6−クロロ−ピリジン−3−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸tert−ブチルエステル(212mg、0.4mmol)を0℃で少量ずつ加えた。次に反応混合物を100℃で一晩加熱した。室温に冷ました後、反応を水(2ml)でクエンチし、酢酸エチル(50ml)で希釈した。得られた溶液を水(10ml)、1N 水酸化ナトリウム溶液(10ml)、及びブライン(10ml)で続けて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、{5−[5−ブロモ−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸tert−ブチルエステルを得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。MS C2727BrClFNSの計算値640、実測値641[(M+H)]。
【0191】
{5−[5−ブロモ−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸
【0192】
【化32】

【0193】
テトラヒドロフラン−水(5:1、6ml)中の{5−[5−ブロモ−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸tert−ブチルエステル(192mg、0.3mmol)の撹拌した溶液に、水酸化リチウム(30mg、0.91mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。テトラヒドロフランを減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル(20ml)で希釈し、次に10% 水酸化ナトリウム水溶液(10ml×3)で抽出した。合わせた水層を、0〜5℃で2N 酢酸を加えてpH約7に中和した。得られた溶液を酢酸エチル(15ml×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を温めた酢酸エチルから再結晶化し、{5−[5−ブロモ−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸tert−ブチルエステル(149.6mg、2工程で収率64%)を得た。MS C2320BrClFNSの計算値584、実測値583[(M−H)];1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.52 (s, 1 H), 8.50 (br. s, 1 H), 8.27 (br. s, 1 H), 7.67 (dd, J = 8.3, 2.9 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J = 8.9, 5.4 Hz, 1 H), 7.37 (td, J = 8.9, 2.9 Hz, 1 H), 6.92 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.54 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.47 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.38 (br. s, 1 H), 4.08 (s, 2 H), 2.37-2.63 (m, 2 H), 1.69 - 1.85 (m, 1 H), 1.61 (br. s, 3 H)。
【0194】
実施例2−2
方法D
{(R)−5−[3−クロロ−4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸
【0195】
【化33】

【0196】
((R)−5−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸tert−ブチルエステル塩酸塩
【0197】
【化34】

【0198】
メタノール(1100ml)中の(5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸tert−ブチルエステル(実施例1−1、方法A、第3工程)(76.6g、0.028mmol)の撹拌した溶液に、酢酸アンモニウム(299.0g、3.88mol)を加え、続いてメタノール(100ml)中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム(17.4g、0.28mol)の溶液を、窒素下、室温で滴下した。反応混合物を、出発物質の残留がなくなるまで(TLCによりモニタリングした、酢酸エチル:メタノール=10:1)、室温で4日間撹拌した。次に反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物に飽和炭酸ナトリウム溶液(700ml)を加え、得られた溶液をジクロロメタン(1000ml×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を褐色を帯びた半固体として得た。粗生成物をジエチルエーテル(150ml)で粉状にし、次に酢酸エチル(70ml)中の8M 塩酸で処理した。得られた白色の沈殿物を濾過し、無水ジエチルエーテルで洗浄した。回収した固体をオーブン中、55℃で乾燥させ、(5−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸tert−ブチルエステル塩酸塩(54g、62%)を白色の固体として得た。超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)(Thar Technologies, Inc. 製のMultigram(登録商標)III 装置、Daicel(登録商標)ODカラム 5×25cm、30% メタノール、200ml/分を使用)によりキラル分離して、R−(5−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸tert−ブチルエステル塩酸塩を得た。MS C1623NOの計算値277、実測値278(ESI)[(M+H)]。
【0199】
絶対立体化学配置を、4−ヨードフェニルスルホンアミド誘導体のX線構造解析により確立した。
【0200】
(R)−[5−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸tert−ブチルエステル
【0201】
【化35】

【0202】
テトラヒドロフラン(10ml)中のジメチル−ピリジン−4−イル−アミン(1.17g、9.60mmol)の溶液を、テトラヒドロフラン(10ml)中の(R)−(5−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸tert−ブチルエステル塩酸塩(1g、3.18mmol)及び3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド(0.68ml、4.77mmol)の溶液に滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(勾配溶離、ジクロロメタン中の0〜5% メタノール)により精製して、(R)−[5−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸tert−ブチルエステル(1.4g、93.8%)を白色の固体として得た。MS C2225ClFNOSの計算値469、実測値470(ESI)[(M+H)]。
【0203】
(R)−{5−[3−クロロ−4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸tert−ブチルエステル
【0204】
【化36】

【0205】
N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)中の(R)−[5−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸tert−ブチルエステル(100mg、0.21mmol)、水素化ナトリウム(鉱油中に60%分散、50mg、1.25mmol)及び4−クロロフェノール(315mg、2.45mmol)の混合物を、マイクロ波オーブン中、130℃で15分間加熱した。次に得られた混合物を0.1N 塩酸でpH5に酸性化した。沈殿物を濾過により回収し、分取HPLCにより精製して、(R)−{5−[3−クロロ−4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸tert−ブチルエステル(87.2mg、72%)を白色の粉末として得た。MS C2829ClNOSの計算値577、実測値578(ESI)[(M+H)]。
【0206】
(R)−{5−[3−クロロ−4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸
【0207】
【化37】

【0208】
テトラヒドロフラン(3ml)中の(R)−{5−[3−クロロ−4−(4−クロロ−フェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸tert−ブチルエステル(160mg、0.277mmol)の溶液に、1N 水酸化ナトリウム(3ml)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次にジエチルエーテル(10ml)で抽出した。有機層を廃棄した。水層を濃塩酸でpH4に酸性化し、ジエチルエーテル(3ml)及び石油エーテル(9ml)で室温にて2時間撹拌した。沈殿物をガラス漏斗で濾過して回収し、(R)−{5−[3−クロロ−4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸(114mg、79%)を白色の粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.21 (d, J = 8.59 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 2.27 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J = 8.59, 2.27 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 8.84 Hz, 2 H), 7.13 - 7.23 (m, 2 H), 7.05 (t, J = 8.08 Hz, 1 H), 6.67 (dd, J = 11.75, 7.96 Hz, 2 H), 4.65 (s, 2 H), 4.39 (d, J = 8.08 Hz, 1 H), 1.78 (m, 2 H), 1.59 (m, 4 H);MS C2421ClNOSの計算値521、実測値522(ESI)[(M+H)]。
【0209】
実施例2−3〜2−48
以下の実施例2−3〜2−48を、方法C又はDのいずれかを使用した実施例2−1又は2−2と同様の方法で、ナフタレン−1,5−ジオール、アリールスルホニルクロリド(5−ブロモ−6−クロロ−ピリジン−3−スルホニルクロリド、5−クロロ−6−クロロ−ピリジン−3−スルホニルクロリド、3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド、2−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド、又は4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド)及び適切な市販のフェノール類から出発して調製した。
【0210】
【表3】























