ビアリール複素環式化合物ならびにその製造および使用方法
【課題】哺乳動物における微生物感染の治療に有用な新規化合物、及び該化合物を含有する医薬組成物の提供。
【解決手段】下式で表されるオキサゾリジノン化合物、及び該化合物を含有する医薬組成物。
[式中、Mは、4−イソキサゾリル、[1,2,3]トリアゾール−1−イル、3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル、1H−テトラゾール−5−イル、ピペリジン−1−イルまたはピロリジン−1−イルであり、L1は、C1−6アルキル等、Xは、−NH−等、L2は、C1−6アルキル等、R1及びR2は、フッ素等、R4は、水素、C1−6アルキルである。]
【解決手段】下式で表されるオキサゾリジノン化合物、及び該化合物を含有する医薬組成物。
[式中、Mは、4−イソキサゾリル、[1,2,3]トリアゾール−1−イル、3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル、1H−テトラゾール−5−イル、ピペリジン−1−イルまたはピロリジン−1−イルであり、L1は、C1−6アルキル等、Xは、−NH−等、L2は、C1−6アルキル等、R1及びR2は、フッ素等、R4は、水素、C1−6アルキルである。]
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式:
[式中、Mは、4−イソキサゾリル、[1,2,3]トリアゾール−1−イル、3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル、1H−テトラゾール−5−イル、ピペリジン−1−イルまたは1−イルである;
L1は、以下から選ばれる:
a)C1−6アルキル、b)C2−6アルケニルおよびc)C2−6アルキニル、
ここで、a)−c)のいずれかは必要に応じて、1個以上のR5基で置換される;
Xは存在毎に独立して、以下から選ばれる:
a)−NR4−およびb)−SO2NR4−;
L2は、以下から選ばれる:
a)C1−6アルキル、b)C2−6アルケニルおよびc)C2−6アルキニル、
ここで、a)−c)のいずれかは必要に応じて、1個以上のR5基で置換される;
R1は存在毎に独立して、以下から選ばれる:
a)F、b)Cl、c)Brおよびd)I;
R2は存在毎に独立して、以下から選ばれる:
a)F、b)Cl、c)Brおよびd)I;
R4は存在毎に独立して、以下から選ばれる:
a)Hおよびb)C1−6アルキル;
R5は存在毎に独立して、以下から選ばれる:
a)F、b)Cl、c)Br、d)I、e)=O、f)=S、g)−CF3、h)−CN、i)−NO2、j)−NR6R6、k)−C(O)R6、l)−C(O)NR6R6、m)−S(O)pR6およびn)R6;
R6は存在毎に独立して、以下から選ばれる:
a)H、b)C1−6アルキル、c)C2-6アルケニルおよびd)C2−6アルキニル、
ここで、b)−d)のいずれかは必要に応じて、1個以上のR7基で置換される;
R7は存在毎に独立して、以下から選ばれる:
a)F、b)Cl、c)Br、d)I、e)=NR8、f)−CF3、g)−OR8、h)−CN、i)−NO2、j)−NR8R8、k)−C(O)R8およびl)−C(O)OR8;
R8は存在毎に独立して、以下から選ばれる:
a)H、b)C1−6アルキル、c)C2-6アルケニルおよびd)C2−6アルキニル、
ここで、b)−d)のいずれかは必要に応じて、1個以上のF、Cl、Br、I、−CF3および−OHから選ばれる基で置換される;
mは、0、1、2、3または4である;
nは、0、1、2、3または4;および
pは存在毎に独立して、0、1または2である]
で示されるオキサゾリジノン化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはエステル。
【請求項2】
式:
[ここで、M、L1、X、L2、R1、R2、R4、mおよびnは請求項1と同意義である]
で示される請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはエステル。
【請求項3】
mが、0、1または2;および
nが、0、1または2;
である請求項1または2に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはエステル。
【請求項4】
式:
[ここで、M、L1、X、L2およびR4は請求項1と同意義である]
で示される請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはエステル。
【請求項5】
式:
[ここで、M、L1、X、L2およびR4は請求項1と同意義である]
で示される請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはエステル。
【請求項6】
Xが、−NH−である請求項1−5のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはエステル。
【請求項7】
Xが、
である請求項1−5のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはエステル。
【請求項8】
L1が、C1-6アルキル;および
L2が、C1-6アルキル;
である請求項1−7のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはエステル。
【請求項9】
L1が、−CH2−;および
