ビカルタミドの取得方法
【課題】医薬原体として適切なビカルタミド結晶を効率的に製造するための新規な晶析方法を提供し、該晶析方法で得られたビカルタミド結晶を簡便に粉砕することにより、医薬原体として適切な粒度分布や比表面積を有するビカルタミド結晶を提供すること、すなわち形態を規定したビカルタミド結晶の提供、ならびに経済的であるとともに品質の安定性に優れ、かつ工業的に実用可能なビカルタミドの晶析方法の提供。
【解決手段】本発明は、ビカルタミドを含むアセトン溶液を、水に添加することを包含するビカルタミドの晶析方法を提供し、粒度分布がＤｐ１０＝１〜１０μｍ、Ｄｐ５０＝１０〜２５μｍ及びＤｐ９０＝２５〜１００μｍであり、且つ前記晶析方法により得られうるビカルタミドの結晶を提供し、また、粒度分布がＤｐ１０＝１〜３μｍ、Ｄｐ５０＝２〜５μｍ及びＤｐ９０＝５〜１５μｍであるビカルタミドの結晶を提供する。
【解決手段】本発明は、ビカルタミドを含むアセトン溶液を、水に添加することを包含するビカルタミドの晶析方法を提供し、粒度分布がＤｐ１０＝１〜１０μｍ、Ｄｐ５０＝１０〜２５μｍ及びＤｐ９０＝２５〜１００μｍであり、且つ前記晶析方法により得られうるビカルタミドの結晶を提供し、また、粒度分布がＤｐ１０＝１〜３μｍ、Ｄｐ５０＝２〜５μｍ及びＤｐ９０＝５〜１５μｍであるビカルタミドの結晶を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はビカルタミドの晶析方法、および製剤化に優れた粒度分布を有するビカルタミド結晶に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（Ｉ）：
【化１】
【０００３】
で示されるビカルタミド（Bicalutamide）は、抗アンドロゲン作用を有する化合物として有用であることが報告されており（特許文献１〜３）、また、現在、様々な医薬用途に用いられている重要な化合物である。
【０００４】
ビカルタミドの製剤は、錠剤やカプセル剤として提供されているが、これら製剤はビカルタミドの薬効を安定して発揮させるため、その規格を厳重に管理する必要がある。特に原体として使用するビカルタミド結晶の粒度や比表面積は薬効や副作用に大きく影響するため、適切な粒度や比表面積を有するビカルタミド結晶を使用することが重要であると予想される。したがって、このような適切な粒度や比表面積を有するビカルタミド結晶、及びそのような結晶を効率的に製造するための方法の開発が望まれる。
【０００５】
特許文献２には、ビカルタミドを酢酸エチルに溶解させた後に、ヘプタン等を添加して結晶化させることにより形態が規定されたビカルタミド結晶を得る方法が記載されている。しかしながら、このようにして得られたビカルタミド結晶の粒度は、本発明者らが測定したところ、Ｄｐ１０＝４５．６μｍ、Ｄｐ５０＝９０．７μｍおよびＤｐ９０＝１７７．６μｍであった。
【０００６】
一方、特許文献３には、ビカルタミド結晶の水懸濁液に、ビカルタミド結晶が溶解するまでアセトンを添加し、次いで室温静置することにより、ビカルタミドを結晶化させる方法が記載されている。しかしながらこの方法では、ビカルタミド結晶を完全に溶解させるための溶媒量が多くなり効率が悪く、また溶媒量が多いために回収率が悪くなることが予想される。また、得られる結晶の粒度も大きなものであり、特許文献２と同様に、適切なビカルタミド結晶を効率的に製造するための方法とは言いがたい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】欧州特許出願公開第１００１７２号明細書
【特許文献２】欧州特許出願公開第１４６２４４２号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００４／００４４２４９号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、特定の粒度分布や比表面積を有するビカルタミド結晶を提供することであり、かかるビカルタミド結晶を効率的に製造するための新規な晶析方法を提供することである。すなわち、特定形態のビカルタミド結晶の提供、ならびに経済的であるととも
に品質の安定性に優れ、かつ工業的に実用可能なビカルタミドの取得方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究を重ねた結果、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、以下の通りである。
（１）ビカルタミドを含むアセトン溶液を、水に添加することを包含するビカルタミドの晶析方法。
（２）アセトン溶液におけるビカルタミドの量が、アセトン１ｇに対し０．１〜０．５ｇである上記（１）に記載の方法。
（３）水の量がアセトン１ｇに対し、０．５〜１０ｇである上記（１）または（２）に記載の方法。
（４）添加時の水の温度が０〜３０℃である上記（１）から（３）のいずれかに記載の方法。