【0211】
実施例3−1
方法E
{5−[4−(4−フルオロ−ピリジン−2−イル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸
【0212】
【化38】

【0213】
[5−(4−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸tert−ブチルエステル
【0214】
【化39】

【0215】
(5−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸tert−ブチルエステル(実施例1−1、方法A、第3工程)(0.500g、1.8mmol)、ジイソプロピルアミン(0.553g、2.1mmol)及び4−ブロモベンゼンスルホニルクロリド(0.465g、1.8mmol)から出発し、実施例1−1、方法A、第4工程に記載した方法と同様の方法を使用して、[5−(4−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸tert−ブチルエステル(0.53g、61%)を得た。MS C2226BrNOSの計算値495、実測値496[(M+H)]。
【0216】
{5−[4−(4−フルオロ−ピリジン−2−イル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸tert−ブチルエステル
【0217】
【化40】

【0218】
1,4−ジオキサン(10ml)中の[5−(4−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸tert−ブチルエステル(150mg、0.30mmol)と炭酸カリウム(0.89ml、0.89mmol)の1M水溶液の脱ガスして撹拌した混合物に、アルゴン下、4−フルオロ−ピリジン−2−ボロン酸(51mg、0.36mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(16mg、0.014mmol)を室温で加えた。混合物を4時間加熱還流した。室温に冷ました後、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物を酢酸エチル(50ml)で希釈し、水(10ml×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物の{5−[4−(4−フルオロ−ピリジン−2−イル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸tert−ブチルエステルを得て、これを更に精製しないで使用した。MS C2729FNSの計算値512、実測値513[(M+H)]。
【0219】
{5−[4−(4−フルオロ−ピリジン−2−イル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸
【0220】
【化41】

【0221】
{5−[4−(4−フルオロ−ピリジン−2−イル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸tert−ブチルエステルから出発し、実施例2−1、第3工程に記載した方法と同様の方法を使用して、{5−[4−(4−フルオロ−ピリジン−2−イル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸(9.3mg、2工程で7.2%)を得た。MS C2321FNSの計算値456、実測値457[(M+H)]。
【0222】
実施例3−2
方法F
[(R)−5−(2’−クロロ−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸
【0223】
【化42】

【0224】
[(R)−5−(4−ヨード−ベンゼンスルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸tert−ブチルエステル
【0225】
【化43】

【0226】
(R)−(5−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸tert−ブチルエステル(実施例1−2、方法B、第1工程)及び4−ヨードベンゼンスルホニルクロリドから出発し、実施例1−1、方法A、第4工程で使用した方法と同様の方法を使用して、(R)−[5−(4−ヨード−ベンゼンスルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸tert−ブチルエステルを得た。MS C2226INOSの計算値543、実測値544[(M+H)]。
【0227】
[(R)−5−(2’−クロロ−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸tert−ブチルエステル
【0228】
【化44】

【0229】
マイクロ波バイアル中の2−クロロフェニルボロン酸(7mg、0.044mmol)とポリマー結合テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.5mmol/g、11mg、0.0036mmol)の混合物に、1:1 テトラヒドロフラン:エタノール溶液(1ml)中の(R)−5−(4−ヨード−ベンゼンスルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸tert−ブチルエステル(20mg、0.036mmol)を加え、続いて1M炭酸カリウム(0.05ml、0.048mmol)を加えた。得られた混合物をBiotageマイクロ波中、110℃で15分間加熱した。反応混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、減圧下で乾燥させ、粗生成物の(R)−[5−(2’−クロロ−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸tert−ブチルエステルを得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。MS C2830ClNOSの計算値527、実測値528[(M+H)]。
【0230】
[(R)−5−(2’−クロロ−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸
【0231】
【化45】

【0232】
(R)−[5−(2’−クロロ−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸tert−ブチルエステルを、テトラヒドロフラン(1ml)中の水酸化リチウム水溶液(0.2M、1ml)で室温にて一晩処理した。反応混合物を減圧下で濃縮した。逆相HPLC(Pursuit C−18、20×150mm、水/アセトニトリル/0.05%トリフルオロ酢酸)に付して、(R)−[5−(2’−クロロ−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸(8.5mg、2工程で43%)を得た。MS C2422ClNOSの計算値471、実測値472[(M+H)]。
【0233】
実施例3−3〜3−89
以下の実施例3−3〜3−89を、方法E又は方法Fを使用する実施例3−1又は3−2と同様の方法で、ナフタレン−1,5−ジオール、市販又は調製したブロモ又はヨードアリールスルホニルクロリド(4−ブロモベンゼンスルホニルクロリド、4−ヨードベンゼンスルホニルクロリド、4−ブロモ−3−メチルベンゼンスルホニルクロリド、5−ブロモ−ピリジン−2−スルホニルクロリド、6−ブロモ−ピリジン−3−スルホニルクロリド)及び適切な市販又は調製したアリールボロン酸から出発し調製した。
【0234】
【表4】













































【0235】
実施例4−1
(R)−5−(3’−メタンスルフィニル−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸
【0236】
【化46】

【0237】
[(R)−5−(3’−メタンスルフィニル−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸tert−ブチルエステル
【0238】
【化47】

【0239】
ジクロロメタン(4ml)中の(R)−5−(3’−メチルスルファニル−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸tert−ブチルエステル(実施例3−44)(30mg、0.055mmol)の溶液に、m−クロロ過安息香酸(m−CPBA)(12mg、0.069mmol)を0℃で加えた。得られた混合物を0℃で3時間撹拌した。次に混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びジクロロメタンで分液した。有機層を濃縮し、乾燥させて、粗生成物の[(R)−5−(3’−メタンスルフィニル−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸tert−ブチルエステルを得て、更に精製しないで次の工程で使用した。MS C2933NOの計算値555、実測値556(ESI)[(M+H)]。
【0240】
[(R)−5−(3’−メタンスルフィニル−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸
【0241】
【化48】

【0242】
[(R)−5−(3’−メタンスルフィニル−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸tert−ブチルエステルから出発し、実施例3−2、方法Fと同様の方法を使用して、[(R)−5−(3’−メタンスルフィニル−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸(9mg、2工程で32%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.12 (br. s, 1 H), 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.04 - 8.07 (m, 1 H), 7.97 - 8.03 (m, 4 H), 7.95 (dt, J = 7.5, 1.7 Hz, 1 H), 7.77 (dt, J = 7.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.73 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.04 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.66 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.62 (s, 2 H), 4.32 - 4.47 (m, 1 H), 2.84 (s, 3 H), 2.39 - 2.63 (m, 2 H), 1.69 - 1.94 (m, 1 H), 1.50 - 1.67 (m, 3 H);MS C2525NOの計算値499、実測値500(ESI)[(M+H)]。
【0243】
実施例5−1
[(R)−5−(3’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸
【0244】
【化49】