L2が、−CH2−;
である請求項8に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはエステル。
【請求項10】
−NR4C(O)R4が、−NHC(O)R4である請求項1−9のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはエステル。
【請求項11】
−NR4C(O)R4が、−NHC(O)CH3である請求項1−9のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはエステル。
【請求項12】
Mが、4−イソキサゾリル、[1,2,3]トリアゾール−1−イル、3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル、1H−テトラゾール−5−イル、ピペリジン−1−イルまたはピロリジン−1−イルである請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはエステル。
【請求項13】
Mが、[1,2,3]トリアゾール−1−イルである請求項12に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはエステル。
【請求項14】
Mが、3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルである請求項12に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはエステル。
【請求項15】
Mが、1H−テトラゾール−5−イルである請求項12に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはエステル。
【請求項16】
以下の式:
および
のいずれか1つに相当する式で示される化合物。
【請求項17】
1種以上の請求項1−16のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはエステル、および医薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項18】
哺乳動物に有効量の1種以上の請求項1−16のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはエステルを投与することを含む、哺乳動物における微生物感染の治療方法。
【請求項19】
哺乳動物に有効量の1種以上の請求項1−16のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはエステルを投与することにより、皮膚感染、院内肺炎、ウイルス感染後肺炎、腹部感染、尿路感染、菌血症、敗血症、心内膜炎、房室シャント感染、血管アクセス感染、髄膜炎、外科的予防、腹膜感染、骨感染、関節感染、メチシリン耐性感染ブドウ球菌感染、バンコマイシン耐性腸球菌感染、リネゾリド耐性微生物感染および結核から選ばれる障害の症状を改善するステップを含む、哺乳動物における障害の治療方法。
【請求項20】
化合物を経口、非経口または局所投与する、請求項18または19に記載の方法。
【請求項21】
1種以上の請求項1−16のいずれか1つに記載の化合物を含む医療機器。
【請求項22】
機器が、ステントである請求項21に記載の医療機器。
【請求項23】
塩基およびパラジウム触媒の存在下、溶媒中、式(I):
(I)
で示される化合物を式(II):
(II)
[式中、Qは、式:−BY2(ここで、Yは存在毎に独立して、a)−OHおよびb)−O−C1-4アルキルから選ばれる;あるいは、2つのY基が一緒になって、a)−OC(R4)(R4)C(R4)(R4)O−およびb)−OC(R4)(R4)CH2C(R4)(R4)O−から選ばれる;あるいは、2つのY基が、それらが結合するホウ素と一緒になって、BF3アルカリ金属塩を構成する)で示されるボロン酸塩である;
Zは、a)I、b)Br、c)Clおよびd)R4OSO3−から選ばれる;および
L1、L2、M、R1、R2、R4、X、mおよびnは請求項1と同意義である]
で示される化合物と反応させるステップを含む、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはエステルの製造方法。
【請求項24】
塩基およびパラジウム触媒の存在下、溶媒中、式(I):
(I)
で示される化合物を式(II):
(II)
[式中、Qは、式:−BY2(ここで、Yは存在毎に独立して、a)−OHおよびb)−O−C1-4アルキルから選ばれる;あるいは、2つのY基が一緒になって、a)−OC(R4)(R4)C(R4)(R4)O−およびb)−OC(R4)(R4)CH2C(R4)(R4)O−から選ばれる;あるいは、2つのY基が、それらが結合するホウ素と一緒になって、BF3アルカリ金属塩を構成する)で示されるボロン酸塩である;
Zは、a)I、b)Br、c)Clおよびd)R4OSO3−から選ばれる;および
L1、L2、M、R1、R2、R4、X、mおよびnは請求項1と同意義である]
で示される化合物と反応させるステップを含む、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはエステルの製造方法。
【請求項25】
ZがIである請求項23または24に記載の方法。
【請求項26】
Qが−BF2・KFである請求項23−25のいずれか1つに記載の方法。
【請求項27】
Qが、