（５）ビカルタミドを含むアセトン溶液を水に添加することを包含する晶析方法により得られうる、粒度分布がＤｐ１０＝１〜１０μｍ、Ｄｐ５０＝１０〜２５μｍ及びＤｐ９０＝２５〜１００μｍであるビカルタミドの結晶。
（６）比表面積が０．４〜１ｍ２／ｇである上記（５）に記載のビカルタミドの結晶。
（７）粒度分布がＤｐ１０＝１〜３μｍ、Ｄｐ５０＝２〜５μｍ及びＤｐ９０＝５〜１５μｍであるビカルタミドの結晶。
（８）比表面積が１〜５ｍ２／ｇである上記（７）に記載のビカルタミドの結晶。
（９）ビカルタミドを含むアセトン溶液を、水に添加することを包含する晶析方法で得られる結晶を１回粉砕することにより得られ得る上記（７）または（８）に記載のビカルタミドの結晶。
（１０）１回の粉砕がジェットミル、ハンマークラッシャー、ボールミルおよびディスクラッシャーから選ばれる粉砕機またはその組み合わせにより行われる上記（９）に記載のビカルタミドの結晶。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、従来に比し微小なビカルタミド結晶を効率的に製造するための新規な晶析方法が提供できる。そして、該晶析方法によって得られるビカルタミド結晶は従来の結晶に比べ粒度が小さいため、負担の少ない簡便な粉砕によって、溶解性及び吸収速度の点で優れることが期待される粒度分布と比表面積を有するビカルタミド結晶へ効率よく導くことができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
（晶析方法）
本発明のビカルタミドの晶析方法は、ビカルタミドを含むアセトン溶液を、水に添加することを包含する。
【００１２】
ビカルタミドを含むアセトン溶液（以下、該アセトン溶液と記すことがある。）は、例えばビカルタミドをアセトン溶媒へ添加して溶解することにより調製することができる。アセトン溶液におけるビカルタミドの量は、アセトン１ｇに対して通常０．１〜０．５ｇ、好ましくは１／７〜１／３ｇである。ビカルタミドのアセトン溶媒への溶解性を考慮して、該アセトン溶液を通常１０〜５０℃、好ましくは２０〜３０℃に、必要により加温して保持することが好ましい。
【００１３】
また、該アセトン溶液は、例えば、ビカルタミドを低濃度含むアセトン溶液の濃縮により得ることもできる。この場合、アセトン溶液におけるビカルタミドの量が例えば上記範囲になるように濃縮すればよい。さらに、濃縮後、ビカルタミドの結晶が析出しないよう
に、通常１０〜５０℃、好ましくは２０〜３０℃で濃縮液を保持することが好ましい。
【００１４】
本発明において水は微細な結晶を得るために、通常０〜３０℃、好ましくは０〜１５℃で使用される。水の量はアセトン１ｇに対し、通常０．５〜１０ｇ、好ましくは１〜５ｇである。本発明の晶析方法においては、水にアセトン溶液を添加する方法を採用するため、水（結晶析出液）中のアセトン濃度は該アセトン溶液の添加に従って高くなる。該アセトン溶液の添加終了後の最終的な結晶析出液中の水の量がアセトン１ｇに対し０．５ｇ以上であれば得られるビカルタミドの結晶の品質及び収量において満足なものが得られる。水は該アセトン溶液添加前に全量を容器内に仕込んでおくのが操作の簡便性の点で好ましいが、例えば全体の半量を該アセトン溶液添加前に、残りを添加途中で分割して追加するやり方を採用することもできる。本発明において、該アセトン溶液が添加される水とは、前記した如く、水単独のみならず、得られるビカルタミド結晶の品質及び収量において満足なものが得られる範囲で、水に該アセトン溶液を添加して得られるビカルタミド結晶が析出した液、即ち、アセトン、溶解量のビカルタミド及び析出したビカルタミド結晶を含む水性液も包含される。該アセトン溶液の添加方法としては、流入による添加でもよいし、滴下による添加でもよい。添加時間はスケールにもよるが、通常１０分〜１０時間である。攪拌速度は、該アセトン溶液の水への分散が可能であれば特に限定されないが、例えば２００ｍＬのフラスコを用いるスケールで、好ましくは２００〜５００ｒｐｍである。
【００１５】
該アセトン溶液の水への添加終了後、好ましくはさらに攪拌を継続する。攪拌は通常０〜３０℃、好ましくは０〜１５℃の範囲で行い、攪拌時間は、通常１０分〜５時間、より好ましくは１０分〜１時間である。
【００１６】
次いで攪拌した溶液をろ過することにより、目的のビカルタミドの結晶を得ることができる。ろ過法は特に限定されず、減圧ろ過、加圧ろ過、遠心ろ過等を単独、又は組み合わせて行うことができる。また、ろ過時にアセトンと水の混合液又は水で結晶を洗浄してもよい。集めた結晶は通風乾燥、減圧乾燥等で乾燥することができる。
【００１７】
上記のようにして析出したビカルタミドの結晶は、従来法に比べ、小さな粒度範囲に制御することができる。例えば、後述のレーザー回折法により測定した粒度として、好ましくはＤｐ１０＝１〜１０μｍ、Ｄｐ５０＝１０〜２５μｍ及びＤｐ９０＝２５〜１００μｍの範囲、より好ましくはＤｐ１０＝２〜６μｍ、Ｄｐ５０＝１０〜２０μｍ及びＤｐ９０＝２５〜８０μｍの範囲にすることができる。また、当該結晶の比表面積は、０．４〜１ｍ２／ｇの範囲にすることができる。