【0245】
[(R)−5−(3’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸tert−ブチルエステル
【0246】
【化50】

【0247】
メタノール(4ml)中の(R)−5−(3’−メチルスルファニル−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸tert−ブチルエステル(実施例3−44)(30mg、0.055mmol)の溶液に、OXONE(136mg、0.22mmol)及びアルミナ(70mg)を加えた。得られた混合物を2時間加熱還流し、次に濾過した。濾液を濃縮し、減圧下で乾燥させ、粗生成物の[(R)−5−(3’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸tert−ブチルエステルを得て、精製しないで次の工程で使用した。MS C2933NOの計算値571、実測値572(ESI)[(M+H)]。
【0248】
[(R)−5−(3’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸
【0249】
【化51】

【0250】
[(R)−5−(3’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸tert−ブチルエステルから出発し、実施例3−2、方法F、第3工程と同様の方法を使用して、(R)−[5−(3’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸(22mg、2工程で78%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.94 (br. s, 1 H), 8.28 (t, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.15 (dt, J = 7.9, 1.6 Hz, 1 H), 8.02 - 8.07 (m, 2 H), 7.99 - 8.02 (m, 2 H), 7.98 - 8.01 (m, 1 H), 7.81 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.05 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.65 (s, 2 H), 4.35 - 4.46 (m, 1 H), 3.33 (s, 3 H), 2.48 - 2.62 (m, 2 H), 1.66 - 1.89 (m, 1 H), 1.45 - 1.68 (m, 3 H);MS C2525NOの計算値515、実測値516(ESI)[(M+H)]。
【0251】
実施例6−1
((R)−5−{[3−クロロ−4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−メチル−アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸tert−ブチルエステル
【0252】
【化52】

【0253】
{(R)−5−[(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−メチル−アミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸tert−ブチルエステル
【0254】
【化53】

【0255】
アセトニトリル(15ml)中の[(R)−5−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸tert−ブチルエステル(実施例2−2、方法D、第2工程)(400mg、0.85mmol)の溶液に、ヨウ化メチル(182mg、1.28mmol)及び炭酸カリウム(350mg、2.53mmol)を加えた。反応混合物を70℃で5時間撹拌し、次に室温に冷まして、ガラス漏斗で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(勾配溶離、ジクロロメタン中の0〜10% メタノール)により精製して、{(R)−5−[(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−メチル−アミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸tert−ブチルエステル(365mg、89%)を黄色の油状物として得た。MS C2327ClFNOSの計算値483、実測値484(ESI)[(M+H)]。
【0256】
((R)−5−{[3−クロロ−4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−メチル−アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸tert−ブチルエステル
【0257】
【化54】

【0258】
{(R)−5−[(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−メチル−アミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸tert−ブチルエステル(100mg、0.207mmol)及び4−クロロフェノール(315mg、2.45mmol)から出発し、実施例2−2、方法D、第2工程で記載した方法と同様の方法を使用して、((R)−5−{[3−クロロ−4−(4−クロロフェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−メチル−アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸tert−ブチルエステル(92mg、75%)を白色の粉末として得た。MS C2931ClNOSの計算値591、実測値592(ESI)[(M+H)]。
【0259】
((R)−5−{[3−クロロ−4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−メチル−アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸
【0260】
【化55】

【0261】
((R)−5−{[3−クロロ−4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−メチル−アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸tert−ブチルエステル(80mg、0.135mmol)から出発し、実施例2−2、方法D、第4工程に記載した方法と同様の方法を使用して、((R)−5−{[3−クロロ−4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−メチル−アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸(55mg、76%)を白色の粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.09 (d, J = 2.27 Hz, 1 H), 7.85 (dd, J = 8.84, 2.27 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 4.55 Hz, 2 H), 7.20 (d, J = 5.81 Hz, 2 H), 7.11 (t, J = 7.96 Hz, 1 H), 6.69 (t, J = 7.83 Hz, 2 H), 5.07 - 5.16 (m, 1 H), 4.60 - 4.68 (m, 2 H), 2.66 - 2.79 (m, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 2.30 - 2.47 (m, 1 H), 1.81 - 1.91 (m, 1 H), 1.53 - 1.70 (m, 3 H)。MS C2523ClNOSの計算値535、実測値536(ESI)[(M+H)]。
【0262】
実施例6−2〜6−3
以下の実施例6−2〜6−3を実施例6−1と同様の方法で調製した。
【0263】
【表5】

【0264】
実施例7−1
((R)−5−{[5−(3−イソプロピル−フェニル)−ピリジン−2−スルホニル]−メチル−アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸
【0265】
【化56】

【0266】
[(R)−5−[(5−ブロモ−ピリジン−2−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸tert−ブチルエステル
【0267】
【化57】

【0268】
(R)−(5−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸tert−ブチルエステル塩酸塩及び5−ブロモ−ピリジン−2−スルホニルクロリドから出発し、実施例1−1、方法A、第4工程に記載した方法と同様の方法を使用して、[(R)−5−[(5−ブロモ−ピリジン−2−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸tert−ブチルエステルを得た。MS C2125BrNSの計算値496、実測値(ESI)[(M+H)]497。
【0269】
{(R)−5−[(5−ブロモ−ピリジン−2−スルホニル)−メチル−アミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸tert−ブチルエステル
【0270】
【化58】

【0271】
[(R)−5−[(5−ブロモ−ピリジン−2−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸tert−ブチルエステル及びヨウ化メチルから出発し、実施例6−1、第1工程に記載した方法と同様の方法を使用して、{(R)−5−[(5−ブロモ−ピリジン−2−スルホニル)−メチル−アミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸tert−ブチルエステルを得た。MS C2227BrNSの計算値510、実測値(ESI)[(M+H)]511。
【0272】
((R)−5−{[5−(3−イソプロピル−フェニル)−ピリジン−2−スルホニル]−メチル−アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸tert−ブチルエステル
【0273】
【化59】

【0274】
{(R)−5−[(5−ブロモ−ピリジン−2−スルホニル)−メチル−アミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸tert−ブチルエステル及び3−イソプロピルフェニルボロン酸から出発し、実施例3−2、方法F、第2工程に記載した方法と同様の方法を使用して、((R)−5−{[5−(3−イソプロピル−フェニル)−ピリジン−2−スルホニル]−メチル−アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸tert−ブチルエステルを得た。MS C3138Sの計算値550、実測値551(ESI)[(M+H)]。
【0275】
((R)−5−{[5−(3−イソプロピル−フェニル)−ピリジン−2−スルホニル]−メチル−アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸
【0276】