である請求項23−25のいずれか1つに記載の方法。
【請求項28】
塩基が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属フッ化物、トリアルキルアミンおよびその混合物から選ばれる請求項23−27のいずれか1つに記載の方法。
【請求項29】
塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、フッ化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびその混合物から選ばれる請求項28に記載の方法。
【請求項30】
塩基対化合物(I)の当量比が、約3:1である請求項29に記載の方法。
【請求項31】
パラジウム触媒が、リガンド配位パラジウム(0)触媒である請求項23−30のいずれか1つに記載の方法。
【請求項32】
パラジウム触媒が、テトラキス(トリアルキルホスフィン)パラジウム(0)またはテトラキス(トリアリールホスフィン)パラジウム(0)触媒である請求項31に記載の方法。
【請求項33】
パラジウム触媒が、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)である請求項32に記載の方法。
【請求項34】
パラジウム触媒対化合物(I)の当量比が、約1:20である請求項31−33に記載の方法。
【請求項35】
溶媒が、水性溶媒を含む請求項23−34のいずれか1つに記載の方法。
【請求項36】
溶媒が、水および有機溶媒の混合物であって、有機溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、第二級ブタノール、第三級ブタノール、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、1,2−ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、メトキシメチルエーテル、2−メトキシエチルエーテル、1,4−ジオキサン、1,3−ジオキソランおよびその混合物から選ばれる請求項23−34のいずれか1つに記載の方法。
【請求項37】
溶媒が、水、トルエンおよびエタノールの混合物である請求項36に記載の方法。
【請求項38】
溶媒が、体積比が約1:3:1の水、トルエンおよびエタノールの混合物である請求項37に記載の方法。
【請求項39】
方法を約20℃〜約100℃の温度で行う請求項23−38のいずれか1つに記載の方法。
【請求項40】
方法を溶媒の還流温度で行う請求項23−38のいずれか1つに記載の方法。
【請求項1】
式:
[式中、Mは、4−イソキサゾリル、[1,2,3]トリアゾール−1−イル、3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル、1H−テトラゾール−5−イル、ピペリジン−1−イルまたは1−イルである;
L1は、以下から選ばれる:
a)C1−6アルキル、b)C2−6アルケニルおよびc)C2−6アルキニル、
ここで、a)−c)のいずれかは必要に応じて、1個以上のR5基で置換される;
Xは存在毎に独立して、以下から選ばれる:
a)−NR4−およびb)−SO2NR4−;
L2は、以下から選ばれる:
a)C1−6アルキル、b)C2−6アルケニルおよびc)C2−6アルキニル、
ここで、a)−c)のいずれかは必要に応じて、1個以上のR5基で置換される;
R1は存在毎に独立して、以下から選ばれる:
a)F、b)Cl、c)Brおよびd)I;
R2は存在毎に独立して、以下から選ばれる:
a)F、b)Cl、c)Brおよびd)I;
R4は存在毎に独立して、以下から選ばれる:
a)Hおよびb)C1−6アルキル;
R5は存在毎に独立して、以下から選ばれる:
a)F、b)Cl、c)Br、d)I、e)=O、f)=S、g)−CF3、h)−CN、i)−NO2、j)−NR6R6、k)−C(O)R6、l)−C(O)NR6R6、m)−S(O)pR6およびn)R6;
R6は存在毎に独立して、以下から選ばれる:
a)H、b)C1−6アルキル、c)C2-6アルケニルおよびd)C2−6アルキニル、
ここで、b)−d)のいずれかは必要に応じて、1個以上のR7基で置換される;
R7は存在毎に独立して、以下から選ばれる:
a)F、b)Cl、c)Br、d)I、e)=NR8、f)−CF3、g)−OR8、h)−CN、i)−NO2、j)−NR8R8、k)−C(O)R8およびl)−C(O)OR8;
R8は存在毎に独立して、以下から選ばれる:
a)H、b)C1−6アルキル、c)C2-6アルケニルおよびd)C2−6アルキニル、
ここで、b)−d)のいずれかは必要に応じて、1個以上のF、Cl、Br、I、−CF3および−OHから選ばれる基で置換される;
mは、0、1、2、3または4である;
nは、0、1、2、3または4;および
pは存在毎に独立して、0、1または2である]
で示されるオキサゾリジノン化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはエステル。
【請求項2】
式:
[ここで、M、L1、X、L2、R1、R2、R4、mおよびnは請求項1と同意義である]
で示される請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはエステル。
【請求項3】
mが、0、1または2;および
nが、0、1または2;
である請求項1または2に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはエステル。