【００１８】
このような粒度分布を得るためには、本発明の晶析方法が重要であり、その他の手順、例えば水をビカルタミドのアセトン溶液に添加するというような手順で晶析すると、ビカルタミド結晶の粒度分布が大きくなる。
【００１９】
このように本発明の晶析方法によって得られるビカルタミド結晶は、小さな粒度を有するため、負担の少ない簡便な粉砕によって、より微小な粒度分布範囲を有しより大きな比表面積範囲を有する結晶へと導くことができる。粉砕方法としては特に限定はされないが、通常、粉砕機による固体の細分化によって行う。粉砕機としては、例えばジェットミル、ハンマークラッシャー、ボールミル、ディスククラッシャーなどの単独又は組み合わせが挙げられるが、ジェットミルが微細な粒度が得られるため好ましい。
【００２０】
（粒度分布）
かかる粉砕によって得られるビカルタミドの結晶の粒度分布は、Ｄｐ１０＝１〜３μｍ、Ｄｐ５０＝２〜５μｍ及びＤｐ９０＝５〜１５μｍであり、より好ましくはＤｐ１０＝１〜２μｍ、Ｄｐ５０＝２．５〜５μｍ及びＤｐ９０＝５〜１２μｍの粒度分布を示す。
かかる粒度分布範囲のビカルタミド結晶は溶解性及び吸収速度が適度に優れることが期待される。
【００２１】
本発明において、Ｄｐｎとは結晶の粒度を示す単位であり、ｎは１〜１００までの数値でありうる。例えば、Ｄｐ１０とは、粒度が小さい方から累積して体積が１０％となるところの粒子径と定義する。
【００２２】
（粒度分布の測定方法）
界面活性剤（Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００）約５ｇに水１０００ｍＬを加えてよく混和する。この液にビカルタミド０．１ｇを加えて、１５分間超音波処理を行い、０．４５μｍメンブランフィルターによりろ過し分散媒とする。分散ユニット及び測定装置の流路を分散媒で洗浄及び置換し、バックグラウンドを測定する。次に測定するビカルタミドの結晶約０．０５ｇを量り、分散媒２０ｍＬを加えて懸濁液とし、５分間超音波処理を行なう。
【００２３】
この液に分散媒を加えて１００ｍＬとし、ピペットで再分散し、オブスキュレーションが１０．０〜２０．０％となるように分散ユニットに加える。１２分後、以下の測定条件で測定を行い、積算分布曲線より、１０％径、５０％径及び９０％径を求め、各々Ｄｐ１０、Ｄｐ５０及びＤｐ９０とする。
測定条件
装置： レーザー回折式粒度分布測定装置
Mastersizer 2000 (Malvern)
分散ユニット： Ｈｙｄｒｏ２０００Ｓ
分散ユニットの撹拌速度： ２３００ｒｐｍ
サンプル屈折率： 実数部；１．６７０、虚数部；０．００１
分散媒屈折率： １．３３０
解析モデル： General purpose
Calculation sensitivity: Enhanced
Particle shape: Irregular
解析範囲： ０．０２０〜２０００．０００μｍ
サンプル測定時間： １２秒
バックグラウンド測定時間： １２秒
【００２４】
（比表面積）
また、かかるビカルタミドの結晶は、１〜５ｍ２／ｇ、好ましくは２〜４ｍ２／ｇの比表面積を有し、吸収性及び溶解性を適度に有する医薬原体となることが期待される。
【００２５】
本発明において比表面積とは粒子１ｇ当たりの表面積と定義され、以下に示す方法により測定された値を意味する。
【００２６】
（比表面積測定法）
測定の前の前処理として、４０℃の真空乾燥機で１晩脱気する。測定方法としては、試料に吸着ガス（Ｎ２ガス）を一定量ずつ吸着させ、そのときの相対圧（Ｐ／ＰＯ）と吸着量の値を用いてＢＥＴ式により比表面積を算出する。測定装置としては、COULTERTM SA3100TM Series Surface Area and Pore Size Analyzersを用いる。上記の試料を測定し、相対圧０．０５〜０．２付近で比表面積値を計算する。
【実施例】
【００２７】
以下、実施例を示して本発明を具体的に説明するが、本発明は以下に示す実施例によって限定されるものではない。
実施例１
５Ｌのフラスコに、ビカルタミド（２４０ｇ、０．５５８ｍｏｌ）、アセトン（１２００ｇ）を順次加え、２０〜３０℃にて攪拌溶解した。溶解後、混合溶液を５℃に冷却した水３６００ｇへ、２時間かけて（滴下速度：約１２．５ｍＬ／分）滴下した。次いで溶液を５℃で３０分攪拌し、その後ろ過によりビカルタミドを結晶として得、減圧により乾燥させた。（２３６．６ｇ、収率９８．６％）。純度１００％。
得られた結晶の粒度分布および比表面積を測定した。
【００２８】
（粒度分布の測定）
前記したレーザー回折式粒度分布測定装置（Mastersizer 2000 (Malvern)）を用い、前記と同一条件で粒度分布を測定した。
【００２９】