【化60】

【0277】
((R)−5−{[5−(3−イソプロピル−フェニル)−ピリジン−2−スルホニル]−メチル−アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸tert−ブチルエステルから出発し、実施例3−2、方法F、第3工程に記載した方法と同様の方法を使用して、((R)−5−{[5−(3−イソプロピル−フェニル)−ピリジン−2−スルホニル]−メチル−アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸を得た。MS C2730Sの計算値494、実測値495(ESI)[(M+H)]。
【0278】
実施例7−2〜7−4
以下の実施例7−2〜7−4を、(R)−(5−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸tert−ブチルエステル塩酸塩及び5−ブロモ−ピリジン−2−スルホニルクロリド、ヨウ化メチル、及び適切な市販のアリールボロン酸から出発し、実施例7−1に記載した方法と同様の方法を使用して調製した。
【0279】
【表6】

【0280】
実施例8−1
((R)−5−{[3−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−5−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−メチル−アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸
【0281】
【化61】

【0282】
[(R)−5−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸tert−ブチルエステル
【0283】
【化62】

【0284】
(R)−(5−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸tert−ブチルエステル塩酸塩(1g、3.18mmol)及び3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド(1.09g、4.8mmol)から出発し、実施例1−2、方法B、第1工程に記載した方法を使用して、[(R)−5−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸tert−ブチルエステル(1.3g、81.2%)を白色の固体として調製した。MS C1819Sの計算値503、実測値504(ESI)[(M+H)]。
【0285】
{(R)−5−[(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−メチル−アミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸tert−ブチルエステル
【0286】
【化63】

【0287】
[(R)−5−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸tert−ブチルエステル(1g、2mmol)及びヨウ化メチル(423mg、3mmol)から出発し、実施例6−1、第1工程に記載した方法を使用して、{(R)−5−[(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−メチル−アミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸tert−ブチルエステル(972mg、94%)を白色の固体として調製した。MS C2427NOSの計算値517、実測値518(ESI)[(M+H)]。
【0288】
((R)−5−{[3−(4−クロロ−フェニルスルファニル)−5−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−メチル−アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸tert−ブチルエステル
【0289】
【化64】

【0290】
N,N−ジメチルホルムアミド(1.0ml)中の{(R)−5−[(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−メチル−アミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸tert−ブチルエステル(80.0mg、0.15mmol)、4−クロロ−ベンゼンチオール(50μL)、及び炭酸カリウム(55.0mg、0.40mmol)の混合物を、マイクロ波オーブン中、150℃で30分間加熱した。得られた混合物を1N塩酸で中和し、次に酢酸エチル(20ml×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20ml×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、((R)−5−{[3−(4−クロロ−フェニルスルファニル)−5−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−メチル−アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸tert−ブチルエステル(67.5mg、70.2%)を粘性油状物として得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。MS C3031ClFNOの計算値641、実測値642(ESI)[(M+H)]。
【0291】
((R)−5−{[3−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−5−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−メチル−アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸tert−ブチルエステル
【0292】
【化65】

【0293】
ジクロロメタン中の((R)−5−{[3−(4−クロロ−フェニルスルファニル)−5−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−メチル−アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸tert−ブチルエステル(45mg、0.07mmol)の溶液に、3−クロロ過安息香酸(m−CPBA、85% 活性酸素)(40.5mg、0.20mmol)を0℃で加えた。室温で3時間撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の5% メタノール)により精製して、((R)−5−{[3−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−5−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−メチル−アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸tert−ブチルエステル(26.5mg、56%)を半固体として得た。MS C3031ClFNOの計算値673、実測値674(ESI)[(M+H)]。
【0294】
((R)−5−{[3−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−5−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−メチル−アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸
【0295】
【化66】

【0296】
((R)−5−{[3−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−5−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル]−メチル−アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸tert−ブチルエステルから出発し、実施例2−2、方法D、第4工程で記載した方法を使用して、((R)−5−{[3−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−5−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−メチル−アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸(10mg、44%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.56 - 8.60 (m, 2 H), 8.42 (s, 1 H), 8.07 (d, J = 8.84 Hz, 2 H), 7.64 (d, J = 8.84 Hz, 2 H), 6.94 (t, J = 8.21 Hz, 1 H), 6.67 (d, J = 8.08 Hz, 1 H), 6.53 (d, J = 7.83 Hz, 1 H) 5.19 (d, J = 1.01 Hz, 1 H), 4.66 (s, 2 H), 2.86 (d, J = 16.42 Hz, 1 H), 2.56 (s, 3 H), 2.44 - 2.54 (m, 1 H), 1.82 - 1.90 (m, 1 H), 1.55 - 1.69 (m, 1H), 1.46 (m, 3 H);MS C2623ClFNOの計算値617、実測値618(ESI)[(M+H)]。
【0297】
実施例8−2
下記の実施例8−2を、(R)−(5−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸tert−ブチルエステル塩酸塩及び3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド、ヨウ化メチル、及び4−クロロ−ベンゼンチオールから出発し、実施例8−1と同様の方法で調製した。
【0298】
【表7】