【請求項4】
式:
[ここで、M、L1、X、L2およびR4は請求項1と同意義である]
で示される請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはエステル。
【請求項5】
式:
[ここで、M、L1、X、L2およびR4は請求項1と同意義である]
で示される請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはエステル。
【請求項6】
Xが、−NH−である請求項1−5のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはエステル。
【請求項7】
Xが、
である請求項1−5のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはエステル。
【請求項8】
L1が、C1-6アルキル;および
L2が、C1-6アルキル;
である請求項1−7のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはエステル。
【請求項9】
L1が、−CH2−;および
L2が、−CH2−;
である請求項8に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはエステル。
【請求項10】
−NR4C(O)R4が、−NHC(O)R4である請求項1−9のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはエステル。
【請求項11】
−NR4C(O)R4が、−NHC(O)CH3である請求項1−9のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはエステル。
【請求項12】
Mが、4−イソキサゾリル、[1,2,3]トリアゾール−1−イル、3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル、1H−テトラゾール−5−イル、ピペリジン−1−イルまたはピロリジン−1−イルである請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはエステル。
【請求項13】
Mが、[1,2,3]トリアゾール−1−イルである請求項12に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはエステル。
【請求項14】
Mが、3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルである請求項12に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはエステル。
【請求項15】
Mが、1H−テトラゾール−5−イルである請求項12に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはエステル。
【請求項16】
以下の式:
および
のいずれか1つに相当する式で示される化合物。
【請求項17】
1種以上の請求項1−16のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはエステル、および医薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項18】
哺乳動物に有効量の1種以上の請求項1−16のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはエステルを投与することを含む、哺乳動物における微生物感染の治療方法。
【請求項19】
哺乳動物に有効量の1種以上の請求項1−16のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはエステルを投与することにより、皮膚感染、院内肺炎、ウイルス感染後肺炎、腹部感染、尿路感染、菌血症、敗血症、心内膜炎、房室シャント感染、血管アクセス感染、髄膜炎、外科的予防、腹膜感染、骨感染、関節感染、メチシリン耐性感染ブドウ球菌感染、バンコマイシン耐性腸球菌感染、リネゾリド耐性微生物感染および結核から選ばれる障害の症状を改善するステップを含む、哺乳動物における障害の治療方法。
【請求項20】
化合物を経口、非経口または局所投与する、請求項18または19に記載の方法。
【請求項21】
1種以上の請求項1−16のいずれか1つに記載の化合物を含む医療機器。
【請求項22】
機器が、ステントである請求項21に記載の医療機器。
【請求項23】
塩基およびパラジウム触媒の存在下、溶媒中、式(I):
(I)
で示される化合物を式(II):
(II)
[式中、Qは、式:−BY2(ここで、Yは存在毎に独立して、a)−OHおよびb)−O−C1-4アルキルから選ばれる;あるいは、2つのY基が一緒になって、a)−OC(R4)(R4)C(R4)(R4)O−およびb)−OC(R4)(R4)CH2C(R4)(R4)O−から選ばれる;あるいは、2つのY基が、それらが結合するホウ素と一緒になって、BF3アルカリ金属塩を構成する)で示されるボロン酸塩である;
Zは、a)I、b)Br、c)Clおよびd)R4OSO3−から選ばれる;および
L1、L2、M、R1、R2、R4、X、mおよびnは請求項1と同意義である]
で示される化合物と反応させるステップを含む、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはエステルの製造方法。