その結果、上記の結晶の粒度分布は、Ｄｐ１０＝５．３μｍ、Ｄｐ５０＝１４．５μｍ及びＤｐ９０＝３０．６μｍであった。
【００３０】
次いで、上記で得られた結晶を、粉砕機スパイラルジェットミル５０ＡＳ（ホソカワミクロン）を用いて１回粉砕した。
粉砕条件は：
供給エアー ０．２Ｍｐａ
イジェクタノズル径 φ０．８ｍｍ
粉砕エアー圧力 ０．４Ｍｐａ
粉砕ノズル径 φ０．８ｍｍ
ノズル数 ４
フィード速度 ９９７ｇ／ｈｒ
【００３１】
１回粉砕により得られた結晶の粒度分布を、前記の測定方法を用いて同一条件にて測定したところ、Ｄｐ１０＝１．８μｍ、Ｄｐ５０＝４．２μｍ及びＤｐ９０＝１０．５μｍであった。
【００３２】
さらに、１回粉砕により得られたビカルタミド結晶の比表面積を、前記したCOULTERTM SA3100TM Series Surface Area and Pore Size Analyzersを用い、前記と同一条件で測定した。相対圧０．０５〜０．２付近で計算した時の比表面積値は１．８ｍ２／ｇであった。
【００３３】
（結果）
上記の実施例より、本発明の方法により、従来より製剤化に適した粒度分布を有するビカルタミドの結晶を得ることができた。
【００３４】
比較例１
２００ｍＬの四つ口フラスコに、特許文献２に記載の方法により得られた４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルチオ）２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリド（１２．２ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を順次加え、氷冷下（２〜７℃）で攪拌した。モノ過フタル酸の酢酸エチル溶液（１６６．５８ｇ、純分２２．３１ｇ、１２２．５ｍｍｏｌ）を１０℃以下で滴下し、１時間攪拌した。２０％ＫＯＨ溶液（１１７．５ｇ）を滴下し、分液した。水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせてピロ亜硫酸ナトリウム３．０ｇを脱イオン水（３０ｍＬ）中に溶解させた水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル６６ｍＬを加え、６０℃に加熱した。６０〜６５℃の温度でｎ−ヘプタン４０ｍＬを４０分間かけて滴下した。滴下終了後、室温（約２０〜２５℃）まで徐冷し、ろ過を行い、ビカルタミド（１２．２４ｇ、収率９１．２％）を結晶として得た。純度９９．９７％。
得られた結晶の粒度分布を実施例１に記載の条件にてレーザー回折式粒度分布測定装置で測定したところ、Ｄｐ１０＝４５．６μｍ、Ｄｐ５０＝９０．７μｍおよびＤｐ９０＝１７７．６μｍであった。
【００３５】
上記の方法によって得られたビカルタミドの結晶を、ＣＴ−４０１（アトマイザー）（不二パウダル株式会社製）［回転数＝８０００ｒｐｍ、スクリーン＝２ｍｍ、フィード量＝６２ｒｐｍ（１．４Ｌ／Ｍ）、ハンマー数＝１２］で２回粉砕した。
【００３６】
（粒度分布の測定）
実施例１と同一方法で粒度分布を測定した。
２回粉砕により得られた結晶の粒度分布は、Ｄｐ１０＝３．１μｍ、Ｄｐ５０＝１５．９μｍ及びＤｐ９０＝５７．８μｍであった。
【００３７】
比較例２
２００ｍＬのフラスコにビカルタミド（１２ｇ、２８ｍｍｏｌ）、アセトン６０ｇを順次加え、５０〜５５℃にて攪拌した。溶解確認後、滴下ロートにて、水６０ｇを同温で３０分間かけて滴下した。その後、ビカルタミドの結晶（０．０５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、滴下ロートにて水３０ｇを同温で４０分間かけて滴下した。そのまま同温で１．５時間保温した後、９時間かけて５℃まで冷却し、同温で６時間保温した。その後、ろ過によりビカルタミドを結晶として得、減圧により乾燥させた。（１１．９５ｇ、収率９９．６％）。純度１００％。
【００３８】
実施例１と同一方法で、得られた結晶の粒度分布及び比表面積を測定した。
得られた粒度分布はＤｐ１０＝３９．５μｍ、Ｄｐ５０＝１１９．６μｍ及びＤｐ９０＝２７３．１μｍであり、比表面積は０．２ｍ２／ｇであった。
【技術分野】
【０００１】
本発明はビカルタミドの晶析方法、および製剤化に優れた粒度分布を有するビカルタミド結晶に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（Ｉ）：
【化１】
【０００３】
で示されるビカルタミド（Bicalutamide）は、抗アンドロゲン作用を有する化合物として有用であることが報告されており（特許文献１〜３）、また、現在、様々な医薬用途に用いられている重要な化合物である。
【０００４】
ビカルタミドの製剤は、錠剤やカプセル剤として提供されているが、これら製剤はビカルタミドの薬効を安定して発揮させるため、その規格を厳重に管理する必要がある。特に原体として使用するビカルタミド結晶の粒度や比表面積は薬効や副作用に大きく影響するため、適切な粒度や比表面積を有するビカルタミド結晶を使用することが重要であると予想される。したがって、このような適切な粒度や比表面積を有するビカルタミド結晶、及びそのような結晶を効率的に製造するための方法の開発が望まれる。