【0299】
式Iで示される化合物は、有益な薬理学的性質を有する。該化合物は、CRTH2レセプターの拮抗薬であって、そのレセプターに関連する喘息などの疾患及び障害の処置に有用でありうることが見出された。CRTH2レセプター拮抗薬としての本発明化合物の活性は、以下の生物学的アッセイにより実証される。
【0300】
ヒトCRTH2レセプター結合アッセイ
ヒトCRTH2への化合物の結合活性を評価するために、競合性放射性リガンドとして[H]ラマトロバンを使用する全細胞レセプター結合アッセイを採用した。Sugimotoら(Eur. J. Pharmacol. 524, 30-37, 2005)に従って、比放射能42Ci/mmolの放射性リガンド[H]ラマトロバンを合成した。
【0301】
FuGene(登録商標)6トランスフェクション試薬(Roche製)を使用して、ヒトCRTH2及びG−α16 cDNAをそれぞれ内部にもつ二つの哺乳動物発現ベクターをCHO−K1細胞にトランスフェクションすることによって、ヒトCRTH2を安定発現している細胞系を樹立した。ヒトCRTH2に対するラットモノクローナル抗体であるBM16(Becton, Dickinson and Companyの一部門であるBD Biosciences製のBD Pharmingen(商標))で各クローンを染色することによって、CRTH2を発現している安定なクローンを選択した。細胞は、10%ウシ胎児血清、100ユニット/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン、2mMグルタミン、0.5mg/mL G418(ジェネティシン)(CRTH2について)、及び0.2mg/mLハイグロマイシンB(G−α16について)を含有するHam’sF−12培地中に単層培養物として維持した。全細胞レセプター結合アッセイのために、単層細胞をPBS(リン酸緩衝生理食塩水)で1回洗浄し、エチレンジアミン四酢酸(Lonza Inc.製Versene(商標)EDTA)を使用して分離させ、10mM MgCl及び0.06% BSA(ウシ血清アルブミン)を含有するPBSに細胞が1.5×10個/mLとなるように懸濁した。
【0302】
結合反応液(0.2mL)は、96ウェルプレートにおいて室温で、1.5×10個の細胞、10mM MgCl、0.06% BSA、20nM [H]ラマトロバン及び各種濃度の被験化合物を含有するPBS中で行った。1時間結合反応を行った後で、GF(商標)/Bフィルターマイクロプレート(ガラス繊維を埋め込んだマイクロタイタープレート、PerkinElmer, Inc.製)で細胞を回収し、Filtermate(商標)Harvester(PerkinElmer, Inc.製、マイクロプレートから細胞を回収、洗浄する細胞回収装置)を使用してPBSで5回洗浄した。フィルタープレートの各ウェルに50μLのMicroscint(商標)20シンチレーション液(PerkinElmer, Inc.製)を添加後に、マイクロプレートシンチレーションカウンター(TopCount(登録商標)NXT、PerkinElmer, Inc.製)を使用して、細胞に結合した放射能を決定した。非特異的結合による放射能は、反応混合物中の化合物を10μMの15(R)−15−メチルPGD(Cayman Chemical Company製)と置き換えることによって決定した。化合物の不在下で細胞に結合した放射能(総結合)は、反応混合物中の化合物を0.25% DMSO(ジメチルスルホキシド)と置き換えることによって決定した。各結合データから非特異的結合の放射能を減算することによって特異的な結合のデータを得た。
【0303】
IC50値は、総特異的結合を50%阻害するために必要な被験化合物濃度として定義される。IC50値を計算するために、各化合物について7濃度で阻害率のデータを決定した。各濃度の化合物についての阻害率は、次式により計算した:[1−(化合物存在下の特異的結合)/(総特異的結合)]×100。次に、XLfit(登録商標)ソフトウェアExcelアドインプログラム[ID Business Solutions Ltd.製、モデル205、この場合F(x)=(A+(B−A)/(1+((C/x)^D)))]で阻害率データをS字状用量反応(4パラメータロジスティック)モデルに適合させることによって、IC50値を得た。
【0304】
上記ヒトCRTH2レセプター結合アッセイを用いて、前記実施例(実施例1−1〜8−2)の全ての化合物を試験した。アッセイの結果から、これら全ての化合物が0.0029μM〜0.4061μMのIC50値を示す結合活性を有することが示された。例えば、以下の表は、これらの化合物の一部についての特異的IC50値を示す:
【0305】
【表8】