【請求項24】
塩基およびパラジウム触媒の存在下、溶媒中、式(I):
(I)
で示される化合物を式(II):
(II)
[式中、Qは、式:−BY2(ここで、Yは存在毎に独立して、a)−OHおよびb)−O−C1-4アルキルから選ばれる;あるいは、2つのY基が一緒になって、a)−OC(R4)(R4)C(R4)(R4)O−およびb)−OC(R4)(R4)CH2C(R4)(R4)O−から選ばれる;あるいは、2つのY基が、それらが結合するホウ素と一緒になって、BF3アルカリ金属塩を構成する)で示されるボロン酸塩である;
Zは、a)I、b)Br、c)Clおよびd)R4OSO3−から選ばれる;および
L1、L2、M、R1、R2、R4、X、mおよびnは請求項1と同意義である]
で示される化合物と反応させるステップを含む、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはエステルの製造方法。
【請求項25】
ZがIである請求項23または24に記載の方法。
【請求項26】
Qが−BF2・KFである請求項23−25のいずれか1つに記載の方法。
【請求項27】
Qが、
である請求項23−25のいずれか1つに記載の方法。
【請求項28】
塩基が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属フッ化物、トリアルキルアミンおよびその混合物から選ばれる請求項23−27のいずれか1つに記載の方法。
【請求項29】
塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、フッ化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびその混合物から選ばれる請求項28に記載の方法。
【請求項30】
塩基対化合物(I)の当量比が、約3:1である請求項29に記載の方法。
【請求項31】
パラジウム触媒が、リガンド配位パラジウム(0)触媒である請求項23−30のいずれか1つに記載の方法。
【請求項32】
パラジウム触媒が、テトラキス(トリアルキルホスフィン)パラジウム(0)またはテトラキス(トリアリールホスフィン)パラジウム(0)触媒である請求項31に記載の方法。
【請求項33】
パラジウム触媒が、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)である請求項32に記載の方法。
【請求項34】
パラジウム触媒対化合物(I)の当量比が、約1:20である請求項31−33に記載の方法。
【請求項35】
溶媒が、水性溶媒を含む請求項23−34のいずれか1つに記載の方法。
【請求項36】
溶媒が、水および有機溶媒の混合物であって、有機溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、第二級ブタノール、第三級ブタノール、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、1,2−ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、メトキシメチルエーテル、2−メトキシエチルエーテル、1,4−ジオキサン、1,3−ジオキソランおよびその混合物から選ばれる請求項23−34のいずれか1つに記載の方法。
【請求項37】
溶媒が、水、トルエンおよびエタノールの混合物である請求項36に記載の方法。
【請求項38】
溶媒が、体積比が約1:3:1の水、トルエンおよびエタノールの混合物である請求項37に記載の方法。
【請求項39】
方法を約20℃〜約100℃の温度で行う請求項23−38のいずれか1つに記載の方法。
【請求項40】
方法を溶媒の還流温度で行う請求項23−38のいずれか1つに記載の方法。
【公開番号】特開2011−105750(P2011−105750A)
【公開日】平成23年6月2日(2011.6.2)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−15470(P2011−15470)
【出願日】平成23年1月27日(2011.1.27)
【分割の表示】特願2006−515034(P2006−515034)の分割
【原出願日】平成16年6月2日(2004.6.2)
【出願人】(502427253)リブ−エックス ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド (22)
【氏名又は名称原語表記】Rib−X Pharmaceuticals, Inc.
【住所又は居所原語表記】New Haven, Connecticut,U.S.A.
【Fターム(参考)】
【公開日】平成23年6月2日(2011.6.2)
【国際特許分類】
【出願日】平成23年1月27日(2011.1.27)
【分割の表示】特願2006−515034(P2006−515034)の分割
【原出願日】平成16年6月2日(2004.6.2)
【出願人】(502427253)リブ−エックス ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド (22)
【氏名又は名称原語表記】Rib−X Pharmaceuticals, Inc.
【住所又は居所原語表記】New Haven, Connecticut,U.S.A.
【Fターム(参考)】
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