【０００５】
特許文献２には、ビカルタミドを酢酸エチルに溶解させた後に、ヘプタン等を添加して結晶化させることにより形態が規定されたビカルタミド結晶を得る方法が記載されている。しかしながら、このようにして得られたビカルタミド結晶の粒度は、本発明者らが測定したところ、Ｄｐ１０＝４５．６μｍ、Ｄｐ５０＝９０．７μｍおよびＤｐ９０＝１７７．６μｍであった。
【０００６】
一方、特許文献３には、ビカルタミド結晶の水懸濁液に、ビカルタミド結晶が溶解するまでアセトンを添加し、次いで室温静置することにより、ビカルタミドを結晶化させる方法が記載されている。しかしながらこの方法では、ビカルタミド結晶を完全に溶解させるための溶媒量が多くなり効率が悪く、また溶媒量が多いために回収率が悪くなることが予想される。また、得られる結晶の粒度も大きなものであり、特許文献２と同様に、適切なビカルタミド結晶を効率的に製造するための方法とは言いがたい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】欧州特許出願公開第１００１７２号明細書
【特許文献２】欧州特許出願公開第１４６２４４２号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００４／００４４２４９号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、特定の粒度分布や比表面積を有するビカルタミド結晶を提供することであり、かかるビカルタミド結晶を効率的に製造するための新規な晶析方法を提供することである。すなわち、特定形態のビカルタミド結晶の提供、ならびに経済的であるととも
に品質の安定性に優れ、かつ工業的に実用可能なビカルタミドの取得方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究を重ねた結果、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、以下の通りである。
（１）ビカルタミドを含むアセトン溶液を、水に添加することを包含するビカルタミドの晶析方法。
（２）アセトン溶液におけるビカルタミドの量が、アセトン１ｇに対し０．１〜０．５ｇである上記（１）に記載の方法。
（３）水の量がアセトン１ｇに対し、０．５〜１０ｇである上記（１）または（２）に記載の方法。
（４）添加時の水の温度が０〜３０℃である上記（１）から（３）のいずれかに記載の方法。
（５）ビカルタミドを含むアセトン溶液を水に添加することを包含する晶析方法により得られうる、粒度分布がＤｐ１０＝１〜１０μｍ、Ｄｐ５０＝１０〜２５μｍ及びＤｐ９０＝２５〜１００μｍであるビカルタミドの結晶。
（６）比表面積が０．４〜１ｍ２／ｇである上記（５）に記載のビカルタミドの結晶。
（７）粒度分布がＤｐ１０＝１〜３μｍ、Ｄｐ５０＝２〜５μｍ及びＤｐ９０＝５〜１５μｍであるビカルタミドの結晶。
（８）比表面積が１〜５ｍ２／ｇである上記（７）に記載のビカルタミドの結晶。
（９）ビカルタミドを含むアセトン溶液を、水に添加することを包含する晶析方法で得られる結晶を１回粉砕することにより得られ得る上記（７）または（８）に記載のビカルタミドの結晶。
（１０）１回の粉砕がジェットミル、ハンマークラッシャー、ボールミルおよびディスクラッシャーから選ばれる粉砕機またはその組み合わせにより行われる上記（９）に記載のビカルタミドの結晶。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、従来に比し微小なビカルタミド結晶を効率的に製造するための新規な晶析方法が提供できる。そして、該晶析方法によって得られるビカルタミド結晶は従来の結晶に比べ粒度が小さいため、負担の少ない簡便な粉砕によって、溶解性及び吸収速度の点で優れることが期待される粒度分布と比表面積を有するビカルタミド結晶へ効率よく導くことができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
（晶析方法）
本発明のビカルタミドの晶析方法は、ビカルタミドを含むアセトン溶液を、水に添加することを包含する。
【００１２】
ビカルタミドを含むアセトン溶液（以下、該アセトン溶液と記すことがある。）は、例えばビカルタミドをアセトン溶媒へ添加して溶解することにより調製することができる。アセトン溶液におけるビカルタミドの量は、アセトン１ｇに対して通常０．１〜０．５ｇ、好ましくは１／７〜１／３ｇである。ビカルタミドのアセトン溶媒への溶解性を考慮して、該アセトン溶液を通常１０〜５０℃、好ましくは２０〜３０℃に、必要により加温して保持することが好ましい。
【００１３】