【0306】
蛍光イメージングプレートリーダー(FLITR)を使用したカルシウムフラックスアッセイ
細胞培養条件:
予めG−α16をトランスフェクションさせたCHO−K1細胞に、続いてヒトCRTH2レセプター及びネオマイシン耐性遺伝子をトランスフェクションした。800μg/mL G418(ジェネティシン)中で選択後に、抗ヒトCRTH2 IgGを用いた染色に基づき、そのレセプターの発現について各クローンをアッセイし、続いてそれらの13,14−ジヒドロ−15−ケトプロスタグランジンD(DK−PDG)(リガンド)に対する応答についてCa2+フラックスアッセイでアッセイした。次に、陽性のクローンを限界希釈クローニングによってクローニングした。10%ウシ胎児血清、2mMグルタミン 、100U/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン、200μg/mLハイグロマイシンB、及び800μg/mL G418(ジェネティシン)を補充したHam’sF−12培地で、トランスフェクションされた細胞を培養した。トリプシン−EDTA(トリプシン−エチレンジアミン四酢酸)で細胞を回収し、ViaCount(登録商標)試薬(Guava Technologies, Inc.製、試薬の利用者が生存細胞と非生存細胞を識別できるようにする二つのDNA結合色素を含有)を使用して計数した。細胞懸濁液の体積を完全成長培地で細胞2.5×10個/mLに調整した。分割量50μLをBD Falcon(商標)384ウェル黒色/透明マイクロプレート(Becton, Dickinson and Companyの一部門であるBD Biosciences製)に分注し、そのマイクロプレートを37℃のCOインキュベーターに一晩入れた。翌日、そのマイクロプレートをアッセイに使用した。
【0307】
色素のロード及びアッセイ:
1本のボトルの内容物を20mM HEPES(4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸)及び2.5mMプロベネシドを含有するハンクス平衡塩類溶液200mLに溶解することによって、色素を含有するローディングバッファー(MDS Analytical Technologies and MDS Inc.の一部門であるMolecular Devices製のFLIPR(登録商標)カルシウム 3アッセイキットから)を調製した。成長培地を細胞プレートから除去し、20mM HEPES、0.05% BSA及び2.5mM プロベネシドを含有するハンクス平衡塩類溶液(HBSS)25μLを各ウェルに加え、続いてMultidropディスペンサーを使用して希釈した色素25μLを加えた。次に、プレートを37℃で1時間インキュベーションした。
【0308】
インキュベーションの間に、90μLのHBSS/20mM HEPES/0.005% BSAバッファーを2μLの系列希釈化合物に加えることによって、被験化合物のプレートを調製した。系列希釈化合物を調製するために、化合物の20mM原液を100% DMSOに溶解させた。化合物の希釈プレートを以下のように準備した:ウェル1に5μLの化合物+10μLのDMSOを入れた。ウェル2〜10に10μLのDMSOを入れた。5μLを混合し、ウェル1からウェル2に移した。1:3の系列希釈を10段階繰り返した。希釈した化合物2μLを384個のウェルの「アッセイプレート」の二連のウェルに移し、次に90μLのバッファーを加えた。
【0309】
インキュベーション後に、細胞プレート及び「アッセイプレート」の両方を蛍光イメージングプレートリーダー(FLIPR(登録商標))に運び、希釈した化合物20μLをFLIPR(登録商標)により細胞プレートに移した。次に、プレートを室温で1時間インキュベーションした。1時間インキュベーション後に、プレートをFLIPR(登録商標)に戻し、20μLの4.5倍濃縮リガンドを細胞プレートに加えた。アッセイの間に、細胞プレートの全ての384個のウェルから1.5秒毎に蛍光の読み取りを同時に行った。安定なベースラインを確立するために5回の読み取りを行い、次に、細胞プレートの各ウェルに20μLの試料を素早く(30μL/秒)同時に添加した。試料添加前、添加中、及び添加後に100秒の総経過時間にわたり蛍光を連続的にモニターした。アゴニスト添加後の各ウェルにおける応答(ピーク蛍光の増加)を決定した。リガンド刺激前の各ウェルからの初期蛍光読み取り値を、そのウェルからのデータについてのゼロベースライン値として使用した。応答は、バッファー対照に対する%阻害として表した。バッファー対照の50%阻害に必要な化合物濃度として定義されるIC50値は、Genedata Screener(登録商標)Condoseoソフトウェアプログラム[Genedata AG製、モデル205、ここで、F(x)=(A+(B−A)/(1+((C/x)^D)))]を使用して10種の濃度についての阻害率データをS字状用量反応(4パラメータロジスティック)モデルに適合させることによって計算した。
【0310】
結合アッセイで試験された代表的な化合物を、上記FLIPR(登録商標)アッセイを使用して試験した。FLIPR(登録商標)アッセイの結果から、このアッセイで試験した代表的な化合物の全てが、0.0001μM〜12.37μMのIC50値を示す活性を有することが示された。
【0311】
Th2細胞におけるDK−PGD誘導性IL−13産生アッセイ
化合物の細胞活性を評価するために2型Tヘルパー(Th2)細胞における13,14−ジヒドロ−15−ケトプロスタグランジンD(DK−PGD)誘導性IL−13産生の阻害を適用した。
【0312】
以下の手順に従い、健康なヒト志願者の血液からTh2細胞培養物を樹立した。末梢血単核細胞(PBMC)をまずFicoll-Hypaque密度勾配遠心分離により50mLの新鮮血液から単離し、続いてCD4+T Cell Isolation Kit II(Miltenyi Biotec Inc.製)を使用したCD4細胞精製を行った。次に、10%ヒトAB血清(Invitrogen Corporation製AB型血清)、50U/mLのリコンビナントヒトインターロイキン−2(rhIL−2)(PeproTech Inc.製)及び100ng/mLのリコンビナントヒトインターロイキン−4(rhIL−4)(PeproTech Inc.製)を含有するX-VIVO 15(登録商標)培地(Cambrex BioScience Walkersville Inc.製)中で細胞を7日間培養することによって、CD4T細胞をTh2細胞に分化させた。CD294(CRTH2)MicroBead Kit(Miltenyi Biotec Inc.製)を使用してTh2細胞を単離し、10%ヒトAB血清及び50U/mLのrhIL−2を含有するX-VIVO 15(登録商標)培地中で2〜5週間増殖させた。一般に、フィコエリトリン(PE)結合BM16抗体(上記に説明)を使用した蛍光標示式細胞分取により分析したとき、アッセイに使用したTh2細胞の70%〜80%はCRTH2陽性である。
【0313】
細胞阻害活性を決定するために、10%ヒトAB血清を含有するX-VIVO 15(登録商標)培地200μL中で、2.5×10個のTh2細胞及び500nMのDK−PGDと共に様々な濃度の化合物を37℃で4時間インキュベーションした。培地のIL−13産生は、「Instant ELISA(商標)」キット(Bender MedSystems Inc.製)を使用して、製造業者によって示された手順に準じて、ELISA(酵素結合免疫吸着アッセイ)により検出した。Th2細胞によるIL−13の自然産生は、DK−PGD刺激の不在下で決定し、阻害率及びIC50の計算のために各化合物の存在下の値からその値を減算した。
【0314】
様々な濃度の化合物について、インターロイキン13(IL−13)産生の阻害率を、次式により計算した:[1−(化合物存在下でのIL−13産生)/(0.15% DMSO存在下でのIL−13産生)]×100。IL−13産生の50%阻害に必要な化合物濃度として定義されるIC50値は、7種の濃度についての阻害率データをXLfit(登録商標)ソフトウェアExcelアドインプログラム[ID Business Solutions Ltd.、モデル205、この場合F(x)=(A+(B−A)/(1+((C/x)^D)))]でS字状用量反応(4パラメータロジスティック)モデルに適合させることによって計算した。
【0315】
結合アッセイで試験した代表的な化合物を、前記DK−PGD誘導性IL−13産生アッセイを用いて試験した。DK−PGD誘導性IL−13産生アッセイの結果は、このアッセイで試験された代表的な化合物の全てが、IL−13産生阻害に活性を有し、0.0046μM〜3.6723μMのIC50値を示した。
【0316】
このように、被験化合物が少なくとも上記三つのアッセイの少なくとも一つにある程度の活性(すなわちCRTH2レセプターでの結合)を示すことから、本化合物は有用であり、従って、このレセプターに関連する、喘息などの疾患及び障害の処置における拮抗薬として有用でありうる。
【0317】
一実施態様では、本発明は、CRTH2レセプターのモデュレーションに関連する疾患及び障害の治療及び/又は予防のための方法であって、式Iで示される化合物の治療有効量をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。炎症性又はアレルギー性の疾患又は障害の治療及び/又は予防のための方法が好ましい。そのような疾患又は障害には、(非限定的に)喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アレルギー性鼻炎、アレルギー性炎症、及びアトピー性皮膚炎が含まれうる。
【0318】
本発明は、また、式Iで示される化合物の治療有効量を、炎症性又はアレルギー性疾患及び障害の処置のための他の薬物又は活性薬剤と組合せて又は共同で投与することを目的とする。一実施態様では、本発明は、該疾患又は障害の治療及び/又は予防のための方法であって、ヒト又は動物に、式Iで示される化合物の治療有効量及び別の薬物又は活性薬剤(別の抗炎症性又は抗アレルギー性の薬物又は薬剤)を同時に、連続的に、又は別々に投与することを含む方法に関する。これらの他の薬物又は活性薬剤は、同一の、類似した、又は完全に異なる作用機作を有しうる。適切な他の薬物又は活性薬剤には、非限定的に:アルブテロール又はサルメテロールなどのβ2アドレナリンアゴニスト;デキサメタゾン又はフルチカゾンなどのコルチコステロイド;ロラチジン(loratidine)などの抗ヒスタミン薬;モンテルカスト又はザフィルルカストなどのロイコトリエン拮抗薬;オマリズマブなどの抗IgE抗体治療薬;フシジン酸などの抗感染薬(特にアトピー性皮膚炎の治療用);クロトリマゾールなどの抗真菌薬(特にアトピー性皮膚炎の治療用);タクロリムス及びピメクロリムスなどの免疫抑制剤;DP拮抗薬などの、他のレセプターに作用する他のPGD2拮抗薬;シロミラストなどの4型ホスホジエステラーゼ阻害薬;TNF−α変換酵素(TACE)阻害薬などの、サイトカイン産生をモデュレーションする薬物;ブロッキングモノクローナル抗体及び可溶性レセプターなどの、Th2サイトカインIL−4及びIL−5の活性をモデュレーションする薬物;ロシグリタゾンなどのPPARγアゴニスト;並びにジロートンなどの5−リポキシゲナーゼ阻害薬が含まれうる。
【0319】
反対のことを述べない限り、実施例中の全ての化合物を記載通りに調製及び特徴付けした。本明細書に引用される全ての特許及び刊行物は、本明細書によってその全体が本明細書に組み込まれる。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
式I:
【化67】