また、該アセトン溶液は、例えば、ビカルタミドを低濃度含むアセトン溶液の濃縮により得ることもできる。この場合、アセトン溶液におけるビカルタミドの量が例えば上記範囲になるように濃縮すればよい。さらに、濃縮後、ビカルタミドの結晶が析出しないよう
に、通常１０〜５０℃、好ましくは２０〜３０℃で濃縮液を保持することが好ましい。
【００１４】
本発明において水は微細な結晶を得るために、通常０〜３０℃、好ましくは０〜１５℃で使用される。水の量はアセトン１ｇに対し、通常０．５〜１０ｇ、好ましくは１〜５ｇである。本発明の晶析方法においては、水にアセトン溶液を添加する方法を採用するため、水（結晶析出液）中のアセトン濃度は該アセトン溶液の添加に従って高くなる。該アセトン溶液の添加終了後の最終的な結晶析出液中の水の量がアセトン１ｇに対し０．５ｇ以上であれば得られるビカルタミドの結晶の品質及び収量において満足なものが得られる。水は該アセトン溶液添加前に全量を容器内に仕込んでおくのが操作の簡便性の点で好ましいが、例えば全体の半量を該アセトン溶液添加前に、残りを添加途中で分割して追加するやり方を採用することもできる。本発明において、該アセトン溶液が添加される水とは、前記した如く、水単独のみならず、得られるビカルタミド結晶の品質及び収量において満足なものが得られる範囲で、水に該アセトン溶液を添加して得られるビカルタミド結晶が析出した液、即ち、アセトン、溶解量のビカルタミド及び析出したビカルタミド結晶を含む水性液も包含される。該アセトン溶液の添加方法としては、流入による添加でもよいし、滴下による添加でもよい。添加時間はスケールにもよるが、通常１０分〜１０時間である。攪拌速度は、該アセトン溶液の水への分散が可能であれば特に限定されないが、例えば２００ｍＬのフラスコを用いるスケールで、好ましくは２００〜５００ｒｐｍである。
【００１５】
該アセトン溶液の水への添加終了後、好ましくはさらに攪拌を継続する。攪拌は通常０〜３０℃、好ましくは０〜１５℃の範囲で行い、攪拌時間は、通常１０分〜５時間、より好ましくは１０分〜１時間である。
【００１６】
次いで攪拌した溶液をろ過することにより、目的のビカルタミドの結晶を得ることができる。ろ過法は特に限定されず、減圧ろ過、加圧ろ過、遠心ろ過等を単独、又は組み合わせて行うことができる。また、ろ過時にアセトンと水の混合液又は水で結晶を洗浄してもよい。集めた結晶は通風乾燥、減圧乾燥等で乾燥することができる。
【００１７】
上記のようにして析出したビカルタミドの結晶は、従来法に比べ、小さな粒度範囲に制御することができる。例えば、後述のレーザー回折法により測定した粒度として、好ましくはＤｐ１０＝１〜１０μｍ、Ｄｐ５０＝１０〜２５μｍ及びＤｐ９０＝２５〜１００μｍの範囲、より好ましくはＤｐ１０＝２〜６μｍ、Ｄｐ５０＝１０〜２０μｍ及びＤｐ９０＝２５〜８０μｍの範囲にすることができる。また、当該結晶の比表面積は、０．４〜１ｍ２／ｇの範囲にすることができる。
【００１８】
このような粒度分布を得るためには、本発明の晶析方法が重要であり、その他の手順、例えば水をビカルタミドのアセトン溶液に添加するというような手順で晶析すると、ビカルタミド結晶の粒度分布が大きくなる。
【００１９】
このように本発明の晶析方法によって得られるビカルタミド結晶は、小さな粒度を有するため、負担の少ない簡便な粉砕によって、より微小な粒度分布範囲を有しより大きな比表面積範囲を有する結晶へと導くことができる。粉砕方法としては特に限定はされないが、通常、粉砕機による固体の細分化によって行う。粉砕機としては、例えばジェットミル、ハンマークラッシャー、ボールミル、ディスククラッシャーなどの単独又は組み合わせが挙げられるが、ジェットミルが微細な粒度が得られるため好ましい。
【００２０】
（粒度分布）
かかる粉砕によって得られるビカルタミドの結晶の粒度分布は、Ｄｐ１０＝１〜３μｍ、Ｄｐ５０＝２〜５μｍ及びＤｐ９０＝５〜１５μｍであり、より好ましくはＤｐ１０＝１〜２μｍ、Ｄｐ５０＝２．５〜５μｍ及びＤｐ９０＝５〜１２μｍの粒度分布を示す。
かかる粒度分布範囲のビカルタミド結晶は溶解性及び吸収速度が適度に優れることが期待される。
【００２１】
本発明において、Ｄｐｎとは結晶の粒度を示す単位であり、ｎは１〜１００までの数値でありうる。例えば、Ｄｐ１０とは、粒度が小さい方から累積して体積が１０％となるところの粒子径と定義する。
【００２２】
（粒度分布の測定方法）
界面活性剤（Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００）約５ｇに水１０００ｍＬを加えてよく混和する。この液にビカルタミド０．１ｇを加えて、１５分間超音波処理を行い、０．４５μｍメンブランフィルターによりろ過し分散媒とする。分散ユニット及び測定装置の流路を分散媒で洗浄及び置換し、バックグラウンドを測定する。次に測定するビカルタミドの結晶約０．０５ｇを量り、分散媒２０ｍＬを加えて懸濁液とし、５分間超音波処理を行なう。
【００２３】