[式中、
Xは、直接結合、酸素、又は−S(O)−であり;ここで、Xは、Q及びBを含む環に環炭素原子の水素原子の置換によって結合しており;
A、B、Q、及びWは、相互に独立して、炭素又は窒素であるが、但し:(1)B及びQは、両方とも窒素であることはなく、(2)W及びAは、両方とも窒素であることはなく、(3)A、B、Q又はWが窒素の場合に、該窒素は非置換であり;
は、水素又はメチルであり;
は:
(1)水素;
(2)ハロゲン;
(3)場合によりハロゲンにより置換されている低級アルキル;及び
(4)場合により低級アルキルにより置換されている低級シクロアルキル
から成る群より選択され;
、R及びRは、A及びWを含む環に環炭素原子の水素原子の置換によって結合しており;R、R及びRは、相互に独立して:
(1)水素;
(2)ヒドロキシル;
(3)ハロゲン;
(4)ニトロ;
(5)シアノ;
(6)場合によりハロゲン又はヒドロキシルにより置換されている低級アルキル;
(7)場合によりハロゲンにより置換されている低級アルコキシ;
(8)低級アルカノイル;
(9)カルバモイル、低級アルキルアミノカルボニル、又は低級ジアルキルアミノカルボニル;
(10)低級アルキルカルボニルアミノ;
(11)低級アルキルスルフィニル又は低級シクロアルキルスルフィニル;
(12)低級アルキルスルホニル又は低級シクロアルキルスルホニル;及び
(13)トリメチルシリル
から成る群より選択されるか、
或いは、R、R又はRの一つは、水素であり、R、R又はRの残りの二つは、それらが結合している炭素原子と一緒になって結合し、5又は6個の炭素原子の環を形成する]
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項2】
(R)−鏡像異性体である、請求項1記載の化合物。
【請求項3】
A、B、Q、及びWが炭素である、請求項1又は2記載の化合物。
【請求項4】
Aが窒素であり、B、Q、及びWが炭素である、請求項1又は2記載の化合物。
【請求項5】
Wが窒素であり、A、B、及びQが炭素である、請求項1又は2記載の化合物。
【請求項6】
Bが窒素であり、A、Q、及びWが炭素である、請求項1又は2記載の化合物。
【請求項7】
Qが窒素であり、A、B、及びWが炭素である、請求項1又は2記載の化合物。
【請求項8】
A及びBが窒素であり、Q及びWが炭素である、請求項1又は2記載の化合物。
【請求項9】
A及びQが窒素であり、B及びWが炭素である、請求項1又は2記載の化合物。
【請求項10】
W及びBが窒素であり、A及びQが炭素である、請求項1又は2記載の化合物。
【請求項11】
W及びQが窒素であり、A及びBが炭素である、請求項1又は2記載の化合物。
【請求項12】
Xが直接結合である、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
【請求項13】
Xが酸素である、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
【請求項14】
が水素である、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物。
【請求項15】
がメチルである、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物。
【請求項16】
Xが、B及びQを含む環の3又は4位に結合しており、Rが、5位に結合している、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物。
【請求項17】
、R、及びRの少なくとも一つが、A及びWを含む環の10位に結合している水素であり、二つの残りのR基が、9及び11位に結合している、請求項1〜16のいずれか一項記載の式Iで示される化合物。
【請求項18】
が:
(1)水素;
(2)ブロモ;
(3)クロロ;
(4)メチル;及び
(5)トリフルオロメチル
から成る群より選択される、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
【請求項19】
、R及びRが、相互に独立して:
(1)水素;
(2)ハロゲン;
(3)ニトロ;
(4)場合によりハロゲン又はヒドロキシルにより置換されている低級アルキル;
(5)場合によりハロゲンにより置換されている低級アルコキシ;
(6)低級アルカノイル;及び
(7)カルバモイル、低級アルキルアミノカルボニル、又は低級ジアルキルアミノカルボニル;及び
(8)低級アルキルスルホニル又は低級シクロアルキルスルホニル
から成る群より選択される、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物。
【請求項20】
、R及びRが、相互に独立して:
(1)水素;
(2)フルオロ又はクロロ;
(3)ニトロ;
(4)イソプロピル又はtert−ブチル;
(5)メトキシ;
(6)アセチル;
(7)カルバモイル;及び
(8)メチルスルホニル又はエチルスルホニル
から成る群より選択される、請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物。
【請求項21】
[(R)−5−(4’−メチル−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[5−(3−フェノキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[5−(ビフェニル−3−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[5−(4−フェノキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[5−(6−フェノキシ−ピリジン−3−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(4’−メトキシ−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(4’−クロロ−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(4’−アセチル−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(4’−メチル−ビフェニル−3−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(4−フェノキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
{(R)−5−[4−(2−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[5−ブロモ−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{(R)−5−[3−クロロ−4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[5−ブロモ−6−(2−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[5−ブロモ−6−(2−クロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[5−ブロモ−6−(3−クロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[5−ブロモ−6−(3−シアノ−フェノキシ)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[5−ブロモ−6−(4−シアノ−フェノキシ)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[5−ブロモ−6−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[5−ブロモ−6−(3−イソプロピル−フェノキシ)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[5−ブロモ−6−(4−イソプロピル−フェノキシ)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[5−ブロモ−6−(4−メトキシ−フェノキシ)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[5−ブロモ−6−(3,4−ジメチル−フェノキシ)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[5−ブロモ−6−(4−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[5−ブロモ−6−(4−エチル−フェノキシ)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[5−ブロモ−6−(3,5−ジメチル−フェノキシ)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
[5−(5−ブロモ−6−フェノキシ−ピリジン−3−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
{5−[5−ブロモ−6−(インダン−5−イルオキシ)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
[5−(5−ブロモ−6−m−トリルオキシ−ピリジン−3−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[5−(5−ブロモ−6−o−トリルオキシ−ピリジン−3−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[5−(5−ブロモ−6−p−トリルオキシ−ピリジン−3−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
{5−[5−ブロモ−6−(4−クロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
(5−{5−ブロモ−6−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェノキシ]−ピリジン−3−スルホニルアミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸;
{(R)−5−[5−クロロ−6−(4−クロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{(R)−5−[5−ブロモ−6−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{(R)−5−[5−ブロモ−6−(4−クロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{(R)−5−[5−ブロモ−6−(2−クロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{(R)−5−[5−ブロモ−6−(3−クロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{(R)−5−[5−ブロモ−6−(2−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
[(R)−5−(5−ブロモ−6−フェノキシ−ピリジン−3−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
{(R)−5−[3−クロロ−4−(3−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{(R)−5−[3−クロロ−4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{(R)−5−[3−クロロ−4−(2−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{(R)−5−[3−クロロ−4−(4−クロロ−2−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{(R)−5−[3−クロロ−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
[(R)−5−(3−クロロ−4−フェノキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
{(R)−5−[2−クロロ−4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{(R)−5−[2−クロロ−4−(2−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{(R)−5−[2−クロロ−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
[(R)−5−(2−クロロ−4−フェノキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
{(R)−5−[2−クロロ−4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{(R)−5−[2−クロロ−4−(3−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{(R)−5−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{(R)−5−[4−(2−クロロ−フェノキシ)−3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{(R)−5−[4−(4−クロロ−2−フルオロ−フェノキシ)−3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{(R)−5−[4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
[(R)−5−(4−フェノキシ−3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
{(R)−5−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{(R)−5−[4−(3−クロロ−フェノキシ)−3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[4−(4−フルオロ−ピリジン−2−イル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
[(R)−5−(2’−クロロ−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
{5−[4−(2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[4−(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[4−(5−フルオロ−ピリジン−3−イル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[4−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[4−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[4−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[4−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[4−(5−メチル−ピリジン−3−イル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[4−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[4−(2−クロロ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[4−(5−メタンスルホニル−ピリジン−3−イル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ピリジン−3−イル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[4−(2−メチル−ピリジン−3−イル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