この液に分散媒を加えて１００ｍＬとし、ピペットで再分散し、オブスキュレーションが１０．０〜２０．０％となるように分散ユニットに加える。１２分後、以下の測定条件で測定を行い、積算分布曲線より、１０％径、５０％径及び９０％径を求め、各々Ｄｐ１０、Ｄｐ５０及びＤｐ９０とする。
測定条件
装置： レーザー回折式粒度分布測定装置
Mastersizer 2000 (Malvern)
分散ユニット： Ｈｙｄｒｏ２０００Ｓ
分散ユニットの撹拌速度： ２３００ｒｐｍ
サンプル屈折率： 実数部；１．６７０、虚数部；０．００１
分散媒屈折率： １．３３０
解析モデル： General purpose
Calculation sensitivity: Enhanced
Particle shape: Irregular
解析範囲： ０．０２０〜２０００．０００μｍ
サンプル測定時間： １２秒
バックグラウンド測定時間： １２秒
【００２４】
（比表面積）
また、かかるビカルタミドの結晶は、１〜５ｍ２／ｇ、好ましくは２〜４ｍ２／ｇの比表面積を有し、吸収性及び溶解性を適度に有する医薬原体となることが期待される。
【００２５】
本発明において比表面積とは粒子１ｇ当たりの表面積と定義され、以下に示す方法により測定された値を意味する。
【００２６】
（比表面積測定法）
測定の前の前処理として、４０℃の真空乾燥機で１晩脱気する。測定方法としては、試料に吸着ガス（Ｎ２ガス）を一定量ずつ吸着させ、そのときの相対圧（Ｐ／ＰＯ）と吸着量の値を用いてＢＥＴ式により比表面積を算出する。測定装置としては、COULTERTM SA3100TM Series Surface Area and Pore Size Analyzersを用いる。上記の試料を測定し、相対圧０．０５〜０．２付近で比表面積値を計算する。
【実施例】
【００２７】
以下、実施例を示して本発明を具体的に説明するが、本発明は以下に示す実施例によって限定されるものではない。
実施例１
５Ｌのフラスコに、ビカルタミド（２４０ｇ、０．５５８ｍｏｌ）、アセトン（１２００ｇ）を順次加え、２０〜３０℃にて攪拌溶解した。溶解後、混合溶液を５℃に冷却した水３６００ｇへ、２時間かけて（滴下速度：約１２．５ｍＬ／分）滴下した。次いで溶液を５℃で３０分攪拌し、その後ろ過によりビカルタミドを結晶として得、減圧により乾燥させた。（２３６．６ｇ、収率９８．６％）。純度１００％。
得られた結晶の粒度分布および比表面積を測定した。
【００２８】
（粒度分布の測定）
前記したレーザー回折式粒度分布測定装置（Mastersizer 2000 (Malvern)）を用い、前記と同一条件で粒度分布を測定した。
【００２９】
その結果、上記の結晶の粒度分布は、Ｄｐ１０＝５．３μｍ、Ｄｐ５０＝１４．５μｍ及びＤｐ９０＝３０．６μｍであった。
【００３０】
次いで、上記で得られた結晶を、粉砕機スパイラルジェットミル５０ＡＳ（ホソカワミクロン）を用いて１回粉砕した。
粉砕条件は：
供給エアー ０．２Ｍｐａ
イジェクタノズル径 φ０．８ｍｍ
粉砕エアー圧力 ０．４Ｍｐａ
粉砕ノズル径 φ０．８ｍｍ
ノズル数 ４
フィード速度 ９９７ｇ／ｈｒ
【００３１】
１回粉砕により得られた結晶の粒度分布を、前記の測定方法を用いて同一条件にて測定したところ、Ｄｐ１０＝１．８μｍ、Ｄｐ５０＝４．２μｍ及びＤｐ９０＝１０．５μｍであった。
【００３２】
さらに、１回粉砕により得られたビカルタミド結晶の比表面積を、前記したCOULTERTM SA3100TM Series Surface Area and Pore Size Analyzersを用い、前記と同一条件で測定した。相対圧０．０５〜０．２付近で計算した時の比表面積値は１．８ｍ２／ｇであった。
【００３３】
（結果）
上記の実施例より、本発明の方法により、従来より製剤化に適した粒度分布を有するビカルタミドの結晶を得ることができた。
【００３４】
比較例１
２００ｍＬの四つ口フラスコに、特許文献２に記載の方法により得られた４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルチオ）２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリド（１２．２ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を順次加え、氷冷下（２〜７℃）で攪拌した。モノ過フタル酸の酢酸エチル溶液（１６６．５８ｇ、純分２２．３１ｇ、１２２．５ｍｍｏｌ）を１０℃以下で滴下し、１時間攪拌した。２０％ＫＯＨ溶液（１１７．５ｇ）を滴下し、分液した。水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせてピロ亜硫酸ナトリウム３．０ｇを脱イオン水（３０ｍＬ）中に溶解させた水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル６６ｍＬを加え、６０℃に加熱した。６０〜６５℃の温度でｎ−ヘプタン４０ｍＬを４０分間かけて滴下した。滴下終了後、室温（約２０〜２５℃）まで徐冷し、ろ過を行い、ビカルタミド（１２．２４ｇ、収率９１．２％）を結晶として得た。純度９９．９７％。