[5−(2’−クロロ−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[5−(3’−クロロ−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[5−(4’−クロロ−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(4’−ヒドロキシ−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(3’−アセチル−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(2’,3’−ジクロロ−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(2’,5’−ジメトキシ−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(2’,6’−ジメトキシ−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(2’,5’−ジクロロ−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(2’,5’−ジメチル−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(4’−ジメチルカルバモイル−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(2’,3’−ジメトキシ−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(5’−クロロ−2’−メチル−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(3’−ジメチルカルバモイル−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(2,4’−ジメチル−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(2,3’−ジメチル−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(2,2’−ジメチル−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(4’−クロロ−2−メチル−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(4’−エトキシ−2−メチル−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(4’−メトキシ−2,3’,5’−トリメチル−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(3’,4’−ジクロロ−2−メチル−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(3’−ニトロ−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(2’,4’−ジクロロ−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(4’−メチル−3’−ニトロ−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(3’−メチルスルファニル−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(3’−tert−ブチル−5’−メチル−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(3’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(3’−イソプロピル−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
{(R)−5−[5−(3−tert−ブチル−5−メチル−フェニル)−ピリジン−2−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
[(R)−5−(5’−フルオロ−3’−メトキシ−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
{(R)−5−[5−(3−イソプロピル−フェニル)−ピリジン−2−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
[(R)−5−(3’−イソプロポキシ−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
{(R)−5−[4−(5−メチル−ピリジン−3−イル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
[(R)−5−(3’−メチル−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(3’−クロロ−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(3’−メチル−ビフェニル−3−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(3’−イソプロピル−ビフェニル−3−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(2’,3’−ジメチル−ビフェニル−3−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(4’−メトキシ−3’,5’−ジメチル−ビフェニル−3−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
{5−[5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−2−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
(5−{5−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−ピリジン−2−スルホニルアミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸;
{5−[5−(3−エトキシ−フェニル)−ピリジン−2−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピリジン−2−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[6−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[6−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[4−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[4−(5−フルオロ−6−メチル−ピリジン−2−イル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
[5−([2,3’]ビピリジニル−5−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
{5−[6−(3−シアノ−フェニル)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[4−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[5−(2−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[5−(3−メトキシ−フェニル)−ピリジン−2−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[5−(4−メトキシ−フェニル)−ピリジン−2−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[5−(4−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[6−(3−エトキシ−フェニル)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[6−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[6−(3−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[6−(2−クロロ−フェニル)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[6−(3−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[6−(4−クロロ−フェニル)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[6−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[6−(2−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[6−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[6−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[6−(4−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−スルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
(5−{6−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−ピリジン−3−スルホニルアミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸;
[5−(6−m−トリル−ピリジン−3−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(3’−メタンスルフィニル−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
[(R)−5−(3’−メタンスルホニル−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
((R)−5−{[3−クロロ−4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−メチル−アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸;
((R)−5−{[3−クロロ−4−(2−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−メチル−アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸;
((R)−5−{[3−クロロ−4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−メチル−アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸;
((R)−5−{[5−(3−イソプロピル−フェニル)−ピリジン−2−スルホニル]−メチル−アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸;
{(R)−5−[メチル−(5−m−トリル−ピリジン−2−スルホニル)−アミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
((R)−5−{[5−(2,3−ジメチル−フェニル)−ピリジン−2−スルホニル]−メチル−アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸;
((R)−5−{[5−(3−tert−ブチル−5−メチル−フェニル)−ピリジン−2−スルホニル]−メチル−アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸;
((R)−5−{[3−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−5−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−メチル−アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸;
((R)−5−{[3−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−5−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル]−メチル−アミノ}−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−酢酸
から成る群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項22】
請求項21記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項23】
請求項21記載の化合物の薬学的に許容されるエステル。
【請求項24】
請求項1記載の化合物の治療有効量及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
【請求項25】
[5−(4−ピリジン−4−イル−ベンゼンスルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
{5−[4−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[4−(2−フルオロ−ピリジン−4−イル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[4−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
{5−[4−(2,6−ジフルオロ−ピリジン−4−イル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ}−酢酸;
[5−(6−チオフェン−3−イル−ピリジン−3−スルホニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]−酢酸;
から成る群より選択される化合物及びその任意の薬学的に許容される塩又はエステル。
【請求項26】
治療活性物質として使用するための、請求項1〜21又は25のいずれか一項記載の化合物。
【請求項27】
CRTH2レセプター拮抗薬により治療可能な疾患の治療及び/又は予防のための、請求項1〜21又は25のいずれか一項記載の化合物。
【請求項28】
CRTH2レセプター拮抗薬により治療可能な疾患の治療的及び/又は予防的処置のための医薬を調製するための、請求項1〜21又は25のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項29】
疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性炎症、アレルギー性鼻炎又はアトピー性皮膚炎である、請求項28記載の使用。
【請求項30】
特に、新規な化合物、中間体、医薬、使用及び工程に関する、本明細書において前記で定義されたの発明。

【公表番号】特表2012−500189(P2012−500189A)
【公表日】平成24年1月5日(2012.1.5)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−522480(P2011−522480)
【出願日】平成21年8月5日(2009.8.5)
【国際出願番号】PCT/EP2009/060158
【国際公開番号】WO2010/018113
【国際公開日】平成22年2月18日(2010.2.18)
【出願人】(591003013)エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】F. HOFFMANN−LA ROCHE AKTIENGESELLSCHAFT
【Fターム(参考)】