得られた結晶の粒度分布を実施例１に記載の条件にてレーザー回折式粒度分布測定装置で測定したところ、Ｄｐ１０＝４５．６μｍ、Ｄｐ５０＝９０．７μｍおよびＤｐ９０＝１７７．６μｍであった。
【００３５】
上記の方法によって得られたビカルタミドの結晶を、ＣＴ−４０１（アトマイザー）（不二パウダル株式会社製）［回転数＝８０００ｒｐｍ、スクリーン＝２ｍｍ、フィード量＝６２ｒｐｍ（１．４Ｌ／Ｍ）、ハンマー数＝１２］で２回粉砕した。
【００３６】
（粒度分布の測定）
実施例１と同一方法で粒度分布を測定した。
２回粉砕により得られた結晶の粒度分布は、Ｄｐ１０＝３．１μｍ、Ｄｐ５０＝１５．９μｍ及びＤｐ９０＝５７．８μｍであった。
【００３７】
比較例２
２００ｍＬのフラスコにビカルタミド（１２ｇ、２８ｍｍｏｌ）、アセトン６０ｇを順次加え、５０〜５５℃にて攪拌した。溶解確認後、滴下ロートにて、水６０ｇを同温で３０分間かけて滴下した。その後、ビカルタミドの結晶（０．０５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、滴下ロートにて水３０ｇを同温で４０分間かけて滴下した。そのまま同温で１．５時間保温した後、９時間かけて５℃まで冷却し、同温で６時間保温した。その後、ろ過によりビカルタミドを結晶として得、減圧により乾燥させた。（１１．９５ｇ、収率９９．６％）。純度１００％。
【００３８】
実施例１と同一方法で、得られた結晶の粒度分布及び比表面積を測定した。
得られた粒度分布はＤｐ１０＝３９．５μｍ、Ｄｐ５０＝１１９．６μｍ及びＤｐ９０＝２７３．１μｍであり、比表面積は０．２ｍ２／ｇであった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビカルタミドの量がアセトン１ｇに対し０．１〜０．５ｇであるビカルタミドのアセトン溶液を、アセトン１ｇに対し０．５〜１０ｇの０〜３０℃の水に添加して、ビカルタミドを晶析すること、および晶析した結晶を１回粉砕すること、を包含するビカルタミドの結晶の取得方法。
【請求項２】
１回の粉砕がジェットミル、ハンマークラッシャー、ボールミルおよびディスクラッシャーから選ばれる粉砕機またはその組み合わせにより行われる、請求項１に記載の取得方法。
【請求項３】
取得したビカルタミドの結晶の粒度分布がＤｐ１０＝１〜３μｍ、Ｄｐ５０＝２〜５μｍ及びＤｐ９０＝５〜１５μｍである、請求項１または２に記載の取得方法。
【請求項４】
取得したビカルタミドの結晶の比表面積が１〜５ｍ２／ｇである、請求項１〜３のいずれかに記載の取得方法。
【請求項１】
ビカルタミドの量がアセトン１ｇに対し０．１〜０．５ｇであるビカルタミドのアセトン溶液を、アセトン１ｇに対し０．５〜１０ｇの０〜３０℃の水に添加して、ビカルタミドを晶析すること、および晶析した結晶を１回粉砕すること、を包含するビカルタミドの結晶の取得方法。
【請求項２】
１回の粉砕がジェットミル、ハンマークラッシャー、ボールミルおよびディスクラッシャーから選ばれる粉砕機またはその組み合わせにより行われる、請求項１に記載の取得方法。
【請求項３】
取得したビカルタミドの結晶の粒度分布がＤｐ１０＝１〜３μｍ、Ｄｐ５０＝２〜５μｍ及びＤｐ９０＝５〜１５μｍである、請求項１または２に記載の取得方法。
【請求項４】
取得したビカルタミドの結晶の比表面積が１〜５ｍ２／ｇである、請求項１〜３のいずれかに記載の取得方法。
【公開番号】特開２０１１−２５６２１２（Ｐ２０１１−２５６２１２Ａ）
【公開日】平成２３年１２月２２日（２０１１．１２．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−２１１４８２（Ｐ２０１１−２１１４８２）
【出願日】平成２３年９月２７日（２０１１．９．２７）
【分割の表示】特願２００５−２０４６５４（Ｐ２００５−２０４６５４）の分割
【原出願日】平成１７年７月１３日（２００５．７．１３）
【出願人】（０００００２０９３）住友化学株式会社 (8,981)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年１２月２２日（２０１１．１２．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年９月２７日（２０１１．９．２７）
【分割の表示】特願２００５−２０４６５４（Ｐ２００５−２０４６５４）の分割
【原出願日】平成１７年７月１３日（２００５．７．１３）
【出願人】（０００００２０９３）住友化学株式会社 (8,981)
【Ｆターム（参考）】
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